特表 2024-544955 コロナウイルス感染症の治療のための５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンと６’－メトキシシンコナン－９－オールの組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-05

(54)【発明の名称】コロナウイルス感染症の治療のための５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンと６’－メトキシシンコナン－９－オールの組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/502 20060101AFI20241128BHJP

   A61K 31/49 20060101ALI20241128BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241128BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20241128BHJP

【ＦＩ】

A61K31/502

A61K31/49

A61P43/00 121

A61P31/14

A61K9/08

A61K9/10

A61K9/107

A61K9/12

A61K9/14

A61K9/20

A61K9/48

A61K9/72

A61K9/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024527726

(86)(22)【出願日】2022-12-08

(85)【翻訳文提出日】2024-07-11

(86)【国際出願番号】 EP2022000110

(87)【国際公開番号】W WO2023104327

(87)【国際公開日】2023-06-15

(31)【優先権主張番号】21000346.3

(32)【優先日】2021-12-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】512205898

【氏名又は名称】メトリオファーム アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100116850

【弁理士】

【氏名又は名称】廣瀬 隆行

(74)【代理人】

【識別番号】100165847

【弁理士】

【氏名又は名称】関 大祐

(72)【発明者】

【氏名】ブリシュ ヴォルフガング

(72)【発明者】

【氏名】シューマン サラ

(72)【発明者】

【氏名】リューデッシャー ベアテ

(72)【発明者】

【氏名】フォン ウェーゲーナー ヨーグ

(72)【発明者】

【氏名】セッツ クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】シューベルト ウルリッヒ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA16

4C076AA17

4C076AA22

4C076AA24

4C076AA29

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA43

4C076AA53

4C076AA54

4C076AA56

4C076BB01

4C076BB25

4C076CC35

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC41

4C086CB17

4C086GA15

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA16

4C086MA22

4C086MA23

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA59

4C086NA05

4C086ZB33

4C086ZC75

(57)【要約】

本出願は、５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンまたはその製薬学的に許容される塩と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその製薬学的に許容される塩の組み合わせに関連する。これらはコロナウイルス感染症の予防または治療に使用される。特に、本発明は５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩とキニンまたはキニジンの組み合わせに関する。また、製薬組成物と有利な製剤技術が開示されている。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ。

【請求項2】

医薬での使用のための、請求項１に記載の医薬組み合わせ。

【請求項3】

コロナウイルス感染症の予防または治療での使用のための、請求項１または２に記載の医薬組み合わせ。

【請求項4】

５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンの前記薬学的に許容される塩が、５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩である、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【請求項5】

５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩が、Ｘ線粉末図によって決定される以下の結晶学的数値を特徴とする結晶性無水物多形形態Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのうちの１つとして提供される、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための医薬組み合わせ：
形態Ｉについては、ｄ値：１３．５；６．９；５．２；４．６；３．９；３．５；３．４；３．３；３．１；３．０および／または
２シータ値：６．５；１２．７；１６．９；１９．３；２２．８；２５．８；２６．６；２７．２；２８．７；３０．３、
形態ＩＩについては、ｄ値：１２．９；７．９；７．１；６．５；５．３；４．０；３．７；３．６；３．３；３．２および／または
２シータ値：６．８；１１．２；１２．５；１３．７；１６．７；２２．４；２４．３；２４．９；２７．２；２７．８、
ならびに
形態ＩＩＩについては、ｄ値：１３．１３１；７．９８７；７．１８６；６．５６６；６．５１２；５．３７２；３．９９４；３．６６２；３．４０６；３．２８８；３．２８３；３．２２２；３．２１５；３．１２７；２．８８９および／または
２シータ値：６．７３；１１．０７；１２．３１；１３．４８；１３．５９；１６．４９；２２．２４；２４．２９；２６．１４；２７．１０；２７．１４；２７．６７；２７．７２；２８．５２；３０．９３。

【請求項6】

前記コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３およびＨＣｏＶ－２２９Ｅ感染からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【請求項7】

キニーネまたはその薬学的に許容される塩のうちの１つの、５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの１つに対する投与量の重量比が、４：１～１：５０の範囲であり、
キニジンまたはその薬学的に許容される塩のうちの１つの、５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの１つに対する投与量の重量比が、８：１～１：１５の範囲である、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【請求項8】

キニーネまたはその薬学的に許容される塩のうちの１つの、５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの１つに対する、あるいはキニジンまたはその薬学的に許容される塩のうちの１つの、５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの１つに対する、投与量のモル比が、１：１～１：１０，０００の範囲である、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための医薬組み合わせ。

【請求項9】

コロナウイルス感染症の予防または治療での使用のための医薬組成物であって、５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩、担体および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含有する、医薬組成物。

【請求項10】

請求項９に記載の使用のための医薬組成物であって、錠剤、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、糖衣錠、丸剤、粉末剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、滴剤、茶剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、食用フォーム、ムース、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの形態で経口的に適用される、医薬組成物。

【請求項11】

吸入投与用製剤における、コロナウイルス感染症の予防または治療での使用のための、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項12】

コロナウイルス感染症の予防または治療での使用のための、請求項９に記載の医薬組成物であって、前記物質、組成物または組み合せが、心肺バイパス装置の換気空気に添加される、医薬組成物

【請求項13】

舌下錠用製剤における、コロナウイルス感染症の予防または治療での使用のための、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項14】

コロナウイルス感染症の予防または治療での使用のための、請求項９に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物の投与が、鼻スプレー、点鼻薬または点眼薬によって行われる、医薬組成物。

【請求項15】

咽頭投与用製剤における、コロナウイルス感染症の予防または治療での使用のための、請求項９に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせに関するものである。本発明は特に、前記目的のための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩と、キニーネまたはキニジンまたは薬学的に許容される塩との組み合わせに関連する。医薬組成物および有利な製剤技術が開示される。

【背景技術】

【0002】

生態学的、気候的、人口動態的変化の結果、いわゆる「新興」ウイルスが、自然動物の宿主から人間に感染することが増えている。グローバル化の加速により、新興ウイルスはパンデミックを引き起こすリスクを負っている。新興ウイルスは、急性でしばしば命に関わる病気を引き起こす可能性がある。コロナウイルス科のウイルスは、そのような感染で悪名高い存在となっている。例としては、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）や中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、そして最近では、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＣＯＶＩＤ－１９）の発生がある。全世界で合計２億４,４００万件を超えるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２症例があり、約４９０万人が死亡していることが、２０２１年１０月２７日現在、ジョンズホプキンス大学コロナウイルスリソースセンターによって報告されている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の潜伏期間は２日から２週間だが、場合によっては最大１か月に及ぶこともある。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって生じる疾患はＣＯＶＩＤ－１９と呼ばれる。

【0003】

ＣＯＶＩＤ－１９の典型的な症状は、発熱、咳、息切れである。しかし、この感染症は重度の肺障害を引き起こすこともあり、特に酸素を取り込む能力に関して、進行性の肺機能不全が急速に進行する。これは通常、他の臓器の機能不全を伴う。この急性肺障害（ＡＬＩ)状態は、広範囲にわたる肺の炎症と肺胞への体液の蓄積を伴う。これは、拡散性肺微小血管障害を特徴とし、透過性の増加と、その結果としての非心原性肺水腫をもたらす。その結果、肺の酸素レベルが病的に低下する。ＩＣＵケアにおけるＣＯＶＩＤ－１９患者に関連するその他の一般的な症状は、肺塞栓症、血栓症、静脈血栓塞栓症、脳虚血である。

【0004】

コロナウイルスは主に密接な接触、特に咳やくしゃみによる呼吸器からの飛沫を介して広がる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶやＭＥＲＳ－ＣｏＶとは異なり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は感染者がまだ病気の症状を示していない潜伏期間中に人から人へと伝染する可能性がある。さらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はすでに喉で複製することができる。対照的に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶとＭＥＲＳ－ＣｏＶの受容体は肺の奥深くにある。したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はＳＡＲＳ－ＣｏＶやＭＥＲＳ－ＣｏＶと比較して人から人へとはるかに簡単に伝染し、感染率を大幅に高める。

【0005】

一般的に、コロナウイルス（コロナウイルス科、コロナウイルス群）は、ヒトや動物にさまざまな種類の下痢や呼吸器疾患を引き起こす可能性がある、エンベロープを持った大型のプラス鎖ＲＮＡウイルスの比較的多様なグループを形成する。宿主の範囲は非常に狭く、細胞培養では複製が非常に困難である。しかし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の細胞培養システムは確立することができた。

【0006】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の配列解析により、１４のオープンリーディングフレームからなる約２９．８ｋｂｐのゲノムが明らかになった。さらに、このウイルスは系統学的にＳＡＲＳ－ＣｏＶと近縁である（ヌクレオチド類似性８９．１％）（Ｗｕら、２０２０、Ｎａｔｕｒｅ５７９：２６５－２６９）。他のコロナウイルスと同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はエンドサイトーシスと膜融合によって細胞内に侵入する。このウイルスは分泌経路によって細胞から放出される。このウイルスの自然宿主は不明である。

【0007】

現在までに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、あるいはＣＯＶＩＤ－１９の治療に特定の治療法は確立されていない。抗ウイルス薬のレムデシビル、ファビピラビル、モルヌピラビル、パクスロビド（ニルマトレルビル／リトナビル）である程度の効果が得られる可能性はある。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に対するナノ抗体を含む鼻スプレーは有望な開発である（ＡｅｒｏＮａｂｓ）。重症のＣＯＶＩＤ－１９患者には、グルココルチコイドのデキサメタゾンの投与が有効であることが示されている。

【0008】

したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２または類似のコロナウイルスに感染した患者に対する効果的な薬物治療と、このウイルスの現在の流行の拡大を抑制することが、医学的に強く求められている。理想としては、このような薬物治療は、将来のコロナウイルスの発生に対しても、少なくともひとつの治療の選択肢も提供する必要がある。

【0009】

５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩は、用量依存的に試験管内でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を阻害することができた（ＷＯ２０２１／２４９６６７）。このような効果は、６’－メトキシシンコナン－９－オールであるキニーネおよびキニジンについても報告されている（ＷＯ２０２１／２１９２４４）。

【0010】

驚くべきことに、この効果は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、水和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせの投与によって大幅に増強される可能性がある。５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩と硫酸キニーネまたは硫酸キニジンの組み合わせは、単独の物質よりもはるかに低い濃度で、試験管内でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を阻害することができた。

【0011】

したがって、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物のいずれかと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせを開示する。

【0012】

特に、医薬品に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせが開示される。

【0013】

特に、コロナウイルス感染症の予防または治療、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、ＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせが開示される。

【発明の詳細な説明】

【0014】

５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオン（ルミノール）は、フタラジンジオンの医薬品クラスに属する。このクラスの化合物は、有益な抗炎症作用で知られている。５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンは、ルミノールという名前でも知られている。ルミノールは優れた化学発光特性を持っている。これは、検出手段としての診断アッセイや、血痕の追跡などの法医学で広く使用されている。医学では、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンはナトリウム塩の形で開発されている。一部の国では、細菌やウイルスによる特に腸管の急性感染症、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、胃腸炎、前立腺炎などの炎症、子宮内膜症、咽頭炎、気管支喘息、肺炎、歯周炎、腎盂腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、強皮症などの自己免疫疾患など、広範囲の急性および慢性炎症性疾患に対して承認されている。５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンは、過剰な免疫反応によって引き起こされるサイトカインストームを効果的に予防できる。加えて、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩が治療用としてテストされた、または有益な使用法が示唆されたとする適応症の科学文献および特許文献の長いリストがある（ＷＯ２００４／０４１１６９、ＷＯ２００７／０１８５４６、ＷＯ２０１２／１２７４４１、ＷＯ２０１６／０９６１４３、ＷＯ２０１７／２０２４９６、ＷＯ２０１８／０８２８１４などを参照）。

【0015】

従来の免疫調節薬の多くは重篤な副作用を示したり、少なくとも長期治療に使うには問題があったりするが、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオン、そしてこれらの薬学的に許容される塩は忍容性が高く、投与量に関して高い安全域を有する。

【0016】

溶解性とバイオアベイラビリティーを高めるために、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩が使用される。ナトリウム、カリウム、リチウム塩は治療の用途で記載されている（ＷＯ２０１０／０８２８５８参照）。リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム塩の結晶構造は、ＧｕｚｅｉらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１３、６６：３７２２－３７３９)にて説明されている。したがって、本特許出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンのあらゆる薬学的に許容される塩の使用についても言及している。

【0017】

６’－メトキシシンコナン－９－オールには２つのジアステレオマーが存在する：キニーネ（（－）－（８α、９Ｒ）－６’－メトキシシンコナン－９－オール、同義語：１－（６－メトキシキノリン－４－イル）－１－（５－ビニル－１－アザビシクロ［２．２．２]オクト－２－イル）メタノール、１－（６－メトキシキノリン－４－イル）－１－（５－ビニル－１、４－エタノピペリジン－２－イル）メタノール）およびキニジン（（＋）－（９Ｓ）－６’－メトキシシンコナン－９－オール、同義語：（２－エテニル－４－アザビシクロ[２．２．２]オクト－５－イル）－（６－メトキシキノリン－４－イル）－メタノール）。

【0018】

したがって、本開示の範囲内において、「６’－メトキシシンコナン－９－オール」という用語は、明示的に別途言及されていない限り、キニーネおよび／またはキニジン、またはその薬学的に許容される塩を指すものとする。

【0019】

キニーネとキニジンはキノリンアルカロイドである。伝統的に、キニーネはキナの樹皮（南米の高地の森林に生育するアカネ科の植物、Ｃｉｎｃｈｏｎａ ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ）から抽出されていた。

【0020】

キニーネは、苦味のある白色の難水溶性結晶性粉末である。これは民間療法では、熱性疾患の治療に長年使用されてきた。キニーネは、マラリア、特に複雑な形態の熱帯マラリアの治療に効果があることがわかった最初の薬剤である。キニーネは、毒性のあるフェリプロトポルフィリンＩＸと複合体を形成し、熱帯熱マラリア原虫の血液シゾントの液胞内での無毒性のベータヘマチンの形成を阻害する。今日でも、クロロキン抵抗性のマラリア病原体の治療や、アルテミシニンが適応とならない場合に使用されている。米国では、熱帯マラリアの治療によく使用されている。また、バベシア症（バベシア感染症）の治療にも使用される。

【0021】

キニーネには鎮痛作用、局所麻酔作用、解熱作用もあるため、中国では風邪の治療に少量のキニーネが使用されている。

【0022】

硫酸キニーネとして低用量で投与すると、夜間の脚のけいれんなどのけいれんを解消するためにも使用される。

【0023】

また、むずむず脚症候群の治療にも使用されていたが、副作用のため中止された。

【0024】

その他の適応症としては、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、関節リウマチなどがある。

【0025】

副作用としては、血小板減少症、血栓性微小血管症、メトヘモグロビン血症などがある。硫酸キニーネを高用量で長期投与すると、吐き気、頭痛、発汗、耳鳴り、視覚障害、発熱、低血圧、溶血性貧血、急性腎障害、肝毒性、失明、消化管、真皮、心血管系（血小板減少症、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、ＱＴ延長症候群、トルサード・ド・ポアント、黒水熱、播種性血管内凝固症候群、白血球減少症、好中球減少症などのその他の重篤な不整脈）、神経系の障害が生じる可能性があり、まれに喘息、ヘモグロビン血症が生じる可能性がある（Ｌｉｌｅｓら、（２０１６）Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ ９１：４６１－４６６）。

【0026】

食品業界では、キニーネは苦味料として使用されている。ビターレモンやトニックウォーターなどの高級飲料（欧州連合では１００ｍｇ／ｋｇまで、ドイツでは８５ｍｇ／ｋｇ）や、ジントニックやビターズなどのアルコール飲料（欧州連合では３００ｍｇ／ｋｇまで、ドイツでは２５０ｍｇ／ｋｇ）に添加されることがある。

【0027】

キニジンは、効果があることがわかった最初の抗不整脈薬である。静脈内投与または経口投与ができる。キニジンは、ナトリウムチャネル（特にＮａｖ１．５）に結合するため、クラス１Ａ抗不整脈薬に分類される。キニジン／イオンチャネル複合体はゆっくりとしか解離しないため、その作用には頻度依存性（使用依存性ブロック）がある。キニジンはカリウム伝導率（特にＫｖ１．４、Ｋｖ４．２、Ｋｖ１１．１）も低下させ、心臓活動電位持続時間の増加とＱＴ間隔の延長をもたらす。さらに、キニジンはアトロピンのような方法で心臓カルシウムチャネルをブロックし、アルファ１ブロッカーである（Ｓｈｉｂａｔａら、（１９９８）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ９７：１２２７－１２３０）。キニジンは心房細動、期外収縮、心室性頻脈の治療に使用される。

【0028】

まれに、静脈内投与されるキニジンが熱帯熱マラリア原虫の治療に使用されることがある。

【0029】

キニジンは、重篤な副作用があるため、現在ではほとんど使用されていない。これらの副作用には、ＱＴ延長症候群、房室ブロック、トルサード・ド・ポアンツ不整脈、心室頻拍、および胃腸障害が含まれる。静脈内投与すると、キニジンは血管抵抗を大幅に低下させる。その他の副作用には、血小板減少症（最終的には血栓性血小板減少性紫斑病につながる）、肉芽腫性肝炎、重症筋無力症などがある。

【0030】

さらに、キニジンはシトクロムＰ４５０酵素２Ｄ６を阻害し、それによって多くの薬剤の血中濃度を上昇させる。

【0031】

キニーネおよびキニジンは、有機酸および無機酸の薬学的に許容される塩として提供することができる。適切な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルホン酸、ホスホン酸、過塩素酸、硝酸、ギ酸、プロピオン酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ－アミノ安息香酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、ジニトロ安息香酸、クロロ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ｐ－トルイルスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、アルギン酸、カプリン酸、酸、馬尿酸、ペクチン酸、フタル酸、キナ酸、マンデル酸、ｏ－メチルマンデル酸、水素ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、アジピン酸、シクロペンタンプロピオン酸、Ｄ－ｏ－トルイル酒石酸、タルトロン酸、ベンゼンスルホン酸、α－メチル安息香酸、（ｏ、ｍ、ｐ－）メチル安息香酸、ナフチルアミンスルホン酸、および当業者によく知られている他の鉱酸または炭酸からの塩などがあげられる。これらの塩は、従来の方法で塩を形成するために、遊離塩基を十分な量のそれぞれの酸と接触させることによって生成される。

【0032】

キニーネのよく使用される塩としては、硫酸キニーネ、二塩酸キニーネ、グルコン酸キニーネ、塩酸キニーネ、キニーネ硫酸塩二水和物などがある。好ましいのは硫酸キニーネおよび二塩酸キニーネである。キニジンのよく使用される塩としては、硫酸キニジン、二塩酸キニジン、グルコン酸キニジン、塩酸キニジン一水和物、クエン酸キニジン、酢酸キニジン、硫酸キニジン二水和物などがある。好ましいのは硫酸キニジンおよびグルコン酸キニジンである。キニーネおよびキニジンのさらなる塩は、ＵＳ２００９／２３９９００Ａ１に開示されている。

【0033】

薬学的に許容される塩は、この用途では、塩の形態で本発明による化合物を含む活性剤とみなされるべきであり、特に、この塩が活性剤の遊離形態または活性剤の別の塩と比較して特定のまたは改善された薬物動態特性を与える場合にそうである。薬学的に許容される塩は、活性剤に、遊離形態では持たなかった薬物動態特性を与えることもできる。したがって、生物における治療効果に関して、活性剤の薬力学によい影響を与えることさえある。

【0034】

したがって、キニジンまたはその薬学的塩の効果を高めることができる薬剤を見つけることが、コロナウイルス感染症の治療効果を高めるためには望ましい。さらに望ましい措置は、それぞれの抗ウイルス薬の投与量を減らして、それらに関連する有害な副作用を回避するか、少なくとも軽減できるようにすることである。

【0035】

当該技術分野における曖昧さを避けるために、薬物間の相互作用の用語を以下のように定義する。これらは、開示全体を通じてこの意味で使用されている。少なくとも２つの物質（例えば医薬品）が投与され、これらの物質の少なくとも１つが他の少なくとも１つの物質の活性に影響を及ぼす場合、いわゆる薬物間相互作用が生じる。前記相互作用が薬物物質の誇張されたまたは増大した効果につながる場合、その効果は相乗的である。それぞれの式は、（Ａ＋Ｂ）＞Ａまたは（Ａ＋Ｂ）＞Ｂとして表示することができ、ここでＡおよびＢは、それぞれの物質が単独で投与されたときに見られるパーセンテージ効果または分数効果（つまり、０から１の間の値）であり、（Ａ＋Ｂ）は、それぞれ、併用投与後に見られるパーセンテージ効果または分数効果である。単独の薬物投与で見られる効果の合計に等しい最終効果は、相加的相乗効果である。最終効果が前記の予測効果よりも大きい場合、超加法性という用語が使用される。より小さい効果の場合は、準加法性である。一方、薬物間の相互作用によって薬物成分の効果が低下する場合、その効果はまったく相乗的ではなく、拮抗的である。

【0036】

したがって、本開示の範囲内では、「拮抗作用」および「拮抗的」という用語は、薬物間相互作用によって誘発される薬物効果の減少に対して使用され、「相乗効果」および「相乗的」という用語は、薬物間相互作用によって誘発される薬物効果の増加に対して使用される。この相乗効果の程度を説明および決定するために、「準相加的」、「相加的」および「超相加的」という用語と、それぞれの名詞が使用される。したがって、超相加性という用語は、２つ以上の組み合わせた薬剤の効果で、単独の薬剤の予想される相加効果よりも大きい効果を説明するために使用される。

【0037】

相乗作用のある薬剤の組み合わせを使用すると、治療効果と効力の両方を高めることができ、後者は主に標的外の毒性を軽減するのに役立つ。

【0038】

薬物間相互作用の特定は、「相互作用なし」の帰無仮説に依存するが、これは観察された薬物反応に基づくものであり、メカニズムのモデルに基づくものではない。したがって、２つの異なる薬物の場合、それらの相加性の程度は、選択された数学的モデルに依存する読み取りの参照点に基づく。このような相互作用を特定し、２つの物質の予想される相加効果を計算し、観察された実際の相乗効果が準相加的、相加的、または超相加的であるかどうかを判断するためのさまざまな方法がある。この分野ではさまざまな方法が推奨されている。最も一般的な方法を以下に概説する。

【0039】

単純な算術和や分数積法を構築するなどの基本的な方法は、特定の組み合わせに超加法の可能性があるかどうかについて、最初の洞察を得る簡単な方法となる。

【0040】

加法性の単純算術和法は、方程式Ａ＋Ｂ＝（Ａ＋Ｂ）に基づく。ここで、ＡとＢは、それぞれの物質を単独で投与した場合に見られるパーセント効果または分数効果であり、（Ａ＋Ｂ）は、単独投与と同じ用量を使用してこれらの物質を組み合わせて投与した後に見られるパーセント効果または分数効果である。Ａ＋Ｂ＞（Ａ＋Ｂ）の場合、超加法性が示される。この方法の明らかに顕著な欠点は、Ａ＋Ｂ≧１００％の結果は超加法性について分析できないことである。したがって、この方法は主に、最適ではない用量の組み合わせを解釈するために使用される。

【0041】

分数積法は、１－（１－Ａ）＊（１－Ｂ）＝（Ａ＋Ｂ）という式に基づいている。ここで、ＡとＢは、それぞれの物質を単独で投与した場合に見られるフラクタル効果であり、（Ａ＋Ｂ）は、それぞれの物質を単独投与と同じ用量で併用投与した後に見られるフラクタル効果である。１－（１－Ａ）＊（１－Ｂ）＞（Ａ＋Ｂ）の場合、超加法性が示される。

【0042】

より洗練された方法としては、いわゆるアイソボログラムの使用がある。これは、個々の薬剤投与量によって定義された座標系上に構築されたグラフで、「加法線」を示し、これにより、準加法効果、加法効果（線に沿った効果）、および超加法効果を区別できる。「加法線」は、同じ効果（特定のマーカーの５０％阻害など）を示す単一の薬剤投与量を結ぶ。この線に沿ったすべての可能な投与量の組み合わせは、同じ有効性を示すことが期待される。座標と加法線によって構築された三角形内に位置する投与量の組み合わせ、つまり任意の点に近い投与量の組み合わせは、同じ効果を示し、超加法と見なされる。三角形の外側に位置する投与量の組み合わせは、準加法と見なされる。それぞれの図は、ＣｏｍｐｕＳｙｎ（Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ、ＣｏｍｂｏＳｙｎ、Ｉｎｃ．Ｐａｒａｍｕｓ、ＮＪ２００７［ｗｗｗ．ｃｏｍｂｏｓｙｎ．ｃｏｍ］）などの特定のソフトウェアを使用してマッピングできる。

【0043】

また、例えば、組み合わせ指数（ＣＩ、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ（１９８４）Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇ ２２：２７－５５の式）および用量減少指数（ＤＲＩ、Ｃｈｏｕの式、１９８４）などのさらなる特定の指標値は、前述の特定のソフトウェアを使用して簡単に計算できる。これらの値の両方により、薬物物質が同時に投与された場合に超加法相乗的に作用するかどうかを判断できる。ＣＩは質量作用法則の原則に基づいており、作用機序、動的順序、または組み合わせ内の各薬物に使用される量の単位に関係なく、あらゆる種類の薬物の組み合わせに適用できる。ＣＩ値は、ＣＩ＜１の場合は相乗効果を超加法的、ＣＩ＝１の場合は加法的と定義する。ＣＩ＞１の場合、効果は準加法的または拮抗的のいずれかである。したがって、ＣＩ＝１は「加法的ライン」も指す。前述の古典的なアイソボログラムでは。簡略化したアプローチでは、次のように計算できる。ＣＩ＝Ａ（ｔ）／Ａ（ｘ）＋Ｂ（ｔ）／Ｂ（ｘ）、ここで、Ａ（ｔ）とＢ（ｔ）はそれぞれ、ｘ％を阻害する薬剤ＡとＢの単独の投与量であり、Ａ（ｘ）とＢ（ｘ）は、組み合わせにおいて、同様にｘ％を阻害する各薬剤の割合を表す。ＤＲＩは、相乗的な組み合わせにおける各薬剤の投与量を、各薬剤単独の投与量と比較して、所定の効果レベルで何倍減らすことができるかの尺度である。したがって、ＤＲＩ＝１は加法性を示し、ＤＲＩ＞１と＜１はそれぞれ超加法性と準加法性（または拮抗性）を示す。表示目的としては、アイソボログラム、つまり前述の２つの薬剤のさまざまな濃度または投与量での等有効曲線は、ＣＩ式の特殊なケースに基づく投与量指向の図アプローチである。しかし、より便利な図のアプローチは、効果指向のいわゆるＦａＣＩプロットであり、これは、できれば特定の用量の組み合わせについて、フラクタル効果（Ｆａ）に対する組み合わせ指数（ＣＩ）を表示する。

【0044】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルスの複製の低減または阻害に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関する。

【0045】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルスのウイルス量を低減するために使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関する。

【0046】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物のいずれかと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関する。

【0047】

ＣＯＶＩＤ－１９の重症度は通常、ＷＨＯ臨床進行スケール（掲載：ｌａｎｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ（２０２０）２０：ｅ１９２－ｅ１９７）に従って分類される。本開示の範囲内では、以下の分類はこのスケールに従う。

【0048】

別の態様では、本出願は、無症状のヒトにおけるコロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関する。

【0049】

別の態様では、本出願は、軽度のコロナウイルス感染関連症状を示し、入院を必要としないヒトにおけるコロナウイルス感染の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関する。

【0050】

別の態様では、本出願は、重篤なコロナウイルス感染関連症状を示し、入院を必要とするヒトのコロナウイルス感染の治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関する。

【0051】

別の態様では、本出願は、重篤なコロナウイルス感染関連症状を示し、急性肺損傷を受けているヒトのコロナウイルス感染の治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関する。

【0052】

特に、本出願は、コロナウイルス感染の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせを開示するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンのナトリウム塩である。

【0053】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルスの複製の低減または阻害に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンのナトリウム塩である。

【0054】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルスのウイルス量の低減に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンのナトリウム塩である。

【0055】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンのナトリウム塩である。

【0056】

別の態様では、本出願は、無症状のヒトにおけるコロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンのナトリウム塩である。

【0057】

別の態様では、本出願は、軽度のコロナウイルス感染症関連症状を示し、入院の必要がないヒトのコロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンのナトリウム塩である。

【0058】

別の態様では、本出願は、重篤なコロナウイルス感染症関連症状を示し、入院が必要であるヒトのコロナウイルス感染症の治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンのナトリウム塩である。

【0059】

別の態様では、本出願は、重篤なコロナウイルス感染症関連症状を示し、急性肺損傷を受けているヒトのコロナウイルス感染症の治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンのナトリウム塩である。

【0060】

５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンは、多くの場合、水和物、例えばナトリウム塩二水和物として使用される。したがって、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンおよびその薬学的に許容される塩のすべての水和物およびその他の溶媒和物の使用にも言及している。５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩の１つは、適切なリガンドと錯体を形成する可能性がある。したがって、本出願は、そのような錯体にも言及している。

【0061】

再現性があり標準化されたＡＰＩ製造を確保し、活性剤の安定性特性を向上させるために、無水製剤が好まれることが多い。５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩の無水形態は、ＷＯ２０１１／１０７２９５（形態Ｉ、形態ＩＩ）およびＷＯ２０１６／０９６１４３（形態ＩＩＩ）で結晶多形として説明されている。これらの結晶多形は実質的に相不純物を含まず、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる。この方法により、面間隔［Å］を示す一連の特徴的なｄ値と、ブラッグ反射が発生する対応する２シータ（２θ）角度［°］が得られる。これにより、それぞれの多形の一意で明確なフィンガープリントが得られる。

【0062】

フォームＩでは次の値が決定された。
ｄ値：１３．５、６．９、５．２、４．６、３．９、３．５、３．４、３．３、３．１、３．０ および／または
２－θ値：６．５、１２．７、１６．９、１９．３、２２．８、２５．８、２６．６、２７．２、２８．７、３０．３。

【0063】

フォームIIは、次の値によって特徴付けられる。
ｄ値：１２．９、７．９、７．１、６．５、５．３、４．０、３．７、３．６、３．３、３．２ および／または
２－θ値：６．８、１１．２、１２．５、１３．７、１６．７、２２．４、２４．３、２４．９、２７．２、２７．８。

【0064】

フォームIIIでは次の値が得られた。
ｄ値：１３．１３１；７．９８７；７．１８６；６．５６６；６．５１２；５．３７２；３．９９４；３．６６２；３．４０６；３．２８８；３．２８３；３．２２２；３．２１５；３．１２７；２．８８９ および／または
２シータ値：６．７３；１１．０７；１２．３１；１３．４８；１３．５９；１６．４９；２２．２４；２４．２９；２６．１４；２７．１０；２７．１４；２７．６７；２７．７２；２８．５２；３０．９３。

【0065】

５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンのナトリウム塩の無水形態Iの使用が好ましい。

【0066】

マウスのＣＯＰＤモデルでは、体外肺がタバコの煙に曝露された。５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩フォームＩを塗布したところ、３－ニトロチロシンがほぼ完全に減少した。そのため、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンのナトリウム塩は、ＣＯＰＤやその他の炎症性肺疾患の病態生理学において主要な役割を果たす酸化ストレスとニトロソ化ストレスから肺を保護する可能性があると考えられる（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｏｐｄｎｅｗｓｔｏｄａｙ．ｃｏｍ／２０２０／０４／１６／ｍｐ１０３２－ｍａｙ－ｐｒｏｔｅｃｔ－ｌｕｎｇｓ－ｆｒｏｍ－ｏｘｉｄａｔｉｖｅ－ｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｈｉｂｉｔ－ｂｉｏｍａｒｋｅｒ－３－ｎｉｔｒｏｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ－ｓｔｕｄｙ／、２０２１年３月３日現在）。

【0067】

５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオン自体も多形性を示す。フォームＩ（Ｐａｒａｄｉｅｓ（１９９２）Ｂｅｒ．Ｂｕｎｓｅｎ－Ｇｅｓ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ ９６：１０２７－１０３１）およびＦｏｒｍＩＩ（ＷＯ２０１７／１４０４３０）が開示されている。

【0068】

ＷＯ２０１７／１４０４３０では、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンが炎症性疾患および自己免疫疾患の免疫調節治療に大きな可能性を秘めていることも開示されている。結晶形態ＩＩは、上気道感染症や下気道感染症などの炎症性呼吸器疾患および自己免疫性呼吸器疾患の治療に特に有用である。

【0069】

したがって、本特許出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンおよびその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物のあらゆる結晶形態およびその多形の本発明に従った使用にも言及している。５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの形態IIの使用が好ましい。

【0070】

同様の治療効果は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの誘導体およびその薬学的に許容される塩である、さまざまなフタラジンジオンにも知られている。一例として、６－アミノ－２、３－ジヒドロフタラジン－１、４－ジオン（イソルミノール）が挙げられる。適切なフタラジンジオンの概要は、ＷＯ２００７/０１８５４６に記載されている。これらの化合物は、本発明の治療用途に使用された場合、同等の効果を示すと想定するのが妥当である。

【0071】

ＥＰ０５３１３７０Ａ１では、ルミノールなどのＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ）阻害剤を、複製サイクル中にウイルスＤＮＡが宿主染色体に組み込まれるウイルス感染の治療に使用することが開示されている。ウイルスは、ＨＩＶなどのレトロウイルスが好ましい。しかし、コロナウイルスはプラス鎖ＲＮＡウイルスであるため、ヒトＤＮＡに組み込むことはできない。したがって、ＥＰ０５３１３７０Ａ１では、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩の１つをコロナウイルス感染の治療に使用することは示唆されていない。

【0072】

互変異性は、水素原子またはプロトンが化合物内部で形式的に移動する有機化合物の急速な内部変換に関連する。これには、単結合と隣接する二重結合の切り替えが伴う。単一の形態は互変異性体と呼ばれる。例えば、ケト－エノール互変異性は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンで発生する（Ｐｒｏｅｓｃｈｅｒ ａｎｄ Ｍｏｏｄｙ（１９３９）Ｊ Ｌａｂ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ、１１８３－１１８９）。したがって、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンのすべての互変異性体、およびその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物の使用にも言及している。

【0073】

異性体とは、化学式は同じだが化学構造が異なる分子の総称である。これらは、構成（構造）異性体（原子または官能基の交換が起こる）と立体異性体に区別できる。立体異性体は、エナンチオマー（同じ分子の重ね合わせられない鏡像）とジアステレオマー（１つ以上の立体中心で異なる構成を持つ同じ分子）に細分できる。ジアステレオマーは、シス／トランス異性体（分子内の官能基の相対的な向きを指す）と、一方では配座異性体（形式上単結合の周りの回転）および回転異性体（単結合の周りの異なる回転位置）に細分できる。５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの構成異性体の例は、６－アミノ－２、３－ジヒドロフタラジン－１、４－ジオン（イソルミノール）である。立体異性体は、フタラジンジオン誘導体で発生することがある。したがって、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオン、その誘導体、ならびに薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物のすべての異性体の使用についても言及している。

【0074】

いくつかの用途では、例えば診断目的のために、本発明の化合物の同位体濃縮形態を使用することが望ましい場合がある。したがって、本出願は、本発明の化合物のそのような同位体濃縮形態についても言及する。

【0075】

薬物動態の観点から、または製造上の理由から、投薬形態としてプロドラッグを使用することが好ましい場合がある。プロドラッグは薬理学的に不活性な形態で投与され、体内で代謝により活性形態に変換される。この変換は全身的にまたは局所的に起こる可能性がある。したがって、本特許出願は、本発明の化合物のプロドラッグにも言及している。

【0076】

本出願全体で使用される用語「５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩の１つ」は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの前述のすべての分子変異体、すなわち、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、水和物、結晶多形、互変異性体、または同位体濃縮形態の１つを包含するものとする。

【0077】

特に明記しない限り、本発明で使用される技術用語または科学用語は、関連する技術分野の当業者がそれらに付与する意味を有する。

【0078】

５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせで治療できるコロナウイルス感染症は、とりわけ病原性が高いＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症である。しかし、以下に挙げる病原性の低いコロナウイルス科による感染症も、このように治療できる。「コロナウイルス」または「コロナウイルス性の」という用語は、主にオルトコロナウイルス亜科を指す。これらは、アルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、ガンマコロナウイルス、およびデルタコロナウイルスの属に細分される。
アルファコロナウイルスは、コラコウイルス（種：コウモリコロナウイルスＣＤＰＨＥ１５）、デカウイルス（コウモリコロナウイルス ＨＫＵ１０、Ｒｈｉｎｏｌｏｐｈｕｓ ｆｅｒｒｕｍｅｑｕｉｎｕｍ アルファコロナウイルス ＨｕＢ－２０１３）、デュビナコウイルス（ヒトコロナウイルス ２２９Ｅ）、ルチャコウイルス（Ｌｕｃｈｅｎｇ Ｒｎ ラットコロナウイルス）、ミナコウイルス（フェレットコロナウイルス、ミンクコロナウイルス １）、ミヌナコウイルス（ミニオプテルスコウモリコロナウイルス １、ミニオプテルスコウモリコロナウイルス ＨＫＵ８）、ミオタコウイルス（Ｍｙｏｔｉｓ ｒｉｃｋｅｔｔｉ アルファコロナウイルス Ｓａｘ－２０１１）、ニクタルスウイルス（Ｎｙｃｔａｌｕｓ ｖｅｌｕｔｉｎｕｓ アルファコロナウイルス ＳＣ－２０１３）、ペダコウイルス（豚流行性下痢ウイルス、Ｓｃｏｔｏｐｈｉｌｕｓ コウモリコロナウイルス ５１２）、ライナコウイルス（Ｒｈｉｎｏｌｏｐｈｕｓ コウモリコロナウイルス ＨＫＵ２）、セトラコウイルス（ヒトコロナウイルスＮＬ６３、ＮＬ６３関連コウモリコロナウイルス株ＢｔＫＹＮＭ６３－９ｂ）およびテガコウイルス（アルファコロナウイルス１型種）の亜属から構成される。
ベータコロナウイルスは、エンベコウイルス亜属（ベータコロナウイルス１（亜種：ヒトコロナウイルスＯＣ４３）、チャイナラットコロナウイルスＨＫＵ２４、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、マウスコロナウイルス型種）、ヒベコウイルス（コウモリＨｐ－ベータコロナウイルス浙江２０１３）、メルベコウイルス（ヘッジホッグコロナウイルス１、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、アブラコウモリコロナウイルスＨＫＵ５、チロニクテリスコウモリコロナウイルスＨＫＵ４）、ノベコウイルス（ルーセットコウモリコロナウイルスＧＣＣＤＣ１、ルーセットコウモリコロナウイルスＨＫＵ９）、サルベコウイルス（重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（亜種：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））から構成される。
ガンマコロナウイルスは、セガコウイルス亜属（シロイルカコロナウイルスＳＷ１）とイガコウイルス（鳥類コロナウイルス型種）から構成される。
デルタコロナウイルスは、アンデコウイルス（ヒドリガモコロナウイルスＨＫＵ２０）、ブルデコウイルス（ヒヨドリコロナウイルスＨＫＵ１１型種、ブタコロナウイルスＨＫＵ１５、ムニアコロナウイルスＨＫＵ１３、メジロコロナウイルスＨＫＵ１６）、ヘルデコウイルス（ゴイサギコロナウイルスＨＫＵ１９）、およびムールデコウイルス（バンコロナウイルスＨＫＵ２１）の亜属から構成される。

【0079】

ヒトに病原性を示すコロナウイルスは、現在までにＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－２２９Ｅである。最後の４つは比較的軽い症状しか引き起こさない（Ａｎｄｅｒｓｅｎら、：Ｔｈｅ Ｐｒｏｘｉｍａｌ Ｏｒｉｇｉｎ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａ．ｏｒｇ、２０２０年２月１７日現在）。

【0080】

したがって、本出願は、特に、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩の一つ、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との薬学的組み合わせに関するものであり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－２２９Ｅ感染症からなる群から選択される。

【0081】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルスの複製の低減または阻害に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩の一つ、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との薬学的組み合わせに関するものであり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－２２９Ｅ感染症からなる群から選択される。

【0082】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルスのウイルス量の低減に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩の一つ、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との薬学的組み合わせに関するものであり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－２２９Ｅ感染症からなる群から選択される。

【0083】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩の一つ、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との薬学的組み合わせに関するものであり、前記ヒトは無症状であり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－２２９Ｅ感染症からなる群から選択される。

【0084】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との薬学的組み合わせに関するものであり、前記ヒトは軽度のコロナウイルス感染症関連症状を示し、入院を必要とせず、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－２２９Ｅ感染症からなる群から選択される。

【0085】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルス感染症の治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との薬学的組み合わせに関するものであり、前記ヒトは重篤なコロナウイルス感染症関連症状を示し、入院が必要であり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－２２９Ｅ感染症からなる群から選択される。

【0086】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルス感染症の治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、前記ヒトは重篤なコロナウイルス感染症関連症状を示し、急性肺損傷を起こしており、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－２２９Ｅ感染症からなる群から選択される。

【0087】

別の態様において、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルスの複製の低減または阻害に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組合せに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩であり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－２２９Ｅ感染症からなる群から選択される。

【0088】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルスのウイルス量の低減に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組合せに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩であり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－２２９Ｅ感染症からなる群から選択される。

【0089】

別の態様において、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組合せに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩であり、前記ヒトは無症状であり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－２２９Ｅ感染症からなる群から選択される。

【0090】

別の態様において、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組合せに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩であり、前記ヒトは、軽度のコロナウイルス感染症関連症状を示し、入院を必要とせず、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－２２９Ｅ感染症からなる群から選択される。

【0091】

別の態様において、本出願は、ヒトのコロナウイルス感染症の治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組合せに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩であり、前記ヒトは、重篤なコロナウイルス感染症関連症状を示し、入院が必要であり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－２２９Ｅ感染症からなる群から選択される。

【0092】

別の態様において、本出願は、ヒトのコロナウイルス感染症の治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組合せに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩であり、前記ヒトは、重篤なコロナウイルス感染症関連症状を示し、急性肺損傷を起こしており、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ－６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－２２９Ｅ感染症からなる群から選択される。

【0093】

したがって、本出願は、特に、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

【0094】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルスの複製の低減または阻害に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、前記コロナウイルス感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

【0095】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルスのウイルス量の低減に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、前記コロナウイルス感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

【0096】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、前記ヒトは無症状であり、前記コロナウイルス感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

【0097】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、前記ヒトは軽度のコロナウイルス感染症関連症状を示し、入院を必要とせず、前記コロナウイルス感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

【0098】

別の態様では、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との、ヒトのコロナウイルス感染症の治療に使用するための医薬の組み合わせに関するものであり、前記ヒトは重篤なコロナウイルス感染症関連症状を示し、入院が必要であり、前記コロナウイルス感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

【0099】

別の態様では、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との、ヒトのコロナウイルス感染症の治療に使用するための医薬の組み合わせに関するものであり、前記ヒトは重篤なコロナウイルス感染症関連症状を示し、急性肺損傷を起こしており、前記コロナウイルス感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

【0100】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルスの複製の低減または阻害に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩であり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

【0101】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルスのウイルス量の低減に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩であり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

【0102】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩であり、前記ヒトは無症状であり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

【0103】

別の態様において、本出願は、ヒトにおけるコロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組合せに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩であり、前記ヒトは、軽度のコロナウイルス感染症関連症状を示し、入院を必要とせず、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

【0104】

別の態様では、本出願は、ヒトのコロナウイルス感染症の治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩であり、前記ヒトは、重篤なコロナウイルス感染症関連症状を示し、入院が必要であり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

【0105】

別の態様では、本出願は、ヒトのコロナウイルス感染症の治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせに関するものであり、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンの薬学的に許容される塩は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩であり、前記ヒトは、重篤なコロナウイルス感染症関連症状を示し、急性肺損傷を起こしており、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。

【0106】

より好ましいのは、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせであり、前記コロナウイルス感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

【0107】

より好ましいのは、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物とキニーネまたはその薬学的に許容される塩との、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための医薬組み合わせであり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

【0108】

より好ましいのは、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物とキニジンまたはその薬学的塩との、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための医薬組み合わせであり、前記コロナウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

【0109】

最も好ましいのは、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩と６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせであり、前記コロナウイルス感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

【0110】

最も好ましいのは、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩とキニーネまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせであり、前記コロナウイルス感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

【0111】

最も好ましいのは、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩とキニジンまたはその薬学的塩との医薬組み合わせであり、前記コロナウイルス感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

【0112】

本出願の範囲内において、本発明の前述のすべての態様は、６’－メトキシシンコナン－９－オール、またはキニーネ、またはキニジン、またはその薬学的に許容される塩、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物、特に５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩の配合物質として開示されていることが理解される。

【0113】

前述の他の動物コロナウイルスは、まだヒトに感染していないが（人獣共通感染症）、将来、予測できない病理を伴って感染する可能性がある。したがって、本出願の範囲は、動物およびヒトにおけるこれらの動物コロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせにも関係する。

【0114】

すべての種におけるコロナウイルス感染症の治療の概念は、コロナウイルスの構造的類似性に基づいている。したがって、治療および／または予防の選択肢は、あるコロナウイルスから別のコロナウイルスに移行できると考えられる。コロナウイルス粒子には、スパイク（Ｓ）、膜（Ｍ）、エンベロープ（Ｅ）、およびヌクレオカプシド（Ｎ）という４つの主要な構造タンパク質が含まれており、これらはすべてウイルスゲノムの３’末端内にコード化されている。

【0115】

コロナウイルスには、約３０ｋｂの非分節のプラス鎖ＲＮＡゲノムが含まれている。ゲノムには５’キャップ構造と３’ポリ（Ａ）テールが含まれており、レプリカーゼポリタンパク質の翻訳のためのｍＲＮＡとして機能する。非構造タンパク質（ｎｓｐｓ）をコードするレプリカーゼ遺伝子は、ゲノムの３分の２、約２０ｋｂを占めているが、構造タンパク質とアクセサリタンパク質はウイルスゲノムの約１０ｋｂしか占めていない。コロナウイルスゲノムの構成は、５’－リーダー－ＵＴＲ－レプリカーゼ－Ｓ（スパイク）－Ｅ（エンベロープ）－Ｍ（膜）－Ｎ（ヌクレオカプシド）－３’ＵＴＲ－ポリ（Ａ）テールであり、アクセサリ遺伝子はゲノムの３’末端の構造遺伝子内に散在している。アクセサリタンパク質は、組織培養での複製にはほとんど必須ではない。しかし、いくつかはウイルスの病原性において重要な役割を果たすことが示されている（Ｚｈａｏら、（２０１２）Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ １１：６０７－６１６）。

【0116】

コロナウイルスのライフサイクルは、Ｓタンパク質とその受容体との相互作用によってウイルス粒子が宿主細胞に最初に付着することから始まる。コロナウイルスのＳタンパク質のＳ１領域内の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）の位置は、ウイルスによって異なる。Ｓタンパク質と受容体の相互作用は、コロナウイルスが宿主種に感染するための主な決定要因であり、ウイルスの組織向性も左右する。多くのコロナウイルスは、ペプチダーゼを細胞受容体として利用する。これらのタンパク質の酵素ドメインがなくても侵入が発生するため、ペプチダーゼが使用される理由は不明である。多くのアルファコロナウイルスはアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）を受容体として利用し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３などの多くのベータコロナウイルスはアンジオテンシン変換酵素ＩＩ（ＡＣＥ２）受容体を使用し、ＭＨＶはＣＥＡＣＡＭ１を介して侵入し、ＭＥＲＳ－ＣｏＶはジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）に結合してヒト細胞に侵入する。受容体結合後、ウイルスは次に宿主細胞の細胞質にアクセスする必要がある。これは通常、カテプシン、ＴＭＰＲＲＳ２、または別のプロテアーゼによるＳタンパク質の酸依存性タンパク質分解切断によって達成され、続いてウイルスと細胞膜が融合し、最終的にウイルスゲノムが細胞質に放出される。

【0117】

コロナウイルスは、レプリカーゼポリタンパク質を切断する２つまたは３つのプロテアーゼをコードする。これらは、ｎｓｐ３内にコードされるパパイン様プロテアーゼ（ＰＬｐｒｏ）と、ｎｓｐ５によってコードされるセリン型プロテアーゼ、つまり主要プロテアーゼ、またはＭｐｒｏである。ほとんどのコロナウイルスは、１つのＰＬｐｒｏのみを発現するガンマコロナウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＭＥＲＳ－ＣｏＶを除き、ｎｓｐ３内に２つのＰＬｐｒｏをコードする（Ｍｉｅｌｅｃｈら、（２０１４）Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓ ｄｏｉ：１０．１０１６）。

【0118】

このパパイン様プロテアーゼ（ＰＬｐｒｏ）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶにおいて、ヒト細胞ユビキチンプロテアソームシステム（ＵＰＳ）内の脱ユビキチン化酵素と同じように作用することが発見された（Ｒａａｂｅｎら、（２０１０）Ｊ Ｖｉｒｏｌ ８４：７８６９－７８７９を参照）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＰＬｐｒｏは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶと非常に高い相同性を持っている（９６．１％、Ｎｇｕｙｅｎら、（２０２０）ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ：ｏｒｇ／１０：１１０１／２０２０．０２．０５．９３６０１３）。

【0119】

「組成物」または「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの薬理学的に許容される定義された投与量および投与形態の少なくとも１つの有効成分と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、ならびに以下に概説する成分から直接的または間接的に組み合わせ、蓄積、複合体または結晶として、あるいは他の反応または相互作用の結果として生成されるすべての薬剤、および任意で以下に列挙する少なくとも１つのさらなる医薬品を含む。

【0120】

本出願では、「賦形剤」という用語は、医薬組成物の薬学的に活性な成分以外の成分を表すために使用される。適切な賦形剤の選択は、剤形、投与量、望ましい溶解度、組成物の安定性など、さまざまな要因によって異なる。

【0121】

開示の医薬配合物または本明細書中に記載される他の有効物質に関する「効果」、「治療効果」、「作用」、「治療作用」、「効力」および「有効性」という用語は、当該物質が以前に投与された生物において因果的に生じる有益な結果を指す。

【0122】

本発明によれば、「有効量」および「治療有効量」という用語は、そのような治療を必要とする対象において所望の有益な効果をもたらすのに十分な、本開示の医薬組み合わせの量を指す。

【0123】

「治療」および「療法」という用語は、投与の時系列順序に関係なく、少なくとも本発明の物質を単独で、または少なくとも１つの他の医薬品と組み合わせて投与することを含む。このような投与は、コロナウイルス感染症の病気の経過を、病気を完全に治癒するか、病気の経過中に障害の進行を止めるか減速させることによって大幅に改善することを意図している。

【0124】

「予防」または「予防的治療」という用語は、コロナウイルス感染に起因する症状の発現を予防または抑制するために、投与の時系列順序に関係なく、少なくとも本発明の物質を単独で、または少なくとも１つの他の医薬品と組み合わせて投与することを含む。これは特に、そのような症状の発現が遠い将来または近い将来に合理的な確率で発生すると予想される患者の病状を指す。

【0125】

「対象者」および「患者」という用語は、コロナウイルス感染に関連する病気の症状または障害を患い、その診断が承認されているか疑われている個人を含む。個人は哺乳類、特に人間である。

【0126】

５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせは、単独療法として使用することができ、またはコロナウイルス感染症の疾患修飾療法、コロナウイルス感染症の対症療法、および合併症の治療に使用される有効成分を含む群から選択される少なくとも１つのさらなる有効成分とさらに組み合わせることもできる。

【0127】

５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬的組み合わせは、疾患症状の治療または予防に、同時に、別々に、または連続して使用することができる。少なくとも２つの活性剤は、単一の剤形で、または別々の製剤として提供され、各製剤には少なくとも２つの活性剤のうちの１つが含まれる。１つまたはいずれかの活性剤は、ボーラスとして製剤化することができる。

【0128】

特に、本出願は、少なくとも１つの他の薬学的に活性な薬剤による以前の治療が難治性であったコロナウイルス感染症の治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせを開示する。

【0129】

「医学」または「医療」という用語には、獣医学だけでなく人体医学も含まれる。

【0130】

「生物」という用語は、自己調節免疫システムを持つ生物、特に人間または動物を指す。

【0131】

「宿主生物」という用語は、ウイルス、特にレトロウイルスに感染した後に、ウイルスの複製に利用される生物を指すために使用される。

【0132】

本出願における「活性剤」という用語は、特に断りのない限り、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物のいずれか、またはキニーネ、キニジン、またはその薬学的に許容される塩を指す。さらに、この用語には、最新技術から知られているさらなる薬剤が含まれる場合がある。

【0133】

「組成物」および「医薬組成物」という用語は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との、任意の薬理学的に適切な定義された用量および剤形での医薬的組み合わせと、少なくとも１つの適切な賦形剤または担体物質、ならびに前述の成分の組み合わせ、蓄積、複合体形成または結晶として直接的または間接的に生成されるか、または他の反応または相互作用の結果として生じるすべての物質を含む。

【0134】

「賦形剤」という用語は、本出願では、添加剤の各成分を説明するために使用される。医薬組成物には、活性剤に加えて添加剤も含まれている。適切な添加剤の選択は、剤形や投与量などの要因、および添加剤自体が組成物の溶解性や安定性に与える影響によって異なる。

【0135】

「作用」という用語は、本出願の範囲内でそれぞれの薬剤の固有の特定の作用モードを説明する。

【0136】

本発明による少なくとも１つの活性剤に関する「効果」、「治療効果」、「作用」、「治療作用」という用語は、少なくとも１つの活性剤が投与された生物に対して因果的に生じる有益な結果を指す。

【0137】

本出願において、「治療有効量」とは、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせの十分な量が、そのような治療を必要とする生物または患者に投与されることを意味する。

【0138】

本発明による少なくとも１つの医薬品および／または最新技術による少なくとも１つの医薬品の「共同投与」、「組み合わせ投与」または「同時投与」という用語は、言及された薬剤を同時にまたは事実上互いに近い時点に投与すること、ならびに一貫した実験内で異なる時点に前記薬剤を投与することを含む。前記薬剤の投与の時系列順序は、これらの用語によって制限されない。当業者は、自身の知識および経験から、記載された投与を時系列順序または局所順序に関して容易に推測できるであろう。

【0139】

「生物」という用語は、あらゆる動物、特に人間を含む脊椎動物を指す。本出願における「患者」とは、定義可能かつ診断可能な疾患を患い、適切な活性薬剤を投与できる生物を指す。

【0140】

「予防」、「治療」および「療法」という用語は、特定の疾患の発症を予防し、症状を抑制および／または緩和し、あるいはそれぞれの疾患の治癒プロセスを開始するために、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせを生物に投与することを含む。

【0141】

５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせは、それを必要とする患者に対して、医学的に許容される任意の投与経路によってコロナウイルス感染症の予防または治療に適用することができる。このような医学的に許容される投与経路は、例えば、吸入、挿管、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、筋肉内、局所、経皮、皮下、皮内、舌下、結膜、膣内、直腸、または鼻腔内であり得る。

【0142】

コロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための好ましい経口製剤は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物のいずれかを５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇ、最も好ましくは３００ｍｇの量で含むカプセル剤または錠剤、および６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩を含む。

【0143】

硫酸キニーネの投与量は、ハードゼラチンカプセルでは２００ｍｇ、２６０ｍｇ、３２４ｍｇ、または６４８ｍｇ（キニーネ塩基５２４ｍｇに相当）、好ましくは２００ｍｇおよび３２４ｍｇ、最も好ましくは３２４ｍｇであり、フィルムコーティング錠では硫酸キニーネとして２００ｍｇおよび３００ｍｇ、さらに好ましくは２００ｍｇである。

【0144】

注射液は、２ｍｌアンプルにキニーネ二塩酸塩６００ｍｇが含まれており、濃度は３００ｍｇ／ｍｌに相当する。

【0145】

硫酸キニジンの投与量は、錠剤では２００ｍｇと３００ｍｇ、徐放錠では３００ｍｇである。２００ｍｇが望ましい。グルコン酸キニジン徐放錠の強度は３２４ｇである。

【0146】

８０ｍｇ／ｍｌキニジングルコン酸塩の注射液が入手可能であったが、米国では販売中止となった。

【0147】

本出願の範囲内では、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物のいずれかとキニーネまたはキニジンまたはそれらの薬学的に許容される塩のいずれかとの前記投与量の任意の組み合わせが開示されることが理解される。

【0148】

本発明の別の態様では、コロナウイルス感染の予防または治療に使用するための医薬組成物が開示されており、前記医薬組成物は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物のうちの１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその医薬的に許容される塩、担体、および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む。

【0149】

「医薬的に許容される賦形剤」という用語は、医薬有効成分とともに医薬製剤に添加される天然または合成化合物を指す。これらは、製剤の増量、所望の薬物動態特性または製剤の安定性の向上に役立つ可能性があり、製造プロセスにも有益である。本発明による賦形剤の有利なクラスには、担体、結合剤、着色剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、コーティング剤、甘味料、増粘剤、ｐＨ調整剤、酸性度調整剤、酸性化剤、溶媒、等張化剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、乳化剤、可溶化剤、安定剤、希釈剤、固化防止剤（付着防止剤）、吸着剤、発泡剤、消泡剤、乳白剤、加脂剤、粘稠度向上剤、ヒドロトロープ、芳香剤および香味剤が含まれる。

【0150】

一般に、１種以上の薬学的に許容される担体が薬学的に活性な薬剤に加えられる。当該技術分野で既知のすべての担体およびその組み合わせが適している。固体剤形の場合、例えば、植物および動物の脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク、酸化亜鉛などが挙げられる。液体剤形および乳剤の場合、適切な担体は、例えば、溶媒、可溶化剤、乳化剤、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１、３－ブチルグリコール、綿実油、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチルグリコール、ソルビタン脂肪酸エステルなどである。本発明による懸濁液は、希釈剤（例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコール）、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶セルロース、ベントナイト、寒天、トラガカントなどの当該技術分野で既知の担体を使用することができる。

【0151】

結合剤という用語は、粉末を結合または接着し、顆粒形成によって凝集力を持たせる物質を指す。結合剤は配合物の「接着剤」として機能する。結合剤は、提供される希釈剤または充填剤の凝集力を高める。

【0152】

適切な結合剤としては、例えば、小麦、トウモロコシ、米またはジャガイモ由来のデンプン、ゼラチン、グルコース、スクロースまたはベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ由来の甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸アンモニウムカルシウムなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ワックスなどがある。組成物中の結合剤の割合は、１～３０重量％、好ましくは２～２０重量％、さらに好ましくは３～１０重量％、最も好ましくは３～６重量％の範囲である。

【0153】

着色剤は、医薬製剤に色を付ける賦形剤である。これらの賦形剤は食品着色剤であってもよい。これらは、粘土または酸化アルミニウムなどの適切な吸着手段に吸着されてもよい。着色剤のさらなる利点は、噴霧器および／またはマウスピースにこぼれた水溶液を可視化して洗浄を容易にできることである。着色剤の量は、医薬組成物の重量に対して０．０１～１０％の範囲で変化することができ、好ましくは０．０５～６％の範囲、さらに好ましくは０．１～４％の範囲、最も好ましくは０．１～１％の範囲である。

【0154】

適切な医薬品着色料としては、例えば、クルクミン、リボフラビン、リボフラビン－５’－リン酸、タートラジン、アルカンニン、キノリオンイエローＷＳ、ファストイエローＡＢ、リボフラビン－５’－リン酸ナトリウム、イエロー２Ｇ、サンセットイエローＦＣＦ、オレンジＧＧＮ、コチニール、カルミン酸、シトラスレッド２、カルモイシン、アマランサス、ポンソー４Ｒ、ポンソーＳＸ、ポンソー６Ｒ、エリスロシン、レッド２Ｇ、アルーラレッドＡＣ、インダンスレンブルーＲＳ、パテントブルーＶ、インジゴカルミン、ブリリアントブルーＦＣＦ、クロロフィルおよびクロロフィリン、クロロフィルおよびクロロフィリンの銅錯体、グリーンＳ、ファストグリーンＦＣＦ、プレーンキャラメル、苛性亜硫酸キャラメル、アンモニアキャラメル、亜硫酸アンモニアキャラメル、ブラックＰＮ、カーボンブラック、植物性着色料などがある。炭素、ブラウンＦＫ、ブラウンＨＴ、α－カロチン、β－カロチン、γ－カロチン、アナトー、ビキシン、ノルビキシン、パプリカオレオレジン、カプサンチン、カプソルビン、リコピン、β－アポ－８’－カロテナール、β－アポ－８’－カロテン酸エチルエステル、フラバキサンチン、ルテイン、クリプトキサンチン、ルビキサンチン、ビオラキサンチン、ロドキサンチン、カンタキサンチン、ゼアキサンチン、シトラナキサンチン、アスタキサンチン、ベタニン、アントシアニン、サフラン、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、水酸化鉄、アルミニウム、銀、金、ルビン色素、タンニン、オルセイン、グルコン酸第一鉄、乳酸第一鉄が挙げられる。

【0155】

さらに、緩衝液は液体製剤、特に医薬液体製剤に好まれる。特に水溶液の緩衝液、緩衝システム、緩衝液という用語は、酸または塩基の添加、または溶媒による希釈によるｐＨ変化に抵抗するシステムの能力を指す。好ましい緩衝系は、ギ酸、乳酸、安息香酸、シュウ酸、フマル酸、アニリン、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、グルタミン酸緩衝液、リン酸緩衝液、コハク酸、ピリジン、フタル酸、ヒスチジン、ＭＥＳ（２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸）、マレイン酸、カコジル酸（ジメチルヒ酸）、炭酸、ＡＤＡ（Ｎ－（２－アセトアミド）イミノ二酢酸、ＰＩＰＥＳ（４－ピペラジン－ビス－エタンスルホン酸）、ＢＩＳ－ＴＲＩＳプロパン（１、３－ビス［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］プロパン）、エチレンジアミン、ＡＣＥＳ（２－［（アミノ－２－オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）、イミダゾール、ＭＯＰＳ（３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ジエチルマロン酸、ＴＥＳ（２－［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノエタンスルホン酸）を含む群から選択することができる。ＨＥＰＥＳ（Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸）、およびｐＫａが３．８～７．７のその他の緩衝液。

【0156】

好ましいのは、酢酸緩衝液などの炭酸緩衝液、フマル酸、酒石酸、フタル酸などのジカルボン酸緩衝液、ならびにクエン酸などのトリカルボン酸緩衝液である。

【0157】

好ましい緩衝液のさらなるグループは、硫酸塩水酸化物、ホウ酸塩水酸化物、炭酸塩水酸化物、シュウ酸塩水酸化物、水酸化カルシウム、リン酸緩衝液などの無機緩衝液である。好ましい緩衝液の別のグループは、イミダゾール、ジエチレンジアミン、ピペラジンなどの窒素含有緩衝液である。さらに好ましいのは、ＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ＰＩＰＥＳ、［（２－ヒドロキシ－１、１－ビス－（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］－１－プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－プロパンスルホン酸（ＥＥＰＳ）、ＭＯＰＳ、およびＮ、Ｎ－ビス－（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）などのスルホン酸緩衝液である。好ましい緩衝液の別のグループは、グリシン、グリシル－グリシン、グリシル－グリシル－グリシン、Ｎ、Ｎ－ビス－（２－ヒドロキシエチル）グリシン、およびＮ－［２－ヒドロキシ－１、１－ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン（トリシン）である。グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、プロリン、４－ヒドロキシプロリン、Ｎ、Ｎ、Ｎ－トリメチルリジン、３－メチルヒスチジン、５－ヒドロキシリジン、ｏ－ホスホセリン、γ－カルボキシグルタミン酸、［ε］－Ｎ－アセチルリジン、［ω］－Ｎ－メチルアルギニン、シトルリン、オルニチン、およびそれらの誘導体などのアミノ酸緩衝液も好ましい。特に好ましいのはＫＨ２ＰＯ４緩衝液である。

【0158】

液体および／または固体の剤形の防腐剤は、必要に応じて使用できる。これらは、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カルシウム、メチルパラベン、エチルパラベン、メチルエチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸カルシウム、ヘプチルパラヒドロキシ安息香酸、メチルパラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、エチルパラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、プロピルパラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコール、クレゾール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、チオマーサール（２－（エチル水銀チオ）安息香酸ナトリウム）、二酸化硫黄、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸カルシウム、亜硫酸水素カルシウム、亜硫酸水素カリウム、ビフェニル、オルトフェニルフェノール、オルトフェニルフェノールナトリウム、チアベンダゾール、ナイシン、ナタマイシン、ギ酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸カルシウム、ヘキサミン、ホルムアルデヒド、二炭酸ジメチル、亜硝酸カリウム、亜硝酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、二酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、乳酸、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カルシウム、プロピオン酸カリウム、ホウ酸、四ホウ酸ナトリウム、二酸化炭素、リンゴ酸、フマル酸、リゾチーム、硫酸銅（ＩＩ）、塩素、二酸化塩素、および当業者に知られている他の適切な物質または組成物。

【0159】

十分な量の抗酸化剤を添加することが、液体および局所投与形態に特に好ましい。抗酸化剤の適切な例としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、α－トコフェロール、アスコルビン酸、マレイン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸またはプロピル没食子酸が挙げられる。メタ重亜硫酸ナトリウム、α－トコフェロールおよびアスコルビルパルミテートの使用が好ましい。

【0160】

錠剤または丸薬は通常コーティングされており、すなわちコーティングが外層を構成している。これはフィルムコーティング、糖類を含む糖コーティング、および圧縮コーティングであり得る。薬学的に許容されるワニスまたはワックス、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＭＣ（メチルセルロース）、またはＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）を使用することができる。このようなコーティングは、味を隠し、飲み込みまたは識別を容易にするのに役立つ可能性がある。コーティングには可塑剤および顔料が含まれることが多い。カプセルは通常、開示に従って医薬組成物を包むゼラチン状の外被を有する。このゼラチン層の特定の組成および厚さによって、カプセルの摂取後に吸収がどのくらい速く起こるかが決まる。特に興味深いのは、当技術分野で知られている徐放性製剤である。

【0161】

適切な甘味料は、マンニトール、グリセロール、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、イソマルト、イソマルチトール、サッカリンおよびそのナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、スクラロース、アリテーム、ソーマチン、グリチルリチン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ステビオール配糖体、ネオテーム、アスパルテーム－アセスルファム塩、マルチトール、マルチトールシロップ、ラクチトール、キシリトール、エリスリトールからなる群から選択することができる。

【0162】

適切な増粘剤は、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、ポリデキストロース、変性デンプン、アルカリ変性デンプン、漂白デンプン、酸化デンプン、酵素処理デンプン、モノデンプンリン酸、トリメタリン酸ナトリウムまたはオキシ塩化リンでエステル化されたジデンプンリン酸、リン酸ジデンプンリン酸、アセチル化ジデンプンリン酸、無水酢酸でエステル化されたデンプン酢酸、ビニルアセテートでエステル化されたデンプン酢酸、アセチル化ジデンプンアジペート、アセチル化ジデンプングリセロール、ジデンプングリセリン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルジデンプングリセリン、ヒドロキシプロピルジデンプンリン酸、ヒドロキシプロピルジデンプングリセロール、デンプンナトリウムオクテニルコハク酸、アセチル化酸化デンプン、ヒドロキシエチルセルロースを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。

【0163】

液体剤形に適したｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸二水素ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムなどの緩衝物質などがある。

【0164】

適切な酸度調整剤は、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、二酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム、二酸化炭素、リンゴ酸、フマル酸、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、乳酸アンモニウム、乳酸マグネシウム、クエン酸、クエン酸一、二、三ナトリウム、クエン酸一、二、三カリウム、クエン酸一、二、三カルシウム、酒石酸、酒石酸一、二ナトリウム、酒石酸一、二カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、オルトリン酸、クエン酸レシチン、クエン酸マグネシウム、リンゴ酸アンモニウム、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸水素ナトリウム、リンゴ酸カルシウム、リンゴ酸水素カルシウム、アジピン酸、アジピン酸ナトリウム、アジピン酸カリウム、アジピン酸アンモニウム、コハク酸、フマル酸ナトリウム、フマル酸カリウム、フマル酸カルシウム、アンモニウムフマル酸塩、１、４－ヘプトノラクトン、クエン酸三アンモニウム、クエン酸第二鉄アンモニウム、グリセロリン酸カルシウム、クエン酸イソプロピル、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸第一鉄、硫酸アンモニウム、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸アルミニウムアンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、グルコン酸。

【0165】

酸化剤は、酸を生成するか酸になる無機化学物質である。適切な例としては、塩化アンモニウムや塩化カルシウムなどがある。
適切な溶媒は、水、炭酸水、注射用水、等張化剤を含む水、生理食塩水、等張生理食塩水、アルコール、特にエチルアルコールおよびｎ－ブチルアルコール、およびそれらの混合物を含む群から選択することができるが、これらに限定されない。

【0166】

適切な等張化剤としては、例えば、薬学的に許容される塩、特に塩化ナトリウムおよび塩化カリウム、グルコースまたはラクトースなどの糖、マンニトールおよびソルビトールなどの糖アルコール、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、およびそれらの混合物が挙げられる。

【0167】

適切な崩壊剤は、デンプン、カルボキシメチルデンプンなどの冷水可溶性デンプン、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムなどの架橋微結晶セルロース、グアー、寒天、カラヤ（インドトラガカント）、ローカストビーンガム、トラガカントなどの天然および合成ガム、ベントナイトなどの粘土、キサンタンガム、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、とりわけ発泡性組成物からなる群から選択することができる。水分膨張は、例えばデンプン、セルロース誘導体、アルギン酸塩、多糖類、デキストラン、架橋ポリビニルピロリドンによって促進される。組成物中の崩壊剤の量は、重量当たり１～４０％、好ましくは重量当たり３～２０％、最も好ましくは重量当たり５～１０％で変化することができる。

【0168】

流動促進剤は、それぞれのサプリメントの焼き付きを防ぎ、顆粒の流動特性を改善して、流れが滑らかで一定になるようにする物質である。適切な流動促進剤には、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、デンプン、タルクが含まれる。組成物中の流動促進剤の量は、重量あたり０．０１～１０％の範囲で変化するが、重量あたり０．１～７％の範囲が好ましく、重量あたり０．２～５％の範囲がより好ましく、重量あたり０．５～２％の範囲が最も好ましい。

【0169】

「潤滑剤」という用語は、錠剤、顆粒などがプレス金型または出口ノズルから放出されるのを容易にするために剤形に添加される物質を指す。潤滑剤は摩擦または磨耗を軽減する。潤滑剤は、顆粒の表面上および顆粒とプレス金型の部品との間に存在する必要があるため、通常はプレス直前に添加される。組成物中の潤滑剤の量は、重量当たり０．０５～１５％の間で変化することができ、重量当たり０．２～５％が好ましく、重量当たり０．３～３％がより好ましく、重量当たり０．３～１．５％が最も好ましい。適切な潤滑剤は、とりわけ、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸金属塩、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ホウ酸、高融点ワックス、ポリエチレングリコールである。

【0170】

乳化剤は、例えば、以下のアニオン性および非イオン性乳化剤から選択することができる：アニオン性乳化剤ワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ステアリン酸、オレイン酸、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ヒマシ油および／または硬化ヒマシ油への２～６０モルのエチレンオキシドの付加生成物、羊毛ワックス油（ラノリン）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエテンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエテンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエテンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエテンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエテンソルビタントリステアレート、ポリオキシエテンステアレート、ポリビニルアルコール、メタ酒石酸、酒石酸カルシウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、プロパン－１、２－ジオールアルギン酸塩、カラギーナン、加工ユーケマ海藻、ローカストビーンガム、トラガカント、アカシアガム、カラヤガム、ジェランガム、ガティガム、グルコマンナン、ペクチン、アミド化ペクチン、アンモニウムリン脂質、臭素化植物油、スクロースアセテートイソブチレート、木ロジンのグリセロールエステル、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸四ナトリウム、リン酸二カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸三ナトリウム、リン酸五カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カルシウムナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸アンモニウム、β－シクロデキストリン、粉末セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルヒドロキシエチルセルロース、クロスカルメロース、酵素加水分解カルボキシメチルセルロース、脂肪酸のモノおよびジグリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、脂肪酸のモノおよびジグリセリドの酢酸エステル、脂肪酸のモノおよびジグリセリドの乳酸エステル、脂肪酸のモノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のモノおよびジグリセリドの酒石酸エステル、脂肪酸のモノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル酒石酸エステル、脂肪酸のモノおよびジグリセリドの酢酸および酒石酸混合エステル、コハク酸モノグリセリド、脂肪酸のスクロースエステル、スクログリセリド、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ポリリシノール酸ポリグリセロール、脂肪酸のプロパン－１、２－ジオールエステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセロールとプロパン－１の乳酸脂肪酸エステル、脂肪酸のモノおよびジグリセリドと相互作用した熱酸化大豆油、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ステアロイル－２－乳酸ナトリウム、ステアロイル－２－乳酸カルシウム、ステアリル酒石酸、ステアリルクエン酸、ステアロイルフマル酸ナトリウム、ステアロイルフマル酸カルシウム、ステアリル酒石酸、ステアリルクエン酸、ステアロイルフマル酸ナトリウム、ステアロイルフマル酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、エトキシル化モノおよびジグリセリド、メチルグルコシド－ココナッツ油エステル、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレイン酸、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレイン酸、カルシウムナトリウムポリリン酸、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸アンモニウム、コール酸、コリン塩、二デンプングリセロール、デンプンオクテニルコハク酸ナトリウム、アセチル化酸化デンプン。好ましいのは、グリセリンモノオレエート、ステアリン酸、レシチンなどのリン脂質である。

【0171】

界面活性可溶化剤としては、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエステル、ポリエチレンプロピレングリコール共重合体、α－シクロデキストリンおよびβ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、ソルトールＨＳ１５（ＢＡＳＦ社のマクロゴール－１５－ヒドロキシステアレート、ＰＥＧ６６０－１５ヒドロキシステアレート）などのグリセリルモノステアレート、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンオキシステアリン酸トリグリセリド、ポリビニルアルコール、ドデシル硫酸ナトリウム、（アニオン性）グリセリルモノオレエートなどが適している。

【0172】

安定剤は、望ましくない変化を防ぐために添加できる物質である。安定剤は本当の乳化剤ではないが、エマルジョンの安定性にも寄与する。安定剤の適切な例としては、オキシステアリン、キサンタンガム、寒天、オート麦ガム、グアーガム、タラガム、ポリオキシエチレンステアレート、アスパルテームアセスルファム塩、アミラーゼ、プロテアーゼ、パパイン、ブロメライン、フィシン、インベルターゼ、ポリデキストロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、トリエチルシトレート、マルチトール、マルチトールシロップなどがある。

【0173】

希釈剤または充填剤は、最小量の活性剤を扱うために薬剤に添加される不活性物質である。適切な希釈剤の例としては、水、マンニトール、プレゼラチン化デンプン、デンプン、微結晶セルロース、粉末セルロース、ケイ化微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、アラビアゴム、またはそれらの組み合わせがある。

【0174】

固まりの形成を防ぎ、包装、輸送、ディスペンシングキャップの少なくとも１つのチャンバーからの放出、および消費を容易にするために、サプリメントまたはサプリメントの組成物に固まり防止剤（付着防止剤）を添加することができる。適切な例としては、リン酸三カルシウム、粉末セルロース、ステアリン酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、フェロシアン化ナトリウム、フェロシアン化カリウム、フェロシアン化カルシウム、骨リン酸、ケイ酸ナトリウム、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク粉、アルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムカリウム、アルミノケイ酸カルシウム、ベントナイト、ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸、ポリジメチルシロキサンなどがある。

【0175】

吸着剤は、水から油を吸収する物質である。適切な例としては、ピートモス、おがくず、羽毛などの天然吸着剤、および炭素を含むその他の天然物質、およびポリエチレンやナイロンなどの合成吸着剤がある。吸着剤は、乾燥状態で限定的な液体吸着（吸着または吸着による液体またはガスの吸収）によって錠剤／カプセルの防湿に使用される。

【0176】

いくつかの生薬製剤では、液体経口剤形が溶解すると泡を発生することが望ましい場合がある。このような効果は、液体の表面張力を低下させて泡の形成を促進する発泡剤の添加によってサポートできる。または、泡の合体を抑制することでコロイド安定性を高める。あるいは、泡を安定化させることもできる。適切な例としては、鉱油、キラヤ抽出物、クエン酸トリエチル、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウムなどがある。

【0177】

あるいは、一部の液体経口剤形は、調製時にわずかに泡立つことがある。これは目的の用途を妨げるものではないが、医薬品の場合は患者の服薬順守に、栄養補助食品の場合は商業的成功に影響を及ぼす可能性がある。したがって、薬学的に許容される消泡剤（消泡剤）を添加することが望ましい場合がある。例としては、栄養補助食品のポリジメチルシロキサンまたはシリコーンオイル、医薬品のシメチコンなどがある。

【0178】

乳白剤は、必要に応じて液体投与量を不透明にする物質である。乳白剤は、溶媒（ほとんどの場合は水）と屈折率が実質的に異なる必要がある。同時に、組成物の他の成分に対して不活性である必要がある。適切な例としては、二酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、ベヘン酸、セチルアルコール、またはそれらの混合物がある。

【0179】

適切な加脂剤としては、例えば、オレイン酸デシルエステル、水和ヒマシ油、軽質鉱油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどがある。

【0180】

粘稠度向上剤としては、例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、水和ヒマシ油、マイクロクリスタリンワックス、非イオン性乳化ワックス、蜜蝋、パラフィン、またはステアリルアルコールなどがある。

【0181】

適切なヒドロトロープは、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール、またはグリセリンなどのポリオールである。

【0182】

適切な芳香物質および香味物質には、この目的に使用できる精油が含まれる。一般的に、この用語は、それぞれの特徴的な香りを持つ植物または植物の一部からの揮発性抽出物を指す。これらは、植物または植物の一部から水蒸気蒸留によって抽出できる。

【0183】

適切な例としては、アキレア、セージ、シダー、クローブ、カモミール、アニス、アニスシード、スターアニス、タイム、ティーツリー、ペパーミント、ミントオイル、メントール、シネオール、ボルネオール、ジンゲロール、ユーカリ、マンゴー、イチジク、ラベンダーオイル、カモミールの花、松葉、ヒノキ、オレンジ、バラ、ローズウッド、プラム、カラント、チェリー、白樺の葉、シナモン、ライム、グレープフルーツ、タンジェリン、ジュニパー、バレリアン、レモン、レモンバーム、レモングラス、パルマローザ、クランベリー、ザクロ、ローズマリー、ショウガ、パイナップル、グアバ、エキナセア、ツタの葉のエキス、ブルーベリー、カキ、メロン、α－またはβ－ピネン、α－ピネンオキシド、α－カンフォレニックアルデヒド、α－シトロネロールなどのエッセンシャルオイル、芳香物質が挙げられる。α－イソアミル桂皮酸、α－桂皮テルピネン、α－テルピネオール、α－テルピネン、アルデヒドＣ１６、α－フェランドレン、アミル桂皮アルデヒド、アミルサリチル酸、アニスアルデヒド、バジル、アネトール、月桂樹、酢酸ベンジル、ベンジルアルコール、ベルガモット、ビターオレンジの皮、黒コショウ、ショウブ、樟脳、カナンガ油、カルダモン、カーネーション、カルバクロール、カルベオール、カシア、ヒマシ、シダーウッド、桂皮アルデヒド、桂皮アルコール、シス－ピナン、シトラール、シトロネラ、シトロネラール、シトロネロールデキストロ、シトロネロール、シトロネリルアセテート。シトロネリルニトリル、温州みかん、クラリセージ、丁子の芽、コリアンダー、トウモロコシ、綿実、ｄ－ジヒドロカルボン、デシルアルデヒド、ジエチルフタレート、ジヒドロアネトール、ジヒドロカルベオール、ジヒドロリナロール、ジヒドロミルセン、ジヒドロミルセノール、ジヒドロミルセニルアセテート、ジヒドロテルピネオール、ジメチルサリチル酸、ジメチルオクタナール、ジメチルオクタノール、ジメチルオクタニルアセテート、ジフェニルオキシド、ジプロピレングリコール、ｄ－リモネン、ｄ－プレゴン、エストラゴール、エチルバニリン、ユーカリプトール。ユーカリシトリオドラ、ユーカリグロブルス、オイゲノール、月見草、フェンコール、フェンネル、フェルニオール、魚、フロラゾン、ガラクソリド、ゲラニオール、ゼラニウム、酢酸ゲラニル、ゲラニルニトリル、グアイアコール、グアイアックウッド、グルジュンバルサム、ヘリオトロピン、ハーバネート、ヒバ、ヒドロキシシトロネラール、ｉ－カルボン、ｉ－メチルアセテート、イオノン、イソブチルキノレイン、酢酸イソボルニル、イソボルニルメチルエーテル、イソオイゲノール、イソロンギホレン、ジャスミン、ラベンダー、リモネン、リナロールオキシド、リナロール、リナロール、リナロール、リナリルアセテート、亜麻仁、リトセアクベバ、ｉ－メチルアセテート、ロンギホレン、マンダリン、ハッカ、メンタンヒドロペルオキシド、メントール結晶、メントールラエボ、メントンラエボ、メチルアントラニル酸、メチルセドリルケトン、メチルカビコール、メチルヘキシルエーテル、メチルイオノン、メチルサリチル酸、ミネラル、ミント、ムスクアンブレット、ムスクケトン、ムスクキシロール、ミルセン、ネロール、ネリルアセテート、ノニルアルデヒド、ナツメグ、オリス根、パラシメン、パラヒドロキシフェニルブタノン結晶、パチョリ、ｐ－シメン、ペニーロイヤルオイル、コショウ、ペリルアルデヒド、プチグレン、フェニルエチルアルコール、フェニルエチルプロピオネート、フェニルエチル－２メチルブチレート、ピメントベリー、ピメント葉、ピナンヒドロペルオキシド、ピナノール、パインエステル、パイン、ピネン、ピペロナール、ピペロニルアセテート、ピペロニルアルコール、プリノール、プリニルアセテート、擬似イオノン、ロジノール、ロジニルアセテート、ロザリン、リュウ、ビャクダン、サンデノール、サッサフラス、ゴマ、大豆、スペアミント、スパイス、スパイクラベンダー、スピラントール、スターフラワー、ティーシード、テルペノイド、テルピネオール、テルピノレン、テルピニルアセテート、ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシルアセテート、テトラヒドロリナロール、テトラヒドロリナリルアセテート、テトラヒドロミルセノール、ツラシ、チモール、トマト、トランス－２－ヘキセノール、トランス－アネトール、ウコン、テレビン油、バニリン、ベチバー、バイタリザー、ホワイトシダー、ホワイトグレープフルーツ、ウィンターグリーンなど、またはそれらの混合物、ならびにメントール、ペパーミントおよびスターアニスオイルまたはメントールおよびチェリーフレーバーの混合物。

【0184】

これらの芳香物質または香味物質は、全組成物に対して、重量当たり０．０００１～１０％（特に組成物中）、好ましくは重量当たり０．００１～６％、さらに好ましくは重量当たり０．００１～４％、最も好ましくは重量当たり０．０１～１％の範囲で含まれ得る。用途または個々のケースに関連して、異なる量を使用することが有利な場合がある。

【0185】

本発明によれば、本発明の使用が妨げられず、毒性作用が生じず、またはそれぞれの国の法律に違反しない限り、前述の賦形剤および賦形剤のクラスはすべて、単独で、または考えられるあらゆる組み合わせで、制限なく使用することができる。

【0186】

本発明の別の態様では、本出願は、コロナウイルス感染の予防または治療における経口投与用製剤に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または本発明による医薬組成物に関する。

【0187】

５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせの経口投与形態に適した医薬製剤は、錠剤、軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセル、糖衣錠または丸薬、粉末または顆粒、ジュース、シロップ、点滴、茶、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、食用泡またはムース、またはエマルジョン中の水中油型または油中水型の形で個別の単位で投与することができる。

【0188】

錠剤やカプセルなどの経口投与形態では、活性剤は、エタノール、グリセロール、水などの非毒性で薬学的に許容される不活性キャリアと組み合わせることができる。粉末は、化合物を適切な小さな粒子サイズに粉砕し、同様の方法でデンプンやマンニトールなどの食用炭水化物などの薬学的キャリアと混合することによって生成される。香料、保存料、分散剤、または着色剤が存在する場合もある。

【0189】

錠剤は、粉末混合物を製造、造粒または乾式圧縮し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、混合物を錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を前述の希釈剤または基剤と混合し、該当する場合は、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級塩などの吸収促進剤、および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって生成される。粉末混合物は、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせ、篩に通して圧縮することによって造粒することができる。造粒の代わりとして、粉末混合物を錠剤製造機に通して不均一な形状の塊を作り、それを砕いて顆粒にすることもできる。顆粒が錠剤の鋳型にくっつくのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を加えて顆粒を潤滑にすることもできる。次に、潤滑された混合物を圧縮して錠剤を得る。本発明の化合物は、自由流動性の不活性賦形剤と混合し、造粒または乾燥圧縮工程を行わずに、直接圧縮して錠剤を得ることもできる。

【0190】

本発明の別の態様では、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬配合物が、ハードゼラチンカプセルに提供される。これらは、前述のように粉末混合物を製造し、それを成形ゼラチンカバーに充填することによって製造される。高度に分散したシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、固体として粉末混合物に添加することができる。カプセル摂取後の薬剤の利用性を向上させるために、同様に、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加することができる。さらに、望ましい場合または必要な場合は、適切な結合剤および／または着色剤を混合物に添加することができる。

【0191】

本発明の別の態様では、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬的組み合わせが、ソフトゼラチンカプセル（ＳＧＣ）に含まれる。ＳＧＣは、消化管を通過する際に溶解する。これらは主に、グリセロールまたはソルビタンなどの可塑剤をさまざまな量で強化したゼラチンからなる。放出速度は、ＳＧＣキャリア材料の特定の配合に依存する。これらは、活性剤の持続放出にも適している。ＳＧＣは、水に溶けにくい活性剤の投与に特に有用である。

【0192】

本発明の別の態様では、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬的組み合わせが、咀嚼可能な錠剤またはハードキャラメルに配合される。ここで、物質は錠剤またはキャラメルのマトリックスに組み込まれる。

【0193】

本発明の別の態様では、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または、吸入投与用製剤におけるコロナウイルス感染の予防または治療に使用するための本発明による医薬組成物に関する。

【0194】

肺炎、肺水腫および／または急性肺損傷を引き起こす可能性のあるコロナウイルス感染症の効果的な予防または治療処置のためには、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、すなわち本発明の医薬組成物が患者の肺胞に到達することが有利である。したがって、粒子サイズは、肺組織の気道の最も低い部分に到達するのに十分に小さくなければならない。医薬活性剤の吸入適用に最適な吸入装置クラスは、いわゆるメッシュネブライザーである。本出願の範囲内では、咳や風邪、または装飾目的のための比較的単純な使い捨てメッシュネブライザーから、下気道の重篤な疾患または症状の臨床的または家庭での治療のための洗練された高級メッシュネブライザーまで、当技術分野で知られている実質的にすべてのメッシュネブライザーを使用することができる。

【0195】

適切な市販のメッシュネブライザー、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、ドライパウダー吸入器、および（加圧式）定量噴霧式吸入器には、ＰＡＲＩ ｅＦｌｏｗ（登録商標）ｒａｐｉｄ、ＰＡＲＩ ＬＣ ＳＴＡＲ（登録商標）、ＰＡＲＩ Ｖｅｌｏｘ、ＰＡＲＩ Ｖｅｌｏｘ Ｊｕｎｉｏｒ（ＰＡＲＩ ＧｍｂＨ、ドイツ、シュタルンベルク）、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ Ｉ－ｎｅｂ、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏ（オランダ、アイントホーフェン、Ｋｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ ＮＶ）、ＶＥＮＴＡ－ＮＥＢ（登録商標）－ｉｒ、ＯＰＴＩ－ＮＥＢ（登録商標）、Ｍ－ｎｅｂ（登録商標）ｄｏｓｅ＋メッシュネブライザー吸入ＭＮ－３００／８、Ｍ－Ｎｅｂ Ｆｌｏｗ＋、Ｍ－ｎｅｂ（登録商標）メッシュネブライザーＭＮ－３００／Ｘ（ＮＥＢＵ－ＴＥＣ、ドイツ、アイゼンフェルド）、Ｈｃｍｅｄ Ｄｅｅｐｒｏ ＨＣＭ－８６ＣおよびＨＣＭ８６０（ＨＣｍｅｄ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ Ｃｏ．、Ｌｔｄ、台湾、台北）、ＯＭＲＯＮ ＭｉｃｒｏＡｉｒ Ｕ２２およびＵ１００（オムロン、京都、日本）、Ａｅｒｏｇｅｎ（登録商標）Ｓｏｌｏ、Ａｅｒｏｇｅｎ（登録商標）ＵｌｔｒａおよびＡｅｒｏｇｅｎ（登録商標）ＰＲＯ（Ａｅｒｏｇｅｎ、アイルランド、ゴールウェイ）、ＫＴＭＥＤ ＮｅＰｌｕｓ ＮＥ－ＳＭ１（ＫＴＭＥＤ Ｉｎｃ．、韓国、ソウル）、Ｖｅｃｔｕｒａ Ｂａｙｅｒ Ｂｒｅｅｌｉｂ（商標）（Ｂａｙｅｒ ＡＧ、ドイツ、レバークーゼン）、Ｖｅｃｔｕｒａ Ｆｏｘ、ＭＰＶ ＴｒｕｍａおよびＭｉｃｒｏＤｒｏｐ（登録商標）Ｓｍａｒｔｙ（ＭＰＶ ＭＥＤＩＣＡＬ ＧｍｂＨ、ドイツ、キルヒハイム）、ＭＯＢＩ ＭＥＳＨ（ＡＰＥＸ Ｍｅｄｉｃａｌ、台湾、新北市）、Ｂ．Ｗｅｌｌ ＷＮ－１１４、ＴＨ－１３４およびＴＨ－１３５（Ｂ．Ｗｅｌｌ Ｓｗｉｓｓ ＡＧ、スイス、ヴィドナウ）、Ｂａｂｙｂｅｌｌｅ Ａｓｉａ ＢＢＵ０１（Ｂａｂｙｂｅｌｌｅ Ａｓｉａ Ｌｔｄ．、香港）、ＣＡ－ＭＩ Ｋｉｗｉおよびその他（ＣＡ－ＭＩ ｓｒｉ、イタリア、ランギラーノ）、Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ＰＲＯ ＭＥＳＨ（Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ＳＡ、ポーランド、ビャウィストク）、ＤＩＧＩＯ２（ＤｉｇｉＯ２ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、台湾、新北市）、ｆｅｅｌｌｉｆｅ ＡＩＲ ＰＬＵＳ、ＡＥＲＯＣＥＮＴＲＥ＋、ＡＩＲ ３６０＋、ＡＩＲ ＧＡＲＤＥＮ、ＡＩＲＩＣＵ、ＡＩＲ ＭＡＳＫ、ＡＩＲＧＥＬ ＢＯＹ、ＡＩＲ ＡＮＧＥＬ、ＡＩＲＧＥＬ ＧＩＲＬ、ＡＩＲ ＰＲＯ ４（Ｆｅｅｌｌｉｆｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｃ．、中国深せん）、Ｈａｎｎｏｘ ＭＡ－０２（Ｈａｎｎｏｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｐ．、台湾台北）、Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｌｉｆｅ ＨＬ１００およびＨＬ１００Ａ（ＨＥＡＬＴＨ＆ＬＩＦＥ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、台湾新北市）、Ｈｏｎｓｕｎ ＮＢ－８１０Ｂ（Ｈｏｎｓｕｎ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、中国南通）、Ｋ－ｊｕｍｐ（登録商標）ＫＮ－９１００（Ｋ－ｊｕｍｐ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、台湾新北市）、ｍｉｃｒｏｌｉｆｅ ＮＥＢ－８００（Ｍｉｃｒｏｌｉｆｅ ＡＧ、スイス・ヴィドナウ）、ＯＫ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｄｏｃｓｐｒａｙ（ＯＫ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、台湾新竹市）、Ｐｒｏｄｉｇｙ Ｍｉｎｉ－Ｍｉｓｔ（登録商標）（Ｐｒｏｄｉｇｙ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ、ＬＬＣ、米国シャーロット）、Ｑｕａｔｅｋ ＮＭ２１１、ＮＥ２０３、ＮＥ３２０、ＮＥ４０３（Ｂｉｇ Ｅａｇｌｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｌｔｄ．、台北、台湾）、Ｓｉｍｚｏ ＮＢＭ－１およびＮＢＭ－２（Ｓｉｍｚｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．、東莞、中国）、Ｍｅｘｕｓ（登録商標）ＢＢＵ０１およびＢＢＵ０２（Ｔａｉ Ｙｕ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｏｒｙ Ｌｔｄ．、中国東莞）、ＴａｉＤｏｃ ＴＤ－７００１（ＴａｉＤｏｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、台湾新北市）、Ｖｉｂｒａｌｕｎｇ（登録商標）およびＨＩＦＬＯ Ｍｉｎｉｈｅａｒｔ ＣｉｒｃｕｌａｉｒｅＩＩ（Ｗｅｓｔｍｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ、米国パーチェス）、ＫＥＪＩＡＮ（Ｘｕｚｈｏｕ Ｋｅｊｉａｎ Ｈｉ－Ｔｅｃｈ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、中国徐州）、ＹＭ－２５２、Ｐ＆Ｓ－Ｔ４５およびＰ＆Ｓ－３６０（ＴＥＫＣＥＬＥＯ、フランスヴァルボンヌ）、Ｍａｘｗｅｌｌ ＹＳ－３１（Ｍａｘｗｅｌｌ Ｉｎｄｉａ、インドジャイプール）、Ｋｅｒｎｍｅｄ（登録商標）ＪＬＮ－ＭＢ００１（Ｋｅｒｎｍｅｄ、ドイツデュルマースハイム）。

【0196】

好ましいのは、噴霧プロセスの圧電活性化を備えたメッシュネブライザー、または振動メッシュネブライザーである。

【0197】

したがって、本発明の別の態様では、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または本発明による医薬組成物であって、コロナウイルス感染の予防または治療に用いられる吸入投与用製剤に関するものであり、吸入投与は振動メッシュネブライザーによって行われる。

【0198】

メッシュネブライザーは、患者との相互作用によって、連続モードデバイスとトリガー作動デバイスの２つのグループに分類できる。連続モードのメッシュネブライザーでは、噴霧されたエアロゾルがマウスピースに連続的に放出され、患者は提供されたエアロゾルを吸入する。トリガー作動デバイスでは、能動的で深い吸気時にのみ、規定量のエアロゾルが放出される。この方法では、連続モードデバイスよりもはるかに大量の活性剤含有エアロゾルが吸入され、最下部の気道に到達する。後者では、エアロゾルの放出が呼吸サイクルと連動していないため、大量の活性剤含有エアロゾルが周囲に、または上気道の通過時に失われる。

【0199】

したがって、トリガー作動式メッシュネブライザー、特に振動式メッシュネブライザーが好まれる。

【0200】

特に好ましいのは、噴霧プロセスの圧電作動を備えたトリガー作動メッシュ噴霧器である。

【0201】

推奨されるのは、メッシュネブライザーモデル ＰＡＲＩ ｅＦｌｏｗ（登録商標）ｒａｐｉｄ、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ Ｉ－ｎｅｂ、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏ、Ｍ－ｎｅｂ（登録商標）ｄｏｓｅ＋メッシュネブライザー吸入ＭＮ－３００／８、Ｈｃｍｅｄ Ｄｅｅｐｒｏ ＨＣＭ－８６ＣおよびＨＣＭ８６０、ＯＭＲＯＮ ＭｉｃｒｏＡｉｒ Ｕ１００、Ａｅｒｏｇｅｎ（登録商標）Ｓｏｌｏ、ＫＴＭＥＤ ＮｅＰｌｕｓ ＮＥ－ＳＭ１、Ｖｅｃｔｕｒａ Ｆｏｘ、Ｖｅｃｔｕｒａ Ｂａｙｅｒ Ｂｒｅｅｌｉｂ（商標）である。
ｒａｐｉｄ、ＰＡＲＩ Ｖｅｌｏｘ、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ Ｉ－ｎｅｂ、Ｍ－ｎｅｂ（登録商標）ｄｏｓｅ＋ｍｅｓｈ ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ＭＮ－３００／８、Ａｅｒｏｇｅｎ（登録商標）Ｓｏｌｏ、Ｖｅｃｔｕｒａ Ｆｏｘ、Ｖｅｃｔｕｒａ Ｂａｙｅｒ Ｂｒｅｅｌｉｂ（商標）などのハイエンドモデル（登録商標）である。

【0202】

平均液滴サイズは通常、ＭＭＡＤ（質量空気力学的平均直径）として特徴付けられる。個々の液滴サイズはＭＡＤ（質量空気力学的平均直径）と呼ばれる。この値は、噴霧された粒子（液滴）の直径のうち、それぞれ５０％がそれより小さいか大きいかを示す。ＭＭＡＤ＞１０μｍの粒子は通常、下気道に到達せず、喉に詰まることがよくある。ＭＭＡＤ＞５μｍおよび＜１０μｍの粒子は通常、気管支に到達するが、肺胞には到達しない。１００ｎｍから１μｍのＭＭＡＤの粒子は肺胞に沈着せず、すぐに吐き出される。したがって、最適な範囲は１μｍから５μｍのＭＭＡＤである。最近の出版物では、３．０μｍから４．０μｍのより狭い範囲が推奨されている（ｃｆ．Ａｍｉｒａｖら、（２０１０）Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２５：１２０６－１２１１；Ｈａｉｄｌら（２０１２）呼吸器学６６：３５６－３６０）。

【0203】

一般的に受け入れられているもう１つの品質パラメータは、生成されたエアロゾル内の直径が１μｍ～５μｍの粒子の割合（ＦＰＭ、微粒子質量）である。ＦＰＭは粒子分布の尺度である。生成されたエアロゾル内の直径が１μｍ未満の粒子の割合を、生成されたエアロゾル内の直径が５μｍ未満の粒子の全体の割合（ＦＰＦ、微粒子分率）から差し引いて計算される。

【0204】

本発明の別の態様では、本出願は、コロナウイルス感染の予防または治療のための本発明によるエアロゾルを製造する方法にも言及しており、その方法は以下の工程を含む：
ａ）５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬的組み合わせ、それぞれ本発明の医薬組成物および任意に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む水溶液０．１ｍｌ～５ｍｌをメッシュネブライザーの噴霧チャンバーに充填し、
ｂ）メッシュネブライザーのメッシュを８０ｋＨｚ～２００ｋＨｚの周波数で振動させ、
ｃ）生成されたエアロゾルをメッシュネブライザーのメッシュの噴霧室と反対側の側から排出する。

【0205】

振動メッシュネブライザーの振動周波数は通常８０ｋＨｚ～２００ｋＨｚの範囲であるが、９０ｋＨｚ～１８０ｋＨｚが好ましく、１００ｋＨｚ～１６０ｋＨｚがさらに好ましく、１０５ｋＨｚ～１３０ｋＨｚが最も好ましい（Ｃｈｅｎ、 Ｔｈｅ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ：ＤＤＬ２０１９、Ｇａｒｄｅｎｓｈｉｒｅら（２０１７）Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｔｈｅｒａｐｉｓｔｓ、第４版を参照）。

【0206】

したがって、前述の方法は、前記振動周波数範囲でも開示される。

【0207】

したがって、本発明の方法は、前記水溶液に含まれる、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または本発明の医薬組成物の少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも８５重量％、最も好ましくは少なくとも９０重量％が、生成されたエアロゾル中に噴霧されることを特徴とする。

【0208】

本発明の方法は、短時間で、提供された水溶液から高濃度の薬学的活性剤を噴霧するのに特に効果的である。これは患者の服薬順守にとって重要な特徴である。患者のかなりの割合は、吸入プロセスが不快で、疲れ、肉体的に負担が大きいと感じている。一方、効果的で的を絞った吸入適用には、患者の積極的な協力が不可欠である。したがって、治療上十分な量をできるだけ短時間で適用することが望ましい。驚くべきことに、３分間の時間枠で、水溶液で提供された物質の９５％を噴霧できることが示された。これは、患者の服薬順守を高めるのに理想的な時間枠である。

【0209】

したがって、本発明の方法は、メッシュネブライザーで噴霧を開始してから３分以内に、生成されたエアロゾルの少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％が生成されることを特徴とする。

【0210】

医薬活性物質は通常、噴霧手順ごとに単一の投与容器で提供されるが、ネブライザーおよび／またはマウスピースは特定の期間にわたって使用でき、特定の間隔で交換する必要がある。ネブライザーとマウスピースは、噴霧のたびにデフォルトで洗浄することを勧める。ただし、この場合、患者の服薬順守は当然のことではない。ただし、入念に洗浄した後でも、噴霧チャンバー、出口、および／またはマウスピースにエアロゾルの堆積物が常に存在する。エアロゾルは水溶液から生成されるため、これらの堆積物は、吸入したエアロゾルを汚染する可能性のある細菌のバイオバーデンを生成するリスクを伴う。堆積物は、メッシュネブライザーのメッシュ膜の穴を塞ぐ可能性もある。一般に、ネブライザーおよび／またはマウスピースは、１週間または２週間ごとに交換する必要がある。したがって、薬剤とネブライザーを組み合わせた製品として提供すると便利である。

【0211】

したがって、本発明の別の態様では、本出願は、メッシュネブライザーと、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせの有効量、またはコロナウイルス感染の予防または治療のための本発明による医薬組成物、および任意に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む水溶液が入った薬学的に許容される容器とを含むキットにも言及する。

【0212】

代替キットでは、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩、もしくは本発明による医薬組成物との医薬組み合わせは、水溶液の形態ではなく、２つの別々の容器で提供され、１つは活性剤の固体形態用、もう１つは水溶液用である。最終水溶液は、最終溶液に活性剤を溶解することによって新たに調製される。その後、最終水溶液はメッシュネブライザーの噴霧チャンバーに充填される。これらの２つの容器は、完全に分離された容器、例えば２つのバイアル、または例えばデュアルチャンバーバイアルであってもよい。活性剤を溶解するために、例えば２つのチャンバー間の膜に穴が開けられ、両方のチャンバーの内容物が混合できるようにする。

【0213】

したがって、本出願は、メッシュネブライザー、注射用水または生理食塩水が入った第１の薬学的に許容される容器、およびコロナウイルス感染の予防または治療のための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせの固形形態の有効用量が入った第２の薬学的に許容される容器を含むキットも開示し、任意選択で、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、第１の薬学的に許容される容器および／または第２の薬学的に許容される容器内に含まれる。

【0214】

本発明の方法によって生成されたエアロゾルは、マウスピースによって投与され、または自己投与される。必要に応じて、このようなマウスピースは、前述のキットに追加して含めることができる。

【0215】

提供された水溶液または最終水溶液を、注射針を備えた注射器によってメッシュネブライザーの噴霧室に移送する一般的な方法。まず、水溶液を注射器に吸い上げ、次に噴霧室に注入する。オプションとして、このような注射器および／または注射針を前述のキットに追加で含めることもできる。限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、または環状オレフィン共重合体で作られた一般的な注射器を使用することができ、ステンレス鋼の注射針の一般的なゲージは１４～２７の範囲である。

【0216】

本発明のさらに別の態様では、コロナウイルス感染の予防または治療に使用するための、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩または本発明による医薬組成物との医薬組み合わせが開示され、前記医薬組み合わせまたは医薬組成物は、補助換気の一形態である心肺バイパス装置の換気空気への添加剤として提供される。集中治療室の患者の状態が悪化すると、患者自身の呼吸によって十分な酸素供給が可能になるまで、患者はそのような装置で無期限に換気される必要があることが多い。Ｙピースの吸入チャンバーと組み合わせた定量吸入器のエアロゾルを使用すると、良好な結果が得られている。これにより、気管支拡張薬の投与量が１．５～４倍に増加する可能性がある（Ｆｕｌｌｅｒら、（１９９４）Ｃｈｅｓｔ １０５：２１４－２１８）。薬理活性物質の３８％が送達される可能性がある（Ｍａｒｉｋら、（１９９９）胸部１１５：１６５３－１６５７）。一方、一定出力メッシュネブライザーでは、シンチグラフィー研究で評価されたように、１０～１５％の割合が得られた（Ｄｕｇｅｒｎｉｅｒら、（２０１６）Ａｎｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ ６：７３）。振動メッシュネブライザーは、抗生物質の投与において超音波ネブライザーやジェットネブライザーよりも優れた結果を示した。一定出力の振動メッシュネブライザーをＹピースから１０ｃｍの吸気肢に配置し、特定の換気パラメータ（一回換気量８ｍｌ／ｋｇ、呼吸数１２ｃ／分、デューティサイクル５０％、一定かつ低い吸気流量３０ｌ／分未満、吸気終了休止２０％）を設定すると、投与された薬剤（セフタジジム、アミカシン）の６３％が気管内チューブの入口に到達し、肺外沈着は３７％であった（Ｌｕら、（２０１１）Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １８４：１０６－１１５）。投与された薬剤はほとんどの場合、両肺に均等に分布する。豚では、吸入ガスに窒素（Ｎ２／Ｏ２）の代わりにヘリウム（Ｈｅ／Ｏ２）を使用すると、胸膜下肺標本中のセフタジジム濃度が上昇することが分かった（Ｔｏｎｎｅｌｉｅｒら、（２００５）Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １０２：９９５－１０００）。

【0217】

これらの場合、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせを、固体形態（乾燥粉末）または液体形態（前述のように、水溶液または噴霧エアロゾルとして）で挿管換気空気に添加することができる。

【0218】

したがって、本出願は、同様に、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または本発明による医薬組成物をコロナウイルス感染の予防または治療に使用するための医薬組み合わせを開示し、前記物質、組成物または組み合わせは、心肺バイパス装置の換気空気に添加される。

【0219】

本発明のさらに別の態様では、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または本発明による医薬組成物をコロナウイルス感染の予防または治療に使用することが提供され、前記医薬組み合わせまたは医薬組成物は、リポソーム、ミセル、多重膜小胞またはシクロデキストリン複合体の形で適用される。

【0220】

本発明のさらに別の態様では、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または舌下錠の処方におけるコロナウイルス感染の予防または治療に使用するための本発明による医薬組成物に関する。

【0221】

本発明のさらに別の態様では、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または液体剤形でコロナウイルス感染の予防または治療に使用するための本発明による医薬組成物に関する。

【0222】

本出願はまた、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または本発明による医薬組成物を、静脈内注射、動脈内注射または腹腔内注射の形態でコロナウイルス感染の予防または治療に非経口投与することを開示する。

【0223】

これらの液体剤形には、溶液、懸濁液、乳剤が含まれる。例としては、非経口注射用の水および水／プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、乳剤に甘味料や乳白剤を加えたものなどがある。

【0224】

これらの液体剤型は、バイアル、ＩＶバッグ、アンプル、カートリッジ、充填済み注射器に保存できる。適切な賦形剤には、可溶化剤、安定剤、緩衝剤、張性調整剤、増量剤、粘度増強剤／低下剤、界面活性剤、キレート剤、補助剤などがある。

【0225】

本発明のさらに別の態様では、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または本発明による医薬組成物がコロナウイルス感染の予防または治療に使用するためのものであり、前記医薬組み合わせまたは医薬組成物は凍結乾燥物として処方される。凍結乾燥物は、注射用水または生理食塩水または水／エタノール溶液で再構成し、注射により投与することができる。

【0226】

静脈注射の一般的な適用形態としては、輸液ポンプ、皮下注射針、点滴チャンバー、末梢カニューレ（末梢静脈カテーテル）、圧迫バッグなどがある。

【0227】

一般的には、水溶液または生理食塩水が好ましいが、本発明の難溶性薬剤の場合は、エタノールまたはエタノール／水混合物も使用できる。

【0228】

さらに適切な液体剤形としては、点眼薬、点眼剤、点耳薬などが挙げられる。

【0229】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶとＭＥＲＳ－ＣｏＶは主に下気道に感染するが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は最初に咽頭／喉の領域に感染する。これらの患者のごく一部が後に肺感染症や肺炎を発症する。これらの咽頭感染症は通常、風邪のように軽い症状しか引き起こさないか、まったく症状がないが、これらの患者は周囲に対して非常に感染性がある。ほとんどの場合、彼らは感染の拡散者になっていることに気づいていない。したがって、そのような患者を治療するためだけでなく、疫学的理由から流行の拡大を防ぐため、コロナウイルス感染症がまだ咽頭段階にあるときに治療する医学的ニーズがある。咽頭感染症の患者の場合、副作用を引き起こす可能性のある非常に効果的な薬剤または薬剤の組み合わせを、静脈内または経口などの全身投与のみで投与することは理想的ではない。したがって、感染した咽頭組織を局所的に治療する投与経路を提供することが望ましい。

【0230】

したがって、本発明のさらに別の態様では、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または、咽頭投与用製剤におけるコロナウイルス感染の予防または治療に使用するための本発明による医薬組成物に関する。

【0231】

咽頭への薬剤の投与は、点眼薬、ローション、チンキ剤などの適切な液体剤形で咽頭領域をブラッシングする、ゲルやハイドロゲルなどの粘性剤形で咽頭領域をブラッシングする、うがい薬、舌下錠、トローチ、咽頭スプレーでうがいをする、または咽頭後壁注射するなどの局所投与によって行うことができる。

【0232】

皮膚や粘膜に塗布することを目的とした低粘度の局所用製剤である。ローションは、素手、ブラシ、清潔な布、脱脂綿などで皮膚や粘膜に塗布する。

【0233】

ローションの利点は、薄く塗ることができ、皮膚や粘膜の広い範囲をカバーできることである。ローションの形で投与できる一般的な薬剤には、抗生物質、防腐剤、抗真菌剤、コルチコステロイド、抗ニキビ剤、鎮静剤、滑らかにするための薬剤、保湿剤、保護剤、抗アレルギー剤などがある。

【0234】

ほとんどのローションは、乳剤をまとめるためにセテアリルアルコールなどの物質を使用する水中油型乳剤であるが、油中水型ローションも処方されている。主な成分は、水相と油相、これら２つの相の分離を防ぐ乳化剤、および薬物成分である。ローションには、香料、グリセロール、ワセリン、染料、防腐剤、タンパク質、安定剤など、さまざまな賦形剤が一般的に添加されている。

【0235】

ローションの厚み、粘稠度、粘度は製造中に調整できる。ローションの製造は２つのサイクルで実行できる。ａ）軟化剤と潤滑剤をブレンド剤と増粘剤とともにオイルに分散する。ｂ）香料、着色料、防腐剤を水相に分散する。両方のサイクルで、原料とローションに求められる特性に応じて、薬理学的に有効な成分が分解される。

【0236】

チンキ剤は通常、アルコール抽出物または製剤である。溶媒濃度は２５～６０％（または９０％）が一般的である。チンキ剤の製造に使用されるその他の溶媒には、酢、グリセリン、ジエチルエーテル、プロピレングリコールなどがある。エタノールは、酸性とアルカリ性の両方の成分に対して優れた溶媒であるという利点がある。グリセリンを使用したチンキ剤はグリセリン酸塩と呼ばれる。グリセリンは一般にエタノールよりも溶媒として劣っている。酢は酸性であるため、アルカロイドを抽出するための溶媒としては優れているが、酸性成分に対しては溶媒として劣っている。

【0237】

ゲルは、固体分散相が流体連続相と組み合わさってネットワークを形成し、粘性のある半硬質ゾルとなるコロイドである。ゲルの特性は、柔らかくて弱いものから硬くて丈夫なものまでさまざまである。ゲルは、定常状態では流れを示さない、実質的に希薄な架橋システムとして定義される。重量で見ると、ゲルは大部分が液体であるが、液体内の３次元架橋ネットワークにより固体のように動作する。ゲルに粘稠性を与え、粘着性に寄与するのは、流体内の架橋である。ゲルは、固体媒体内の液体分子の分散である。

【0238】

ハイドロゲルは親水性のポリマー鎖のネットワークで、水が分散媒であるコロイドゲルとして存在することもある。親水性ポリマー鎖が架橋によって結合することで、３次元の固体が形成される。固有の架橋により、ハイドロゲルネットワークの構造的完全性は高濃度の水によって溶解しない。ハイドロゲルは、吸収性の高い（９０％を超える水分を含む）天然または合成ポリマーネットワークである。また、ハイドロゲルは水分を多く含むため、天然組織と非常によく似た柔軟性を備えている。医療では、ハイドロゲルは化学システムをカプセル化することができ、ｐＨの変化などの外部要因による刺激を受けて、ほとんどの場合、ゲルゾルから液体状態への転移によって、特定の薬理活性物質が環境に放出される。

【0239】

適切なゲル形成剤は、寒天、アルギン、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、ヘクトライト、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボマーナトリウムを含む群から選択することができるが、これらに限定されない。

【0240】

うがい薬は、受動的に口の中に保持されるか、または口周囲の筋肉の収縮および／または頭の動きによって口の周りで回される液体であり、うがいをすることができる。その場合、頭を後ろに傾けて液体を口の奥で泡立てる。５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせの水性溶液またはアルコール溶液、または本発明による医薬組成物は、このようにして調合され、咽頭に投与することができる。

【0241】

舌下投与は、肝臓代謝をバイパスするため、経口投与の代替手段となる。一部の薬剤、特に急性疾患の治療に使用される薬剤では、薬理効果の迅速な発現が望まれることがよくある。舌下錠は急速に崩壊し、少量の唾液が存在するだけで、通常は、より良好な溶解と生物学的利用能の向上を伴う薬剤の崩壊を達成するのに十分である。

【0242】

薬剤は脂質二重層を通り抜けられるほど親油性でなければならないが、脂質二重層に入ったら再び外に出て行かないほど親油性であってはならない。吸収の拡散モデルによれば、脂質二重層を横切る流れは濃度勾配に正比例する。したがって、唾液への溶解度が低いと吸収率も低くなり、逆もまた同様である。一般に、舌下用に処方された薬剤は、拡散を促進するために分子量が５００未満であることが理想的である。口腔のｐＨ範囲は狭く、５．０～７．０である。イオン化薬剤の処方中に適切な緩衝液を含めると、水性唾液のｐＨを制御できる。

【0243】

薬剤の不快な味や匂いを避けるためには、味覚マスキングが必要である。甘味料、香料、その他の味覚マスキング剤は必須成分である。砂糖ベースの賦形剤は唾液ですぐに溶解し、吸熱溶解熱を発生する。これらは口の中で心地よい感覚を生み出し、他の香料とともに舌下錠に最適である。

【0244】

舌下錠を製造するための一般的な技術としては、直接圧縮、圧縮成形、凍結乾燥、ホットメルト押出成形などがある（Ｋｈａｎら、（２０１７）Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ Ｒｅｓ １６：２５７－２６７）。

【0245】

嚥下を避ける場合、舌下錠による薬効成分の投与は、局所的に咽頭／喉に到達することもできる。薬効成分の大部分は咽頭粘膜を介して吸収される。

【0246】

トローチ（トローチ）は、収斂剤、防腐剤、または粘滑剤を含む固まるペーストでできた小さな円盤状または菱形の物体で、口や喉の局所治療に使用され、溶けるまで口の中に含む。トローチの媒体またはベースは通常、砂糖で、アカシアまたはトラガカント、黒または赤のスグリから作られたフルーツペースト、バラの菓子、またはトルのバルサムと混ぜて粘着性にする。

【0247】

特に、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または、咽頭投与用製剤におけるコロナウイルス感染の予防または治療に使用するための本発明による医薬組成物に関するものであり、咽頭投与は喉スプレーによって行われる。

【0248】

喉スプレーは、喉の痛みや咳の治療のために、スプレーとして喉に投与される薬用液体である。

【0249】

喉スプレーには、通常、局所麻酔薬（リドカイン、ベンゾカインなど）、消毒薬（クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウムなど）、ハーブエキス、またはそれらの組み合わせが含まれている。どのような配合であっても、粘膜をさらに刺激する糖分やエタノールを過剰に含んではならない。そして最後に、使用者が不快な後味を感じないようにする必要がある。

【0250】

喉スプレーの標準は、現在、１０～３０ｍｌの液体製剤が入ったボトルに計量ポンプを取り付けたものである。製剤はガラスまたはプラスチックのボトルに充填され、ポンプはねじ留めで固定するか、ボトルの首に圧着するか、または単にスナップ留めする。選択した固定方法に関係なく、システムは密閉され、ユーザーが持ち運んだり扱ったりするときに漏れが見られないようにする必要がある。通常、容器はガラスまたはプラスチックで作られている。

【0251】

通常、喉スプレーポンプは、１回の作動で５０～２００μｌの範囲の投与量を投与する。標的投与のために、ポンプには長いノズルを備えたアクチュエータが装備される。ノズルの長さは３０～７０ｍｍである。このような長い固定ノズルを使用すると、患部を標的にするのが簡単になるが、ユーザーが持ち運ぶには大きすぎる場合がある。そのため、折りたたみ式または回転式ノズルを備えたアクチュエータが好まれる。

【0252】

あるいは、デバイスは連続バルブを使用する。連続バルブは、アクチュエータが押し下げられている間に製剤がエアロゾル化されるため、ターゲットを絞った治療は行えるが、正確な投与は行えない。技術的な解決策の１つは、加圧されたヘッドスペースを備えたブリキまたはアルミ缶である。バルブを作動させると、バルブステムが押し下げられている限り、内部圧力の上昇により製剤が缶から押し出される。

【0253】

関連しているがより洗練されたシステムは、バッグオンバルブ（ＢＯＶ）システムである。製品はバッグ内に配置され、推進剤（ほとんどの場合は圧縮空気）がバッグと外側の缶の間の空間に充填される。連続バルブが作動すると、製品は圧縮空気によってバッグから押し出される。ＢＯＶシステムは、３６０°のどの方向でも機能する。

【0254】

喉スプレー製剤には非常に強力な成分が含まれており、表面張力を低下させる可能性があるため、注意が必要である。スプレー性能の簡単なテストを行うことで、製剤がシステムによってエアロゾル化できること、およびスプレーパターンと粒子サイズが目的の用途に適していることを確認できる。

【0255】

スプレーパターンと液滴サイズ分布は、喉スプレーにとって最も重要なパラメータである。スプレーパターンとは、完全に発達したスプレーのスプレー角度と噴流の形状を表す用語である。液滴サイズは、レーザー回折法を使用してスプレーが完全に発達すると特徴付けられる。下気道への液滴沈着を避けるために、微粒子（平均動的直径が１０μｍ未満の液滴）はできるだけ少なくする必要がある。

【0256】

最近、カラゲロースベースの喉スプレーがいくつか登場し、ウイルス性上気道感染症の予防効果があると主張している。このプラットフォームの最初のポリマーはカラゲロース（登録商標）で、呼吸器疾患の治療に広く有効な抗ウイルス化合物である。この化合物は、保湿効果に加えて、粘膜細胞へのウイルスの結合を防ぐ。

【0257】

あるいは、高出力で上気道への沈着に適した液滴サイズに調整された携帯用ネブライザーを使用することもできる。フェイスマスクを通して呼吸すると、上気道全体の粘膜に液滴が沈着する可能性がある（Ｍａｒｘ ａｎｄ Ｎａｄｌｅｒ（２０１８）Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ＆Ｄｅｌｉｖｅｒｙを参照）。

【0258】

特に、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または、本発明の医薬組成物を、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用するための、咽頭投与用製剤に関するものであり、咽頭投与は、後咽頭壁注射によって行われる。

【0259】

この技術は、カルシウムハイドロキシアパタイトの注入による咽頭形成術や整形外科の他の方法に使用される。ただし、薬理活性剤を投与するために咽頭組織に局所注射を行うこともできる。注射液は、静脈注射や筋肉注射とほぼ同じである。水溶液、生理食塩水、または、かなり親油性の薬理活性剤の場合は、エタノール／水混合物が好ましい。

【0260】

本発明のさらなる側面において、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または鼻腔投与用製剤におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防または治療に使用するための本発明による医薬組成物に関する。

【0261】

特に、鼻腔投与は、鼻スプレーまたは点鼻薬によって行われる。

【0262】

点鼻薬に使用される一般的な製剤タイプは、溶液、懸濁液、乳剤である。点鼻薬の製剤は、水性、アルコール性、非水性ベースのいずれかになる。システムのタイプに応じて、製剤には、溶媒と共溶媒、粘膜付着剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤、防腐剤、浸透圧および張性剤、浸透促進剤、懸濁剤、界面活性剤などのさまざまな機能性賦形剤が含まれる。製剤タイプおよび選択される賦形剤は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせの溶解性および安定性、ならびに一般的な１００μｌのスプレーで有効用量を送達するために必要な濃度によって決まる（Ｋｕｌｋａｒｎｉ ａｎｄ Ｓｈａｗ（２０１６）ｉｎ：Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｓｅｍｉｓｏｌｉｄ ａｎｄ Ｌｉｑｕｉｄ Ｄｏｓａｇｅｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒを参照）。前述のＣａｒｒａｇｅｌｏｓｅ（登録商標）技術は、鼻スプレーにも使用される。

【0263】

点鼻薬も同様の処方で投与されるが、ディスペンサーを押すのではなく滴下する。

【0264】

特に、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または、鼻腔投与用のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防または治療における製剤に使用するための本発明による医薬組成物であって、鼻腔投与が鼻腔スプレーまたは点鼻薬によって行われるもの。

【0265】

目の粘膜はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が生物に侵入するもう一つのポイントであることが知られている。例えば、人は目をこすっているときに手にウイルスを付着させる。

【0266】

したがって、本出願は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩との医薬組み合わせ、または本発明による医薬組成物にも関し、本発明による前記医薬組み合わせまたは医薬組成物の投与は点眼薬によって行われる。

【0267】

点眼薬は、ほとんどが薬理活性物質を含む水溶液である。ｐＨは通常７．１～７．５に調整される。点眼薬の一般的な緩衝液は、ホウ酸とリン酸一ナトリウムである。浸透圧は、０．９％生理食塩水（または硝酸カリウム、ホウ酸、酢酸ナトリウム、酢酸リン酸ナトリウム緩衝液、マンニトールなどの他の等張化剤）で調整し、角膜上皮と等張な浸透圧（２２５～４３０ｍｏｓｍ／ｋｇ）にする。適切な防腐剤には、チオマーサール、フェニル水銀などの有機水銀化合物、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、ベンジルアルコールなどがある。接触時間を延長するために、セルロース誘導体（ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒアルロン酸、セルロースアセテートフタレート、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポロキサマーなどの粘度増加物質（増粘剤）を添加することができる。塩化ベンザルコニウム、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなどの湿潤剤または界面活性剤を含めることができる。必要に応じて、一部のアミノ酸を単独で、またはヒアルロン酸ナトリウムと組み合わせて組織の再構成を促進するのに役立つ場合がある。適切なアミノ酸は、グリシン、ロイシン、リジン、プロリンである（ＥＰ１９４０３８１Ｂ１を参照）。

【0268】

驚くべきことに、本発明による医薬配合剤の同時投与は、一般的な相加効果を示すだけでなく、試験された固定比率の広い範囲全体にわたってこの効果を示すことが示される。

【0269】

ここでの「比率」または「固定比率」という用語は、使用される単位とは無関係に、２つの成分間のあらゆる種類の比率を指す。このような比率は、重量、重量％、濃度仕様、および医薬品の分野で実行可能なその他の単位に有効である。したがって、たとえば、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬理学的に許容される塩と５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬理学的に許容される塩の１つとの比率が１：１０である場合、比率自体が１：１０である限り、たとえば１ｍｇ：１０ｍｇ、１ｍｇ／ｋｇ：１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍＭ／１０ｍＭ、１％：１０％など、またはその他の単位で実装できる。

【0270】

本特許出願はまた、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組み合わせ、または本発明による医薬組成物をコロナウイルス感染の予防または治療に使用するための医薬組み合わせに関するものであり、その予防または治療の効力は、キニーネまたはキニジン単独によるそれぞれの治療と比較して大幅に改善される。

【0271】

さらに、本開示による医薬の組み合わせは、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用することができ、その際、成分は任意の比率で使用することができる。

【0272】

しかし、治療対象となる医学的適応症に最良の効果を得るためには、開示内容に従った医薬配合剤の効力、適用形態、および比率の実現可能性を実際的な観点から検討する必要があり、後者は特に患者の服薬順守維持のために考慮される必要がある。

【0273】

以下に、いくつかの可能な組み合わせおよびそれぞれの比率が提供されるが、本発明による医薬の組み合わせはこれらの例に限定されない。
適用形態、治療の適応症、および患者の個人的なリスク状況に応じて、マラリアまたは夜間の脚のけいれんの治療では、キニーネは、例えば２ｘ３２４ｍｇの錠剤として８時間ごとに投与される（８時間ごと）。注射液として使用する場合は、２０ｍｇ／ｋｇのキニーネの初回投与量、続いて１０ｍｇ／ｋｇの８時間ごとの投与が推奨される。

【0274】

抗不整脈治療には、試験用量として硫酸キニジン２００ｍｇｐｏまたは体重１ｋｇあたり２ｍｇを投与する。全用量は１日あたり３０ｍｇ／ｋｇＢＷまたは１日あたり９００ｍｇ／ｍ２が推奨されるが、あるいは１日あたり１５～６０ｍｇ／ｋｇＢＷを６時間ごとに５回に分けて投与することもできる。心房細動の治療には、６時間ごとに３００～４００ｍｇｐｏが推奨される。ＰＳＶＴ（発作性上室性頻拍）の治療には、２～３時間ごとに４００～６００ｍｇｐｏが推奨される。心房／心室性期外収縮の治療には、６～８時間ごとに２００～３００ｍｇｐｏが推奨される。維持用量は６～８時間ごとに２００～４００ｍｇｐｏである。１日の投与量は３～４ｇ／日を超えてはならない。グルコン酸キニジンの推奨量もそれに応じて高くなる。

【0275】

５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩は非常に安全であることが示されているが、服薬順守上の理由から、錠剤やカプセル剤の場合、投与量は１０ｇ／日を超えてはならない。

【0276】

したがって、本開示による医薬の組み合わせは、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用でき、キニーネまたはその医薬として許容される塩と、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその医薬として許容される塩、水和物および溶媒和物のいずれかとの重量比は、好ましくは４：１～１：５０、より好ましくは３：１～１：２５、さらに好ましくは２：１～１：１０、最も好ましくは１：１～１：３の範囲である。

【0277】

したがって、本開示による医薬の組み合わせは、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用でき、キニーネまたはその医薬として許容される塩と、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその医薬として許容される塩、水和物および溶媒和物のいずれかとのモル比は、好ましくは１：１～１：１０，０００、より好ましくは１：１０～１：５，０００、さらに好ましくは１：１５～１：５００、最も好ましくは１：２０～１：７０の範囲である。

【0278】

したがって、本開示による医薬の組み合わせは、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用でき、キニジンまたはその医薬塩と、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその医薬として許容される塩、水和物および溶媒和物のいずれかとの重量比は、好ましくは８：１～１：１５、より好ましくは６：１～１：１０、さらに好ましくは４：１～１：５、最も好ましくは２：１～１：２の範囲である。

【0279】

したがって、本開示による医薬の組み合わせは、コロナウイルス感染症の予防または治療に使用でき、キニジンまたはその医薬として許容される塩と、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその医薬として許容される塩、水和物および溶媒和物のいずれかとのモル比は、好ましくは１：１～１：１０，０００、より好ましくは１：１０～１：５，０００、さらに好ましくは１：１５～１：５００、最も好ましくは１：２０～１：７０の範囲である。

【0280】

したがって、本出願は、開示に従って使用するための医薬組み合わせに関するものであり、キニーネまたはその医薬として許容される塩の１つと５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその医薬として許容される塩、水和物または溶媒和物の１つとの投与量の重量比は４：１～１：５０の範囲であり、キニジンまたはその医薬として許容される塩の１つと５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその医薬として許容される塩、水和物または溶媒和物の１つとの投与量の重量比は８：１～１：１５の範囲である。

【0281】

したがって、本出願は、開示に従って使用するための医薬組み合わせに関するものであり、キニーネまたはその医薬として許容される塩の１つと５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその医薬として許容される塩、水和物または溶媒和物の１つとのモル比、またはキニジンまたはその医薬として許容される塩の１つと５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその医薬として許容される塩、水和物または溶媒和物の１つとの重量比は、それぞれ１：１～１：１０，０００の範囲である。

【0282】

ただし、液体の場合、患者の服薬順守に悪影響を与えることなく、より高い用量および／または量を投与することができる。

【0283】

本発明の医薬配合物の超加法性により、キニーネまたはキニジンまたはその薬学的塩の投与量は、個々の患者、適応症、および使用される成分の比率に応じて減らすことができる。場合によっては、最良の結果を得るために、投与量と比率を時間の経過とともに調整することが必要になる場合がある。

【0284】

したがって、本発明の医薬組み合わせにおけるキニーネまたはその医薬的に許容される塩の投与量は、キニーネまたはその医薬的に許容される塩を単独で投与する場合の投与量と比較して、８０％、好ましくは５０％、最も好ましくは２０％まで低減することができる。

【0285】

したがって、本発明の医薬組み合わせにおけるキニジンまたはその医薬塩の投与量は、キニジンまたはその医薬塩を単独で投与する場合の投与量と比較して、８０％、好ましくは５０％、最も好ましくは２０％まで低減することができる。

【0286】

本発明のさらなる態様では、コロナウイルス感染症の治療方法が開示されており、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の１つと、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩または本発明による医薬組成物との医薬組み合わせの有効量を、それを必要とする患者またはコロナウイルスに感染するリスクのある健康な人に投与する。

【0287】

本発明は同様に、対象におけるコロナウイルス感染症の治療および／または予防方法に使用するための５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物のいずれか１つに関するものであり、この方法は、対象に、有効量の５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物のいずれか１つと、同時にまたはその後に、有効量の６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩とを投与することを含む。

【0288】

本発明は同様に、対象におけるコロナウイルス感染症の治療および／または予防方法に使用するための５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物のうちの１つに関するものであり、この方法は、対象に、有効量の５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物のうちの１つと、同時またはその後に、有効量の６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、ここで、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンはナトリウム塩である。

【0289】

本発明は同様に、対象におけるコロナウイルス感染症の治療および／または予防方法に使用するための５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物のいずれか１つに関するものであり、この方法は、対象に、有効量の６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩と、同時にまたはその後に有効量の５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物のいずれか１つとを投与することを含む。

【0290】

本発明は同様に、対象におけるコロナウイルス感染症の治療および／または予防方法に使用するための５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物のいずれか１つに関するものであり、この方法は、対象に、６’－メトキシシンコナン－９－オールまたはその薬学的に許容される塩の有効量と、同時またはその後に、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の有効量を投与することを含み、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンはナトリウム塩である。

【実施例】

【0291】

すべての実験において、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩を含む溶液は、前述の５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩の無水フォームＩ（ＭｅｔｒｉｏＰｈａｒｍ提供）を使用して調製した。硫酸キニーネおよび硫酸キニジンは、ドイツのダルムシュタットにあるＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。

【0292】

例１：５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩とキニーネ硫酸塩の薬理学的組み合わせは、ｑＲＴ－ＰＣＲにおいて、感染したＣａｌｕ－３細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を超相加的に阻害する。

【0293】

ｑＲＴ－ＰＣＲ（定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応）実験を実施した。この方法は、上清中の細胞から放出された感染性ウイルス粒子中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ＲＮＡコピー数を定量的に決定するための非常に感度の高い方法である。この方法は、Ｃｏｒｍａｎら、（２０２０）Ｅｕｒｏ Ｓｕｒｖｅｉｌｌに従って実施された。２５：２００００４５。Ｃａｌｕ－３細胞（Ｐａｒｋら、（２０２１）Ｂｉｏｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２９：２７３－２８１参照）は、ドイツ、ウルム大学分子ウイルス学研究所のジャン ミニッヒ教授から提供された。これらの細胞は、２０％（ｖ／ｖ）不活化ＦＣＳ（ウシ胎児血清）、１ｍＭＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含む最小必須培地（ＭＥＭ）で培養された。

【0294】

治療計画：
０日目：
２４ウェルプレートにＣａｌｕ－３細胞を播種する（１＊１０５細胞／ウェル、ウェルあたり５００μｌ培地を使用）
１日目：感染と治療
治療後
野外分離株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ＰＲ－１（感染推定日から６日後、軽度のＣＯＶＩＤ－１９症状開始から２日後に６１歳の患者から分離 ）を１００倍希釈したＦＣＳフリーＤＭＥＭで、Ｃａｌｕ－３細胞のコンフルエントな単層にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を１時間感染させた。
媒体を破棄
物質（５００μｌ）を含む新しい培地を３日間追加する
３日目：ｑＲＴ－ＰＣＲ用ウイルス粒子を含む上清の調製
２００μｌの上清を１．５ｍｌのエッペンドルフ反応チューブに採取する
６０００ｒｐｍで５分間遠心分離する
上清を新しい１．５ｍｌエッペンドルフ反応チューブに移す
９５℃で１０分間加熱する
５μｌのｑＲＴ－ＰＣＲ分析

【0295】

実験ごとに、各処理を４回実行した。収穫時に、それぞれの上清がプールされ、ｎ＝１に対応する。

【0296】

放出されたウイルス粒子を含むサンプルは、Ａｍｂｉｏｎ社のリアルタイムＰＣＲ、ＡｇＰａｔｈ－ＩＤワンステップＲＴ－ＰＣＲキット（カタログ番号：４３８７４２４）によって定量化され、逆転写、ｃＤＮＡ合成、ＰＣＲ増幅を１つのステップで実行できるようになった。ｑＲＴ－ＰＣＲによって増幅された遺伝子配列は、ＲＮＡウイルスの主要な遺伝子であるＲｄＲｐ（ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ）からのものだった。

【0297】

使用したｑＲＴ－ＰＣＲプライマーの配列は次のとおりである。
ＲｄＲｐ＿ｆｗｄ：５′－ＧＴＧ－ＡＲＡ－ＴＧＧ－ＴＣＡ－ＴＧＴ－ＧＴＧ－ＧＣＧ－Ｇ－３′
ＲｄＲｐ＿ｒｅｖ：５′－ＣＡＲ－ＡＴＧ－ＴＴＡ－ＡＡＳ－ＡＣＡ－ＣＴＡ－ＴＴＡ－ＧＣＡ－ＴＡ－Ｃ－３′プローブ：５′－－ＣＡＧ－ＧＴＧ－ＧＡＡ－／ＺＥＮ／ＣＣＴ－ＣＡＴ－ＣＡＧ－ＧＡＧ－ＡＴＧ－Ｃ－３′（ラベル：ＦＡＭ／ＩＢＦＱ Ｉｏｗａ Ｂｌａｃｋ ＦＱ）。

【0298】

陽性対照として、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＥおよびＲｄＲｐ遺伝子に対する特定のターゲットが使用され、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって作成された。
コントロール：５´－ＴＡＡ－ＴＡＣ－ＧＡＣ－ＴＣＡ－ＣＴＡ－ＴＡＧ－ＧＧＴ－ＡＴＴ－ＧＡＧ－ＴＧＡ－ＡＡＴ－ＧＧＴ－ＣＡＴ－ＧＴＧ－ＴＧＧ－ＣＧＧ－ＴＴＣ－ＡＣＴ－ＡＴＡ－ＴＧＴ－ＴＡＡ－ＡＣＣ－ＡＧＧ－ＴＧＧ－ＡＡＣ－ＣＴＣ－ＡＴＣ－ＡＧＧ－ＡＧＡ－ＴＧＣ－ＣＡＣ－ＡＡＣ－ＴＧＣ－ＴＴＡ－ＴＧＣ－ＴＡＡ－ＴＡＧ－ＴＧＴ－ＴＴＴ－ＴＡＡ－ＣＡＴ－ＴＴＧ－ＧＡＡ－ＧＡＧ－ＡＣＡ－ＧＧＴ－ＡＣＧ－ＴＴＡ－ＡＴＡ－ＧＴＴ－ＡＡＴ－ＡＧＣ－ＧＴＡ－ＣＴＴ－ＣＴＴ－ＴＴＴ－ＣＴＴ－ＧＣＴ－ＴＴＣ－ＧＴＧ－ＧＴＡ－ＴＴＣ－ＴＴＧ－ＣＴＡ－ＧＴＴ－ＡＣＡ－ＣＴＡ－ＧＣＣ－ＡＴＣ－ＣＴＴ－ＡＣＴ－ＧＣＧ－ＣＴＴ－ＣＧＡ－ＴＴＧ－ＴＧＴ－ＧＣＧ－ＴＡＣ－ＴＧＣ－ＴＧＣ－ＡＡＴ－ＡＴＴ－ＧＴＴ－３´

【0299】

サンプルは７５００ソフトウェアｖ２．３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で分析された。プロットはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）ＥｘｃｅｌおよびＰｒｉｓｍＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア。

【0300】

以下の濃度、それぞれの組み合わせがテストされた。
５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩単独：
ａ）５００μＭ ｂ）２５０μＭ ｃ）１２５μＭ
硫酸キニーネ単独：
ａ）１０μＭ ｂ）１μＭ ｃ）０．１μＭ
これらの濃度はすべて互いに組み合わせられた。硫酸キニーネの３つの濃度すべてと５００μＭ５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩の組み合わせの結果は図１Ａに、硫酸キニーネの３つの濃度すべてと２５０μＭ５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩の組み合わせの結果は図１Ｂに、硫酸キニーネの３つの濃度すべてと１２５μＭ５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩の組み合わせの結果は図１Ｃに示されており、すべて未処理の細胞を１００％に設定した場合の結果である。

【0301】

この非常に感度の高い方法により、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩と硫酸キニーネ、およびそれらのすべての組み合わせについて、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２ ＲＮＡコピーの量が用量依存的に減少することが示された。さらに、すべての組み合わせは、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩と硫酸キニーネの単独物質としての対応する濃度と比較して、相加効果を超えていることを示した。

【0302】

これらの実験は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩と硫酸キニーネの単一物質がＣａｌｕ－３細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を用量依存的に阻害するだけでなく、試験したすべての組み合わせも用量依存的に、相加効果を超えて阻害できることを示した。

【0303】

ｎ＝３；統計：ウェルチの補正による非対称ｔ検定。データは平均＋ＳＥＭとして表される。

【0304】

例２：相加効果を調べるＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアは、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩とキニーネ硫酸塩のすべての医薬品の組み合わせで相加効果を確認している。

【0305】

前述のように、相加効果のためのＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアモデル（ｗｗｗ．ｃｏｍｂｏｓｙｎ．ｃｏｍ）は、生物系における２つの物質の相加効果を評価するためのコンピュータモジュレーションである。数学的変換により、例１のそれぞれの薬剤の組み合わせの結果は、両方の単一物質の結果に関連付けられた。

【0306】

試験したすべての医薬品の組み合わせのＦａ／ＣＩプロット（非定数比）

【0307】

横軸はフラクタル効果（Ｆａ）、すなわち、Ｃａｌｕ－３細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製に対する５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩とキニーネ硫酸塩の各医薬品組み合わせの相対的阻害に対する０から１の間の値を示し、１は１００％阻害、０は阻害なしを意味する。縦軸は、ＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアによって計算された組み合わせ指数（ＣＩ）を示し、値１は加法性、１より小さい値は超加法性、１より大きい値は準加法性、効果なし、または拮抗性を示す。値が０に近いほど、超加法性が顕著になる。

【0308】

このソフトウェアは、図２のプロットを生成した。すべての組み合わせで顕著な超加法効果が現れることがわかる。このコンピュータ評価は、例１の評価結果を裏付けている。

【0309】

例３：５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩とキニジン硫酸塩の医薬組み合わせは、ｑＲＴ－ＰＣＲにおいて、感染したＣａｌｕ－３細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を用量依存的に阻害する。

【0310】

実験は実施例１と同様に行われ、キニジン硫酸塩単独または５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩と組み合わせて、異なる濃度が使用された。

【0311】

以下の濃度、それぞれの組み合わせがテストされた。
５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩単独：
ａ）５００μＭ ｂ）２５０μＭ ｃ）１２５μＭ
キニジン硫酸塩単独：
ａ）１０μＭ ｂ）１μＭ ｃ）０．１μＭ
５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩およびキニジン硫酸塩、ならびにそれらのすべての組み合わせについて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡコピー数の用量依存的な減少が示された。さらに、すべての組み合わせにおいて、単一物質である５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩およびキニーネ硫酸塩の対応する濃度と比較して、相加効果以上の効果が見られた。

【0312】

これらの実験は、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩とキニジン硫酸塩の単独物質がＣａｌｕ－３細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を用量依存的に阻害するだけでなく、試験したすべての組み合わせも用量依存的に、相加効果を超えて阻害できることを示した。

【0313】

ｎ＝２；統計：ウェルチの補正による非対称ｔ検定。データは平均＋ＳＥＭとして表される。

【0314】

例４：相加効果を調べるＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアは、５－アミノ－２、３－ジヒドロ－１、４－フタラジンジオンナトリウム塩とキニジン硫酸塩のすべての医薬品の組み合わせで相加効果を確認している。
実験は例２と同様に実施された。ソフトウェアは図４のプロットを生成した。これは、すべての組み合わせで顕著な超加法効果が示されていることを示している。このコンピュータ評価は、例３の評価結果を裏付けている。

【図面の簡単な説明】

【0315】

【図1】Ｌ：ルミノールナトリウム塩（＝５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩）Ｑ：硫酸キニーネｑＲＴ－ＰＣＲ増幅ＲｄＲｐ（ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ）のコピー数の割合（未処理細胞との比較）＊：ｐ＜０．０５； ＊＊：ｐ＜０．０１Ａ：バー未処理細胞（１００％に設定）５００μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩１０μＭ キニーネ硫酸塩１０μＭ キニーネ硫酸塩 ＋ ５００μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩１μＭ キニーネ硫酸塩１μＭ キニーネ硫酸塩 ＋ ５００μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩０．１μＭ キニーネ硫酸塩０．１μＭ キニーネ硫酸塩 ＋ ５００μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩Ｂ：バー未処理細胞（１００％に設定）２５０μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩１０μＭ キニーネ硫酸塩１０μＭ キニーネ硫酸塩 ＋ ２５０μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩１μＭ キニーネ硫酸塩１μＭ キニーネ硫酸塩 ＋ ２５０μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩０．１μＭ キニーネ硫酸塩０．１μＭ キニーネ硫酸塩 ＋ ２５０μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩Ｃ：バー未処理細胞（１００％に設定）１２５μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩１０μＭ キニーネ硫酸塩１０μＭ キニーネ硫酸塩 ＋ １２５μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩１μＭ キニーネ硫酸塩１μＭ キニーネ硫酸塩 ＋ １２５μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩０．１μＭ キニーネ硫酸塩０．１μＭ キニーネ硫酸塩 ＋ １２５μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩

【0316】

【図2】ＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアで生成された例１の結果のＦａ／ＣＩ図Ｆａ：フラクタル効果ＣＩ：組み合わせインデックス

【0317】

【図3】Ｌ：ルミノールナトリウム塩（＝５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩）ＱＤ：キニジン硫酸塩ｑＲＴ－ＰＣＲ増幅ＲｄＲｐ（ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ）のコピー数の割合（未処理細胞との比較）＊：ｐ＜０．０５； ＊＊：ｐ＜０．０１Ａ：バー未処理細胞（１００％に設定）５００μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩１０μＭ キニジン硫酸塩１０μＭ キニジン硫酸塩 ＋ ５００μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩１μＭ キニジン硫酸塩１μＭ キニジン硫酸塩 ＋ ５００μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩０．１μＭ キニジン硫酸塩０．１μＭ キニジン硫酸塩 ＋ ５００μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩Ｂ：バー未処理細胞（１００％に設定）２５０μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩１０μＭ キニジン硫酸塩１０μＭキニジン硫酸塩 ＋ ２５０μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩１μＭ キニジン硫酸塩１μＭ キニジン硫酸塩 ＋ ２５０μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩０．１μＭ キニジン硫酸塩０．１μＭ キニジン硫酸塩 ＋ ２５０μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩Ｃ：バー未処理細胞（１００％に設定）１２５μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩１０μＭ キニジン硫酸塩１０μＭ キニジン硫酸塩 ＋ １２５μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩１μＭ キニジン硫酸塩１μＭ キニジン硫酸塩 ＋ １２５μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩０．１μＭ キニジン硫酸塩０．１μＭ キニジン硫酸塩 ＋ １２５μＭ ５－アミノ－２，３－ジヒドロ－１，４－フタラジンジオンナトリウム塩

【0318】

【図4】Ｃｏｍｐｕｓｙｎソフトウェアで生成された例３の結果のＦａ／ＣＩ図Ｆａ：フラクタル効果ＣＩ：組み合わせインデックス

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【国際調査報告】