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▶ カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-05
(54)【発明の名称】ＳＴＡＴ３分解剤およびその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/675 20060101AFI20241128BHJP
A61K 47/55 20170101ALI20241128BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20241128BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20241128BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241128BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20241128BHJP
【ＦＩ】
A61K31/675
A61K47/55
A61K9/08
A61K47/02
A61P35/00
A61P35/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024534248
(86)(22)【出願日】2022-12-09
(85)【翻訳文提出日】2024-08-06
(86)【国際出願番号】 US2022052428
(87)【国際公開番号】W WO2023107706
(87)【国際公開日】2023-06-15
(31)【優先権主張番号】63/265,275
(32)【優先日】2021-12-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/383,372
(32)【優先日】2022-11-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520099771
【氏名又は名称】カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】デ サヴィ， クリストファー
(72)【発明者】
【氏名】ホ， クリス
(72)【発明者】
【氏名】ロン， ハオジン
(72)【発明者】
【氏名】ゴロブ， ジャレッド
(72)【発明者】
【氏名】エナーソン， ブラッドリー
(72)【発明者】
【氏名】デイ， ジョヨティ
(72)【発明者】
【氏名】アガルワル， サーガル
(72)【発明者】
【氏名】ディクシット， ヴァイシャリ
(72)【発明者】
【氏名】ゴラーケリ， アシュウィン
(72)【発明者】
【氏名】メイヨー， ミシェル
(72)【発明者】
【氏名】ヤン， ビン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076AA95
4C076BB13
4C076CC27
4C076CC44
4C076DD22Z
4C076DD26Z
4C076DD30Z
4C076EE59
4C076FF61
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA38
4C086GA13
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA17
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、ＳＴＡＴ３分解剤、それらの液体製剤、およびがんを処置するためのそれらの使用方法に関する。ＳＴＡＴ３分解剤（２－（（（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－アセチル－８－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（２－クロロ－３－（４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）フェノキシ）－５－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－６－オキソデカヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニル）ホスホン酸（化合物Ａ）、ならびにその塩、製剤および単位剤形は、血液学的腫瘍および固形腫瘍を処置する上である種の利点を有することが明らかとなった。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な賦形剤および／またはキャリアとを含む液体製剤であって、化合物Ａは、（２－（（（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－アセチル－８－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（２－クロロ－３－（４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）フェノキシ）－５－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－６－オキソデカヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニル）ホスホン酸である、液体製剤。
【請求項2】
前記製剤の総重量の約０．９９５％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａを含む、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項3】
前記製剤の総重量の約１．００％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩を含む、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項4】
約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａを含む、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項5】
約１０．１４ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩を含む、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項6】
約５０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項7】
前記製剤の総重量の約０．６４％ｗ／ｗの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項8】
約６．４ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項9】
約ｐＨ６．５である、請求項１～８のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項10】
以下から選択される製剤である、請求項１～９のいずれか一項に記載の液体製剤：１）前記製剤の総重量の約０．９９５％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａおよび約５０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤；
２）約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａおよび約５０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤；
３）前記製剤の総重量の約０．９９５％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａおよび前記製剤の総重量の約０．６４％ｗ／ｗの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤；
４）約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａおよび前記製剤の総重量の約０．６４％ｗ／ｗの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤；
５）前記製剤の総重量の約０．９９５％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａおよび約６．４ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤；
６）約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａおよび約６．４ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤；
７）前記製剤の総重量の約１．００％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩および約５０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤；
８）約１０．１４ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩および約５０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤；
９）前記製剤の総重量の約１．００％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩および前記製剤の総重量の約０．６４％ｗ／ｗの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤；
１０）約１０．１４ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩および前記製剤の総重量の約０．６４％ｗ／ｗの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤；
１１）前記製剤の総重量の約１．００％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩および約６．４ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤；ならびに
１２）約１０．１４ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩および約６．４ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤。
【請求項11】
約１０ｍＬの体積を有する単位剤形である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項12】
患者における血液悪性疾患または固形腫瘍を処置するための方法であって、治療有効量の、請求項１～１１のいずれか一項に記載の液体製剤を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項13】
前記血液悪性疾患または固形腫瘍が再発性または難治性リンパ腫である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記血液悪性疾患または固形腫瘍が、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記方法が、１日当たり最大約３．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを前記患者に投与することを含む、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記方法が、１日当たり最大約５００ｍｇの化合物Ａを前記患者に投与することを含む、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記方法が、化合物Ａを前記患者に静脈内投与することを含む、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記方法が、化合物Ａを前記患者に週１回（ＱＷ）投与することを含む、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記方法が、２８日サイクルの第１、８、１５および２２日目に化合物Ａを前記患者に投与することを含む、請求項１２～１８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１２月１１日出願に出願された米国仮出願第６３／２６５，２７５号および２０２２年１１月１１日に出願された米国仮出願第６３／３８３，３７２号の優先権の利益を主張し、これらの各々の全体は参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、２０２１年１２月１１日出願に出願された米国仮出願第６３／２６５，２７５号および２０２２年１１月１１日に出願された米国仮出願第６３／３８３，３７２号の優先権の利益を主張し、これらの各々の全体は参照により本明細書に組み入れられる。
【0002】
発明の技術分野
本発明は、ＳＴＡＴ３分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）（２－（（（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－アセチル－８－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（２－クロロ－３－（４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）フェノキシ）－５－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－６－オキソデカヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニル）ホスホン酸（化合物Ａ）の製剤および剤形ならびにその使用方法に関する。
本発明は、ＳＴＡＴ３分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）（２－（（（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－アセチル－８－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（２－クロロ－３－（４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）フェノキシ）－５－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－６－オキソデカヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニル）ホスホン酸（化合物Ａ）の製剤および剤形ならびにその使用方法に関する。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。ＵＰＰは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。ＵＰＰは、種々の基本的な細胞プロセス（細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルの調節、ならびに抗原提示が挙げられる）において重要な、短寿命の調節タンパク質の分解において、主要な役割を果たす。
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。ＵＰＰは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。ＵＰＰは、種々の基本的な細胞プロセス（細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルの調節、ならびに抗原提示が挙げられる）において重要な、短寿命の調節タンパク質の分解において、主要な役割を果たす。
【0004】
シグナル伝達兼転写活性化因子（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）３（ＳＴＡＴ３）タンパク質は、それらの同族細胞表面受容体に結合すると、サイトカインおよび成長因子によって活性化され、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）によるＳＴＡＴ３の動員およびリン酸化、二量体化、核トランスロケーションならびにＳＴＡＴ３標的遺伝子の転写制御をもたらす。正常な細胞では、ＳＴＡＴ３活性はフィードバック制御によって厳密に調節されるが、がんおよび自己免疫を含む疾患では、ＳＴＡＴ３活性は、高レベルのリン酸化ＳＴＡＴ３（ｐＳＴＡＴ３）によって証明されるように、ＳＴＡＴ３の持続的活性化をもたらす機構によって調節解除される。血液悪性疾患および固形腫瘍の両方を含むヒトがんの約７０％は、ｐＳＴＡＴ３の増加したレベルを示す。ＳＴＡＴ３の異常な活性化は、ＳＴＡＴ３遺伝子の直接的な変異、変異またはトランスロケーションによるＪＡＫまたはＡＬＫなどの上流キナーゼの活性化、ＳＯＣ３などの負の制御因子の低下した発現、ならびに腫瘍微小環境におけるサイトカインおよび成長因子の過剰発現からの上昇した受容体シグナル伝達を介して起こることが示されている。
【0005】
調節解除されたＳＴＡＴ３が腫瘍の確立および進行に寄与する機構は多因子性である。ＳＴＡＴ３によって制御される標的遺伝子の中には、増殖性シグナル伝達（ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２）、細胞死に抵抗すること（ＢＣＬ２－Ｌ１、ＭＣＬ－１）、血管新生（ＶＥＧＦ、ＨＩＦ１α）、調節解除された細胞エネルギー論（ＭＹＣ）、免疫破壊を回避すること（ＰＤ－Ｌ１、ＩＦＮＡ）および腫瘍促進性炎症（ＩＬ－６）を含む、がんのいくつかの顕著な特徴の重要なエフェクターがある。未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）などの強いＳＴＡＴ３活性化を伴うがん細胞モデルでは、ＳＴＡＴ３の遺伝子ノックダウンが、増殖を阻害し、アポトーシスを誘導するのに十分であり、ＳＴＡＴ３シグナル伝達への依存性を確認する。これらのがん細胞自律的経路に加えて、活性化されたＳＴＡＴ３はまた、免疫細胞機能の直接制御およびがん細胞－ＴＭＥクロストークの制御を介して抑制性ＴＭＥを促進する。自然免疫細胞および適応免疫細胞におけるＳＴＡＴ３の活性化は、一般に、細胞溶解性エフェクター細胞の増殖、成熟および機能を低下させながら、免疫抑制細胞の拡大に有利に働く。骨髄系細胞によって優先的に取り込まれるアンチセンスオリゴヌクレオチドでＳＴＡＴ３を標的とすることは、マウス同系腫瘍モデルにおいて免疫抑制を逆転させ、細胞傷害性Ｔ細胞の抗腫瘍活性を回復させることが示されている。最後に、ＳＴＡＴ３は、ＥＧＦＲ阻害剤などの化学療法および標的化療法の両方に応答して活性化されることが示されており、薬物耐性の発生に寄与する。総合すると、これらのデータは、腫瘍の確立および成長、ＴＭＥにおける腫瘍外因性の免疫抑制、ならびに標準的な治療に対する耐性の発生にとってのＳＴＡＴ３シグナル伝達の重要性を示しており、それにより、ＳＴＡＴ３の選択的分解が、がんの処置のためにＳＴＡＴ３シグナル伝達を抑制するための有効な手段であり得ることを示唆している。
【0006】
ＳＴＡＴ３阻害剤および他の治療の有効性を改善し、がん治療において単一薬剤活性を提供するために、ＳＴＡＴ３分解剤のための投薬およびスケジュールを開発する必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
発明の概要
ＳＴＡＴ３分解剤（２－（（（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－アセチル－８－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（２－クロロ－３－（４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）フェノキシ）－５－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－６－オキソデカヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニル）ホスホン酸（化合物Ａ）、ならびにその塩、製剤および単位剤形は、本明細書に記載されているように、血液学的腫瘍および固形腫瘍を処置する上である種の利点を有することが明らかとなった。
ＳＴＡＴ３分解剤（２－（（（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－アセチル－８－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（２－クロロ－３－（４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）フェノキシ）－５－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－６－オキソデカヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニル）ホスホン酸（化合物Ａ）、ならびにその塩、製剤および単位剤形は、本明細書に記載されているように、血液学的腫瘍および固形腫瘍を処置する上である種の利点を有することが明らかとなった。
【0008】
したがって、一態様において、本開示は、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な賦形剤および／またはキャリアとを含む液体製剤または単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、リン酸ナトリウムバッファーを含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、約ｐＨ６．５である。
【0009】
別の態様において、本発明は、患者における血液悪性疾患または固形腫瘍を処置するための方法および使用であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩、または液体製剤を前記患者に投与することを含む方法および使用を提供する。いくつかの実施形態において、血液悪性疾患また固形腫瘍は、再発性または難治性リンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液悪性疾患または固形腫瘍は、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）から選択される。
【0010】
いくつかの例において、本方法は、１日当たり最大約３．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩を患者に投与することを含む。他の例において、本方法は、１日当たり最大約５００ｍｇの化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩を患者に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩を１週間に１回（ＱＷ）患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩を２８日サイクルの第１、８、１５および２２日目に患者に投与することを含む。
【0011】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物Ａアンモニウム水素塩（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓａｌｔ）である化合物を提供する。
【0012】
本開示のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。この目的のために、特定の背景情報および手順をより詳細に説明し、それぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる様々な参考文献が本明細書に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【発明を実施するための形態】
【0019】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
化合物Ａは、タンパク質ＳＴＡＴ３およびＥ３リガーゼフォンヒッペル・リンダウタンパク質（ＶＨＬ）を標的として、ユビキチン－プロテアソーム系（ＵＰＳ）を介したＳＴＡＴ３の選択的分解を媒介する、強力で高度に選択的な、静脈内投与されるヘテロ二官能性小分子治療薬である。
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
化合物Ａは、タンパク質ＳＴＡＴ３およびＥ３リガーゼフォンヒッペル・リンダウタンパク質（ＶＨＬ）を標的として、ユビキチン－プロテアソーム系（ＵＰＳ）を介したＳＴＡＴ３の選択的分解を媒介する、強力で高度に選択的な、静脈内投与されるヘテロ二官能性小分子治療薬である。
【0020】
化合物Ａは、一連のインビトロおよびインビボ研究において強力かつ選択的なＳＴＡＴ３タンパク質分解および抗腫瘍活性を実証した。インビトロでは、化合物Ａは、低ナノモル濃度範囲（≦１１．８±２．３ｎＭ）でヒトＡＬＣＬ細胞株ＳＵ－ＤＨＬ－１およびＳＵＰ－Ｍ２においてＳＴＡＴ３を分解し、化合物ＡがいくつかのＡＬＣＬ細胞株において８．１ ｎＭ～５７．４ｎＭのＧＩ５０を示した細胞表現型アッセイにおける知見と合致する。ＡＬＣＬ株におけるＳＴＡＴ３の分解は、同様の濃度で、アポトーシスのマーカーであるカスパーゼ３／７活性も誘導した。ＳＵ－ＤＨＬ－１細胞株におけるウォッシュアウト実験は、およそ４８時間のＳＴＡＴ３の持続的な分解の後に生じた不可逆的な成長阻害を実証した。ＳＵ－ＤＨＬ－１腫瘍異種移植マウスモデルでは、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷ用量の化合物Ａが有意な抗腫瘍有効性を示し、処置アームのすべてのマウスが完全な退縮を達成した（図１Ａ）。この用量では、腫瘍における９０％を超えるＳＴＡＴ３分解が４８時間観察された。これらのデータは、インビトロウォッシュアウト研究からの結果と合わせて、比較的短い期間のＳＴＡＴ３分解が抗腫瘍効果を誘導するのに十分であり、診療所における比較的短い曝露および断続的な投薬レジメンの可能性を支持することを示唆している。化合物Ａは、ヒト、ラットおよびイヌにわたって肝細胞中でのＳＴＡＴ３の同等の分解効力を示した。ラットにおけるＰＫ／ＰＤ研究は、化合物ＡのＩＶ投与後の複数の組織におけるＳＴＡＴ３タンパク質の有意な分解も実証した。これらのデータは、化合物Ａの安全性評価のために非臨床種としてラットおよびイヌを選択することを支持する。プロテオーム全体にわたる評価において、化合物Ａは、他のＳＴＡＴファミリーメンバーまたは末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）において発現される他の細胞タンパク質を分解しない、高度に選択的なＳＴＡＴ３分解剤である。
【0021】
したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、患者における血液悪性疾患または固形腫瘍、例えば、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩またはその液体製剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0022】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者における血液悪性疾患を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその液体製剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0023】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者における再発性または難治性リンパ腫を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその液体製剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0024】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者における固形腫瘍を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその液体製剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0025】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるＬＧＬ－Ｌを処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその液体製剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0026】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるＰＴＣＬを処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその液体製剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0027】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるＣＴＣＬを処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその液体製剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0028】
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な賦形剤および／またはキャリアとを含む液体製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な賦形剤および／またはキャリアとを含む単位剤形を提供する。
【0029】
以下の開示では、様々な実施形態の完全な理解を提供するために、ある具体的な詳細が記載される。しかしながら、当業者は、本明細書に記載されている方法および使用はこれらの詳細なしで実施され得ることを理解するであろう。他の例では、実施形態の説明が不必要に不明瞭になるのを避けるために、周知の構造は詳細に示されていないか、または記載されていない。文脈が別段の要求をする場合を除き、本明細書および後続する特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語およびその変形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非限定的な包括的意味で、すなわち「含むが、限定されない」と解釈されるべきである。さらに、本明細書で提供される見出しは、便宜上のものにすぎず、特許請求される発明の範囲または意味を解釈するものではない。
【0030】
本明細書を通じて「１つの実施形態」または「一実施形態」への言及は、当該実施形態に関連して記載されている特定の特徴、構造または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書を通じた様々な場所での「１つの実施形態において」または「一実施形態において」という用語の出現は、必ずしも全て同じ実施形態を参照するわけではない。さらに、特定の特徴、構造または特性は、１またはそれを超える実施形態において、任意の適切な様式で組み合わされ得る。また、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明確に反対の意味を指示しなければ、複数表記を含む。「または」という用語は、内容が明らかに反対の意味を指示しなければ、「および／または」を含むその意味で一般的に使用されることにも留意すべきである。
【0031】
２．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対の意味に指定されない限り、以下の用語および略語は示される意味を有する。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対の意味に指定されない限り、以下の用語および略語は示される意味を有する。
【0032】
本明細書で使用される場合、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の２０％以内という意味を有する。いくつかの実施形態において、「約」という用語は、与えられた値の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％以内を指す。
【0033】
本明細書で使用される場合、「化合物Ａ」は、ＳＴＡＴ３分解剤である、式：
の（２－（（（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－アセチル－８－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（２－クロロ－３－（４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）フェノキシ）－５－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－６－オキソデカヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニル）ホスホン酸を指す。
いくつかの実施形態において、化合物Ａは、固体形態で提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ａは非晶質である。
【化1】
いくつかの実施形態において、化合物Ａは、固体形態で提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ａは非晶質である。
【0034】
本明細書で使用される場合、「化合物Ａアンモニウム水素塩」（別名「化合物Ａアンモニウム塩」）は、ＳＴＡＴ３分解剤である、式：
のアンモニウム水素（２－（（（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－３－アセチル－８－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（２－クロロ－３－（４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）フェノキシ）－５－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－６－オキソデカヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－５－イル）カルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニル）ホスホナートを表す。
いくつかの実施形態において、化合物Ａアンモニウム水素塩は、固体形態で提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ａアンモニウム水素塩は非晶質である。
【化2】
いくつかの実施形態において、化合物Ａアンモニウム水素塩は、固体形態で提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ａアンモニウム水素塩は非晶質である。
【0035】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
【0036】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【0037】
本明細書において使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。本明細書で使用される「対象」という用語は、「患者」という用語と同じ意味を有する。
【0038】
本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
【0039】
本明細書で使用される場合、「予防を必要とする」、「処置を必要とする」、または「それを必要とする」患者または対象は、適切な医療従事者（例えば、ヒトの場合には、医師、看護師、またはナース・プラクティショナー（ｎｕｒｓｅ ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）；非ヒト哺乳動物の場合には獣医師）の判断により、所与の処置または治療から合理的に利益を得るものを指す。
【0040】
化合物Ａなどの薬物または治療剤、またはその薬学的に受容可能な塩の「治療有効量」または「治療有効投与量」は、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて使用されたときに、患者または対象をＬＧＬ－Ｌなどの疾患の発症から保護するか、または疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増加、または疾患の苦痛による機能障害もしくは身体障害の予防によって証明される疾患の退縮を促進する、薬物の任意の量である。疾患退縮を促進する治療剤の能力は、臨床試験中にヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において、またはインビトロアッセイにおいて作用物質の活性をアッセイすることによってなど、当業者に公知の様々な方法を使用して評価することができる。
【0041】
好ましい実施形態において、治療有効量の薬物、例えば化合物Ａは、疾患を排除する点まで退縮を促進する。さらに、処置に関する「有効な」および「有効性」という用語は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、患者における疾患を処置する、化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩の能力を指す。生理学的安全性は、薬物の投与に起因する細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性のレベルまたは他の有害な生理学的作用（有害作用）を指す。
【0042】
本明細書で使用される場合、「治療上の利益」または「治療からの利益」という用語は、全生存、無増悪生存、部分奏効、完全奏効および全奏効率のうちの１つまたはそれより多くの改善を指し、疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増加、または疾患の苦痛による機能障害（ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）もしくは身体障害（ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）の予防も含むことができる。
【0043】
「妊娠の可能性がある女性」（ＷＯＣＢＰ）という段階は、１．初潮後であり；２．恒久的に生殖不能でなければ、初潮の時点から閉経後になるまで生殖可能であると考えられる。閉経後状態は、別の医学的原因がない１２ヶ月間の無月経として定義される。ホルモン避妊薬もホルモン補充療法（ＨＲＴ）も使用していない女性における閉経後状態を確認するために、閉経後範囲の高い卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルが使用され得る。しかしながら、１２ヶ月の無月経が存在しない場合、１より多くのＦＳＨ測定による確認が必要とされる。ＨＲＴを受けており、閉経状態が疑わしい女性は、治験中にＨＲＴを継続することを望めば、非エストロゲンホルモンの非常に有効な避妊方法の１つを使用することが必要とされるであろう。さもなければ、ＨＲＴを受けており、閉経状態が疑わしい女性は、治験への登録前に閉経後状態の確認を可能にするためにＨＲＴを中止しなければならない。（本治験の目的のための）恒久的な不妊化法は、記録された子宮摘出；記録された両側卵管摘除、記録された両側卵巣摘出を含み、上記以外の別の医学的原因（例えば、ミュラー管無形成、アンドロゲン非感受性、性器発育不全）による恒久的な生殖不能を有する個体については、治験責任医師の裁量が治験参加の決定に適用されるべきである。
【0044】
３．例示的な実施形態の説明：
いくつかの実施形態において、本発明は、患者における血液学的腫瘍および固形腫瘍を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩、または液体製剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、血液学的腫瘍および固形腫瘍は、再発性および／または難治性のリンパ腫、大顆粒リンパ球性白血病および進行した（ａｄｖａｎｃｅ）固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、血液学的腫瘍および固形腫瘍は、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、患者における血液学的腫瘍および固形腫瘍を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩、または液体製剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、血液学的腫瘍および固形腫瘍は、再発性および／または難治性のリンパ腫、大顆粒リンパ球性白血病および進行した（ａｄｖａｎｃｅ）固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、血液学的腫瘍および固形腫瘍は、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）から選択される。
【0045】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者における血液学的腫瘍および固形腫瘍、例えば、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩または液体製剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0046】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるＬＧＬ－Ｌを処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩、または液体製剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0047】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるＰＴＣＬを処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩、または液体製剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0048】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるＣＴＣＬを処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ａ、またはその薬学的に受容可能な塩、または液体製剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0049】
いくつかの実施形態において、患者は、１８歳以上の男性または女性である。
【0050】
いくつかの実施形態において、患者は、組織学的または病理学的に確認されたリンパ腫（ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫もしくはＮＫ細胞リンパ腫、またはＬＧＬ－Ｌを含む）または固形腫瘍を有する。
【0051】
いくつかの実施形態において、患者は、組織学的または病理学的に確認されたＰＴＣＬ、ＣＴＣＬ（ＷＨＯ／ＥＯＲＴＣ分類）、ＬＧＬ－Ｌ［Ｔ細胞ＬＧＬ－ＬまたはＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ）］または固形腫瘍を有する。
【0052】
いくつかの実施形態において、新鮮なまたは保存したホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織または１５のスライドは、好ましくは、（それぞれ、リンパ腫および固形腫瘍患者について）治験薬の最初の投薬の前の理想的には６ヶ月または２年以内に採取される。いくつかの実施形態においては、保存した組織／スライド／ブロックが利用できない場合には、投薬前生検が実施され（第１ａ相については任意、第１ｂ相については必須）、ＳＴＡＴ３経路変異分析のためのおよび潜在的には中央病理学審査（ｃｅｎｔｒａｌ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｒｅｖｉｅｗ）のためのスクリーニング中に血液試料が採取される。
【0053】
いくつかの実施形態において、リンパ腫または固形腫瘍患者は、少なくとも２回の以前の全身標準治療処置に対する再発性および／もしくは難治性疾患を有するか、またはその者に対して標準治療が利用できない。
【0054】
いくつかの実施形態において、ＬＧＬ－Ｌ患者は、少なくとも１回の以前の全身標準治療処置に対する再発性および／もしくは難治性疾患を有するか、または患者に対して標準治療が利用できない。
【0055】
いくつかの実施形態において、全ての疾患タイプの患者は、少なくとも１回の以前の全身標準治療処置に対する再発性および／もしくは難治性疾患を有するか、またはその者に対して標準治療が利用できない。
【0056】
いくつかの実施形態において、ＬＧＬ－Ｌ患者は、５００／ｍｍ３未満の重篤な好中球減少症、症候性貧血および／または輸血依存性貧血；スクリーニングおよびＣ１Ｄ１（投薬前）時にＡＮＣ≧２００／μＬ；または血小板数≧１００，０００／μＬ（血小板を必要とする血小板減少症患者では、最後の血小板輸血の７日以上後に評価）のうちの１つから選択される血液学特異的基準を有する。
【0057】
いくつかの実施形態において、ＬＧＬ－Ｌ患者は、ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞集団＞６５０／ｍｍ３；ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ５７＋集団＞５００／ｍｍ３；クローンＴ細胞受容体の存在（診断の１ヶ月以内）から選択されるベースライン疾患特徴を有し、５００細胞／ｍｍ３超で認められるクローンＮＫ細胞集団が存在するならば、ナチュラルキラー（ＮＫ）ＬＧＬも許容される。
【0058】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍を有するＰＴＣＬ患者は、スクリーニング時に、ＰＴＣＬについてはＬｕｇａｎｏによる、固形腫瘍については固形腫瘍効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１による測定可能な疾患を有する。
【0059】
いくつかの実施形態において、患者は、スクリーニングおよびＣ１Ｄ１（投薬前）時に０～２の米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する。
【0060】
いくつかの実施形態において、患者は、スクリーニングおよびＣ１Ｄ１（投薬前）時に、以下のように定義されるＬＧＬ－Ｌを有する患者を除くすべての患者について、十分な骨髄機能を有する：好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１０００／μＬ；ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ（赤血球［ＲＢＣ］輸血を受けている患者については、最後のＲＢＣ輸血の少なくとも１４日後にヘモグロビンを評価しなければならない）；および血小板数≧１００，０００／μＬ（血小板を必要とする血小板減少症患者では、最後の血小板輸血の７日以上後に評価）。
【0061】
いくつかの実施形態において、ＬＧＬ－Ｌを有する患者は、スクリーニングおよびＣ１Ｄ１（投薬前）時に、２００／μＬ以上のＡＮＣを有する。
【0062】
いくつかの実施形態において、患者は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦３×基準値上限（ｕｐｐｅｒ ｌｉｍｉｔ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ）（ＵＬＮ）または肝臓の記録されたリンパ腫併発の場合には＜５×ＵＬＮ；総血清ビリルビン≦３×ＵＬＮまたはジルベール症候群に続発する場合もしくは肝臓の記録されたリンパ腫併発の場合には＜５×ＵＬＮ；および測定されたまたは標準的なコッククロフト・ゴールト式を使用して計算された、血清クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を含むＬＧＬ－Ｌを有する患者を含む全ての患者について、スクリーニングおよびＣ１Ｄ１（投薬前）時に十分な臓器機能を有する。
【0063】
いくつかの実施形態において、妊娠の可能性がある女性患者（ＷＯＣＢＰ）は、処置の期間および化合物Ａの最後の投薬後６ヶ月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。いくつかの実施形態において、ＷＯＣＢＰは、スクリーニング時に陰性血清妊娠試験を有し、化合物Ａの最初の投薬の前７２時間以内に陰性血清または尿妊娠試験を有さなければならない。
【0064】
いくつかの実施形態において、パートナーがＷＯＣＢＰである場合、男性患者は、処置中および化合物Ａの最後の投薬後６ヶ月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
【0065】
いくつかの実施形態において、患者は、中枢神経系（ＣＮＳ）転移の病歴または疑いを有さない。
【0066】
いくつかの実施形態において、患者は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の診断を有さない。
【0067】
いくつかの実施形態において、患者は、患者が２年間以上無病でなければ、リンパ腫または固形腫瘍以外のまたは活動性の同時発生的な悪性疾患の病歴を有さない。２年以上の期限に対する例外は、処置された基底細胞もしくは限局性扁平上皮皮膚癌、限局性前立腺がん、または子宮頸部、乳房もしくは膀胱の上皮内癌などの他の限局性癌腫を含む。
【0068】
いくつかの実施形態において、患者は、化合物Ａの最初の投薬の前に、以前の処置の何らかの臨床的に有意な有害事象（ＡＥ）から処置前ベースラインまたはグレード１に回復していない。
【0069】
いくつかの実施形態において、患者は、進行中の不安定な心血管機能：症候性虚血、または制御されない臨床的に有意な伝導異常（すなわち、抗不整脈薬での心室頻拍は除外される；１度房室ブロックまたは無症候性左脚前枝ブロック／右脚ブロックは除外されないであろう。）、またはニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ以上のうっ血性心不全、またはスクリーニングの前３ヶ月以内の心筋梗塞を有さない。
【0070】
いくつかの実施形態において、患者は、記録された脚ブロックを除いて、またはペースメーカーに続発する場合を除いて、スクリーニング時および／またはＣ１Ｄ１（投薬前）時に、先天性ＱＴ延長症候群、またはフリデリシアの式によって補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）≧４５０ｍｓ（三連の心電図の平均）を有さない。
【0071】
いくつかの実施形態において、患者は、スクリーニングの前２年以内に、血栓塞栓性または脳血管性事象（すなわち、一過性脳虚血発作、脳血管発作、肺塞栓、または臨床的に有意な深部静脈血栓症）の病歴を有さない。
【0072】
いくつかの実施形態において、患者は、化合物Ａの最初の投薬の前１週間以内に抗生物質、抗ウイルス薬または抗真菌薬を必要とする感染症を有しない。これらの薬剤の予防的使用は、たとえ非経口であっても許容され得る。
【0073】
いくつかの実施形態において、患者は、確認試験（例えば、抗ＨＢｃ、ＩｇＭ抗ＨＢｃ、抗ＨＢｓ、ＨＣＶ ＲＮＡ）で、陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）またはＣ型肝炎ウイルスに対する抗体（抗ＨＣＶ）によって検出されるような活動性Ｂ型肝炎および／またはＣ型肝炎感染症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する知られた血清陽性を有さない。
【0074】
いくつかの実施形態において、患者は、スクリーニング時に、陽性の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）試験を有さない。
【0075】
いくつかの実施形態において、患者は、治験責任医師の判断において、患者が治験に参加する能力もしくは治験の目的を達成する能力を妨害するか、または安全性リスクをもたらす精神障害を含む併存する医学的状態を有さない。
【0076】
いくつかの実施形態において、患者は、妊娠も授乳もしていない。
【0077】
いくつかの実施形態において、患者は、化合物Ａの最初の投薬の前３ヶ月未満に自家造血幹細胞移植を受けたことがない。
【0078】
いくつかの実施形態において、患者は、以前に同種造血系移植または骨髄移植を受けたことがない。
【0079】
いくつかの実施形態において、患者は、化合物Ａの最初の投薬の前４週間以内に放射線処置を受けたことがない。
【0080】
いくつかの実施形態において、患者は、化合物Ａの最初の投薬の前４週間以内に全身麻酔を必要とする大手術を受けたことがない。
【0081】
いくつかの実施形態において、患者は、化合物Ａの最初の投薬の前１ヶ月以内に生ワクチンを受けたことがない。
【0082】
いくつかの実施形態において、患者は、化合物Ａの最初の投薬の前４週間以内または少なくとも５半減期（最大４週間まで）以内のいずれか短い方で、治験または非治験の抗がん治療に曝露されたことがない。全ての状況において、最大休薬期間は、化合物Ａの最初の投薬の前４週間を超えないであろう。
【0083】
いくつかの実施形態において、患者は、化合物Ａの最初の投薬の前１４日以内に１クールのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを完了していない。
【0084】
いくつかの実施形態において、患者は、最初の投薬の前過去１４日以内に）、化合物Ａの最初の投薬の１４日または５半減期（いずれか長い方）以内に強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤または誘導剤を使用したことがない。
【0085】
いくつかの実施形態において、患者は、最初の投薬の前過去１４日以内に）、化合物Ａの最初の投薬の１４日または５半減期（いずれか長い方）以内にＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤または誘導剤を使用したことがない。
【0086】
いくつかの実施形態において、患者は、最初の投薬の前過去１４日以内に）、化合物Ａの最初の投薬の１４日または５半減期（いずれか長い方）以内に（メディカルモニターとの検討後に特定されるような）狭い治療指数を有するＯＡＴＰ１Ｂ、ＢＣＲＰおよびＣＹＰ２Ｃ８基質を使用したことがない。
【0087】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載されている液体製剤を静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載されている単位剤形を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載されている液体製剤または単位剤形を患者に毎日投与することを含む。
【0088】
液体製剤
一実施形態によれば、本発明は、本発明のＳＴＡＴ３分解剤（例えば、化合物Ａ）またはその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、バッファー）および／またはキャリア（例えば、水）とを含む液体製剤を提供する。本発明の液体製剤中の化合物Ａの量は、患者においてＳＴＡＴ３タンパク質またはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するのに有効であるような量である。ある実施形態において、本発明の液体製剤は、このような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への非経口（例えば、静脈内）投与のために製剤化される。
一実施形態によれば、本発明は、本発明のＳＴＡＴ３分解剤（例えば、化合物Ａ）またはその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、バッファー）および／またはキャリア（例えば、水）とを含む液体製剤を提供する。本発明の液体製剤中の化合物Ａの量は、患者においてＳＴＡＴ３タンパク質またはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するのに有効であるような量である。ある実施形態において、本発明の液体製剤は、このような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への非経口（例えば、静脈内）投与のために製剤化される。
【0089】
いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤は、製剤の総重量の約０．５％～１．５％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩（化合物Ａアンモニウム水素塩など）を含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤は、製剤の総重量の約０．６％～１．４％、約０．７％～１．３％、約０．８％～１．２％または約０．９％～１．１％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩（化合物Ａアンモニウム水素塩など）を含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤は、製剤の総重量の約０．６０％、約０．６５％、約０．７０％、約０．７５％、約０．８０％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％、約１．００％、約１．０５％、約１．１０％、約１．１５％、約１．２０％、約１．２５％、約１．３０％、約１．３５％、約１．４０％、約１．４５％または約１．５０％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩（化合物Ａアンモニウム水素塩など）を含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤は、製剤の総重量の約０．９９５％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａを含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤は、製剤の総重量の約１．００％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩を含む。
【0090】
いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤は、約５～１５ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩（化合物Ａアンモニウム水素塩など）を含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤は、約６～１４ｍｇ／ｍＬ、約６．５～１３．５ｍｇ／ｍＬ、約７～１３ｍｇ／ｍＬ、約７．５～１２．５ｍｇ／ｍＬ、約８～１２ｍｇ／ｍＬ、約８．５～１１．５ｍｇ／ｍＬ、約９～１１ｍｇ／ｍＬまたは約９．５～１０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩（化合物Ａアンモニウム水素塩など）を含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤は、約８ｍｇ／ｍＬ、約８．５ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約９．５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０．５ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１１．５ｍｇ／ｍＬまたは約１２ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩（化合物Ａアンモニウム水素塩など）を含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａを含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤は、約１０．１４ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩を含む。
【0091】
本発明の液体製剤は、液体製剤として、または単位剤形で、または従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリアおよび佐剤を含有する適切な送達デバイスもしくはインプラントを介して、注射、注入もしくは埋め込み（静脈内、筋肉内、皮下など）によって、非経口的に投与され得る。
【0092】
いくつかの実施形態において、非経口使用のための提供される液体製剤は、単位剤形で（例えば、単回用量のアンプルで）、または数回用量を含有し、その中に適切な防腐剤が添加され得るバイアルに入れて提供される（以下を参照）。典型的には、そのような組成物は、注射用製剤、例えば、溶液または懸濁物；注射前に再構成または希釈媒体を添加して溶液または懸濁物を調製するために使用するのに適した固体および液体形態；油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョン、水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョンおよびそれらのマイクロエマルジョンなどのエマルジョン、リポソームまたはエマルソーム（ｅｍｕｌｓｏｍｅ）として調製され得る。好ましい実施形態において、液体製剤またはその単位剤形は静脈内投与される。そのような液体製剤および単位剤形の調製は、実施例３などの本明細書に記載されている。
【0093】
静脈内投与の場合、液体製剤または単位用量形態は、１またはそれを超える水性バッファーを有する溶液中で包装される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、無菌等張水性バッファーを有する溶液中で包装される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、希釈時に、非経口投与のために約ｐＨ５～８または約ｐＨ６～７で緩衝される。いくつかの実施形態において、緩衝化剤は、本発明の液体製剤または単位剤形のｐＨを約６～８に調整するための量である。いくつかの実施形態において、提供される液体製剤または単位剤形は、約ｐＨ６．５である。いくつかの実施形態において、提供される液体製剤または単位剤形は、ｐＨ６．５±０．３である。いくつかの実施形態において、提供される液体製剤または単位剤形は、約ｐＨ６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９または約７．０である。いくつかの実施形態において、提供される液体製剤または単位剤形のｐＨは、微量の酸（例えば、１Ｎ塩酸）または塩基（例えば、１Ｎ水酸化ナトリウム）を添加することによって調整され得る。
【0094】
適切なバッファーまたは緩衝化剤は、リン酸バッファー、クエン酸バッファー、酢酸バッファー、ヒスチジンバッファーまたはコハク酸バッファーを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、バッファーは、１またはそれを超えるリン酸バッファーである。特定の実施形態において、１またはそれを超えるリン酸バッファーは、リン酸二ナトリウム（例えば、リン酸二ナトリウム七水和物）およびリン酸一ナトリウム（例えば、リン酸一ナトリウム一水和物）である。
【0095】
いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、リン酸ナトリウムバッファーを含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、約２５～７５ｍＭ、約３０～７０ｍＭ、約３５～６５ｍＭ、約４０～６０ｍＭまたは約４５～５５ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭまたは約７５ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、約５０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む。
【0096】
いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、製剤の総重量の約０．２％～１．１％ ｗ／ｗの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、製剤の総重量の約０．３％～１．０％、約０．４％～０．９％、約０．５％～０．８％または約０．６％～０．７％／ｗの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、製剤の総重量の約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．５５％、約０．６％、約０．６５％、約０．７％、約０．７５％、約０．８％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％、約１．０％、約１．０５％または約１．１％ ｗ／ｗの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、製剤の総重量の約０．６４％ｗ／ｗの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、製剤の総重量の０．６３６％ｗ／ｗの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む。
【0097】
いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、製剤の総重量の約２～１１ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、約３～１０、約４～９、約５～８または約６～７ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、約１０、約１０．５または約１１ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、約６．４ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、６．３６ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウムバッファーを含む。
【0098】
いくつかの実施形態において、本発明は、製剤の総重量の約０．９９５％ ｗ／ｗの濃度の化合物Ａと、約５０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムバッファーとを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤を提供する。
【0099】
いくつかの実施形態において、本発明は、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａと、約５０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムバッファーとを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤を提供する。
【0100】
いくつかの実施形態において、本発明は、製剤の総重量の約０．９９５％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａと、製剤の総重量の約０．６４％ｗ／ｗの濃度のリン酸ナトリウムバッファーとを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤を提供する。
【0101】
いくつかの実施形態において、本発明は、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａと、製剤の総重量の約０．６４％ ｗ／ｗの濃度のリン酸ナトリウムバッファーとを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤を提供する。
【0102】
いくつかの実施形態において、本発明は、製剤の総重量の約０．９９５％ ｗ／ｗの濃度の化合物Ａと、約６．４ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウムバッファーとを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤を提供する。
【0103】
いくつかの実施形態において、本発明は、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａと、約６．４ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウムバッファーとを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤を提供する。
【0104】
いくつかの実施形態において、本発明は、製剤の総重量の約１．００％ ｗ／ｗの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩と、約５０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムバッファーとを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤を提供する。
【0105】
いくつかの実施形態において、本発明は、約１０．１４ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩と、約５０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムバッファーとを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤を提供する。
【0106】
いくつかの実施形態において、本発明は、製剤の総重量の約１．００％ｗ／ｗの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩と、製剤の総重量の約０．６４％ｗ／ｗの濃度のリン酸ナトリウムバッファーとを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤を提供する。
【0107】
いくつかの実施形態において、本発明は、約１０．１４ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩と、製剤の総重量の約０．６４％ ｗ／ｗの濃度のリン酸ナトリウムバッファーとを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤を提供する。
【0108】
いくつかの実施形態において、本発明は、製剤の総重量の約１．００％ ｗ／ｗの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩と、約６．４ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウムバッファーとを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤を提供する。
【0109】
いくつかの実施形態において、本発明は、約１０．１４ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａアンモニウム水素塩と、約６．４ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウムバッファーとを含む、約ｐＨ６．５の液体製剤を提供する。
【0110】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記のような、本発明の液体製剤である、約１０ｍＬの体積を有する単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記のような、本発明の液体製剤である、約１０．５ｍＬの体積を有する単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記のような、本発明の液体製剤である、約１０．１ｍＬ、約１０．２ｍＬ、約１０．３ｍＬ、約１０．４ｍＬ、約１０．６ｍＬ、約１０．７ｍＬ、約１０．８ｍＬ、約１０．９ｍＬ、約１１ｍＬ、約１１．１ｍＬ、約１１．２ｍＬ、約１１．３ｍＬ、約１１．４ｍＬまたは約１１．５ｍＬの体積を有する単位剤形を提供する。
【0111】
特定の実施形態において、本発明は、１０１．４ｍｇの化合物Ａアンモニウム水素塩、４７．８ｍｇのリン酸二ナトリウム七水和物、４４．１ｍｇのリン酸一ナトリウム一水和物および約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物Ａになる水を合わせ、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｃｉｄ）および水酸化ナトリウムを添加してｐＨを約６．５に調整することによって調製され得る単位剤形を提供する。
【0112】
特定の実施形態において、本発明は、実施例３などの本明細書の実施例に記載されている液体製剤または単位剤形を提供する。特定の実施形態において、本発明は、実施例３などの本明細書の実施例に記載されているプロセスによって調製することができる液体製剤または単位剤形を提供する。いくつかの実施形態において、単位剤形は、約１０ｍＬの液体体積を含む。
【0113】
必要な場合には、液体製剤は可溶化剤も含み得る。製剤の成分は、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルまたは小袋などの密閉容器内の乾燥した凍結乾燥された粉末（食塩水などのキャリアで使用前に再構成することができる）または濃縮溶液として、別々にあり得るかまたは単位剤形に一緒に混合することができる。組成物が注入によって投与される場合、組成物は、無菌の医薬品グレードの水または食塩水を含有する注入ボトルまたはバッグを用いて分配することができる。製剤が注射によって投与される場合、成分が注射前に混合され得るように、無菌水または食塩水のアンプルが提供され得る。
【0114】
キャリアは、例えば、水、エタノール、１またはそれを超えるポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油（例えば、落花生油、コーン油、ゴマ油など）などの油、およびこれらの組み合わせを含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散物の場合には必要とされる粒径の維持によって、および／または界面活性剤の使用によって維持され得る。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。好ましい態様において、水が本発明の製剤または単位剤形に添加される。特定の実施形態において、製剤または単位剤形に添加される水の量は、以下の表１に列記されている。
【0115】
遊離酸もしくは遊離塩基またはその薬理学的に受容可能な塩としての活性化合物の溶液および分散物は、バッファー、界面活性剤、分散剤、乳化剤、粘度調整剤およびこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない１またはそれを超える薬学的に受容可能な賦形剤と適切に混合された水または別の溶媒または分散媒中で調製され得る。
【0116】
適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性の界面活性剤であり得る。適切なアニオン性界面活性剤は、カルボキシラートイオン、スルホナートイオンおよびサルファートイオンを含有するものを含むが、これらに限定されない。アニオン性界面活性剤の例は、長鎖アルキルスルホナートのナトリウム、カリウム、アンモニウムおよびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのアルキルアリールスルホナート；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのジアルキルスルホコハク酸ナトリウム；ビス－（２－エチルチオキシル）－スルホコハク酸ナトリウムなどのジアルキルスルホコハク酸ナトリウム；およびラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキルサルファートを含む。カチオン性界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンおよびココナッツアミンなどの第４級アンモニウム化合物を含むが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例は、エチレングリコールモノステアラート、プロピレングリコールミリスタート、グリセリルモノステアラート、グリセリルステアラート、ポリグリセリル－４－オレアート、ソルビタンアシラート、スクロースアシラート、ＰＥＧ－１５０ラウラート、ＰＥＧ－４００モノラウラート、ポリオキシエチレンモノラウラート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ－１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ポロキサマー（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミドおよびポリオキシエチレン硬化獣脂アミドを含む。両性界面活性剤の例は、Ｎ－ドデシル－β－アラニンナトリウム、Ｎ－ラウリル－β－イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセタート、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインを含む。製剤は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有することができる。適切な防腐剤は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサールを含むが、これらに限定されない。製剤は、活性薬剤の分解を防ぐために酸化防止剤も含有し得る。
【0117】
水溶性ポリマーは、しばしば、非経口投与用の製剤において使用される。適切な水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロースおよびポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。
【0118】
無菌注射用溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて、上に列挙した賦形剤の１つまたはそれより多くと共に適切な溶媒または分散媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散物は、様々な滅菌された有効成分を、基本分散媒および上に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、活性成分に加えて任意の追加の所望の成分の粉末をその以前に滅菌濾過された溶液から与える真空乾燥および凍結乾燥技術である。粒子が本質的に多孔質であるように粉末を調製することができ、これは、粒子の溶解を増加させることができる。多孔質粒子を製造するための方法は、当技術分野で周知である。
【0119】
いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位用量形態は、ＩＶ注入ビヒクルと混合される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位用量形態は、生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）、５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）または乳酸加リンゲル注射液などの注射用媒体と混合される。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の液体製剤または単位用量形態を水と混合し、その後食塩水または５％デキストロースで希釈することによって調製された液体薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、液体薬学的組成物は、ＩＶ投与用の食塩水または５％デキストロースＩＶバッグ中に希釈される。いくつかの実施形態において、食塩水または５％デキストロースＩＶバッグ中の液体薬学的組成物は、ＩＶ投与前に、室温（約２０～２５℃）下で最長約４時間保存される。いくつかの実施形態において、食塩水または５％デキストロースＩＶバッグ中の液体薬学的組成物は、ＩＶ投与前に、冷蔵された（約２～８℃）条件下で最長約２０時間保存される。いくつかの実施形態において、食塩水または５％デキストロースＩＶバッグ中の液体薬学的組成物は、ＩＶ投与前に、冷蔵された（約２～８℃）条件下で最長約２０時間保存され、その後室温（約２０～２５℃）下で最長約４時間保存される。
【0120】
任意の特定の患者に対する具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の時間、排泄の速度、薬物の組み合わせならびに担当医の判断および処置されている具体的な疾患の重症度を含む様々な要因に依存することも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の具体的なＳＴＡＴ３分解剤にも依存するであろう。
【0121】
いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、安定化された液体製剤または安定化された単位剤形である。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、凍結された形態である。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、３回の凍結／融解サイクル後に安定である。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、２～８℃で少なくとも３ヶ月間安定である。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、－２０℃で少なくとも１２ヶ月間安定である。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形の安定性は、以下の実施例４に示されている。
【0122】
投薬およびスケジュール
本明細書中に記載される前臨床データを考慮して提供されるように、ＳＴＡＴ３分解剤（例えば、化合物Ａ）もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの薬学的組成物は、最小限の副作用で所望のがん退縮効果を与えるために適切な用量およびスケジュールで患者に投与される。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、最大約３．０ｍｇ／ｋｇまたは最大約５．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（例えば、７０ｋｇの患者に対して最大２０１ｍｇまたは３５０ｍｇ）、例えば、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇまたは約４．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを毎日患者に投与することを含む。特定の実施形態において、患者に毎日投与される化合物Ａの量は、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．４、約０．７、約１．１、約１．５、約２．０または約２．７ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、患者に毎日投与される化合物Ａの量は、以下の表８に列記されている。
本明細書中に記載される前臨床データを考慮して提供されるように、ＳＴＡＴ３分解剤（例えば、化合物Ａ）もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの薬学的組成物は、最小限の副作用で所望のがん退縮効果を与えるために適切な用量およびスケジュールで患者に投与される。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、最大約３．０ｍｇ／ｋｇまたは最大約５．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（例えば、７０ｋｇの患者に対して最大２０１ｍｇまたは３５０ｍｇ）、例えば、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇまたは約４．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを毎日患者に投与することを含む。特定の実施形態において、患者に毎日投与される化合物Ａの量は、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．４、約０．７、約１．１、約１．５、約２．０または約２．７ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、患者に毎日投与される化合物Ａの量は、以下の表８に列記されている。
【0123】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、最大約５００ｍｇの化合物Ａ、例えば、最大約２５ｍｇ、最大約５０ｍｇ、最大約７５ｍｇ、最大約１００ｍｇ、最大約１５０ｍｇ、最大約２００ｍｇ、最大約３００ｍｇ、最大約４００ｍｇまたは最大約５００ｍｇの化合物Ａを患者に毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約１０～５００ｍｇ（例えば、約１０～４００ｍｇ、約５０～４００ｍｇ、約１００～４００ｍｇ、約２００～４００ｍｇ、約５０～３００ｍｇ、約１００～３００ｍｇ、約２００～３００ｍｇ、約２５～２００ｍｇ、約７５～２００ｍｇ、約１００～２００ｍｇ、約１５０～３００ｍｇまたは約２００～４００ｍｇ）の化合物Ａを患者に毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約５０ｍｇの化合物Ａ、例えば、０．５×１００ｍｇの単位剤形を患者に毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約１００ｍｇの化合物Ａ、例えば、１×１００ｍｇの単位剤形を患者に毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約１５０ｍｇの化合物Ａ、例えば、１．５×１００ｍｇの単位剤形を患者に毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約２００ｍｇの化合物Ａ、例えば、２×１００ｍｇの単位剤形を患者に毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約２５０ｍｇの化合物Ａ、例えば、２．５×１００ｍｇの単位剤形を患者に毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約３００ｍｇの化合物Ａ、例えば、３×１００ｍｇの単位剤形を患者に毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約３５０ｍｇの化合物Ａ、例えば、３．５×１００ｍｇの単位剤形を患者に毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、約４００ｍｇの化合物Ａ、例えば、４×１００ｍｇの単位剤形を患者に毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載されている液体製剤または単位剤形を１日１回投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載されている製剤または単位剤形を１日２回投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載されている製剤または単位剤形を１日３回投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載されている製剤または単位剤形を１日に４～１４回投与することを含む。
【0124】
いくつかの実施形態において、患者が約２００ｍｇの化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩を毎日投与される場合、投薬は、１日２回またはＢＩＤである、すなわち、２つの別個の約１００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が約３００ｍｇの化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩を毎日投与される場合、投薬は、１日３回またはＴＩＤである、すなわち、３つの別個の約１００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、患者が約４００ｍｇの化合物Ａまたはその薬学的に受容可能な塩を毎日投与される場合、投薬は、１日４回またはＱＩＤである、すなわち、４つの別個の約１００ｍｇの用量である。
【0125】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載されている液体製剤または単位剤形を投与することを含み、２つの連続する投与の間には約４～２４時間が存在する。いくつかの実施形態において、２つの連続する投与の間には約４、約６、約８、約１２、約１８または約２４時間が存在する。
【0126】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載されている液体製剤または単位剤形を投与することを含み、２つの連続する投与の間には約１～７日が存在する。いくつかの実施形態において、２つの連続する投与の間には約１、約２、約３、約４、約５、約６または約７日が存在する。特定の実施形態において、本明細書に記載されている液体製剤または単位剤形は、２つの連続する投与の間に７日ごとに投与される。
【0127】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載されている液体製剤または単位剤形を投与することを含み、２つの連続する投与の間には約１～４週間が存在する。いくつかの実施形態において、２つの連続する投与の間には約１、約２、約３または約４週間が存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている液体製剤または単位剤形は、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。
【0128】
いくつかの実施形態において、化合物Ａは、１、２、３、４、５、６または７日に１回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、本発明の液体製剤または単位剤形は、隔週（ＢＩＷ）で患者に投与される。隔週用量は、数時間（例えば、１、３、６、１２時間）離してまたは数日（例えば、１、２、３、または４日間）離して投与され得る。いくつかの実施形態において、隔週用量は、１日目および２日目に投与される。いくつかの実施形態において、隔週用量は、１日目および４日目に投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載されている液体製剤または単位剤形は、１週間に１回（ＱＷ）投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａは、静脈内投与され、１、２、３もしくは４週間に１回、または７、１０、１４、１７、２１、２４もしくは２８日に１回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている液体製剤または単位剤形は、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）投与される。
【0129】
本明細書に記載されているように、いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、４週間のうちの２週間または３週間にわたって週に１回投与される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、４週間のうちの２週間または３週間にわたって週に２回投与される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、３週間のうちの２週間にわたって週に１回投与される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、３週間のうちの２週間にわたって週に２回投与される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、４週間のうち１週間おきに週に１回投与される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、４週間のうち１週間おきに週に２回投与される。
【0130】
いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、３週間の投与サイクルにおける第１週および第２週に週に１回患者に投与される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、４週間の投与サイクルにおける第１週および第２週に週に１回患者に投与される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、４週間の投与サイクルにおける第１週および第２週に週に１回患者に投与される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、４週間の投与サイクルにおける第１週および第３週に週に１回患者に投与される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、４週間の投与サイクルにおける第１～３週に週に１回患者に投与される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、４週間の投与サイクルにおける第１～４週に週に１回（例えば、２８日サイクルの第１、８、１５および２２日目に）患者に投与される。
【0131】
いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、３週間の投与サイクルにおける第１週および第２週に週に２回患者に投与される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、４週間の投与サイクルにおける第１週および第２週に週に２回患者に投与される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、４週間の投与サイクルにおける第１週および第２週に週に１回患者に投与される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、４週間の投与サイクルにおける第１週および第３週に週に２回患者に投与される。いくつかの実施形態において、液体製剤または単位剤形は、４週間の投与サイクルにおける第１～３週に週に２回患者に投与される。いくつかの実施形態において、投薬スケジュールが図４に示されている。
【0132】
いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形のＩＶ注入は、約５～１８０分間続く。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物のＩＶ注入は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５もしくは１８０分、または上記の時間のうちの２つを終点として使用することによって作成された任意の範囲の時間、続く。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形のＩＶ注入は、約６０～１２０分間続く。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形のＩＶ注入は、約１２０～１８０分間続く。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形のＩＶ注入は、約１、２、２．５、３、３．５または４時間続く。いくつかの実施形態において、本発明の単位剤形のＩＶ注入は、約２時間続く。
【0133】
４．疾患を処置するための方法および使用
いくつかの実施形態において、本発明は、患者における血液悪性疾患（例えば、様々な白血病およびリンパ腫など）または固形腫瘍を処置するための方法であって、治療有効量の化合物Ａを患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、血液悪性疾患または固形腫瘍疾患は、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）または皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）である。
いくつかの実施形態において、本発明は、患者における血液悪性疾患（例えば、様々な白血病およびリンパ腫など）または固形腫瘍を処置するための方法であって、治療有効量の化合物Ａを患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、血液悪性疾患または固形腫瘍疾患は、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）または皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）である。
【0134】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者における血液悪性疾患を処置するための方法であって、治療有効量の化合物Ａを患者に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、血液悪性疾患は、白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＭＬまたはＭＤＳである。
【0135】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者における再発性または難治性リンパ腫を処置するための方法であって、治療有効量の化合物Ａを患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0136】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者における固形腫瘍を処置するための方法であって、治療有効量の化合物Ａを患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0137】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるＬＧＬ－Ｌを処置するための方法であって、治療有効量の化合物Ａを患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0138】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるＰＴＣＬを処置するための方法であって、治療有効量の化合物Ａを患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0139】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者におけるＣＴＣＬを処置するための方法であって、治療有効量の化合物Ａを患者に投与することを含む、方法を提供する。
【0140】
いずれの特定の理論に限定されるものではないが、本発明は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキン、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害（ＩＬ－１ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ＭｙＤ８８駆動性障害（ＭｙＤ８８ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、くすぶり型の無痛性多発性骨髄腫、または血液学的悪性疾患（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる）から選択される増殖性疾患を処置するための方法を提供する。
【0141】
いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って処置することができるがんは、神経膠腫、乳がん、前立腺がん、頭頸部扁平上皮癌腫、皮膚黒色腫、および卵巣がんから選択される。いくつかの実施形態では、異常なＳＴＡＴ３活性化はまた、様々な白血病およびリンパ腫などの多様な造血性悪性腫瘍の進行と相関し、ＳＴＡＴ３は、多発性骨髄腫細胞株と患者の骨髄に由来する腫瘍細胞株の両方で頻繁に活性化される。
【0142】
いくつかの実施形態では、本発明は、神経膠腫、乳がん、前立腺がん、頭頸部扁平上皮癌腫、皮膚黒色腫、卵巣がん、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、膵臓がん、尿路上皮がん、肝臓がん、胆管がん、腎臓がん、結腸がん、食道がん、胃がん、消化管間質腫瘍、ならびにリンパ腫、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性新生物および骨髄異形成症候群を含む血液悪性腫瘍から選択されるがんを処置する方法を提供する。
【0143】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＪＡＫ関連疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ関連疾患は、固形腫瘍（例えば、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、子宮平滑筋肉腫、黒色腫など）、血液がん（例えば、リンパ腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または多発性骨髄腫）、ならびに皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）および皮膚Ｂ細胞リンパ腫などの皮膚がんを特徴とするものを含むがんである。ＣＴＣＬの例としては、セザリー症候群および菌状息肉症が挙げられる。
【0144】
いくつかの実施形態において、本発明は、組織学的または病理学的に確認されたリンパ腫（ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、またはＮＫ細胞リンパ腫を含む）を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組織学的もしくは病理学的に確認されたＰＴＣＬ、ＣＴＣＬ、ＬＧＬ－Ｌ［Ｔ細胞ＬＧＬ－ＬまたはＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ）］、または固形腫瘍を処置する方法を提供する。
【0145】
５．プロセスおよび中間体
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物Ａアンモニウム水素塩を調製するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態において、化合物Ａアンモニウム水素塩を調製するためのプロセスは、中間体Ｆ：
を適切な塩交換条件下で処理して化合物Ａアンモニウム水素塩を形成することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物Ａアンモニウム水素塩を調製するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態において、化合物Ａアンモニウム水素塩を調製するためのプロセスは、中間体Ｆ：
【化3】
【0146】
いくつかの実施形態において、中間体Ｆから化合物Ａアンモニウム水素塩を調製するために使用される適切な塩交換条件は、ＤＩＰＥＡ塩をアンモニウム塩と交換するための当技術分野で公知の条件を含む。いくつかの実施形態において、適切な塩交換条件は、中間体Ｆを、炭酸水素アンモニウムを含有する溶液などのアンモニウム源に供することを含む。いくつかの実施形態において、適切な塩交換条件は、本明細書の実施例、例えば実施例１に記載されている。
【0147】
いくつかの実施形態において、化合物Ａアンモニウム水素塩を調製するためのプロセスは、中間体Ｆを調製することをさらに含み、このプロセスは、中間体Ｄ：
を、
中間体Ｅ：
で処理して中間体Ｆを形成することを含む。
【化4】
中間体Ｅ：
【化5】
【0148】
いくつかの実施形態において、中間体ＤおよびＦから中間体Ｆを調製するためのプロセスは、ＤＩＰＥＡなどの塩基をさらに含む。いくつかの実施形態において、中間体ＤおよびＦから中間体Ｆを調製するための方法は、本明細書の実施例、例えば実施例１に記載されている。
【0149】
いくつかの中間実施形態において、本発明は、化合物ＡのＤＩＰＥＡ塩（中間体Ｆ）：
を提供する。
【化6】
【0150】
以下の実施例は、例示のみを目的として提供されており、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【0151】
略号のリスト
ＡＥ 有害事象
ＡＬＣＬ 未分化大細胞型リンパ腫
ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＮＣ 好中球絶対数
ＡＳＴ アスパラギン酸トランスアミナーゼ
ＡＵＣ 濃度－時間曲線下面積
ＢＳＡ 体表面積
ＣＨＯＰ シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン
ＣＬ 見かけの全身クリアランス
Ｃｍａｘ 最大血漿薬物濃度
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＯＶＩＤ－１９ コロナウイルス疾患２０１９
ＣＲ 完全奏効
ＣＲＢＮ セレブロン
ｅＣＲＦ 電子症例報告書
ＣＲＯ 医薬品開発受託機関
ＣＴ コンピュータ断層撮影
ＣＴＣＬ 皮膚Ｔ細胞リンパ腫
ｃｔＤＮＡ 循環腫瘍ＤＮＡ
ＣＹＰ シトクロムＰ４５０
Ｃ１Ｄ１ サイクル１第１日
Ｃ２Ｄ１ サイクル２第１日
ＤＣＲ 病勢コントロール率
ＤＤＩ 薬物－薬物相互作用
ＤＬＴ 用量規制毒性
ＤＮＡ デオキシリボ核酸
ＤＯＲ 奏効期間
ＤＲＦ 用量設定
ＥＣＧ 心電図
ＥＣＯＧ 米国東海岸がん臨床試験グループ
ＥＤＣ 電子的データ収集
ＥＭＡ 欧州医薬品庁
ＯＩ 注入終了
ＥＯＴ 処置終了
ＦＤＡ 食品医薬品局
ｆｅ 尿中に排泄／回収された割合
ＦＦＰＥ ホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＦＳ 治療奏効維持生存（Ｆａｉｌｕｒｅ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ）
ＦＩＨ ファースト・イン・ヒューマン
ＦＳＨ 卵胞刺激ホルモン
ＧＣＰ 優良臨床試験基準
ＧＬＰ 優良試験所基準
ＨＢｃＡｂ Ｃ型肝炎コア抗体
ＨＢｓＡｇ Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＣＶ Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＨＲＴ ホルモン補充療法
ＩＢ 治験薬概要書（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｂｒｏｃｈｕｒｅ）
ＩＣＦ インフォームドコンセント用紙
ＩＣＨ 医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）
ＩＥＣ 独立倫理委員会
ＩＭｉＤ 免疫調節イミド薬
ＩＮＲ 国際標準化比
ＩＲＢ 治験審査委員会
ＩＶ 静脈内
ＪＡＫ ヤヌ（Ｊａｎｕ）キナーゼ
ＬＡＲ 法的に権限を有する代理人
ＬＧＬ－Ｌ 大顆粒リンパ球白血病
ＬＨＲＨ 黄体形成ホルモン放出ホルモン
ＭＡＤ 最大投与用量
ＭＦ 菌状息肉腫
ＭＲＩ 磁気共鳴画像法
ｍＳＷＡＴ 修正された重症度で重み付けした評価ツール（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ－ｗｅｉｇｈｔｅｄ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｔｏｏｌ）
ＭＴＤ 最大耐用量
ＮＣＩ ＴＣＡＥ 国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）
ＮＨＬ 非ホジキンリンパ腫
ＮＫ ナチュラルキラー
ＮＴＬ 非標的病変
ＯＲ 客観的奏効
ＯＲＲ 客観的奏効率
ＯＳ 全生存
ＰＢＭＣ 末梢血単核細胞
ＰＤ 薬力学
ＰＥＴ ポジトロン断層撮影
ＰＦＳ 無増悪生存
ＰＫ 薬物動態
ＰＲ 部分奏効
ＰＴＣＬ 末梢性Ｔ細胞リンパ腫
ＰＴＣＬ－ＮＯＳ 他に特定されないＰＴＣＬ
ｑ．ｓ． 適量（「十分な量」）
ＱＴｃＦ フリデリシアの式によって補正されたＱＴ間隔
ＱＷ 週に１回
ＲＢＣ 赤血球
ＲＥＣＩＳＴ 固形腫瘍効果判定基準
ＲＰ２Ｄ 推奨第２相用量
Ｒ／Ｒ 再発性／難治性
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＳＡＰ 統計解析計画書
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２
ＳＲＣ 安全審査委員会
ＳＳ セザリー症候群
ＳＴＡＴ シグナル伝達兼転写活性化因子
ＳＵＳＡＲ 予期できない重篤な有害反応の疑い
ｔ1/2 消失半減期
ＴＥＡＥ 処置下で発現した有害事象
ＴＬ 標的病変
ｔｍａｘ 薬物投与後にＣｍａｘに到達する時間
ＬＮ 基準値上限
ＵＰＳ ユビキチンプロテオソーム系
ＵＳ 米国
Ｖｄ 見かけの分布容積
Ｖｄｓｓ 定常状態における分布容積
ＷＨＯ 世界保健機関
ＷＨＯＤＤ 世界保健機関医薬品辞書
ＷＯＣＢＰ 妊娠の可能性がある女性
ＡＥ 有害事象
ＡＬＣＬ 未分化大細胞型リンパ腫
ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＮＣ 好中球絶対数
ＡＳＴ アスパラギン酸トランスアミナーゼ
ＡＵＣ 濃度－時間曲線下面積
ＢＳＡ 体表面積
ＣＨＯＰ シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン
ＣＬ 見かけの全身クリアランス
Ｃｍａｘ 最大血漿薬物濃度
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＯＶＩＤ－１９ コロナウイルス疾患２０１９
ＣＲ 完全奏効
ＣＲＢＮ セレブロン
ｅＣＲＦ 電子症例報告書
ＣＲＯ 医薬品開発受託機関
ＣＴ コンピュータ断層撮影
ＣＴＣＬ 皮膚Ｔ細胞リンパ腫
ｃｔＤＮＡ 循環腫瘍ＤＮＡ
ＣＹＰ シトクロムＰ４５０
Ｃ１Ｄ１ サイクル１第１日
Ｃ２Ｄ１ サイクル２第１日
ＤＣＲ 病勢コントロール率
ＤＤＩ 薬物－薬物相互作用
ＤＬＴ 用量規制毒性
ＤＮＡ デオキシリボ核酸
ＤＯＲ 奏効期間
ＤＲＦ 用量設定
ＥＣＧ 心電図
ＥＣＯＧ 米国東海岸がん臨床試験グループ
ＥＤＣ 電子的データ収集
ＥＭＡ 欧州医薬品庁
ＯＩ 注入終了
ＥＯＴ 処置終了
ＦＤＡ 食品医薬品局
ｆｅ 尿中に排泄／回収された割合
ＦＦＰＥ ホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＦＳ 治療奏効維持生存（Ｆａｉｌｕｒｅ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ）
ＦＩＨ ファースト・イン・ヒューマン
ＦＳＨ 卵胞刺激ホルモン
ＧＣＰ 優良臨床試験基準
ＧＬＰ 優良試験所基準
ＨＢｃＡｂ Ｃ型肝炎コア抗体
ＨＢｓＡｇ Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＣＶ Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＨＲＴ ホルモン補充療法
ＩＢ 治験薬概要書（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｂｒｏｃｈｕｒｅ）
ＩＣＦ インフォームドコンセント用紙
ＩＣＨ 医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）
ＩＥＣ 独立倫理委員会
ＩＭｉＤ 免疫調節イミド薬
ＩＮＲ 国際標準化比
ＩＲＢ 治験審査委員会
ＩＶ 静脈内
ＪＡＫ ヤヌ（Ｊａｎｕ）キナーゼ
ＬＡＲ 法的に権限を有する代理人
ＬＧＬ－Ｌ 大顆粒リンパ球白血病
ＬＨＲＨ 黄体形成ホルモン放出ホルモン
ＭＡＤ 最大投与用量
ＭＦ 菌状息肉腫
ＭＲＩ 磁気共鳴画像法
ｍＳＷＡＴ 修正された重症度で重み付けした評価ツール（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ－ｗｅｉｇｈｔｅｄ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｔｏｏｌ）
ＭＴＤ 最大耐用量
ＮＣＩ ＴＣＡＥ 国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）
ＮＨＬ 非ホジキンリンパ腫
ＮＫ ナチュラルキラー
ＮＴＬ 非標的病変
ＯＲ 客観的奏効
ＯＲＲ 客観的奏効率
ＯＳ 全生存
ＰＢＭＣ 末梢血単核細胞
ＰＤ 薬力学
ＰＥＴ ポジトロン断層撮影
ＰＦＳ 無増悪生存
ＰＫ 薬物動態
ＰＲ 部分奏効
ＰＴＣＬ 末梢性Ｔ細胞リンパ腫
ＰＴＣＬ－ＮＯＳ 他に特定されないＰＴＣＬ
ｑ．ｓ． 適量（「十分な量」）
ＱＴｃＦ フリデリシアの式によって補正されたＱＴ間隔
ＱＷ 週に１回
ＲＢＣ 赤血球
ＲＥＣＩＳＴ 固形腫瘍効果判定基準
ＲＰ２Ｄ 推奨第２相用量
Ｒ／Ｒ 再発性／難治性
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＳＡＰ 統計解析計画書
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２
ＳＲＣ 安全審査委員会
ＳＳ セザリー症候群
ＳＴＡＴ シグナル伝達兼転写活性化因子
ＳＵＳＡＲ 予期できない重篤な有害反応の疑い
ｔ1/2 消失半減期
ＴＥＡＥ 処置下で発現した有害事象
ＴＬ 標的病変
ｔｍａｘ 薬物投与後にＣｍａｘに到達する時間
ＬＮ 基準値上限
ＵＰＳ ユビキチンプロテオソーム系
ＵＳ 米国
Ｖｄ 見かけの分布容積
Ｖｄｓｓ 定常状態における分布容積
ＷＨＯ 世界保健機関
ＷＨＯＤＤ 世界保健機関医薬品辞書
ＷＯＣＢＰ 妊娠の可能性がある女性
【0152】
実施例１．化合物Ａの合成
化合物Ａは、例えば国際公開第２０２０／２０６４２４号に記載されているように、当業者に公知の方法によって調製することができ、国際公開第２０２０／２０６４２４号の内容は、以下の中間体Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥを含めて、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
化合物Ａは、例えば国際公開第２０２０／２０６４２４号に記載されているように、当業者に公知の方法によって調製することができ、国際公開第２０２０／２０６４２４号の内容は、以下の中間体Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥを含めて、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【化7-1】
【化7-2】
【0153】
工程１。中間体Ｃの調製。ジクロロメタン中の、アミンＡ、酸Ｂおよび２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）の室温溶液に、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）をゆっくり添加した。ＡからＣへの完全な変換が達成されるまで（ＩＰＣ、ＨＰＬＣによる反応変換モニタリング）、反応混合物をこの温度で撹拌した。反応が完了したら、脱イオン水を添加した。層を分離し、リン酸一ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムの水溶液で有機相を逐次的に洗浄した。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥させ、濾液を含水量について試験した（ＫＦによる含水量のためのＩＰＣ）。有機流を濃縮し、得られた溶液をそのまま工程２（ＩＰＣ、純度およびＨＰＬＣによるアッセイ）に使用した。
【0154】
工程２。中間体Ｄの調製。ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の中間体Ｃの冷溶液に、ジオキサン中の塩酸の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温に少なくとも５時間加温した。反応が完了したら（ＩＰＣ、ＨＰＬＣによる反応モニタリング）、得られた固体を濾過し、ＤＣＭですすぎ、乾燥させた（ＩＰＣ、ＫＦによる含水量、ＨＰＬＣによる純度、およびＧＣによる残留溶媒）。
【0155】
工程３。中間体Ｆの調製。ＭｅＣＮ中の中間体ＤのＨＣｌ塩の冷懸濁物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加し、続いてＮ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中の中間体Ｅの溶液およびＤＩＰＥＡの２回目の投入を添加した。反応混合物を室温に加温し、中間体ＤのＦへの完全な変換が達成されるまで撹拌した（ＩＰＣ、ＨＰＬＣによる反応変換モニタリング）。反応混合物をＭｅＣＮの室温溶液にゆっくり移し、化合物ＡのＤＩＰＥＡ塩（中間体Ｆ）を沈殿させた。次いで、懸濁物を室温で少なくとも１時間撹拌した後、濾過した。濾過された固体をＭｅＣＮですすぎ、乾燥させた（ＩＰＣ、ＨＰＬＣによる純度、ＧＣによる残留溶媒）。
【0156】
工程３’。化合物Ａアンモニウム水素塩の調製。溶離剤として重炭酸アンモニウムおよびＭｅＣＮを使用する逆相分取クロマトグラフィーによって、中間体Ｆを精製した（ＩＰＣ、ＨＰＬＣによる分画純度）。適合する画分を合わせ、濃縮した。合わせた適合する画分を濃縮し（ＩＰＣ、ＨＰＬＣによる純度）、凍結乾燥させて、化合物Ａアンモニウム水素塩を得た（ＩＰＣ、ＫＦによる含水量、ＧＣによる残留溶媒（ＭｅＣＮ）、ＧＣによる残留溶媒（ＮＭＰおよびＤＩＰＥＡ））。
【0157】
実施例２．インビボ異種移植モデル
ヒトＡＬＣＬ細胞株ＳＵ－ＤＨＬ－１およびＳＵＰ－Ｍ２を移植した免疫無防備状態のマウスにおいて、化合物Ａアンモニウム水素塩の抗腫瘍有効性を評価した。ヒト細胞株異種移植モデルにおいてＳＴＡＴ３分解剤を試験するためのプロトコルは、例えば、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第２０２０／２０６４２４号に見出すことができる。
ヒトＡＬＣＬ細胞株ＳＵ－ＤＨＬ－１およびＳＵＰ－Ｍ２を移植した免疫無防備状態のマウスにおいて、化合物Ａアンモニウム水素塩の抗腫瘍有効性を評価した。ヒト細胞株異種移植モデルにおいてＳＴＡＴ３分解剤を試験するためのプロトコルは、例えば、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第２０２０／２０６４２４号に見出すことができる。
【0158】
ＳＵ－ＤＨＬ－１
ＮＯＤ ＳＣＩＤ雌マウスにおいて確立されたヒトＳＵ－ＤＨＬ－１細胞株異種移植モデルにおいて、化合物Ａアンモニウム水素塩の抗腫瘍活性を評価した。腫瘍担持マウス（ｎ＝５／群）に、０（ビヒクル；ＰＢＳ）、５、１０、１５もしくは４５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを週に１回（ＱＷ；０、７および１４日目）または０（ビヒクル；ＰＢＳ）、１０もしくは３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを２週間に１回（Ｑ２Ｗ；０および１４日目）投与した。化合物ＡをＱＷで投与された動物を最初の投薬後２５日目までモニターし、化合物ＡをＱ２Ｗで投与された動物を最初の投薬後７１日目までモニターした。
ＮＯＤ ＳＣＩＤ雌マウスにおいて確立されたヒトＳＵ－ＤＨＬ－１細胞株異種移植モデルにおいて、化合物Ａアンモニウム水素塩の抗腫瘍活性を評価した。腫瘍担持マウス（ｎ＝５／群）に、０（ビヒクル；ＰＢＳ）、５、１０、１５もしくは４５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを週に１回（ＱＷ；０、７および１４日目）または０（ビヒクル；ＰＢＳ）、１０もしくは３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを２週間に１回（Ｑ２Ｗ；０および１４日目）投与した。化合物ＡをＱＷで投与された動物を最初の投薬後２５日目までモニターし、化合物ＡをＱ２Ｗで投与された動物を最初の投薬後７１日目までモニターした。
【0159】
腫瘍負荷のために、それぞれ２５および１９日目に対照群（ＱＷおよびＱ２Ｗ）の全ての動物を安楽死させた。概して、ＩＶ経路によって化合物Ａを投与された動物では、わずかな体重増加～中程度の体重増加が観察された。
【0160】
全ての処置群に対して、化合物Ａ関連抗腫瘍活性が用量依存的に観察された。５ｍｇ／ｋｇ ＱＷの化合物ＡのＩＶ用量を投与された動物は７９．９％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を達成したのに対して、１０、１５または４５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ ＱＷを投与された動物はすべて完全な退縮を達成し、これは研究終了まで持続された（図１Ａ）。
【0161】
１０および３０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ａ Ｑ２Ｗの投与は、それぞれ８９．８および９９．８％のＴＧＩを達成し、３０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ群の全ての動物は、完全な腫瘍退縮を達成して、これは研究終了まで持続された（図１Ｂ）。これらのデータは、ＩＶ経路による化合物Ａの間欠的投薬の可能性を裏付けている。
【0162】
ＳＵＰ－Ｍ２
ＮＯＤ ＳＣＩＤ雌マウスにおいて確立されたヒトＳＵＰ－Ｍ２細胞株異種移植モデルにおいて、化合物Ａアンモニウム水素塩の抗腫瘍活性を評価した。腫瘍担持マウス（ｎ＝５／群）に、０（ビヒクル；ＰＢＳ）、１０、２０もしくは３０ｍｇ／ｋｇの化合物ＡをＱＷ（０、７および１４日目）で、１０もしくは２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを２日投与／５日休薬スケジュール（０、１、７、８、１４および１５日目）で、または０（ビヒクル；ＰＢＳ）、２０もしくは４０ｍｇ／ｋｇの化合物ＡをＱ２Ｗ（０および１４日目）で投与した。化合物ＡをＱＷまたは２投与／５休薬で投与された動物を最初の投薬後２５日目までモニターし、化合物ＡをＱ２Ｗで投与された動物を最初の投薬後５２日目までモニターした。
ＮＯＤ ＳＣＩＤ雌マウスにおいて確立されたヒトＳＵＰ－Ｍ２細胞株異種移植モデルにおいて、化合物Ａアンモニウム水素塩の抗腫瘍活性を評価した。腫瘍担持マウス（ｎ＝５／群）に、０（ビヒクル；ＰＢＳ）、１０、２０もしくは３０ｍｇ／ｋｇの化合物ＡをＱＷ（０、７および１４日目）で、１０もしくは２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを２日投与／５日休薬スケジュール（０、１、７、８、１４および１５日目）で、または０（ビヒクル；ＰＢＳ）、２０もしくは４０ｍｇ／ｋｇの化合物ＡをＱ２Ｗ（０および１４日目）で投与した。化合物ＡをＱＷまたは２投与／５休薬で投与された動物を最初の投薬後２５日目までモニターし、化合物ＡをＱ２Ｗで投与された動物を最初の投薬後５２日目までモニターした。
【0163】
腫瘍負荷のために、それぞれ早期に１９および２０日目に対照群（ＱＷおよびＱ２Ｗ）の全ての動物を安楽死させた。全体として、ＩＶ経路によって化合物Ａを投与された動物では、体重増加はほとんど観察されないか、僅かな体重増加が観察された。
【0164】
化合物Ａは、ＳＵＰ－Ｍ２異種移植において有意な用量依存的抗腫瘍活性を示した。１０ｍｇ／ｋｇ ＱＷでの化合物ＡのＩＶ用量を投与された動物は８３．８％のＴＧＩを達成したのに対して、２０および３０ｍｇ／ｋｇ ＱＷを投与された動物はそれぞれ５匹中４匹および５匹中５匹の動物で完全な腫瘍退縮を達成し、これは研究終了まで持続された（図２Ａ）。１０および２０ｍｇ／ｋｇでの２日投与／５日休薬レジメンによる化合物Ａの投与は、すべての動物において完全な腫瘍退縮を達成し、これは研究終了まで持続された（図２Ａ）。２０および４０ｍｇ／ｋｇでの化合物ＡのＱ２Ｗ投与は、それぞれ５匹中４匹および５匹中５匹の動物で完全な腫瘍退縮を達成し、これは研究終了まで持続された（図２Ｂ）。
【0165】
実施例３．薬物製品
薬物製品である化合物Ａ注射液（注入用濃縮溶液）は、ゴム栓が装着され、フリップオフアルミニウムキャップで密封された透明なタイプＩガラスバイアル中の化合物Ａの無色透明溶液からなる。薬物製品は、塩酸（ＨＣｌ）または水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）のいずれかでｐＨ６．５の目標に調整された、リン酸二ナトリウム七水和物およびリン酸一ナトリウム一水和物を含有する注射用水（ＷＦＩ）に溶解された１０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ遊離酸（１０．１４ｍｇ／ｍＬのアンモニウム塩に相当）として製剤化される。
薬物製品である化合物Ａ注射液（注入用濃縮溶液）は、ゴム栓が装着され、フリップオフアルミニウムキャップで密封された透明なタイプＩガラスバイアル中の化合物Ａの無色透明溶液からなる。薬物製品は、塩酸（ＨＣｌ）または水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）のいずれかでｐＨ６．５の目標に調整された、リン酸二ナトリウム七水和物およびリン酸一ナトリウム一水和物を含有する注射用水（ＷＦＩ）に溶解された１０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ遊離酸（１０．１４ｍｇ／ｍＬのアンモニウム塩に相当）として製剤化される。
【0166】
ラベル充填体積は１０ｍＬである。各ガラスバイアルは、公称１０．０ｍＬの溶液を送達するように設計された最低１０．５ｍＬの無菌化合物Ａ溶液を含有する。薬物製品溶液は、静脈内注入のために、希釈剤で必要とされる濃度に希釈されることが意図されている。
【0167】
薬物製品の定量的組成を表１に示す。
ａ遊離酸に基づく（１．０００ｍｇの化合物Ａの遊離酸は、１．０１４ｍｇの化合物Ａ水素アンモニウム塩に相当する）。ｂ１０．０ｍＬの溶液の公称回収が確実に行われるようにするために、米国薬局方＜１１５１＞に従って最小０．５ｍＬの過充填が含まれる。
【表1】
【0168】
薬物製品は、化合物Ａ（オフホワイトの非晶質固体）をＷＦＩ、リン酸二ナトリウム七水和物およびリン酸一ナトリウム一水和物の溶液に溶解することによって製造される。ＨＣｌ／ＮａＯＨを用いて最終ｐＨを６．５±０．３に調整し、適量のＷＦＩで１０ｍｇ／ｍｌにした。撹拌しながら２０Ｌのガラス容器中で溶液を作製する。調製された溶液は、直列に取り付けられた２つの滅菌フィルタを通して濾過されて、無菌溶液を得る。次いで、無菌溶液をガラスバイアルに充填し、栓をし、無菌的に圧着する。各バイアルは、１０．５ｍＬの無菌溶液を含有するように重量によって充填される。最終製品は１００％目視検査され、ラベル付けが行われる。－２０℃での均一な凍結を確実にするために、バイアルを冷却する。製造プロセスのフロー図を図３に示す。
【0169】
実施例４．製剤開発
ＩＶ注入ビヒクルで希釈されることが意図された１０ｍｇ／ｍＬの遊離酸を含有する凍結された濃縮溶液として、化合物Ａ注射液を製造した。化合物Ａ注射液は、ｐＨ４．５～９．０で１０ｍｇ／ｍＬを超えるが、３以下のｐＨで１０ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
ＩＶ注入ビヒクルで希釈されることが意図された１０ｍｇ／ｍＬの遊離酸を含有する凍結された濃縮溶液として、化合物Ａ注射液を製造した。化合物Ａ注射液は、ｐＨ４．５～９．０で１０ｍｇ／ｍＬを超えるが、３以下のｐＨで１０ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
【0170】
４．５～７．４の間のｐＨ範囲でリン酸バッファーに溶解された１０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ遊離酸を含有する溶液製剤に対して、Ｒ＆Ｄ安定性評価を実施した。－２０℃、５℃、室温（ＲＴ）および４０℃で１４日間保存した後、アッセイおよび不純物の結果は、化合物Ａ溶液が５℃および－２０℃で化学的および物理的に安定であることを実証した。化合物Ａ溶液をＲＴ、ｐＨ４．５で保存したときに、不純物のわずかな増加が認められた。さらに、化合物Ａ溶液を４０℃、ｐＨ４．５～７．４で保存したときに、有意な分解が観察された。
【0171】
－２０℃、５℃、室温および４０℃で保存した５．０～７．０のより狭いｐＨ範囲内のリン酸バッファー中で、化合物Ａ、１０ｍｇ／ｍＬ溶液に対してさらなる安定性研究を行った。３０日後の化学試験は、－２０℃、５℃および室温で保存したときに、不純物の有意な増大を示さなかった。しかしながら、有意な不純物の増大が、ｐＨ５．０～７．０内で、４０℃で検出された。これらの観察により、スケールアップ開発のための化合物Ａ溶液製剤のｐＨを６．５±０．５に選択し、十分な長期化学的および物理的安定性を確実に達成することができるようにするために、長期保存条件を凍結溶液として－２０℃に選択した。
【0172】
開発作業の一環として、バッファースクリーニング研究を実施した。化合物Ａ溶液の受容可能な短期安定性を実証するために、ホスファート（ｐＨ６．５）、シトラート（ｐＨ６．５）、ヒスチジン（ｐＨ６．５）およびスクシナート（ｐＨ６．０）を含むいくつかの５０ｍＭバッファーを調べた。異なるバッファータイプ中の１０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ溶液を－２０℃、２～８℃、２５℃および４０℃で保存した。１４日後に、アッセイおよび不純物プロファイルの変化は、２５℃まで最小であり、評価したバッファーにわたって同等である。しかしながら、４０℃の保存条件で７日間保存した場合、ヒスチジンおよびコハク酸バッファーにおいて有意な色の変化が認められた。すべての評価されたバッファーについて、４０℃で３日後に不純物が増加し始めた。リン酸バッファー中の化合物Ａ溶液で満足のいく安定性結果が得られ、他のバッファータイプでは大きな利点が認められなかったので、ｐＨ６．５±０．５の５０ｍＭリン酸バッファーを使用するＲ＆Ｄ規模の開発を追求した。
【0173】
ｐＨ６．５の５０ｍＭリン酸バッファー中の１０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａと、３つの異なるＩＶ注入ビヒクル、すなわち生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）、５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）および乳酸加リンゲル注射液との適合性を評価した。視覚的外観、ｐＨ、アッセイおよび不純物の結果に基づいて、生理食塩水を化合物Ａ溶液のＩＶ注入投与のための希釈剤として選んだ。
【0174】
化合物Ａ溶液、１０ｍｇ／ｍＬの長期保存は－２０℃であるので、ｐＨ６．５±０．５の５０ｍＭリン酸バッファー中の化合物Ａ溶液、１０ｍｇ／ｍＬの凍結溶液について凍結融解安定性を調べた。結果は、合計３回の凍結融解サイクルの後に、全てのバイアルが、最初と比較して、外観、ｐＨ、アッセイおよび不純物の変化を示さなかったことを例示した。
【0175】
ｐＨ６．５±０．５の５０ｍＭリン酸バッファー（リン酸二ナトリウムおよびリン酸一ナトリウム）中の化合物Ａ、１０ｍｇ／ｍＬ、溶液のＲ＆Ｄバッチを作製した。このＲ＆Ｄバッチの安定性研究から得られた結果は、化合物Ａ溶液製剤が、－２０℃、２～８℃で４ヶ月、および２５℃で２ヶ月保存された場合、１８ヶ月間化学的および物理的に安定（すなわち、化合物Ａ溶液製剤は、透明、無色であり、目に見える微粒子を含まなかった。）であったことを実証する。
【0176】
上で論じた製剤開発作業に基づいて、ファースト・イン・ヒューマン研究を支えるために、ｐＨ６．５±０．５の５０ｍＭリン酸バッファー中に１０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ遊離酸を含有する１５．５リットルのＧＭＰバッチを製造した。
【0177】
表２に示されているように、ＧＭＰバッチの試料に対して－２０℃で１２ヶ月の研究を実施し、１２ヶ月で安定性および無菌性が確認された。
【表2】
【0178】
容器閉鎖システム：薬物製品を滅菌濾過し、フリップキャップアルミニウムシールによって固定されたＦｌｕｒｏｔｅｃバリアフィルムを備えた栓が取り付けられたガラスバイアルに充填した。
【0179】
微生物学的属性：薬物製品を無菌的に製造し、出荷（ｒｅｌｅａｓｅ）および安定性のために、細菌内毒素および無菌性について試験した。
【0180】
適合性：化合物Ａ注射液に対して、凍結された濃縮ＩＶ投薬溶液の安定性／適合性研究を行った。これらの研究は、臨床環境における投薬溶液の調製中に維持されるべき予期される条件、供給および手順を模倣するように設計された。診療所では、化合物Ａ注射液１０ｍｇ／ｍＬの各凍結物は、室温で完全に融解される。意図される患者用量に基づいて、適切なサイズの生理食塩水ＩＶバッグへの添加のために、次いで、融解された薬物製品溶液の体積を計算する。次いで、最終希釈投薬溶液を１～２時間のＩＶ注入によって患者に投与する。
【0181】
化合物Ａ注射液凍結融解（ＦＴ）研究：融解された薬物製品の安定性を評価するために、臨床用量調製中に見られる条件を代表する条件下で実験室実験を行った。まず、化合物Ａ注射液のそれぞれの必要とされるバイアルを－２０℃の冷凍庫から取り出し、室温実験室照明下で融解した。
【0182】
凍結された化合物Ａ注射液、１０ｍｇ／ｍＬについて凍結融解安定性を調べた。ＦＴ－Ｔ０、ＦＴ－１ｘ、ＦＴ－２ｘおよびＦＴ－３ｘとしてラベルを付けられた４つのバイアルを研究に割り当てた。最初にＦＴ－Ｔ０バイアルを試験し、参照としての役割を果たした。残りの３つのバイアルを凍結融解（ＦＴ）サイクルに供した。各ＦＴサイクルは、薬物製品バイアルを－２０℃で２４時間凍結し、その後室温で完全に融解することを伴った。
【0183】
２４時間の凍結後、３つ全てのバイアル（ＦＴ－１ｘ、ＦＴ－２ｘおよびＦＴ－３ｘ）を室温で融解した。ＦＴ－１ｘバイアルを試験のために抜き取った。次いで、残りの２つのバイアル（ＦＴ－２ｘおよびＦＴ－３ｘ）を再び２回目の凍結に２４時間供した。融解後、ＦＴ－２ｘを抜き取り、２回目の凍結融解サイクルについて試験した。残りのバイアル（ＦＴ－３ｘ）を最終ＦＴサイクルに供した。全てのバイアルを外観、ｐＨ、アッセイおよび不純物について試験した。
【0184】
表３、化合物Ａ注射液、１０ｍｇ／ｍＬに提示されているように、結果は、少なくとも３ＦＴサイクルまで受容可能な物理化学的安定性を示す。ＦＴ－１ｘ、ＦＴ－２ｘおよびＦＴ３ｘの全ての安定性を示すパラメータは、最初の試料（ＦＴ－Ｔ０）と同等であり、各ＦＴサイクルで、確立された薬物製品規格内に十分にとどまった。
【表3】
【0185】
化合物Ａ注射液ＩＶ投薬溶液：臨床試験における使用が意図されているＩＶ投与供給品（バッグ、チューブおよび閉鎖式移送デバイス（ｃｌｏｓｅ ｓｙｓｔｅｍ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｄｅｖｉｃｅ））との化合物Ａ注射液ＩＶ投薬溶液の安定性および適合性を評価するために、臨床用量調製の代表的な条件下で実験室実験を行った。本研究において利用されたＩＶバッグ、投与セット（チューブ）および閉鎖式移送デバイス（ＣＳＴＤ）を表４に示す。
【表4】
【0186】
最終的な臨床用量の範囲を収容するために、２および０．０３ｍｇ／ｍＬ（１０００および１５ｍｇ相当）の「両極（ｂｒａｃｋｅｔｉｎｇ）」ＩＶバッグ溶液濃度で研究を行った。ＩＶ投薬溶液を調製するために、注射用化合物Ａ（１００ｍｇ薬物／１０ｍＬ）のそれぞれの必要とされるバイアルを周囲の実験室の照明および温度条件下で少なくとも１時間融解した。次に、薬物製品の適切な体積を計算して、５００ｃｃのＩＶバッグ中で２または０．０３ｍｇ／ｍＬ（１０００および１５ｍｇ相当）のいずれかを達成した。計算された体積の薬物製品を添加する前に、まず、等しい体積の食塩水をＩＶバッグから取り出し、廃棄した。
【0187】
薬物製品溶液がＩＶバッグに添加されたら、得られた希釈ＩＶ投薬溶液を手で完全に混合し、研究の期間中、周囲の実験室の照明および温度条件の下に保った。次いで、シリンジを介してＩＶバッグポートから０、８、２４および４８時間に、試料を引き出した。その後、外観、ｐＨおよびアッセイ／不純物を含む、安定性を示すパラメータについて、これらの試料を試験した。
【0188】
一方、時間０において、２ｍｇ／ｍＬの薬物溶液に対して、空気除去フィルタ延長部とカテーテルを有するＩＶ注入セット（チューブ）をＩＶバッグに接続し、薬物食塩水で満たした（注入準備を整えた（ｐｒｉｍｅｄ））。ＩＶチューブが薬物溶液で満たされた後、ＩＶチューブのカテーテル端を持ち上げて薬物溶液の流れを止め、ＩＶチューブをＩＶバッグから取り外し、ＩＶチューブの両端を「Ｕ」位置に持ち上げて、希釈された薬物食塩水溶液をＩＶチューブ内に保持し、最悪のシナリオとして静止した段階で薬物溶液とＩＶチューブの間での完全な接触を可能にした。８時間で、その後、ＩＶチューブ内の薬物溶液を分析した。
【0189】
０．０３ｍｇ／ｍＬ濃度のＩＶ溶液については、フラッシュ１回当たり約２０ｍＬの薬物溶液を用いて、フィルタとカテーテルを備えたＩＶチューブを４回フラッシュした（充填および排出した）。それぞれのフラッシュ画分について、薬物溶液を収集し、ＩＶチューブにおける化合物Ａの何らかのアッセイ低下を決定するアッセイのために分析した。４回フラッシュした後、次いで、ＩＶチューブを薬物溶液で満たし、ＩＶチューブのカテーテル端を持ち上げて薬物溶液の流れを止め、ＩＶチューブをＩＶバッグから取り外し、ＩＶチューブの両端を「Ｕ」位置に持ち上げて、希釈された薬物食塩水溶液をＩＶチューブ内に保持し、最悪のシナリオとして静止した段階で薬物溶液とＩＶチューブの間での完全な接触を可能にした。８時間で、その後、ＩＶチューブ内の薬物溶液を分析した。
【0190】
ＩＶバッグおよび注入チューブ中の化合物Ａ注射液投薬溶液（２ｍｇ／ｍＬ）：表５に示されているように、ＩＶバッグ中で調製され、ＩＶチューブ中に充填された２ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＶ投薬溶液は、それぞれ４８時間および８時間まで受容可能な物理化学的安定性および適合性を示した。全ての安定性を示すパラメータは、各時点で、確立された製品規格内に留まり、ほとんどまたは全く変化を示さなかった。
【表5】
【0191】
ＩＶバッグ中の化合物Ａ注射液投薬溶液（０．０３ｍｇ／ｍＬ）：表６に示されているように、ＩＶバッグ中で調製された０．０３ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＶ投薬溶液は、４８時間まで受容可能な物理化学的安定性および適合性を示した。フィルタとカテーテルを備えたＩＶ注入チューブの研究では、アッセイは最初のフラッシュ画分で１２％低下したようであり、２０ｍＬの薬物溶液での最初のフラッシュ後に、化合物ＡがＩＶチューブに吸着された可能性があることを示した。しかしながら、％アッセイは、２～４回のフラッシュでおよびＩＶ投与セット中での８時間の薬物溶液保持後に、１００％に近づいた。これらの結果は、ＩＶ投与セットに吸着される化合物Ａの量が最小であり、０．０３ｍｇ／ｍＬの薬物溶液の最初の２０ｍＬでのみ起こることを示した。
【表6】
【0192】
全ての安定性を示すパラメータは、各時点で、確立された製品規格内に留まり、ほとんどまたは全く変化を示さなかった（表７）。しかしながら、０．０３ｍｇ／ｍＬの希釈された化合物Ａ溶液中の不純物レベルはあまりにも低く、放出アッセイ／不純物方法の検出限界を下回ったので、総不純物を決定することができなかった。
【表7】
【0193】
結論：本研究からのデータは、化合物Ａ注射液凍結溶液、１０ｍｇ／ｍＬが、２４時間の凍結および室温での完全な融解の３サイクル後に受容可能な物理化学的安定性を示すことを指し示す。同様に、０．０３および２ｍｇ／ｍＬの「両極」濃度のＩＶ投薬溶液用のシミュレートされた化合物Ａ注射液も、それぞれ４８時間および８時間まで、ＩＶバッグおよびＩＶ融合（ｆｕｓｉｏｎ）チューブ中、周囲の保存条件下で受容可能な安定性を示す。さらに、これらの研究からの結果は、臨床設定で使用される意図された希釈剤（０．９％生理食塩水）および封じ込め（ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ）／投与システム（市販のＩＶバッグ／チューブ）との、化合物Ａ注射液の受容可能な適合性を示唆している。
【0194】
実施例５．再発性または難治性リンパ腫、大顆粒リンパ球性白血病および固形腫瘍を有する成人患者において静脈内投与された化合物Ａの安全性、耐容性、薬物動態、薬力学および臨床活性を評価するための第１相多施設非盲検用量漸増および拡大研究
理論的根拠：標的化されたタンパク質分解剤は、タンパク質の特異的分解を標的とするためにユビキチンプロテアソーム系を利用する新しい治療クラスの化合物を表す。化合物Ａは、リンパ腫などの血液悪性疾患および固形腫瘍において重要な役割を果たす転写因子であるシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）３を標的とするタンパク質分解剤である。化合物Ａは、それぞれの２８日サイクルの第１、８、１５および２２日目にプロトコルにおいて規定された用量レベルで静脈内注入（ＩＶ）によって投与される。
理論的根拠：標的化されたタンパク質分解剤は、タンパク質の特異的分解を標的とするためにユビキチンプロテアソーム系を利用する新しい治療クラスの化合物を表す。化合物Ａは、リンパ腫などの血液悪性疾患および固形腫瘍において重要な役割を果たす転写因子であるシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）３を標的とするタンパク質分解剤である。化合物Ａは、それぞれの２８日サイクルの第１、８、１５および２２日目にプロトコルにおいて規定された用量レベルで静脈内注入（ＩＶ）によって投与される。
【0195】
目的および評価項目：
【表A】
【表B】
【0196】
全体的な設計：これは、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）リンパ腫、ＬＧＬ－Ｌまたは進行性固形腫瘍を有する成人患者における化合物Ａの非盲検第１ａ相（用量漸増）／第１ｂ相（用量拡大）のファースト・イン・ヒューマン治験である。本治験の第１ａ相部分の主要な目的は、最大耐用量［ＭＴＤ］／推奨第２相用量［ＲＰ２Ｄ］を特定することである。第１ｂ相は、Ｒ／Ｒ末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）および固形腫瘍を有する患者の別個のコホートからなる。
【0197】
インフォームドコンセントを提供し、本治験の適格性基準を満たす患者を登録し、２８日サイクルの第１、８、１５および２２日目に化合物Ａ ＩＶで処置する。患者は、疾患の進行、受容不能な毒性、同意の撤回、何らかの研究特異的中止基準が満たされるまで、または治験責任医師が治験処置を中止することが患者にとって最良の利益であると決定するまで、治験処置にとどまる。
【0198】
新鮮な／保存したＦＦＰＥ腫瘍組織を得る。保存した組織／スライド／ブロックが利用できない場合、投薬前生検を実施する（第１ａ相では任意、第１ｂ相では必須）。医学的に禁忌でない限り、または実現可能性の欠如のために達成不可能でない限り、１回の処置中の生検が第１ｂ相において必要とされる。この生検は、第１ａ相では任意である。疾患進行の時点での追加の生検は、すべての患者に対して任意である。生検の収集に伴うあらゆる問題は、メディカルモニターと議論されるべきである。処置／安全性経過観察通院の終了は、化合物Ａの最後の投薬から３０日以内、および新しい抗がん療法の開始前のいずれか早い方に予定される。さらに、患者に３ヶ月ごとに連絡して、化合物Ａの最後の投薬後最長１年間の生存状態およびその後の治療に関するデータを収集する。
【0199】
最大約４０人の評価可能な患者が第１ａ相に登録され、患者の総数は、調査される用量レベルの数に依存する。第１ｂ相におけるコホートのそれぞれには、最大２０人の評価可能な患者が登録される。治験のスキームは図２に提供されている。
【0200】
第１ａ相：この部分は、逐次的なコホートにおけるＩＶ毎週用量の化合物Ａの安全性および耐容性を特徴付けることを目的とする。用量漸増段階は、Ｒ／Ｒリンパ腫、ＬＧＬ－Ｌまたは進行腫瘍を有する患者において行われ、最大耐用量（ＭＴＤ）および推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を規定するという最終的な目的で、加速された用量設定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）後に３＋３設計を利用する。
【0201】
ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄの決定後、第１ｂ相においてそれぞれのコホート（コホート１、２および３におけるＲ／Ｒリンパ腫またはＬＧＬ－Ｌ、ならびにコホート４における進行性固形腫瘍）への登録を開始する前に、用量を確認する。
【0202】
第１ｂ相における登録は、以下の基準が満たされるまで開始されなくてもよい。
１）合計で少なくとも９人の患者がＭＴＤ／ＲＰ２Ｄで処置されていなければならない、ならびに
２）それぞれのコホートが第１ｂ相における登録を開始するために、Ｒ／Ｒリンパ腫および進行性固形腫瘍を有する少なくとも６人の患者がＭＴＤ／ＲＰ２Ｄで処置されていなければならない。
３）第１ｂ相における登録を開始するために、合計で少なくとも３人のＬＧＬ－Ｌ患者が処置されている。
１）合計で少なくとも９人の患者がＭＴＤ／ＲＰ２Ｄで処置されていなければならない、ならびに
２）それぞれのコホートが第１ｂ相における登録を開始するために、Ｒ／Ｒリンパ腫および進行性固形腫瘍を有する少なくとも６人の患者がＭＴＤ／ＲＰ２Ｄで処置されていなければならない。
３）第１ｂ相における登録を開始するために、合計で少なくとも３人のＬＧＬ－Ｌ患者が処置されている。
【0203】
リンパ腫、ＬＧＬ－Ｌおよび固形腫瘍コホートにおける登録は、それぞれのコホートについて基準が満たされたら直ちに独立して開始され得る。
【0204】
化合物Ａの約９の用量レベルが評価されることが計画されている。計画される用量を表８に示す。
ａ計画された用量レベルが示されている。用量は、ＳＲＣによって決定された本治験から新たに生じた安全性／ＰＫ／ＰＤデータに基づいて、より高くまたはより低く調整され得る。ｂ第１のコホートにおいて用量低下が必要とされる場合には、ＳＲＣによって推奨されるとおりに、より低い用量が探索され得る。
【表8】
【0205】
進行中の患者に対する漸増用量レベルおよび用量漸増の安全性は、安全性および薬物動態（ＰＫ）を含むがこれらに限定されない全ての利用可能なデータの審査に基づいて安全審査委員会（ＳＲＣ）によって決定される。
【0206】
３～６名の患者においてＭＴＤ／ＲＰ２Ｄが決定されたら、ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄは、第１ｂ相の開始前に合計９人の患者が登録されるまで、さらなるＲ／Ｒリンパ腫、ＬＧＬ－Ｌおよび進行性固形腫瘍患者を登録することによって確認されるであろう（上記参照）。
【0207】
第１ｂ相、用量拡大：Ｒ／Ｒリンパ腫、ＬＧＬ－１および固形腫瘍を有する患者においてＲＰ２Ｄを確立した後、以下のコホートにおいて、処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）をさらに特徴付けるために、および化合物Ａの相対臨床活性を評価するために、最大８０人のさらなる患者が処置される。
・コホート１：ＰＴＣＬ（ＣＴＣＬを除くＰＴＣＬの全てのサブタイプ）（ｎ＝最大２０）
・コホート２：ＣＴＣＬ（ｎ＝最大２０）
・コホート３：ＬＧＬ－Ｌ（ｎ＝最大２０）
・コホート４：固形腫瘍（ｎ＝最大２０）
・コホート１：ＰＴＣＬ（ＣＴＣＬを除くＰＴＣＬの全てのサブタイプ）（ｎ＝最大２０）
・コホート２：ＣＴＣＬ（ｎ＝最大２０）
・コホート３：ＬＧＬ－Ｌ（ｎ＝最大２０）
・コホート４：固形腫瘍（ｎ＝最大２０）
【0208】
第１ｂ相の拡大は、コホート１～３およびコホート４で別個の時点で開始してもよく、ＲＰ２Ｄが第１ａ相のＲ／Ｒリンパ腫、ＬＧＬ－Ｌおよび固形腫瘍確認部分においていつ確立されたかに依存する。患者は、第１ａ相においてそれぞれの患者集団で決定されたＲＰ２Ｄで処置される。コホート３（ＬＧＬ－Ｌ）の患者における開始用量は、第１ａ相においてリンパ腫、ＬＧＬ－Ｌおよび固形腫瘍患者で決定されたＲＰ２Ｄである。すべての患者にわたるリンパ腫におけるＤＬＴが主に本質的に血液学的（すなわち、好中球減少症）または感染性である場合、ＲＰ２Ｄ交互レジメン（例えば、２週間ごとにＩＶ）を下回る開始用量またはＳＲＣとの議論の後にＬＧＬ－Ｌ患者において評価されたより低い用量が使用され得る。
【0209】
患者の安全性は、本治験全体を通して、治験依頼者によって確立されたＳＲＣによって監視される。この委員会は、本治験に登録された患者の継続的な安全性を確保するために、処置下で発現した全てのデータ、例えばＰＫおよび安全性（ＤＬＴを含むがこれに限定されない）を継続的に監視する。あらゆる遅発性毒性のために、累積データを監視する。
【0210】
治験対象集団
組み入れ基準
組み入れ基準
【0211】
患者は、以下の基準の全てが当てはまる場合にのみ本治験に組み入れられるのに適格である。
１．インフォームドコンセントに署名した日において年齢が１８歳以上の男性または女性。
２．患者は、署名および日付入りの書面によるインフォームドコンセントを理解し、いずれかの必須の治験特有の手順、試料採取および分析の前に自発的な同意を与える。患者は、インフォームドコンセント書面（ＩＣＦ）およびこのプロトコルに列挙されている要件および制限の遵守を含む署名入りインフォームドコンセントを与えることができる。
３．第１ａ相のみ：以下を含む組織学的または病理学的に確認されたリンパ腫
・ホジキン、
・Ｂ細胞、
・Ｔ細胞、
・小リンパ球性またはＮＫ細胞リンパ腫
・ＬＧＬ－Ｌ（組み入れ番号７、９、１０を参照）
・組織学的または病理学的に確認された固形腫瘍。
４．第１ｂ相のみ：組織学的または病理学的に確認されたＰＴＣＬ、ＣＴＣＬ（ＷＨＯ／ＥＯＲＴＣ分類）、ＬＧＬ－Ｌ［Ｔ細胞ＬＧＬ－ＬまたはＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ）－組み入れ番号７、９、１０を参照］または固形腫瘍。
５．好ましくは、（それぞれ、リンパ腫および固形腫瘍患者について）治験薬の最初の投薬の前の理想的には６ヶ月または２年以内に採取された新鮮なまたは保存したホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織または１５のスライド。保存した組織／スライド／ブロックが利用できない場合には、投薬前生検が実施され（第１ａ相については任意、第１ｂ相については必須）、ＳＴＡＴ３経路変異分析のためのおよび潜在的には中央病理学審査のためのスクリーニング中に血液試料が採取される。
６．第１ａ相のみ：リンパ腫および固形腫瘍：少なくとも２回の以前の全身標準治療処置に対する再発性および／もしくは難治性疾患、またはその者に対して標準治療が利用できない。
７．第１ａ相：ＬＧＬ－Ｌ：少なくとも１回の以前の全身標準治療処置に対する再発性および／もしくは難治性疾患、またはその者に対して標準治療が利用できない。
８．第１ｂ相のみ：全ての疾患タイプ：少なくとも１回の以前の全身標準治療処置に対する再発性および／もしくは難治性疾患またはその者に対して標準治療が利用できない。
９．ＬＧＬ－Ｌ患者のみ：（血液学特異的基準）：
・以下のうちの１つ：
○重篤な好中球減少症＜５００／ｍｍ３、または
○症候性貧血および／または
○輸血依存性貧血。
・スクリーニングおよびＣ１Ｄ１（投薬前）時にＡＮＣ≧２００／μＬ
・血小板数≧１００，０００／μＬ（血小板を必要とする血小板減少症患者では、最後の血小板輸血の７日以上後に評価）。
１０．ＬＧＬ－Ｌ患者のみ（ベースライン疾患特徴）：
・ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞集団＞６５０／ｍｍ３；
・ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ５７＋集団＞５００／ｍｍ３；
・クローンＴ細胞受容体の存在（診断の１ヶ月以内）；
・注：＋ＴＣＲが必要とされるが、たとえＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞集団が＜６５０／ｍｍ３またはＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ５７＋集団が＜５００／ｍｍ３であっても、Ｔ－ＬＧＬＬを有する患者はＰＩ承認を得て組み入れられ得る。
・５００細胞／ｍｍ３を超えて認められるクローンＮＫ細胞集団が存在するならば、ナチュラルキラー（ＮＫ）ＬＧＬも許容される。
１１．ＰＴＣＬおよび固形腫瘍のみ：スクリーニング時に、ＰＴＣＬについてはＬｕｇａｎｏによる、固形腫瘍については固形腫瘍効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１による測定可能な疾患。
１２．スクリーニングおよびＣ１Ｄ１（投薬前）時に０～２の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。
１３．ＬＧＬ－Ｌを有する患者を除くすべての患者について、下記のように定義される、スクリーニングおよびＣ１Ｄ１（投薬前）時における十分な骨髄機能：
・好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１０００／μＬ
・ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ（赤血球［ＲＢＣ］輸血を受けている患者については、ヘモグロビンは最後のＲＢＣ輸血の少なくとも１４日後に評価されなければならない）。
・血小板数≧１００，０００／μＬ（血小板を必要とする血小板減少症患者では、最後の血小板輸血の７日以上後に評価）。
１４．ＬＧＬ－Ｌ患者を含む全ての患者について、スクリーニングおよびＣ１Ｄ１（投薬前）時における十分な臓器機能
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）が、基準値上限（ＵＬＮ）の３倍以下または肝臓の記録されたリンパ腫併発の場合にはＵＬＮの５倍未満
・総血清ビリルビンがＵＬＮの３倍以下またはジルベール症候群に続発する場合もしくは肝臓の記録されたリンパ腫併発の場合にはＵＬＮの５倍未満。
・測定されたまたは標準的なコッククロフト・ゴールト式を使用して計算された、血清クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２
１５．妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）は、治験処置の期間および化合物Ａの最後の投薬後の６ヶ月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
１６．ＷＯＣＢＰは、スクリーニング時に陰性血清妊娠検査を有し、治験薬の最初の投薬の前７２時間以内に陰性血清または尿妊娠検査を有さなければならない。
１７．パートナーがＷＯＣＢＰである場合、男性は、治験処置中および治験薬の最後の投薬後６ヶ月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
１．インフォームドコンセントに署名した日において年齢が１８歳以上の男性または女性。
２．患者は、署名および日付入りの書面によるインフォームドコンセントを理解し、いずれかの必須の治験特有の手順、試料採取および分析の前に自発的な同意を与える。患者は、インフォームドコンセント書面（ＩＣＦ）およびこのプロトコルに列挙されている要件および制限の遵守を含む署名入りインフォームドコンセントを与えることができる。
３．第１ａ相のみ：以下を含む組織学的または病理学的に確認されたリンパ腫
・ホジキン、
・Ｂ細胞、
・Ｔ細胞、
・小リンパ球性またはＮＫ細胞リンパ腫
・ＬＧＬ－Ｌ（組み入れ番号７、９、１０を参照）
・組織学的または病理学的に確認された固形腫瘍。
４．第１ｂ相のみ：組織学的または病理学的に確認されたＰＴＣＬ、ＣＴＣＬ（ＷＨＯ／ＥＯＲＴＣ分類）、ＬＧＬ－Ｌ［Ｔ細胞ＬＧＬ－ＬまたはＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ）－組み入れ番号７、９、１０を参照］または固形腫瘍。
５．好ましくは、（それぞれ、リンパ腫および固形腫瘍患者について）治験薬の最初の投薬の前の理想的には６ヶ月または２年以内に採取された新鮮なまたは保存したホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織または１５のスライド。保存した組織／スライド／ブロックが利用できない場合には、投薬前生検が実施され（第１ａ相については任意、第１ｂ相については必須）、ＳＴＡＴ３経路変異分析のためのおよび潜在的には中央病理学審査のためのスクリーニング中に血液試料が採取される。
６．第１ａ相のみ：リンパ腫および固形腫瘍：少なくとも２回の以前の全身標準治療処置に対する再発性および／もしくは難治性疾患、またはその者に対して標準治療が利用できない。
７．第１ａ相：ＬＧＬ－Ｌ：少なくとも１回の以前の全身標準治療処置に対する再発性および／もしくは難治性疾患、またはその者に対して標準治療が利用できない。
８．第１ｂ相のみ：全ての疾患タイプ：少なくとも１回の以前の全身標準治療処置に対する再発性および／もしくは難治性疾患またはその者に対して標準治療が利用できない。
９．ＬＧＬ－Ｌ患者のみ：（血液学特異的基準）：
・以下のうちの１つ：
○重篤な好中球減少症＜５００／ｍｍ３、または
○症候性貧血および／または
○輸血依存性貧血。
・スクリーニングおよびＣ１Ｄ１（投薬前）時にＡＮＣ≧２００／μＬ
・血小板数≧１００，０００／μＬ（血小板を必要とする血小板減少症患者では、最後の血小板輸血の７日以上後に評価）。
１０．ＬＧＬ－Ｌ患者のみ（ベースライン疾患特徴）：
・ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞集団＞６５０／ｍｍ３；
・ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ５７＋集団＞５００／ｍｍ３；
・クローンＴ細胞受容体の存在（診断の１ヶ月以内）；
・注：＋ＴＣＲが必要とされるが、たとえＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞集団が＜６５０／ｍｍ３またはＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ５７＋集団が＜５００／ｍｍ３であっても、Ｔ－ＬＧＬＬを有する患者はＰＩ承認を得て組み入れられ得る。
・５００細胞／ｍｍ３を超えて認められるクローンＮＫ細胞集団が存在するならば、ナチュラルキラー（ＮＫ）ＬＧＬも許容される。
１１．ＰＴＣＬおよび固形腫瘍のみ：スクリーニング時に、ＰＴＣＬについてはＬｕｇａｎｏによる、固形腫瘍については固形腫瘍効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１による測定可能な疾患。
１２．スクリーニングおよびＣ１Ｄ１（投薬前）時に０～２の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。
１３．ＬＧＬ－Ｌを有する患者を除くすべての患者について、下記のように定義される、スクリーニングおよびＣ１Ｄ１（投薬前）時における十分な骨髄機能：
・好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１０００／μＬ
・ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ（赤血球［ＲＢＣ］輸血を受けている患者については、ヘモグロビンは最後のＲＢＣ輸血の少なくとも１４日後に評価されなければならない）。
・血小板数≧１００，０００／μＬ（血小板を必要とする血小板減少症患者では、最後の血小板輸血の７日以上後に評価）。
１４．ＬＧＬ－Ｌ患者を含む全ての患者について、スクリーニングおよびＣ１Ｄ１（投薬前）時における十分な臓器機能
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）が、基準値上限（ＵＬＮ）の３倍以下または肝臓の記録されたリンパ腫併発の場合にはＵＬＮの５倍未満
・総血清ビリルビンがＵＬＮの３倍以下またはジルベール症候群に続発する場合もしくは肝臓の記録されたリンパ腫併発の場合にはＵＬＮの５倍未満。
・測定されたまたは標準的なコッククロフト・ゴールト式を使用して計算された、血清クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分／１．７３ｍ２
１５．妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）は、治験処置の期間および化合物Ａの最後の投薬後の６ヶ月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
１６．ＷＯＣＢＰは、スクリーニング時に陰性血清妊娠検査を有し、治験薬の最初の投薬の前７２時間以内に陰性血清または尿妊娠検査を有さなければならない。
１７．パートナーがＷＯＣＢＰである場合、男性は、治験処置中および治験薬の最後の投薬後６ヶ月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
【0212】
除外基準
以下の基準のいずれかに当てはまる場合、患者は本治験から除外される。
１．中枢神経系（ＣＮＳ）転移の病歴または疑い。
２．慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の診断。
３．患者が２年間以上無病である場合を除いて、リンパ腫または固形腫瘍以外の悪性疾患の病歴または活動性の併発悪性疾患。２年以上の期限に対する例外は、処置された基底細胞もしくは限局性扁平上皮皮膚癌、限局性前立腺がん、または子宮頸部、乳房もしくは膀胱の上皮内癌などの他の限局性癌腫を含む。
４．患者は、治験薬の最初の投薬の前に、以前の処置の何らかの臨床的に有意な有害事象（ＡＥ）から処置前ベースラインまたはグレード１に回復していない。
５．進行中の不安定な心血管機能：
・症候性虚血、または
・制御されない臨床的に有意な伝導異常（すなわち、抗不整脈薬での心室頻拍は除外される；１度房室ブロックまたは無症候性左脚前枝ブロック／右脚ブロックは除外されないであろう。）、または
・ニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ以上のうっ血性心不全、または
・スクリーニングの前３ヶ月以内の心筋梗塞。
６．記録された脚ブロックを除いて、またはペースメーカーに続発する場合を除いて、スクリーニング時および／またはＣ１Ｄ１（投薬前）時に、先天性ＱＴ延長症候群、またはフリデリシアの式によって補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）≧４５０ｍｓ（三連の心電図の平均）。記録された脚ブロックまたはペースメーカーの場合には、登録前にメディカルモニターとの議論が必要とされる。
７．スクリーニングの前２年以内に、血栓塞栓性または脳血管性事象（すなわち、一過性脳虚血発作、脳血管発作、肺塞栓、または臨床的に有意な深部静脈血栓症）の病歴。
８．治験薬の最初の投薬の前１週間以内に抗生物質、抗ウイルス薬または抗真菌薬を必要とする感染症。これらの薬剤の予防的使用は、たとえ非経口であっても許容され得る。
９．確認試験（例えば、抗ＨＢｃ、ＩｇＭ抗ＨＢｃ、抗ＨＢｓ、ＨＣＶ ＲＮＡ）で、陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）またはＣ型肝炎ウイルスに対する抗体（抗ＨＣＶ）によって検出されるような活動性Ｂ型肝炎および／またはＣ型肝炎感染症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する知られた血清陽性。
１０．スクリーニング時に、陽性の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）試験。
１１．治験責任医師の判断において、患者が治験に参加する能力もしくは治験の目的を達成する能力を妨害するか、または安全性リスクをもたらす精神障害を含む併存する医学的状態。
１２．患者は妊娠中または授乳中である。
１３．治験薬の最初の投薬の前３ヶ月未満に自家造血幹細胞移植。
１４．以前の同種造血系移植または骨髄移植。
１５．治験薬の最初の投薬前４週間以内の放射線処置。
１６．治験薬の最初の投薬の前４週間以内に全身麻酔を必要とする大手術。患者が過去４週間以内に全身麻酔を必要とした場合、登録前にメディカルモニターによる診察が必要とされる。
１７．治験薬の最初の投薬前１ヶ月以内に生ワクチンを受けた。
１８．治験薬の最初の投薬の前４週間以内または少なくとも５半減期（最大４週間まで）以内のいずれか短い方で、治験または非治験の抗がん治療に曝露。全ての状況において、最大休薬期間は、治験薬の最初の投薬の前４週間を超えないであろう。注：低用量ステロイド（経口プレドニゾンまたは同等物≦２０ｍｇ／日）、局所非ＣＮＳ放射線療法、前立腺がん用の黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストによる以前のホルモン療法、ならびにビスホスホナートおよびＲＡＮＫＬ阻害剤による処置は除外の基準ではない。
１８．患者は、治験薬の最初の投薬の前１４日以内に１クールのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを完了した。
１９．最初の投薬の前過去１４日以内に）、治験薬の最初の投薬の１４日または５半減期（いずれか長い方）以内に強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤または誘導剤の使用。
２０．最初の投薬の前過去１４日以内に）、治験薬の最初の投薬の１４日または５半減期（いずれか長い方）以内にＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤または誘導剤の使用。
２１．最初の投薬の前過去１４日以内に）、治験薬の最初の投薬の１４日または５半減期（いずれか長い方）以内に（メディカルモニターとの検討後に特定されるような）狭い治療指数を有するＯＡＴＰ１Ｂ、ＢＣＲＰおよびＣＹＰ２Ｃ８基質の使用。
２２．患者は、禁止された併用薬を中止することができないもしくは望まない、または併用薬の使用に関する制限を遵守することができないもしくは望まない。
２３．患者は、本治験のすべての要件を遵守することができないまたは遵守を望まない。
２４．公的命令または司法命令により施設に委託されている者。
２５．本治験の実施に直接関与する治験依頼者または治験責任医師施設のスタッフ、その他治験責任医師によって監督される施設のスタッフ、およびそれぞれの家族。
以下の基準のいずれかに当てはまる場合、患者は本治験から除外される。
１．中枢神経系（ＣＮＳ）転移の病歴または疑い。
２．慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の診断。
３．患者が２年間以上無病である場合を除いて、リンパ腫または固形腫瘍以外の悪性疾患の病歴または活動性の併発悪性疾患。２年以上の期限に対する例外は、処置された基底細胞もしくは限局性扁平上皮皮膚癌、限局性前立腺がん、または子宮頸部、乳房もしくは膀胱の上皮内癌などの他の限局性癌腫を含む。
４．患者は、治験薬の最初の投薬の前に、以前の処置の何らかの臨床的に有意な有害事象（ＡＥ）から処置前ベースラインまたはグレード１に回復していない。
５．進行中の不安定な心血管機能：
・症候性虚血、または
・制御されない臨床的に有意な伝導異常（すなわち、抗不整脈薬での心室頻拍は除外される；１度房室ブロックまたは無症候性左脚前枝ブロック／右脚ブロックは除外されないであろう。）、または
・ニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ以上のうっ血性心不全、または
・スクリーニングの前３ヶ月以内の心筋梗塞。
６．記録された脚ブロックを除いて、またはペースメーカーに続発する場合を除いて、スクリーニング時および／またはＣ１Ｄ１（投薬前）時に、先天性ＱＴ延長症候群、またはフリデリシアの式によって補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）≧４５０ｍｓ（三連の心電図の平均）。記録された脚ブロックまたはペースメーカーの場合には、登録前にメディカルモニターとの議論が必要とされる。
７．スクリーニングの前２年以内に、血栓塞栓性または脳血管性事象（すなわち、一過性脳虚血発作、脳血管発作、肺塞栓、または臨床的に有意な深部静脈血栓症）の病歴。
８．治験薬の最初の投薬の前１週間以内に抗生物質、抗ウイルス薬または抗真菌薬を必要とする感染症。これらの薬剤の予防的使用は、たとえ非経口であっても許容され得る。
９．確認試験（例えば、抗ＨＢｃ、ＩｇＭ抗ＨＢｃ、抗ＨＢｓ、ＨＣＶ ＲＮＡ）で、陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）またはＣ型肝炎ウイルスに対する抗体（抗ＨＣＶ）によって検出されるような活動性Ｂ型肝炎および／またはＣ型肝炎感染症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する知られた血清陽性。
１０．スクリーニング時に、陽性の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）試験。
１１．治験責任医師の判断において、患者が治験に参加する能力もしくは治験の目的を達成する能力を妨害するか、または安全性リスクをもたらす精神障害を含む併存する医学的状態。
１２．患者は妊娠中または授乳中である。
１３．治験薬の最初の投薬の前３ヶ月未満に自家造血幹細胞移植。
１４．以前の同種造血系移植または骨髄移植。
１５．治験薬の最初の投薬前４週間以内の放射線処置。
１６．治験薬の最初の投薬の前４週間以内に全身麻酔を必要とする大手術。患者が過去４週間以内に全身麻酔を必要とした場合、登録前にメディカルモニターによる診察が必要とされる。
１７．治験薬の最初の投薬前１ヶ月以内に生ワクチンを受けた。
１８．治験薬の最初の投薬の前４週間以内または少なくとも５半減期（最大４週間まで）以内のいずれか短い方で、治験または非治験の抗がん治療に曝露。全ての状況において、最大休薬期間は、治験薬の最初の投薬の前４週間を超えないであろう。注：低用量ステロイド（経口プレドニゾンまたは同等物≦２０ｍｇ／日）、局所非ＣＮＳ放射線療法、前立腺がん用の黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストによる以前のホルモン療法、ならびにビスホスホナートおよびＲＡＮＫＬ阻害剤による処置は除外の基準ではない。
１８．患者は、治験薬の最初の投薬の前１４日以内に１クールのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを完了した。
１９．最初の投薬の前過去１４日以内に）、治験薬の最初の投薬の１４日または５半減期（いずれか長い方）以内に強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤または誘導剤の使用。
２０．最初の投薬の前過去１４日以内に）、治験薬の最初の投薬の１４日または５半減期（いずれか長い方）以内にＯＡＴＰ１Ｂ阻害剤または誘導剤の使用。
２１．最初の投薬の前過去１４日以内に）、治験薬の最初の投薬の１４日または５半減期（いずれか長い方）以内に（メディカルモニターとの検討後に特定されるような）狭い治療指数を有するＯＡＴＰ１Ｂ、ＢＣＲＰおよびＣＹＰ２Ｃ８基質の使用。
２２．患者は、禁止された併用薬を中止することができないもしくは望まない、または併用薬の使用に関する制限を遵守することができないもしくは望まない。
２３．患者は、本治験のすべての要件を遵守することができないまたは遵守を望まない。
２４．公的命令または司法命令により施設に委託されている者。
２５．本治験の実施に直接関与する治験依頼者または治験責任医師施設のスタッフ、その他治験責任医師によって監督される施設のスタッフ、およびそれぞれの家族。
【0213】
統計的考察
この用量漸増および用量拡大、単一処置群治験では、正式な統計学的仮説は検定されない。安全性、有効性、ＰＫおよび薬力学の評価は、本治験の用量漸増部分および用量拡大部分に対して別々に要約される。用量レベルおよび／または拡大コホートにわたるプールされたデータの追加の要約も生成され得る。記述統計および要約統計が評価のために提示され、連続変数に対する観察数、平均値、標準偏差、中央値および範囲を含むのに対して、カテゴリデータは頻度カウントおよびパーセンテージを使用して要約される。データのリストおよびグラフによる要約が提示され得る。データ要約および表示のすべての詳細は、最終的なデータベースのロック前にまとめられる正式な統計解析計画に提示される。
この用量漸増および用量拡大、単一処置群治験では、正式な統計学的仮説は検定されない。安全性、有効性、ＰＫおよび薬力学の評価は、本治験の用量漸増部分および用量拡大部分に対して別々に要約される。用量レベルおよび／または拡大コホートにわたるプールされたデータの追加の要約も生成され得る。記述統計および要約統計が評価のために提示され、連続変数に対する観察数、平均値、標準偏差、中央値および範囲を含むのに対して、カテゴリデータは頻度カウントおよびパーセンテージを使用して要約される。データのリストおよびグラフによる要約が提示され得る。データ要約および表示のすべての詳細は、最終的なデータベースのロック前にまとめられる正式な統計解析計画に提示される。
【0214】
予備的結果
第１の用量レベルでの血中ＳＴＡＴ３分解は前臨床予測と一致し、サイクル１の最初の２用量後の平均最大分解は平均６６％であり、最大８６％の最大ノックダウンであった。前臨床種においてＳＴＡＴ３感受性モデルで頑強な抗腫瘍活性をもたらした少なくとも７２時間の標的分解が観察された。
第１の用量レベルでの血中ＳＴＡＴ３分解は前臨床予測と一致し、サイクル１の最初の２用量後の平均最大分解は平均６６％であり、最大８６％の最大ノックダウンであった。前臨床種においてＳＴＡＴ３感受性モデルで頑強な抗腫瘍活性をもたらした少なくとも７２時間の標的分解が観察された。
【0215】
ＤＬ１レベルは安全であり、ＤＬＴもＳＡＥもなく、良好に耐容された。
【0216】
図５は、ＤＬ１に登録された４人の患者からのＰＫデータを示す。図６は、ＤＬ１での血中におけるＳＴＡＴ３分解を示す。用量レベル１でＰＢＭＣにおいて観察された５０～８０％のＳＴＡＴ３分解は、ＳＵＤＨＬ１異種移植ＰＫ－ＰＤデータの前臨床モデル化に基づいて腫瘍に対して予測された範囲と一致している。前臨床モデルで見られたように、サイクル１の１週目および２週目での注入後２４～９６時間の間に最大の分解が観察され、用量の間にＳＴＡＴ３レベルの回復が認められる。
【0217】
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】