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特表2024-545189三環式縮合複素環系ＰＤＥ３／４二重阻害剤及びその用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-05
(54)【発明の名称】三環式縮合複素環系ＰＤＥ３／４二重阻害剤及びその用途
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20241128BHJP
A61K 31/4745 20060101ALI20241128BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241128BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20241128BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241128BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 116
C07D471/04 CSP
A61K31/4745
A61P11/00
A61P11/06
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024534672
(86)(22)【出願日】2022-12-13
(85)【翻訳文提出日】2024-06-11
(86)【国際出願番号】 CN2022138629
(87)【国際公開番号】W WO2023109802
(87)【国際公開日】2023-06-22
(31)【優先権主張番号】202111527081.7
(32)【優先日】2021-12-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210121834.2
(32)【優先日】2022-02-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】323014731
【氏名又は名称】シーツァン ハイスコ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002871
【氏名又は名称】弁理士法人坂本国際特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】リー、ヤオ
(72)【発明者】
【氏名】ジャン、グォビャオ
(72)【発明者】
【氏名】ジャン、シャオブォ
(72)【発明者】
【氏名】ジャン、ヤーミン
(72)【発明者】
【氏名】ヤン、リンジェ
(72)【発明者】
【氏名】タン、ピンミン
(72)【発明者】
【氏名】ユー、ヤン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン、チェン
(72)【発明者】
【氏名】ヤン、パンケ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZC20
(57)【要約】
式（Ｉ）に示す、ＰＤＥ３／４二重阻害作用を有する三環式縮合複素環系化合物、及びその立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩、及びＰＤＥ３／４媒介性疾患を治療／予防する医薬品の製造における用途が開示され、式（Ｉ）における各基は、明細書に定義されているとおりである。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩であって、【化1】
選択可能に、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～７員の複素環又はＣ４－７炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基であり、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、ＣＮ及びＮＨ２から選択される１～３個の基で置換され、
選択可能に、Ｒ３及びＲ４、又はＲ５及びＲ６は、それらに連結される炭素原子とともにＣ３－６シクロアルキル基を形成し、
Ｘは、ＣＯ又はＳＯ２であり、
環Ａは、フェニル基、Ｃ９－１０縮合炭素環又はＮ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員ヘテロアリール基であり、
Ｌ１は、Ｃ１－６アルキレン基であり、前記アルキレン基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基又は－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基であり、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基であり、
選択可能に、Ｒ８及びＲ９は、それらに連結されるＮ原子とともに、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環を形成し、前記複素環は、任意選択的に、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及びＯＨから選択される１～３個の基で置換され、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各ｍは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４であり、
その条件として、
【化2】
【化3】
（ｉ） Ｒ１及びＲ２は、同時にメトキシ基ではなく、又は、
（ｉｉ） Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同時にＨではなく、又は、
（ｉｉｉ） Ｒ１０’’’は、Ｈ又はメチル基ではない、化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＯＣ１－４アルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する４～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する４～７員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルキル基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基でさらに置換され、選択可能に、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環又はＣ５－６炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン及びＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、ＣＮ及びＮＨ２から選択される１～３個の基で置換され、
環Ａは、フェニル基、
【化4】
Ｌ１は、Ｃ２－４アルキレン基であり、前記アルキレン基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基であり、
選択可能に、Ｒ８及びＲ９は、それらに連結されるＮ原子とともに、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環を形成し、前記複素環は、任意選択的に、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
ｐは、１又は２である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
前記化合物は、式ＩＩの構造を有し、【化5】
選択可能に、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環又はＣ５－６炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン及びＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１～３個の基で置換され、
環Ａは、フェニル基、
【化6】
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－３アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－４シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
ｑは、１、２又は３である、請求項２に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍシクロプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又は－（ＣＨ２）ｍシクロプロピル基であり、前記メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、重水素化メチル基、重水素化エチル基、重水素化プロピル基、重水素化メトキシ基、重水素化エトキシ基、重水素化プロポキシ基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、ハロゲン化プロポキシ基から選択される１～３個の基でさらに置換され、選択可能に、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、
【化7】
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記メチル基、エチル基又はプロピル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１～３個の基で置換され、
環Ａは、フェニル基、
【化8】
Ｒ７は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、前記メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、重水素化メチル基、重水素化エチル基、重水素化プロピル基、重水素化メトキシ基、重水素化エトキシ基、重水素化プロポキシ基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基及びハロゲン化プロポキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、前記メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシ基及びプロポキシ基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
ｑは、２又は３である、請求項３に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
前記化合物は、【化9】
【化10】
【請求項6】
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリア及び／又は賦形剤を含有する、組成物。
【請求項7】
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項６に記載の医薬組成物の、ＰＤＥ３／４媒介性疾患を治療／予防する医薬品の製造における用途。
【請求項8】
前記ＰＤＥ３／４媒介性疾患は、ＣＯＰＤ及び喘息から選択される、請求項７に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＰＤＥ３／４二重阻害剤、及びＣＯＰＤと喘息を治療する医薬品の製造におけるその用途に関する。
【背景技術】
【0002】
ＣＯＰＤ（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）－慢性閉塞性肺疾患は、気流制限を特徴とする肺疾患群であり、気流制限が完全に可逆的ではなく、進行性を呈し、主に肺に影響を与え、肺の健康を脅かす最も一般的な慢性要素である。ＣＯＰＤの発症率及び致死率が高いままであるのは、一方でＣＯＰＤの早期診断が困難であり、ＣＯＰＤが常に密かに発症し、臨床症状が現れると、患者の全体的な健康状態の段階的な低下及び呼吸器症状の段階的な増加が予測されることが多く、他方で現在ではＣＯＰＤが治癒できず、ＣＯＰＤの薬物が主に気道の平滑筋を調節できる気管支拡張剤に依存するためである。このような医薬品は、症状を軽減し、病気の悪化を遅らせることしかできず、根治することにはならない。ＣＯＰＤは、経過が長く、患者が、頻繁な診察と急性増悪による入院と長期の看護を時に必要とし、大量の医療資源を占有し、現在すでに世界中に厄介な疾病負担になっているため、ＣＯＰＤに対して、異なる標的から出発し、新たな医薬品を開発して異なる臨床的ニーズを満たす必要がある。
【0003】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、スーパーファミリー酵素系に属し、１１個のファミリーを含み、各ファミリーは、異なるシグナル伝達に関与し、異なる生理的プロセスを調節する。研究によると、ＰＤＥ３は、呼吸器系の平滑筋の収縮に関連し、ＰＤＥ４は、免疫細胞誘発性炎症応答において重要な役割を果たす。臨床におけるＰＤＥ３又はＰＤＥ４選択的阻害剤の限界を考慮すると、ＰＤＥ３／４の二重阻害剤は、ＣＯＰＤ及び喘息の重要な病理学的特徴を標的とするより魅力的な方法であると考えられる。現在、ＰＤＥ３／４二重標的阻害剤は、相乗的な抗炎症作用及び気管支拡張作用を含む相乗的な阻害効果を有する証拠がすでにあった。ＷＯ ２００００５８３０８Ａ１は、化合物ＲＰＬ５５４が長時間作用性気管支拡張作用及び抗炎症作用を有することを報告したが、該薬物は、溶解度が低く、血漿クリアランスが高く、吸入投与に適し、生物活性データによると、そのＰＤＥ４阻害活性が不十分であり、抗炎症効果が理想的ではない可能性があり、そのため、ＰＤＥ３／４二重阻害剤はまだ研究する価値がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、前記化合物は、活性が高く、物理化学的性質が製剤化を容易にし、バイオアベイラビリティーが高く、毒性の副作用が低いという優れた効果を有する。
【0005】
前記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩であって、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＯＣ１－４アルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍフェニル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する４～７員ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員ヘテロアリール基、Ｃ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）ｍフェニル基、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する４～７員ヘテロシクロアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、フェニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルキル基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及びＯＨから選択される１～３個の基でさらに置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＯＣ１－４アルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する４～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する４～７員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルキル基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基でさらに置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、－ＯＣ１－４アルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル基、又は－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基であり、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルキル基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基でさらに置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍシクロプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又は－（ＣＨ２）ｍシクロプロピル基であり、前記メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、重水素化メチル基、重水素化エチル基、重水素化プロピル基、重水素化メトキシ基、重水素化エトキシ基、重水素化プロポキシ基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、ハロゲン化プロポキシ基から選択される１～３個の基でさらに置換され、
選択可能に、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～７員の複素環又はＣ４－７炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環又はＣ５－６炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環又はＣ５－６炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、
を形成し、且つ任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ハロゲン化メチル基、ハロゲン化エチル基及びハロゲン化プロピル基から選択される１～２個の基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基であり、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、ＣＮ及びＮＨ２から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン及びＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、ＣＮ及びＮＨ２から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン及びＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１～３個の基で置換され、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈであり、
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記メチル基、エチル基又はプロピル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１～３個の基で置換され、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈであり、
選択可能に、Ｒ３及びＲ４、又はＲ５及びＲ６は、それらに連結される炭素原子とともにＣ３－６シクロアルキル基を形成し、
Ｘは、ＣＯ又はＳＯ２であり、いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＯであり、
環Ａは、フェニル基、Ｃ９－１０縮合炭素環又はＮ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員ヘテロアリール基であり、
いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニル基、
（連結部位は、環における化学結合規則に従う任意の環原子である）、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基又はイソオキサゾリル基であり、
いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニル基、
（連結部位は、環における化学結合規則に従う任意の環原子である）、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基又はイソオキサゾリル基であり、
いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニル基、
（連結部位は、環における化学結合規則に従う任意の環原子である）、チエニル基又はチアゾリル基であり、
Ｌ１は、Ｃ１－６アルキレン基であり、前記アルキレン基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ２－４アルキレン基であり、前記アルキレン基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ２－４アルキレン基であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基又は－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基であり、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－３アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、前記メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、重水素化メチル基、重水素化エチル基、重水素化プロピル基、重水素化メトキシ基、重水素化エトキシ基、重水素化プロポキシ基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基及びハロゲン化プロポキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基であり、
いくつかの実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈであり、
選択可能に、Ｒ８及びＲ９は、それらに連結されるＮ原子とともに、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環を形成し、前記複素環は、任意選択的に、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それらに連結されるＮ原子とともに、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環を形成し、前記複素環は、任意選択的に、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及びＯＨから選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－４シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、前記メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシ基及びプロポキシ基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
いくつかの実施形態において、ｎは、０、１、２又は３であり、
各ｍは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４であり、
いくつかの実施形態において、各ｍは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３であり、
ｑは、２又は３であり、
その条件として、
が
である場合、Ｒ１０’、Ｒ１０’’、Ｒ１０’’’は、Ｒ１０に定義されているとおりであり、化合物は、以下を満たし、
（ｉｖ）Ｒ１及びＲ２は、同時にメトキシ基ではなく、又は、
（ｖ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同時にＨではなく、又は、
（ｖｉ）Ｒ１０’’’は、Ｈ又はメチル基ではない。
【化1】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＯＣ１－４アルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する４～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する４～７員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルキル基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基でさらに置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、－ＯＣ１－４アルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル基、又は－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基であり、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルキル基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基でさらに置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍシクロプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又は－（ＣＨ２）ｍシクロプロピル基であり、前記メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、重水素化メチル基、重水素化エチル基、重水素化プロピル基、重水素化メトキシ基、重水素化エトキシ基、重水素化プロポキシ基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、ハロゲン化プロポキシ基から選択される１～３個の基でさらに置換され、
選択可能に、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～７員の複素環又はＣ４－７炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環又はＣ５－６炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環又はＣ５－６炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、
【化2】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基であり、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、ＣＮ及びＮＨ２から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン及びＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、ＣＮ及びＮＨ２から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン及びＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１～３個の基で置換され、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈであり、
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記メチル基、エチル基又はプロピル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１～３個の基で置換され、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈであり、
選択可能に、Ｒ３及びＲ４、又はＲ５及びＲ６は、それらに連結される炭素原子とともにＣ３－６シクロアルキル基を形成し、
Ｘは、ＣＯ又はＳＯ２であり、いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＯであり、
環Ａは、フェニル基、Ｃ９－１０縮合炭素環又はＮ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員ヘテロアリール基であり、
いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニル基、
【化3】
いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニル基、
【化4】
いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニル基、
【化5】
Ｌ１は、Ｃ１－６アルキレン基であり、前記アルキレン基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ２－４アルキレン基であり、前記アルキレン基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ２－４アルキレン基であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基又は－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基であり、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－３アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、前記メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、重水素化メチル基、重水素化エチル基、重水素化プロピル基、重水素化メトキシ基、重水素化エトキシ基、重水素化プロポキシ基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基及びハロゲン化プロポキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基であり、
いくつかの実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈであり、
選択可能に、Ｒ８及びＲ９は、それらに連結されるＮ原子とともに、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環を形成し、前記複素環は、任意選択的に、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それらに連結されるＮ原子とともに、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環を形成し、前記複素環は、任意選択的に、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及びＯＨから選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－４シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
いくつかの実施形態において、各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、前記メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシ基及びプロポキシ基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
いくつかの実施形態において、ｎは、０、１、２又は３であり、
各ｍは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４であり、
いくつかの実施形態において、各ｍは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３であり、
ｑは、２又は３であり、
その条件として、
【化6】
【化7】
（ｉｖ）Ｒ１及びＲ２は、同時にメトキシ基ではなく、又は、
（ｖ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同時にＨではなく、又は、
（ｖｉ）Ｒ１０’’’は、Ｈ又はメチル基ではない。
【0006】
本発明のより具体的な第１の技術案として、式（Ｉ）に示す化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩が提供され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＯＣ１－４アルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍフェニル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する４～７員ヘテロシクロアルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員ヘテロアリール基、Ｃ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）ｍフェニル基、－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する４～７員ヘテロシクロアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員ヘテロアリール基であり、前記アルキル基、フェニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルキル基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及びＯＨから選択される１～３個の基でさらに置換され、
選択可能に、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～７員の複素環又はＣ４－７炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基であり、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、ＣＮ及びＮＨ２から選択される１～３個の基で置換され、
選択可能に、Ｒ３及びＲ４、又はＲ５及びＲ６は、それらに連結される炭素原子とともにＣ３－６シクロアルキル基を形成し、
Ｘは、ＣＯ又はＳＯ２であり、
環Ａは、フェニル基、Ｃ９－１０縮合炭素環又はＮ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員ヘテロアリール基であり、
Ｌ１は、Ｃ１－６アルキレン基であり、前記アルキレン基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基又は－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基であり、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基であり、
選択可能に、Ｒ８及びＲ９は、それらに連結されるＮ原子とともに、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環を形成し、前記複素環は、任意選択的に、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及びＯＨから選択される１～３個の基で置換され、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各ｍは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４であり、
その条件として、
が
である場合、Ｒ１０’、Ｒ１０’’、Ｒ１０’’’は、Ｒ１０に定義されているとおりであり、化合物は、以下を満たし、
（ｖｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、同時にメトキシ基ではなく、又は、
（ｖｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同時にＨではなく、又は、
（ｉｘ）Ｒ１０’’’は、Ｈ又はメチル基ではない。
【化8】
選択可能に、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～７員の複素環又はＣ４－７炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基であり、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、ＣＮ及びＮＨ２から選択される１～３個の基で置換され、
選択可能に、Ｒ３及びＲ４、又はＲ５及びＲ６は、それらに連結される炭素原子とともにＣ３－６シクロアルキル基を形成し、
Ｘは、ＣＯ又はＳＯ２であり、
環Ａは、フェニル基、Ｃ９－１０縮合炭素環又はＮ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員ヘテロアリール基であり、
Ｌ１は、Ｃ１－６アルキレン基であり、前記アルキレン基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基又は－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基であり、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基であり、
選択可能に、Ｒ８及びＲ９は、それらに連結されるＮ原子とともに、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環を形成し、前記複素環は、任意選択的に、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ＣＮ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２及びＯＨから選択される１～３個の基で置換され、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各ｍは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４であり、
その条件として、
【化9】
【化10】
（ｖｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、同時にメトキシ基ではなく、又は、
（ｖｉｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同時にＨではなく、又は、
（ｉｘ）Ｒ１０’’’は、Ｈ又はメチル基ではない。
【0007】
本発明のより具体的な第２の技術案として、式Ｉの化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＯＣ１－４アルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する４～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する４～７員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルキル基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基でさらに置換され、
選択可能に、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環又はＣ５－６炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン及びＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、ＣＮ及びＮＨ２から選択される１～３個の基で置換され、
環Ａは、フェニル基、
、ピリジル基、ピリミジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基又はイソオキサゾリル基であり、
Ｌ１は、Ｃ２－４アルキレン基であり、前記アルキレン基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基であり、
選択可能に、Ｒ８及びＲ９は、それらに連結されるＮ原子とともに、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環を形成し、前記複素環は、任意選択的に、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
ｐは、１又は２であり、
残りは第１の技術案に記載のとおりである。
選択可能に、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環又はＣ５－６炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン及びＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、ＣＮ及びＮＨ２から選択される１～３個の基で置換され、
環Ａは、フェニル基、
【化11】
Ｌ１は、Ｃ２－４アルキレン基であり、前記アルキレン基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基であり、
選択可能に、Ｒ８及びＲ９は、それらに連結されるＮ原子とともに、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環を形成し、前記複素環は、任意選択的に、＝Ｏ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
ｐは、１又は２であり、
残りは第１の技術案に記載のとおりである。
【0008】
本発明のより具体的な第３の技術案として、式Ｉの化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩であって、前記化合物は、式ＩＩの構造を有し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、－ＯＣ１－４アルキル基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－４アルキル基、又は－（ＣＨ２）ｍＣ３－６シクロアルキル基であり、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルキル基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基でさらに置換され、
選択可能に、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環又はＣ５－６炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン及びＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１～３個の基で置換され、
環Ａは、フェニル基、
、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基又はイソオキサゾリル基であり、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－３アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－４シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
ｑは、１、２又は３であり、
残りは第２の技術案に記載のとおりである。
【化12】
選択可能に、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏヘテロ原子から選択される１～３個のものを含有する５～６員の複素環又はＣ５－６炭素環を形成し、前記複素環及び炭素環は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基及びＣ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン及びＣ１－４アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１～３個の基で置換され、
環Ａは、フェニル基、
【化13】
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１－３アルキル基であり、前記アルキル基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシ基、重水素化Ｃ１－４アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－４シクロアルキル基又はＣ１－４アルコキシ基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、任意選択的に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
ｑは、１、２又は３であり、
残りは第２の技術案に記載のとおりである。
【0009】
本発明のより具体的な第４の技術案として、式ＩＩの化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、－Ｏ（ＣＨ２）ｍシクロプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又は－（ＣＨ２）ｍシクロプロピル基であり、前記メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、重水素化メチル基、重水素化エチル基、重水素化プロピル基、重水素化メトキシ基、重水素化エトキシ基、重水素化プロポキシ基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、ハロゲン化プロポキシ基から選択される１～３個の基でさらに置換され、
選択可能に、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、
を形成し、且つ任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ハロゲン化メチル基、ハロゲン化エチル基及びハロゲン化プロピル基から選択される１～２個の基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記メチル基、エチル基又はプロピル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１～３個の基で置換され、
環Ａは、フェニル基、
、チエニル基又はチアゾリル基であり、
Ｒ７は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、前記メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、重水素化メチル基、重水素化エチル基、重水素化プロピル基、重水素化メトキシ基、重水素化エトキシ基、重水素化プロポキシ基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基及びハロゲン化プロポキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、前記メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシ基及びプロポキシ基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
ｑは、２又は３であり、
残りは第３の技術案に記載のとおりである。
選択可能に、Ｒ１とＲ２及びそれらに連結される原子は、一緒になって、
【化14】
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、前記メチル基、エチル基又はプロピル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１～３個の基で置換され、
環Ａは、フェニル基、
【化15】
Ｒ７は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、前記メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、重水素化メチル基、重水素化エチル基、重水素化プロピル基、重水素化メトキシ基、重水素化エトキシ基、重水素化プロポキシ基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基及びハロゲン化プロポキシ基から選択される１～３個の基で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基であり、前記メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシ基及びプロポキシ基は、任意選択的に、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基及びＣＮから選択される１～３個の基で置換され、
ｑは、２又は３であり、
残りは第３の技術案に記載のとおりである。
【0010】
本発明のより具体的な第５の技術案として、式Ｉに記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩であって、前記化合物は、
という構造のうちの一つから選択される。
【化16】
【化17】
【0011】
本発明のより具体的な第６の技術案として、医薬組成物が提供され、それは、第１～第５のいずれか一つの技術案に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリア及び／又は賦形剤を含有する。
【0012】
本発明のより具体的な第７の技術案として、用途、即ち第１～第５のいずれか一つの技術案に記載の化合物、その立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩、又は第６の技術案に記載の組成物の、ＰＤＥ３／４媒介性疾患を治療／予防する医薬品の製造における用途が提供される。
【0013】
更に、前記ＰＤＥ３／４媒介性疾患は、ＣＯＰＤ及び喘息から選択される。
【0014】
合成経路
当業者であれば、既知の有機合成技術を結び付けて本発明の化合物を製造することができ、その出発原料は、市販の化学品及び（又は）化学文献に記載の化合物である。「市販の化学品」は、正規の商業的供給源から入手したものであり、供給業者として、泰坦科技、安耐吉化学、上海徳黙、成都科龍化工、韶遠化学科技、南京薬石、薬明康徳と百霊威科技などの会社を含む。
当業者であれば、既知の有機合成技術を結び付けて本発明の化合物を製造することができ、その出発原料は、市販の化学品及び（又は）化学文献に記載の化合物である。「市販の化学品」は、正規の商業的供給源から入手したものであり、供給業者として、泰坦科技、安耐吉化学、上海徳黙、成都科龍化工、韶遠化学科技、南京薬石、薬明康徳と百霊威科技などの会社を含む。
【0015】
当分野の参考書と専門書には、本明細書に記載の化合物の製造に使用できる反応物の合成が詳細に紹介されており、又は参照のために、該製造方法を説明する文章が与えられている。これらの参考書と専門書は、以下を含む。『Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，『Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ』，２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ，『Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ』，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，『Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ，『Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ』，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２； Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． 『Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ』，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９０７４－５； Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ． 『Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ』（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５； Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ． Ｃ． 『Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ』 ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ： ０－４７１－１９０３１－４； Ｍａｒｃｈ，Ｊ． 『Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ』 ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ： ０－４７１－６０１８０－２； Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）『Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９８７１－１； Ｐａｔａｉ，Ｓ． 『Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ』（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０－４７１－９３０２２－９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ． Ｗ． Ｇ． 『Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』 ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ： ０－４７１－１９０９５－０； Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，『Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』 ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ： ０－４７１－５７４５６－２； 『Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ』（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９６４５－Ｘ，ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ； 『Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ』（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ； ａｎｄ 『Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ』 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓ。
【0016】
米国化学会の化学情報検索サービス機関により作成される既知の化学物質の索引によって、特定及び類似した反応物を選択的に識別することができ、これらの索引は、多くの公共図書館と大学図書館及びオンラインで取得可能である。既知であるがカタログで入手可能でない化学品については、任意選択的にカスタム化学合成事業者に依頼して製造してもよく、そのうち多くの標準化学品供給事業者（例えば、以上に列挙されている会社）は、カスタム合成サービスを提供する。本明細書に記載の化合物の医薬品的な塩を製造し選択する参考文献は、Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ 「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【0017】
用語
本発明において特に断りがない限り、本発明の用語は、以下の意味を有する。
本発明において特に断りがない限り、本発明の用語は、以下の意味を有する。
【0018】
本発明に記載の基と化合物に係る炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲンは、いずれもそれらの同位体を含み、また本発明に記載の基と化合物に係る炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲンは、任意選択的に、さらにそれらに対応する一つ又は複数の同位体によって置換され、ここで炭素の同位体は、１２Ｃと、１３Ｃと、１４Ｃとを含み、水素の同位体は、プロチウム（Ｈ）と、デューテリウム（重水素とも呼ばれる）と、トリチウム（Ｔ、三重水素とも呼ばれる）とを含み、酸素の同位体は、１６Ｏと、１７Ｏと、１８Ｏとを含み、硫黄の同位体は、３２Ｓと、３３Ｓと、３４Ｓと、３６Ｓとを含み、窒素の同位体は、１４Ｎと１５Ｎとを含み、フッ素の同位体は、１９Ｆであり、塩素の同位体は、３５Ｃｌと３７Ｃｌとを含み、臭素の同位体は、７９Ｂｒと８１Ｂｒとを含む。
【0019】
本明細書では、「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はそれらの同位体を指す。
【0020】
「ハロゲン化」又は「ハロゲン置換」は、基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はそれらの同位体から選択される一つ以上のものによって置換されることを指し、ハロゲン置換基の数の上限は、置換される基の置換可能な水素の和に等しく、特に限定がない限り、ハロゲン置換基の数は、１から該上限の間の任意の整数であり、ハロゲン置換基の数が１より大きい場合、同じ又は異なるハロゲンで置換されてもよい。通常、１～５個のハロゲン置換、１～４個のハロゲン置換、１～３個のハロゲン置換、１～２個のハロゲン置換、１個のハロゲン置換の場合が含まれる。
【0021】
「重水素」は、水素（Ｈ）の同位体である重水素を指し、「Ｄ」の意味と同じである。
【0022】
「重水素化」又は「重水素化物」とは、アルキル基、シクロアルキル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、メルカプト基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などの基にある水素原子が、少なくとも一つの重水素原子によって置換された場合を指し、重水素化の数の上限は、置換される基の置換可能な水素数の和に等しく、特に限定がない限り、重水素化の数は、１から該上限の間の任意の整数である。例えば、１～２０個の重水素原子置換、１～１０個の重水素原子置換、１～６個の重水素原子置換、１～３個の重水素原子置換、１～２個の重水素原子置換又は１個の重水素原子置換である。
【0023】
「Ｃｘ－ｙ」基は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含む基を指し、例えば、「Ｃ１－６アルキル基」は、１～６個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【0024】
「アルキル基」は、１価の直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。通常、１～２０個の炭素原子があるアルキル基、又は１～８個の炭素原子があるアルキル基、又は１～６個の炭素原子があるアルキル基、又は１～４個の炭素原子があるアルキル基である。非限定的実施例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ネオブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基などを含み、アルキル基は、置換基でさらに置換されてもよい。
【0025】
「アルキレン基」は、２価の直鎖及び分岐鎖飽和アルキル基を指す。アルキレン基の実施例は、メチレン基、エチレン基などを含むが、それらに限らない。
【0026】
「ハロゲン化アルキル基」は、アルキル基における一つ又は複数の水素が一つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はそれらの同位体）で置換される場合を指し、ハロゲン置換基の数の上限は、アルキル基における置換可能な水素の和に等しく、特に限定がない限り、ハロゲン置換基の数は、１から該上限の間の任意の整数である。通常、アルキル基は、１～５個のハロゲンで置換され、又は１～３個のハロゲンで置換され、又は１～２個のハロゲンで置換され、又は１個のハロゲンで置換され、ハロゲン置換基の数が１よりも大きい時、同じ又は異なるハロゲンによって置換されてもよく、具体的な例は、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＣｌ２、ＣＦ３などを含むが、それらに限らない。
【0027】
「アルコキシ基」又は「アルキルオキシ基」は、－Ｏ－アルキル基を指す。例えば、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル基、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基又は－Ｏ－Ｃ１－２アルキル基である。具体的な非限定的実施例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、シクロプロポキシ基及びシクロブトキシ基などを含み、前記アルコキシ基は、任意選択的に、置換基で置換されてもよい。
【0028】
「ハロゲン化アルコキシ基」は、－Ｏ－ハロゲン化アルキル基を指す。例えば、－Ｏ－ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、－Ｏ－ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、－Ｏ－ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基又は－Ｏ－ハロゲン化Ｃ１－２アルキル基であり、ハロゲン置換基の数の上限は、置換される基の置換可能な水素の和に等しく、特に限定がない限り、ハロゲン置換基の数は、１から該上限の間の任意の整数であり、好ましくは１～５個のハロゲン置換、１～３ハロゲン置換、１～２個のハロゲン置換、１個のハロゲン置換であり、ハロゲン置換基の数が１よりも大きい時、同じ又は異なるハロゲンによって置換されてもよく、非制限性の実施例は、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロエチルオキシ基などを含む。
【0029】
「アルケニル基」は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含む直鎖炭化水素基又は分岐鎖炭化水素基を指し、通常、２～１８個の炭素原子、例えば、２～８個の炭素原子、また例えば、２～６個の炭素原子、さらに例えば、２～４個の炭素原子を含み、その例は、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－メチル－１－ブテニル基、２－メチル－１－ブテニル基、２－メチル－３－ブテニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、１－メチル－１－ペンテニル基、２－メチル－１－ペンテニル基、１－ヘプテニル基、２－ヘプテニル基、３－ヘプテニル基、４－ヘプテニル基、１－オクテニル基、３－オクテニル基、１－ノネニル基、３－ノネニル基、１－デセニル基、４－デセニル基、１，３－ブタジエン、１，３－ペンタジエン、１，４－ペンタジエン及び１，４－ヘキサジエンなどを含むが、それらに限らず、前記アルケニル基は、任意選択的に、置換基でさらに置換されてもよい。
【0030】
「アルケニレン基」は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含有する直鎖又は分岐鎖の２価不飽和炭化水素基を指し、特に明記しない限り、アルキニレン基は、２～６個の炭素原子を含有し、好ましくは、２～４個の炭素原子を含有し、非限定的実施例は、エチニレン基を含み、前記アルケニレン基は、任意選択的に、置換基で置換されてもよい。
【0031】
「アルキニル基」は、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合（Ｃ≡Ｃ）を含有する直鎖炭化水素基又は分岐鎖炭化水素基を指し、通常、２～１８個の炭素原子を含み、さらに２～８個の炭素原子を含み、さらに２～６個の炭素原子を含み、よりさらに２～４個の炭素原子を含み、その例は、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、４－ペンチル基、３－ペンチル基、１－メチル－２－ブチニル基、２－ヘキシニル基、３－ヘキシニル基、２－ヘプチニル基、３－ヘプチニル基、４－ヘプチニル基、３－オクチニル基、３－ノニニル基と４－デシニル基などを含むが、それらに限らず、前記アルキニル基は、任意選択的に、置換基で置換されてもよい。
【0032】
「アルキニレン基」は、炭素－炭素三重結合（Ｃ≡Ｃ）を含有する直鎖又は分岐鎖の２価不飽和炭化水素基を指し、通常、２～６個の炭素原子を含み、さらに２～４個の炭素原子を含み、非限定的実施例は、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基を含み、前記アルキニレン基は、任意選択的に、置換基で置換されてもよい。
【0033】
「シクロアルキル基」は、飽和又は部分的に不飽和の、シクロヘテロ原子を含まない、非芳香族性炭素環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、単環、二環又は多環であってもよく、二環又は多環は、並列環、スピロ環、架橋環又はそれらの組み合わせ形態であってもよく、二環又は多環には、１つ以上の芳香環が含まれてもよいが、環系全体は、芳香族性を有さず、連結部位が芳香環上又は非芳香環上にあってもよい。通常、シクロアルキル基は、３～２０個の炭素原子を含有し、さらに３～８個の炭素原子を含有し、よりさらに３～６個の炭素原子を含有し、単環式シクロアルキル基である場合、３～１５個の炭素原子、又は３～１０個の炭素原子、又は３～８個の炭素原子、又は３～６個の炭素原子を含有し、二環又は多環式シクロアルキル基である場合、５～１２個の炭素原子を含有するか、又は５～１１個の炭素原子を含有するか、又は６～１０個の炭素原子を含有し、非限定的実施例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、
などを含み、シクロアルキル基は、任意選択的に、置換基で置換されてもよい。
【化18】
【0034】
「シクロアルキレン基」は、シクロアルキル基の２価基である。
【0035】
「アリール基」は、芳香族性を有し、ヘテロ原子を含有しない炭素環を指し、単環式アリール基及び縮合環式アリール基を含む。通常、６～１３個の炭素原子を含有し、さらに６～９個の炭素原子を含有し、さらにフェニル基であり、非限定的実施例は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基を含み、アリール基は、任意選択的に、置換基で置換されてもよい。
【0036】
「炭素環」又は「炭素環式基」は、飽和、部分に不飽和の、又は芳香族性炭素環を指し、その意味がアリール基及びシクロアルキル基を含む。炭素環は、単環、二環又は多環であってもよく、二環又は多環は、架橋環、並列環及びスピロ環並びにそれらの組み合わせ形態を含む。炭素環は、通常、３～１２個の炭素原子、又は３～１０個の炭素原子、又は３～６個の炭素原子を有する。非限定的実施例において、単環式炭素環は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はフェニル基などを含み、二環式架橋環は、
などを含み、二環式並列環は、
などを含み、二環式スピロ環は、
などを含み、炭素環は、任意選択的に、置換基で置換されてもよい。
【化19】
【化20】
【化21】
【0037】
「ヘテロシクロアルキル基」は、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む飽和又は部分的に不飽和の非芳香族性炭素環を指す。ヘテロシクロアルキル基は、単環、二環又は多環であってもよく、二環又は多環は、架橋環、並列環、スピロ環又はそれらの組み合わせ形態であってもよく、二環又は多環には、１つ以上の芳香環又は複素芳香環が含まれてもよいが、環系全体は、芳香族性を有さず、連結部位が芳香環上又は非芳香環上にあってもよい。通常、ヘテロシクロアルキル基は、３～２０員環であり、単環式ヘテロシクロアルキル基である場合、通常、３～１５員環、又は３～１０員環、又は３～８員環、又は３～６員環であり、二環又は多環式ヘテロシクロアルキル基である場合、通常、５～１２員環、又は５～１１員環、又は６～９員環である。ここで、ヘテロ原子Ｎ、Ｓは、その酸化状態を含む。ヘテロシクロアルキル基の非限定的実施例は、アゼチジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、ピラニル基、アザシクロペンテニル基、アザシクロヘキセニル基、オキソリル基、オキシニル基などを含み、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に、置換基で置換されてもよい。
【0038】
「複素芳香環」又は「ヘテロアリール基」は、特に断りがない場合、Ｎ、Ｏ又はＳ及びそれらの酸化状態から選択される１～４個のヘテロ原子を含み、芳香族性を有する環を指し、単環、二環又は多環であってもよく、二環又は多環は、架橋環、並列環、スピロ環及びそれらの組み合わせ形態であってもよく、二環又は多環である場合、ヘテロアリール基とアリール基との縮合であってもよいし、ヘテロアリール基とヘテロアリール基との縮合であってもよく、ここで、ヘテロアリール基又はアリール基は、両方とも連結部位であり得る。非制限性の実施例は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、インドリル基、プリニル基、
などを含み、前記ヘテロアリール基は、任意選択的に、置換基で置換されてもよい。
【化22】
【0039】
「ヘテロシクロ」又は「ヘテロシクロ基」は、Ｎ、Ｏ又はＳ及びそれらの酸化状態から選択される１～４個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の芳香族性又は非芳香族性環を指し、それは、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基を含む。ヘテロシクロは、単環式ヘテロシクロ、架橋二環式ヘテロシクロ、縮合二環式ヘテロシクロ及びスピロ二環式ヘテロシクロ又はそれらの組み合わせ形態を含む。通常、３～１２員ヘテロシクロ又は５～１２員ヘテロシクロ、又は５～７員ヘテロシクロである。ヘテロシクロ基は、ヘテロ原子又は炭素原子上に連結されてもよく、非限定的実施例は、オキシラニル基、アザシクロプロピル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、１，３－ジオキソラニル基、１，４－ジオキソラニル基、１，３－ジオキサニル基、ピペラジニル基、アザシクロヘプチル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピラニル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，３－ジチアニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、ジチオラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピリジル基、ピロロピリジル基、ベンゾジヒドロフリル基、アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、アザビシクロ［５．２．０］ノニル基、オキサトリシクロ［５．３．１．１］ドデシル基、アザアダマンチル基及びオキサスピロ［３．３］ヘプチル基、
などを含み、ヘテロシクロは、任意選択的に、置換基で置換されてもよい。
【化23】
【0040】
「ヘテロシクリレン基」は、置換又は非置換、飽和又は不飽和、芳香族性又は非芳香族性の２価ヘテロシクロ基を指す。非限定的実施例は、
などを含む。
【化24】
【0041】
「スピロ環」は、環同士が一つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式基を指し、それは、０又は１つ以上の二重結合又は三重結合を含んでもよく、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ及びそれらの酸化状態から選択される０～５個のヘテロ原子を含有してもよい。通常、スピロ環は、６～１４員環、又は６～１２員環、又は６～１０員環である。通常、スピロ環は、３スピロ３（３員環スピロ３員環を表し）、３スピロ４、３スピロ５、３スピロ６、４スピロ４、４スピロ５、４スピロ６、５スピロ５又は５スピロ６である。スピロ環の非限定的例は、
を含み、前記スピロ環は、任意選択的に、置換基で置換されてもよい。
【化25】
【0042】
「並列環」は、環同士が、隣り合う２つの環原子及び１つの化学結合を共有する多環式基を指し、一つ又は複数の二重結合又は三重結合を含有してもよく、並列環は、Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、Ｓｉ及びそれらの酸化状態から選択される０～５個のヘテロ原子を含んでもよい。通常、並列環は、５～２０員環、又は５～１４員環、又は５～１２員環、又は５～１０員環である。通常、並列環は、３並４環（３員環と４元環で形成された並列環を表し、ＩＵＰＣ命名規則に基づき、３員環を基本環とする並列環が可能であり、４員環を基本環とする並列環も可能であり、以下同様）、３並５環、３並６環、４並４環、４並５環、４並６環、５並５環、５並６環、６並６環である。並列環の非限定的例は、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾピラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、
を含み、前記並列環は、任意選択的に、置換基で置換されてもよい。
【化26】
【0043】
「架橋環」は、二つの環が、隣り合わない２つの環原子を共有するものを指し、１つ又は複数の二重結合又は三重結合を含んでもよい。架橋環は、Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、Ｓｉ及びそれらの酸化状態から選択される０～５個のヘテロ原子を含んでもよい。通常、架橋環の環原子は、５～２０個、又は５～１４個、又は５～１２個、又は５～１０個である。架橋環の非限定的例は、アダマンタン、
を含み、前記架橋環は、任意選択的に、置換基で置換されてもよい。
【化27】
【0044】
「置換」又は「置換基」は、特に断りがない限り、化学的に許容可能な位置で任意の置換が発生し、置換基の数が化学結合の法則を満たすことを意味する。例示的置換基は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－８ヘテロアルキル基、Ｃ５－１２アリール基、５～１２員ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ５－１２アリールオキシ基、チオール基、Ｃ１－６アルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルチオカルボニル基、Ｃ１－６アルキルカルバモイル基、Ｎ－カルバモイル基、ニトロ基、シリル基、スルフィニル基、スルホニル基、スルホキシド、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、アミノ基、ホスホン酸、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル基などを含むが、それらに限らない。
【0045】
「任意選択的」又は「任意選択的に」とは、その後に記述した事象又は環境が発生してもよいが、必ずしも発生するわけではないことを意味し、該説明は、事象又は環境が発生した場合と発生していない場合の両方を含む。例えば、「任意選択的にＦによって置換されるアルキル基」とは、アルキル基がＦによって置換されてもよいが、必ずしもＦによって置換されるわけではないことを意味し、アルキル基がＦによって置換された場合と、アルキル基がＦによって置換されていない場合とを含むことを示している。
【0046】
「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物が遊離酸又は遊離塩基の生物学的有効性と特性を維持し、前記遊離酸と無毒性の無機塩基又は有機塩基との反応、前記遊離塩基と無毒性の無機酸又は有機酸との反応によって得られた塩を指す。
【0047】
「医薬組成物」は、一つ又は複数の本明細書の前記化合物又はその立体異性体、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶、他の構成成分との混合物を表し、ここで、他の成分は、生理学的／薬学的に許容可能なキャリア及び／又は賦形剤を含む。
【0048】
「キャリア」とは、生体に顕著な刺激を与えることがなく、与えられた化合物の生物学的活性と特性を消失させることがなく、且つ薬物の人体への投与形態方式と体内での分布を変え、薬物の放出速度を制御するとともに薬物を標的臓器へ送達できる体系を指し、非制限性の実例は、マイクロカプセル及びマイクロスフェア、ナノ粒子、リポソームなどを含む。
【0049】
「賦形剤」とは、それ自体が治療剤ではなく、希釈剤、補助剤、接着剤及び／又は媒介物として医薬組成物に添加されることで、その処置や保存性質を改善し、又は化合物や医薬組成物が投与用剤型を形成するように許容又は促進するためのものを指す。当業者に知られているように、薬用賦形剤は、様々な機能を提供でき、湿潤剤、緩衝剤、懸濁助剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、矯味剤及び甘味料として記述されてもよい。薬用賦形剤の実例は、以下を含むが、これらに限らず、即ち、（１）糖、例えば乳糖、グルコース及び蔗糖、（２）デンプン、例えばコーンスターチ及び馬鈴薯デンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース及び架橋カルボキシメチルセルロース（例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、（４）トラガントガム粉末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばカカオ脂、坐剤ワックス、（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、べに花油、ゴア油、オリーブ油、コーン油及び大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）エンドトキシン試験用水、（１７）等張塩水、（１８）リンガー溶液（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）；（１９）エタノール、（２０）ｐＨ緩衝溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物、及び（２２）医薬製剤に使用される他の非毒性で適合性のある物質である。
【0050】
「立体異性体」は、分子における原子の立体配置方式が異なることにより生じる異性体を指し、シス－トランス異性体、鏡像異性体と配座異性体を含む。
【0051】
本発明の化合物は、その互変異性体をさらに含み、例えば、ピリミジン環がＯＨで置換される左側化合物が本発明に記述されている場合、右側の互変異性体化合物も含まれている。
【化28】
【0052】
「溶媒和物」は、本発明の化合物又はその塩が化学量論的又は非化学量論的溶媒と分子間非共有結合して形成される物質を指す。溶媒が水である時、水和物となる。
【0053】
「共結晶」は、活性医薬品成分（ＡＰＩ）と共結晶形成物（ＣＣＦ）とが水素結合又は他の非共有結合の作用下で結合して形成される結晶体を指し、ここでＡＰＩとＣＣＦの純粋状態は、室温でいずれも固体であり、且つ各成分の間には、固定的な化学量論比が存在する。共結晶は、多成分の結晶体であり、二つの中性固体の間で形成される二成分共結晶を含むだけでなく、中性固体と塩又は溶媒和物で形成される多成分共結晶も含む。
【発明を実施するための形態】
【0054】
以下、実施例により本発明の内容を詳細に説明する。実施例に具体的な条件が明記されていない場合、一般的な条件の実験方法に従って実行した。挙げられている実施例は、本発明の内容をよりよく説明するためのものであり、本発明の内容が挙げられた実例に限らないことが理解されるべきである。当業者が上記発明内容に基づいて実施態様に対して行った非本質的な改良と調整は、依然として本発明の保護範囲に属する。
【実施例】
【0055】
実施例１：
（Ｅ）－１－（２－（２－（２，４，６－トリメチルフェニルイミノ）－１０－メトキシ－９－（メトキシ－ｄ３）－４－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）尿素（化合物１）
（Ｅ）－１－（２－（２－（２，４，６－トリメチルフェニルイミノ）－１０－メトキシ－９－（メトキシ－ｄ３）－４－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）尿素（化合物１）
【化29】
【0056】
ステップ１：
化合物２－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）エト－１－アミノ（１Ａ）（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１３，５６，２３，９６７３－９６８２に記載の方法を参照して合成される）（５１．５ｇ，０．２０ｍｏｌ）を水（３００ｍＬ）に溶解させ、シアン酸カリウム（３２．４ｇ，０．４０ｍｏｌ）を少しずつ加え、均一に撹拌した後に２Ｎ塩酸（２４０ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、一晩還流反応させた。０℃に冷却させ、濾過し、濾過ケーキを氷エタノールですすぎ、乾燥させて、目的化合物１Ｂ（３８．０ｇ、収率６３％）を得た。
化合物２－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）エト－１－アミノ（１Ａ）（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１３，５６，２３，９６７３－９６８２に記載の方法を参照して合成される）（５１．５ｇ，０．２０ｍｏｌ）を水（３００ｍＬ）に溶解させ、シアン酸カリウム（３２．４ｇ，０．４０ｍｏｌ）を少しずつ加え、均一に撹拌した後に２Ｎ塩酸（２４０ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、一晩還流反応させた。０℃に冷却させ、濾過し、濾過ケーキを氷エタノールですすぎ、乾燥させて、目的化合物１Ｂ（３８．０ｇ、収率６３％）を得た。
【0057】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0058】
ステップ２：
化合１Ｂ（３８ｇ，０．１３ｍｏｌ）を無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、マロン酸ジエチル（２７ｇ，０．１７ｍｏｌ）を加えた。系を均一に撹拌した後にナトリウムエトキシド（１３３ｇ，０．３９ｍｏｌ，２０ｗｔ％ ｉｎ ＥｔＯＨ）を滴加した。滴加完了後に一晩還流反応させ、系を１５０ｍＬに減圧濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、５Ｎ塩酸でｐＨを６．０に調節した後に濾過し、濾過ケーキを水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、目的化合物１Ｃ（４２ｇ、収率 ６５．９％）を得た。
化合１Ｂ（３８ｇ，０．１３ｍｏｌ）を無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、マロン酸ジエチル（２７ｇ，０．１７ｍｏｌ）を加えた。系を均一に撹拌した後にナトリウムエトキシド（１３３ｇ，０．３９ｍｏｌ，２０ｗｔ％ ｉｎ ＥｔＯＨ）を滴加した。滴加完了後に一晩還流反応させ、系を１５０ｍＬに減圧濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、５Ｎ塩酸でｐＨを６．０に調節した後に濾過し、濾過ケーキを水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、目的化合物１Ｃ（４２ｇ、収率 ６５．９％）を得た。
【0059】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0060】
ステップ３：
化合物１Ｃ（４２ｇ，１１４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３００ｍＬ）に溶解させ、１２０℃で一晩反応させた。反応が室温に冷却した後に、減圧濃縮し、得られた残留物を氷水（３００ｍＬ）にゆっくりと加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加えてｐＨ＝６．０に調節し、ジクロロメタンで抽出し（５００ｍＬ×３）、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４０：１）、目的化合物（１２．７ｇ、収率３０％）を得た。
化合物１Ｃ（４２ｇ，１１４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３００ｍＬ）に溶解させ、１２０℃で一晩反応させた。反応が室温に冷却した後に、減圧濃縮し、得られた残留物を氷水（３００ｍＬ）にゆっくりと加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加えてｐＨ＝６．０に調節し、ジクロロメタンで抽出し（５００ｍＬ×３）、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４０：１）、目的化合物（１２．７ｇ、収率３０％）を得た。
【0061】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ）．
【0062】
ステップ４：
１Ｄ（８．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１２０ｍＬ）に溶解させ、２，４，６－トリメチルアニリン（４．４６ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加え、完了後に９０℃で２４時間反応させた。反応が室温に冷却した後に、減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）、化合物１Ｅ（８．３ｇ，収率８０％）を得た。
１Ｄ（８．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１２０ｍＬ）に溶解させ、２，４，６－トリメチルアニリン（４．４６ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加え、完了後に９０℃で２４時間反応させた。反応が室温に冷却した後に、減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）、化合物１Ｅ（８．３ｇ，収率８０％）を得た。
【0063】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0064】
ステップ５：
乾燥した２－ブタノン（６０ｍＬ）に化合物１Ｅ（２．８ｇ，６ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．１５ｇ，３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．４５ｇ，５４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５．４ｇ，３６ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素ガスで保護し、９５℃で４８時間反応させた。反応が終了した後に室温に冷却させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（８０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ ）＝１：０～１：１）、目的化合物１Ｆ（０．９２ｇ、収率２４％）を得た。
乾燥した２－ブタノン（６０ｍＬ）に化合物１Ｅ（２．８ｇ，６ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．１５ｇ，３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．４５ｇ，５４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５．４ｇ，３６ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素ガスで保護し、９５℃で４８時間反応させた。反応が終了した後に室温に冷却させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（８０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ ）＝１：０～１：１）、目的化合物１Ｆ（０．９２ｇ、収率２４％）を得た。
【0065】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝６４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0066】
ステップ６：
化合物１Ｆ（０．９２ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、パラジウムカーボン（０．５ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で、室温で１時間反応させた。反応が終了した後に、濾過し、濾過ケーキをメタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物１Ｇ（０．５８ｇ、収率７３％）を得た。
化合物１Ｆ（０．９２ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、パラジウムカーボン（０．５ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で、室温で１時間反応させた。反応が終了した後に、濾過し、濾過ケーキをメタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物１Ｇ（０．５８ｇ、収率７３％）を得た。
【0067】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0068】
ステップ７：
化合物１Ｇ（０．５８ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．２９ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、均一に撹拌した後に重水素化ヨードメタン（０．３０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を滴加し、滴加完了後に室温で１時間反応させた。反応が終了した後に飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ ）＝１：０～１：１）、化合物１Ｈ（０．５２ｇ、収率８７％）を得た。
化合物１Ｇ（０．５８ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．２９ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、均一に撹拌した後に重水素化ヨードメタン（０．３０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を滴加し、滴加完了後に室温で１時間反応させた。反応が終了した後に飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ ）＝１：０～１：１）、化合物１Ｈ（０．５２ｇ、収率８７％）を得た。
【0069】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0070】
ステップ８：
化合物１Ｈ（０．５２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．３ｇ，８０ｗｔ％）を加え、均一に撹拌した後に室温で２４時間反応させた。反応が終了した後に、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ ）＝１：０～５：１）、化合物１Ｉ（０．３５ｇ，収率８７％）を得た。
化合物１Ｈ（０．５２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．３ｇ，８０ｗｔ％）を加え、均一に撹拌した後に室温で２４時間反応させた。反応が終了した後に、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ ）＝１：０～５：１）、化合物１Ｉ（０．３５ｇ，収率８７％）を得た。
【0071】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0072】
ステップ９：
化合物１Ｉ（０．２２ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、均一に撹拌した後に８０℃に昇温させ、反応にシアン酸カリウム（８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、８０℃で２ｈ反応させ続けた。室温に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ ）＝１：０～１０：１）、化合物１（０．１２ｇ，収率５０％）を得た。
化合物１Ｉ（０．２２ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、均一に撹拌した後に８０℃に昇温させ、反応にシアン酸カリウム（８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、８０℃で２ｈ反応させ続けた。室温に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ ）＝１：０～１０：１）、化合物１（０．１２ｇ，収率５０％）を得た。
【0073】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４８１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９１（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｂｒ，１Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９１（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｂｒ，１Ｈ）．
【0074】
実施例２：
（Ｅ）－１－（２－（２－（（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミノ）－９，１０－ジメトキシ－４－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）尿素（化合物２）
（Ｅ）－１－（２－（２－（（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミノ）－９，１０－ジメトキシ－４－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）尿素（化合物２）
【化30】
【0075】
ステップ１：
２Ａ（５０ｇ，０．２８ｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＫＣＮＯ（８．１ｇ，０．１０ｍｏｌ）を加え、そして塩酸溶液（４０ｍＬの濃塩酸を１５０ｍＬの水に溶解させる）をゆっくりと滴加した。反応を還流まで昇温させ、一晩撹拌した。反応が完了した後に、０℃に冷却させ、濾過し、濾過ケーキを冷水（１５０ｍＬ）で洗浄し、得られた濾過ケーキを乾燥させて、表題化合物２Ｂ（５１ｇ，８２．３％）を得た。
２Ａ（５０ｇ，０．２８ｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＫＣＮＯ（８．１ｇ，０．１０ｍｏｌ）を加え、そして塩酸溶液（４０ｍＬの濃塩酸を１５０ｍＬの水に溶解させる）をゆっくりと滴加した。反応を還流まで昇温させ、一晩撹拌した。反応が完了した後に、０℃に冷却させ、濾過し、濾過ケーキを冷水（１５０ｍＬ）で洗浄し、得られた濾過ケーキを乾燥させて、表題化合物２Ｂ（５１ｇ，８２．３％）を得た。
【0076】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0077】
ステップ２：
２Ｂ（５１ｇ，０．２２ｍｏｌ）を無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、マロン酸ジエチル（５０ｇ，０．３４ｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（４７ｇ，０．６９ｍｏｌ）を順次加え、反応を還流まで昇温させ、一晩撹拌した。反応が完了した後に、室温に冷却させ、減圧濃縮してエタノールの大部分を除去し、残留物に水（１５０ｍＬ）を加え、希塩酸（５Ｍ）でｐＨを６．０に調節し、濾過し、濾過ケーキを冷水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物２Ｃ（４５．０ｇ，６５．９％）を得た。
２Ｂ（５１ｇ，０．２２ｍｏｌ）を無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、マロン酸ジエチル（５０ｇ，０．３４ｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（４７ｇ，０．６９ｍｏｌ）を順次加え、反応を還流まで昇温させ、一晩撹拌した。反応が完了した後に、室温に冷却させ、減圧濃縮してエタノールの大部分を除去し、残留物に水（１５０ｍＬ）を加え、希塩酸（５Ｍ）でｐＨを６．０に調節し、濾過し、濾過ケーキを冷水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物２Ｃ（４５．０ｇ，６５．９％）を得た。
【0078】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0079】
ステップ３：
２Ｃ（２０．０ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解させ、１００℃に昇温させ、一晩撹拌した。反応が完了した後に、室温に冷却させ、反応液を３０ｍＬに濃縮し、氷水（３００ｍＬ）をゆっくりと入れ、５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを６．０に調節し、ジクロロメタン（３００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより分離し精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１～１０：１）、表題化合物２Ｄ（１１．５ｇ，５５ ％）を得た。
２Ｃ（２０．０ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解させ、１００℃に昇温させ、一晩撹拌した。反応が完了した後に、室温に冷却させ、反応液を３０ｍＬに濃縮し、氷水（３００ｍＬ）をゆっくりと入れ、５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを６．０に調節し、ジクロロメタン（３００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより分離し精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１～１０：１）、表題化合物２Ｄ（１１．５ｇ，５５ ％）を得た。
【0080】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．０６ － ４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８６ － ３．８３（ｍ，６Ｈ），２．９８ － ２．９５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0081】
ステップ４：
２Ｅ（３ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）、トリメチルシクロトリボロキシン（１．７９ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１２ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０９ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．９２ｇ，２８．３８ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素ガス雰囲気下で、１００℃で反応させた。反応が完了した後に、反応を停止させ、反応を室温に冷却させた後に、減圧濃縮して反応液の大部分を除去し、残留物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮した後に、残留物をシリカゲルカラムにより分離し精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ ）＝２０：１～１０：１）、表題化合物２Ｆ（０．４２ｇ，２５％）を得た。
２Ｅ（３ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）、トリメチルシクロトリボロキシン（１．７９ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１２ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０９ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．９２ｇ，２８．３８ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素ガス雰囲気下で、１００℃で反応させた。反応が完了した後に、反応を停止させ、反応を室温に冷却させた後に、減圧濃縮して反応液の大部分を除去し、残留物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮した後に、残留物をシリカゲルカラムにより分離し精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ ）＝２０：１～１０：１）、表題化合物２Ｆ（０．４２ｇ，２５％）を得た。
【0082】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝１９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0083】
ステップ５：
２Ｄ（０．５ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１２ｍＬ）に溶解させ、２Ｆ（０．４９ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、完了した後に９０℃で２４時間反応させた。反応が完了した後に、反応を停止させ、反応を室温に冷却させた後に、減圧濃縮して溶媒の大部分を除去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）、化合物２Ｇ（０．６５ｇ，収率８５％）を得た。
２Ｄ（０．５ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１２ｍＬ）に溶解させ、２Ｆ（０．４９ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、完了した後に９０℃で２４時間反応させた。反応が完了した後に、反応を停止させ、反応を室温に冷却させた後に、減圧濃縮して溶媒の大部分を除去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）、化合物２Ｇ（０．６５ｇ，収率８５％）を得た。
【0084】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0085】
ステップ６：
順次化合物２Ｇ（０．４ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．６９ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．４１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）に混合し溶解させ、窒素ガスで保護し、マイクロ波下で、１２０℃で２時間反応させた。反応が終了した後に室温に冷却させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ ）＝１：０～１：１）、目的化合物２Ｈ（０．２５ｇ、収率４５％）を得た。
順次化合物２Ｇ（０．４ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．６９ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．４１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）に混合し溶解させ、窒素ガスで保護し、マイクロ波下で、１２０℃で２時間反応させた。反応が終了した後に室温に冷却させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ ）＝１：０～１：１）、目的化合物２Ｈ（０．２５ｇ、収率４５％）を得た。
【0086】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝６１９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0087】
ステップ７：
化合物２Ｈ（０．２５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．２ｇ，８０ｗｔ％）を加え、均一に撹拌した後に室温で２４時間反応させた。反応が終了した後に、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ ）＝１：０～５：１）、化合物２Ｉ（０．１７ｇ，収率８９％）を得た。
化合物２Ｈ（０．２５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．２ｇ，８０ｗｔ％）を加え、均一に撹拌した後に室温で２４時間反応させた。反応が終了した後に、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ ）＝１：０～５：１）、化合物２Ｉ（０．１７ｇ，収率８９％）を得た。
【0088】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0089】
ステップ８：
化合物２Ｉ（０．１７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、均一に撹拌した後に８０℃に昇温させ、系にシアン酸カリウム（８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴加し、滴加完了後に２ｈ反応させ続けた。室温に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後に、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ ）＝１：０～１０：１）、化合物２（０．０８ｇ，収率４１％）を得た。
化合物２Ｉ（０．１７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、均一に撹拌した後に８０℃に昇温させ、系にシアン酸カリウム（８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴加し、滴加完了後に２ｈ反応させ続けた。室温に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後に、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ ）＝１：０～１０：１）、化合物２（０．０８ｇ，収率４１％）を得た。
【0090】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．３６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．３８ －４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１８－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0091】
実施例３：
（Ｅ）－１－（２－（２－（（４－シクロプロピル－２，６－ジメチルフェニル）イミノ）－９，１０－ジメトキシ－４－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）尿素（化合物３）
（Ｅ）－１－（２－（２－（（４－シクロプロピル－２，６－ジメチルフェニル）イミノ）－９，１０－ジメトキシ－４－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）尿素（化合物３）
【化31】
【0092】
ステップ１：
化合物３Ａ（３ｇ，１５．０７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．９４ｇ，２２．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（０．３４ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．４７ｇ，２８．３８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６．４０ｇ，３０．１４ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素ガス雰囲気下で、１００℃で反応させた。ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより反応の完了をモニタリングした後に、反応を停止させ、反応が室温に冷却した後、減圧濃縮して反応液の大部分を除去し、残留物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮した後に、残留物をシリカゲルカラムにより分離し精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１～１０：１）、表題化合物３Ｂ（０．７０ｇ，２９％）を得た。
化合物３Ａ（３ｇ，１５．０７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．９４ｇ，２２．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（０．３４ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．４７ｇ，２８．３８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６．４０ｇ，３０．１４ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素ガス雰囲気下で、１００℃で反応させた。ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより反応の完了をモニタリングした後に、反応を停止させ、反応が室温に冷却した後、減圧濃縮して反応液の大部分を除去し、残留物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮した後に、残留物をシリカゲルカラムにより分離し精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝２０：１～１０：１）、表題化合物３Ｂ（０．７０ｇ，２９％）を得た。
【0093】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝１６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0094】
ステップ２：
２Ｄ（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１２ｍＬ）に溶解させ、３Ｂ（０．４１ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、完了後に９０℃で２４時間反応させた。反応が完了した後に、室温に冷却させ、減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）、化合物３Ｃ（０．５０ｇ、収率７０％）を得た。
２Ｄ（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１２ｍＬ）に溶解させ、３Ｂ（０．４１ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、完了後に９０℃で２４時間反応させた。反応が完了した後に、室温に冷却させ、減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）、化合物３Ｃ（０．５０ｇ、収率７０％）を得た。
【0095】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0096】
ステップ３：
化合物３Ｃ（０．５０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ），２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．９２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．５４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）に混合し溶解させ、窒素ガス雰囲気、マイクロ波下で、１２０℃で２時間反応させた。反応が完了した後に、室温に冷却させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：０～１：１）、目的化合物３Ｄ（０．３３ｇ，収率４７％）を得た。
化合物３Ｃ（０．５０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ），２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．９２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．５４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）に混合し溶解させ、窒素ガス雰囲気、マイクロ波下で、１２０℃で２時間反応させた。反応が完了した後に、室温に冷却させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１：０～１：１）、目的化合物３Ｄ（０．３３ｇ，収率４７％）を得た。
【0097】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0098】
ステップ４：
化合物３Ｄ（０．３３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．３ｇ、８０ｗｔ％）を加え、均一に撹拌した後に室温で２４時間反応させた。反応が完了した後に、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１：０～５：１）、化合物３Ｅ（０．１８ｇ，収率７０％）を得た。
化合物３Ｄ（０．３３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．３ｇ、８０ｗｔ％）を加え、均一に撹拌した後に室温で２４時間反応させた。反応が完了した後に、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１：０～５：１）、化合物３Ｅ（０．１８ｇ，収率７０％）を得た。
【0099】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0100】
ステップ５：
化合物３Ｅ（０．１８ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、均一に撹拌した後に８０℃に昇温させ、系にシアン酸カリウム（８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴加し、滴加完了後に２ｈ撹拌し続けた。室温に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１：０～１０：１）、化合物３（０．０７ｇ，収率３６％）を得た。
化合物３Ｅ（０．１８ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、均一に撹拌した後に８０℃に昇温させ、系にシアン酸カリウム（８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴加し、滴加完了後に２ｈ撹拌し続けた。室温に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１：０～１０：１）、化合物３（０．０７ｇ，収率３６％）を得た。
【0101】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．０３－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．１６－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．６１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0102】
実施例４：
（Ｅ）－１－（２－（９－エトキシ－２－トリメチルフェニルイミノ）－１０－メトキシ－４－オキシ－６，７－ジヒドロ－２－ヒドロ－ピリミドン［６，１－ａ］イソキノリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）尿素（化合物４）
（Ｅ）－１－（２－（９－エトキシ－２－トリメチルフェニルイミノ）－１０－メトキシ－４－オキシ－６，７－ジヒドロ－２－ヒドロ－ピリミドン［６，１－ａ］イソキノリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）尿素（化合物４）
【化32】
【0103】
ステップ１：
化合物４Ａ（７７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）（化合物４Ａの合成は特許ＷＯ ２０２１１４３８４３を参照）を水（５ｍＬ）に溶解させ、シアン酸カリウム（４８．３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，３．５ｅｑ）、希塩酸（濃ＨＣｌ（４３ｕｌ，０．５１ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を水（５ｍＬ）で希釈して加える）を加え、完了した後に１００℃で１８時間反応させた。ＴＬＣ／ＬＣＭＳは原料が完全に反応したことを示し、反応を室温に冷却させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）、化合物４（８１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，９７％ 収率）を得た。
化合物４Ａ（７７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）（化合物４Ａの合成は特許ＷＯ ２０２１１４３８４３を参照）を水（５ｍＬ）に溶解させ、シアン酸カリウム（４８．３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，３．５ｅｑ）、希塩酸（濃ＨＣｌ（４３ｕｌ，０．５１ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を水（５ｍＬ）で希釈して加える）を加え、完了した後に１００℃で１８時間反応させた。ＴＬＣ／ＬＣＭＳは原料が完全に反応したことを示し、反応を室温に冷却させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１０：１）、化合物４（８１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，９７％ 収率）を得た。
【0104】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ６．９４（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｍ，３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ６．９４（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｍ，３Ｈ）．
【0105】
実施例５：（Ｅ）－１－（２－（２－（（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェニル）イミノ）－９，１０－ジメトキシ－４－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）尿素（化合物５）
【化33】
【0106】
ステップ１：
２Ｄ（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１２ｍＬ）に溶解させ、４－フルオロ－２－メチルアニリン（０．３２ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、完了した後に９０℃で１２時間反応させた。反応が完了した後に、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）、化合物５Ａ（０．５７ｇ、収率８５％）を得た。
２Ｄ（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１２ｍＬ）に溶解させ、４－フルオロ－２－メチルアニリン（０．３２ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、完了した後に９０℃で１２時間反応させた。反応が完了した後に、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）、化合物５Ａ（０．５７ｇ、収率８５％）を得た。
【0107】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0108】
ステップ２：
化合物５Ａ（０．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．１５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．６９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２０ｍ ）に混合し溶解させ、窒素ガスで保護し、マイクロ波下で、１２０℃で２時間反応させた。反応が終了した後に室温に冷却させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ ）＝１：０～１：１）、目的化合物５Ｂ（０．３４ｇ、収率４０％）を得た。
化合物５Ａ（０．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．１５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．６９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２０ｍ ）に混合し溶解させ、窒素ガスで保護し、マイクロ波下で、１２０℃で２時間反応させた。反応が終了した後に室温に冷却させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ ）＝１：０～１：１）、目的化合物５Ｂ（０．３４ｇ、収率４０％）を得た。
【0109】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0110】
ステップ３：
化合物５Ｂ（０．３４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．３０ｇ、８０ｗｔ％）を加え、均一に撹拌した後に室温で１２時間反応させた。反応が終了した後に、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１：０～５：１）、化合物５Ｃ（０．１７ｇ，収率８９％）を得た。
化合物５Ｂ（０．３４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．３０ｇ、８０ｗｔ％）を加え、均一に撹拌した後に室温で１２時間反応させた。反応が終了した後に、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１：０～５：１）、化合物５Ｃ（０．１７ｇ，収率８９％）を得た。
【0111】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0112】
ステップ４：
化合物５Ｃ（０．０８５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させ、１ Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、均一に撹拌した後に８０℃に昇温させ、系にシアン酸カリウム（８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、この条件下で２ｈ撹拌し続けた。室温に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×２）、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ ）＝１：０～１０：１）、化合物５（０．０９ｇ，収率９３％）を得た。
化合物５Ｃ（０．０８５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させ、１ Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、均一に撹拌した後に８０℃に昇温させ、系にシアン酸カリウム（８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、この条件下で２ｈ撹拌し続けた。室温に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×２）、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ ）＝１：０～１０：１）、化合物５（０．０９ｇ，収率９３％）を得た。
【0113】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８４－ ２．８１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0114】
実施例６：（Ｅ）－１－（２－（９－（ベンジルオキシ）－２－（メシチルイミノ）－１０－メトキシ－４－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）尿素（化合物６）
【化34】
【0115】
ステップ１：
化合物１Ｆ（０．２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（１９４ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ，１０ｅｑ，８０％ ｗ／ｗ）を加え、室温で一晩反応させた。ＴＬＣ／ＬＣＭＳは完全に反応したことを示し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（４０ｍＬ×２）、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、生成物６Ａ（６３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，収率４０％）を得た。
化合物１Ｆ（０．２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（１９４ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ，１０ｅｑ，８０％ ｗ／ｗ）を加え、室温で一晩反応させた。ＴＬＣ／ＬＣＭＳは完全に反応したことを示し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（４０ｍＬ×２）、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、生成物６Ａ（６３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，収率４０％）を得た。
【0116】
ステップ２：
化合物６Ａ（６３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解させ、シアン酸カリウム（３４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，３．５ｅｑ）を加え、濃塩酸（０．０３ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を水（５ｍＬ）で希釈した後に加え、完了した後に１００℃に昇温させ、一晩反応させた。ＴＬＣ／ＬＣＭＳは完全に反応したことを示し、反応が室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して得られたものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、化合物６（５１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，７７％収率）を得た。
化合物６Ａ（６３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解させ、シアン酸カリウム（３４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，３．５ｅｑ）を加え、濃塩酸（０．０３ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を水（５ｍＬ）で希釈した後に加え、完了した後に１００℃に昇温させ、一晩反応させた。ＴＬＣ／ＬＣＭＳは完全に反応したことを示し、反応が室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して得られたものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、化合物６（５１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，７７％収率）を得た。
【0117】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．３３（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．３３（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）．
【0118】
実施例７：（Ｅ）－１－（２－（２－（２，４，６－トリメチルフェニルイミノ）－９－メトキシ－１０－（メトキシ－Ｄ３重水素）－４－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）尿素（化合物７）
【化35】
【0119】
ステップ１：
化合物２－（４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）エチルアミノ（７Ａ ）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１（４），８５６－８６８．を参照して合成した）（５１．５ｇ，０．２０ｍｏｌ）を水（３００ｍＬ）に溶解させ、シアン酸カリウム（３２．４ｇ，０．４０ｍｏｌ）を少しずつ加え、均一に撹拌した後に２Ｎ塩酸（２４０ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、一晩還流反応させた。０℃に冷却させ、濾過し、濾過ケーキを氷エタノールですすぎ、乾燥させて、目的化合物７Ｂ（３８．０ｇ、収率６３％）を得た。
化合物２－（４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル）エチルアミノ（７Ａ ）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１（４），８５６－８６８．を参照して合成した）（５１．５ｇ，０．２０ｍｏｌ）を水（３００ｍＬ）に溶解させ、シアン酸カリウム（３２．４ｇ，０．４０ｍｏｌ）を少しずつ加え、均一に撹拌した後に２Ｎ塩酸（２４０ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、一晩還流反応させた。０℃に冷却させ、濾過し、濾過ケーキを氷エタノールですすぎ、乾燥させて、目的化合物７Ｂ（３８．０ｇ、収率６３％）を得た。
【0120】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0121】
ステップ２：
化合７Ｂ（３８ｇ，０．１３ｍｏｌ）を無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、マロン酸ジエチル（２７ｇ，０．１７ｍｏｌ）を加え、均一に撹拌した後にナトリウムエトキシド（１３３ｇ，０．３９ｍｏｌ，２０ｗｔ％ ｉｎ ＥｔＯＨ）を滴加し、滴加完了後に一晩還流反応させた。反応が室温に冷却した後、１５０ｍＬに減圧濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、５Ｎ塩酸でｐＨを６．０に調節した後に濾過し、濾過ケーキを水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、目的化合物７Ｃ（４２ｇ、収率 ９０％）を得た。
化合７Ｂ（３８ｇ，０．１３ｍｏｌ）を無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、マロン酸ジエチル（２７ｇ，０．１７ｍｏｌ）を加え、均一に撹拌した後にナトリウムエトキシド（１３３ｇ，０．３９ｍｏｌ，２０ｗｔ％ ｉｎ ＥｔＯＨ）を滴加し、滴加完了後に一晩還流反応させた。反応が室温に冷却した後、１５０ｍＬに減圧濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、５Ｎ塩酸でｐＨを６．０に調節した後に濾過し、濾過ケーキを水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、目的化合物７Ｃ（４２ｇ、収率 ９０％）を得た。
【0122】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0123】
ステップ３：
化合物７Ｃ（４２ｇ，１１４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３００ｍＬ）に溶解させ、１２０℃で一晩反応させた。反応が完了した後に、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を氷水（３００ｍＬ）にゆっくりと加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝６．０に調節し、ジクロロメタンで抽出し（５００ｍＬ×３）、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４０：１）、目的化合物７Ｄ （１２．７ｇ、収率３０％）を得た。
化合物７Ｃ（４２ｇ，１１４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３００ｍＬ）に溶解させ、１２０℃で一晩反応させた。反応が完了した後に、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物を氷水（３００ｍＬ）にゆっくりと加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝６．０に調節し、ジクロロメタンで抽出し（５００ｍＬ×３）、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４０：１）、目的化合物７Ｄ （１２．７ｇ、収率３０％）を得た。
【0124】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0125】
ステップ４：
７Ｄ（０．８２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１２０ｍＬ）に溶解させ、２，４，６－トリメチルアニリン（０．４４６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、完了後に９０℃で２４時間反応させた。反応が完了した後に、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）、化合物７Ｅ（０．５３ｇ、収率５５％）を得た。
７Ｄ（０．８２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１２０ｍＬ）に溶解させ、２，４，６－トリメチルアニリン（０．４４６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、完了後に９０℃で２４時間反応させた。反応が完了した後に、室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせられた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０：１）、化合物７Ｅ（０．５３ｇ、収率５５％）を得た。
【0126】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0127】
ステップ５：
化合物７Ｅ（０．５３ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（０．５４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、炭酸リチウム（０．６９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（ １０ｍＬ ）に混合し溶解させた。窒素ガス雰囲気下で、９０℃で１８時間反応させた。反応が終了した後に室温に冷却させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（８０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮して得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ ）＝１：０～２０：１）、目的化合物７Ｆ（０．５ｇ、収率４２％）を得た。
化合物７Ｅ（０．５３ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（０．５４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、炭酸リチウム（０．６９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（ １０ｍＬ ）に混合し溶解させた。窒素ガス雰囲気下で、９０℃で１８時間反応させた。反応が終了した後に室温に冷却させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（８０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮して得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ ）＝１：０～２０：１）、目的化合物７Ｆ（０．５ｇ、収率４２％）を得た。
【0128】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５０７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0129】
ステップ６：
化合物７Ｆ（０．５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、パラジウムカーボン（０．３ｇ，１０％ ｗ／ｗ）を加え、水素ガス雰囲気下で、室温で３時間反応させた。ＴＬＣ／ＬＣＭＳは原料が完全に反応したことを示し、濾過してパラジウムカーボンを除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で濾過ケーキを２回洗浄し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、化合物７Ｇ（０．２１ｇ，５８％ 収率）を得た。
化合物７Ｆ（０．５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、パラジウムカーボン（０．３ｇ，１０％ ｗ／ｗ）を加え、水素ガス雰囲気下で、室温で３時間反応させた。ＴＬＣ／ＬＣＭＳは原料が完全に反応したことを示し、濾過してパラジウムカーボンを除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で濾過ケーキを２回洗浄し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、化合物７Ｇ（０．２１ｇ，５８％ 収率）を得た。
【0130】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0131】
ステップ７：
化合物７Ｇ（２１０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、重水素化ヨードメタン（１８６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ／ＬＣＭＳは原料が完全に反応したことを示し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（４０ｍＬ×２）、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、化合物７Ｈ（１８０ｍｇ，６４％収率）を得た。
化合物７Ｇ（２１０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、重水素化ヨードメタン（１８６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ／ＬＣＭＳは原料が完全に反応したことを示し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（４０ｍＬ×２）、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、化合物７Ｈ（１８０ｍｇ，６４％収率）を得た。
【0132】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0133】
ステップ８：
化合物７Ｈ（１８０ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加え、室温でラネーニッケル（１５０ｍｇ）を少しずつ加え、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）を加え、６０℃に昇温させ、１時間反応させた。反応が完了した後に、室温に冷却させ、濾液を減圧濃縮した後に化合物７Ｉ（０．１２ｇ、収率６６％）を得て、さらに精製せずに次のステップで直接使用した。
化合物７Ｈ（１８０ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加え、室温でラネーニッケル（１５０ｍｇ）を少しずつ加え、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）を加え、６０℃に昇温させ、１時間反応させた。反応が完了した後に、室温に冷却させ、濾液を減圧濃縮した後に化合物７Ｉ（０．１２ｇ、収率６６％）を得て、さらに精製せずに次のステップで直接使用した。
【0134】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0135】
ステップ９：
化合物７Ｉ（０．１２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させ、１ Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、均一に撹拌した後に８０℃に昇温させ、系にシアン酸カリウム（８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、この条件下で２ｈ撹拌し続けた。室に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１：０～１０：１）、化合物７（０．０８ｇ，収率４１％）を得た。
化合物７Ｉ（０．１２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させ、１ Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、均一に撹拌した後に８０℃に昇温させ、系にシアン酸カリウム（８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、この条件下で２ｈ撹拌し続けた。室に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１：０～１０：１）、化合物７（０．０８ｇ，収率４１％）を得た。
【0136】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４８１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ６．８０（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．２５ －４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ６．８０（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．２５ －４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ）．
【0137】
生物学的試験：
１． 化合物のＰＤＥ ３Ａ及びＰＤＥ ４Ｂ２酵素に対する阻害活性をインビトロで検出した。
１． 化合物のＰＤＥ ３Ａ及びＰＤＥ ４Ｂ２酵素に対する阻害活性をインビトロで検出した。
【0138】
実験材料：
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
Ｂｌａｃｋ ９６－ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ（Ｃａｔ＃６００５５４０，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
ＰＤＥ３Ａ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＢＰＳ，Ｃａｔ． ７９７３６），ＰＤＥ４Ｂ２ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＢＰＳ，Ｃａｔ． ６０３４３）
・ ＰＤＥ３Ａ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｅｎｚｙｍｅ
・ ＰＤＥ４Ｂ２ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｅｎｚｙｍｅ
・ ＦＡＭ－Ｃｙｃｌｉｃ－３′，５′－ＡＭＰ
・ ＰＤＥ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ
・ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｇｅｎｔ
Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｄｉｌｕｅｎｔ（ｃＡＭＰ）
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
Ｂｌａｃｋ ９６－ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ（Ｃａｔ＃６００５５４０，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
ＰＤＥ３Ａ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＢＰＳ，Ｃａｔ． ７９７３６），ＰＤＥ４Ｂ２ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＢＰＳ，Ｃａｔ． ６０３４３）
・ ＰＤＥ３Ａ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｅｎｚｙｍｅ
・ ＰＤＥ４Ｂ２ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｅｎｚｙｍｅ
・ ＦＡＭ－Ｃｙｃｌｉｃ－３′，５′－ＡＭＰ
・ ＰＤＥ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ
・ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｇｅｎｔ
Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｄｉｌｕｅｎｔ（ｃＡＭＰ）
【0139】
実験ステップ：
１）ＦＡＭ ｃＡＭＰ作動液を調製：２０μＬのＦＡＭ－Ｃｙｃｌｉｃ－３′，５′－ＡＭＰ ｓｔｏｃｋを１９８０μＬのＰＤＥ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒに加えた。２５μＬ／ｗｅｌｌで全てのウェルに加えた。
１）ＦＡＭ ｃＡＭＰ作動液を調製：２０μＬのＦＡＭ－Ｃｙｃｌｉｃ－３′，５′－ＡＭＰ ｓｔｏｃｋを１９８０μＬのＰＤＥ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒに加えた。２５μＬ／ｗｅｌｌで全てのウェルに加えた。
【0140】
２）化合物溶液の調製：まず検出対象化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭの原液にした。化合物原液をＤＭＳＯで希釈して１００ Ｘ Ｔｏｐ Ｄｏｓｅ希釈液にした。次に５μＬの１００ Ｘ Ｔｏｐ Ｄｏｓｅ希釈液を取り、４５μＬのＰＤＥ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒに加え、化合物Ｔｏｐ Ｄｏｓｅ作動液を調製した。そして１０％ＤＭＳＯ含有ＰＤＥ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒを用いて倍率で希釈して、各濃度の化合物作動液を調製した。５μＬ／ｗｅｌｌで化合物ウェルに加えた。１０％ＤＭＳＯ含有ＰＤＥ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒを５μＬ／ウェルで対照ウェルに加えた。
【0141】
３）ＰＤＥ酵素溶液の調製： ＰＤＥ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒを用いて、ＰＤＥ３Ａ及びＰＤＥ４Ｂ２酵素原液をそれぞれ１５０ｐｇ／μＬと５０ｐｇ／μＬに希釈し、２０μＬ／ｗｅｌｌで全ての化合物ウェル及びＶｅｈｉｃｌｅ対照ウェルに加えた。Ｂｌａｎｋ対照ウェルに２０μＬのＰＤＥ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒを加えた。
【0142】
４）室温で１ｈ反応させた。
【0143】
５）Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｇｅｎｔの調製：８０μＬのｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔを取り、７９２０μＬのｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｄｉｌｕｅｎｔに加え、均一に混合した。１００μＬ／ｗｅｌｌで全てのウェルに加えた。
【0144】
６）室温で１ｈ反応させた。
【0145】
７）ＥｎｖｉｓｉｏｎでＦＰを読み取った。
【0146】
８） 生データの計算式：
％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ＝（ＦＰＶ－ＦＰＳ）／（ＦＰＶ－ＦＰＢ）×１００％
ＦＰＳ＝試料 ＦＰ
ＦＰＶ＝Ｖｅｈｉｃｌｅ 対照 ＦＰ
ＦＰＢ＝Ｂｌａｎｋ 対照 ＦＰ。
％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ＝（ＦＰＶ－ＦＰＳ）／（ＦＰＶ－ＦＰＢ）×１００％
ＦＰＳ＝試料 ＦＰ
ＦＰＶ＝Ｖｅｈｉｃｌｅ 対照 ＦＰ
ＦＰＢ＝Ｂｌａｎｋ 対照 ＦＰ。
【0147】
ｇｒａｐｈｐａｄにより、ｌｏｇ［容量］－阻害率に対して非線形回帰を行い、ＩＣ５０を計算した。
【0148】
実験結果：
本発明の化合物は、優れたＰＤＥ ３及びＰＤＥ ４阻害活性を有し、５００ｎＭより低いＩＣ５０値を有し、一部の優れた化合物はＩＣ５０＜２００ｎＭであり、一部のさらに優れた化合物はＩＣ５０＜１００ｎＭであり、一部のより優れた化合物はＩＣ５０＜５０ｎＭであり、例えば、ＰＤＥ ３の場合、化合物１のＩＣ５０は０．１５ｎＭであり、化合物７のＩＣ５０は０．１７ｎＭである。いくつかの化合物の試験結果は以下の表に列挙されている。
本発明の化合物は、優れたＰＤＥ ３及びＰＤＥ ４阻害活性を有し、５００ｎＭより低いＩＣ５０値を有し、一部の優れた化合物はＩＣ５０＜２００ｎＭであり、一部のさらに優れた化合物はＩＣ５０＜１００ｎＭであり、一部のより優れた化合物はＩＣ５０＜５０ｎＭであり、例えば、ＰＤＥ ３の場合、化合物１のＩＣ５０は０．１５ｎＭであり、化合物７のＩＣ５０は０．１７ｎＭである。いくつかの化合物の試験結果は以下の表に列挙されている。
【0149】
【表1】
【0150】
Ａ： ０ ｎＭ＜ＩＣ５０≦５０ｎＭ、
Ｂ： ５０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭ、
Ｃ： １００ｎＭ＜ＩＣ５０≦２００ｎＭ、
Ｄ： ２００ｎＭ＜ＩＣ５０、
ＮＴ：試験なし。
Ｂ： ５０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭ、
Ｃ： １００ｎＭ＜ＩＣ５０≦２００ｎＭ、
Ｄ： ２００ｎＭ＜ＩＣ５０、
ＮＴ：試験なし。
【0151】
２、メサコリン誘発性モルモット気管支収縮に対する化合物の阻害作用の研究
本研究では、雄性モルモットを被験動物として選択し、投与群に１０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれＲＰＬ５５４、化合物１及び化合物７を経口投与し、対照群に等容量の溶媒を投与した。薬物接触後２ｈ、４ｈ及び６ｈに、動物をＷＢＰ機器エアロゾルチャンバに入れ、動物が順応した後に、３００ｕＬのアセチルコリン溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ）を噴霧吸入させた。メサコリン（Ｍｃｈ）曝露終了後、Ｐｅｎｈ値を７分間連続して記録した。Ｐｅｎｈ値に基づいて化合物による収縮阻害のパーセントを計算した。
本研究では、雄性モルモットを被験動物として選択し、投与群に１０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれＲＰＬ５５４、化合物１及び化合物７を経口投与し、対照群に等容量の溶媒を投与した。薬物接触後２ｈ、４ｈ及び６ｈに、動物をＷＢＰ機器エアロゾルチャンバに入れ、動物が順応した後に、３００ｕＬのアセチルコリン溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ）を噴霧吸入させた。メサコリン（Ｍｃｈ）曝露終了後、Ｐｅｎｈ値を７分間連続して記録した。Ｐｅｎｈ値に基づいて化合物による収縮阻害のパーセントを計算した。
【0152】
１０ｍｇ／ｋｇ経口用量における各化合物の気管支収縮に対する阻害率は以下の表に示すとおりであり、
【0153】
【表2】
【0154】
３、モルモットの気管リング実験
実験方法：モルモット気管リングを取り、特定の培養液（Ｋｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）に入れ、１ｇの張力で気管リングを４０分間平衡化し、気管リングの１００％の収縮を達成するために、所定量のカルバコールを加え、１×１０＾６Ｍの薬物を加え、気管リングの収縮張力の変化を検出した。
実験方法：モルモット気管リングを取り、特定の培養液（Ｋｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）に入れ、１ｇの張力で気管リングを４０分間平衡化し、気管リングの１００％の収縮を達成するために、所定量のカルバコールを加え、１×１０＾６Ｍの薬物を加え、気管リングの収縮張力の変化を検出した。
【0155】
試験条件：１０μＭの単回用量で、各群に４個のサンプルがあり、該用量での５０％阻害効果発現時間及び５０％阻害回復時間を計算した。
【0156】
【表3】
【0157】
結論：化合物７は、該実験において効果発現時間がＲＰＬ５５４よりも短く、持続時間がより長く、６．７５ｈの気管収縮に対する阻害率がＲＰＬより高い。
【0158】
注：ＲＰＬ５５４構造は、
である。
【化36】
【手続補正書】
【提出日】2024-06-17
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項6】
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリア及び／又は賦形剤を含有する、医薬組成物。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0030】
「アルケニレン基」は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含有する直鎖又は分岐鎖の２価不飽和炭化水素基を指し、特に明記しない限り、アルケニレン基は、２～６個の炭素原子を含有し、好ましくは、２～４個の炭素原子を含有し、非限定的実施例は、ビニリデン基を含み、前記アルケニレン基は、任意選択的に、置換基で置換されてもよい。
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0108】
ステップ２：
化合物５Ａ（０．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．１５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．６９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）に混合し溶解させ、窒素ガスで保護し、マイクロ波下で、１２０℃で２時間反応させた。反応が終了した後に室温に冷却させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ ）＝１：０～１：１）、目的化合物５Ｂ（０．３４ｇ、収率４０％）を得た。
化合物５Ａ（０．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．１５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．６９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）に混合し溶解させ、窒素ガスで保護し、マイクロ波下で、１２０℃で２時間反応させた。反応が終了した後に室温に冷却させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル：酢酸エチル（ｖ／ｖ ）＝１：０～１：１）、目的化合物５Ｂ（０．３４ｇ、収率４０％）を得た。
【手続補正5】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0135】
ステップ９：
化合物７Ｉ（０．１２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させ、１ Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、均一に撹拌した後に８０℃に昇温させ、系にシアン酸カリウム（８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、この条件下で２ｈ撹拌し続けた。室温に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１：０～１０：１）、化合物７（０．０８ｇ，収率４１％）を得た。
化合物７Ｉ（０．１２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させ、１ Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、均一に撹拌した後に８０℃に昇温させ、系にシアン酸カリウム（８１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、この条件下で２ｈ撹拌し続けた。室温に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせられた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１：０～１０：１）、化合物７（０．０８ｇ，収率４１％）を得た。
【国際調査報告】