知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ インターベット インターナショナル ベー． フェー．の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-05
(54)【発明の名称】ヒドロキシルアミン誘導体の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07C 259/06 20060101AFI20241128BHJP
C07D 213/53 20060101ALI20241128BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20241128BHJP
【ＦＩ】
C07C259/06 CSP
C07D213/53
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024537411
(86)(22)【出願日】2022-12-23
(85)【翻訳文提出日】2024-08-15
(86)【国際出願番号】 EP2022087702
(87)【国際公開番号】W WO2023118558
(87)【国際公開日】2023-06-29
(31)【優先権主張番号】21217708.3
(32)【優先日】2021-12-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】510000976
【氏名又は名称】インターベット インターナショナル ベー． フェー．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100216839
【弁理士】
【氏名又は名称】大石 敏幸
(74)【代理人】
【識別番号】100228980
【弁理士】
【氏名又は名称】副島 由加里
(74)【代理人】
【識別番号】100151448
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 孝博
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】シャサン，クリストフ・ピエール・アラン
(72)【発明者】
【氏名】ダーメン，トーマス
(72)【発明者】
【氏名】シャイパース，クラウディア
【テーマコード（参考）】
4H006
4H039
【Ｆターム（参考）】
4H006AA01
4H006AA02
4H006AC24
4H006AC59
4H006BA25
4H006BA48
4H006BA69
4H039CA30
4H039CD20
(57)【要約】
式（Ｉ）の化合物またはその塩をカルボン酸副生成物の生成を低減させて調製する方法。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物【化1】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＮＨ２またはＯＨであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である、
方法。
【請求項2】
前記式（ＩＩＩ）の化合物【化6】
【化7】
【請求項3】
前記式（ＩＶ）の化合物【化8】
【化9】
パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下でカップリングさせて、式（Ｘ）の化合物
【化10】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換する工程、
を含む、請求項１～２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項4】
式（ＩＩ）の化合物【化11】
前記式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
ａ） 式（ＩＩ）の化合物【化12】
【化13】
ｂ） 水酸化リチウムの存在下で前記式（ＩＩＩ）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【化14】
ｃ） 前記式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物
【化15】
パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下で反応させて、式（Ｘ）の化合物
【化16】
ｄ） 前記式（Ｘ）の化合物を酸と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る工程、を含み、
式中、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３が、ＮＨ２またはＯＨであり、
Ｒ４が、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり、
Ｒ５が、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、そして、
Ｒ６が、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である、
請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記パラジウム触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）４である、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法：【表1】
【請求項8】
前記式（Ｉ）の化合物が、ヒドロブロミド塩、ジヒドロブロミド塩、塩酸塩または二塩酸塩である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
式（Ｘ）の化合物【化17】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、またはＮＨ２もしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、もしくは３－ピリジニルもしくは４－ピリジニル置換された－ＣＨ２－であり、そして
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【請求項10】
前記式Ｘの化合物が、以下からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物：【表2】
【請求項11】
前記化合物が、ヒドロブロミド塩、ジヒドロブロミド塩、塩酸塩または二塩酸塩である、請求項９～１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
請求項９～１１のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、該方法は、式（ＩＸ）の化合物
【化18】
式（ＩＶ）の化合物
【化19】
式中、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、またはＮＨ２もしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり
Ｒ５が、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、そして
Ｒ６が、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である、方法。
【請求項13】
前記パラジウム触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）４である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
式（ＩＸ）の化合物【化20】
式中、
Ｒ４が、ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５またはＮＨ２であり、
Ｒ５が、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－である。
【請求項15】
前記式ＩＸの化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物：【表3】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
ヒドロキシルアミン誘導体である化合物を調製するための改良された方法である。
【背景技術】
【0002】
ヒドロキサム酸抗生物質は、グラム陰性菌における脂質Ａの生合成を担う酵素の小分子阻害剤である（Ｋａｌｉｎｉｎ ＤＶ、Ｈｏｌｌ Ｒ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１７ Ｎｏｖ；２７（１１）：１２２７－１２５０．ｄｏｉ：１０．１０８０／１３５４３７７６．２０１７．１３６０２８２．Ｅｐｕｂ ２０１７ Ａｕｇ ４．ＰＭＩＤ：２８７４２４０３を参照されたい）。
【0003】
国際公開第２０１８／１１５４３２号は、ヒドロキサム酸抗生物質である、動物の呼吸器疾患、特に牛呼吸器病または豚呼吸器病（ＢＲＤおよびＳＲＤ）の治療に有用な化合物を開示している。実施例１Ｑ、１Ｒおよび１Ｓは、ヒドロキサム酸基が合成の最後または最後から２番目の工程で形成される、これらの化合物を製造するプロセスを開示している。
【0004】
欧州特許第３７５０８８１号は、特にグラム細菌に対して優れた抗菌活性を示す抗生物質化合物およびそれらの調製物を開示している。具体的には、エステル中間体の、対応するヒドロキサム酸最終生成物への変換が開示される。
【0005】
Ｍｏｈａｍｍａｄ Ａ．Ａｌａｍの「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ Ａｃｉｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｃｕｒｒ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．２０１９；２３（９）：９７８－９９３には、エステルおよびカルボン酸前駆体からヒドロキサム酸化合物を製造する方法が開示されている。
【0006】
Ｆｅｉ，ｅｔ ａｌ．、Ａ，のＯｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１２、１６、１４３６－１４４１は、ヒドロキサム酸化合物を生成するための合成経路を開示している。この合成では、最終工程でヒドロキサム酸基を導入する。
【0007】
Ｈｏ ｅｔ ａｌ．のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、４８７３－４８７５は、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液中の溶液および固相エステルへの少量の固体ＫＣＮの添加が、対応するヒドロキサム酸へのそれらの変換の効率を高めることを開示している。類似のカルボン酸が副生成物として形成されることも開示されている（表１参照）。
【0008】
Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．のＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３、１９７３－１９７８は、パラジウム触媒、具体的にはＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用した臭化アリールおよびアルキンカルボン酸からのアリールアルキンカルボン酸の合成を開示している。
【0009】
ＤｅＶａｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．６９、Ｎｏ．２３、２００４、ｐｐ７９１９－７９２７は、パラジウム触媒を利用した臭化アリールとフェニルアルキンとの薗頭カップリングが開示している。この参考文献は、ヒドロキサム酸置換基を有する臭化アリールの薗頭カップリングを開示していない。
【0010】
しかしながら、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒を使用した、ヒドロキサム酸置換基を有する臭化アリールおよびアリールアルキンからのアリールアルキンヒドロキサメートの調製の開示はない。
【0011】
対応するカルボン酸副生成物の形成が減少したヒドロキサム酸抗生物質の製造方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0012】
【特許文献1】国際公開第２０１８／１１５４３２号
【特許文献2】欧州特許第３７５０８８１号
【非特許文献】
【0013】
【非特許文献1】Ｋａｌｉｎｉｎ ＤＶ、Ｈｏｌｌ Ｒ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１７ Ｎｏｖ；２７（１１）：１２２７－１２５０．ｄｏｉ：１０．１０８０／１３５４３７７６．２０１７．１３６０２８２．Ｅｐｕｂ ２０１７ Ａｕｇ ４．ＰＭＩＤ：２８７４２４０３
【非特許文献2】Ｍｏｈａｍｍａｄ Ａ．Ａｌａｍ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ Ａｃｉｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｃｕｒｒ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．２０１９；２３（９）：９７８－９９３
【非特許文献3】Ｆｅｉ，ｅｔ ａｌ．、Ａ，Ｏｒｇ．ＰＲＯＣＥＳＳ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１２、１６、１４３６－１４４１
【非特許文献4】Ｈｏ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、４８７３－４８７５
【非特許文献5】Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３、１９７３－１９７８
【非特許文献6】ＤｅＶａｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．６９、Ｎｏ．２３、２００４、ｐｐ７９１９－７９２７
【発明の概要】
【0014】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
またはその塩を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物
を、式（ＩＶ）の化合物
へ変換すること、および、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物
またはその塩とカップリングさせて、副生成物として生成される２％未満の式（ＸＩ）の化合物
を含む式（Ｉ）の化合物を得ること、を含む方法に関し、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＮＨ２またはＯＨであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【化1】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＮＨ２またはＯＨであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【発明を実施するための形態】
【0015】
ヒドロキサム酸抗生物質は、多くの場合、最終反応工程の１つにおいて、ヒドロキサム酸基を対応するエステルに変換することによって導入することによって生成される。ヒドロキサム酸誘導体を生成するこれらのプロセスは、多くの場合、対応するカルボン酸を副生成物として生成する。望ましくないカルボン酸を除去するためには、所望のヒドロキサム酸のさらなる面倒な精製が必要である。特許請求される発明は、望ましくないカルボン酸副生成物の生成が著しく減少した、ヒドロキサム酸誘導体を生成するプロセスである。
【0016】
最終段階でヒドロキサム酸を形成すると、３～８％のカルボン酸の存在下で所望の生成物が単離された。
【0017】
スキームＣ１
【化6】
【0018】
以下の比較例１を参照されたい。
【0019】
Ｂｏｃ保護中間体上でヒドロキサム酸の形成を試みると、さらに大量のカルボン酸副生成物（１４～２０％）をもたらした。
【0020】
スキームＣ２
【化7】
【0021】
以下の比較例２を参照されたい。
【0022】
反応工程のシーケンスの早期にヒドロキサム酸を導入すると、最終生成物と共に生成されるカルボン酸の量が減少し、選択的結晶化による容易な精製が可能になる。
【0023】
比較例とは対照的に、特許請求されるプロセスは、再現可能な様式で２％未満のカルボン酸をもたらし、所望のヒドロキサム酸誘導体の選択的結晶化によるこの副生成物の容易な分離を可能にする。スキーム１は、反応シーケンスの第２の工程におけるヒドロキサメート基の導入を伴う本発明のプロセス全体を示す。
【0024】
スキーム１
【化8】
【0025】
スキーム２は、Ｒ４がシクロプロピルアミンである場合の完全なプロセスを示す。
【0026】
スキーム２
【化9】
【0027】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、式（ＩＩＩ）の化合物
を、水酸化リチウムの存在下でヒドロキシルアミンと反応させて、式（ＩＶ）の化合物
を生成する工程を含む。
【化10】
【化11】
【0028】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、式（ＩＶ）の化合物
を、式（ＩＸ）の化合物
またはその塩と
パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下でカップリングさせて、式（Ｘ）の化合物
を得、続いて、式（Ｘ）の化合物を、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換する、工程を含む。
【化12】
【化13】
パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下でカップリングさせて、式（Ｘ）の化合物
【化14】
式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換する、工程を含む。
【0029】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、式（ＩＩ）の化合物
を、４ブロモ安息香酸と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ることによって、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程を含む。
【化15】
【0030】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、
ａ） 式（ＩＩ）の化合物
を、４－ブロモ安息香酸と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
を得る工程、
ｂ） 水酸化リチウムの存在下、式（ＩＩＩ）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式（ＩＶ）の化合物
を生成する工程、
ｃ） 式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物
またはその塩と
パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下で反応させて、式（Ｘ）の化合物
を得る工程、および
ｄ） 式（Ｘ）の化合物を酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る工程、を含み、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＮＨ２またはＯＨであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、そして、
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
ａ） 式（ＩＩ）の化合物
【化16】
【化17】
ｂ） 水酸化リチウムの存在下、式（ＩＩＩ）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【化18】
ｃ） 式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物
【化19】
パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下で反応させて、式（Ｘ）の化合物
【化20】
ｄ） 式（Ｘ）の化合物を酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る工程、を含み、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＮＨ２またはＯＨであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、そして、
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【0031】
本発明の一実施形態では、パラジウム触媒は、０価パラジウム触媒である。一実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３；Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２；Ｐｄ（Ｃｙ３Ｐ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４である。
【0032】
本発明の一実施形態では、パラジウム触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。
【0033】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される。
【表1】
【0034】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ヒドロブロミド塩、ジヒドロブロミド塩、塩酸塩または二塩酸塩である。
【0035】
本発明の別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物
またはその塩であり、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、または、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、もしくはピリジンで置換された－ＣＨ２－であり、そして
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【化21】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、または、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、もしくはピリジンで置換された－ＣＨ２－であり、そして
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【0036】
本発明の一実施形態では、式Ｘの化合物は、以下からなる群から選択される。
【表2】
【0037】
本発明の一実施形態では、化合物は、ヒドロブロミド塩、ジヒドロブロミド塩、塩酸塩または二塩酸塩である。
【0038】
本発明の別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物
またはその塩を調製する方法であり、
式（ＩＸ）の化合物
を、式（ＩＶ）の化合物
と、パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下で反応させて、化合物を式（Ｘ）の化合物を得て、そして、場合によりそれを塩に変換することを含み、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、または、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、そして
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【化22】
式（ＩＸ）の化合物
【化23】
【化24】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、または、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、そして
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【0039】
本発明の一実施形態では、パラジウム触媒は、０価パラジウム触媒である。一実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３；Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２；Ｐｄ（Ｃｙ３Ｐ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４である。
【0040】
本発明の一実施形態では、パラジウム触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。
【0041】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物
またはその塩であり、式中、
Ｒ４は、ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５またはＮＨ２であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－である。
【化25】
Ｒ４は、ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５またはＮＨ２であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－である。
【0042】
本発明の一実施形態では、式ＩＸの化合物は、以下からなる群から選択される。
【表3】
【0043】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物
またはその塩を調製する方法であり、
ａ） 式（Ｖ）の化合物
を、パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下、ＨＣ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨと反応させて、式（ＶＩ）の化合物
を得ること、
ｂ） 式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物
Ｒ８－ＮＨ２と、還元剤の存在下で反応させて、
式（ＶＩＩＩ）
の化合物を得ること、
ｃ）式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物のいずれかを、ＫＯＨおよびＫ３ＰＯ４と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得ること、を含み、
式中、
Ｒ４は、ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、
Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｈであり、そして
Ｒ８は、シクロプロピル、または－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－である。
【化26】
ａ） 式（Ｖ）の化合物
【化27】
【化28】
ｂ） 式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物
Ｒ８－ＮＨ２と、還元剤の存在下で反応させて、
式（ＶＩＩＩ）
【化29】
ｃ）式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物のいずれかを、ＫＯＨおよびＫ３ＰＯ４と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得ること、を含み、
式中、
Ｒ４は、ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、
Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｈであり、そして
Ｒ８は、シクロプロピル、または－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－である。
【0044】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物
またはその塩を調製する方法であり、
ａ） 式（Ｖ）の化合物
を、パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下でＨＣ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨと反応させて、式（ＶＩ）の化合物
を得ること、
ｂ） 式（ＶＩ）の化合物のいずれかをＫＯＨおよびＫ３ＰＯ４と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得ることを含み、式中、Ｒ４およびＲ７はＮＨ２である。
【化30】
ａ） 式（Ｖ）の化合物
【化31】
【化32】
ｂ） 式（ＶＩ）の化合物のいずれかをＫＯＨおよびＫ３ＰＯ４と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得ることを含み、式中、Ｒ４およびＲ７はＮＨ２である。
【0045】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物
またはその塩であり、
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【化33】
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【0046】
本発明の一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＣＨ３であり、Ｒ６は－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【0047】
本発明の一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２は水素であり、そして、Ｒ６は－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【0048】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物
またはその塩であり、
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【化34】
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【0049】
本発明の一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＣＨ３であり、Ｒ６は－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【0050】
本発明の一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２は水素であり、そして、Ｒ６は－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【0051】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物
またはその塩であり、
式中、Ｒ７はＮＨ２である。
【化35】
式中、Ｒ７はＮＨ２である。
【0052】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
またはその塩であり、
式中、Ｒ８は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－である。
【化36】
式中、Ｒ８は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－である。
【0053】
本発明の一実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、以下からなる群から選択される。
【表4】
【0054】
ヒドロキサム酸－ヒドロキサム酸は、官能基ＲＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ’を有する有機化合物のクラスであり、ＲおよびＲ’は有機残基であり、ＣＯはカルボニル基である。それらは、ＮＨ中心がＯＨ置換を有するアミド（ＲＣ（Ｏ）ＮＨＲ’）である。それらは、しばしば金属キレート剤として使用される。
【0055】
薗頭カップリング反応：末端アルキンとアリールまたはビニルハロゲン化物とのこのカップリングは、パラジウム触媒および場合により銅（Ｉ）助触媒を用いて行われる（Ｒａｆａｅｌ Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ ａｎｄ Ｃａｒｍｅｎ Ｎａｊｅｒａ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００７，１０７，３，８７４－９２２公開日：２００７年２月１７日ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０２１／ｃｒ０５０９９２ｘ）。
【0056】
還元剤は、酸化されて電子を失うことで還元を起こしやすい物質である。例は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＣＨ３ＣＯ２）ＢＨ）である。
【0057】
０価パラジウム触媒は、パラジウム金属原子が電子の完全な価電子殻を有する触媒である。このような触媒の例は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３；Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２；Ｐｄ（Ｃｙ３Ｐ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４である。
【0058】
さらなる実施形態
実施形態１． 式（Ｉ）の化合物
またはその塩を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物
を、式（ＩＶ）の化合物
へ変換すること、および、式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物
またはその塩とカップリングさせて、
副生成物として生成される２％未満の式（ＸＩ）の化合物
を含む式（Ｉ）の化合物を得ることを含み、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＮＨ２またはＯＨであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、そして
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
実施形態１． 式（Ｉ）の化合物
【化37】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化38】
【化39】
【化40】
副生成物として生成される２％未満の式（ＸＩ）の化合物
【化41】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＮＨ２またはＯＨであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、そして
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【0059】
実施形態２． 式（ＩＩＩ）の化合物
を、水酸化リチウムの存在下、ヒドロキシルアミンと反応させて、式（ＩＶ）の化合物
を生成する工程を含む、実施形態１に記載の方法。
【化42】
【化43】
【0060】
実施形態３． 式（ＩＶ）の化合物
を、式（ＩＸ）の化合物
またはその塩と
パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下でカップリングさせて、式（Ｘ）の化合物
を得、続いて、式（Ｘ）の化合物を、
式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換する工程を含む、実施形態１～２のいずれか１つに記載の方法。
【化44】
【化45】
パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下でカップリングさせて、式（Ｘ）の化合物
【化46】
式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換する工程を含む、実施形態１～２のいずれか１つに記載の方法。
【0061】
実施形態４． 式（ＩＩ）の化合物
を、４ブロモ安息香酸と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ることによって、
式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
【化47】
式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
【0062】
実施形態５． ａ）式（ＩＩ）の化合物
を、４－ブロモ安息香酸と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物
を得る工程
ｂ） 水酸化リチウムの存在下で式（ＩＩＩ）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式（ＩＶ）の化合物
を生成する工程
ｃ） 式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物
またはその塩と
パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下で反応させて、式（Ｘ）の化合物
を得る工程、および
ｄ） 式（Ｘ）の化合物を酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る工程、を含み、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＮＨ２またはＯＨであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、そして
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である、
実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
【化48】
【化49】
ｂ） 水酸化リチウムの存在下で式（ＩＩＩ）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【化50】
ｃ） 式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物
【化51】
パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下で反応させて、式（Ｘ）の化合物
【化52】
ｄ） 式（Ｘ）の化合物を酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る工程、を含み、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＮＨ２またはＯＨであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、そして
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である、
実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
【0063】
実施形態６． パラジウム触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）４である、実施形態３～５のいずれか１つに記載の方法。
【0064】
実施形態７． 式（Ｉ）の化合物が、以下からなる群から選択される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
【表5】
【0065】
実施形態８． 式（Ｉ）の化合物が、ヒドロブロミド塩、ジヒドロブロミド塩、塩酸塩または二塩酸塩である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
【0066】
実施形態９． 式（Ｘ）の化合物
またはその塩であり、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、または、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、もしくは３－ピリジニルもしくは４－ピリジニル置換された－ＣＨ２－であり、そして
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【化53】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、または、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、もしくは３－ピリジニルもしくは４－ピリジニル置換された－ＣＨ２－であり、そして
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【0067】
実施形態１０． 式Ｘの化合物が、以下からなる群から選択される、実施形態９に記載の化合物
またはその塩。
【表6】
【0068】
実施形態１１． 化合物が、ヒドロブロミド塩、ジヒドロブロミド塩、塩酸塩または二塩酸塩である、実施形態９～１０のいずれか１つに記載の化合物。
【0069】
実施形態１２． 式（ＩＸ）の化合物
またはその塩を、
式（ＩＶ）の化合物
と、パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下で反応させて、式（Ｘ）の化合物を得ること、および、場合によりそれを塩に変換することを含み、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、またはＮＨ２もしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、そして、
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である、
実施形態９～１１のいずれか１つに記載の化合物を調製する方法。
【化54】
式（ＩＶ）の化合物
【化55】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、またはＮＨ２もしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、そして、
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である、
実施形態９～１１のいずれか１つに記載の化合物を調製する方法。
【0070】
実施形態１３． パラジウム触媒がＰｄ（ＰＰｈ３）４である、実施形態１２に記載の方法。
【0071】
実施形態１４． 式（ＩＸ）の化合物
またはその塩であり、式中、
Ｒ４は、ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５またはＮＨ２であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－である。
【化56】
Ｒ４は、ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５またはＮＨ２であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－である。
【0072】
実施形態１５． 式ＩＸの化合物が、以下からなる群から選択される、実施形態１４に記載の化合物。
【表7】
【0073】
実施形態１６． 実施形態１４または１５のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を調製する方法であり、
ａ） 式（Ｖ）の化合物
を、パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下で、ＨＣ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨと反応させて、式（ＶＩ）の化合物
を得ること、
ｂ） 式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物
Ｒ８－ＮＨ２と、還元剤の存在下で反応させて、
式（ＶＩＩＩ）の化合物
を得ること
ｃ） 式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物のいずれかをＫＯＨおよびＫ３ＰＯ４と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得ること、を含み、
式中、
Ｒ４は、ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、
Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ８は、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－である。
ａ） 式（Ｖ）の化合物
【化57】
【化58】
ｂ） 式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物
Ｒ８－ＮＨ２と、還元剤の存在下で反応させて、
式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化59】
ｃ） 式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物のいずれかをＫＯＨおよびＫ３ＰＯ４と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得ること、を含み、
式中、
Ｒ４は、ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－であり、
Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ８は、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－である。
【0074】
実施形態１７． 実施形態１４または１５のいずれか１つに記載の化合物
またはその塩を調製する方法であり、
ａ） 式（Ｖ）の化合物
を、パラジウム触媒、塩基および場合によりヨウ化銅の存在下でＨＣ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨと反応させて、式（ＶＩ）の化合物
を得ること
ｂ） 式（ＶＩ）の化合物のいずれかをＫＯＨおよびＫ３ＰＯ４と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得ること、を含み、
式中、Ｒ４およびＲ７はＮＨ２である。
【化60】
ａ） 式（Ｖ）の化合物
【化61】
【化62】
ｂ） 式（ＶＩ）の化合物のいずれかをＫＯＨおよびＫ３ＰＯ４と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得ること、を含み、
式中、Ｒ４およびＲ７はＮＨ２である。
【0075】
実施形態１８． 式（ＩＩＩ）の化合物
またはその塩であり、
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【化63】
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【0076】
実施形態１９． Ｒ１およびＲ２はＣＨ３であり、そして、Ｒ６は－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である、実施形態１８に記載の化合物。
【0077】
実施形態２０． Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２は水素であり、そして、Ｒ６は－ＯＣ（ＣＨ３）３である、実施形態１８に記載の化合物。
【0078】
実施形態２１． 式（ＩＶ）の化合物
またはその塩であり、
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、そして、Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【化64】
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、そして、Ｒ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または－ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【0079】
実施形態２２． Ｒ１およびＲ２がＣＨ３であり、そして、Ｒ６が－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である、実施形態２１に記載の化合物。
【0080】
実施形態２３． Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２が水素であり、そして、Ｒ６が－ＯＣ（ＣＨ３）３である、実施形態２１に記載の化合物。
【0081】
実施形態２４． Ｒ７がＮＨ２である、
式（ＶＩ）の化合物
またはその塩。
式（ＶＩ）の化合物
【化65】
【0082】
実施形態２５． Ｒ８が水素、シクロプロピル、または、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、３－ピリジニルもしくは４－ピリジニルで置換された－ＣＨ２－である、
式（ＶＩＩＩ）の化合物
またはその塩。
式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化66】
【0083】
実施形態２６． 式ＶＩＩＩの化合物が、以下からなる群から選択される、実施形態２５に記載の化合物。
【表8】
【0084】
［実施例］
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ
以下で構成される、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳＤ ６１３０ Ｂシリーズ１２９０
デガッサを含むバイナリポンプＧ７１２０Ａ
ウェルプレートサンプラＧ４２２６Ａ
カラムオーブンＧ１３１６Ｂ
ダイオードアレイ検出器Ｇ４２１２Ａ
質量検出器Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ源付き四重極ＬＣ／ＭＳ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液：Ａ：０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸を含むアセトニトリル
Ｂ：０．０５％ギ酸（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）を含む水；
流量：０．８ｍＬ／分；
勾配：２～１００％溶離液Ａ １．２分、１００％溶離液Ａ ０．５分；
実行時間：２．２分；
検出：ＥＳＩ／ＭＳ、正イオンおよび負イオンスキャン：１００～１０００ ｍ／ｚ；
２５４および２１０ｎｍのＵＶ；
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ
以下で構成される、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳＤ ６１３０ Ｂシリーズ１２９０
デガッサを含むバイナリポンプＧ７１２０Ａ
ウェルプレートサンプラＧ４２２６Ａ
カラムオーブンＧ１３１６Ｂ
ダイオードアレイ検出器Ｇ４２１２Ａ
質量検出器Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ源付き四重極ＬＣ／ＭＳ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液：Ａ：０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸を含むアセトニトリル
Ｂ：０．０５％ギ酸（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）を含む水；
流量：０．８ｍＬ／分；
勾配：２～１００％溶離液Ａ １．２分、１００％溶離液Ａ ０．５分；
実行時間：２．２分；
検出：ＥＳＩ／ＭＳ、正イオンおよび負イオンスキャン：１００～１０００ ｍ／ｚ；
２５４および２１０ｎｍのＵＶ；
【0085】
方法Ｂ
以下で構成される、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳ １２６０シリーズ
デガッサを含むバイナリポンプＧ７１２０Ａ
ウェルプレートサンプラＧ４２２６Ａ
カラムオーブンＧ７１１６Ｂ
ダイオードアレイ検出器Ｇ７１１７Ｂ
質量検出器Ｇ６１５０Ｂ ＥＳＩジェットストリーム源付き四重極ＬＣ／ＭＳ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液：Ａ：０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸を含むアセトニトリル
Ｂ：０．０５％ギ酸（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）を含む水；
流量：０．８ｍＬ／分；
勾配：２～１００％溶離液Ａ １．２分、１００％溶離液Ａ ０．５分；
実行時間：２．２分；
検出：ＥＳＩ／ＭＳ、正イオンおよび負イオンスキャン：１００～１０００ ｍ／ｚ；
２５４および２１０ｎｍのＵＶ；
以下で構成される、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳ １２６０シリーズ
デガッサを含むバイナリポンプＧ７１２０Ａ
ウェルプレートサンプラＧ４２２６Ａ
カラムオーブンＧ７１１６Ｂ
ダイオードアレイ検出器Ｇ７１１７Ｂ
質量検出器Ｇ６１５０Ｂ ＥＳＩジェットストリーム源付き四重極ＬＣ／ＭＳ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液：Ａ：０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸を含むアセトニトリル
Ｂ：０．０５％ギ酸（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）を含む水；
流量：０．８ｍＬ／分；
勾配：２～１００％溶離液Ａ １．２分、１００％溶離液Ａ ０．５分；
実行時間：２．２分；
検出：ＥＳＩ／ＭＳ、正イオンおよび負イオンスキャン：１００～１０００ ｍ／ｚ；
２５４および２１０ｎｍのＵＶ；
【0086】
方法Ｃ
以下で構成される、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳ １２６０シリーズ
デガッサを含むバイナリポンプＧ４２２０Ａ
ウェルプレートサンプラＧ４２２６Ａ
カラムオーブンＧ７１１６Ｂ
ダイオードアレイ検出器Ｇ４２１２Ａ
質量検出器Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ／ＡＰＣＩマルチモード源付き四重極ＬＣ／ＭＳ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液：Ａ：０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸を含むアセトニトリル
Ｂ：０．０５％ギ酸（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）を含む水；
流量：０．８ｍＬ／分；
勾配：２～１００％溶離液Ａ １．２分、１００％溶離液Ａ ０．５分；
実行時間：２．２分；
検出：ＥＳＩ／ＭＳ、正イオンおよび負イオンスキャン：１００～１０００ ｍ／ｚ；
２５４および２１０ｎｍのＵＶ；
以下で構成される、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＨＰＬＣ／ＭＳ １２６０シリーズ
デガッサを含むバイナリポンプＧ４２２０Ａ
ウェルプレートサンプラＧ４２２６Ａ
カラムオーブンＧ７１１６Ｂ
ダイオードアレイ検出器Ｇ４２１２Ａ
質量検出器Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ／ＡＰＣＩマルチモード源付き四重極ＬＣ／ＭＳ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＰ、２．１×５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μ、Ｔ＝４０℃；
溶離液：Ａ：０．０５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸を含むアセトニトリル
Ｂ：０．０５％ギ酸（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）を含む水；
流量：０．８ｍＬ／分；
勾配：２～１００％溶離液Ａ １．２分、１００％溶離液Ａ ０．５分；
実行時間：２．２分；
検出：ＥＳＩ／ＭＳ、正イオンおよび負イオンスキャン：１００～１０００ ｍ／ｚ；
２５４および２１０ｎｍのＵＶ；
【0087】
比較例１：（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－１－（ヒドロキシアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミドの調製
【化67】
【0088】
メチル（Ｓ）－３－アミノ－２－（４－（（４－（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）－３－メチルブタノエート塩酸塩（１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、温度を２℃未満に保ちながら５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．６１ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、温度を２℃未満に維持しながら、水酸化リチウム一水和物（０．２８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２時間の反応時間後、反応混合物を周囲温度まで温め、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、揮発性物質を減圧下での蒸発によって除去した。残りの水層のｐＨを１Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨ８．５に調整し、水層をジクロロメタンと２－プロパノールとの２：１混合物（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮すると、対応するカルボン酸の８面積％の存在下で所望の生成物が黄色固体（７７５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）として得られた。
【化68】
【0089】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ ４１９（所望の生成物）およびＲｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ ４０４（カルボン酸）
【0090】
比較例２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－（（４－（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）－４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメートの調製
【化69】
【0091】
メチル（Ｓ）－３（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）－２－（４－（（４－（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）－３－メチルブタノエート（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を－５℃に冷却し、温度を－２℃未満に保ちながら５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．７１ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。水酸化リチウム一水和物（０．０８１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応時間１５分後、反応混合物を室温に到達させた。室温で１９時間の反応時間後、水（５ｍＬ）を添加し、揮発性物質を減圧下での蒸発によって除去した。水性残渣のｐＨを１Ｎ塩酸水溶液の添加によってｐＨ９．５に調整し、水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、対応するカルボン酸の１４面積％の存在下で所望の生成物が淡黄色固体（５００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）として得られた。
【化70】
【0092】
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ ５１９（所望の生成物）およびＲｔ＝０．９０分、ｍ／ｚ ５０４（カルボン酸）
【0093】
式（ＩＸ）の化合物の調製
【化71】
【0094】
式（ＩＸ）の化合物は、実施例１に開示される合成方法に従って調製することができる。式（ＩＸ）の化合物は、実施例１～６に開示される遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして都合よく単離することができる。
【0095】
［実施例１］
Ｎ－（４－エチニルベンジル）シクロプロパンアミン塩酸塩の調製
Ｎ－（４－エチニルベンジル）シクロプロパンアミン塩酸塩の調製
【化72】
【0096】
工程１：４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ベンズアルデヒドの調製
ジャケット付きガラス反応器（２Ｌ）に、置換４－ブロモベンズアルデヒド（１００ｇ、５４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．０２９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を投入し、窒素を流した。乾燥テトラヒドロフラン（１Ｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。１５分後、トリエチルアミン（１５１ｍＬ、１０８１ｍｍｏｌ）および２－メチルブタ－３－イン－２－オール（５３．９ｍｌ、５４０ｍｍｏｌ）を順次添加した。アルコールを添加すると、反応混合物の温度が上昇した。しかしながら、混合物の温度は３０℃未満に維持された。添加が完了した後、反応混合物を還流させた（約６２℃）。反応時間７０分後、反応混合物の温度を１５℃に下げ、混合物を、セルロースおよびセライトの薄層で満たされたフリット漏斗で濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（約７５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧下で乾燥させて、所望の化合物を得た。母液の体積を約２体積に減少させ、続いて濃縮物を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２×３００ｍＬ）で抽出すると、有機層を濃縮した後に所望の生成物の第２のクロップを単離することができた。所望の生成物のクロップの組み合わせを（１０５ｇ、５３０ｍｍｏｌ）、さらに精製することなく次の工程に使用した。
ジャケット付きガラス反応器（２Ｌ）に、置換４－ブロモベンズアルデヒド（１００ｇ、５４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．０２９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を投入し、窒素を流した。乾燥テトラヒドロフラン（１Ｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。１５分後、トリエチルアミン（１５１ｍＬ、１０８１ｍｍｏｌ）および２－メチルブタ－３－イン－２－オール（５３．９ｍｌ、５４０ｍｍｏｌ）を順次添加した。アルコールを添加すると、反応混合物の温度が上昇した。しかしながら、混合物の温度は３０℃未満に維持された。添加が完了した後、反応混合物を還流させた（約６２℃）。反応時間７０分後、反応混合物の温度を１５℃に下げ、混合物を、セルロースおよびセライトの薄層で満たされたフリット漏斗で濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（約７５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧下で乾燥させて、所望の化合物を得た。母液の体積を約２体積に減少させ、続いて濃縮物を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２×３００ｍＬ）で抽出すると、有機層を濃縮した後に所望の生成物の第２のクロップを単離することができた。所望の生成物のクロップの組み合わせを（１０５ｇ、５３０ｍｍｏｌ）、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【0097】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３－ジメチルスルホキシド）δ（ｐｐｍ）：１０．０（１Ｈ，ｓ）、７．９０（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｂｄ）、７．６０（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｂｄ）、５．５９（１Ｈ，ｓ）、１．４９（６Ｈ、ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ ２３０
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ ２３０
【0098】
工程２：４－（４－（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オールの調製
ジャケット付きガラス反応器（５Ｌ）に、メタノール（１７５０ｍＬ）、４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ベンズアルデヒド（１０５ｇ、５３０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（４４．７ｍＬ、６３６ｍｍｏｌ）を投入し、得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで反応混合物の温度を５℃に下げた後、反応混合物の温度を５～１０℃に維持するために、水素化ホウ素ナトリウム（１４．２ｇ、３７１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加完了後、反応混合物を５～１０℃で１時間撹拌し、温度を１０℃未満に維持しながら水（５００ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を、セルロースおよびセライトの薄層で満たされたフリット漏斗で濾過し、湿ケーキの洗浄に使用された水（６０ｍＬ）とメタノール（２１０ｍＬ）との混合物で反応器を２回すすいだ。温度を１０℃未満に維持しながら、ｐＨ１に達するまで塩酸水溶液を濾液に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、層を静置させる。水層を回収し、トルエン（１Ｌ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨをｐＨ８．５に調整した。１５分間撹拌した後、層を静置させ、有機層を回収した。塩化ナトリウム（１５０ｇ）を水層に添加し、トルエン（４００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、層を分離した後、第２の有機層を第１の有機層と合わせた。合わせた有機層を次の工程に関与させた。
ジャケット付きガラス反応器（５Ｌ）に、メタノール（１７５０ｍＬ）、４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ベンズアルデヒド（１０５ｇ、５３０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（４４．７ｍＬ、６３６ｍｍｏｌ）を投入し、得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで反応混合物の温度を５℃に下げた後、反応混合物の温度を５～１０℃に維持するために、水素化ホウ素ナトリウム（１４．２ｇ、３７１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加完了後、反応混合物を５～１０℃で１時間撹拌し、温度を１０℃未満に維持しながら水（５００ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を、セルロースおよびセライトの薄層で満たされたフリット漏斗で濾過し、湿ケーキの洗浄に使用された水（６０ｍＬ）とメタノール（２１０ｍＬ）との混合物で反応器を２回すすいだ。温度を１０℃未満に維持しながら、ｐＨ１に達するまで塩酸水溶液を濾液に添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、層を静置させる。水層を回収し、トルエン（１Ｌ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨをｐＨ８．５に調整した。１５分間撹拌した後、層を静置させ、有機層を回収した。塩化ナトリウム（１５０ｇ）を水層に添加し、トルエン（４００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、層を分離した後、第２の有機層を第１の有機層と合わせた。合わせた有機層を次の工程に関与させた。
【0099】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ３－ジメチルスルホキシド）δ（ｐｐｍ）：８．２０（１Ｈ，ｓ）、７．３３（４Ｈ、ｓ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、２．１４－２．０７（１Ｈ、ｍ）、１．４５（６Ｈ、ｓ）、０．４２－０．３７（２Ｈ、ｍ）、０．３４－０．２９（２Ｈ、ｍ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ ２３０
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ ２３０
【0100】
工程３：Ｎ－（４－エチニルベンジル）シクロプロパンアミン塩酸塩の調製
４－（４－（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール（１２１ｇ、５２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２５００ｍＬ）中溶液をジャケット付きガラス反応器（５Ｌ）に投入し、水酸化カリウム（３０ｇ、５３５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１１２ｇ、５２８ｍｍｏｌ）を添加した。温度を８５℃に設定し、反応混合物をこの温度で１３５分間撹拌した。次いで、加熱を停止し、反応混合物を室温に到達させた後、水（７５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、層を静置させる。水層を廃棄し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌した後、層を静置させ、水層を廃棄した。次いで、有機層を水（５００ｍＬ）で再度洗浄し、トルエン（５００ｍＬ）で希釈した。温度を２５℃未満に維持しながら、塩酸の２－プロパノール（１６０ｍＬ）中５Ｎ溶液を撹拌下で添加した。反応混合物をこの温度で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、湿ケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）ですすいだ。すすいだ湿ケーキを最後に３５℃で減圧下で乾燥させて、所望の生成物を得た（７９．５ｇ、３８０ｍｍｏｌ、収率７２％）。
４－（４－（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール（１２１ｇ、５２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２５００ｍＬ）中溶液をジャケット付きガラス反応器（５Ｌ）に投入し、水酸化カリウム（３０ｇ、５３５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１１２ｇ、５２８ｍｍｏｌ）を添加した。温度を８５℃に設定し、反応混合物をこの温度で１３５分間撹拌した。次いで、加熱を停止し、反応混合物を室温に到達させた後、水（７５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、層を静置させる。水層を廃棄し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌した後、層を静置させ、水層を廃棄した。次いで、有機層を水（５００ｍＬ）で再度洗浄し、トルエン（５００ｍＬ）で希釈した。温度を２５℃未満に維持しながら、塩酸の２－プロパノール（１６０ｍＬ）中５Ｎ溶液を撹拌下で添加した。反応混合物をこの温度で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、湿ケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）ですすいだ。すすいだ湿ケーキを最後に３５℃で減圧下で乾燥させて、所望の生成物を得た（７９．５ｇ、３８０ｍｍｏｌ、収率７２％）。
【0101】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３－ジメチルスルホキシド）δ（ｐｐｍ）：９．７１（２Ｈ、ｓ）、７．６１（２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｄ）、７．５３（２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｄ）、４．３０（１Ｈ，ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｓ）、２．６６－２．５６（１Ｈ、ｍ）、０．９５－０．９０（２Ｈ、ｍ）、０．７４－０．６７（２Ｈ、ｍ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ １７２
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ １７２
【0102】
［実施例２］
Ｎ－（４－エチニルベンジル）－２－メトキシエタン－１－アミン塩酸塩の調製
Ｎ－（４－エチニルベンジル）－２－メトキシエタン－１－アミン塩酸塩の調製
【化73】
【0103】
Ｎ－（４－エチニルベンジル）－２－メトキシエタン－１－アミン塩酸塩を、適切なアミンを使用して、実施例１に記載の一般的な方法に従って調製した。所望の生成物を白色固体として単離した（収率８２％）。
【0104】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ４－メタノール）δ（ｐｐｍ）：７．４８－７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．４１－７．３８（２Ｈ、ｍ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、３．５７－３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ，ｓ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．１５－３．１０（２Ｈ、ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ １９０
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ １９０
【0105】
［実施例３］
Ｎ－（４－エチニルベンジル）－１－（ピリジン－４－イル）メタンアミンの調製
Ｎ－（４－エチニルベンジル）－１－（ピリジン－４－イル）メタンアミンの調製
【化74】
【0106】
Ｎ－（４－エチニルベンジル）－１－（ピリジン－４－イル）メタンアミンの調製を、実施例１に記載の一般的な方法の工程１および２に従って達成して、２－メチル－４－（４－（（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オールを生成した。工程３は以下のようにして行った。
【0107】
工程３：Ｎ－（４－エチニルベンジル）－１－（ピリジン－４－イル）メタンアミンの調製
２－メチル－４－（４－（（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール（６０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）のトルエン（１３００ｍＬ）中溶液をジャケット付きガラス反応器（３Ｌ）に投入し、水酸化カリウム（１２ｇ、２１３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（４５ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を添加した。温度を１００℃に設定し、反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。次いで、加熱を停止し、反応混合物を室温に到達させた後、水（３５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、濾過する。層を静置させ、水層を廃棄した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、水（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると、最終的に所望の生成物（３７．９ｇ、１５７ｍｍｏｌ、収率７４％）が得られた。
２－メチル－４－（４－（（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール（６０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）のトルエン（１３００ｍＬ）中溶液をジャケット付きガラス反応器（３Ｌ）に投入し、水酸化カリウム（１２ｇ、２１３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（４５ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を添加した。温度を１００℃に設定し、反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。次いで、加熱を停止し、反応混合物を室温に到達させた後、水（３５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、濾過する。層を静置させ、水層を廃棄した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、水（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると、最終的に所望の生成物（３７．９ｇ、１５７ｍｍｏｌ、収率７４％）が得られた。
【0108】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３－ジメチルスルホキシド）δ（ｐｐｍ）：８．４９－８．４７（２Ｈ、ｍ）、７．４４－７．３４（６Ｈ、ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｓ）、３．６８（４Ｈ、ｓ）、２．９０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．４９分、ｍ／ｚ ２２３
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．４９分、ｍ／ｚ ２２３
【0109】
［実施例４］
Ｎ－（４－エチニルベンジル）－１－（ピリジン－３－イル）メタンアミンの調製
Ｎ－（４－エチニルベンジル）－１－（ピリジン－３－イル）メタンアミンの調製
【化75】
【0110】
Ｎ－（４－エチニルベンジル）－１－（ピリジン－３－イル）メタンアミンの調製を、実施例１に記載の一般的な方法の工程１および２に従って達成して、２－メチル－４－（４－（（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オールを生成した。工程３は以下のように行った。
【0111】
工程３：Ｎ－（４－エチニルベンジル）－１－（ピリジン－３－イル）メタンアミンの調製
２－メチル－４－（４－（（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール（６０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）のトルエン（１．２Ｌ）中溶液をジャケット付きガラス反応器（３Ｌ）に投入し、水酸化カリウム（１２ｇ、２１３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（４５ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を添加した。還流するように温度を設定し、反応混合物をこの温度で３．５時間撹拌した。次いで、加熱を停止し、反応混合物を室温に到達させた後、水（３５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、濾過した。層を静置させ、水層を廃棄した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、水（２×１２５ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると、最終的に所望の生成物（４４ｇ、１９８ｍｍｏｌ、収率９３％）が得られた。ＨＣｌを遊離塩基に添加して、分析目的用の化合物のハンドリングをより簡便にした。
２－メチル－４－（４－（（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール（６０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）のトルエン（１．２Ｌ）中溶液をジャケット付きガラス反応器（３Ｌ）に投入し、水酸化カリウム（１２ｇ、２１３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（４５ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を添加した。還流するように温度を設定し、反応混合物をこの温度で３．５時間撹拌した。次いで、加熱を停止し、反応混合物を室温に到達させた後、水（３５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、濾過した。層を静置させ、水層を廃棄した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、水（２×１２５ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると、最終的に所望の生成物（４４ｇ、１９８ｍｍｏｌ、収率９３％）が得られた。ＨＣｌを遊離塩基に添加して、分析目的用の化合物のハンドリングをより簡便にした。
【0112】
対応する塩酸塩から、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３－ジメチルスルホキシド）δ（ｐｐｍ）：１０．２８（２Ｈ，ｂｓ）、９．０７（１Ｈ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，ｂｄ）、８．８９（１Ｈ，Ｊ＝１．５，５．５Ｈｚ，ｄｄ）、８．６６（１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ｂｄ）、８．００－７．９６（１Ｈ、ｍ）、７．６３（２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ｄ）、７．５４（２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ｄ）、４．３８（２Ｈ，ｂｓ）、４．２４（２Ｈ，ｂｓ）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ ２２３
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ ２２３
【0113】
［実施例５］
Ｎ－（４－エチニルベンジル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン塩酸塩の調製
Ｎ－（４－エチニルベンジル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン塩酸塩の調製
【化76】
【0114】
４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド（７．８５ｇ、３７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（２．９２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。その後、反応混合物の温度を３０℃未満に維持するために、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９．５ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた懸濁液を２．５時間撹拌し、その後、出発物質の完全な変換が観察された。激しく撹拌しながら、ガス発生を制御するために水（５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。ガス発生が停止した後、さらなる水（１００ｍＬ）、炭酸カリウム（４１．２ｇ、２９８ｍｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍＬ）を激しく撹拌しながら添加した。所望の生成物への完全な変換が確保されたら、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、約６０ｍＬに濃縮した。ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液（１１ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を６０分間撹拌した。混合物を濾過し、湿ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）、ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、室温で減圧下で乾燥させると、所望の生成物が得られた（５．９９ｇ、２３ｍｍｏｌ、収率６２％）。
【0115】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ３－メタノール）δ（ｐｐｍ）：７．５５－７．４８（４Ｈ、ｍ）、４．３４（２Ｈ、ｓ）、４．０２（２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，ｑ）、３．６０（２Ｈ、ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ ２１４
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ ２１４
【0116】
［実施例６］
Ｎ－（４－エチニルベンジル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン塩酸塩の調製
Ｎ－（４－エチニルベンジル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン塩酸塩の調製
【化77】
【0117】
Ｎ－（４－エチニルベンジル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン塩酸塩の調製は、実施例１に記載の一般的な方法の工程１～３に従って達成した。
【0118】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ３－メタノール）δ（ｐｐｍ）：７．６２－７．５２（４Ｈ、ｍ）、６．３３（１Ｈ，Ｊ＝３．１，５３．８Ｈｚ，ｔｔ）、４．３５（２Ｈ、ｓ）、３．６７（１Ｈ，ｓ）、３．６０（２Ｈ，Ｊ＝３．１，１５．４Ｈｚ，ｔｄ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ １９６
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ １９６
【0119】
式（ＩＶ）の化合物の調製
【化78】
【0120】
［実施例７］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－ブロモベンズアミド）－４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－ブロモベンズアミド）－４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメートの調製
【化79】
【0121】
工程１：メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモベンズアミド）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエートの調製
ジャケット付きガラス反応器（２Ｌ）に、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）および４－ブロモ安息香酸（７４．２ｇ、３６５ｍｍｏｌ）を投入した。懸濁液に、塩化オキサリル（３４．３ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を周囲温度で激しく撹拌しながら連続的に添加した。１８時間の反応時間後に透明な溶液が得られ、反応混合物の試料とブチルアミンとの反応によって完全な変換が確保された。反応混合物を、冷却した（０℃）テトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（９０ｇ、３６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０２ｍＬ、７３１ｍｍｏｌ）の溶液に１５分以内に添加した。３０分の反応時間後、完全な変換が達成された。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．５Ｌ）で希釈し、１５分間撹拌した。層を静置させ、有機層を回収した。水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（１６１ｇ、３５７ｍｍｏｌ、収率９８％）。
ジャケット付きガラス反応器（２Ｌ）に、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）および４－ブロモ安息香酸（７４．２ｇ、３６５ｍｍｏｌ）を投入した。懸濁液に、塩化オキサリル（３４．３ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を周囲温度で激しく撹拌しながら連続的に添加した。１８時間の反応時間後に透明な溶液が得られ、反応混合物の試料とブチルアミンとの反応によって完全な変換が確保された。反応混合物を、冷却した（０℃）テトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（９０ｇ、３６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０２ｍＬ、７３１ｍｍｏｌ）の溶液に１５分以内に添加した。３０分の反応時間後、完全な変換が達成された。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．５Ｌ）で希釈し、１５分間撹拌した。層を静置させ、有機層を回収した。水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（１６１ｇ、３５７ｍｍｏｌ、収率９８％）。
【0122】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３－ジメチルスルホキシド）δ（ｐｐｍ）：１０．９２（１Ｈ，ｂｓ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、８．７２（１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｂｄ）、７．８３（２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ｄ）、７．７０（２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ｄ）、６．７０（１Ｈ，ｂｓ）、４．５８（１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｄ）、１．３６（９Ｈ、ｓ）、１．３３（６Ｈ、ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ ２２３
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ ２２３
【0123】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－ブロモベンズアミド）－４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメートの調製
ジャケット付きガラス反応器（５Ｌ）にメタノール（８００ｍＬ）およびメチル（Ｓ）－２－（４－ブロモベンズアミド）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（１６８ｇ、３５６ｍｍｏｌ）を投入し、得られた溶液を５℃に冷却した。混合物の温度を８℃未満に維持しながら、撹拌下でヒドロキシルアミン５０％水溶液（２６２ｍＬ、４．２７ｍｏｌ）を５分以内に添加した。水酸化リチウム一水和物（６０ｇ、１．４２ｍｏｌ）を一度に添加し、１７℃への温度上昇が観察された。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、完全な変換が観察された（約８００ｍＬが残った）。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、沈殿の開始が観察されるまで反応混合物を４０℃で減圧下で濃縮した。反応混合物のｐＨを１Ｎ塩酸水溶液（約１．３Ｌ）の添加によってｐＨ９．０に調整し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２Ｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、層を静置させた。有機層を回収し、水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８００ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を１５分間加熱還流し、室温まで冷却した。懸濁液を濾過し、湿ケーキをジイソプロピルエーテル（６５０ｍＬ）ですすぎ、４０℃の減圧下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（１１７ｇ、２７２ｍｍｏｌ、収率７６％）。
ジャケット付きガラス反応器（５Ｌ）にメタノール（８００ｍＬ）およびメチル（Ｓ）－２－（４－ブロモベンズアミド）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（１６８ｇ、３５６ｍｍｏｌ）を投入し、得られた溶液を５℃に冷却した。混合物の温度を８℃未満に維持しながら、撹拌下でヒドロキシルアミン５０％水溶液（２６２ｍＬ、４．２７ｍｏｌ）を５分以内に添加した。水酸化リチウム一水和物（６０ｇ、１．４２ｍｏｌ）を一度に添加し、１７℃への温度上昇が観察された。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、完全な変換が観察された（約８００ｍＬが残った）。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、沈殿の開始が観察されるまで反応混合物を４０℃で減圧下で濃縮した。反応混合物のｐＨを１Ｎ塩酸水溶液（約１．３Ｌ）の添加によってｐＨ９．０に調整し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２Ｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、層を静置させた。有機層を回収し、水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８００ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を１５分間加熱還流し、室温まで冷却した。懸濁液を濾過し、湿ケーキをジイソプロピルエーテル（６５０ｍＬ）ですすぎ、４０℃の減圧下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（１１７ｇ、２７２ｍｍｏｌ、収率７６％）。
【0124】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３－ジメチルスルホキシド）δ（ｐｐｍ）：１０．９２（１Ｈ，ｂｓ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、８．７２（１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｂｄ）、７．８３（２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ｄ）、７．７０（２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ｄ）、６．７０（１Ｈ，ｂｓ）、４．５８（１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｄ）、１．３６（９Ｈ、ｓ）、１．３３（６Ｈ、ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．００分、ｍ／ｚ ３４１／３３９
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．００分、ｍ／ｚ ３４１／３３９
【0125】
［実施例８］
４－ブロモ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（ヒドロキシアミノ）－１－オキソブタン－２－イル）ベンズアミドの調製
４－ブロモ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（ヒドロキシアミノ）－１－オキソブタン－２－イル）ベンズアミドの調製
【化79】
【0126】
工程１：メチルＮ－（４－ブロモベンゾイル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｌ－トレオニネートの調製
４－ブロモ安息香酸（１０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を室温で乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁し、塩化オキサリル（４．５７ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを連続的に添加する。得られた反応混合物は透明な溶液に変わり、これを周囲温度で８時間撹拌した。反応混合物を、乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）およびＴＥＡ（２０．８０ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）中のメチルＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｌ－トレオニネート塩酸塩（１１．２３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．８ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液上に撹拌しながら１５分以内に添加した。２０分の反応時間後、反応混合物を約１００ｍＬまで減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。層を静置させ、有機層を回収した。水層をｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく工程２に着手した。
４－ブロモ安息香酸（１０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を室温で乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁し、塩化オキサリル（４．５７ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを連続的に添加する。得られた反応混合物は透明な溶液に変わり、これを周囲温度で８時間撹拌した。反応混合物を、乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）およびＴＥＡ（２０．８０ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）中のメチルＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｌ－トレオニネート塩酸塩（１１．２３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．８ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液上に撹拌しながら１５分以内に添加した。２０分の反応時間後、反応混合物を約１００ｍＬまで減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。層を静置させ、有機層を回収した。水層をｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく工程２に着手した。
【0127】
工程２：４－ブロモ－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（ヒドロキシアミノ）－１－オキソブタン－２－イル）ベンズアミドの調製
ジャケット付きガラス反応器（１Ｌ）に、メタノール（２００ｍＬ）および工程１で得られた粗メチルＮ－（４－ブロモベンゾイル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｌ－トレオニネート（４７．２ｍｍｏｌ）を投入した。得られた溶液を５℃に冷却し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（３５ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、水酸化リチウム一水和物（７．９ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を添加した。白色沈殿が形成されるまで（約３０分の反応時間）、反応混合物を周囲温度で激しく撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した（約１００ｍＬ）。混合物のｐＨを、１Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨ９．０に調整した。得られた懸濁液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬおよび２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮すると、所望の生成物がオフホワイト色固体として得られた（１０．９ｇ、２９ｍｍｏｌ、収率６２％）。
ジャケット付きガラス反応器（１Ｌ）に、メタノール（２００ｍＬ）および工程１で得られた粗メチルＮ－（４－ブロモベンゾイル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｌ－トレオニネート（４７．２ｍｍｏｌ）を投入した。得られた溶液を５℃に冷却し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（３５ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、水酸化リチウム一水和物（７．９ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を添加した。白色沈殿が形成されるまで（約３０分の反応時間）、反応混合物を周囲温度で激しく撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した（約１００ｍＬ）。混合物のｐＨを、１Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨ９．０に調整した。得られた懸濁液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬおよび２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮すると、所望の生成物がオフホワイト色固体として得られた（１０．９ｇ、２９ｍｍｏｌ、収率６２％）。
【0128】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３－ジメチルスルホキシド）δ（ｐｐｍ）：１０．６６（１Ｈ，ｂｓ）、８．９４（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ｂｄ）、７．８４（２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｄ）、７．６９（２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｄ）、４．３５（１Ｈ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ，ｄｄ）、３．９６（１Ｈ，Ｊ＝５．５，６．３Ｈｚ，ｑｄ）、１．１２（９Ｈ、ｓ）、１．０８（６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ｄ）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ ２８４／２８２
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ ２８４／２８２
【0129】
式（Ｘ）の化合物の調製
【化80】
【0130】
［実施例９］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－（（４－（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）－４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－（（４－（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）－４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメートの調製
【化81】
【0131】
ジャケット付きガラス反応器（２Ｌ）に無水ジメチルスルホキシド（１．２Ｌ）を投入した。溶媒を３回の真空／窒素通気サイクルによって脱気し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－ブロモベンズアミド）－４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１１７ｇ、２７２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－エチニルベンジル）シクロプロパンアミン塩酸塩（５０．８ｇ、２４５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１４３ｍＬ、９５２ｍｍｏｌ）を添加した。温度を７０℃に上げ、反応混合物をこの温度で５時間撹拌した。加熱を停止し、温度を室温に到達させた。反応混合物をより大きな反応器（２０Ｌ）に移し、酢酸エチル（６Ｌ）および０．５Ｎ塩酸水溶液（６Ｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、層を静置させた。水層を回収し、有機層を０．５Ｎ塩酸水溶液（１．２Ｌ）で抽出した。合わせた水層のｐＨを、飽和炭酸ナトリウム水溶液（約０．５Ｌ）の添加によってｐＨ６．０に設定し、合わせた水層を酢酸エチル（６Ｌおよび１．２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．２Ｌ）で逆抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１．２Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮すると、所望の生成物が淡黄色固体として得られた（１１８．４ｇ、２２５ｍｍｏｌ、収率９２％）。
【0132】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３－ジメチルスルホキシド）δ（ｐｐｍ）：７．９２（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｂｄ），７．６４（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｂｄ），），７．５４（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｂｄ），），７．４１（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｂｄ），４．７２（１Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），２．１８－２．１４（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），０．５２－０．４９（２Ｈ，ｍ），０．４３－０．４１（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７９分、ｍ／ｚ ５２１
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７９分、ｍ／ｚ ５２１
【0133】
［実施例１０］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（ヒドロキシアミノ）－３－（４－（（４－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（ヒドロキシアミノ）－３－（４－（（４－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメートの調製
【化82】
【0134】
ジャケット付きガラス反応器（１Ｌ）に、無水ジメチルスルホキシド（２１０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－ブロモベンズアミド）－４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２０．５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－エチニルベンジル）－２－メトキシエタン－１－アミン塩酸塩（９．６８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２５．１ｍｌ、１６７ｍｍｏｌ）を投入した。温度を７０℃に上げ、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。加熱を停止し、反応混合物を周囲温度まで冷却した。混合物をより大きな反応器（３Ｌ）に移し、酢酸エチル（８００ｍＬ）および０．５Ｎ塩酸水溶液（８００ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、層を静置させた。水層を回収し、有機層を０．５Ｎ塩酸水溶液（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加によってｐＨをｐＨ６に調整した。水層を酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮すると、灰色固体が得られた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液ジクロロメタン：メタノール９０：１０）による精製により、所望の生成物をベージュ色固体として得た（１８．８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、収率８１％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ ５３９
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ ５３９
【0135】
［実施例１１］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソ－３－（４－（（４－（（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）ブタン－２－イル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソ－３－（４－（（４－（（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）ブタン－２－イル）カルバメートの調製
【化83】
【0136】
ジャケット付きガラス反応器（５００ｍＬ）に、無水脱気ジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－ブロモベンズアミド）－４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２８．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－エチニルベンジル）－１－（ピリジン－４－イル）メタンアミン（１５．５ｇ、６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．８３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（３４．９ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を投入した。温度を５０℃に上げ、激しく撹拌しながらヨウ化銅（Ｉ）（１．２６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を１０分以内に少しずつ添加した。添加の完了後、温度を７０℃に設定し、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、周囲温度まで冷却させた。反応混合物を撹拌しながら水（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、形成された沈殿物を濾過した。酢酸エチル（８００ｍＬ）を濾液に添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。層を静置させ、有機層を回収した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液酢酸エチル）による精製により、所望の生成物をベージュ色固体として得た（２２．７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、収率５６％）。
【0137】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３－ジメチルスルホキシド）δ（ｐｐｍ）：１０．９２（１Ｈ，ｂｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、８．７３（１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ｂｄ）、８．５０（２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ｂｄ）、７．９３（２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ｂｄ）、７．５５（２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ｂｄ）、７．４３（２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ｂｄ）、７．３８（２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ｂｄ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、４．６０（１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ｂｄ）、３．７２（４Ｈ、ｍ）、３．３４（１Ｈ、ｍ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）、１．３７（９Ｈ，ｂｓ）、１．３４（３Ｈ，ｂｓ）、１．３３（３Ｈ，ｂｓ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７０分、ｍ／ｚ ５７２
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７０分、ｍ／ｚ ５７２
【0138】
［実施例１２］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソ－３－（４－（（４－（（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）ブタン－２－イル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソ－３－（４－（（４－（（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）ブタン－２－イル）カルバメートの調製
【化84】
【0139】
ジャケット付きガラス反応器（５００ｍＬ）に、無水脱気ジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－ブロモベンズアミド）－４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２９．５ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－エチニルベンジル）－１－（ピリジン－３－イル）メタンアミン（１４．８ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．９６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（３６．２ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物の温度を５０℃に設定し、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら少しずつ添加した。４０分の反応時間後、完全な変換が観察され、反応混合物を室温に到達させた。反応混合物を撹拌しながら水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、３Ｎ塩酸水溶液（約５５ｍＬ）の添加によってｐＨを中性に設定した。形成された沈殿物を濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を濾液に添加し、混合物を１５分間撹拌した。層を静置させ、有機層を回収した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮すると、所望の生成物が得られた（３６ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、収率９０％）。
【0140】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ３－メタノール）δ（ｐｐｍ）：８．５５（１Ｈ，ｂｓ）、８．４８（１Ｈ，ｂｓ）、７．９３－７．８７（３Ｈ、ｍ）、７．６４（２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｂｄ）、７．５５（２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｂｄ）、７．４６－７．４０（３Ｈ、ｍ）、４．７２（１Ｈ，ｓ）、３．８３（４Ｈ，ｂｓ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ ５７２
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ ５７２
【0141】
［実施例１３］
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－（（４－（（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）－４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－（（４－（（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）－４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメートの調製
【化85】
【0142】
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－（（４－（（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）－４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメートの調製は、実施例９に記載の一般的な方法に従うことによって達成した。
【0143】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ３－メタノール）δ（ｐｐｍ）：８．５５（１Ｈ，ｂｓ）、８．４８（１Ｈ，ｂｓ）、７．９３－７．８７（３Ｈ、ｍ）、７．６４（２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｂｄ）、７．５５（２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｂｄ）、７．４６－７．４０（３Ｈ、ｍ）、４．７２（１Ｈ，ｓ）、３．８３（４Ｈ，ｂｓ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ ５４５
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ ５４５
【0144】
［実施例１４］
Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（ヒドロキシアミノ）－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミドの調製
Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（ヒドロキシアミノ）－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミドの調製
【化86】
【0145】
Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（ヒドロキシアミノ）－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミドの調製は、実施例９に記載される一般的な方法に従って達成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ ５０６
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ ５０６
【0146】
式（Ｉ）の化合物の調製
【化87】
【0147】
［実施例１５］
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－１－（ヒドロキシアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド二塩酸塩の調製
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－１－（ヒドロキシアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド二塩酸塩の調製
【化88】
【0148】
ジャケット付きガラス反応器（１Ｌ）に、アセトニトリル（３００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－（（４－（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）－４－（ヒドロキシアミノ）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメート（９０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を投入した。１２Ｎ塩酸水溶液（１４１ｍＬ、１．７１ｍｏｌ）を２５℃で５分以内に添加し、３３℃への温度上昇が観察された。３時間の反応時間後、完全な変換が達成され、反応混合物を約５０℃で激しく撹拌しながらアセトン（４．５Ｌ）に２０分以内に添加した。懸濁液を得て、１０分間加熱還流し、その後、温度を２５℃に冷却し、撹拌を１５時間続けた。沈殿物を濾別し、アセトン（１００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させると、淡黄色固体（７３．７ｇ、１４７ｍｍｏｌ、収率８６％）として所望の生成物が得られた。
【0149】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３－ジメチルスルホキシド）δ（ｐｐｍ）：１１．２９（１Ｈ，ｓ）、９．８９（１Ｈ，ｂｓ）、９．２４（１Ｈ，ｂｓ）、８．８６（１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，ｂｄ）、８．３８（３Ｈ，ｂｓ）、８．１０（２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｂｄ）、７．７１－７．６２（６Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，ｂｄ）、４．２８－４．１９（２Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ，ｂｓ）、１．３８（３Ｈ、ｓ）、１．３６（３Ｈ、ｓ）、０．９９－０．９４（２Ｈ、ｍ）、０．７４－０．６７（２Ｈ、ｍ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ ４２１
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ ４２１
【0150】
［実施例１６］
Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシアミノ）－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミドの調製
Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシアミノ）－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミドの調製
【化89】
【0151】
１２Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（（２Ｓ、３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（ヒドロキシアミノ）－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド（３．０９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中撹拌懸濁液に滴加した。懸濁固体が溶解し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した後、完全な変換が観察された。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを８～９に調整し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、層を静置させた。有機層を回収し、水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）から再結晶し、続いて湿ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させることによって精製した。所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（２．１４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、収率７８％）。
【0152】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３－ジメチルスルホキシド）δ（ｐｐｍ）：１０．７０（１Ｈ，ｂｓ）、８．８７（１Ｈ，ｂｓ）、８．１６（１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ｄ）、７．９６（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｄ）、７．６６（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｄ）、７．５６（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｄ）、７．４２（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｄ）、４．２８（１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．３Ｈｚ，ｄｄ）、４．０４（１Ｈ，Ｊ＝５．５，６．９Ｈｚ，ｑｄ）、３．８３（２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ｂｄ）、３．２４－３．１８（２Ｈ、ｍ）、３．０４－２．９９（２Ｈ、ｍ）、１．１０（３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ｄ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ ４５０
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ ４５０
【0153】
［実施例１７］
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－１－（ヒドロキシアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド二塩酸塩の調製
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－１－（ヒドロキシアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド二塩酸塩の調製
【化90】
【0154】
１２Ｎ塩酸水溶液（５５ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（ヒドロキシアミノ）－３－（４－（（４－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で５分以内に添加した。３時間の反応時間後、完全な変換が観察された。揮発性物質を減圧下での蒸留によって取り除き、得られた残渣をジオキサン（２００ｍＬ）に希釈し、凍結乾燥させると、所望の生成物が淡黄色固体（２０．８ｇ、４０ｍｍｏｌ、定量的）として得られた。
【0155】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３－ジメチルスルホキシド）δ（ｐｐｍ）：１１．２７（１Ｈ，ｓ），９．５１（２Ｈ，ｂｓ），８．８２（１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ｂｄ），８．３０（３Ｈ，ｂｓ），８．０９（２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｄ），７．７０－７．６６（６Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ｄ），４．２１－４．１８（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ｂｔ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．１１－３．０３（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ ４３９
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ ４３９
【0156】
［実施例１８］
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－１－（ヒドロキシアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミドの調製
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－１－（ヒドロキシアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミドの調製
【化91】
【0157】
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－１－（ヒドロキシアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミドの調製は、実施例１５に記載される一般的な方法に従って達成した。
【0158】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３－メタノール）δ（ｐｐｍ）：７．９０（２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ｄ），７．６３（２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ｄ），７．５４（２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ｄ），７．４０（２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ｄ），５．９３（１Ｈ，Ｊ＝３．２，４０．８Ｈｚ，ｔｔ），４．４８（１Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，Ｊ＝３．２，１１．６Ｈｚ，ｔｄ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ－ＭＳ：（方法Ｃ）：Ｒｔ＝７．６６分、ｍ／ｚ ４４５
ＬＣ－ＭＳ：（方法Ｃ）：Ｒｔ＝７．６６分、ｍ／ｚ ４４５
【0159】
［実施例１９］
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－１－（ヒドロキシアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミドの調製
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－１－（ヒドロキシアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミドの調製
【化92】
【0160】
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－１－（ヒドロキシアミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－（（４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）ベンズアミドの調製は、実施例１５に記載される一般的な方法に従って達成した。
【0161】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３－メタノール）δ（ｐｐｍ）：７．８８（２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｄ），７．５９（２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｄ），７．５１（２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｄ），７．３８（２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｄ），４．５０（１Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，ｑ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ）
ＬＣ－ＭＳ：（方法Ｃ）：Ｒｔ＝８．４７分、ｍ／ｚ ４６３。
ＬＣ－ＭＳ：（方法Ｃ）：Ｒｔ＝８．４７分、ｍ／ｚ ４６３。
【国際調査報告】