特表 2024-545019 腫瘍治療フィールド（ＴＴＦＩＥＬＤ）を使用した治療のためのパラメータ値の選択

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-05

(54)【発明の名称】腫瘍治療フィールド（ＴＴＦＩＥＬＤ）を使用した治療のためのパラメータ値の選択

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/40 20060101AFI20241128BHJP

【ＦＩ】

A61N1/40

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024531355

(86)(22)【出願日】2022-12-28

(85)【翻訳文提出日】2024-05-24

(86)【国際出願番号】 IB2022062847

(87)【国際公開番号】W WO2023126855

(87)【国際公開日】2023-07-06

(31)【優先権主張番号】63/294,937

(32)【優先日】2021-12-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519275847

【氏名又は名称】ノボキュア ゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】モシェ・ギラディ

(72)【発明者】

【氏名】ルーヴェン・アール・シャミール

(72)【発明者】

【氏名】キリル・ステポヴォイ

【テーマコード（参考）】

4C053

【Ｆターム（参考）】

4C053LL20

(57)【要約】

標的領域の反対側に位置する電極要素間に異なるパルスのセットを印加することにより、被験者の体内の標的領域に印加される交流電場の特性を選択することができる。異なるパルスのセットに対する熱応答が決定される。これらの熱応答に基づいて、システムは、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）電極要素の温度を閾値以下に維持する、交流の出力パルスに対する特性セットを選択する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

被験者の体内の標的領域に印加される交流電場の特性を選択する方法であって、
少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第１交流パルスを印加するステップであって、前記少なくとも１つの第１電極要素および前記少なくとも１つの第２電極要素は、前記標的領域の反対側に配置され、前記複数の第１交流パルスは、前記複数の第１交流パルスそれぞれの持続時間と、１分当たりの前記第１交流パルスの数とを含む第１特性セットを有する、ステップと、
前記少なくとも１つの第１電極要素および前記少なくとも１つの第２電極要素における前記複数の第１交流パルスに対する第１熱応答を決定するステップと、
前記少なくとも１つの第１電極要素と前記少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第２交流パルスを印加するステップであって、前記複数の第２交流パルスは、前記複数の第２交流パルスそれぞれの持続時間と１分当たりの前記第２交流パルスの数とを含む第２特性セットを有し、前記第１特性セットと前記第２特性セットは異なる、ステップと、
前記少なくとも１つの第１電極要素および前記少なくとも１つの第２電極要素における前記複数の第２交流パルスに対する第２熱応答を決定するステップと、
前記第１特性セットおよび前記第２特性セット、前記第１熱応答、および前記第２熱応答に基づいて、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）前記少なくとも１つの第１電極要素および前記少なくとも１つの第２電極要素における温度を閾値以下に維持する複数の第１出力パルスの特性セットを選択するステップと、
を含み、
前記複数の第１出力パルスの特性セットは、前記複数の第１出力パルスそれぞれの持続時間と、１分当たりの前記第１出力パルスの数と、を含む、方法。

【請求項2】

前記第１特性セットは、
前記第１交流パルスの立ち上がり時間をさらに含み、
前記第２特性セットは、前記複数の第２交流パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含み、また、
前記複数の第１出力パルスの特性セットは、前記複数の第１出力パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記少なくとも１つの第１電極要素を被験者の身体上に配置するステップと、
前記少なくとも１つの第２電極要素を被験者の身体上に配置するステップと、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

少なくとも１つの第３電極要素と少なくとも１つの第４電極要素との間に複数の第３交流パルスを印加するステップであって、
前記複数の第３交流パルスは、前記複数の第３交流パルスの持続時間と１分当たりの前記第３交流パルスの数とを含む第３特性セットを有する、前記ステップと、
前記少なくとも１つの第３電極要素および前記少なくとも１つの第４電極要素における前記複数の第３交流パルスに対する第３熱応答を決定するステップと、
前記少なくとも１つの第３電極要素と前記少なくとも１つの第４電極要素との間に複数の第４交流パルスを印加するステップであって、前記複数の第４交流パルスは、前記複数の第４交流パルスそれぞれの持続時間と１分当たりの前記第４交流パルスの数とを含む第４特性セットを有し、前記第３特性セットと前記第４特性セットは異なる、前記ステップと、
前記少なくとも１つの第３電極要素および前記少なくとも１つの第４電極要素における前記複数の第４交流パルスに対する第４熱応答を決定するステップと、
前記第３特性セットおよび前記第４特性セット、前記第３熱応答、および前記第４熱応答に基づいて（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）前記少なくとも１つの第３電極要素および前記少なくとも１つの第４電極要素における温度を閾値以下に維持する複数の第２出力パルスの特性セットを選択するステップと、
を含み、
前記複数の第２出力パルスの特性セットは、前記複数の第２出力パルスそれぞれの持続時間と、１分当たりの前記第２出力パルスの数とを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

１分当たりの前記第１交流パルスの数は１分当たりの前記第３交流パルスの数と同じであり、１分当たりの前記第２交流パルスの数は１分当たりの前記第４交流パルスの数と同じであり、１分当たりの前記第１出力パルスの数は１分当たりの前記第２出力パルスの数と同じである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記第１特性セットは、
前記複数の第１交流パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含み、
前記第２特性セットは、前記複数の第２交流パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含み、
前記第３特性セットは、前記複数の第３交流パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含み、
前記第４特性セットは、前記複数の第４交流パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含み、
前記複数の第１出力パルスの特性セットは、前記複数の第１出力パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含み、
前記複数の第２出力パルスの特性セットは、前記複数の第２出力パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含む、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

前記少なくとも１つの第１電極要素と前記少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第１交流パルスを印加することによって誘導される電場は、前記少なくとも１つの第３電極要素と前記少なくとも１つの第４電極要素との間に複数の第３交流パルスを印加することによって誘導される電場に対して１５°以内に垂直である、請求項４に記載の方法。

【請求項8】

前記少なくとも１つの第１電極要素と前記少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第５交流パルスを印加するステップであって、
前記複数の第５交流パルスは、前記複数の第５交流パルスそれぞれの持続時間と１分当たりの前記第５交流パルスの数とを含む第５特性セットを有する、ステップと、
前記少なくとも１つの第１電極要素および前記少なくとも１つの第２電極要素における前記複数の第５交流パルスに対する第５熱応答を決定するステップと、
をさらに含み、
前記複数の第１出力パルスに対する特性セットの選択は、さらに、前記第５特性セットおよび前記第５熱応答に基づく、請求項４に記載の方法。

【請求項9】

前記複数の第１出力パルスの特性セットの選択は、

【数1】

を用いた熱伝達の計算に基づき、
ここで、

【数2】

は体内からの熱伝達率、または体内への熱伝達率であり、
ｈは伝熱係数

【数3】

であり、
Ａは伝熱表面積［ｍ^２］であり、
Ｔ_身体は、被験者の表面の温度であり、
Ｔ_環境は環境の温度である、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記少なくとも１つの第１電極要素と前記少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第５交流パルスを印加するステップであって、
前記複数の第５交流パルスは、前記複数の第５交流パルスそれぞれの持続時間と１分当たりの前記第５交流パルスの数とを含む第５特性セットを有する、前記ステップと、
前記少なくとも１つの第１電極要素および前記少なくとも１つの第２電極要素における前記複数の第５交流パルスに対する第５熱応答を決定するステップと、をさらに含み、
前記複数の第１出力パルスに対する特性セットの選択は、さらに、前記第５特性セットおよび前記第５熱応答に基づく、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

被験者の体内の標的領域に印加される交流電場の特性を選択する装置であって、
（ａ）少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第１交流パルスを印加し、前記複数の第１交流パルスは、前記複数の第１交流パルスそれぞれの持続時間と１分当たりの第１交流パルスの数とを含む第１特性セットを有し、（ｂ）少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第２交流パルスを印加し、前記複数の第２交流パルスは、前記第２交流パルスそれぞれの持続時間と１分当たりの第２交流パルスの数とを含む第２特性セットを有し、前記第１特性セットと前記第２特性セットは異なるように構成された第１出力を有する、交流電圧発生器と、
前記少なくとも１つの第１電極要素および前記少なくとも１つの第２電極要素における前記複数の第１交流パルスに対する第１熱応答に関するデータを入力し、前記少なくとも１つの第１電極要素および前記少なくとも１つの第２電極要素における前記複数の第２交流パルスに対する第２熱応答に関するデータを入力するように構成されたコントローラと、を含み、
前記コントローラは、さらに、前記第１特性セットおよび前記第２特性セット、前記第１熱応答および前記第２熱応答に基づいて、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）前記少なくとも１つの第１電極要素および前記少なくとも１つの第２電極要素における温度を閾値以下に維持する複数の第１出力パルスに対する特性セットを選択するように構成され、
前記複数の第１出力パルスの特性セットは、前記複数の第１出力パルスそれぞれの持続時間と、１分当たりの前記第１出力パルスの数とを含む、装置。

【請求項12】

前記第１特性セットは、
前記複数の第１交流パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含み、
前記第２特性セットは、前記複数の第２交流パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含み、
前記複数の第１出力パルスの特性セットは、前記複数の第１出力パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含む、請求項１１に記載の装置。

【請求項13】

前記交流電圧発生器は、
（ａ）少なくとも１つの第３電極要素と少なくとも１つの第４電極要素との間に複数の第３交流パルスを印加し、前記複数の第３交流パルスは、前記複数の第３パルスそれぞれの持続時間と１分当たりの前記第３交流パルスの数とを含む第３特性セットを有し、（ｂ）前記少なくとも１つの第３電極要素と前記少なくとも１つの第４電極要素との間に複数の第４交流パルスを印加し、前記複数の第４交流パルスは、前記各第４パルスの持続時間と１分当たりの前記第４交流パルスの数とを含む第４特性セットを有し、前記第３特性セットおよび第４特性セットは異なるように構成された第１出力を有し、
前記コントローラは、さらに、前記少なくとも１つの第３電極要素および前記少なくとも１つの第４電極要素における複数の第３パルスに対する第３熱応答に関するデータを入力し、前記少なくとも１つの第３電極要素および前記少なくとも１つの第４電極要素における複数の第４パルスに対する第４熱応答に関するデータを入力するように構成され、
前記コントローラは、さらに、前記第３特性セットおよび前記第４特性セット、前記第３熱応答、および前記第４熱応答に基づいて、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）前記少なくとも１つの第３電極要素および前記少なくとも１つの第４電極要素における温度を閾値以下に維持する複数の第２出力パルスの特性セットを選択するように構成され、
前記複数の第２出力パルスの特性セットは、前記複数の第２出力パルスそれぞれの持続時間と、１分当たりの前記第２出力パルスの数とを含む、請求項１１に記載の装置。

【請求項14】

１分当たりの前記第１交流パルスの数は１分当たりの前記第３交流パルスの数と同じであり、１分当たりの前記第２交流パルスの数は１分当たりの前記第４交流パルスの数と同じであり、１分当たりの前記第１出力パルスの数は１分当たりの前記第２出力パルスの数と同じである、請求項１３に記載の装置。

【請求項15】

前記第１特性セットは、前記複数の第１交流パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含み、
前記第２特性セットは、前記複数の第２交流パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含み、
前記第３特性セットは、前記複数の第３交流パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含み、
前記第４特性セットは、前記複数の第４交流パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含み、
前記複数の第１出力パルスの特性セットは、前記複数の第１出力パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含み、
前記複数の第２出力パルスの特性セットは、前記複数の第２出力パルスそれぞれの立ち上がり時間をさらに含む、請求項１３に記載の装置。

【請求項16】

前記交流電圧発生器の第１出力は、
前記少なくとも１つの第１電極要素と前記少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第５交流パルスを印加するようにさらに構成され、前記複数の第５交流パルスは、前記複数の第５交流パルスそれぞれの持続時間と１分当たりの前記第５交流パルスの数とを含む第５特性セットを有し、前記第１、第２、および第５特性セットはいずれも異なり、
前記コントローラは、さらに、前記少なくとも１つの第１電極要素および前記少なくとも１つの第２電極要素における複数の第５交流パルスに対する第５熱応答に関するデータを入力するように構成され、
前記複数の第１出力パルスの特性セットに対するコントローラの選択は、さらに前記第５特性セットおよび前記第５熱応答に基づく、請求項１３に記載の装置。

【請求項17】

前記交流電圧発生器の前記第１出力は、さらに、
前記少なくとも１つの第１電極要素と前記少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第５交流パルスを印加するように構成され、前記複数の第５交流パルスは、前記複数の第５交流パルスそれぞれの持続時間と１分当たりの前記第５交流パルスの数とを含む第５特性セットを有し、前記第１、第２、および第５特性セットはいずれも異なり、
前記コントローラは、さらに、前記少なくとも１つの第１電極要素および前記少なくとも１つの第２電極要素における複数の第５交流パルスに対する第５熱応答に関するデータを入力するように構成され、
前記複数の第１出力パルスの特性セットに対するコントローラの選択は、さらに、前記第５特性セットおよび前記第５熱応答に基づく、請求項１１に記載の装置。

【請求項18】

前記コントローラは、さらに、

【数4】

を用いた熱伝達計算に基づいて、複数の前記第１出力パルスに対する特性セットを選択するように構成され、
ここで、

【数5】

は体内からの熱伝達率、または体内への熱伝達率であり、
ｈは伝熱係数

【数6】

であり、
Ａは伝熱表面積［ｍ^２］であり、
Ｔ_身体は、被験者の表面の温度であり、
Ｔ_環境は環境の温度である、請求項１１に記載の装置。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本願は、２０２１年１２月３０日に出願された米国仮出願６３／２９４，９３７の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

腫瘍治療フィールド（ＴＴＦｉｅｌｄ）療法は、例えば、１００～５００ｋＨｚ（例えば、１５０～２００ｋＨｚ）の間の周波数の交流電場を使用して腫瘍を治療するための実績のあるアプローチである。例えば、米国特許第７，５６５，２０５号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。５０ｋＨｚ～１ＭＨｚの周波数の交流電場は、腫瘍以外の病状の治療にも使用できる。例えば、米国特許第１０，９６７，１６７号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、例えば５０～２００ｋＨｚの交流電場は、血液脳関門の透過性を高めることができ、これにより、例えば化学療法薬は脳に到達する可能性がある。米国特許第１１，１０３，６９８号（その内容は引用により本明細書に組み込まれている）に記載されているように、例えば５０～５００ｋＨｚの交流電場は、細胞膜の透過性を高めることができ、その結果、大きな分子が細胞膜を通過できるようになる。

【0003】

図１は、ＴＴフィールドを送信するための従来技術のＯｐｔｕｎｅ（登録商標）システムの概略図である。４つのトランスデューサーアレイ９０は、腫瘍（例えば、神経膠芽腫）の近くの患者の皮膚上に配置される。各トランスデューサーアレイ９０は、複数（例えば、９～２０個）の容量結合された電極要素を含み、各電極要素は、その上に誘電体層が配置された導電性基板を有する。トランスデューサーアレイ９０は２対で配置されている。交流信号発生器９５は、（ａ）１対のアレイ９０Ｌ、９０Ｒに交流電流を１秒間流し、腫瘍を通る第１方向の電場を誘導し、次に、（ｂ）他の対のアレイ９０Ａ、９０Ｐに交流電流を１秒間流し、腫瘍を通る第２方向の電場を誘導する。次に、治療期間中、ステップ（ａ）と（ｂ）を繰り返す。図２に示すように、これらの１秒間隔のいずれかで、交流信号の振幅は５０（または１００）ｍｓ上昇し、次の９００（または８００）ｍｓで一定に維持された後、ゼロ５０（または１００）ｍｓまで減少する。Ｏｐｔｕｎｅ（登録商標）システムは、トランスデューサーアレイの１つが過熱していることを検出すると、過熱を防ぐためにすべての出力の最大交流電圧レベルを下げる。

【発明の概要】

【0004】

本発明の一態様は、被験者の体内の標的領域に適用される交流電場特性を選択する第１方法に関する。第１方法は、少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の交流の第１パルスを印加するステップを含む。少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素は、標的領域の反対側に配置され、複数の第１パルスは、各第１パルスの持続時間と１分当たりの第１パルスの数とを含む第１特性セットを有する。第１方法は、少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における複数の第１パルスに対する第１熱応答を決定するステップをさらに含む。第１方法は、少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第２交流パルスを印加するステップをさらに含む。複数の第２パルスは、各第２パルスの持続時間と１分当たりの第２パルスの数とを含む第２特性セットを有し、第１特性セットと第２特性セットは異なる。第１方法は、少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における複数の第２パルスに対する第２熱応答を決定するステップをさらに含む。そして、第１方法は、第１特性セットおよび第２特性セット、第１熱応答および第２熱応答に基づいて、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における温度を閾値以下に維持する複数の第１交流出力パルスの特性セットを選択するステップをさらに含む。複数の第１出力パルスの特性セットは、各第１出力パルスの持続時間と、１分当たりの第１出力パルスの数とを含む。

【0005】

第１方法のいくつかの例では、第１特性セットは、各第１パルスの立ち上がり時間をさらに含み、第２特性セットは、各第２パルスの立ち上がり時間をさらに含み、複数の第１出力パルスの特性セットは、各第１出力パルスの立ち上がり時間をさらに含む。

【0006】

第１方法のいくつかの例は、少なくとも１つの第１電極要素を被験者の身体上に配置するステップと、少なくとも第２第１電極要素を被験者の身体上に配置するステップとをさらに含む。

【0007】

第１方法のいくつかの例では、複数の第１出力パルスの特性セットの選択は、式を使用した熱伝達計算に基づく。

【数1】

ここで、

【数2】

は体内からの熱伝達率、または体内への熱伝達率であり、ｈは伝熱係数

【数3】

であり、Ａは伝熱表面積［ｍ^２］であり、Ｔ_身体は、被験者の表面の温度であり、Ｔ_環境は環境の温度である。

【0008】

第１方法のいくつかの例は、少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第５交流パルスを印加するステップをさらに含み、複数の第５パルスは、各第５パルスの持続時間と１分当たりの第５パルスの数とを含む第５特性セットを有する。これらの例は、少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における複数の第５パルスに対する第５熱応答を決定するステップをさらに含む。複数の第１出力パルスに対する特性セットの選択はさらに、第５特性セットおよび第５熱応答に基づく。

【0009】

本発明の別の態様は、被験者の体内の標的領域に適用される交流電場特性を選択する第２方法に関する。第２方法は、少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の交流の第１パルスを印加するステップを含む。少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素は、標的領域の反対側に配置され、複数の第１パルスは、各第１パルスの持続時間と１分当たりの第１パルスの数とを含む第１特性セットを有する。第２方法は、少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における複数の第１パルスに対する第１熱応答を決定するステップをさらに含む。第２方法は、少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第２交流パルスを印加するステップをさらに含む。複数の第２パルスは、各第２パルスの持続時間と１分当たりの第２パルスの数とを含む第２特性セットを有し、第１特性セットと第２特性セットは異なる。第２方法は、少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における複数の第２パルスに対する第２熱応答を決定するステップをさらに含む。そして、第２方法は、第１特性セットおよび第２特性セット、第２熱応答、および第２熱応答に基づいて、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における温度を閾値以下に維持する複数の第１交流出力パルスに対する特性セットを選択するステップをさらに含む。複数の第１出力パルスの特性セットは、各第１出力パルスの持続時間と、１分当たりの第１出力パルスの数とを含む。第２方法は、少なくとも１つの第３電極要素と少なくとも１つの第４電極要素との間に複数の第３交流パルスを印加するステップをさらに含む。複数の第３パルスは、各第３パルスの持続時間と１分当たりの第３パルスの数とを含む第３特性セットを有する。第２方法は、少なくとも１つの第３電極要素および少なくとも１つの第４電極要素における複数の第３パルスに対する第３熱応答を決定するステップと、少なくとも１つの第３電極要素と少なくとも１つの第４電極要素との間に複数の第４交流パルスを印加するステップとをさらに含む。複数の第４パルスは、各第４パルスの持続時間と１分当たりの第４パルスの数とを含む第４特性セットを有し、第３セットと第４特性セットは異なる。第２方法は、少なくとも１つの第３電極要素および少なくとも１つの第４電極要素における複数の第４パルスに対する第４熱応答を決定するステップをさらに含む。第２方法は、第３特性セットおよび第４特性セット、第３熱応答および第４熱応答に基づいて、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）少なくとも１つの第３電極要素および少なくとも１つの第４電極要素における温度を閾値以下に維持する複数の第２交流出力パルスに対する特性セットを選択するステップをさらに含む。複数の第２出力パルスの特性セットは、各第２出力パルスの持続時間と、１分当たりの第２出力パルスの数とを含む。

【0010】

第２方法のいくつかの例では、１分当たりの第１パルスの数は１分当たりの第３パルスの数と同じであり、１分当たりの第２パルスの数は１分当たりの第４パルスの数と同じであり、１分当たりの第１出力パルスの数は１分当たりの第２出力パルスの数と同じである。

【0011】

第２方法のいくつかの例では、第１特性セットは、各第１パルスの立ち上がり時間をさらに含み、第２特性セットは、各第２パルスの立ち上がり時間をさらに含み、第３特性セットは、各第３パルスの立ち上がり時間をさらに含み、第４特性セットは、各第４パルスの立ち上がり時間をさらに含み、複数の第１出力パルスの特性セットは、各第１出力パルスの立ち上がり時間をさらに含み、複数の第２出力パルスの特性セットは、各第２出力パルスの立ち上がり時間をさらに含む。

【0012】

第２方法のいくつかの例では、少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第１交流パルスを印加することによって誘導される電場は、少なくとも１つの第３電極要素と少なくとも１つの第４電極要素との間に複数の第３交流パルスを印加することによって誘導される電場に対して１５°以内に垂直である。

【0013】

第２方法のいくつかの例は、少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第５交流パルスを印加するステップをさらに含み、複数の第５パルスは、各第５パルスの持続時間と１分当たりの第５パルスの数とを含む第５特性セットを有する。これらの例は、少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における複数の第５パルスに対する第５熱応答を決定するステップをさらに含む。複数の第１出力パルスに対する特性セットの選択はさらに、第５特性セットおよび第５熱応答に基づく。

【0014】

本発明の別の態様は、被験者の体内の標的領域に印加される交流電場の特性を選択する第１装置に関する。第１装置は、（ａ）少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第１交流パルスを印加し、（ｂ）少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第２交流パルスを印加するように構成された第１出力を有する交流電圧発生器を含む。複数の第１パルスは、各第１パルスの持続時間と１分当たりの第１パルスの数とを含む第１特性セットを有し、複数の第２パルスは、各第２パルスの持続時間と１分当たりの第２パルスの数とを含む第２特性セットを有する。第１特性セットと第２特性セットは異なる。第１装置は、少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における複数の第１パルスに対する第１熱応答に関するデータを入力し、少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における複数の第２パルスに対する第２熱応答に関するデータを入力するように構成されたコントローラをさらに含む。コントローラはさらに、第１特性セットおよび第２特性セット、第１熱応答および第２熱応答に基づいて、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における温度を閾値以下に維持する複数の第１交流出力パルスの特性セットを選択するように構成される。複数の第１出力パルスの特性セットは、各第１出力パルスの持続時間と、１分当たりの第１出力パルスの数とを含む。

【0015】

第１装置のいくつかの実施形態では、第１特性セットは、各第１パルスの立ち上がり時間をさらに含み、第２特性セットは、各第２パルスの立ち上がり時間をさらに含み、複数の第１出力パルスの特性セットは、各第１出力パルスの立ち上がり時間をさらに含む。

【0016】

第１装置のいくつかの実施形態では、交流電圧発生器の第１出力は、少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第５交流パルスを印加するようにさらに構成され、複数の第５パルスは、各第５パルスの持続時間と１分あたりの第５パルスの数とを含む第５特性セットを有し、第１、第２および第５特性セットはいずれも異なる。これらの実施形態では、コントローラはさらに、少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における複数の第５パルスに対する第５熱応答に関するデータを入力するように構成され、複数の第１出力パルスに対するコントローラの特性セットの選択はさらに、第５特性セットおよび第５熱応答に基づく。

【0017】

第１装置のいくつかの実施形態では、コントローラはさらに、式を用いた熱伝達計算に基づいて複数の第１出力パルスの特性セットを選択するように構成される。

【数4】

ここで、

【数5】

は体内からの熱伝達率、または体内への熱伝達率であり、ｈは伝熱係数

【数6】

であり、Ａは伝熱表面積［ｍ^２］であり、Ｔ_身体は、被験者の表面の温度であり、Ｔ_環境は環境の温度である。

【0018】

本発明の別の態様は、被験者の体内の標的領域に印加される交流電場の特性を選択する第２装置に関する。第２装置は、（ａ）少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第１交流パルスを印加し、（ｂ）少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第２交流パルスを印加するように構成された第１出力を有する交流電圧発生器を含む。複数の第１パルスは、各第１パルスの持続時間と１分当たりの第１パルスの数とを含む第１特性セットを有し、複数の第２パルスは、各第２パルスの持続時間と１分当たりの第２パルスの数とを含む第２特性セットを有する。第１特性セットと第２特性セットは異なる。第２装置は、少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における複数の第１パルスに対する第１熱応答に関するデータを入力し、少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における複数の第２パルスに対する第２熱応答に関するデータを入力するように構成されたコントローラをさらに含む。コントローラはさらに、第１特性セットおよび第２特性セット、第１熱応答および第２熱応答に基づいて、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における温度を閾値以下に維持する複数の第１交流出力パルスの特性セットを選択するように構成される。複数の第１出力パルスの特性セットは、各第１出力パルスの持続時間と、１分当たりの第１出力パルスの数とを含む。交流電圧発生器はさらに、（ａ）少なくとも１つの第３電極要素と少なくとも１つの第４電極要素との間に複数の第３交流パルスを印加し、（ｂ）少なくとも１つの第３電極要素と少なくとも１つの第４電極要素との間に複数の第４交流パルスを印加するように構成された第２出力を有する。複数の第３パルスは、各第３パルスの持続時間と１分当たりの第３パルスの数とを含む第３特性セットを有し、複数の第４パルスは、各第４パルスの持続時間と１分当たりの第４パルスの数とを含む第４特性セットを有する。第３特性セットと第４特性セットは異なる。コントローラはさらに、少なくとも１つの第３電極要素および少なくとも１つの第４電極要素における複数の第３パルスに対する第３熱応答に関するデータを入力し、少なくとも１つの第３電極要素および少なくとも１つの第４電極要素における複数の第４パルスに対する第４熱応答に関するデータを入力するように構成される。コントローラはさらに、第３特性セットおよび第４特性セット、第３および第４熱応答、および第４熱応答に基づいて、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）少なくとも１つの第３電極要素および少なくとも１つの第４電極要素における温度を閾値以下に維持する複数の第２交流出力パルスに対する特性セットを選択するように構成される。複数の第２出力パルスの特性セットは、各第２出力パルスの持続時間と、１分当たりの第２出力パルスの数とを含む。

【0019】

第２装置のいくつかの実施形態では、１分当たりの第１パルスの数は１分当たりの第３パルスの数と同じであり、１分当たりの第２パルスの数は１分当たりの第４パルスの数と同じであり、１分当たりの第１出力パルスの数は１分当たりの第２出力パルスの数と同じである。

【0020】

第２装置のいくつかの実施形態では、第１特性セットは、各第１パルスの立ち上がり時間をさらに含み、第２特性セットは、各第２パルスの立ち上がり時間をさらに含み、第３特性セットは、各第３パルスの立ち上がり時間をさらに含み、第４特性セットは、各第４パルスの立ち上がり時間をさらに含む。これらの実施形態では、複数の第１出力パルスの特性セットは、各第１出力パルスの立ち上がり時間をさらに含み、複数の第２出力パルスの特性セットは、各第２出力パルスの立ち上がり時間をさらに含む。

【0021】

第２装置のいくつかの実施形態では、交流電圧発生器の第１出力は、少なくとも１つの第１電極要素と少なくとも１つの第２電極要素との間に複数の第５交流パルスを印加するようにさらに構成され、複数の第５パルスは、各第５パルスの持続時間および１分あたりの第５パルスの数を含む第５特性セットを有し、第１、第２および第５特性セットはいずれも異なる。これらの実施形態では、コントローラはさらに、少なくとも１つの第１電極要素および少なくとも１つの第２電極要素における複数の第５パルスに対する第５熱応答に関するデータを入力するように構成される。そして、複数の第１出力パルスの特性セットに対するコントローラの選択はさらに、第５特性セットおよび第５熱応答に基づく。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】ＴＴフィールドを送信するための従来技術のＯｐｔｕｎｅ（登録商標）システムの概略図である。

【図2】従来技術のＯｐｔｕｎｅ（登録商標）システムによって生成された出力波形の振幅を示す。

【図3】ピーク電流振幅を最大化し、電極要素における温度を閾値以下に維持する交流出力パルスの特性セットを選択するためのシステムのブロック図である。

【図4】交流パルスの特性がどのように変化するかを示す２つの例である。

【図5】交流パルスの特性がどのように変化するかを示す２つの例である。

【図6A】図４に示す波形に対応する瞬時出力電圧の概略図である。

【図6B】図５に示す波形に対応する瞬時出力電圧の概略図である。

【図7】図３の実施形態における交流信号発生器によって生成される出力パルスの特性を選択するために実行可能なステップのフローチャートである。 様々な実施形態について、添付の図面を参照して以下に詳細に説明する。ここで、同じ符号は同じ要素を表す。

【発明を実施するための形態】

【0023】

一連のパラメータを使用して、腫瘍を治療する（または血液脳関門の透過性を高めるなどの他の目的）ために被験者の体に印加される交流電場を記述することができる。これらのパラメータは、例えば、交流電場の周波数、交流電場の強度（例えば、Ｖ／ｃｍで測定）、交流電場の電力密度、電場方向を切り換える前に交流電場が印加される時間窓の長さ、これらの各窓の間に交流電場がオンになる時間の割合、およびこれらの各窓の間の上昇および下降時間を含む。

【0024】

高いピーク電流振幅は、交流電場を使用して被験者を治療する場合に高い治療効果と相関する。しかし、通常、交流電場は、その最大電流で常時印加されることはできない。これは、交流電場を印加するために使用される１つまたは複数の電極が過熱する原因となる可能性があるからである。

【0025】

被験者の身体に交流電場を印加するために使用される各電極アレイ内の各個別電極要素で発生する発熱量を予測またはシミュレーションすることは困難である（おそらく不可能である）。これは、任意の所与の電極要素で発生する加熱が、少なくとも（ａ）交流電場自体のパラメータ（例えば、上記で識別されたもの）と、（ｂ）多くが被験者に固有である追加要因の大集合との関数であるからである。後者の例には以下が含まれるが、これらに限定されない。（１）被験者の身体および腫瘍に対する電極要素の位置、（２）交流電場が通過する組織（腫瘍組織および健康な組織を含む）の各ボクセルの電気伝導率、（３）電極要素と被験者の身体との界面の電気伝導度（これは、例えば、電極の下に配置されたハイドロゲル層の状態および／または被験者の身体上の汗の量に依存することができる）、（４）電極要素の近傍の血液の流速（電極から熱を奪うことができる）、および（５）電極要素が衣服または寝具で覆われているか否か。

【0026】

本明細書に記載された実施形態は、電極要素を実際の被験者の身体に配置した後に、個々の電極要素に発生する加熱量を実際に測定することにより、個々の電極要素に発生する加熱量をシミュレーションするという困難な性質を克服する。第１特性セット（例えば、脈拍数、脈拍持続時間等）を有する交流電場を第１時間間隔（例えば、３０秒）で印加し、電極要素を実際の被験者の身体上に配置したまま、これらの脈拍に対する熱応答を測定する。次に、異なる特性を有する交流電場を１つまたは複数の後続時間間隔の間に印加し、電極要素を実際の被験者の身体上に配置したまま、これらの異なるパルスに対する熱応答を測定する。システムは、印加された信号の特性と、これらの信号に対する熱応答とに基づいて、被験者に交流電場を印加するために使用されるべき特性セット（例えば、様々なパラメータの値）を決定する。

【0027】

使用すべき特性のセットを決定するには、さまざまなアプローチを使用できる。１つの適切なアプローチを、本明細書では「ブルートフォースアプローチ」と呼ぶ。この方法は、比較的多数の特性セットみ合わせ（例えば、２５～５０種類の異なる組み合わせ）を試験し、各組み合わせに対する最終的な熱応答を観察し、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）温度を閾値以下に維持する特性セットみ合わせを選択することを含む。

【0028】

別の適切なアプローチを、本明細書では「インテリジェントなアプローチ」と呼ぶ。このアプローチには、より少ない特性の組み合わせをテストし、各組み合わせに対する結果として生じる熱応答を観察することが含まれる。次に、システムは、観測された結果に基づいて、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）温度を閾値以下に維持することが期待される特性セットみ合わせを計算する。

【0029】

図３は、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）電極要素における温度を閾値以下に維持する、ブルートフォースアプローチおよびインテリジェントアプローチ、並びに交流出力パルスの特性セットを選択する他のアプローチを実現することができるシステムのブロック図である。

【0030】

４組の電極要素１０は、標的領域の近くの患者の皮膚上に配置される。いくつかの実施形態では、電極１０の各セットは複数（例えば、９～２０）の電極要素を含むが、他の実施形態では、電極要素１０の各セットは単一の電極要素のみを含んでもよい。各電極要素は、（従来技術のＯｐｔｕｎｅ（登録商標）システムのように）容量的に結合されてもよく、または導電性であってもよい。

【0031】

図３の実施形態では、電極要素１０のセットは２対で配置され、交流信号発生器２０は２つの出力を有する。第１出力は、左右（Ｌ／Ｒ）ペアのセット１０Ｌ、１０Ｒに接続され、そして、第２出力は、セット１０Ａ、１０Ｐの前後のペア（Ａ／Ｐ）に接続される。交流信号発生器２０がＬ／Ｒペアのセット１０Ｌ、１０Ｒに交流電流を流すと、第１方向の電場が標的領域を通して誘導される。交流信号発生器２０がＡ／Ｐセット１０Ａ、１０Ｐのペアを介して交流電流を送ると、第２方向の電場が標的領域を介して誘導される。

【0032】

交流信号発生器２０は、１分あたりの出力パルスの数、各パルスの持続時間、および各パルスの振幅を含むがこれに限定されない、異なる特性を有する交流出力パルスを発生することができる。あるいは、交流信号発生器２０は、出力パルスの他のパラメータ、例えば各パルスの立ち上がり時間および立ち下がり時間を変更する能力も有する。コントローラ３０は、適切なタイミングで適切な制御信号を発行することにより、交流信号発生器２０に、その第１および第２出力端に、それぞれのタイミングで所望の特性を有する交流信号を出力させる。交流信号発生器２０は、コントローラ３０からの制御信号に応答するように設計されている。

【0033】

電極要素１０の各セットは、温度センサ（図示せず）をさらに含む。これらの温度センサからのデータはコントローラ３０により収集される。

【0034】

コントローラ３０は、上記の従来技術のＯｐｔｕｎｅ（登録商標）システムと同様に、交流信号発生器２０が第１出力端子からＡＣパルスを出力することと第２出力端子からＡＣパルスを出力することとの間で交互に交流信号発生器２０を出力するようにプログラムすることができる。しかし、従来技術のＯｐｔｕｎｅ（登録商標）システムとは異なり、１分あたりのパルスの数、各パルスの継続時間、各パルスの立ち上がり時間、各パルスの立ち下がり時間は、すべて予め固定されている（すなわち、予め定められている）わけではない。

【0035】

図４及び図５は、交流パルスの特性がどのように変化するかを示す例である。より具体的には、図４の上部および下部の両方のトレースは、それぞれＬ／ＲチャネルおよびＡ／Ｐチャネルに対して毎秒３０パルスのパルスレートで生成されるパルスを示す。各パルスには、１００ｍｓの上昇間隔、振幅が一定に保たれる４００ｍｓの下降間隔、および１００ｍｓの下降間隔が含まれており、これらを合計すると、各パルスの持続時間は６００ｍｓになる。コントローラ３０は、交流信号発生器２０に適切な制御信号を与えることにより、これらの間隔のいずれかを変更することができる。なお、図４に示す例では、Ｌ／Ｒチャネルのパルスの特性がＡ／Ｐチャネルのパルスの特性と同じであるが、必ずしもそうである必要はない。たとえば、Ｌ／Ｒチャネルのパルスは、Ａ／Ｐチャネルのパルスよりも長いまたは短い持続時間、長いまたは短い立ち上がり時間、および／または長いまたは短い立ち下がり時間を有する可能性がある。

【0036】

図５の上部および下部のトレースは、それぞれＬ／ＲチャネルおよびＡ／Ｐチャネルに対して毎秒３０パルスのパルスレートで生成されるパルスの別の例を示す。この例では、両方のチャネルのパルスがオフ状態からすぐに最大振幅にジャンプし、２００ｍｓの間その最大振幅に留まり、その後オフになる。したがって、各パルスの持続時間は２００ｍｓ、上昇間隔は０ｍｓ、下降間隔は０ｍｓとなる。なお、ＡＰチャネルのパルスの持続時間はＡ／Ｐチャネルのパルスの持続時間と同じであるが、必ずしもそうである必要はない。例えば、Ｌ／Ｒチャンネルのパルスは、Ａ／Ｐチャンネルのパルスよりも長くても短くてもよい。

【0037】

図４および図５に関連して上述したように出力パルスの形状包絡線を制御することに加えて、ＡＣ信号発生器２０は、コントローラ３０から到着する制御信号に基づいてその出力の振幅を変化させる能力を有する。これは図５に概略的に示されており、Ｌ／Ｒチャネルに印加されるＡＣパルスの振幅は、Ａ／Ｐチャネルに印加されるＡＣパルスの振幅よりも大きい。

【0038】

図４および図５に示す例では、出力は１秒ごとにＬ／ＲとＡ／Ｐの間で切り替わり、これは、フィールドの方向が同じ速度でＬ／ＲとＡ／Ｐの間で切り替わることを意味する。しかし、代替の実施形態では、このような方向の切り替えは、異なるレート（例えば、０．１秒と１秒の間、または１秒と６０秒の間）で発生することができる。また、Ｌ／ＲチャネルとＡ／Ｐチャネルで方向切替レートを一致させる必要はない。例えば、システムは、Ｌ／Ｒ出力を１秒間アクティブにすることと、Ａ／Ｐ出力を半秒間アクティブにすることとを交互に行うことができる。

【0039】

図４および図５に示すトレースは、Ｌ／ＲおよびＡ／Ｐチャネルに印加されるＡＣパルスの振幅を、比較的長いタイムスケール（すなわち、１０ミリ秒より長い）上の符号なしの大きさとして示す。しかし、信号発生器２０によって生成される出力パルスはＡＣパルスであるため、これらの出力における瞬間出力電圧は、図６Ａおよび６Ｂに関連して説明するように、はるかに短い時間スケール（すなわち、０．１ミリ秒より短い）で正と負の間で切り替わる。

【0040】

図６Ａは、（図４に関連して上述したように）出力パルスが設定値まで上昇し、その後その設定値から下降するときに信号発生器２０によって生成される瞬間出力電圧を示す。また、図６Ｂは、（図５に関連して上述したように）出力パルスが設定値まで瞬時に上昇し、その後瞬時にスイッチオフするときに、信号発生器２０によって生成される瞬時出力電圧を示す。

【0041】

図７は、ＡＣ信号発生器２０によって発生される出力パルスの特性を選択するために、コントローラ３０（図３に示す）によって調整されるステップのフローチャートである。より具体的には、図７の左側のステップ１１０Ａ～１５０Ａは、信号発生器２０のＬ／Ｒ出力の特性がどのように選択されるかを示し、ステップ１１０Ｂ～１５０Ｂ（図７の右側）は、信号発生器２０のＡ／Ｐ出力の特性がどのように選択されるかを示す。２つのチャンネルの特性が選択された後、ステップ１６０において、選択された特性を用いて、Ｌ／ＲおよびＡ／Ｐ出力に交流電場（例えば、ＴＴフィールド）が印加される。

【0042】

なお、左側のステップ１１０Ａ～１５０Ａは、右側のステップ１１０Ｂ～１５０Ｂとは独立して進むことができる（例えば、ステップ１１０Ａ～１５０Ａは、ステップ１１０Ｂ～１５０Ｂの前、後、またはステップ１１０Ｂ～１５０Ｂに合わせてインターリーブされる）。さらに、電場を単一の方向に印加できる場合、単一のチャネルのみが必要であり、その場合、省略された第２のチャネルのステップは実行されない。ここではＬ／Ｒチャネルを第１チャネルと呼ぶが、Ｌ／ＲチャネルまたはＡ／Ｐチャネルのいずれかが第１チャネルに対応し、他方が第２チャネルに対応することが理解される。したがって、単一方向に電場を印加することができる場合、Ｌ／ＲチャンネルおよびＡ／Ｐチャンネルのいずれかを省略することができる。

【0043】

Ｌ／Ｒチャネルの処理は、標的領域の反対側に位置する少なくとも１つの第１電極要素９０Ｌと少なくとも１つの第２電極要素９０Ｐとの間に複数の第１交流パルスが印加されるステップ１１０Ａで開始される。複数の第１パルスの特性は、各第１パルスの持続時間と、１分当たりの第１パルスの数とを含む。複数の第１パルスが熱測定を可能にするのに十分な時間だけ印加された後（例えば、３０秒～６０秒後）、処理はステップ１１２Ａに進み、複数の第１パルスに対する熱応答（例えば、サーミスタを用いた測定）が少なくとも１つの第１電極要素９０Ｌおよび少なくとも１つの第２電極要素９０Ｒにおいて決定される。

【0044】

次に、ステップ１１４Ａにおいて、少なくとも１つの第１電極要素９０Ｌと少なくとも１つの第２電極要素９０Ｒとの間に複数の第２交流パルスを印加する。複数の第２パルスの特性は、各第２パルスの持続時間と１分当たりの第２パルスの数とを含み、これらの特性の少なくとも１つは、第１パルスの対応する特性と異なる。複数の第２パルスが熱測定を可能にするのに十分な時間だけ印加された後（例えば、３０秒～６０秒後）、処理はステップ１１６Ａに進み、複数の第２パルスに対する熱応答（例えば、サーミスタを用いた測定）が少なくとも１つの第１電極要素９０Ｌおよび少なくとも１つの第２電極要素９０Ｒにおいて決定される。

【0045】

あるいは、ステップ１１０Ａ～１１６Ａが完了した後、ステップ１１８Ａにおいて、少なくとも１つの第１電極要素９０Ｌと少なくとも１つの第２電極要素９０Ｒとの間に追加の交流パルスのセットを印加することができる。追加のパルスの特性は、各パルスの持続時間と１分あたりのパルスの数とを含み、これらの特性の少なくとも１つは、前のパルス群の対応する特性とは異なる。追加パルスが熱測定を可能にするのに十分な時間だけ印加された後（例えば、３０秒～６０秒後）、処理はステップ１２０Ａに進み、追加パルスに対する熱応答（例えば、サーミスタを用いた測定）は、少なくとも１つの第１電極要素９０Ｌおよび少なくとも１つの第２電極要素９０Ｒにおいて決定される。様々な異なるタイプのパルスに対する熱応答を決定するために、任意の数のこれらの任意のステップ１１８Ａ～１２０Ａを処理フローのこの点に追加することができる。通常、ブルートフォースアプローチが使用される場合、比較的多数のオプションのステップが追加される（たとえば、２５～５０の異なる組み合わせを試すため）。一方、インテリジェントアプローチが使用される場合、追加されるオプションのステップの数はゼロか、比較的少ない（たとえば、１０未満）。

【0046】

次に、ステップ１５０Ａにおいて、第１特性セットおよび第２特性セット（および任意の数の追加特性セット）、第１および第２熱応答（および任意の任意の数の追加熱応答）に基づいて、複数の第１交流出力パルスの特性セットが選択される。この特性セットは、各第１出力パルスの持続時間と、１分当たりの第１出力パルスの数とを含む。選択は、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）少なくとも１つの第１電極要素９０Ｌおよび少なくとも１つの第２電極要素９０Ｒにおける温度を閾値以下に維持するように行われる。

【0047】

ステップ１５０Ａにおいてどのように選択されるかは、使用されるアプローチに依存する。例えば、ブルートフォースアプローチが使用される場合、特性の選択は、ステップ１１２Ａ、１１６Ａ、および１２０Ａにおいて測定された温度閾値を超えずに、ステップ１１０Ａ、１１４Ａおよび１１８Ａにおいて試験された最高ピーク電流振幅をもたらすパルスのいずれかのセットに基づく。代替的に、インテリジェントアプローチが使用される場合、特性の選択は、ステップ１１２Ａおよび１１６Ａ（および任意に１２０Ａ）で行われた測定と、ステップ１１０Ａおよび１１４Ａ（および任意に１１８Ａ）で適用されたパルス特性の知識とに基づいて計算される。より具体的には、この計算では、（ａ）ピーク電流振幅を最大化し、（ｂ）温度をしきい値以下に保つことが期待される特性の組み合わせを予測する。なお、インテリジェントアプローチが使用される場合、特性の選択は、ステップ１１０Ａ、１１４Ａ、および１１８Ａで実際に適用されるいずれの特性にも一致しない可能性がある。

【0048】

インテリジェントアプローチを実装するための適切なアルゴリズムを以下に説明する。このアプローチは、比較的少量の熱実験に基づいて所望の結果を得る。各実験に適用する交流電場のパラメータは実験によって異なる。

【0049】

このアルゴリズムは、得られた熱結果にモデルを当てはめることに依存している。これは、例えば、データを適切な関数に適合させることによって達成され得る。適切な関数の一例は、２Ｄの２次多項式関数である。

【数7】

適切な関数の別の例は、２Ｄガウス関数である。例えば、

【数8】

【0050】

場合によっては、モデルによって予測される最大電流振幅は、測定されたデータポイント（すなわち、パルスのセットが印加されたときに実際に観測される電流）と一致する。しかし、それ以外の場合、モデルによって予測される最大電流幅は、測定されたデータポイントと一致しない。

【0051】

得られた結果にモデルを適合させるためのもう１つのアプローチは、タグチ法に依存することである。これは、特定のパラメータ値を使用した事前定義された一連の実験に基づいて、使用する最適なパラメータの推定値を提供する段階的なものである。

【0052】

あるいは、追加的な特性（すなわち、各パルスの持続時間および毎分パルスの数以外の特性）を考慮することができる。このような特性の例は、各第１パルスの立ち上がり時間および各第２パルスの立ち上がり時間を含む。これらの付加特性を考慮して、出力パルスの付加特性（例えば、出力パルスの立ち上がり時間）を選択することができる。

【0053】

なお、所与の患者を治療するために使用されるべき出力パルスの特性を選択するために、ステップ１１０Ａ～１５０Ａを実施する前に、少なくとも１つの第１電極要素９０Ｌおよび少なくとも１つの第２電極要素９０Ｒが被験者の身体上に配置される。

【0054】

ステップ１１０Ｂ～１５０Ｂは、前者がＡ／Ｐチャネル（および複数の第２出力パルスに対する特性セット）に対応し、後者がＬ／Ｒチャネル（および複数の第１出力パルスに対する特性セット）に対応することを除いて、前述のステップ１１０Ａ～１５０Ａと同様である。

【0055】

ステップ１５０Ａ、１５０ＢでＬ／Ｒ出力およびＡ／Ｐ出力の特性を選択した後、ステップ１６０で、少なくとも１つの第１電極要素９０Ｌと少なくとも１つの第２電極要素９０Ｒとの間に複数の第１交流パルスを印加することにより、被験者の身体を介して電場を誘導する。いくつかの実施形態では、結果として得られる電場の方向は、少なくとも１つの第３電極要素９０Ａと少なくとも１つの第４電極要素９０Ｐとの間に交流パルスを印加することによって誘導される電場に対して１５°以内に垂直になるように構成される。

【0056】

図７は、３つの異なるパルスセット（異なる特性を有する）が印加された場合の熱応答の決定を明示的に示すだけである。しかし、異なる特性を有する追加のパルスセットが適用される場合には、追加のセットを追加するオプションのステップ１１８、１２０によって、熱応答を決定することができる。

【0057】

あるいは、複数の第１出力パルスの特性セットの選択は、次式を使用する熱伝達計算に基づいてもよい。

【数9】

ここで、

【数10】

は体内からの熱伝達率、または体内への熱伝達率であり、ｈは伝熱係数

【数11】

であり、Ａは伝熱表面積［ｍ^２］であり、Ｔ_身体は、被験者の表面の温度であり、Ｔ_環境は環境の温度である。

【0058】

最後に、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）などのステップ識別子の使用は、ステップがアルファベット順に実行されることを意味するものではない。逆に、例えば、（ａ）とラベル付けされたステップは、（ｃ）とラベル付けされたステップの前、中、または後に実施されてもよい。

【0059】

本発明は、いくつかの実施形態を参照して開示されてきたが、添付の特許請求の範囲に定義されているように、本発明の分野および範囲から逸脱することなく、記載された実施形態の多くの修正、変更および変更が可能である。したがって、本発明は、記載された実施形態に限定されるものではなく、以下の請求項およびその均等物の言語によって定義される全ての範囲を有する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【国際調査報告】