知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ ベイジン ホンフイ メディテック シーオー エルティーディーの特許一覧
特表2024-545365ピリミジン－環化トリアゾール誘導体及び血小板凝集の阻害におけるそれらの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-05
(54)【発明の名称】ピリミジン－環化トリアゾール誘導体及び血小板凝集の阻害におけるそれらの使用
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20241128BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20241128BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241128BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20241128BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241128BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241128BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241128BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 146
C07D487/04 CSP
A61P9/10
A61P9/00
A61P7/02
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/519
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024556596
(86)(22)【出願日】2022-12-12
(85)【翻訳文提出日】2024-06-12
(86)【国際出願番号】 CN2022138449
(87)【国際公開番号】W WO2023109775
(87)【国際公開日】2023-06-22
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/137533
(32)【優先日】2021-12-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524223138
【氏名又は名称】ベイジン ホンフイ メディテック シーオー エルティーディー
(74)【代理人】
【識別番号】110002468
【氏名又は名称】弁理士法人後藤特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ジャン ピンピン
(72)【発明者】
【氏名】ジョウ シャオション
(72)【発明者】
【氏名】トン ウェイミン
(72)【発明者】
【氏名】リウ イェ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZA361
4C084ZA362
4C084ZA401
4C084ZA541
4C084ZA542
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB08
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA36
4C086ZA40
4C086ZA54
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、式（Ｉ）の新規なピリミジン環化誘導体及びこれらの化合物の調製方法、並びに血栓症又は関連障害の治療及び／又は予防におけるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【化１】
【選択図】なし
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。【化1】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－を表し、
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１０、ＮＨ、又は単結合を表し、
Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキルを表し、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、アラルキル、４～６員ヘテロシクリル又は４～６員ヘテロシクリルアルキルを表し、ただし、各前記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、アミノ、Ｎ－モノアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－アルキルアミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、Ｎ－Ｃ１－３アルキルカルバモイル又はＮ，Ｎ－ジＣ１－３アルキルカルバモイルを表し、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｎ－Ｃ１－３アルキルカルバモイル基及びＮ，Ｎ－ジＣ１－３アルキルカルバモイル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－チオ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ３－８シクロアルキル、４～１０員環ヘテロシクリル、４～１０員環ヘテロシクリル－Ｃ１－３アルキル又は４～１０員環ヘテロシクリル－Ｃ３－８シクロアルキルを表し、ただし、各前記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、Ｃ１－８アルキルカルボキシルメチル、又はベンゾイルメチルを表し、ただし、前記のＣ１－８アルキルカルボキシルメチル基及びベンゾイルメチル基は、ハロゲン、カルボキシル及びＣ１－６アルコキシ－カルボニルから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルメチル若しくはシアノを表し、又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素と共にＣ３－５カルボシクリルを形成し、ただし、前記カルボシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルメチル、シアノ、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ若しくはＮ，Ｎ－ジアルキルアミノを表し、又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と共にＣ３－５カルボシクリルを形成し、ただし、前記カルボシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、シアノ、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシメチル又は２－ヒドロキシエチルを表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル若しくはＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－を表し、又は、Ｒ７及びＲ１２は一緒に一つのオキソを表し、
Ａは、単結合、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２又はＣ（Ｏ）を表し、
Ｅは、水素、Ｆ、－ＯＨ、Ｒ１１Ｏ－、Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）－、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ－、又はＧ１、Ｇ２及びＧ３から選択される部分構造を表し、
【化2】
Ｒ１２は、水素を表し、又はＲ１２及びＲ７は一緒に一つのオキソを表し、
ただし、Ｒ８がＨである場合、ＹはＨではなく、
ただし、ＹがＨである場合、Ｒ８はＨではなく、
ただし、Ｚが単結合である場合、Ｒ９はＨではない。）
【請求項2】
式中、ＸはＯであり、Ｒ６はＨであり、
ただし、Ｒ８がＨである場合、ＹはＨではなく、
ただし、ＹがＨである場合、Ｒ８はＨではなく、
ただし、Ｚが単結合である場合、Ｒ９はＨではない、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項3】
式中、ＸはＯであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項4】
式中、ＸはＯであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ９はＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニル基であり、Ｙはフェニル又はヘテロアリールで置換されたシクロプロピルであり、ただし、前記フェニル又はヘテロシクリルは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
式中、Ａは単結合、Ｈ、又はＯであり、ＸはＯであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ９はＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニル基であり、Ｙはフェニル又はヘテロアリールで置換されたシクロプロピルであり、ただし、前記フェニル又はヘテロシクリルは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ３はＨであり、ＡはＯ又は単結合であり、ＥはＨ、Ｒ１１Ｏ－又はＲ１１Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１１はＣ１－８アルキル、ベンジル、ヘテロシクリル又はフェニルであり、前記のＣ１－８アルキル基、ベンジル基、フェニル基又はヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル及びＣ１－６アルコキシカルボニルオキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はヒドロキシメチルである、請求項１～５及び請求項７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
式中、Ｙは、フェニルで置換されたシクロプロピルであり、前記フェニルは１～４個のフッ素で置換されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルスルフィニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸、
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール、
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール、
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）エタン－１－オール、
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸、
２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸、
及び２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）酢酸から選択される、
請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項11】
宿主における、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含む血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状を治療、改善又は予防するための医薬組成物であって、有効量の、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項12】
１種以上の追加の抗血小板剤、抗凝固剤、抗線溶剤、又は心血管作用を有する他の治療剤を更に含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
治療に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含む血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状の治療、改善又は予防に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
その使用は、１種以上の追加の抗血小板剤、抗凝固剤、抗線溶剤、又は心血管作用を有する他の治療剤を更に含む、請求項１４に記載の化合物。
【請求項16】
心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含む血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状を治療、改善又は予防するための薬剤の製造における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項17】
上記の治療又は予防のための薬剤の製造における、請求項１６に記載の化合物の使用であって、１種以上の追加の抗血小板剤、抗凝固剤、抗線溶剤、又は心血管作用を有する他の治療剤を更に含む、使用。
【請求項18】
治療を必要とする対象における、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含む血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状を治療又は予防するための方法であって、治療有効量の請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項19】
１種以上の追加の抗血小板剤、抗凝固剤、抗線溶剤、又は心血管作用を有する他の治療剤を更に含む、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式（Ｉ）の新規なピリミジン－環化トリアゾール誘導体及びこれらの化合物の調製方法、並びに血栓症又は関連障害の治療及び／又は予防におけるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
心血管疾患及び脳血管疾患は、世界で最も一般的な死亡及び罹病の原因の１つである。アテローム血栓症は、破裂したアテローム斑の表面、又は内皮びらんの結果として発症する急性合併症であり、心筋梗塞又はや虚血性脳卒中を引き起こす可能性がある（Ｄａｖｉ，Ｇ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００７，３５７，２４８２；Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１０，９，１５４）。血小板は、固体血餅の急速な形成によって血管損傷後の過剰な失血を防ぐための血液中の肝心の細胞成分である。血小板の活性化と凝集は正常な止血に不可欠であるが、病理学的障害下では、生命を脅かす可能性のある急性の動脈血栓事象をトリガーする肝心のメカニズムでもある。
【0003】
いくつかの収束経路が血小板凝集につながる。凝集の最終ステップは、フィブリノーゲンを膜糖タンパク質受容体（ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ）に結合させることによる血小板の架橋である。トロンビンは、他の経路とはほぼ独立して血小板凝集を誘導することができるが、他のメカニズムによる血小板の事前の活性化がなければ、かなりの量のトロンビンが存在する可能性は低い。現在利用可能な抗血小板治療薬の大部分は、血小板アゴニストの産生を阻害するか、又は特定の血小板受容体を遮断することによって機能する（Ｔｈｉｊｓ，Ｔ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．，２０１０，４８ Ｓｕｐｐｌ．１，Ｓ３；Ｓａｋｈｕｊａ，Ｒ．ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１０，３５，１２３）。例えば、アスピリンは、トロンボキサンＡ２の生成を減少させ（Ｔｏｈｇｉ，Ｈ ｅｔ ａｌ，Ｓｔｒｏｋｅ，１９９２，２３，１４００）、アブシキシマブ、エピチフィバチド、及びチロフィバンなどは、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体を阻害し（Ｅｐｉｃ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ，１９９４，３３０，９５６；Ｇｉｂｓｏｎ，Ｃ．Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．，２００６，１５２，６６８；Ｈａｒｔｍａｎ，Ｇ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４６４０）、クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、カングレロール、及びチカグレロルは、プリン受容体に対するアデノシン－５’－二リン酸（ＡＤＰ）の誘導効果に拮抗する（Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｈ，Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２０６６，３８，１６２）。
【0004】
ＡＤＰは、血小板の活性化及び凝集を誘導する肝心のシグナル伝達分子であり、したがって動脈血栓形成の開始及び進行において肝心の役割を果たす（Ｇａｃｈｅｔ，Ｃ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ ２００１，８６，２２２）。ＡＤＰ誘発血小板凝集は、２つの特異的なＰ２Ｙ受容体、Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２への結合によってトリガーされる。ＡＤＰが原形質膜上のこれらのＰ２Ｙ受容体に結合すると、アデニリルシクラーゼの阻害が誘導され、細胞内カルシウムイオンの流入と動員、ホスホイノシチド－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化、血小板凝集、及び他のメディエーターの分泌などの細胞内シグナル伝達経路が調節され、したがって初期の事前凝集シグナルが増幅される（Ｃａｔｅｎｅｏ，Ｍ，Ｄｒｕ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐ．２００６，１９，２５３；Ｄａｎｇｅｌｍａｉｅｒ，Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，２００１，８５，３４１；Ｂｏｕｒｄｏｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，２００６，４，８６１、Ｐｆｅｆｆｅｒｋｏｍ，Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３３３８）。しかしながら、Ｐ２Ｙ１は遍在的に発現するが、Ｐ２Ｙ１２受容体は主に血小板上で発現する（Ｂｏｅｙｎａｅｍｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｓｅｍｉｎ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍａｓｔ．，２００５，３１，１３９；Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ，２０１０，１５，５７０）。更に、実験研究では、血小板凝集を阻害及び防止するには、Ｐ２Ｙ１２を阻害するだけで十分であることが示されている（Ａｎｄｒｅ，Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｎｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００３，１１２，３９８；Ｊｕｄｇｅ，Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，２０１０，１０３，１２１０；Ｐｏｗｅｒ，Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｔｈｅｒ．２０１２，１０，１２６１；Ｊｉ，Ｘ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２，４，４）。
【0005】
長年にわたり、Ｐ２Ｙ１２を、病理学的アテローム血栓症を治療及び予防するための分子標的とする可能性を研究するために多大な努力がなされ、実質的な進歩が達成され（Ｄｏｒｓａｍ，Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００４，１１３，３４０；Ｎｏｒｇａｒｄ，Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．２００８，３，１９４；Ｐａｔｅｌ，Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒ．Ｖａｓｃｕｌ．Ａｎｅｓｔｈ．２０１３，２７，６２０）、そしていくつかのＰ２Ｙ１２阻害治療薬が臨床使用のために開発に成功した（Ａｎｇｉｏｌｉｌｌｏ，Ｄ．，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ．Ｊ．，２００８，１５６，５１０；Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ａ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２００９，１６，３７１）。クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、カングレロール、及びチカグレロルなど、これらのＰ２Ｙ１２阻害剤は心血管障害の治療及び予防に非常に効果的であることが証明されている。それらは、急性心筋梗塞、動脈及び静脈血栓症（動脈粥状硬化症の原発性動脈血栓性合併症（血栓性又は塞栓性脳卒中、一過性脳虚血発作又は末梢血管疾患など）、動脈粥状硬化症への介入による動脈合併症（血管形成術及び血管形成術後の再閉塞など）、外科的又は機械的損傷による血栓性合併症（血栓治療後の再閉塞など）、動脈血栓症、静脈血栓症、血小板が、血管壁における下層炎症性疾患プロセスに寄与し得る症状（アテローム性斑の形成／進行、狭窄／再狭窄など）、及び狭心症又は不安定狭心症を治療、改善及び／又は予防するために使用することが示唆されている。
【0006】
しかし、これらの臨床的に利用可能なＰ２Ｙ１２治療薬は、すべて、それぞれの臨床使用に関連する特定の望ましくない特性又は副作用があることが観察され、記録されている。例えば、クロピドグレル及びチクロピジンは、血小板凝集を不可逆的に阻害する活性代謝物を形成するために、代謝酵素によって活性化される必要がある。それらは、患者の高い個人差と有意な薬物間相互作用に関連していることが判明した（Ｃｏｌｌｅｃｔ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ，２００９，３７３，３０９；Ｓｉｍｏｎ，Ｔ，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００９，３６０，３６３；Ｂｈａｔｔ，Ｄ．，Ｎ Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．，２０１０，３６３，１９０９）。そして、クロピドグレルに対する耐性が報告されている（Ｂａｒｒａｇａｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｔｈｅｔｅｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．，２００３，５９，２９５；Ｍａｔｅｔｚｋｙ，Ｓ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１０９，３１７１）。不可逆的な阻害剤として、プラスグレル及びクロピドグレルは、治療中の出血リスクの増加と関連することが観察されている（Ｋｏｓｋｉ，Ｒ．Ｐ＆Ｔ，２０１８，４２，３５２；Ｗｉｖｉｏｔｔ，Ｓ．，Ｎ Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．，２００７，３５７，２００１）。カングレロールは非経口的にのみ投与されるため、長期間の治療的及び予防的使用の可能性が制限される。チカグレロルは、強力で可逆的な血小板凝集阻害剤である。これは、急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇型心筋梗塞、又はＳＴ上昇型心筋梗塞）患者の血栓性心血管事象を軽減するためのＰ２Ｙ１２血小板阻害剤として広く使用されている（Ｈｕｓｔｅｄ，Ｓ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｔｈｅｒａｐ．２００９，２７，２５９）。臨床使用では成功しているにもかかわらず、チカグレロルは呼吸困難、徐脈などの重篤な副作用を伴うことがわかっている。更に、チカグレロルは肝機能が低下している患者には推奨されない（Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｂｒｉｌｉｎｔａ，２０１１）。
【0007】
心血管疾患及び脳血管疾患は依然として最も深刻なヒト疾患の１つであり、何百万もの患者に影響を及ぼす事実、及び現在利用可能なＰ２Ｙ１２抗血小板治療薬が様々な望ましくない特性と関連しているという事実を考慮すると、臨床使用におけるこれらのＰ２Ｙ１２阻害剤のいくつかの欠点を克服又は少なくとも軽減し、動脈血栓事象を治療及び予防するための新規で効果的かつ安全な薬剤を提供することが依然として強く求められている。
【0008】
したがって、本発明の目的は、ヒト心血管障害の治療及び／又は予防用の新規化合物、方法及び組成物を提供することである。
【発明の概要】
【0009】
本発明は、新規なピリミジン－環化トリアゾール誘導体、これらの化合物の調製方法、及びそのような化合物を含む医薬組成物、並びに動脈血栓症を治療又は予防する方法を含む。
【0010】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－を表し、
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１０、又は単結合を表し、
Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキルを表し、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、アラルキル、４～６員ヘテロシクリル又は４～６員ヘテロシクリルアルキルを表し、ただし、各上記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、アミノ、Ｎ－モノアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－アルキルアミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、Ｎ－Ｃ１－３アルキルカルバモイル又はＮ，Ｎ－ジＣ１－３アルキルカルバモイルを表し、ただし、前記のＣ１－６アルキル基及びＮ－Ｃ１－３アルキルカルバモイル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－チオ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ３－８シクロアルキル、４～１０員環ヘテロシクリル、４～１０員環ヘテロシクリル－Ｃ１－３アルキル又は４～１０員環ヘテロシクリル－Ｃ３－８シクロアルキルを表し、ただし、各上記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、Ｃ１－８アルキルカルボキシルメチル、又はベンゾイルメチルを表し、ただし、前記のＣ１－８アルキルカルボキシルメチル基及びベンゾイルメチル基は、ハロゲン、カルボキシル及びＣ１－６アルコキシカルボニルから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルメチル若しくはシアノを表し、
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素と共にＣ３－５カルボシクリルを形成し、ただし、カルボシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルメチル、シアノ、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ若しくはＮ，Ｎ－ジアルキルアミノを表し、
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と共にＣ３－５カルボシクリルを形成し、ただし、前記のカルボシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、シアノ、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシメチル又は２－ヒドロキシエチルを表し、
Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル若しくはカルボキシメチルを表し、又は、Ｒ７及びＲ１２は一緒に一つのオキソを表し、
Ａは、単結合、水素、Ｏ、Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨＦ、ＣＦ２又は－Ｃ（Ｏ）－を表し、
Ｅは、水素、Ｆ、ＯＨ、Ｒ１１Ｏ－、Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）－、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ－、又はＧ１、Ｇ２若しくはＧ３で表される部分構造を表し、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８アルケニル、Ｃ３－８アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルを表し、ただし、上記の基は、ハロゲン、ＯＨ、ニトロ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル及びＣ１－６アルコキシカルボニルオキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ１２は水素を表し、又はＲ１２及びＲ７は一緒に一つのオキソを表し、
ただし、Ｒ８がＨである場合、ＹはＨではなく、
ただし、ＹがＨである場合、Ｒ８はＨではなく、
ただし、Ｚが単結合である場合、Ｒ９はＨではない。
【化1】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－を表し、
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１０、又は単結合を表し、
Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキルを表し、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、アラルキル、４～６員ヘテロシクリル又は４～６員ヘテロシクリルアルキルを表し、ただし、各上記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、アミノ、Ｎ－モノアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－アルキルアミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、Ｎ－Ｃ１－３アルキルカルバモイル又はＮ，Ｎ－ジＣ１－３アルキルカルバモイルを表し、ただし、前記のＣ１－６アルキル基及びＮ－Ｃ１－３アルキルカルバモイル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－チオ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ３－８シクロアルキル、４～１０員環ヘテロシクリル、４～１０員環ヘテロシクリル－Ｃ１－３アルキル又は４～１０員環ヘテロシクリル－Ｃ３－８シクロアルキルを表し、ただし、各上記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、Ｃ１－８アルキルカルボキシルメチル、又はベンゾイルメチルを表し、ただし、前記のＣ１－８アルキルカルボキシルメチル基及びベンゾイルメチル基は、ハロゲン、カルボキシル及びＣ１－６アルコキシカルボニルから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルメチル若しくはシアノを表し、
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素と共にＣ３－５カルボシクリルを形成し、ただし、カルボシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルメチル、シアノ、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ若しくはＮ，Ｎ－ジアルキルアミノを表し、
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と共にＣ３－５カルボシクリルを形成し、ただし、前記のカルボシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、シアノ、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシメチル又は２－ヒドロキシエチルを表し、
Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル若しくはカルボキシメチルを表し、又は、Ｒ７及びＲ１２は一緒に一つのオキソを表し、
Ａは、単結合、水素、Ｏ、Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨＦ、ＣＦ２又は－Ｃ（Ｏ）－を表し、
Ｅは、水素、Ｆ、ＯＨ、Ｒ１１Ｏ－、Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）－、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ－、又はＧ１、Ｇ２若しくはＧ３で表される部分構造を表し、
【化2】
Ｒ１２は水素を表し、又はＲ１２及びＲ７は一緒に一つのオキソを表し、
ただし、Ｒ８がＨである場合、ＹはＨではなく、
ただし、ＹがＨである場合、Ｒ８はＨではなく、
ただし、Ｚが単結合である場合、Ｒ９はＨではない。
【0011】
本発明の一実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが提供され、式中、ＸはＯであり、Ｒ６はＨであり、
ただし、Ｒ８がＨである場合、ＹはＨではなく、
ただし、ＹがＨである場合、Ｒ８はＨではなく、
ただし、Ｚが単結合である場合、Ｒ９はＨではない。
ただし、Ｒ８がＨである場合、ＹはＨではなく、
ただし、ＹがＨである場合、Ｒ８はＨではなく、
ただし、Ｚが単結合である場合、Ｒ９はＨではない。
【0012】
本発明の別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、ＸはＯであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳである。
【0013】
本発明の更に別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、ＸはＯであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ９はＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニル基であり、Ｙはフェニル又はヘテロアリールで置換されたシクロプロピルであり、ただし、前記のフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0014】
本発明の更に別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ａは単結合、水素、又はＯであり、ＸはＯであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ９はＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニル基であり、Ｙはフェニル又はヘテロアリールで置換されたシクロプロピルであり、ただし、前記のフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0015】
本発明の更に別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ＯＨ、フッ素及びヒドロキシメチルから独立して選択される。
【0016】
本発明の更に別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ３はＨであり、ＡはＯ又は単結合であり、ＥはＨ、Ｒ１１Ｏ－又はＲ１１Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１１はＣ１－８アルキル、ベンジル、又はフェニルであり、上記のベンジル基及びフェニル基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル及びＣ１－６アルコキシカルボニルオキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0017】
本発明の更に別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はヒドロキシメチルである。
【0018】
本発明の更に別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｙはフェニルで置換されたシクロプロピルであり、上記のフェニルは１～４個のフッ素原子で置換されている。
【0019】
本発明の更に別の実施形態では、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルスルフィニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸、
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール、
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール、
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）エタン－１－オール、
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸、
２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸、
及び２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）酢酸から選択される一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが提供される。
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルスルフィニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸、
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール、
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール、
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）エタン－１－オール、
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸、
２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸、
及び２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）酢酸から選択される一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが提供される。
【0020】
本発明の更に別の実施形態では、宿主における、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含むが、これらに限定されない血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状を治療、改善又は予防するための医薬組成物であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【0021】
本発明の更に別の実施形態では、１種以上の追加の抗血小板剤、抗凝固剤、抗線溶剤、又は心血管作用を有する他の治療剤を更に含む上記の医薬組成物が提供される。このような追加の薬剤としては、以下の非限定的な例を含むことができる：アスピリン、トリフルサール、ヘパリン、シロスタゾール、ボラパキサル、アブシキシマブ、エピチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、テルトロバン、アピキサバン、リバーロキサバン、ダビガトラン、アピキサバン、ヒルジン、エドキサバン、イノガトラン、キシメラガトラン、及びビタミンＫアンタゴニスト。
【0022】
本発明の更に別の実施形態では、治療に使用するための一般式（Ｉ）の化合物が提供される。
【0023】
本発明の更に別の実施形態では、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含むがこれらに限定されない血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状の治療、改善又は予防に使用するための一般式（Ｉ）の化合物が提供される。
【0024】
本発明の更に別の実施形態では、抗血小板剤、抗凝固剤及び抗線溶剤、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１種以上の追加の治療剤を更に含む上記の治療、改善又は予防に使用するための前記一般式（Ｉ）の化合物が提供される。このような追加の薬剤としては、以下の非限定的な例を含むことができる：アスピリン、トリフルサール、ヘパリン、シロスタゾール、ボラパキサル、アブシキシマブ、エピチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、テルトロバン、アピキサバン、リバーロキサバン、ダビガトラン、アピキサバン、ヒルジン、エドキサバン、イノガトラン、キシメラガトラン及びビタミンＫアンタゴニスト。
【0025】
本発明の更に別の実施形態では、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含むがこれらに限定されない血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状を治療、改善又は予防するための薬剤の製造における、一般式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【0026】
本発明の更に別の実施形態では、抗血小板剤、抗凝固剤及び抗線溶剤、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１種以上の追加の治療剤を更に含む上記の治療又は予防のための薬剤の製造における、一般式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。このような追加の薬剤としては、以下の非限定的な例を含むことができる：アスピリン、トリフルサール、ヘパリン、シロスタゾール、ボラパキサル、アブシキシマブ、エピチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、テルトロバン、アピキサバン、リバーロキサバン、ダビガトラン、アピキサバン、ヒルジン、エドキサバン、イノガトラン、及びビタミンＫアンタゴニスト。
【0027】
本発明の更に別の実施形態では、治療を必要とする対象における、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含むがこれらに限定されない血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状を治療、改善又は予防するための方法であって、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【0028】
本発明の別の態様では、抗血小板剤、抗凝固剤及び抗線溶剤、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１種以上の追加の治療剤を更に含む上記の方法が提供される。このような追加の薬剤としては、以下の非限定的な例を含むことができる：アスピリン、トリフルサール、ヘパリン、シロスタゾール、ボラパキサル、アブシキシマブ、エピチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、テルトロバン、アピキサバン、リバーロキサバン、ダビガトラン、アピキサバン、ヒルジン、エドキサバン、イノガトラン、キシメラガトラン及びビタミンＫアンタゴニスト。
【0029】
このような組み合わせの個々の成分は、別々のまたは組み合わされた医薬製剤中で連続的に又は同時に投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【0030】
定義
前述及び以下で用語「式（Ｉ）の化合物」若しくは「本発明の化合物」又は類似の用語を使用する場合は常に、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、第四級アミン及び金属錯体を含むことを意味する。
前述及び以下で用語「式（Ｉ）の化合物」若しくは「本発明の化合物」又は類似の用語を使用する場合は常に、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、第四級アミン及び金属錯体を含むことを意味する。
【0031】
本明細書全体を通して使用される「プロドラッグ」という用語は、エステル、カルバメート、カーボネート、エーテル、アミド、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスホロアミダート、ホスホンアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄａｔｅ）、ホスホジアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉａｍｉｄｅ）、ホスホノジアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｄｉａｍｉｄｅ）などの薬理学的に許容される誘導体を意味する。上記誘導体は、得られる誘導体のｉｎ ｖｉｖｏ生体内変換生成物が式（Ｉ）の化合物で定義した活性薬剤となるように作製される。プロドラッグを記載する参考文献は一般に本明細書に組み込まれる（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈｅｄ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，ｐ １３－１５；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８５；Ｍ．Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ１９９６，１９，１３１；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９１，１６，４４３；Ａ．Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００８，１３，５１９；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２３９３）。特に関連するのは、ヌクレオシド又はヌクレオチドプロドラッグを製造するために記載されたプロドラッグであり（Ｓ．Ｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１，２３２８；Ｐ．Ｐｏｉｊａｒｖｉ－Ｖｉｒｔａ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１３，３４４１；Ｎ．Ｇｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，６７５２；Ｌ．Ｗｉｅｂｅ ｅｔ ａｌ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３；Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｉｎ Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｃ．Ｋ．Ｃｈｕ ｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００２，ｐ．９１－１４７）、プロドラッグは、好ましくは、優れた水溶解度、増加した生物学的利用能を有し、ｉｎ ｖｉｖｏで式（Ｉ）の化合物に容易に代謝される。本発明の化合物の細胞膜透過を増加させることができるプロドラッグは、特に好ましく、本発明の一部である。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が、ルーチン操作により切断され又はｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親化合物になるような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。
【0032】
好ましくは、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能であり、ヒドロキシ基及び／又はアミノ基及び／又はリン酸基及び／又はホスホネート基を有する式（Ｉ）のこれらの化合物に由来する、薬学的に許容されるエステル、エーテル、カーボネート、ホスホジエステル、ホスホノモノエステル、ホスホトリエステル、ホスホノジエステル、ホスホロアミダート、ホスホンアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄａｔｅ）、ホスホジアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉａｍｉｄｅ）、ホスホノジアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｄｉａｍｉｄｅ）及びカルバメートプロドラッグである。ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、エーテル、カーボネート、ホスホジエステル、ホスホノモノエステル、ホスホトリエステル、ホスホノジエステル、ホスホロアミダート、ホスホンアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄａｔｅ）、ホスホジアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉａｍｉｄｅ）、ホスホノジアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｄｉａｍｉｄｅ）及びカルバメートは、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、本発明の化合物中に存在する親アルコール、アミン、リン酸塩又はホスホネートを生成する。プロドラッグの加水分解は、化学的加水分解又は酵素的加水分解であり得るが、酵素的加水分解が好ましいメカニズムである。ヌクレオシド／ヌクレオチドプロドラッグの加水分解に一般的に関与する酵素としては、カルボキシエステラーゼ、コリンエステラーゼ、カテプシンＡ、リパーゼ、バラシクロビラーゼ、パラオキソナーゼを含むが、これらに限定されない。
【0033】
本発明の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩も提供される。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを意味する。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、酸付加塩であって、例えば、無機酸又は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、パラ－トルエンスルホン酸、２－メシチレンスルホン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、１，２－エタンジスルホン酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸又はニコチン酸）との酸付加塩である。更に、本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に酸性である本発明の化合物の塩基付加塩、例えば、金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛又はアルミニウム）、アンモニウム塩、第四級アンモニウムイオンを含む生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、トリス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、ヒドロキシエチルジエチルアミン、（ＩＲ，２Ｓ）－２－ヒドロキシインデン－１－アミン、モルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アダマンチルアミン、水酸化コリン、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリス－（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｌ－アルギニン、Ｎ－メチルＤ－グルカミン、リジン、アルギニンなど）である。
【0034】
本発明の特定の化合物は、溶媒和物又は水和物として存在する可能性がある。本発明はそのような溶媒和物又は水和物のすべてを包含することが理解されるべきである。
【0035】
本発明の化合物は、また、そのような化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、重水素（２Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体変化は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【0036】
本発明の化合物に互変異性体が存在する場合、本発明の個々の特定の実施形態として、すべての個々の互変異性型及びこれらの組み合わせを開示する。
【0037】
本発明による化合物は、５員テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン－１－オキシド又はテトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシド環のコア構造を有し、上記５員環の２－、３－、４－及び５－位に定義された立体化学を有する。 式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉置換された炭素原子、不斉中心又はキラル中心を含み得る。本発明による化合物におけるこれらの不斉中心の１つ以上の存在は、立体化学的異性体形態、立体異性体（例えば、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はＥ－若しくはＺ－異性体）を生じさせる可能性がある。立体化学が化学構造によって明確に定義されない限り、いずれの場合も、本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらのラセミ混合物を含む混合物を含めて、純粋な形態及び互いに混合された形態の両方のすべてのそのような立体異性体にまで及ぶ可能性があると理解されるべきである。
【0038】
式（Ｉ）の化合物は、金属結合、キレート化又は錯体形成特性を有してもよく、したがって金属錯体又は金属キレートとして存在し得ることが理解されるである。式（Ｉ）の化合物のそのような金属化誘導体は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【0039】
前述及び以下で使用される科学用語及び技術用語並びに命名は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有し、更に、特に別段の記載がない限り、以下の定義は、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体に適用されるものとする。
【0040】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を意味する。
【0041】
本明細書では、どの結合が連結点であるかを明確にするために「－」という記号を追加する場合がある。例えば、ヘテロシクリル－Ｃ１－３アルキルは、ヘテロシクリル部分で置換されたＣ１－３アルキルラジカルを表す。更に、ＲＯ－は、Ｒが酸素原子に結合し、該酸素原子がラジカル全体の連結点にあるラジカルを表す。
【0042】
「Ｃ１－ｎアルキル」という用語は、１～ｎ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和アルキル基を意味し、ここで、「ｎ」は１～１８の整数である。「ｎ」の例としては、２、３、４、５、６、７、８及び１８を含む。上記アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【0043】
「Ｃ２－ｎアルケニル」という用語は、飽和炭素－炭素結合及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有し、２～ｎ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルケニル基を意味し、ここで「ｎ」は２～１８の整数である。「ｎ」の例としては、２、３、４、５、６、７、８及び１８を含む。上記アルケニルの例としては、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、イソプロペニル及びブテニルを含むが、これらに限定されない。
【0044】
「Ｃ３－６シクロアルキル」という用語は、３～６個の炭素原子を有する飽和単環式環を意味する。上記シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【0045】
「Ｃ１－ｎアルコキシ」という用語は、酸素に結合した上記で定義したＣ１－ｎアルキル、すなわちＣ１－ｎアルキル－Ｏ－を意味する。上記アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ及びブチルオキシを含むが、これらに限定されない。
【0046】
「アリール」という用語は、芳香族環、又は、芳香族若しくは非芳香族の炭素環若しくは複素環若しくは６～１４個の炭素原子、好ましくは６～１０個の炭素原子で構成される単環式、二環式若しくは三環式の環系を形成する環と縮合した芳香族環を意味する。上記アリールの例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２－ナフタニル、テトラヒドロナフチル、２－インデニル、４－インデニル及びインダニルを含むが、これらに限定されない。
【0047】
「アリール－Ｃ１－ｎアルキル」という用語は、上記で定義したアリールで置換された上記で定義したＣ１－ｎアルキルを意味する。
【0048】
「アリール－Ｃ２－ｎアルキル」という用語は、上記で定義したアリールで置換された上記で定義したＣ２－ｎアルケニルを意味する。
【0049】
「ヘテロシクリル」という用語は、４～１８個の原子で構成される飽和、部分不飽和、又は芳香族の単環式、二環式又は三環式環系を意味し、環中の１、２、３又は４個の原子は、窒素、酸素又は硫黄の１つ以上から独立して選択される炭素以外の元素である。上記ヘテロシクリルの例としては、ピロリジノ、ピペリジノ、オキセタニル、ピリジニル、ピペラジノ、モルホリノ、ジオキサニル、チオモルホリノ、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジノリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、インドリル、及びイソインドリニルを含むが、これらに限定されない。
【0050】
「Ｃ３－ｐシクロアルキル－Ｃ１－ｎアルキル」という用語は、上記で定義したＣ３－ｐシクロアルキルで置換された上記で定義したＣ１－ｎアルキルを意味する。
【0051】
別段の指示がない限り、アルキル、アルケニル、アルコキシ及びシクロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルなど）は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、メルカプト、アミド、シアノ、アジド、ニトロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。定義に使用される任意の分子部分上のラジカル位置は、化学的に許容され、安定している限り、そのような部分上のどこにあってもよいことに留意すべきである。
【0052】
本明細書で使用される「任意に置換された」という用語は、置換が任意であること、すなわち、置換があってもなくてもよいことを意味する。例えば、「１つ以上の置換基で任意に置換されたアルキル基」という表現は、アルキル基がゼロ、１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。
【0053】
「置換された」という用語は、少なくとも１つの水素原子が置換基で置換されている分子を指す。
【0054】
可変要素の定義で使用されるラジカルには、特に指定がない限り、考えられるすべての異性体が含まれる。例えば、ピリジルには、２－ピリジル、３－ピリジル、及び４－ピリジルが含まれ、ペンチルには、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチルなどが含まれる。任意の可変要素が任意の構成要素内で複数回出現する場合、各定義は独立している。
【0055】
「対象」という用語は、ヒトを含む任意の哺乳動物を表す。本発明の一実施形態では、対象はヒトである。
【0056】
「独立して」という用語は、本明細書では、独立して適用される可変要素が適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
【0057】
式（Ｉ）のいくつかの化合物を更に修飾して、式（Ｉ）で表すこともできる所望の化合物を得ることができることが理解される。このような修飾の方法は、所望の生成物の構造及び出発物質としての式（Ｉ）の化合物の構造に依存する。このような修飾反応は、脱保護、置換、付加、酸化、還元、及び有機合成では一般的な他の化学変換を含むことができる。
【0058】
医薬製剤
治療に使用するために必要な本発明の式（Ｉ）の化合物の量は、選択される特定の化合物だけでなく、投与経路、治療が必要な症状の性質、並びに患者の年齢、体重及び状態によっても変化し、最終的には主治医の判断に委ねられることが理解されるである。 しかしながら、一般に、好適な用量は、１日当たり約０．００５～約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、好ましくは０．０５～２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
治療に使用するために必要な本発明の式（Ｉ）の化合物の量は、選択される特定の化合物だけでなく、投与経路、治療が必要な症状の性質、並びに患者の年齢、体重及び状態によっても変化し、最終的には主治医の判断に委ねられることが理解されるである。 しかしながら、一般に、好適な用量は、１日当たり約０．００５～約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、好ましくは０．０５～２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【0059】
所望の用量は、単回用量で、又は適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日あたり２回、３回、４回又はそれ以上の用量として普通に与えられる。治療及び／又は予防の必要性に応じて、所望の用量は、また、例えば、２日に１回、３日に１回、又は更に週に１回であってもよい。
【0060】
この化合物は、例えば、単位剤形当たり０．５～１５００ｍｇ、好都合には１～１０００ｍｇ、最も好都合には５～７００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で投与するのが好都合である。
【0061】
本発明の化合物は、通常、活性成分又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ若しくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を薬学的に許容される剤形で含む医薬製剤の形態で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下若しくは他の注射可能な方法、口腔、直腸、膣、経皮及び／又は鼻腔経路及び／又は吸入を介して投与される。治療される障害及び患者、並びに投与経路に応じて、組成物は様々な用量で投与され得る。
【0062】
治療に使用するために、本発明の式（Ｉ）の化合物を原料化学物質として投与することも可能であるが、本発明の一実施形態によれば、活性成分を医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明は更に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを１種以上の薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と混合可能であり、その受容者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。本発明の一実施形態によれば、医薬製剤には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、経皮、膣若しくは非経口（筋肉内、皮下及び静脈内を含む）投与に適したもの、又は吸入若しくは吹送による投与に適した形態のものが含まれるが、これらに限定されない。製剤は、適切に、別個の投与単位で普通に提供されることができ、また、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。本実施形態によるすべての方法は、活性化合物を液体担体若しくは微粉固体担体又はその両方と会合させ、次いで、必要に応じて該生成物を所望の組成物に成形するステップを含む。
【0063】
経口投与に適した医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤、又は錠剤などの個別の単位として、粉末又は顆粒として普通に提供される。別の実施形態では、製剤は、溶液、懸濁液、又はエマルジョンとして提供される。あるいは、活性成分は、ボーラス、なめ薬又はペーストとして提供される。
【0064】
経口投与用の錠剤及びカプセルは、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、又たは湿潤剤などの従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法に従ってコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリクサー剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水又は他の適切なビヒクルと調合するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、又は保存剤などの従来の添加剤を含有してもよい。
【0065】
式（Ｉ）の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入）用に製剤化することができ、また、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入又は保存剤が添加された複数回投与容器中の単位用量形態で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンなどの形態をとることができ、また、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば滅菌されたパイロジェンフリー水）と調合するために、滅菌固体の無菌単離又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形態であってもよい。
【0066】
上述の製剤は、活性成分の持続放出を提供するように適合される。
【0067】
一般的な合成方法
本発明は、また、本発明の化合物の製造方法に関する。化合物は、有機合成の適用可能な方法及び技術のいずれかによって調製することができる。多くのそのような方法及び技術は当技術分野で周知であり、既知の方法技術のいくつかは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｉｎ １２ ｖｏｌｕｍｅｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ ｅｄ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｊ．Ｍａｒｃｈ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ．Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ－ｉｎ－Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３）、及びＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｌ．Ｂ．，Ｅｄ．（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８）に詳述されている。
本発明は、また、本発明の化合物の製造方法に関する。化合物は、有機合成の適用可能な方法及び技術のいずれかによって調製することができる。多くのそのような方法及び技術は当技術分野で周知であり、既知の方法技術のいくつかは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｉｎ １２ ｖｏｌｕｍｅｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ ｅｄ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｊ．Ｍａｒｃｈ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ．Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ－ｉｎ－Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３）、及びＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｌ．Ｂ．，Ｅｄ．（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８）に詳述されている。
【0068】
本発明の化合物を調製するための多くの例示的な方法を以下に提供する。これらの方法は、そのような調製の性質を説明することを意図しており、適用可能な方法の範囲を限定することを意図していない。以下の一般スキーム及び調製例で示すように、本発明の化合物又はそれらの中間体を合成するために、有機化学の当業者には容易に明らかな代替経路を代替的に使用することができる。スキームで使用される様々な出発物質の調製は、十分に当業者の技術の範囲内にある。
【0069】
式（Ｉ）の化合物を調製するための以下に記載されるプロセスの過程において、望ましくない副反応に関与しやすい出発物質中の官能基、特にアミノ、アミド、カルボキシ、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート及びメルカプト基は、有機合成において通常使用される適切な従来の保護基によって保護することができる。これらの保護基は前駆体にすでに存在している可能性があり、アシル化、エーテル化、エステル化、アルキル化、酸化、還元、加溶媒分解などの望ましくない二次反応から当該官能基を保護することを目的としている。特定の場合には、保護基は更に、反応を選択的に、例えば位置選択的又は立体選択的に進行させることができる。保護基の特徴は、例えば、酸処理、フッ化物処理、加溶媒分解、還元によって、又は光分解によって、望ましくない二次反応を起こすことなく、容易に除去できることである。このような保護基による官能基の保護、保護基自体、及びこれらの除去のための反応は、例えば、Ｍ．Ｓｃｈｅｌｈａａｓ ｅｔ ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｌ．Ｅｄ．（１９９６），３５（１８），２０５６及びＧＤＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ“ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９などの標準的な著作に記載されている。
【0070】
スキーム１～６は、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物に変換され得る化合物を合成するための異なるプロセスを示す。
【0071】
【化3】
【0072】
スキーム１は、式（Ｉ）による化合物を調製するための一般的な方法を説明する。適切な出発物質である式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ａ及びＥは式（Ｉ）について定義したとおりである）の５員複素環は、文献中の周知の、及び当技術分野に精通した有機化学者に周知の有機合成における適用可能な方法及び技術を使用して調製することができる（Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｉｎ １２ ｖｏｌｕｍｅｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ． Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ．Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ－ｉｎ－Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３）。式（ＩＩ）の化合物は、必要に応じて任意に適切に保護されている。これらを、極性溶媒中、塩基の存在下で、適切に置換された４，６－ジクロロ－ピリミジン－５－アミンと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。反応に適した塩基は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵ、ピリジン、又はそのような反応に一般的な他の有機塩基若しくは無機塩基を含む。反応用の溶媒は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、エタノール、及び置換反応に適した他の一般的な溶媒を含む（Ｓｐｒｉｎｇｔｈｏｒｐｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００７，１７，６０１３；Ｚｈａｎｇ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２，３５９８）。あるいは、（ＩＩ）の化合物を、同様の方法を使用して、適切に置換された４，６－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジンと反応させることができ、続いて、得られた中間体を、ニトロ基をアミノ基に還元することによって式（ＩＩＩ）の化合物に変換する（Ｔｕ，Ｗ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１４，２４，１４１）。還元条件には、ＡｃＯＨ中のＦｅ、水性溶媒中のＦｅ／ＦｅＳＯ４、非プロトン性溶媒中のＺｎ、触媒水素化及び金属水素化物などが含まれる。式（ＩＩＩ）の化合物を、アセトニトリル中のイソアミルニトリル、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＮａＮＯ２などのジアゾ化条件下で式（ＩＶ）のトリアゾロピリミジンに変換する。ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン又は溶媒の混合物などの有機溶媒中で適切なアミンと置換することによって式（ＩＶ）の化合物をそのピリミジン環上で反応させる。反応では、トリエチルアミン、ジプロピルエチルアミン、２，６－ルチジン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵなどの追加の塩基が好ましい。得られた中間体を任意に更に修飾して、脱保護後に所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【0073】
【化4】
【0074】
スキーム２は、式（Ｉ）による化合物を調製するための別の方法を説明する。適切な５員複素環式エポキシドである式（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ａ及びＥは式（Ｉ）について定義したとおりであり、必要に応じて任意に適切に保護されている）を、適切な溶媒又は溶媒の混合物中で、アジ化カリウム、アジ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムアジドなどのアジドと反応させる。得られた式（ＶＩ）の化合物のアジド基は、金属水素化物、パラジウム触媒による水素化、トリフェニルホスフィンなどの適切な反応条件、及び文献（Ｓｃｒｉｖｅｎ Ｅ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．１９８８，８８，２９７；Ｒｏｌｌａ，Ｆ．Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅ．１９８，４７，４３２７；Ｋｉｍ，Ｂ，ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，６９２１；Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ，Ｈ．；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９１９，２，６３５）中の周知の方法を使用して、アミンに還元することができる。アミノ基を適切に保護した後、式（ＶＩ）の化合物は、文献（Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ ｅｄ．ｉｎ １２ ｖｏｌｕｍｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ ｅｄ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１）中の一般に知られているアプローチを使用して、多段階プロセスで所望のＲ４及びＲ５を有する式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる。続いて、式（ＶＩＩ）の化合物のアミノ基を、スキーム１に記載の方法を使用して、多段階プロセスで式（Ｉ）の適切なピリミジン－環化トリアゾールに変換する。
【0075】
【化5】
【0076】
スキーム３は、式（Ｉ）による化合物を調製するための更に別の合成戦略を説明した。３位にヒドロキシル基を有する適切な５員複素環である式（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ａ及びＥは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、必要に応じて任意に適切に保護されている）を、メシレート、トシレート又はトリフレートなどのスルホニルエートに変換し、そして得られた式（Ｘ）の化合物をアジドによる求核置換にかけて式（ＸＩ）の化合物を得る（Ｋｅｎｎｅｔｈ Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），３８，１７２０；Ｔａｉｃｈｉ Ｋ．ｅａｔｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１２，４８（５６），７０３８；Ｂ．Ｌｖ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１８ ５９，１４７３，Ｃｈｅｎ Ｙ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，ＣＮ１１１３３３５９８）。あるいは、式（ＩＸ）の化合物をアジドの存在下で光延反応条件に付して、式（ＸＩ）の化合物を直接得る（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１；Ｇｒｅｅｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９，１１，８０７；Ｇ．Ｇｏｓｓｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９８，１７，１７３１）。得られた式（ＸＩ）の化合物のアジド基をアミンに還元し、その後、スキーム１に記載したように、式（Ｉ）の適切なピリミジン－環化トリアゾールに更に変換することができる。
【0077】
【化6】
【0078】
スキーム４は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ１２は水素である）の化合物を調製するための別の一般的な方法を説明した。適切な５員複素環式エポキシドである式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｘ、Ａ及びＥは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、必要に応じて任意に適切に保護されている）を、アジ化カリウム、アジ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムアジドなどのアジドと反応させる。ヒドロキシルを適切な保護基で保護した後、得られた式（ＸＶ）の化合物のアジド基をアミンに還元し、その後、前のスキームで説明したいくつかのステップで式（ＸＶＩＩＩ）の適切なピリミジン－環化トリアゾールに変換することができる。最後に、一般に知られているアプローチを使用して、多段階プロセスで所望のＲ４及びＲ５を導入した（Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ ｅｄ．ｉｎ １２ ｖｏｌｕｍｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ ｅｄ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｋｏｕｓｈｉ Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，５１４０；Ｂ．Ｌｖ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，５９，１４７３）。
【0079】
【化7】
【0080】
スキーム５は、式（Ｉ）（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ１２は水素である）による化合物を調製するための別の一般的な方法を説明する。適切な５員複素環式エポキシドである式（ＸＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ及びＥは式（Ｉ）について定義したとおりであり、必要に応じて任意に適切に保護されている）を、適切な溶媒又は溶媒の混合物中で、アジ化カリウム、アジ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムアジドなどのアジドと反応させる。得られた複素環式アジドを、文献（Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ ｅｄ．ｉｎ １２ ｖｏｌｕｍｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ ｅｄ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｋｏｕｓｈｉ Ｈ．ｅｔ ｔｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，５１４０）中の一般に知られているアプローチを使用して、多段階プロセスで所望のＲ４及びＲ５を有する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に変換することができる。続いて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のアミノ基を、当技術分野に精通した有機化学者に周知の方法を使用して、多段階プロセスで式（Ｉ）の適切なピリミジン－環化トリアゾールに変換する。
【0081】
【化8】
【0082】
スキーム６は、式（Ｉ）（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ１２は水素である）による化合物を調製するための別の方法を説明した。式（ＸＩＸ）の適切な３－オキソ５員複素環（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｘ、Ａ及びＥは式（Ｉ）について定義したとおりであり、必要に応じて任意に適切に保護されている）を還元的アミノ化（Ｂ．Ｕｎｔｅｒｈａｉｔ ｅｔａｌ．，Ｓｅｉｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｅｅｕｔｉｅａ，２０００，６８，１０２；Ｍｉｃｈａｅｌ Ａａｒｏｎ Ｂ．ｅｔａｌ，ＵＳ２０１８／２０８６０８；Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．ｅｔａｌ，ＵＳ６３５５６６０；Ｄｏｎｇ Ｂｏ Ｌｉ ｅｔａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５（１８），４７６７）又はトランスアミナーゼ触媒反応（Ｍａｔｔｅｏ Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１９，１０，５９５５）に付してアミン化合物（ＸＸ）を得た後、上記スキームに記載したように式（Ｉ）の適切ななピリミジン－環化トリアゾールに更に変換した。
【0083】
【化9】
【0084】
スキーム７は、式（Ｉ）の化合物を調製するための更に別の代替アプローチを説明する。式（ＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ７、Ｘは式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ａは式（Ｉ）について定義したとおりであるか、又はＡは式（Ｉ）について定義したＡに変換され得る官能基である）。上記のスキームで述べたように、式（ＸＸＩ）の化合物は、必要に応じて任意に適切に保護されている。式（ＸＸＩ）の化合物を、上記のスキームで説明した方法を使用して、多段階反応で式（ＸＸＩＩ）の化合物に変換する。続いて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、有機合成化学の文献（Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ ｅｄ．ｉｎ １２ ｖｏｌｕｍｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）における官能基変換及び誘導体化のための既知の方法を使用して、式（Ｉ）に従って定義した所望のＥ及びＡを有する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に変換する。次いで、上記のスキームに記載した方法を使用して式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を更に修飾して式（Ｉ）の化合物を得る。
【実施例】
【0085】
以下に提供する実施例及び調製は、本発明の化合物及びそのような化合物の調製方法を更に説明及び例示する。本発明の範囲は、以下の実施例及び調製の範囲によって限定されないことが理解されるべきである。
【0086】
本明細書における化合物の命名は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｉｎｃ．が提供するプログラム「ＣｈｅｍＤｒａｗ１９．０」を使用して行われた。例示された化合物の化学名と当該実施例の対応する構造との間に矛盾がある場合、当該実施例の化合物を決定するために前記化学構造を使用すべきである。
【0087】
略語
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＢＵ ２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミドール［１，２－ａ］アゼピン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭＳ（ＥＳＩ） 質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＲＴ 室温
ＴＢＤＰＳ ｔ－ブチルジフェニルシリル
ＴＢＤＰＳＣｌ ｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＡＳＴ （ジエチルアミノ）三フッ化硫黄
Ｍｓ メタンスルホニル
Ｔｓ ｐ－トルエンスルホニル
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｍｅ メチル
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
Ｔｆ２Ｏ トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ 水性
Ｓａｔ 飽和
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＰＢＳ リン酸塩緩衝食塩水
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＢＵ ２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミドール［１，２－ａ］アゼピン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭＳ（ＥＳＩ） 質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＲＴ 室温
ＴＢＤＰＳ ｔ－ブチルジフェニルシリル
ＴＢＤＰＳＣｌ ｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＡＳＴ （ジエチルアミノ）三フッ化硫黄
Ｍｓ メタンスルホニル
Ｔｓ ｐ－トルエンスルホニル
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｍｅ メチル
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
Ｔｆ２Ｏ トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ 水性
Ｓａｔ 飽和
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＰＢＳ リン酸塩緩衝食塩水
【0088】
（実施例１）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物８）の調製
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物８）の調製
【0089】
【化10】
【0090】
ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（ジメトキシメチル）－３，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メトキシ）ジフェニルシラン（化合物１）：
化合物ＳＭ１（９１０．００ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１７ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（１．９７ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に混合した混合物を室温で２３時間撹拌した。その後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物１（２．００ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
化合物ＳＭ１（９１０．００ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１７ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（１．９７ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に混合した混合物を室温で２３時間撹拌した。その後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物１（２．００ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【0091】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アジド－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物２）：
化合物１（２．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．７２ｇ、４１．８４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．７５ｇ、５１．４１ｍｍｏｌ）を水（１２ｍｌ）及びエタノール（６０ｍｌ）に混合した混合物を還流下で２日間加熱した。混合物を１／３体積まで濃縮し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油、１：１２）で精製して、化合物２（１．５０ｇ）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
化合物１（２．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．７２ｇ、４１．８４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．７５ｇ、５１．４１ｍｍｏｌ）を水（１２ｍｌ）及びエタノール（６０ｍｌ）に混合した混合物を還流下で２日間加熱した。混合物を１／３体積まで濃縮し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油、１：１２）で精製して、化合物２（１．５０ｇ）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【0092】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物３）：
化合物２（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かした溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素下で夜通し水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して化合物３（４６．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かした溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素下で夜通し水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して化合物３（４６．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0093】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（（６－クロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物４）：
化合物３（３７０．００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（２４５．００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした溶液を２３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をカラム（ヘキサン／酢酸エチル、５：１）で精製して、化合物４（４４０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３（３７０．００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（２４５．００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした溶液を２３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をカラム（ヘキサン／酢酸エチル、５：１）で精製して、化合物４（４４０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0094】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－クロロ－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物６）：
化合物４（４４０．００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を酢酸（９ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｆｅ粉末（１８２．００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した（化合物５を精製せずに製造し、使用した）。次いで、亜硝酸ナトリウム（９０．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）で精製して、化合物６（３００．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４（４４０．００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を酢酸（９ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｆｅ粉末（１８２．００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した（化合物５を精製せずに製造し、使用した）。次いで、亜硝酸ナトリウム（９０．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）で精製して、化合物６（３００．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0095】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物７）：
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（１４７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、化合物６（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１９．００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で２０分間撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物７（３０２．００ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ ｍ／ｚ：７９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（１４７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、化合物６（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１９．００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で２０分間撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物７（３０２．００ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ ｍ／ｚ：７９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0096】
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物８）：
化合物７（１５０．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、２％ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ＰＨ８）で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（１５０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１５：１）で精製して、化合物８（５８．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．１３７（１Ｈ，ｄ），７．２２８－７．４５０（３Ｈ，ｍ），５．１３２－５．６２０（１Ｈ，ｍ），４．６２４－５．１１０（３Ｈ，ｍ），３．７４６－４．１７５（３Ｈ，ｍ，），３．３８６－３．５８４（４Ｈ，ｍ），２．８０１－３．１４４（３Ｈ，ｍ），２．０５０－２．１１９（１Ｈ，ｍ），１．３７７－１．８２１（４Ｈ，ｍ），０．８１５－０．９９６（３Ｈ，ｍ）．
化合物７（１５０．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、２％ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ＰＨ８）で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（１５０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１５：１）で精製して、化合物８（５８．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．１３７（１Ｈ，ｄ），７．２２８－７．４５０（３Ｈ，ｍ），５．１３２－５．６２０（１Ｈ，ｍ），４．６２４－５．１１０（３Ｈ，ｍ），３．７４６－４．１７５（３Ｈ，ｍ，），３．３８６－３．５８４（４Ｈ，ｍ），２．８０１－３．１４４（３Ｈ，ｍ），２．０５０－２．１１９（１Ｈ，ｍ），１．３７７－１．８２１（４Ｈ，ｍ），０．８１５－０．９９６（３Ｈ，ｍ）．
【0097】
（実施例２）
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物１９）の調製
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物１９）の調製
【0098】
【化11】
【0099】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセテート（化合物９）：
化合物２（６００．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７２８．００ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（５１０．００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラム（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物９（６５０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
化合物２（６００．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７２８．００ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（５１０．００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラム（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物９（６５０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【0100】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセテート（化合物１０）：
化合物９（６５０．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かした溶液をＰｄ／Ｃ（２０％、１３０ｍｇ）とともに水素下で夜通し撹拌した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて化合物１０（６１０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物９（６５０．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かした溶液をＰｄ／Ｃ（２０％、１３０ｍｇ）とともに水素下で夜通し撹拌した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて化合物１０（６１０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0101】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（（６－クロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセテート（化合物１１）：
化合物１０（６１０．００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（４０３．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液を、室温で３時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物１１（７５０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１０（６１０．００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（４０３．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液を、室温で３時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物１１（７５０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0102】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－クロロ－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセタート（化合物１３）：
化合物１１（７５０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）に溶かした溶液を、Ｆｅ粉末（２９２．００ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）と共に室温で夜通し撹拌した。化合物１２を生成し、直接使用した。亜硝酸ナトリウム（１４４．００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。その後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＞７）で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。セライトを通して濾過した後、濾液を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物１２（６１０．００ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ ｍ／ｚ：７００［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１１（７５０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）に溶かした溶液を、Ｆｅ粉末（２９２．００ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）と共に室温で夜通し撹拌した。化合物１２を生成し、直接使用した。亜硝酸ナトリウム（１４４．００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。その後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＞７）で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。セライトを通して濾過した後、濾液を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物１２（６１０．００ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ ｍ／ｚ：７００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0103】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセタート（化合物１４）：
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（１９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、化合物１３（６１０．００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７６．００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）で精製して、化合物１４（６６０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（１９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、化合物１３（６１０．００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７６．００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）で精製して、化合物１４（６６０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0104】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセタート（化合物１５）：
化合物１４（６６０．００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１６．００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０８．００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２４時間撹拌した。その後、それを水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物１５（６３０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１４（６６０．００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１６．００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０８．００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２４時間撹拌した。その後、それを水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物１５（６３０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0105】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物１６）：
化合物１５（６３０．００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）に溶解し、アンモニウム（１ｍｌ）を加え、溶液を５０℃で８．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６：１）で精製して、化合物１６（５３０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１５（６３０．００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）に溶解し、アンモニウム（１ｍｌ）を加え、溶液を５０℃で８．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６：１）で精製して、化合物１６（５３０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0106】
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－（（フェノキシカルボノチオイル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル）－６－（プロピルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物１７）：
化合物１６（５３０．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７２７．００ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及びチオクロロギ酸フェニル（５１３．００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍｌ）に混合した混合物を７０℃で５時間加熱した。室温まで冷却し、蒸発させた後、残渣を水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）との間で分配し、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物１７（３６０．００ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ ｍ／ｚ：１０２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１６（５３０．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７２７．００ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及びチオクロロギ酸フェニル（５１３．００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍｌ）に混合した混合物を７０℃で５時間加熱した。室温まで冷却し、蒸発させた後、残渣を水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）との間で分配し、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物１７（３６０．００ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ ｍ／ｚ：１０２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0107】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物１８）：
化合物１７（３６０．００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、ＡＩＢＮ（７３．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＢｕ３ＳｎＨ（３０６．００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間加熱した。室温まで冷却し、蒸発させた後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物１８（２３０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１７（３６０．００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、ＡＩＢＮ（７３．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＢｕ３ＳｎＨ（３０６．００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間加熱した。室温まで冷却し、蒸発させた後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物１８（２３０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0108】
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物１９）：
化合物１８（２２０．００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）及び２％ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶かした溶液を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（１９５．００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２６．００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２５分間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０：１）で精製して、化合物１９（２３．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：７．２１－７．０７（３Ｈ，ｍ），５．３８－５．３５（１Ｈ，ｑ），４．５６－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．４０－４．３６（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．８０（３Ｈ，ｍ），３．６２－３．５６（１Ｈ，ｄｄ），３．１３－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９６－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．６４（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．１２（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４８－１．４６（１Ｈ，ｍ），１．４０－１．３６（１Ｈ，ｍ），０．９４－０．９１（３Ｈ，ｔ）．
化合物１８（２２０．００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）及び２％ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶かした溶液を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（１９５．００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２６．００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２５分間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０：１）で精製して、化合物１９（２３．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：７．２１－７．０７（３Ｈ，ｍ），５．３８－５．３５（１Ｈ，ｑ），４．５６－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．４０－４．３６（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．８０（３Ｈ，ｍ），３．６２－３．５６（１Ｈ，ｄｄ），３．１３－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９６－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．６４（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．１２（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４８－１．４６（１Ｈ，ｍ），１．４０－１．３６（１Ｈ，ｍ），０．９４－０．９１（３Ｈ，ｔ）．
【0109】
（実施例３）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物２７）の調製
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物２７）の調製
【0110】
【化12】
【0111】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－アジド－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物２０）：
化合物ＳＭ２（７．３２ｇ、４５．５６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１１．８９ｇ、０．１８ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１２．２２ｇ、０．２３ｍｏｌ）を水（７３．２ｍｌ）及びエタノール（２９３ｍｌ）に混合した混合物を２２時間還流した。冷却及び蒸発後、水（２００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、夜通し乾燥させ、蒸発させて化合物２０（７．７７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
化合物ＳＭ２（７．３２ｇ、４５．５６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１１．８９ｇ、０．１８ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１２．２２ｇ、０．２３ｍｏｌ）を水（７３．２ｍｌ）及びエタノール（２９３ｍｌ）に混合した混合物を２２時間還流した。冷却及び蒸発後、水（２００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、夜通し乾燥させ、蒸発させて化合物２０（７．７７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【0112】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－アジド－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセテート（化合物２１）：
化合物２０（７．７７ｇ、３８．２６ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（１５．６０ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３．４０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２００ｍｌ）に溶かした溶液を５５℃で３．５時間加熱した。冷却後、それをジクロロエタンと１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）との間で分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で更に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製して、化合物２１（８．８３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
化合物２０（７．７７ｇ、３８．２６ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（１５．６０ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３．４０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２００ｍｌ）に溶かした溶液を５５℃で３．５時間加熱した。冷却後、それをジクロロエタンと１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）との間で分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で更に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製して、化合物２１（８．８３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【0113】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセテート（化合物２２）：
化合物２１（８．８３ｇ、３６．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かした溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、８８３．００ｍｇ）とともに水素下で夜通し撹拌した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して化合物２２（７．０４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２１（８．８３ｇ、３６．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かした溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、８８３．００ｍｇ）とともに水素下で夜通し撹拌した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して化合物２２（７．０４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0114】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（（６－クロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセテート（化合物２３）：
４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（６．７５ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３５ｍｌ）に溶解し、化合物２２（５．５０ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１０ｍｌ）に溶かした溶液を０℃で滴下し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６：１）で精製して、化合物２３（３．４５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（６．７５ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３５ｍｌ）に溶解し、化合物２２（５．５０ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１０ｍｌ）に溶かした溶液を０℃で滴下し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６：１）で精製して、化合物２３（３．４５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0115】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－クロロ－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセタート（化合物２５）：
化合物２３（６８８．００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に溶かした溶液をＦｅ粉末（４２７．００ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）とともに室温で夜通し撹拌し（化合物２４をＬＣ－ＭＳによってモニターした）、亜硝酸ナトリウム（２１２．００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗化合物２５（６８０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２３（６８８．００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に溶かした溶液をＦｅ粉末（４２７．００ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）とともに室温で夜通し撹拌し（化合物２４をＬＣ－ＭＳによってモニターした）、亜硝酸ナトリウム（２１２．００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗化合物２５（６８０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0116】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセタート（化合物２６）：
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（２６４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、化合物２５（５６０．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０４．００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で夜通し撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物２６（５７０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（２６４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、化合物２５（５６０．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０４．００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で夜通し撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物２６（５７０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0117】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物２７）：
化合物２８（１００．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍｌ）及び２％ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）に溶かした溶液を８５℃で２時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出し、有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣（１０８．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。水（７０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／イソプロパノール、１０：１）で精製して、化合物２７（４０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：７．０９－７．２６（３Ｈ，ｍ），４．９０－５．３６（１Ｈ，ｍ），４．８１－４．８４（１Ｈ，ｔ），４．３１－４．４２（２Ｈ，ｍ），３７４－３．９６（３Ｈ，ｍ），２．９１－３．１７（３Ｈ，ｍ），２．１３－２．２１（１Ｈ，ｍ），１．３２－１．５４（４Ｈ，ｍ），０．９１－１．０７（３Ｈ，ｍ）．
化合物２８（１００．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍｌ）及び２％ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）に溶かした溶液を８５℃で２時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出し、有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣（１０８．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。水（７０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／イソプロパノール、１０：１）で精製して、化合物２７（４０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：７．０９－７．２６（３Ｈ，ｍ），４．９０－５．３６（１Ｈ，ｍ），４．８１－４．８４（１Ｈ，ｔ），４．３１－４．４２（２Ｈ，ｍ），３７４－３．９６（３Ｈ，ｍ），２．９１－３．１７（３Ｈ，ｍ），２．１３－２．２１（１Ｈ，ｍ），１．３２－１．５４（４Ｈ，ｍ），０．９１－１．０７（３Ｈ，ｍ）．
【0118】
（実施例４）
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（７－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物３２）の調製
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（７－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物３２）の調製
【0119】
【化13】
【0120】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセタート（化合物２８）：
化合物２６（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８４３ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７５４．００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液をジクロロメタンと水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物２８（１．３１７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２６（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８４３ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７５４．００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液をジクロロメタンと水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物２８（１．３１７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0121】
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）（３－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）カルバメート（化合物２９）：
化合物２８（１．３１７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）に溶解した溶液にＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（４１ｍｌ）を加えた。反応溶液を５０℃で８時間撹拌した。冷却及び蒸発後、水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル、６：１）にかけて、化合物２９（９４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２８（１．３１７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）に溶解した溶液にＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（４１ｍｌ）を加えた。反応溶液を５０℃で８時間撹拌した。冷却及び蒸発後、水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル、６：１）にかけて、化合物２９（９４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0122】
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）（１－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ジメトキシメチル）－４－（（フェノキシカルボノチオイル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル）－６－（プロピルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カーバメート（化合物３０）：
化合物２９（９４５．００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、ＤＭＡＰ（１．８６ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）及びチオクロロギ酸フェニル（１．３１ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で５時間加熱した。冷却及び蒸発後、水（３０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル（５：１）を溶離液とするシリカ上のクロマトグラフィーにかけて化合物３０（８６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２９（９４５．００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、ＤＭＡＰ（１．８６ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）及びチオクロロギ酸フェニル（１．３１ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で５時間加熱した。冷却及び蒸発後、水（３０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル（５：１）を溶離液とするシリカ上のクロマトグラフィーにかけて化合物３０（８６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0123】
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）（３－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）カルバメート（化合物３１）：
化合物３０（８６５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶かした溶液にＡＩＢＮ（１８７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＢｕ３ＳｎＨ（８３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間撹拌した。冷却及び蒸発後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル、２０：１）にかけて、化合物３１（６４６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３０（８６５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶かした溶液にＡＩＢＮ（１８７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＢｕ３ＳｎＨ（８３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間撹拌した。冷却及び蒸発後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル、２０：１）にかけて、化合物３１（６４６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0124】
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物３２）：
化合物３１（３７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶かした溶液に２％ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（２８０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１６．００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、４０：１）にかけて、化合物３２（１８．７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１２－７．００（３Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），５．５２－５．４８（１Ｈ，ｍ），４．３８－４．３６（１Ｈ，ｄｄ），４．３５－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２０－４．１７（１Ｈ，ｍ），３．９８－３．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．７９－３．７６（１Ｈ，ｄｄ），３．１２－３．０６（２Ｈ，ｍ），２．９９－２．９５（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．６２（２Ｈ，ｍ），２．２７－２．１６（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４４－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．３８－１．３５（１Ｈ，ｍ），０．９６－０．９３（３Ｈ，ｔ）．
化合物３１（３７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶かした溶液に２％ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（２８０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１６．００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、４０：１）にかけて、化合物３２（１８．７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１２－７．００（３Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），５．５２－５．４８（１Ｈ，ｍ），４．３８－４．３６（１Ｈ，ｄｄ），４．３５－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２０－４．１７（１Ｈ，ｍ），３．９８－３．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．７９－３．７６（１Ｈ，ｄｄ），３．１２－３．０６（２Ｈ，ｍ），２．９９－２．９５（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．６２（２Ｈ，ｍ），２．２７－２．１６（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４４－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．３８－１．３５（１Ｈ，ｍ），０．９６－０．９３（３Ｈ，ｔ）．
【0125】
（実施例５）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物３９ａ）の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物３９ａ）の調製
【0126】
【化14】
【0127】
（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－アジド－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（化合物３３ａ）及び（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－アジド－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（化合物３３ｂ）
化合物２（４．５０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液にＤＡＳＴ（３．０８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をＮ２下で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物３３ａ及び３３ｂ（約２：１、２．３８ｇ、５９．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋１８］＋．
化合物２（４．５０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液にＤＡＳＴ（３．０８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をＮ２下で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物３３ａ及び３３ｂ（約２：１、２．３８ｇ、５９．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋１８］＋．
【0128】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－アミン（化合物３４ａ）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－アミン（化合物３４ｂ）
化合物３３ａ及び３３ｂ（２．３８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶かした溶液をＰｄ／Ｃ（２３８ｍｇ）とともに水素下で夜通し撹拌した。セライトを通して濾過し、蒸発させて、化合物３４ａ及び３４ｂ（２．００ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３３ａ及び３３ｂ（２．３８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶かした溶液をＰｄ／Ｃ（２３８ｍｇ）とともに水素下で夜通し撹拌した。セライトを通して濾過し、蒸発させて、化合物３４ａ及び３４ｂ（２．００ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0129】
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）－６－クロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン－４－アミン（化合物３５ａ）及びＮ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）－６－クロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン－４－アミン（化合物３５ｂ）
化合物３４ａ及び３４ｂ（２．００ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（１．１９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）に溶かした溶液を２０時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、２５：１）にかけて、化合物３５ａ（１．２４ｇ）及び化合物３５ｂ（６９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３４ａ及び３４ｂ（２．００ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（１．１９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）に溶かした溶液を２０時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、２５：１）にかけて、化合物３５ａ（１．２４ｇ）及び化合物３５ｂ（６９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0130】
３－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）－７－クロロ－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（化合物３６ａ）
化合物３５ａ（１．２４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を酢酸（２４ｍｌ）及び水（６ｍｌ）に溶かした溶液を鉄粉（５１１．００ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）とともに室温で撹拌した。１６時間後、亜硝酸ナトリウム（２５３．００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）にかけて、化合物３６ａ（５４０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３５ａ（１．２４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を酢酸（２４ｍｌ）及び水（６ｍｌ）に溶かした溶液を鉄粉（５１１．００ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）とともに室温で撹拌した。１６時間後、亜硝酸ナトリウム（２５３．００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）にかけて、化合物３６ａ（５４０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0131】
３－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（化合物３７ａ）
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（７８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、化合物３６ａ（２５０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５０．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で１時間撹拌した。それを酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、５：１を溶離液とする）にかけて、化合物３７ａ（２２０．００ｍｇ）を得た。ＥＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（７８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、化合物３６ａ（２５０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５０．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で１時間撹拌した。それを酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、５：１を溶離液とする）にかけて、化合物３７ａ（２２０．００ｍｇ）を得た。ＥＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0132】
（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物３８ａ）
化合物３７ａ（２２０．００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を２３ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。次に、それを３００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。１０分間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（２０７ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、３：１）にかけして、化合物３８ａ（１７８．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３７ａ（２２０．００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を２３ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。次に、それを３００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。１０分間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（２０７ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、３：１）にかけして、化合物３８ａ（１７８．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0133】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物３９ａ）
不活性雰囲気（Ｎ２）下で、化合物４３（１７８ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×２）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、４０：１１）で精製して、化合物３９ａ（３６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１４－６．９８（３Ｈ，ｍ），５．６５（０．５Ｈ，ｍ），５．５５（０．５Ｈ，ｍ），５．４８－５．４５（０．５Ｈ，ｍ），５．３９－５．３７（１．５Ｈ，ｍ），４．６０－４．５７（０．５Ｈ，ｍ），４．５２－４．５０（０．５Ｈ，ｍ），４．１１－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０１－３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８０－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．１３（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．０１（２Ｈ，ｍ），２．９６－２．９１（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．１３（１Ｈ，ｔ），１．６６－１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．２５（２Ｈ，ｍ），０．９４－０．９０（３Ｈ，ｔ）
不活性雰囲気（Ｎ２）下で、化合物４３（１７８ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×２）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、４０：１１）で精製して、化合物３９ａ（３６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１４－６．９８（３Ｈ，ｍ），５．６５（０．５Ｈ，ｍ），５．５５（０．５Ｈ，ｍ），５．４８－５．４５（０．５Ｈ，ｍ），５．３９－５．３７（１．５Ｈ，ｍ），４．６０－４．５７（０．５Ｈ，ｍ），４．５２－４．５０（０．５Ｈ，ｍ），４．１１－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０１－３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８０－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．１３（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．０１（２Ｈ，ｍ），２．９６－２．９１（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．１３（１Ｈ，ｔ），１．６６－１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．２５（２Ｈ，ｍ），０．９４－０．９０（３Ｈ，ｔ）
【0134】
（実施例６）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物３９ｂ）の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物３９ｂ）の調製
【0135】
【化15】
【0136】
３－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）－７－クロロ－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（化合物３６ｂ）
化合物３５ｂ（６９０．００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に溶かした溶液を鉄粉（２８５．００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）とともに室温で撹拌した。１６時間後、亜硝酸ナトリウム（１４１．００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）にかけて、化合物３６ｂ（２８０．００ｍｇ、４１．７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３５ｂ（６９０．００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に溶かした溶液を鉄粉（２８５．００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）とともに室温で撹拌した。１６時間後、亜硝酸ナトリウム（１４１．００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）にかけて、化合物３６ｂ（２８０．００ｍｇ、４１．７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0137】
３－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（化合物３７ｂ）
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（６２ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、化合物３７ｂ（２００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２０．００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かした溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、５：１）で精製して、化合物３７ｂ（２２４．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（６２ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、化合物３７ｂ（２００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２０．００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かした溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、５：１）で精製して、化合物３７ｂ（２２４．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0138】
（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物３８ｂ）
（２００．００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を２３ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液にトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）に滴下し、更に１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣（２０５ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物３８ｂ（１３５．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２００．００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を２３ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液にトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）に滴下し、更に１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣（２０５ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物３８ｂ（１３５．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0139】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物３９ｂ）
化合物３８ｂ（１３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機相を水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、４０：１）で精製して、化合物３９ｂ（２６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６３－６．９８（４Ｈ，ｍ），６．０８－６．０７（０．５Ｈ，ｔ），５．９５－５．９３（０．５Ｈ，ｔ），５．６４－５．５８（１Ｈ，ｍ），４．５９－４．５０（１Ｈ，ｍ），４．４９－４．４４（１Ｈ，ｍ），３．９９－３．９３（３Ｈ，ｍ），３．７３－３．６９（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．０５（２Ｈ，ｍ），２．９６－２．９１（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１５（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４４－１．３９（２Ｈ，ｍ），１．０５－１．０１（３Ｈ，ｔ）．
化合物３８ｂ（１３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機相を水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、４０：１）で精製して、化合物３９ｂ（２６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６３－６．９８（４Ｈ，ｍ），６．０８－６．０７（０．５Ｈ，ｔ），５．９５－５．９３（０．５Ｈ，ｔ），５．６４－５．５８（１Ｈ，ｍ），４．５９－４．５０（１Ｈ，ｍ），４．４９－４．４４（１Ｈ，ｍ），３．９９－３．９３（３Ｈ，ｍ），３．７３－３．６９（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．０５（２Ｈ，ｍ），２．９６－２．９１（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１５（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４４－１．３９（２Ｈ，ｍ），１．０５－１．０１（３Ｈ，ｔ）．
【0140】
（実施例７）
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（化合物４２）の調製
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（化合物４２）の調製
【0141】
【化16】
【0142】
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボアルデヒド（化合物４０）
化合物１８（９６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、反応溶液を室温で３時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）に滴下し、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物４０（７６０ｍｇ）を淡黄色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４７［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋
化合物１８（９６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、反応溶液を室温で３時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）に滴下し、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物４０（７６０ｍｇ）を淡黄色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４７［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋
【0143】
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（化合物４１）
化合物４０（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍｌ）の混合溶媒に溶かした溶液に、０．２Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（２ｍｌ）及びＮａＣｌＯ（７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍｌ）で停止させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でＰＨ＝４～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物４１（４００ｍｇ）を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍｌ）の混合溶媒に溶かした溶液に、０．２Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（２ｍｌ）及びＮａＣｌＯ（７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍｌ）で停止させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でＰＨ＝４～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物４１（４００ｍｇ）を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0144】
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（化合物４２）
化合物４１（４００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、６：４～５：５）で精製して、化合物４２（１１０ｍｇ）を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．０（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０９－７．０７（１Ｈ，ｍ），５．３０－５．２４（４Ｈ，ｑ），４．７０－４．６７（１Ｈ，ｔ），４．５５－４．４６（１Ｈ，ｍ），３．６１－３．５７（１Ｈ，ｄｄ），３．５０－３．４６（１Ｈ，ｄｄ），３．１８－３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９７－２．７８（３Ｈ，ｍ），２．１５－２．１０（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．４７（２Ｈ，ｍ），１．４１－１．３６（１Ｈ，ｑ），１．０１－０．９７（１Ｈ，ｑ），０．８５－０．８１（３Ｈ，ｔ）．
化合物４１（４００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、６：４～５：５）で精製して、化合物４２（１１０ｍｇ）を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．０（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０９－７．０７（１Ｈ，ｍ），５．３０－５．２４（４Ｈ，ｑ），４．７０－４．６７（１Ｈ，ｔ），４．５５－４．４６（１Ｈ，ｍ），３．６１－３．５７（１Ｈ，ｄｄ），３．５０－３．４６（１Ｈ，ｄｄ），３．１８－３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９７－２．７８（３Ｈ，ｍ），２．１５－２．１０（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．４７（２Ｈ，ｍ），１．４１－１．３６（１Ｈ，ｑ），１．０１－０．９７（１Ｈ，ｑ），０．８５－０．８１（３Ｈ，ｔ）．
【0145】
（実施例８）
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルスルフィニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（化合物４３）の調製
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルスルフィニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（化合物４３）の調製
【0146】
【化17】
【0147】
化合物４２（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶かした溶液にｍ－ＣＰＢＡ（２７．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１：５～１：４）で精製して、化合物４３（２８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１１－６．９４（３Ｈ，ｍ），５．６２－５．５８（１Ｈ，ｍ），４．９０－４．８８（１Ｈ，ｍ），４．６５－４．５０（１Ｈ，ｍ），３．９７－３．９３（１Ｈ，ｄｄ），３．７７－３．７４（１Ｈ，ｄｄ），３．３０－３．２６（２Ｈ，ｍ），３．１７－３．０１（３Ｈ，ｍ），２．２０－２．１３（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．６７（２Ｈ，ｍ），１．４５－１．３５（２Ｈ，ｍ），，１．０５－０．９８（３Ｈ，ｔ）．
【0148】
（実施例９）
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物４９）の調製
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物４９）の調製
【0149】
【化18】
【0150】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ホルミルテトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物４４）
化合物４０（８５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かした溶液にＤＭＡＰ（３１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を夜通し撹拌した。その後、溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物４４（９６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８４７［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋．
化合物４０（８５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かした溶液にＤＭＡＰ（３１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を夜通し撹拌した。その後、溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物４４（９６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８４７［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋．
【0151】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物４５）
化合物４４（９６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かした溶液にＮａＢＨ４（５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて化合物４５（８３１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４４（９６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かした溶液にＮａＢＨ４（５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて化合物４５（８３１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0152】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物４６）
化合物４５（８３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２０ｍｌ）に溶かした溶液にＤＭＴｒＣｌ（５０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。その後、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（３０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１５：１～５：１）で更に精製して、化合物４６（６６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４５（８３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２０ｍｌ）に溶かした溶液にＤＭＴｒＣｌ（５０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。その後、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（３０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１５：１～５：１）で更に精製して、化合物４６（６６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0153】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物４７）
化合物４６（６６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（２．５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で３時間撹拌した。蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物４７（１９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４６（６６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（２．５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で３時間撹拌した。蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物４７（１９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0154】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物４８）
化合物４７（１４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（３５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（６００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に混合した混合物を夜通し撹拌した。濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて、化合物４８（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４７（１４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（３５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（６００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に混合した混合物を夜通し撹拌した。濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて、化合物４８（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0155】
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物４９）
化合物４８（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。その後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で停止させ、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１：２）で精製して、化合物４９（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０－６．９５（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．４６－５．４０（１Ｈ，ｑ），４．６７－４．６４（１Ｈ，ｍ），４．５０－４．４７（１Ｈ，ｍ），３．９０－３．８６（１Ｈ，ｄｄ），３．８１－３．７２（２Ｈ，ｍ），３．６３－３．６０（１Ｈ，ｄｄ），３．５２－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｍ），２．８１－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．１４（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４２－１．３８（２Ｈ，ｍ），０．９９－０．９６（３Ｈ，ｔ）．
化合物４８（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。その後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で停止させ、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１：２）で精製して、化合物４９（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０－６．９５（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．４６－５．４０（１Ｈ，ｑ），４．６７－４．６４（１Ｈ，ｍ），４．５０－４．４７（１Ｈ，ｍ），３．９０－３．８６（１Ｈ，ｄｄ），３．８１－３．７２（２Ｈ，ｍ），３．６３－３．６０（１Ｈ，ｄｄ），３．５２－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｍ），２．８１－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．１４（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４２－１．３８（２Ｈ，ｍ），０．９９－０．９６（３Ｈ，ｔ）．
【0156】
（実施例１０）
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール（化合物５４）の調製
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール（化合物５４）の調製
【0157】
【化19】
【0158】
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物５０）
化合物４０（１．５０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に撹拌した溶液に０℃でＮａＢＨ４（２７３ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。その後、反応を２％ＨＣｌ水溶液でＰＨ＝７に停止させ、濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、５：１～３：１）で精製して、化合物５０（９００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０（１．５０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に撹拌した溶液に０℃でＮａＢＨ４（２７３ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。その後、反応を２％ＨＣｌ水溶液でＰＨ＝７に停止させ、濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、５：１～３：１）で精製して、化合物５０（９００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0159】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（ブロモメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物５１）
ＰＰｈ３（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（２５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶かした溶液を０℃で１５分間撹拌した。化合物５０（５００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた溶液を室温で更に２時間撹拌した。蒸発後、残渣をゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、５：１～３：１）で精製して、化合物５１（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＰＰｈ３（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（２５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶かした溶液を０℃で１５分間撹拌した。化合物５０（５００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた溶液を室温で更に２時間撹拌した。蒸発後、残渣をゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、５：１～３：１）で精製して、化合物５１（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0160】
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）アセトアルデヒド（化合物５２）
化合物５１（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｎ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（０．９ｍｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（４．５ｍｌ）を加え、次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を更にｎ－ヘキサン（５ｍｌ×２）で洗浄し、固体を収集して化合物５２（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５１（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｎ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（０．９ｍｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（４．５ｍｌ）を加え、次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を更にｎ－ヘキサン（５ｍｌ×２）で洗浄し、固体を収集して化合物５２（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0161】
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール（化合物５３）
化合物５２（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に撹拌した溶液に０℃でＮａＢＨ４（９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を夜通し撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）とブライン（４０ｍｌ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、２：１）で精製して、化合物５３（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５２（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に撹拌した溶液に０℃でＮａＢＨ４（９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を夜通し撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）とブライン（４０ｍｌ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、２：１）で精製して、化合物５３（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0162】
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール（化合物５４）
化合物５３（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で夜通し撹拌した。その後、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０：１）で精製して、化合物５４（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．１０－７．００（１Ｈ，ｍ），５．５５－５．６５（１Ｈ，ｍ），４．９９－４．８０（３Ｈ，ｍ），４．１８－４．１７（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．０１（４Ｈ，ｍ），２．９３－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．１７（１Ｈ，ｔ），１．７３－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．５１－１．２９（４Ｈ，ｍ），１．０１－０．９７（１Ｈ，ｔ）．
化合物５３（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で夜通し撹拌した。その後、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０：１）で精製して、化合物５４（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．１０－７．００（１Ｈ，ｍ），５．５５－５．６５（１Ｈ，ｍ），４．９９－４．８０（３Ｈ，ｍ），４．１８－４．１７（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．０１（４Ｈ，ｍ），２．９３－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．１７（１Ｈ，ｔ），１．７３－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．５１－１．２９（４Ｈ，ｍ），１．０１－０．９７（１Ｈ，ｔ）．
【0163】
（実施例１１）
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）エタン－１－オール（化合物５６）の調製
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）エタン－１－オール（化合物５６）の調製
【0164】
【化20】
【0165】
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）エタン－１－オール（化合物５５）
化合物５０（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｎ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。エチレンオキシド（２．７ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、次いで混合物を室温で夜通し撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機相を収集し、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物５５（２０７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５０（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｎ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。エチレンオキシド（２．７ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、次いで混合物を室温で夜通し撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機相を収集し、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物５５（２０７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0166】
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）エタン－１－オール（化合物５６）
化合物５５（２０７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で夜通し撹拌した。その後、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、２０：１）で精製して、化合物５６（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１０－６．９９（２Ｈ，ｍ），６．８２－６．７３（１Ｈ，ｍ），４．４８－４，３７（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．０９－４．０６（１Ｈ，ｍ），４．００－３．８６（２Ｈ，ｍ），３．８２－３．７３（２Ｈ，ｍ），３．５６－３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５３－３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３０－２．８９（４Ｈ，ｍ），２．８０－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．１８（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５９－１．４３（２Ｈ，ｍ），０．９２－０．８９（３Ｈ，ｔ）．
化合物５５（２０７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で夜通し撹拌した。その後、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、２０：１）で精製して、化合物５６（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１０－６．９９（２Ｈ，ｍ），６．８２－６．７３（１Ｈ，ｍ），４．４８－４，３７（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．０９－４．０６（１Ｈ，ｍ），４．００－３．８６（２Ｈ，ｍ），３．８２－３．７３（２Ｈ，ｍ），３．５６－３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５３－３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３０－２．８９（４Ｈ，ｍ），２．８０－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．１８（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５９－１．４３（２Ｈ，ｍ），０．９２－０．８９（３Ｈ，ｔ）．
【0167】
（実施例１２）
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸（化合物６０）の調製
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸（化合物６０）の調製
【0168】
【化21】
【0169】
（Ｅ）－３－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）アクリル酸エチル（化合物５７）
（カルベトキシメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１．７１ｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液にＮ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１ｍｌ、ＴＨＦ中４Ｍ）を滴下し、得られた混合物をこの温度で１５分間撹拌した。化合物４０（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶かした溶液を加え、次いで反応混合物を室温で更に夜通し撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１５：１～５：１）で精製して、化合物５７（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９９［Ｍ＋Ｈ］．
（カルベトキシメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１．７１ｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液にＮ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１ｍｌ、ＴＨＦ中４Ｍ）を滴下し、得られた混合物をこの温度で１５分間撹拌した。化合物４０（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶かした溶液を加え、次いで反応混合物を室温で更に夜通し撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１５：１～５：１）で精製して、化合物５７（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９９［Ｍ＋Ｈ］．
【0170】
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸エチル（化合物５８）
化合物５７（９５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）に混合した混合物をＨ２雰囲気下で夜通し撹拌した。その後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物５８（９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５７（９５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）に混合した混合物をＨ２雰囲気下で夜通し撹拌した。その後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物５８（９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0171】
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸エチル（化合物５９）
化合物５８（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（０．５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で夜通し撹拌した。その後、溶液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、５：１～１：１）で精製して、化合物５９（５３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５８（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（０．５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で夜通し撹拌した。その後、溶液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、５：１～１：１）で精製して、化合物５９（５３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0172】
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸（化合物６０）
化合物５９（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に溶かした溶液にＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。その後、ＰＨ＝４に調整し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で更に抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（メタノール／水、１：５）で精製して、化合物６０（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１７－７．００（３Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），５．３６－５．３４（１Ｈ，ｑ），４．４５－４．４３（１Ｈ，ｑ），４．４０－４．３４（１Ｈ，ｍ），３．８５－３．８１（１Ｈ，ｄｄ），３．６６－３．６３（（１Ｈ，ｄｄ），３．１０－３．０７（３Ｈ，ｍ），２．７７－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．４８（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．０５（（３Ｈ，ｍ），１．７３－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４０－１．３７（２Ｈ，ｍ），１．００－０．９７（３Ｈ，ｔ）．
化合物５９（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に溶かした溶液にＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。その後、ＰＨ＝４に調整し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で更に抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（メタノール／水、１：５）で精製して、化合物６０（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１７－７．００（３Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），５．３６－５．３４（１Ｈ，ｑ），４．４５－４．４３（１Ｈ，ｑ），４．４０－４．３４（１Ｈ，ｍ），３．８５－３．８１（１Ｈ，ｄｄ），３．６６－３．６３（（１Ｈ，ｄｄ），３．１０－３．０７（３Ｈ，ｍ），２．７７－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．４８（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．０５（（３Ｈ，ｍ），１．７３－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４０－１．３７（２Ｈ，ｍ），１．００－０．９７（３Ｈ，ｔ）．
【0173】
（実施例１３）
２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸（化合物６３）の調製
２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸（化合物６３）の調製
【0174】
【化22】
【0175】
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸（化合物６１）
化合物４５（１２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。その後、２－（ブロモメチル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで夜通し温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で更に精製して、化合物６１（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１０２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４５（１２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。その後、２－（ブロモメチル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで夜通し温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で更に精製して、化合物６１（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１０２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0176】
２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸（化合物６２）
化合物６１（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、得られた溶液を３時間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてＰＨ＝７に調整し、混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、６：１）で精製して、化合物６２（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６１（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、得られた溶液を３時間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてＰＨ＝７に調整し、混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、６：１）で精製して、化合物６２（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0177】
２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸（化合物６３）
化合物６２（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間で分配した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、９：１～１：１）で精製して、化合物６３（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．０３－８．０１（１Ｈ，ｄｄ），７．４４－７．４０（１Ｈ，ｔ），７．３５－７．３１（１Ｈ，ｔ），７．２３－７．１８（１Ｈ，ｄ），７．１５－６．７８（３Ｈ，ｍ），６．２２－６．１０（０．５Ｈ，ｍ），５．８３－５．５９（１Ｈ，ｍ），５．５０－５．４４（０．５Ｈ，ｍ），５．４１－５．３５（１Ｈ，ｑ），４．５３（１Ｈ，ｓ），４．４１－４．３２（１Ｈ，ｓ），３．８１－３．７８（３Ｈ．ｍ），３．６５－３．５９（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．１１（１Ｈ，ｍ），２．９８－２．７９（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．６２（２Ｈ，ｔ），２．４６－２．２５（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．２６（２Ｈ，ｍ），１．０３－０．８９（３Ｈ，ｔ）
化合物６２（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間で分配した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、９：１～１：１）で精製して、化合物６３（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．０３－８．０１（１Ｈ，ｄｄ），７．４４－７．４０（１Ｈ，ｔ），７．３５－７．３１（１Ｈ，ｔ），７．２３－７．１８（１Ｈ，ｄ），７．１５－６．７８（３Ｈ，ｍ），６．２２－６．１０（０．５Ｈ，ｍ），５．８３－５．５９（１Ｈ，ｍ），５．５０－５．４４（０．５Ｈ，ｍ），５．４１－５．３５（１Ｈ，ｑ），４．５３（１Ｈ，ｓ），４．４１－４．３２（１Ｈ，ｓ），３．８１－３．７８（３Ｈ．ｍ），３．６５－３．５９（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．１１（１Ｈ，ｍ），２．９８－２．７９（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．６２（２Ｈ，ｔ），２．４６－２．２５（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．２６（２Ｈ，ｍ），１．０３－０．８９（３Ｈ，ｔ）
【0178】
（実施例１４）
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）酢酸（化合物６５）の調製
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）酢酸（化合物６５）の調製
【0179】
【化23】
【0180】
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）アセテート（化合物６４）
化合物４５（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、２－ヨード酢酸エチル（５１３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（５５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で３日間撹拌した。その後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物６４（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４５（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、２－ヨード酢酸エチル（５１３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（５５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で３日間撹拌した。その後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物６４（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0181】
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）酢酸（化合物６５）
化合物６４（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を加え、得られた溶液を室温で夜通し撹拌した。次いで、それをジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、続いてＴＢＡＦ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を室温で夜通し撹拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、１：１０）で精製して、化合物６４（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：，７．３６－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．１０－７．０３（１Ｈ，ｍ），５．３４－５．２８（１Ｈ，ｑ），４．４４－４．３５（２Ｈ，ｍ），３．７８－３．７２（１．５Ｈ，ｍ），３．６１－３．５３（２．５Ｈ，ｍ），３．４８－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．１２－３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９７－２．８５（２Ｈ，ｍ），２．６４－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．１１（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．４８（３Ｈ，ｍ），１．４１－１．３４（１Ｈ，ｍ），１．０１－０．９８（０．４ｍ，ｔ），０．８５－０．８１（２．６Ｈ，ｔ）
化合物６４（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を加え、得られた溶液を室温で夜通し撹拌した。次いで、それをジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、続いてＴＢＡＦ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を室温で夜通し撹拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、１：１０）で精製して、化合物６４（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：，７．３６－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．１０－７．０３（１Ｈ，ｍ），５．３４－５．２８（１Ｈ，ｑ），４．４４－４．３５（２Ｈ，ｍ），３．７８－３．７２（１．５Ｈ，ｍ），３．６１－３．５３（２．５Ｈ，ｍ），３．４８－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．１２－３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９７－２．８５（２Ｈ，ｍ），２．６４－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．１１（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．４８（３Ｈ，ｍ），１．４１－１．３４（１Ｈ，ｍ），１．０１－０．９８（０．４ｍ，ｔ），０．８５－０．８１（２．６Ｈ，ｔ）
【0182】
生物学的アッセイ
ヒトＰ２Ｙ１２受容体をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞における阻害研究：
ヒトＰ２Ｙ１２受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞株を、本発明の化合物の阻害効果の研究に使用した（細胞株は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ Ｃｏ．によって構築された）。ｈＰ２Ｙ１２－ＣＨＯ細胞をＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地（Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２培地：＋１０％ＦＢＳ＋２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ）で培養し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。貧弱な培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。次に、１ｍＬのトリプシン溶液を加えて細胞を消化／剥離した。培養皿を３７℃で２分間インキュベートした。細胞が剥離されるとすぐに、３７℃に予熱した完全培地５ｍＬを加えた。細胞懸濁液を滅菌ピペットに移し、穏やかな均質化によって細胞凝集体を解離させた。細胞懸濁液を滅菌チューブに移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。細胞の生理的活性を維持するため、細胞融合度を約８０％に制御した。
ヒトＰ２Ｙ１２受容体をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞における阻害研究：
ヒトＰ２Ｙ１２受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞株を、本発明の化合物の阻害効果の研究に使用した（細胞株は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ Ｃｏ．によって構築された）。ｈＰ２Ｙ１２－ＣＨＯ細胞をＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地（Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２培地：＋１０％ＦＢＳ＋２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ）で培養し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。貧弱な培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。次に、１ｍＬのトリプシン溶液を加えて細胞を消化／剥離した。培養皿を３７℃で２分間インキュベートした。細胞が剥離されるとすぐに、３７℃に予熱した完全培地５ｍＬを加えた。細胞懸濁液を滅菌ピペットに移し、穏やかな均質化によって細胞凝集体を解離させた。細胞懸濁液を滅菌チューブに移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。細胞の生理的活性を維持するため、細胞融合度を約８０％に制御した。
【0183】
細胞計数後、細胞を３８４ウェルプレートで培養した。試験化合物を、１００００ｎＭから１０個の濃度で５倍に連続希釈し、３個反復とした。チカグレロルを参照化合物として使用し、２－ＭｅＳＡＤＰを誘導剤として使用しました。３７℃で１５分間インキュベートした後、フォルスコリン緩衝液をすべてのウェルに加えてｃＡＭＰの産生を誘導した。プレートを１０００ｐｍで１分間遠心分離し、続いて３７℃で３０分間インキュベートした。溶解後に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰ Ｋｉｔ方法を使用してｃＡＭＰ発現を定量した。試験化合物の阻害効果を、アンタゴニストの非存在下での２－ＭｅＳＡＤＰに対する応答パーセントとして計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ ７．０を用いて％阻害値及び化合物濃度の対数を非線形回帰に当てはめることによってＩＣ５０を計算した。
【0184】
アッセイからの本発明のいくつかの例示的な化合物の代表的な結果を表１に示す。
【0185】
ヒトＰ２Ｙ１２受容体をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞におけるＰ２Ｙ１２に対する阻害効果
カテゴリＡ：＜０．０５μＭ、カテゴリＢ：０．０５～０．２５μＭ、カテゴリＣ：０．２５～１．２５μＭ、カテゴリＤ：＞１．２５μＭ。
カテゴリＡ：＜０．０５μＭ、カテゴリＢ：０．０５～０．２５μＭ、カテゴリＣ：０．２５～１．２５μＭ、カテゴリＤ：＞１．２５μＭ。
【0186】
【表1】
【手続補正書】
【提出日】2024-06-12
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。【化1】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－を表し、
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１０、ＮＨ、又は単結合を表し、
Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキルを表し、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、アラルキル、４～６員ヘテロシクリル又は４～６員ヘテロシクリルアルキルを表し、ただし、各前記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、アミノ、Ｎ－モノアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－アルキルアミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、Ｎ－Ｃ１－３アルキルカルバモイル又はＮ，Ｎ－ジＣ１－３アルキルカルバモイルを表し、ただし、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｎ－Ｃ１－３アルキルカルバモイル基及びＮ，Ｎ－ジＣ１－３アルキルカルバモイル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－チオ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ３－８シクロアルキル、４～１０員環ヘテロシクリル、４～１０員環ヘテロシクリル－Ｃ１－３アルキル又は４～１０員環ヘテロシクリル－Ｃ３－８シクロアルキルを表し、ただし、各前記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、Ｃ１－８アルキルカルボキシルメチル、又はベンゾイルメチルを表し、ただし、前記のＣ１－８アルキルカルボキシルメチル基及びベンゾイルメチル基は、ハロゲン、カルボキシル及びＣ１－６アルコキシ－カルボニルから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルメチル若しくはシアノを表し、又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素と共にＣ３－５カルボシクリルを形成し、ただし、前記カルボシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルメチル、シアノ、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ若しくはＮ，Ｎ－ジアルキルアミノを表し、又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と共にＣ３－５カルボシクリルを形成し、ただし、前記カルボシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、シアノ、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシメチル又は２－ヒドロキシエチルを表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル若しくはＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－を表し、又は、Ｒ７及びＲ１２は一緒に一つのオキソを表し、
Ａは、単結合、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２又はＣ（Ｏ）を表し、
Ｅは、水素、Ｆ、－ＯＨ、Ｒ１１Ｏ－、Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）－、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ－、又はＧ１、Ｇ２及びＧ３から選択される部分構造を表し、
【化2】
Ｒ１２は、水素を表し、又はＲ１２及びＲ７は一緒に一つのオキソを表し、
ただし、Ｒ８がＨである場合、ＹはＨではなく、
ただし、ＹがＨである場合、Ｒ８はＨではなく、
ただし、Ｚが単結合である場合、Ｒ９はＨではない。）
【請求項2】
式中、ＸはＯであり、Ｒ６はＨであり、
ただし、Ｒ８がＨである場合、ＹはＨではなく、
ただし、ＹがＨである場合、Ｒ８はＨではなく、
ただし、Ｚが単結合である場合、Ｒ９はＨではない、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項3】
式中、ＸはＯであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項4】
式中、ＸはＯであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ９はＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニル基であり、Ｙはフェニル又はヘテロシクリルで置換されたシクロプロピルであり、ただし、前記フェニル又はヘテロシクリルは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項5】
式中、Ａは単結合、Ｈ、又はＯであり、ＸはＯであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ９はＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニル基であり、Ｙはフェニル又はヘテロシクリルで置換されたシクロプロピルであり、ただし、前記フェニル又はヘテロシクリルは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項6】
式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される、請求項１又は請求項２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ３はＨであり、ＡはＯ又は単結合であり、ＥはＨ、Ｒ１１Ｏ－又はＲ１１Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１１はＣ１－８アルキル、ベンジル、ヘテロシクリル又はフェニルであり、前記のＣ１－８アルキル基、ベンジル基、フェニル基又はヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル及びＣ１－６アルコキシカルボニルオキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項8】
式中、Ｒ１２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はヒドロキシメチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項9】
式中、Ｙは、フェニルで置換されたシクロプロピルであり、前記フェニルは１～４個のフッ素原子で置換されている、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項10】
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルスルフィニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸、
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール、
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール、
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）エタン－１－オール、
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸、
２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸、
及び２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）酢酸から選択される、
請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項11】
宿主における、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含む血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状を治療、改善又は予防するための医薬組成物であって、有効量の、請求項１又は請求項２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項12】
１種以上の追加の抗血小板剤、抗凝固剤、抗線溶剤、又は心血管作用を有する他の治療剤を更に含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
治療に使用するための、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項14】
心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含む血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状の治療、改善又は予防に使用するための、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項15】
その使用は、１種以上の追加の抗血小板剤、抗凝固剤、抗線溶剤、又は心血管作用を有する他の治療剤を更に含む、請求項１４に記載の化合物。
【請求項16】
心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含む血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状を治療、改善又は予防するための薬剤の製造における、請求項１又は請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項17】
上記の治療又は予防のための薬剤の製造における、請求項１６に記載の化合物の使用であって、１種以上の追加の抗血小板剤、抗凝固剤、抗線溶剤、又は心血管作用を有する他の治療剤を更に含む、使用。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式（Ｉ）の新規なピリミジン－環化トリアゾール誘導体及びこれらの化合物の調製方法、並びに血栓症又は関連障害の治療及び／又は予防におけるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
心血管疾患及び脳血管疾患は、世界で最も一般的な死亡及び罹病の原因の１つである。アテローム血栓症は、破裂したアテローム斑の表面、又は内皮びらんの結果として発症する急性合併症であり、心筋梗塞又はや虚血性脳卒中を引き起こす可能性がある（Ｄａｖｉ，Ｇ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００７，３５７，２４８２；Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１０，９，１５４）。血小板は、固体血餅の急速な形成によって血管損傷後の過剰な失血を防ぐための血液中の肝心の細胞成分である。血小板の活性化と凝集は正常な止血に不可欠であるが、病理学的障害下では、生命を脅かす可能性のある急性の動脈血栓事象をトリガーする肝心のメカニズムでもある。
【0003】
いくつかの収束経路が血小板凝集につながる。凝集の最終ステップは、フィブリノーゲンを膜糖タンパク質受容体（ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ）に結合させることによる血小板の架橋である。トロンビンは、他の経路とはほぼ独立して血小板凝集を誘導することができるが、他のメカニズムによる血小板の事前の活性化がなければ、かなりの量のトロンビンが存在する可能性は低い。現在利用可能な抗血小板治療薬の大部分は、血小板アゴニストの産生を阻害するか、又は特定の血小板受容体を遮断することによって機能する（Ｔｈｉｊｓ，Ｔ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．，２０１０，４８ Ｓｕｐｐｌ．１，Ｓ３；Ｓａｋｈｕｊａ，Ｒ．ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１０，３５，１２３）。例えば、アスピリンは、トロンボキサンＡ２の生成を減少させ（Ｔｏｈｇｉ，Ｈ ｅｔ ａｌ，Ｓｔｒｏｋｅ，１９９２，２３，１４００）、アブシキシマブ、エピチフィバチド、及びチロフィバンなどは、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体を阻害し（Ｅｐｉｃ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ，１９９４，３３０，９５６；Ｇｉｂｓｏｎ，Ｃ．Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．，２００６，１５２，６６８；Ｈａｒｔｍａｎ，Ｇ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４６４０）、クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、カングレロール、及びチカグレロルは、プリン受容体に対するアデノシン－５’－二リン酸（ＡＤＰ）の誘導効果に拮抗する（Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｈ，Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２０６６，３８，１６２）。
【0004】
ＡＤＰは、血小板の活性化及び凝集を誘導する肝心のシグナル伝達分子であり、したがって動脈血栓形成の開始及び進行において肝心の役割を果たす（Ｇａｃｈｅｔ，Ｃ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ ２００１，８６，２２２）。ＡＤＰ誘発血小板凝集は、２つの特異的なＰ２Ｙ受容体、Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２への結合によってトリガーされる。ＡＤＰが原形質膜上のこれらのＰ２Ｙ受容体に結合すると、アデニリルシクラーゼの阻害が誘導され、細胞内カルシウムイオンの流入と動員、ホスホイノシチド－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化、血小板凝集、及び他のメディエーターの分泌などの細胞内シグナル伝達経路が調節され、したがって初期の事前凝集シグナルが増幅される（Ｃａｔｅｎｅｏ，Ｍ，Ｄｒｕ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐ．２００６，１９，２５３；Ｄａｎｇｅｌｍａｉｅｒ，Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，２００１，８５，３４１；Ｂｏｕｒｄｏｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，２００６，４，８６１、Ｐｆｅｆｆｅｒｋｏｍ，Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３３３８）。しかしながら、Ｐ２Ｙ１は遍在的に発現するが、Ｐ２Ｙ１２受容体は主に血小板上で発現する（Ｂｏｅｙｎａｅｍｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｓｅｍｉｎ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍａｓｔ．，２００５，３１，１３９；Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ，２０１０，１５，５７０）。更に、実験研究では、血小板凝集を阻害及び防止するには、Ｐ２Ｙ１２を阻害するだけで十分であることが示されている（Ａｎｄｒｅ，Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｎｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００３，１１２，３９８；Ｊｕｄｇｅ，Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，２０１０，１０３，１２１０；Ｐｏｗｅｒ，Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｔｈｅｒ．２０１２，１０，１２６１；Ｊｉ，Ｘ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２，４，４）。
【0005】
長年にわたり、Ｐ２Ｙ１２を、病理学的アテローム血栓症を治療及び予防するための分子標的とする可能性を研究するために多大な努力がなされ、実質的な進歩が達成され（Ｄｏｒｓａｍ，Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００４，１１３，３４０；Ｎｏｒｇａｒｄ，Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．２００８，３，１９４；Ｐａｔｅｌ，Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒ．Ｖａｓｃｕｌ．Ａｎｅｓｔｈ．２０１３，２７，６２０）、そしていくつかのＰ２Ｙ１２阻害治療薬が臨床使用のために開発に成功した（Ａｎｇｉｏｌｉｌｌｏ，Ｄ．，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ．Ｊ．，２００８，１５６，５１０；Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ａ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２００９，１６，３７１）。クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、カングレロール、及びチカグレロルなど、これらのＰ２Ｙ１２阻害剤は心血管障害の治療及び予防に非常に効果的であることが証明されている。それらは、急性心筋梗塞、動脈及び静脈血栓症（動脈粥状硬化症の原発性動脈血栓性合併症（血栓性又は塞栓性脳卒中、一過性脳虚血発作又は末梢血管疾患など）、動脈粥状硬化症への介入による動脈合併症（血管形成術及び血管形成術後の再閉塞など）、外科的又は機械的損傷による血栓性合併症（血栓治療後の再閉塞など）、動脈血栓症、静脈血栓症、血小板が、血管壁における下層炎症性疾患プロセスに寄与し得る症状（アテローム性斑の形成／進行、狭窄／再狭窄など）、及び狭心症又は不安定狭心症を治療、改善及び／又は予防するために使用することが示唆されている。
【0006】
しかし、これらの臨床的に利用可能なＰ２Ｙ１２治療薬は、すべて、それぞれの臨床使用に関連する特定の望ましくない特性又は副作用があることが観察され、記録されている。例えば、クロピドグレル及びチクロピジンは、血小板凝集を不可逆的に阻害する活性代謝物を形成するために、代謝酵素によって活性化される必要がある。それらは、患者の高い個人差と有意な薬物間相互作用に関連していることが判明した（Ｃｏｌｌｅｃｔ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ，２００９，３７３，３０９；Ｓｉｍｏｎ，Ｔ，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００９，３６０，３６３；Ｂｈａｔｔ，Ｄ．，Ｎ Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．，２０１０，３６３，１９０９）。そして、クロピドグレルに対する耐性が報告されている（Ｂａｒｒａｇａｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｔｈｅｔｅｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．，２００３，５９，２９５；Ｍａｔｅｔｚｋｙ，Ｓ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１０９，３１７１）。不可逆的な阻害剤として、プラスグレル及びクロピドグレルは、治療中の出血リスクの増加と関連することが観察されている（Ｋｏｓｋｉ，Ｒ．Ｐ＆Ｔ，２０１８，４２，３５２；Ｗｉｖｉｏｔｔ，Ｓ．，Ｎ Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．，２００７，３５７，２００１）。カングレロールは非経口的にのみ投与されるため、長期間の治療的及び予防的使用の可能性が制限される。チカグレロルは、強力で可逆的な血小板凝集阻害剤である。これは、急性冠症候群（不安定狭心症、非ＳＴ上昇型心筋梗塞、又はＳＴ上昇型心筋梗塞）患者の血栓性心血管事象を軽減するためのＰ２Ｙ１２血小板阻害剤として広く使用されている（Ｈｕｓｔｅｄ，Ｓ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｔｈｅｒａｐ．２００９，２７，２５９）。臨床使用では成功しているにもかかわらず、チカグレロルは呼吸困難、徐脈などの重篤な副作用を伴うことがわかっている。更に、チカグレロルは肝機能が低下している患者には推奨されない（Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｂｒｉｌｉｎｔａ，２０１１）。
【0007】
心血管疾患及び脳血管疾患は依然として最も深刻なヒト疾患の１つであり、何百万もの患者に影響を及ぼす事実、及び現在利用可能なＰ２Ｙ１２抗血小板治療薬が様々な望ましくない特性と関連しているという事実を考慮すると、臨床使用におけるこれらのＰ２Ｙ１２阻害剤のいくつかの欠点を克服又は少なくとも軽減し、動脈血栓事象を治療及び予防するための新規で効果的かつ安全な薬剤を提供することが依然として強く求められている。
【0008】
したがって、本発明の目的は、ヒト心血管障害の治療及び／又は予防用の新規化合物、方法及び組成物を提供することである。
【発明の概要】
【0009】
本発明は、新規なピリミジン－環化トリアゾール誘導体、これらの化合物の調製方法、及びそのような化合物を含む医薬組成物、並びに動脈血栓症を治療又は予防する方法を含む。
【0010】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－を表し、
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１０、又は単結合を表し、
Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキルを表し、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、アラルキル、４～６員ヘテロシクリル又は４～６員ヘテロシクリルアルキルを表し、ただし、各上記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、アミノ、Ｎ－モノアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－アルキルアミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、Ｎ－Ｃ１－３アルキルカルバモイル又はＮ，Ｎ－ジＣ１－３アルキルカルバモイルを表し、ただし、前記のＣ１－６アルキル基及びＮ－Ｃ１－３アルキルカルバモイル基及びＮ，Ｎ－ジＣ １－３ アルキルカルバモイルは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－チオ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ３－８シクロアルキル、４～１０員環ヘテロシクリル、４～１０員環ヘテロシクリル－Ｃ１－３アルキル又は４～１０員環ヘテロシクリル－Ｃ３－８シクロアルキルを表し、ただし、各上記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、Ｃ１－８アルキルカルボキシルメチル、又はベンゾイルメチルを表し、ただし、前記のＣ１－８アルキルカルボキシルメチル基及びベンゾイルメチル基は、ハロゲン、カルボキシル及びＣ１－６アルコキシカルボニルから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルメチル若しくはシアノを表し、
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素と共にＣ３－５カルボシクリルを形成し、ただし、カルボシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルメチル、シアノ、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ若しくはＮ，Ｎ－ジアルキルアミノを表し、
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と共にＣ３－５カルボシクリルを形成し、ただし、前記のカルボシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、シアノ、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシメチル又は２－ヒドロキシエチルを表し、
Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル若しくはカルボキシメチルを表し、又は、Ｒ７及びＲ１２は一緒に一つのオキソを表し、
Ａは、単結合、水素、Ｏ、Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨＦ、ＣＦ２又は－Ｃ（Ｏ）－を表し、
Ｅは、水素、Ｆ、ＯＨ、Ｒ１１Ｏ－、Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）－、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ－、又はＧ１、Ｇ２若しくはＧ３で表される部分構造を表し、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８アルケニル、Ｃ３－８アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルを表し、ただし、上記の基は、ハロゲン、ＯＨ、ニトロ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル及びＣ１－６アルコキシカルボニルオキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ１２は水素を表し、又はＲ１２及びＲ７は一緒に一つのオキソを表し、
ただし、Ｒ８がＨである場合、ＹはＨではなく、
ただし、ＹがＨである場合、Ｒ８はＨではなく、
ただし、Ｚが単結合である場合、Ｒ９はＨではない。
【化1】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－を表し、
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１０、又は単結合を表し、
Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキルを表し、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルキル－カルボニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、アラルキル、４～６員ヘテロシクリル又は４～６員ヘテロシクリルアルキルを表し、ただし、各上記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、アミノ、Ｎ－モノアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジ－アルキルアミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、Ｎ－Ｃ１－３アルキルカルバモイル又はＮ，Ｎ－ジＣ１－３アルキルカルバモイルを表し、ただし、前記のＣ１－６アルキル基及びＮ－Ｃ１－３アルキルカルバモイル基及びＮ，Ｎ－ジＣ １－３ アルキルカルバモイルは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－チオ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ１－３アルキル、フェニル－Ｃ３－８シクロアルキル、４～１０員環ヘテロシクリル、４～１０員環ヘテロシクリル－Ｃ１－３アルキル又は４～１０員環ヘテロシクリル－Ｃ３－８シクロアルキルを表し、ただし、各上記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ－Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、Ｃ１－８アルキルカルボキシルメチル、又はベンゾイルメチルを表し、ただし、前記のＣ１－８アルキルカルボキシルメチル基及びベンゾイルメチル基は、ハロゲン、カルボキシル及びＣ１－６アルコキシカルボニルから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルメチル若しくはシアノを表し、
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素と共にＣ３－５カルボシクリルを形成し、ただし、カルボシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルキル、ハロ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシルメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルメチル、シアノ、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ若しくはＮ，Ｎ－ジアルキルアミノを表し、
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と共にＣ３－５カルボシクリルを形成し、ただし、前記のカルボシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、シアノ、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシメチル又は２－ヒドロキシエチルを表し、
Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル若しくはカルボキシメチルを表し、又は、Ｒ７及びＲ１２は一緒に一つのオキソを表し、
Ａは、単結合、水素、Ｏ、Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨＦ、ＣＦ２又は－Ｃ（Ｏ）－を表し、
Ｅは、水素、Ｆ、ＯＨ、Ｒ１１Ｏ－、Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）－、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ－、又はＧ１、Ｇ２若しくはＧ３で表される部分構造を表し、
【化2】
Ｒ１２は水素を表し、又はＲ１２及びＲ７は一緒に一つのオキソを表し、
ただし、Ｒ８がＨである場合、ＹはＨではなく、
ただし、ＹがＨである場合、Ｒ８はＨではなく、
ただし、Ｚが単結合である場合、Ｒ９はＨではない。
【0011】
本発明の一実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが提供され、式中、ＸはＯであり、Ｒ６はＨであり、
ただし、Ｒ８がＨである場合、ＹはＨではなく、
ただし、ＹがＨである場合、Ｒ８はＨではなく、
ただし、Ｚが単結合である場合、Ｒ９はＨではない。
ただし、Ｒ８がＨである場合、ＹはＨではなく、
ただし、ＹがＨである場合、Ｒ８はＨではなく、
ただし、Ｚが単結合である場合、Ｒ９はＨではない。
【0012】
本発明の別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、ＸはＯであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳである。
【0013】
本発明の更に別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、ＸはＯであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ９はＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニル基であり、Ｙはフェニル又はヘテロシクリルで置換されたシクロプロピルであり、ただし、前記のフェニル又はヘテロシクリルは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0014】
本発明の更に別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ａは単結合、水素、又はＯであり、ＸはＯであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ９はＣ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニル基であり、Ｙはフェニル又はヘテロシクリルで置換されたシクロプロピルであり、ただし、前記のフェニル又はヘテロシクリルは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0015】
本発明の更に別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ＯＨ、フッ素及びヒドロキシメチルから独立して選択される。
【0016】
本発明の更に別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ３はＨであり、ＡはＯ又は単結合であり、ＥはＨ、Ｒ１１Ｏ－又はＲ１１Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１１はＣ１－８アルキル、ベンジル、又はフェニルであり、上記のベンジル基及びフェニル基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル及びＣ１－６アルコキシカルボニルオキシから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0017】
本発明の更に別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ８はＨであり、ＺはＳであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はヒドロキシメチルである。
【0018】
本発明の更に別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｙはフェニルで置換されたシクロプロピルであり、上記のフェニルは１～４個のフッ素原子で置換されている。
【0019】
本発明の更に別の実施形態では、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール
、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール
、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール
、
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール
、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール
、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール
、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
、
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルスルフィニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
、
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール
、
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール
、
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）エタン－１－オール
、
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸
、
２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸
、
及び２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）酢酸
から選択される一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが提供される。
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール
【化3】
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール
【化4】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール
【化5】
、
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール
【化6】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール
【化7】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール
【化8】
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
【化9】
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルスルフィニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
【化10】
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール
【化11】
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール
【化12】
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）エタン－１－オール
【化13】
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸
【化14】
２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸
【化15】
及び２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）酢酸
【化16】
【0020】
本発明の更に別の実施形態では、宿主における、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含むが、これらに限定されない血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状を治療、改善又は予防するための医薬組成物であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【0021】
本発明の更に別の実施形態では、１種以上の追加の抗血小板剤、抗凝固剤、抗線溶剤、又は心血管作用を有する他の治療剤を更に含む上記の医薬組成物が提供される。このような追加の薬剤としては、以下の非限定的な例を含むことができる：アスピリン、トリフルサール、ヘパリン、シロスタゾール、ボラパキサル、アブシキシマブ、エピチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、テルトロバン、アピキサバン、リバーロキサバン、ダビガトラン、ヒルジン、エドキサバン、イノガトラン、キシメラガトラン、及びビタミンＫアンタゴニスト。
【0022】
本発明の更に別の実施形態では、治療に使用するための一般式（Ｉ）の化合物が提供される。
【0023】
本発明の更に別の実施形態では、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含むがこれらに限定されない血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状の治療、改善又は予防に使用するための一般式（Ｉ）の化合物が提供される。
【0024】
本発明の更に別の実施形態では、抗血小板剤、抗凝固剤及び抗線溶剤、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１種以上の追加の治療剤を更に含む上記の治療、改善又は予防に使用するための前記一般式（Ｉ）の化合物が提供される。このような追加の薬剤としては、以下の非限定的な例を含むことができる：アスピリン、トリフルサール、ヘパリン、シロスタゾール、ボラパキサル、アブシキシマブ、エピチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、テルトロバン、アピキサバン、リバーロキサバン、ダビガトラン、ヒルジン、エドキサバン、イノガトラン、キシメラガトラン及びビタミンＫアンタゴニスト。
【0025】
本発明の更に別の実施形態では、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含むがこれらに限定されない血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状を治療、改善又は予防するための薬剤の製造における、一般式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【0026】
本発明の更に別の実施形態では、抗血小板剤、抗凝固剤及び抗線溶剤、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１種以上の追加の治療剤を更に含む上記の治療又は予防のための薬剤の製造における、一般式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。このような追加の薬剤としては、以下の非限定的な例を含むことができる：アスピリン、トリフルサール、ヘパリン、シロスタゾール、ボラパキサル、アブシキシマブ、エピチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、テルトロバン、アピキサバン、リバーロキサバン、ダビガトラン、ヒルジン、エドキサバン、イノガトラン、及びビタミンＫアンタゴニスト。
【0027】
本発明の更に別の実施形態では、治療を必要とする対象における、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、狭心症及び不安定狭心症を含むがこれらに限定されない血小板媒介血栓性疾患、障害又は症状を治療、改善又は予防するための方法であって、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【0028】
本発明の別の態様では、抗血小板剤、抗凝固剤及び抗線溶剤、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１種以上の追加の治療剤を更に含む上記の方法が提供される。このような追加の薬剤としては、以下の非限定的な例を含むことができる：アスピリン、トリフルサール、ヘパリン、シロスタゾール、ボラパキサル、アブシキシマブ、エピチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、テルトロバン、アピキサバン、リバーロキサバン、ダビガトラン、ヒルジン、エドキサバン、イノガトラン、キシメラガトラン及びビタミンＫアンタゴニスト。
【0029】
このような組み合わせの個々の成分は、別々のまたは組み合わされた医薬製剤中で連続的に又は同時に投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【0030】
定義
前述及び以下で用語「式（Ｉ）の化合物」若しくは「本発明の化合物」又は類似の用語を使用する場合は常に、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、第四級アミン及び金属錯体を含むことを意味する。
前述及び以下で用語「式（Ｉ）の化合物」若しくは「本発明の化合物」又は類似の用語を使用する場合は常に、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、第四級アミン及び金属錯体を含むことを意味する。
【0031】
本明細書全体を通して使用される「プロドラッグ」という用語は、エステル、カルバメート、カーボネート、エーテル、アミド、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスホロアミダート、ホスホンアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄａｔｅ）、ホスホジアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉａｍｉｄｅ）、ホスホノジアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｄｉａｍｉｄｅ）などの薬理学的に許容される誘導体を意味する。上記誘導体は、得られる誘導体のｉｎ ｖｉｖｏ生体内変換生成物が式（Ｉ）の化合物で定義した活性薬剤となるように作製される。プロドラッグを記載する参考文献は一般に本明細書に組み込まれる（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈｅｄ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，ｐ １３－１５；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８５；Ｍ．Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １９９６，１９，１３１；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９１，１６，４４３；Ａ．Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００８，１３，５１９；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２３９３）。特に関連するのは、ヌクレオシド又はヌクレオチドプロドラッグを製造するために記載されたプロドラッグであり（Ｓ．Ｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１，２３２８；Ｐ．Ｐｏｉｊａｒｖｉ－Ｖｉｒｔａ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１３，３４４１；Ｎ．Ｇｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，６７５２；Ｌ．Ｗｉｅｂｅ ｅｔ ａｌ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３；Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｉｎ Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｃ．Ｋ．Ｃｈｕ ｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００２，ｐ．９１－１４７）、プロドラッグは、好ましくは、優れた水溶解度、増加した生物学的利用能を有し、ｉｎ ｖｉｖｏで式（Ｉ）の化合物に容易に代謝される。本発明の化合物の細胞膜透過を増加させることができるプロドラッグは、特に好ましく、本発明の一部である。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が、ルーチン操作により切断され又はｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親化合物になるような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。
【0032】
好ましくは、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能であり、ヒドロキシ基及び／又はアミノ基及び／又はリン酸基及び／又はホスホネート基を有する式（Ｉ）のこれらの化合物に由来する、薬学的に許容されるエステル、エーテル、カーボネート、ホスホジエステル、ホスホノモノエステル、ホスホトリエステル、ホスホノジエステル、ホスホロアミダート、ホスホンアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄａｔｅ）、ホスホジアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉａｍｉｄｅ）、ホスホノジアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｄｉａｍｉｄｅ）及びカルバメートプロドラッグである。ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、エーテル、カーボネート、ホスホジエステル、ホスホノモノエステル、ホスホトリエステル、ホスホノジエステル、ホスホロアミダート、ホスホンアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄａｔｅ）、ホスホジアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉａｍｉｄｅ）、ホスホノジアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｄｉａｍｉｄｅ）及びカルバメートは、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、本発明の化合物中に存在する親アルコール、アミン、リン酸塩又はホスホネートを生成する。プロドラッグの加水分解は、化学的加水分解又は酵素的加水分解であり得るが、酵素的加水分解が好ましいメカニズムである。ヌクレオシド／ヌクレオチドプロドラッグの加水分解に一般的に関与する酵素としては、カルボキシエステラーゼ、コリンエステラーゼ、カテプシンＡ、リパーゼ、バラシクロビラーゼ、パラオキソナーゼを含むが、これらに限定されない。
【0033】
本発明の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩も提供される。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを意味する。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、酸付加塩であって、例えば、無機酸又は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、パラ－トルエンスルホン酸、２－メシチレンスルホン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、１，２－エタンジスルホン酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸又はニコチン酸）との酸付加塩である。更に、本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に酸性である本発明の化合物の塩基付加塩、例えば、金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛又はアルミニウム）、アンモニウム塩、第四級アンモニウムイオンを含む生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、トリス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、ヒドロキシエチルジエチルアミン、（ＩＲ，２Ｓ）－２－ヒドロキシインデン－１－アミン、モルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アダマンチルアミン、水酸化コリン、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリス－（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｌ－アルギニン、Ｎ－メチルＤ－グルカミン、リジン、アルギニンなど）である。
【0034】
本発明の特定の化合物は、溶媒和物又は水和物として存在する可能性がある。本発明はそのような溶媒和物又は水和物のすべてを包含することが理解されるべきである。
【0035】
本発明の化合物は、また、そのような化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、重水素（２Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体変化は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【0036】
本発明の化合物に互変異性体が存在する場合、本発明の個々の特定の実施形態として、すべての個々の互変異性型及びこれらの組み合わせを開示する。
【0037】
本発明による化合物は、５員テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン－１－オキシド又はテトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシド環のコア構造を有し、上記５員環の２－、３－、４－及び５－位に定義された立体化学を有する。 式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉置換された炭素原子、不斉中心又はキラル中心を含み得る。本発明による化合物におけるこれらの不斉中心の１つ以上の存在は、立体化学的異性体形態、立体異性体（例えば、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はＥ－若しくはＺ－異性体）を生じさせる可能性がある。立体化学が化学構造によって明確に定義されない限り、いずれの場合も、本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらのラセミ混合物を含む混合物を含めて、純粋な形態及び互いに混合された形態の両方のすべてのそのような立体異性体にまで及ぶ可能性があると理解されるべきである。
【0038】
式（Ｉ）の化合物は、金属結合、キレート化又は錯体形成特性を有してもよく、したがって金属錯体又は金属キレートとして存在し得ることが理解されるである。式（Ｉ）の化合物のそのような金属化誘導体は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【0039】
前述及び以下で使用される科学用語及び技術用語並びに命名は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有し、更に、特に別段の記載がない限り、以下の定義は、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体に適用されるものとする。
【0040】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を意味する。
【0041】
本明細書では、どの結合が連結点であるかを明確にするために「－」という記号を追加する場合がある。例えば、ヘテロシクリル－Ｃ１－３アルキルは、ヘテロシクリル部分で置換されたＣ１－３アルキルラジカルを表す。更に、ＲＯ－は、Ｒが酸素原子に結合し、該酸素原子がラジカル全体の連結点にあるラジカルを表す。
【0042】
「Ｃ１－ｎアルキル」という用語は、１～ｎ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和アルキル基を意味し、ここで、「ｎ」は１～１８の整数である。「ｎ」の例としては、２、３、４、５、６、７、８及び１８を含む。上記アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【0043】
「Ｃ２－ｎアルケニル」という用語は、飽和炭素－炭素結合及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有し、２～ｎ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルケニル基を意味し、ここで「ｎ」は２～１８の整数である。「ｎ」の例としては、２、３、４、５、６、７、８及び１８を含む。上記アルケニルの例としては、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、イソプロペニル及びブテニルを含むが、これらに限定されない。
【0044】
「Ｃ３－６シクロアルキル」という用語は、３～６個の炭素原子を有する飽和単環式環を意味する。上記シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【0045】
「Ｃ１－ｎアルコキシ」という用語は、酸素に結合した上記で定義したＣ１－ｎアルキル、すなわちＣ１－ｎアルキル－Ｏ－を意味する。上記アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ及びブチルオキシを含むが、これらに限定されない。
【0046】
「アリール」という用語は、芳香族環、又は、芳香族若しくは非芳香族の炭素環若しくは複素環若しくは６～１４個の炭素原子、好ましくは６～１０個の炭素原子で構成される単環式、二環式若しくは三環式の環系を形成する環と縮合した芳香族環を意味する。上記アリールの例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２－ナフタニル、テトラヒドロナフチル、２－インデニル、４－インデニル及びインダニルを含むが、これらに限定されない。
【0047】
「アリール－Ｃ１－ｎアルキル」という用語は、上記で定義したアリールで置換された上記で定義したＣ１－ｎアルキルを意味する。
【0048】
「アリール－Ｃ２－ｎアルキル」という用語は、上記で定義したアリールで置換された上記で定義したＣ２－ｎアルケニルを意味する。
【0049】
「ヘテロシクリル」という用語は、４～１８個の原子で構成される飽和、部分不飽和、又は芳香族の単環式、二環式又は三環式環系を意味し、環中の１、２、３又は４個の原子は、窒素、酸素又は硫黄の１つ以上から独立して選択される炭素以外の元素である。上記ヘテロシクリルの例としては、ピロリジノ、ピペリジノ、オキセタニル、ピリジニル、ピペラジノ、モルホリノ、ジオキサニル、チオモルホリノ、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジノリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、インドリル、及びイソインドリニルを含むが、これらに限定されない。
【0050】
「Ｃ３－ｐシクロアルキル－Ｃ１－ｎアルキル」という用語は、上記で定義したＣ３－ｐシクロアルキルで置換された上記で定義したＣ１－ｎアルキルを意味する。
【0051】
別段の指示がない限り、アルキル、アルケニル、アルコキシ及びシクロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルなど）は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、メルカプト、アミド、シアノ、アジド、ニトロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。定義に使用される任意の分子部分上のラジカル位置は、化学的に許容され、安定している限り、そのような部分上のどこにあってもよいことに留意すべきである。
【0052】
本明細書で使用される「任意に置換された」という用語は、置換が任意であること、すなわち、置換があってもなくてもよいことを意味する。例えば、「１つ以上の置換基で任意に置換されたアルキル基」という表現は、アルキル基がゼロ、１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。
【0053】
「置換された」という用語は、少なくとも１つの水素原子が置換基で置換されている分子を指す。
【0054】
可変要素の定義で使用されるラジカルには、特に指定がない限り、考えられるすべての異性体が含まれる。例えば、ピリジルには、２－ピリジル、３－ピリジル、及び４－ピリジルが含まれ、ペンチルには、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチルなどが含まれる。任意の可変要素が任意の構成要素内で複数回出現する場合、各定義は独立している。
【0055】
「対象」という用語は、ヒトを含む任意の哺乳動物を表す。本発明の一実施形態では、対象はヒトである。
【0056】
「独立して」という用語は、本明細書では、独立して適用される可変要素が適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
【0057】
式（Ｉ）のいくつかの化合物を更に修飾して、式（Ｉ）で表すこともできる所望の化合物を得ることができることが理解される。このような修飾の方法は、所望の生成物の構造及び出発物質としての式（Ｉ）の化合物の構造に依存する。このような修飾反応は、脱保護、置換、付加、酸化、還元、及び有機合成では一般的な他の化学変換を含むことができる。
【0058】
医薬製剤
治療に使用するために必要な本発明の式（Ｉ）の化合物の量は、選択される特定の化合物だけでなく、投与経路、治療が必要な症状の性質、並びに患者の年齢、体重及び状態によっても変化し、最終的には主治医の判断に委ねられることが理解されるである。 しかしながら、一般に、好適な用量は、１日当たり約０．００５～約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、好ましくは０．０５～２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
治療に使用するために必要な本発明の式（Ｉ）の化合物の量は、選択される特定の化合物だけでなく、投与経路、治療が必要な症状の性質、並びに患者の年齢、体重及び状態によっても変化し、最終的には主治医の判断に委ねられることが理解されるである。 しかしながら、一般に、好適な用量は、１日当たり約０．００５～約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、好ましくは０．０５～２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【0059】
所望の用量は、単回用量で、又は適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日あたり２回、３回、４回又はそれ以上の用量として普通に与えられる。治療及び／又は予防の必要性に応じて、所望の用量は、また、例えば、２日に１回、３日に１回、又は更に週に１回であってもよい。
【0060】
この化合物は、例えば、単位剤形当たり０．５～１５００ｍｇ、好都合には１～１０００ｍｇ、最も好都合には５～７００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で投与するのが好都合である。
【0061】
本発明の化合物は、通常、活性成分又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ若しくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を薬学的に許容される剤形で含む医薬製剤の形態で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下若しくは他の注射可能な方法、口腔、直腸、膣、経皮及び／又は鼻腔経路及び／又は吸入を介して投与される。治療される障害及び患者、並びに投与経路に応じて、組成物は様々な用量で投与され得る。
【0062】
治療に使用するために、本発明の式（Ｉ）の化合物を原料化学物質として投与することも可能であるが、本発明の一実施形態によれば、活性成分を医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明は更に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを１種以上の薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と混合可能であり、その受容者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。本発明の一実施形態によれば、医薬製剤には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、経皮、膣若しくは非経口（筋肉内、皮下及び静脈内を含む）投与に適したもの、又は吸入若しくは吹送による投与に適した形態のものが含まれるが、これらに限定されない。製剤は、適切に、別個の投与単位で普通に提供されることができ、また、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。本実施形態によるすべての方法は、活性化合物を液体担体若しくは微粉固体担体又はその両方と会合させ、次いで、必要に応じて該生成物を所望の組成物に成形するステップを含む。
【0063】
経口投与に適した医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤、又は錠剤などの個別の単位として、粉末又は顆粒として普通に提供される。別の実施形態では、製剤は、溶液、懸濁液、又はエマルジョンとして提供される。あるいは、活性成分は、ボーラス、なめ薬又はペーストとして提供される。
【0064】
経口投与用の錠剤及びカプセルは、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、又たは湿潤剤などの従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法に従ってコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリクサー剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水又は他の適切なビヒクルと調合するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、又は保存剤などの従来の添加剤を含有してもよい。
【0065】
式（Ｉ）の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入）用に製剤化することができ、また、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入又は保存剤が添加された複数回投与容器中の単位用量形態で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンなどの形態をとることができ、また、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば滅菌されたパイロジェンフリー水）と調合するために、滅菌固体の無菌単離又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形態であってもよい。
【0066】
上述の製剤は、活性成分の持続放出を提供するように適合される。
【0067】
一般的な合成方法
本発明は、また、本発明の化合物の製造方法に関する。化合物は、有機合成の適用可能な方法及び技術のいずれかによって調製することができる。多くのそのような方法及び技術は当技術分野で周知であり、既知の方法技術のいくつかは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｉｎ １２ ｖｏｌｕｍｅｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ ｅｄ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｊ．Ｍａｒｃｈ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ．Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ－ｉｎ－Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３）、及びＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｌ．Ｂ．，Ｅｄ．（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８）に詳述されている。
本発明は、また、本発明の化合物の製造方法に関する。化合物は、有機合成の適用可能な方法及び技術のいずれかによって調製することができる。多くのそのような方法及び技術は当技術分野で周知であり、既知の方法技術のいくつかは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｉｎ １２ ｖｏｌｕｍｅｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ ｅｄ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｊ．Ｍａｒｃｈ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ．Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ－ｉｎ－Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３）、及びＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｌ．Ｂ．，Ｅｄ．（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８）に詳述されている。
【0068】
本発明の化合物を調製するための多くの例示的な方法を以下に提供する。これらの方法は、そのような調製の性質を説明することを意図しており、適用可能な方法の範囲を限定することを意図していない。以下の一般スキーム及び調製例で示すように、本発明の化合物又はそれらの中間体を合成するために、有機化学の当業者には容易に明らかな代替経路を代替的に使用することができる。スキームで使用される様々な出発物質の調製は、十分に当業者の技術の範囲内にある。
【0069】
式（Ｉ）の化合物を調製するための以下に記載されるプロセスの過程において、望ましくない副反応に関与しやすい出発物質中の官能基、特にアミノ、アミド、カルボキシ、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート及びメルカプト基は、有機合成において通常使用される適切な従来の保護基によって保護することができる。これらの保護基は前駆体にすでに存在している可能性があり、アシル化、エーテル化、エステル化、アルキル化、酸化、還元、加溶媒分解などの望ましくない二次反応から当該官能基を保護することを目的としている。特定の場合には、保護基は更に、反応を選択的に、例えば位置選択的又は立体選択的に進行させることができる。保護基の特徴は、例えば、酸処理、フッ化物処理、加溶媒分解、還元によって、又は光分解によって、望ましくない二次反応を起こすことなく、容易に除去できることである。このような保護基による官能基の保護、保護基自体、及びこれらの除去のための反応は、例えば、Ｍ．Ｓｃｈｅｌｈａａｓ ｅｔ ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｌ．Ｅｄ．（１９９６），３５（１８），２０５６及びＧＤＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ“ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９などの標準的な著作に記載されている。
【0070】
スキーム１～６は、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物に変換され得る化合物を合成するための異なるプロセスを示す。
【0071】
【化17】
【0072】
スキーム１は、式（Ｉ）による化合物を調製するための一般的な方法を説明する。適切な出発物質である式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ａ及びＥは式（Ｉ）について定義したとおりである）の５員複素環は、文献中の周知の、及び当技術分野に精通した有機化学者に周知の有機合成における適用可能な方法及び技術を使用して調製することができる（Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｉｎ １２ ｖｏｌｕｍｅｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ． Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ．Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ－ｉｎ－Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３）。式（ＩＩ）の化合物は、必要に応じて任意に適切に保護されている。これらを、極性溶媒中、塩基の存在下で、適切に置換された４，６－ジクロロ－ピリミジン－５－アミンと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。反応に適した塩基は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵ、ピリジン、又はそのような反応に一般的な他の有機塩基若しくは無機塩基を含む。反応用の溶媒は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、エタノール、及び置換反応に適した他の一般的な溶媒を含む（Ｓｐｒｉｎｇｔｈｏｒｐｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００７，１７，６０１３；Ｚｈａｎｇ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２，３５９８）。あるいは、（ＩＩ）の化合物を、同様の方法を使用して、適切に置換された４，６－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジンと反応させることができ、続いて、得られた中間体を、ニトロ基をアミノ基に還元することによって式（ＩＩＩ）の化合物に変換する（Ｔｕ，Ｗ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１４，２４，１４１）。還元条件には、ＡｃＯＨ中のＦｅ、水性溶媒中のＦｅ／ＦｅＳＯ４、非プロトン性溶媒中のＺｎ、触媒水素化及び金属水素化物などが含まれる。式（ＩＩＩ）の化合物を、アセトニトリル中のイソアミルニトリル、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＮａＮＯ２などのジアゾ化条件下で式（ＩＶ）のトリアゾロピリミジンに変換する。ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン又は溶媒の混合物などの有機溶媒中で適切なアミンと置換することによって式（ＩＶ）の化合物をそのピリミジン環上で反応させる。反応では、トリエチルアミン、ジプロピルエチルアミン、２，６－ルチジン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵなどの追加の塩基が好ましい。得られた中間体を任意に更に修飾して、脱保護後に所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【0073】
【化18】
【0074】
スキーム２は、式（Ｉ）による化合物を調製するための別の方法を説明する。適切な５員複素環式エポキシドである式（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ａ及びＥは式（Ｉ）について定義したとおりであり、必要に応じて任意に適切に保護されている）を、適切な溶媒又は溶媒の混合物中で、アジ化カリウム、アジ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムアジドなどのアジドと反応させる。得られた式（ＶＩ）の化合物のアジド基は、金属水素化物、パラジウム触媒による水素化、トリフェニルホスフィンなどの適切な反応条件、及び文献（Ｓｃｒｉｖｅｎ Ｅ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．１９８８，８８，２９７；Ｒｏｌｌａ，Ｆ．Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅ．１９８，４７，４３２７；Ｋｉｍ，Ｂ，ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，６９２１；Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ，Ｈ．；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９１９，２，６３５）中の周知の方法を使用して、アミンに還元することができる。アミノ基を適切に保護した後、式（ＶＩ）の化合物は、文献（Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ ｅｄ．ｉｎ １２ ｖｏｌｕｍｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ ｅｄ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１）中の一般に知られているアプローチを使用して、多段階プロセスで所望のＲ４及びＲ５を有する式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる。続いて、式（ＶＩＩ）の化合物のアミノ基を、スキーム１に記載の方法を使用して、多段階プロセスで式（Ｉ）の適切なピリミジン－環化トリアゾールに変換する。
【0075】
【化19】
【0076】
スキーム３は、式（Ｉ）による化合物を調製するための更に別の合成戦略を説明した。３位にヒドロキシル基を有する適切な５員複素環である式（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ａ及びＥは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、必要に応じて任意に適切に保護されている）を、メシレート、トシレート又はトリフレートなどのスルホニルエートに変換し、そして得られた式（Ｘ）の化合物をアジドによる求核置換にかけて式（ＸＩ）の化合物を得る（Ｋｅｎｎｅｔｈ Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），３８，１７２０；Ｔａｉｃｈｉ Ｋ．ｅａｔｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１２，４８（５６），７０３８；Ｂ．Ｌｖ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１８ ５９，１４７３，Ｃｈｅｎ Ｙ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，ＣＮ１１１３３３５９８）。あるいは、式（ＩＸ）の化合物をアジドの存在下で光延反応条件に付して、式（ＸＩ）の化合物を直接得る（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１；Ｇｒｅｅｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９，１１，８０７；Ｇ．Ｇｏｓｓｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９８，１７，１７３１）。得られた式（ＸＩ）の化合物のアジド基をアミンに還元し、その後、スキーム１に記載したように、式（Ｉ）の適切なピリミジン－環化トリアゾールに更に変換することができる。
【0077】
【化20】
【0078】
スキーム４は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ１２は水素である）の化合物を調製するための別の一般的な方法を説明した。適切な５員複素環式エポキシドである式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｘ、Ａ及びＥは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、必要に応じて任意に適切に保護されている）を、アジ化カリウム、アジ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムアジドなどのアジドと反応させる。ヒドロキシルを適切な保護基で保護した後、得られた式（ＸＶ）の化合物のアジド基をアミンに還元し、その後、前のスキームで説明したいくつかのステップで式（ＸＶＩＩＩ）の適切なピリミジン－環化トリアゾールに変換することができる。最後に、一般に知られているアプローチを使用して、多段階プロセスで所望のＲ４及びＲ５を導入した（Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ ｅｄ．ｉｎ １２ ｖｏｌｕｍｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ ｅｄ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｋｏｕｓｈｉ Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，５１４０；Ｂ．Ｌｖ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，５９，１４７３）。
【0079】
【化21】
【0080】
スキーム５は、式（Ｉ）（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ１２は水素である）による化合物を調製するための別の一般的な方法を説明する。適切な５員複素環式エポキシドである式（ＸＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ａ及びＥは式（Ｉ）について定義したとおりであり、必要に応じて任意に適切に保護されている）を、適切な溶媒又は溶媒の混合物中で、アジ化カリウム、アジ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムアジドなどのアジドと反応させる。得られた複素環式アジドを、文献（Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ ｅｄ．ｉｎ １２ ｖｏｌｕｍｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ ｅｄ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｋｏｕｓｈｉ Ｈ．ｅｔ ｔｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，５１４０）中の一般に知られているアプローチを使用して、多段階プロセスで所望のＲ４及びＲ５を有する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に変換することができる。続いて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のアミノ基を、当技術分野に精通した有機化学者に周知の方法を使用して、多段階プロセスで式（Ｉ）の適切なピリミジン－環化トリアゾールに変換する。
【0081】
【化22】
【0082】
スキーム６は、式（Ｉ）（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ１２は水素である）による化合物を調製するための別の方法を説明した。式（ＸＩＸ）の適切な３－オキソ５員複素環（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｘ、Ａ及びＥは式（Ｉ）について定義したとおりであり、必要に応じて任意に適切に保護されている）を還元的アミノ化（Ｂ．Ｕｎｔｅｒｈａｉｔ ｅｔａｌ．，Ｓｅｉｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｅｅｕｔｉｅａ，２０００，６８，１０２；Ｍｉｃｈａｅｌ Ａａｒｏｎ Ｂ．ｅｔａｌ，ＵＳ２０１８／２０８６０８；Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．ｅｔａｌ，ＵＳ６３５５６６０；Ｄｏｎｇ Ｂｏ Ｌｉ ｅｔａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５（１８），４７６７）又はトランスアミナーゼ触媒反応（Ｍａｔｔｅｏ Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１９，１０，５９５５）に付してアミン化合物（ＸＸ）を得た後、上記スキームに記載したように式（Ｉ）の適切ななピリミジン－環化トリアゾールに更に変換した。
【0083】
【化23】
【0084】
スキーム７は、式（Ｉ）の化合物を調製するための更に別の代替アプローチを説明する。式（ＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ７、Ｘは式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ａは式（Ｉ）について定義したとおりであるか、又はＡは式（Ｉ）について定義したＡに変換され得る官能基である）。上記のスキームで述べたように、式（ＸＸＩ）の化合物は、必要に応じて任意に適切に保護されている。式（ＸＸＩ）の化合物を、上記のスキームで説明した方法を使用して、多段階反応で式（ＸＸＩＩ）の化合物に変換する。続いて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、有機合成化学の文献（Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｍｉｔｈ Ｍ．，ｅｔ ａｌ ｅｄ．ｉｎ １２ ｖｏｌｕｍｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）における官能基変換及び誘導体化のための既知の方法を使用して、式（Ｉ）に従って定義した所望のＥ及びＡを有する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に変換する。次いで、上記のスキームに記載した方法を使用して式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を更に修飾して式（Ｉ）の化合物を得る。
【実施例】
【0085】
以下に提供する実施例及び調製は、本発明の化合物及びそのような化合物の調製方法を更に説明及び例示する。本発明の範囲は、以下の実施例及び調製の範囲によって限定されないことが理解されるべきである。
【0086】
本明細書における化合物の命名は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｉｎｃ．が提供するプログラム「ＣｈｅｍＤｒａｗ１９．０」を使用して行われた。例示された化合物の化学名と当該実施例の対応する構造との間に矛盾がある場合、当該実施例の化合物を決定するために前記化学構造を使用すべきである。
【0087】
略語
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＢＵ ２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミドール［１，２－ａ］アゼピン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭＳ（ＥＳＩ） 質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＲＴ 室温
ＴＢＤＰＳ ｔ－ブチルジフェニルシリル
ＴＢＤＰＳＣｌ ｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＡＳＴ （ジエチルアミノ）三フッ化硫黄
Ｍｓ メタンスルホニル
Ｔｓ ｐ－トルエンスルホニル
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｍｅ メチル
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
Ｔｆ２Ｏ トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ 水性
Ｓａｔ 飽和
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＰＢＳ リン酸塩緩衝食塩水
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＢＵ ２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミドール［１，２－ａ］アゼピン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭＳ（ＥＳＩ） 質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＲＴ 室温
ＴＢＤＰＳ ｔ－ブチルジフェニルシリル
ＴＢＤＰＳＣｌ ｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＡＳＴ （ジエチルアミノ）三フッ化硫黄
Ｍｓ メタンスルホニル
Ｔｓ ｐ－トルエンスルホニル
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｍｅ メチル
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
Ｔｆ２Ｏ トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ 水性
Ｓａｔ 飽和
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＰＢＳ リン酸塩緩衝食塩水
【0088】
（実施例１）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物８）の調製
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物８）の調製
【0089】
【化24】
【0090】
ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（ジメトキシメチル）－３，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メトキシ）ジフェニルシラン（化合物１）：
化合物ＳＭ１（９１０．００ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１７ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（１．９７ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に混合した混合物を室温で２３時間撹拌した。その後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物１（２．００ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
化合物ＳＭ１（９１０．００ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１７ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（１．９７ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に混合した混合物を室温で２３時間撹拌した。その後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物１（２．００ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【0091】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アジド－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物２）：
化合物１（２．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．７２ｇ、４１．８４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．７５ｇ、５１．４１ｍｍｏｌ）を水（１２ｍｌ）及びエタノール（６０ｍｌ）に混合した混合物を還流下で２日間加熱した。混合物を１／３体積まで濃縮し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油、１：１２）で精製して、化合物２（１．５０ｇ）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
化合物１（２．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．７２ｇ、４１．８４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．７５ｇ、５１．４１ｍｍｏｌ）を水（１２ｍｌ）及びエタノール（６０ｍｌ）に混合した混合物を還流下で２日間加熱した。混合物を１／３体積まで濃縮し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油、１：１２）で精製して、化合物２（１．５０ｇ）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【0092】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物３）：
化合物２（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かした溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素下で夜通し水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して化合物３（４６．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かした溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素下で夜通し水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して化合物３（４６．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0093】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（（６－クロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物４）：
化合物３（３７０．００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（２４５．００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした溶液を２３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をカラム（ヘキサン／酢酸エチル、５：１）で精製して、化合物４（４４０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３（３７０．００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（２４５．００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした溶液を２３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をカラム（ヘキサン／酢酸エチル、５：１）で精製して、化合物４（４４０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0094】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－クロロ－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物６）：
化合物４（４４０．００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を酢酸（９ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｆｅ粉末（１８２．００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した（化合物５を精製せずに製造し、使用した）。次いで、亜硝酸ナトリウム（９０．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）で精製して、化合物６（３００．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４（４４０．００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を酢酸（９ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｆｅ粉末（１８２．００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した（化合物５を精製せずに製造し、使用した）。次いで、亜硝酸ナトリウム（９０．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）で精製して、化合物６（３００．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0095】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物７）：
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（１４７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、化合物６（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１９．００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で２０分間撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物７（３０２．００ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ ｍ／ｚ：７９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（１４７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、化合物６（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１９．００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で２０分間撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物７（３０２．００ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ ｍ／ｚ：７９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0096】
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物８）：
化合物７（１５０．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、２％ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ＰＨ８）で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（１５０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１５：１）で精製して、化合物８（５８．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．１３７（１Ｈ，ｄ），７．２２８－７．４５０（３Ｈ，ｍ），５．１３２－５．６２０（１Ｈ，ｍ），４．６２４－５．１１０（３Ｈ，ｍ），３．７４６－４．１７５（３Ｈ，ｍ，），３．３８６－３．５８４（４Ｈ，ｍ），２．８０１－３．１４４（３Ｈ，ｍ），２．０５０－２．１１９（１Ｈ，ｍ），１．３７７－１．８２１（４Ｈ，ｍ），０．８１５－０．９９６（３Ｈ，ｍ）．
化合物７（１５０．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、２％ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ＰＨ８）で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（１５０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１５：１）で精製して、化合物８（５８．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．１３７（１Ｈ，ｄ），７．２２８－７．４５０（３Ｈ，ｍ），５．１３２－５．６２０（１Ｈ，ｍ），４．６２４－５．１１０（３Ｈ，ｍ），３．７４６－４．１７５（３Ｈ，ｍ，），３．３８６－３．５８４（４Ｈ，ｍ），２．８０１－３．１４４（３Ｈ，ｍ），２．０５０－２．１１９（１Ｈ，ｍ），１．３７７－１．８２１（４Ｈ，ｍ），０．８１５－０．９９６（３Ｈ，ｍ）．
【0097】
（実施例２）
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物１９）の調製
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物１９）の調製
【0098】
【化25】
【0099】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセテート（化合物９）：
化合物２（６００．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７２８．００ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（５１０．００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラム（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物９（６５０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
化合物２（６００．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７２８．００ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（５１０．００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラム（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物９（６５０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【0100】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセテート（化合物１０）：
化合物９（６５０．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かした溶液をＰｄ／Ｃ（２０％、１３０ｍｇ）とともに水素下で夜通し撹拌した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて化合物１０（６１０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物９（６５０．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かした溶液をＰｄ／Ｃ（２０％、１３０ｍｇ）とともに水素下で夜通し撹拌した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて化合物１０（６１０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0101】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（（６－クロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセテート（化合物１１）：
化合物１０（６１０．００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（４０３．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液を、室温で３時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物１１（７５０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１０（６１０．００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（４０３．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液を、室温で３時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物１１（７５０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0102】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－クロロ－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセタート（化合物１３）：
化合物１１（７５０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）に溶かした溶液を、Ｆｅ粉末（２９２．００ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）と共に室温で夜通し撹拌した。化合物１２を生成し、直接使用した。亜硝酸ナトリウム（１４４．００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。その後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＞７）で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。セライトを通して濾過した後、濾液を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物１２（６１０．００ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ ｍ／ｚ：７００［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１１（７５０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）に溶かした溶液を、Ｆｅ粉末（２９２．００ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）と共に室温で夜通し撹拌した。化合物１２を生成し、直接使用した。亜硝酸ナトリウム（１４４．００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。その後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＞７）で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。セライトを通して濾過した後、濾液を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物１２（６１０．００ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ ｍ／ｚ：７００［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0103】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセタート（化合物１４）：
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（１９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、化合物１３（６１０．００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７６．００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）で精製して、化合物１４（６６０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（１９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、化合物１３（６１０．００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７６．００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）で精製して、化合物１４（６６０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0104】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセタート（化合物１５）：
化合物１４（６６０．００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１６．００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０８．００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２４時間撹拌した。その後、それを水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物１５（６３０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１４（６６０．００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１６．００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０８．００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２４時間撹拌した。その後、それを水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物１５（６３０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0105】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物１６）：
化合物１５（６３０．００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）に溶解し、アンモニウム（１ｍｌ）を加え、溶液を５０℃で８．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６：１）で精製して、化合物１６（５３０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１５（６３０．００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）に溶解し、アンモニウム（１ｍｌ）を加え、溶液を５０℃で８．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６：１）で精製して、化合物１６（５３０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0106】
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－（（フェノキシカルボノチオイル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル）－６－（プロピルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物１７）：
化合物１６（５３０．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７２７．００ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及びチオクロロギ酸フェニル（５１３．００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍｌ）に混合した混合物を７０℃で５時間加熱した。室温まで冷却し、蒸発させた後、残渣を水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）との間で分配し、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物１７（３６０．００ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ ｍ／ｚ：１０２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１６（５３０．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７２７．００ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及びチオクロロギ酸フェニル（５１３．００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍｌ）に混合した混合物を７０℃で５時間加熱した。室温まで冷却し、蒸発させた後、残渣を水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）との間で分配し、水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）で精製して、化合物１７（３６０．００ｍｇ）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ ｍ／ｚ：１０２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0107】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物１８）：
化合物１７（３６０．００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、ＡＩＢＮ（７３．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＢｕ３ＳｎＨ（３０６．００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間加熱した。室温まで冷却し、蒸発させた後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物１８（２３０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１７（３６０．００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、ＡＩＢＮ（７３．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＢｕ３ＳｎＨ（３０６．００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間加熱した。室温まで冷却し、蒸発させた後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物１８（２３０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0108】
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物１９）：
化合物１８（２２０．００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）及び２％ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶かした溶液を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（１９５．００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２６．００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２５分間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０：１）で精製して、化合物１９（２３．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：７．２１－７．０７（３Ｈ，ｍ），５．３８－５．３５（１Ｈ，ｑ），４．５６－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．４０－４．３６（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．８０（３Ｈ，ｍ），３．６２－３．５６（１Ｈ，ｄｄ），３．１３－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９６－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．６４（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．１２（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４８－１．４６（１Ｈ，ｍ），１．４０－１．３６（１Ｈ，ｍ），０．９４－０．９１（３Ｈ，ｔ）．
化合物１８（２２０．００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）及び２％ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶かした溶液を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（１９５．００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２６．００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２５分間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０：１）で精製して、化合物１９（２３．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：７．２１－７．０７（３Ｈ，ｍ），５．３８－５．３５（１Ｈ，ｑ），４．５６－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．４０－４．３６（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．８０（３Ｈ，ｍ），３．６２－３．５６（１Ｈ，ｄｄ），３．１３－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９６－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．６４（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．１２（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４８－１．４６（１Ｈ，ｍ），１．４０－１．３６（１Ｈ，ｍ），０．９４－０．９１（３Ｈ，ｔ）．
【0109】
（実施例３）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物２７）の調製
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物２７）の調製
【0110】
【化26】
【0111】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－アジド－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物２０）：
化合物ＳＭ２（７．３２ｇ、４５．５６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１１．８９ｇ、０．１８ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１２．２２ｇ、０．２３ｍｏｌ）を水（７３．２ｍｌ）及びエタノール（２９３ｍｌ）に混合した混合物を２２時間還流した。冷却及び蒸発後、水（２００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、夜通し乾燥させ、蒸発させて化合物２０（７．７７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
化合物ＳＭ２（７．３２ｇ、４５．５６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１１．８９ｇ、０．１８ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１２．２２ｇ、０．２３ｍｏｌ）を水（７３．２ｍｌ）及びエタノール（２９３ｍｌ）に混合した混合物を２２時間還流した。冷却及び蒸発後、水（２００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、夜通し乾燥させ、蒸発させて化合物２０（７．７７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【0112】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－アジド－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセテート（化合物２１）：
化合物２０（７．７７ｇ、３８．２６ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（１５．６０ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３．４０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２００ｍｌ）に溶かした溶液を５５℃で３．５時間加熱した。冷却後、それをジクロロエタンと１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）との間で分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で更に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製して、化合物２１（８．８３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
化合物２０（７．７７ｇ、３８．２６ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（１５．６０ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３．４０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２００ｍｌ）に溶かした溶液を５５℃で３．５時間加熱した。冷却後、それをジクロロエタンと１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）との間で分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で更に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製して、化合物２１（８．８３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【0113】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセテート（化合物２２）：
化合物２１（８．８３ｇ、３６．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かした溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、８８３．００ｍｇ）とともに水素下で夜通し撹拌した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して化合物２２（７．０４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２１（８．８３ｇ、３６．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かした溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、８８３．００ｍｇ）とともに水素下で夜通し撹拌した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して化合物２２（７．０４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0114】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（（６－クロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセテート（化合物２３）：
４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（６．７５ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３５ｍｌ）に溶解し、化合物２２（５．５０ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１０ｍｌ）に溶かした溶液を０℃で滴下し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６：１）で精製して、化合物２３（３．４５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（６．７５ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３５ｍｌ）に溶解し、化合物２２（５．５０ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１０ｍｌ）に溶かした溶液を０℃で滴下し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６：１）で精製して、化合物２３（３．４５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0115】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－クロロ－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセタート（化合物２５）：
化合物２３（６８８．００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に溶かした溶液をＦｅ粉末（４２７．００ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）とともに室温で夜通し撹拌し（化合物２４をＬＣ－ＭＳによってモニターした）、亜硝酸ナトリウム（２１２．００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗化合物２５（６８０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２３（６８８．００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に溶かした溶液をＦｅ粉末（４２７．００ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）とともに室温で夜通し撹拌し（化合物２４をＬＣ－ＭＳによってモニターした）、亜硝酸ナトリウム（２１２．００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗化合物２５（６８０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0116】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセタート（化合物２６）：
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（２６４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、化合物２５（５６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で夜通し撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物２６（５７０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（２６４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、化合物２５（５６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で夜通し撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物２６（５７０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0117】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（化合物２７）：
化合物２８（１００．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍｌ）及び２％ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）に溶かした溶液を８５℃で２時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出し、有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣（１０８．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。水（７０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／イソプロパノール、１０：１）で精製して、化合物２７（４０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：７．０９－７．２６（３Ｈ，ｍ），４．９０－５．３６（１Ｈ，ｍ），４．８１－４．８４（１Ｈ，ｔ），４．３１－４．４２（２Ｈ，ｍ），３７４－３．９６（３Ｈ，ｍ），２．９１－３．１７（３Ｈ，ｍ），２．１３－２．２１（１Ｈ，ｍ），１．３２－１．５４（４Ｈ，ｍ），０．９１－１．０７（３Ｈ，ｍ）．
化合物２８（１００．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍｌ）及び２％ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）に溶かした溶液を８５℃で２時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出し、有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣（１０８．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。水（７０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／イソプロパノール、１０：１）で精製して、化合物２７（４０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：７．０９－７．２６（３Ｈ，ｍ），４．９０－５．３６（１Ｈ，ｍ），４．８１－４．８４（１Ｈ，ｔ），４．３１－４．４２（２Ｈ，ｍ），３７４－３．９６（３Ｈ，ｍ），２．９１－３．１７（３Ｈ，ｍ），２．１３－２．２１（１Ｈ，ｍ），１．３２－１．５４（４Ｈ，ｍ），０．９１－１．０７（３Ｈ，ｍ）．
【0118】
（実施例４）
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（７－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物３２）の調製
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（７－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物３２）の調製
【0119】
【化27】
【0120】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－２－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルアセタート（化合物２８）：
化合物２６（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８４３ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７５４．００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液をジクロロメタンと水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物２８（１．３１７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２６（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８４３ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７５４．００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液をジクロロメタンと水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物２８（１．３１７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0121】
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）（３－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ジメトキシメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）カルバメート（化合物２９）：
化合物２８（１．３１７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）に溶解した溶液にＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（４１ｍｌ）を加えた。反応溶液を５０℃で８時間撹拌した。冷却及び蒸発後、水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル、６：１）にかけて、化合物２９（９４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２８（１．３１７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）に溶解した溶液にＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（４１ｍｌ）を加えた。反応溶液を５０℃で８時間撹拌した。冷却及び蒸発後、水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル、６：１）にかけて、化合物２９（９４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0122】
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）（１－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ジメトキシメチル）－４－（（フェノキシカルボノチオイル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル）－６－（プロピルチオ）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）カーバメート（化合物３０）：
化合物２９（９４５．００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、ＤＭＡＰ（１．８６ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）及びチオクロロギ酸フェニル（１．３１ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で５時間加熱した。冷却及び蒸発後、水（３０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル（５：１）を溶離液とするシリカ上のクロマトグラフィーにかけて化合物３０（８６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２９（９４５．００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、ＤＭＡＰ（１．８６ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）及びチオクロロギ酸フェニル（１．３１ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で５時間加熱した。冷却及び蒸発後、水（３０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル（５：１）を溶離液とするシリカ上のクロマトグラフィーにかけて化合物３０（８６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0123】
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）（３－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（ジメトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）カルバメート（化合物３１）：
化合物３０（８６５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶かした溶液にＡＩＢＮ（１８７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＢｕ３ＳｎＨ（８３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間撹拌した。冷却及び蒸発後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル、２０：１）にかけて、化合物３１（６４６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３０（８６５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶かした溶液にＡＩＢＮ（１８７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＢｕ３ＳｎＨ（８３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間撹拌した。冷却及び蒸発後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン－酢酸エチル、２０：１）にかけて、化合物３１（６４６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0124】
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物３２）：
化合物３１（３７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶かした溶液に２％ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（２８０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１６．００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、４０：１）にかけて、化合物３２（１８．７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１２－７．００（３Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），５．５２－５．４８（１Ｈ，ｍ），４．３８－４．３６（１Ｈ，ｄｄ），４．３５－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２０－４．１７（１Ｈ，ｍ），３．９８－３．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．７９－３．７６（１Ｈ，ｄｄ），３．１２－３．０６（２Ｈ，ｍ），２．９９－２．９５（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．６２（２Ｈ，ｍ），２．２７－２．１６（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４４－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．３８－１．３５（１Ｈ，ｍ），０．９６－０．９３（３Ｈ，ｔ）．
化合物３１（３７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶かした溶液に２％ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣（２８０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１６．００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール、４０：１）にかけて、化合物３２（１８．７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１２－７．００（３Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），５．５２－５．４８（１Ｈ，ｍ），４．３８－４．３６（１Ｈ，ｄｄ），４．３５－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２０－４．１７（１Ｈ，ｍ），３．９８－３．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．７９－３．７６（１Ｈ，ｄｄ），３．１２－３．０６（２Ｈ，ｍ），２．９９－２．９５（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．６２（２Ｈ，ｍ），２．２７－２．１６（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４４－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．３８－１．３５（１Ｈ，ｍ），０．９６－０．９３（３Ｈ，ｔ）．
【0125】
（実施例５）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物３９ａ）の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物３９ａ）の調製
【0126】
【化28】
【0127】
（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－アジド－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（化合物３３ａ）及び（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－アジド－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（化合物３３ｂ）
化合物２（４．５０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液にＤＡＳＴ（３．０８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をＮ２下で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物３３ａ及び３３ｂ（約２：１、２．３８ｇ、５９．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋１８］＋．
化合物２（４．５０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液にＤＡＳＴ（３．０８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をＮ２下で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物３３ａ及び３３ｂ（約２：１、２．３８ｇ、５９．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋１８］＋．
【0128】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－アミン（化合物３４ａ）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－アミン（化合物３４ｂ）
化合物３３ａ及び３３ｂ（２．３８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶かした溶液をＰｄ／Ｃ（２３８ｍｇ）とともに水素下で夜通し撹拌した。セライトを通して濾過し、蒸発させて、化合物３４ａ及び３４ｂ（２．００ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３３ａ及び３３ｂ（２．３８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶かした溶液をＰｄ／Ｃ（２３８ｍｇ）とともに水素下で夜通し撹拌した。セライトを通して濾過し、蒸発させて、化合物３４ａ及び３４ｂ（２．００ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0129】
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）－６－クロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン－４－アミン（化合物３５ａ）及びＮ－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）－６－クロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン－４－アミン（化合物３５ｂ）
化合物３４ａ及び３４ｂ（２．００ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（１．１９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）に溶かした溶液を２０時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、２５：１）にかけて、化合物３５ａ（１．２４ｇ）及び化合物３５ｂ（６９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３４ａ及び３４ｂ（２．００ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－（プロピルチオ）ピリミジン（１．１９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）に溶かした溶液を２０時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、２５：１）にかけて、化合物３５ａ（１．２４ｇ）及び化合物３５ｂ（６９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0130】
３－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）－７－クロロ－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（化合物３６ａ）
化合物３５ａ（１．２４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を酢酸（２４ｍｌ）及び水（６ｍｌ）に溶かした溶液を鉄粉（５１１．００ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）とともに室温で撹拌した。１６時間後、亜硝酸ナトリウム（２５３．００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）にかけて、化合物３６ａ（５４０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３５ａ（１．２４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を酢酸（２４ｍｌ）及び水（６ｍｌ）に溶かした溶液を鉄粉（５１１．００ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）とともに室温で撹拌した。１６時間後、亜硝酸ナトリウム（２５３．００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（Ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）にかけて、化合物３６ａ（５４０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0131】
３－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（化合物３７ａ）
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（７８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、化合物３６ａ（２５０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５０．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で１時間撹拌した。それを酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、５：１を溶離液とする）にかけて、化合物３７ａ（２２０．００ｍｇ）を得た。ＥＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（７８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、化合物３６ａ（２５０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５０．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で１時間撹拌した。それを酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、５：１を溶離液とする）にかけて、化合物３７ａ（２２０．００ｍｇ）を得た。ＥＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0132】
（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物３８ａ）
化合物３７ａ（２２０．００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を２３ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。次に、それを３００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。１０分間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（２０７ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、３：１）にかけして、化合物３８ａ（１７８．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３７ａ（２２０．００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を２３ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。次に、それを３００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。１０分間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（２０７ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、３：１）にかけして、化合物３８ａ（１７８．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0133】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物３９ａ）
不活性雰囲気（Ｎ２）下で、化合物４３（１７８ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×２）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、４０：１１）で精製して、化合物３９ａ（３６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１４－６．９８（３Ｈ，ｍ），５．６５（０．５Ｈ，ｍ），５．５５（０．５Ｈ，ｍ），５．４８－５．４５（０．５Ｈ，ｍ），５．３９－５．３７（１．５Ｈ，ｍ），４．６０－４．５７（０．５Ｈ，ｍ），４．５２－４．５０（０．５Ｈ，ｍ），４．１１－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０１－３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８０－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．１３（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．０１（２Ｈ，ｍ），２．９６－２．９１（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．１３（１Ｈ，ｔ），１．６６－１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．２５（２Ｈ，ｍ），０．９４－０．９０（３Ｈ，ｔ）
不活性雰囲気（Ｎ２）下で、化合物４３（１７８ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×２）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、４０：１１）で精製して、化合物３９ａ（３６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１４－６．９８（３Ｈ，ｍ），５．６５（０．５Ｈ，ｍ），５．５５（０．５Ｈ，ｍ），５．４８－５．４５（０．５Ｈ，ｍ），５．３９－５．３７（１．５Ｈ，ｍ），４．６０－４．５７（０．５Ｈ，ｍ），４．５２－４．５０（０．５Ｈ，ｍ），４．１１－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０１－３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８０－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．１３（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．０１（２Ｈ，ｍ），２．９６－２．９１（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．１３（１Ｈ，ｔ），１．６６－１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．２５（２Ｈ，ｍ），０．９４－０．９０（３Ｈ，ｔ）
【0134】
（実施例６）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物３９ｂ）の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物３９ｂ）の調製
【0135】
【化29】
【0136】
３－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）－７－クロロ－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（化合物３６ｂ）
化合物３５ｂ（６９０．００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に溶かした溶液を鉄粉（２８５．００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）とともに室温で撹拌した。１６時間後、亜硝酸ナトリウム（１４１．００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）にかけて、化合物３６ｂ（２８０．００ｍｇ、４１．７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３５ｂ（６９０．００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に溶かした溶液を鉄粉（２８５．００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）とともに室温で撹拌した。１６時間後、亜硝酸ナトリウム（１４１．００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、１０：１）にかけて、化合物３６ｂ（２８０．００ｍｇ、４１．７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0137】
３－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジメトキシメチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（化合物３７ｂ）
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（６２ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、化合物３７ｂ（２００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２０．００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かした溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、５：１）で精製して、化合物３７ｂ（２２４．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（６２ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、化合物３７ｂ（２００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２０．００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かした溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、５：１）で精製して、化合物３７ｂ（２２４．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0138】
（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－３－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物３８ｂ）
（２００．００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を２３ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液にトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）に滴下し、更に１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣（２０５ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物３８ｂ（１３５．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２００．００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を２３ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液にトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）に滴下し、更に１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣（２０５ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物３８ｂ（１３５．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0139】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（化合物３９ｂ）
化合物３８ｂ（１３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機相を水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、４０：１）で精製して、化合物３９ｂ（２６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６３－６．９８（４Ｈ，ｍ），６．０８－６．０７（０．５Ｈ，ｔ），５．９５－５．９３（０．５Ｈ，ｔ），５．６４－５．５８（１Ｈ，ｍ），４．５９－４．５０（１Ｈ，ｍ），４．４９－４．４４（１Ｈ，ｍ），３．９９－３．９３（３Ｈ，ｍ），３．７３－３．６９（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．０５（２Ｈ，ｍ），２．９６－２．９１（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１５（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４４－１．３９（２Ｈ，ｍ），１．０５－１．０１（３Ｈ，ｔ）．
化合物３８ｂ（１３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機相を水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、４０：１）で精製して、化合物３９ｂ（２６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６３－６．９８（４Ｈ，ｍ），６．０８－６．０７（０．５Ｈ，ｔ），５．９５－５．９３（０．５Ｈ，ｔ），５．６４－５．５８（１Ｈ，ｍ），４．５９－４．５０（１Ｈ，ｍ），４．４９－４．４４（１Ｈ，ｍ），３．９９－３．９３（３Ｈ，ｍ），３．７３－３．６９（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．０５（２Ｈ，ｍ），２．９６－２．９１（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１５（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４４－１．３９（２Ｈ，ｍ），１．０５－１．０１（３Ｈ，ｔ）．
【0140】
（実施例７）
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（化合物４２）の調製
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（化合物４２）の調製
【0141】
【化30】
【0142】
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボアルデヒド（化合物４０）
化合物１８（９６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、反応溶液を室温で３時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）に滴下し、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物４０（７６０ｍｇ）を淡黄色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４７［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋
化合物１８（９６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、反応溶液を室温で３時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）に滴下し、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物４０（７６０ｍｇ）を淡黄色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４７［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋
【0143】
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（化合物４１）
化合物４０（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍｌ）の混合溶媒に溶かした溶液に、０．２Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（２ｍｌ）及びＮａＣｌＯ（７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍｌ）で停止させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でＰＨ＝４～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物４１（４００ｍｇ）を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍｌ）の混合溶媒に溶かした溶液に、０．２Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（２ｍｌ）及びＮａＣｌＯ（７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍｌ）で停止させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でＰＨ＝４～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物４１（４００ｍｇ）を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0144】
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（化合物４２）
化合物４１（４００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、６：４～５：５）で精製して、化合物４２（１１０ｍｇ）を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．０（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０９－７．０７（１Ｈ，ｍ），５．３０－５．２４（４Ｈ，ｑ），４．７０－４．６７（１Ｈ，ｔ），４．５５－４．４６（１Ｈ，ｍ），３．６１－３．５７（１Ｈ，ｄｄ），３．５０－３．４６（１Ｈ，ｄｄ），３．１８－３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９７－２．７８（３Ｈ，ｍ），２．１５－２．１０（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．４７（２Ｈ，ｍ），１．４１－１．３６（１Ｈ，ｑ），１．０１－０．９７（１Ｈ，ｑ），０．８５－０．８１（３Ｈ，ｔ）．
化合物４１（４００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、６：４～５：５）で精製して、化合物４２（１１０ｍｇ）を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．０（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０９－７．０７（１Ｈ，ｍ），５．３０－５．２４（４Ｈ，ｑ），４．７０－４．６７（１Ｈ，ｔ），４．５５－４．４６（１Ｈ，ｍ），３．６１－３．５７（１Ｈ，ｄｄ），３．５０－３．４６（１Ｈ，ｄｄ），３．１８－３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９７－２．７８（３Ｈ，ｍ），２．１５－２．１０（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．４７（２Ｈ，ｍ），１．４１－１．３６（１Ｈ，ｑ），１．０１－０．９７（１Ｈ，ｑ），０．８５－０．８１（３Ｈ，ｔ）．
【0145】
（実施例８）
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルスルフィニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（化合物４３）の調製
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルスルフィニル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（化合物４３）の調製
【0146】
【化31】
【0147】
化合物４２（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶かした溶液にｍ－ＣＰＢＡ（２７．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１：５～１：４）で精製して、化合物４３（２８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１１－６．９４（３Ｈ，ｍ），５．６２－５．５８（１Ｈ，ｍ），４．９０－４．８８（１Ｈ，ｍ），４．６５－４．５０（１Ｈ，ｍ），３．９７－３．９３（１Ｈ，ｄｄ），３．７７－３．７４（１Ｈ，ｄｄ），３．３０－３．２６（２Ｈ，ｍ），３．１７－３．０１（３Ｈ，ｍ），２．２０－２．１３（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．６７（２Ｈ，ｍ），１．４５－１．３５（２Ｈ，ｍ），，１．０５－０．９８（３Ｈ，ｔ）．
【0148】
（実施例９）
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物４９）の調製
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物４９）の調製
【0149】
【化32】
【0150】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ホルミルテトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物４４）
化合物４０（８５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かした溶液にＤＭＡＰ（３１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を夜通し撹拌した。その後、溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物４４（９６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８４７［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋．
化合物４０（８５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かした溶液にＤＭＡＰ（３１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を夜通し撹拌した。その後、溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物４４（９６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８４７［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋．
【0151】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物４５）
化合物４４（９６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かした溶液にＮａＢＨ４（５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて化合物４５（８３１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４４（９６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かした溶液にＮａＢＨ４（５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて化合物４５（８３１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0152】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物４６）
化合物４５（８３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２０ｍｌ）に溶かした溶液にＤＭＴｒＣｌ（５０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。その後、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（３０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１５：１～５：１）で更に精製して、化合物４６（６６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４５（８３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２０ｍｌ）に溶かした溶液にＤＭＴｒＣｌ（５０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。その後、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（３０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１５：１～５：１）で更に精製して、化合物４６（６６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0153】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物４７）
化合物４６（６６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（２．５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で３時間撹拌した。蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物４７（１９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４６（６６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（２．５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で３時間撹拌した。蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、３：１）で精製して、化合物４７（１９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0154】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物４８）
化合物４７（１４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（３５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（６００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に混合した混合物を夜通し撹拌した。濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて、化合物４８（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４７（１４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（３５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（６００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に混合した混合物を夜通し撹拌した。濾過後、濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて、化合物４８（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0155】
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物４９）
化合物４８（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。その後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で停止させ、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１：２）で精製して、化合物４９（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０－６．９５（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．４６－５．４０（１Ｈ，ｑ），４．６７－４．６４（１Ｈ，ｍ），４．５０－４．４７（１Ｈ，ｍ），３．９０－３．８６（１Ｈ，ｄｄ），３．８１－３．７２（２Ｈ，ｍ），３．６３－３．６０（１Ｈ，ｄｄ），３．５２－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｍ），２．８１－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．１４（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４２－１．３８（２Ｈ，ｍ），０．９９－０．９６（３Ｈ，ｔ）．
化合物４８（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。その後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で停止させ、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１：２）で精製して、化合物４９（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０－６．９５（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．４６－５．４０（１Ｈ，ｑ），４．６７－４．６４（１Ｈ，ｍ），４．５０－４．４７（１Ｈ，ｍ），３．９０－３．８６（１Ｈ，ｄｄ），３．８１－３．７２（２Ｈ，ｍ），３．６３－３．６０（１Ｈ，ｄｄ），３．５２－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｍ），２．８１－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．１４（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４２－１．３８（２Ｈ，ｍ），０．９９－０．９６（３Ｈ，ｔ）．
【0156】
（実施例１０）
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール（化合物５４）の調製
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール（化合物５４）の調製
【0157】
【化33】
【0158】
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（化合物５０）
化合物４０（１．５０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に撹拌した溶液に０℃でＮａＢＨ４（２７３ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。その後、反応を２％ＨＣｌ水溶液でＰＨ＝７に停止させ、濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、５：１～３：１）で精製して、化合物５０（９００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０（１．５０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に撹拌した溶液に０℃でＮａＢＨ４（２７３ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。その後、反応を２％ＨＣｌ水溶液でＰＨ＝７に停止させ、濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、５：１～３：１）で精製して、化合物５０（９００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0159】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（ブロモメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（化合物５１）
ＰＰｈ３（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（２５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶かした溶液を０℃で１５分間撹拌した。化合物５０（５００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた溶液を室温で更に２時間撹拌した。蒸発後、残渣をゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、５：１～３：１）で精製して、化合物５１（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＰＰｈ３（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（２５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶かした溶液を０℃で１５分間撹拌した。化合物５０（５００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた溶液を室温で更に２時間撹拌した。蒸発後、残渣をゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、５：１～３：１）で精製して、化合物５１（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0160】
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）アセトアルデヒド（化合物５２）
化合物５１（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｎ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（０．９ｍｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（４．５ｍｌ）を加え、次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を更にｎ－ヘキサン（５ｍｌ×２）で洗浄し、固体を収集して化合物５２（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５１（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｎ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（０．９ｍｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（４．５ｍｌ）を加え、次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を更にｎ－ヘキサン（５ｍｌ×２）で洗浄し、固体を収集して化合物５２（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0161】
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール（化合物５３）
化合物５２（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に撹拌した溶液に０℃でＮａＢＨ４（９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を夜通し撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）とブライン（４０ｍｌ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、２：１）で精製して、化合物５３（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５２（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に撹拌した溶液に０℃でＮａＢＨ４（９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を夜通し撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）とブライン（４０ｍｌ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、２：１）で精製して、化合物５３（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0162】
２－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール（化合物５４）
化合物５３（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で夜通し撹拌した。その後、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０：１）で精製して、化合物５４（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．１０－７．００（１Ｈ，ｍ），５．５５－５．６５（１Ｈ，ｍ），４．９９－４．８０（３Ｈ，ｍ），４．１８－４．１７（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．０１（４Ｈ，ｍ），２．９３－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．１７（１Ｈ，ｔ），１．７３－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．５１－１．２９（４Ｈ，ｍ），１．０１－０．９７（１Ｈ，ｔ）．
化合物５３（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で夜通し撹拌した。その後、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０：１）で精製して、化合物５４（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．１０－７．００（１Ｈ，ｍ），５．５５－５．６５（１Ｈ，ｍ），４．９９－４．８０（３Ｈ，ｍ），４．１８－４．１７（１Ｈ，ｍ），３．６８－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．０１（４Ｈ，ｍ），２．９３－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．１７（１Ｈ，ｔ），１．７３－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．５１－１．２９（４Ｈ，ｍ），１．０１－０．９７（１Ｈ，ｔ）．
【0163】
（実施例１１）
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）エタン－１－オール（化合物５６）の調製
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）エタン－１－オール（化合物５６）の調製
【0164】
【化34】
【0165】
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）エタン－１－オール（化合物５５）
化合物５０（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｎ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。エチレンオキシド（２．７ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、次いで混合物を室温で夜通し撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機相を収集し、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物５５（２０７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５０（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｎ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。エチレンオキシド（２．７ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、次いで混合物を室温で夜通し撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機相を収集し、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物５５（２０７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0166】
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）エタン－１－オール（化合物５６）
化合物５５（２０７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で夜通し撹拌した。その後、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、２０：１）で精製して、化合物５６（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１０－６．９９（２Ｈ，ｍ），６．８２－６．７３（１Ｈ，ｍ），４．４８－４，３７（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．０９－４．０６（１Ｈ，ｍ），４．００－３．８６（２Ｈ，ｍ），３．８２－３．７３（２Ｈ，ｍ），３．５６－３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５３－３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３０－２．８９（４Ｈ，ｍ），２．８０－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．１８（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５９－１．４３（２Ｈ，ｍ），０．９２－０．８９（３Ｈ，ｔ）．
化合物５５（２０７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で夜通し撹拌した。その後、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、２０：１）で精製して、化合物５６（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１０－６．９９（２Ｈ，ｍ），６．８２－６．７３（１Ｈ，ｍ），４．４８－４，３７（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．０９－４．０６（１Ｈ，ｍ），４．００－３．８６（２Ｈ，ｍ），３．８２－３．７３（２Ｈ，ｍ），３．５６－３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５３－３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３０－２．８９（４Ｈ，ｍ），２．８０－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．１８（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５９－１．４３（２Ｈ，ｍ），０．９２－０．８９（３Ｈ，ｔ）．
【0167】
（実施例１２）
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸（化合物６０）の調製
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸（化合物６０）の調製
【0168】
【化35】
【0169】
（Ｅ）－３－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）アクリル酸エチル（化合物５７）
（カルベトキシメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１．７１ｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液にＮ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１ｍｌ、ＴＨＦ中４Ｍ）を滴下し、得られた混合物をこの温度で１５分間撹拌した。化合物４０（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶かした溶液を加え、次いで反応混合物を室温で更に夜通し撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１５：１～５：１）で精製して、化合物５７（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９９［Ｍ＋Ｈ］．
（カルベトキシメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１．７１ｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液にＮ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１ｍｌ、ＴＨＦ中４Ｍ）を滴下し、得られた混合物をこの温度で１５分間撹拌した。化合物４０（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶かした溶液を加え、次いで反応混合物を室温で更に夜通し撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１５：１～５：１）で精製して、化合物５７（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９９［Ｍ＋Ｈ］．
【0170】
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸エチル（化合物５８）
化合物５７（９５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）に混合した混合物をＨ２雰囲気下で夜通し撹拌した。その後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物５８（９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５７（９５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）に混合した混合物をＨ２雰囲気下で夜通し撹拌した。その後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物５８（９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0171】
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸エチル（化合物５９）
化合物５８（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（０．５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で夜通し撹拌した。その後、溶液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、５：１～１：１）で精製して、化合物５９（５３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５８（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（０．５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応溶液を室温で夜通し撹拌した。その後、溶液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、５：１～１：１）で精製して、化合物５９（５３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0172】
３－（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン酸（化合物６０）
化合物５９（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に溶かした溶液にＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。その後、ＰＨ＝４に調整し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で更に抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（メタノール／水、１：５）で精製して、化合物６０（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１７－７．００（３Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），５．３６－５．３４（１Ｈ，ｑ），４．４５－４．４３（１Ｈ，ｑ），４．４０－４．３４（１Ｈ，ｍ），３．８５－３．８１（１Ｈ，ｄｄ），３．６６－３．６３（（１Ｈ，ｄｄ），３．１０－３．０７（３Ｈ，ｍ），２．７７－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．４８（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．０５（（３Ｈ，ｍ），１．７３－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４０－１．３７（２Ｈ，ｍ），１．００－０．９７（３Ｈ，ｔ）．
化合物５９（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に溶かした溶液にＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。その後、ＰＨ＝４に調整し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で更に抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（メタノール／水、１：５）で精製して、化合物６０（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１７－７．００（３Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），５．３６－５．３４（１Ｈ，ｑ），４．４５－４．４３（１Ｈ，ｑ），４．４０－４．３４（１Ｈ，ｍ），３．８５－３．８１（１Ｈ，ｄｄ），３．６６－３．６３（（１Ｈ，ｄｄ），３．１０－３．０７（３Ｈ，ｍ），２．７７－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．４８（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．０５（（３Ｈ，ｍ），１．７３－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４０－１．３７（２Ｈ，ｍ），１．００－０．９７（３Ｈ，ｔ）．
【0173】
（実施例１３）
２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸（化合物６３）の調製
２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸（化合物６３）の調製
【0174】
【化36】
【0175】
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸（化合物６１）
化合物４５（１２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。その後、２－（ブロモメチル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで夜通し温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で更に精製して、化合物６１（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１０２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４５（１２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。その後、２－（ブロモメチル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで夜通し温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で更に精製して、化合物６１（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１０２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0176】
２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸（化合物６２）
化合物６１（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、得られた溶液を３時間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてＰＨ＝７に調整し、混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、６：１）で精製して、化合物６２（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６１（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、得られた溶液を３時間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてＰＨ＝７に調整し、混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、６：１）で精製して、化合物６２（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0177】
２－（（（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）メチル）安息香酸（化合物６３）
化合物６２（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間で分配した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、９：１～１：１）で精製して、化合物６３（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．０３－８．０１（１Ｈ，ｄｄ），７．４４－７．４０（１Ｈ，ｔ），７．３５－７．３１（１Ｈ，ｔ），７．２３－７．１８（１Ｈ，ｄ），７．１５－６．７８（３Ｈ，ｍ），６．２２－６．１０（０．５Ｈ，ｍ），５．８３－５．５９（１Ｈ，ｍ），５．５０－５．４４（０．５Ｈ，ｍ），５．４１－５．３５（１Ｈ，ｑ），４．５３（１Ｈ，ｓ），４．４１－４．３２（１Ｈ，ｓ），３．８１－３．７８（３Ｈ．ｍ），３．６５－３．５９（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．１１（１Ｈ，ｍ），２．９８－２．７９（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．６２（２Ｈ，ｔ），２．４６－２．２５（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．２６（２Ｈ，ｍ），１．０３－０．８９（３Ｈ，ｔ）
化合物６２（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間で分配した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、９：１～１：１）で精製して、化合物６３（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．０３－８．０１（１Ｈ，ｄｄ），７．４４－７．４０（１Ｈ，ｔ），７．３５－７．３１（１Ｈ，ｔ），７．２３－７．１８（１Ｈ，ｄ），７．１５－６．７８（３Ｈ，ｍ），６．２２－６．１０（０．５Ｈ，ｍ），５．８３－５．５９（１Ｈ，ｍ），５．５０－５．４４（０．５Ｈ，ｍ），５．４１－５．３５（１Ｈ，ｑ），４．５３（１Ｈ，ｓ），４．４１－４．３２（１Ｈ，ｓ），３．８１－３．７８（３Ｈ．ｍ），３．６５－３．５９（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．１１（１Ｈ，ｍ），２．９８－２．７９（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．６２（２Ｈ，ｔ），２．４６－２．２５（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．２６（２Ｈ，ｍ），１．０３－０．８９（３Ｈ，ｔ）
【0178】
（実施例１４）
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）酢酸（化合物６５）の調製
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）酢酸（化合物６５）の調製
【0179】
【化37】
【0180】
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）アセテート（化合物６４）
化合物４５（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、２－ヨード酢酸エチル（５１３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（５５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で３日間撹拌した。その後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物６４（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４５（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、２－ヨード酢酸エチル（５１３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（５５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で３日間撹拌した。その後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で精製して、化合物６４（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0181】
２－（（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（７－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）酢酸（化合物６５）
化合物６４（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を加え、得られた溶液を室温で夜通し撹拌した。次いで、それをジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、続いてＴＢＡＦ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を室温で夜通し撹拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、１：１０）で精製して、化合物６４（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：，７．３６－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．１０－７．０３（１Ｈ，ｍ），５．３４－５．２８（１Ｈ，ｑ），４．４４－４．３５（２Ｈ，ｍ），３．７８－３．７２（１．５Ｈ，ｍ），３．６１－３．５３（２．５Ｈ，ｍ），３．４８－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．１２－３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９７－２．８５（２Ｈ，ｍ），２．６４－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．１１（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．４８（３Ｈ，ｍ），１．４１－１．３４（１Ｈ，ｍ），１．０１－０．９８（０．４ｍ，ｔ），０．８５－０．８１（２．６Ｈ，ｔ）
化合物６４（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を加え、得られた溶液を室温で夜通し撹拌した。次いで、それをジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、続いてＴＢＡＦ（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を室温で夜通し撹拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、１：１０）で精製して、化合物６４（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：，７．３６－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．１０－７．０３（１Ｈ，ｍ），５．３４－５．２８（１Ｈ，ｑ），４．４４－４．３５（２Ｈ，ｍ），３．７８－３．７２（１．５Ｈ，ｍ），３．６１－３．５３（２．５Ｈ，ｍ），３．４８－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．１２－３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９７－２．８５（２Ｈ，ｍ），２．６４－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．１１（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．４８（３Ｈ，ｍ），１．４１－１．３４（１Ｈ，ｍ），１．０１－０．９８（０．４ｍ，ｔ），０．８５－０．８１（２．６Ｈ，ｔ）
【0182】
生物学的アッセイ
ヒトＰ２Ｙ１２受容体をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞における阻害研究：
ヒトＰ２Ｙ１２受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞株を、本発明の化合物の阻害効果の研究に使用した（細胞株は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ Ｃｏ．によって構築された）。ｈＰ２Ｙ１２－ＣＨＯ細胞をＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地（Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２培地：＋１０％ＦＢＳ＋２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ）で培養し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。貧弱な培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。次に、１ｍＬのトリプシン溶液を加えて細胞を消化／剥離した。培養皿を３７℃で２分間インキュベートした。細胞が剥離されるとすぐに、３７℃に予熱した完全培地５ｍＬを加えた。細胞懸濁液を滅菌ピペットに移し、穏やかな均質化によって細胞凝集体を解離させた。細胞懸濁液を滅菌チューブに移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。細胞の生理的活性を維持するため、細胞融合度を約８０％に制御した。
ヒトＰ２Ｙ１２受容体をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞における阻害研究：
ヒトＰ２Ｙ１２受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞株を、本発明の化合物の阻害効果の研究に使用した（細胞株は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ Ｃｏ．によって構築された）。ｈＰ２Ｙ１２－ＣＨＯ細胞をＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地（Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２培地：＋１０％ＦＢＳ＋２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ）で培養し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。貧弱な培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。次に、１ｍＬのトリプシン溶液を加えて細胞を消化／剥離した。培養皿を３７℃で２分間インキュベートした。細胞が剥離されるとすぐに、３７℃に予熱した完全培地５ｍＬを加えた。細胞懸濁液を滅菌ピペットに移し、穏やかな均質化によって細胞凝集体を解離させた。細胞懸濁液を滅菌チューブに移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。細胞の生理的活性を維持するため、細胞融合度を約８０％に制御した。
【0183】
細胞計数後、細胞を３８４ウェルプレートで培養した。試験化合物を、１００００ｎＭから１０個の濃度で５倍に連続希釈し、３個反復とした。チカグレロルを参照化合物として使用し、２－ＭｅＳＡＤＰを誘導剤として使用しました。３７℃で１５分間インキュベートした後、フォルスコリン緩衝液をすべてのウェルに加えてｃＡＭＰの産生を誘導した。プレートを１０００ｐｍで１分間遠心分離し、続いて３７℃で３０分間インキュベートした。溶解後に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰ Ｋｉｔ方法を使用してｃＡＭＰ発現を定量した。試験化合物の阻害効果を、アンタゴニストの非存在下での２－ＭｅＳＡＤＰに対する応答パーセントとして計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ ７．０を用いて％阻害値及び化合物濃度の対数を非線形回帰に当てはめることによってＩＣ５０を計算した。
【0184】
アッセイからの本発明のいくつかの例示的な化合物の代表的な結果を表１に示す。
【0185】
ヒトＰ２Ｙ１２受容体をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞におけるＰ２Ｙ１２に対する阻害効果
カテゴリＡ：＜０．０５μＭ、カテゴリＢ：０．０５～０．２５μＭ、カテゴリＣ：０．２５～１．２５μＭ、カテゴリＤ：＞１．２５μＭ。
カテゴリＡ：＜０．０５μＭ、カテゴリＢ：０．０５～０．２５μＭ、カテゴリＣ：０．２５～１．２５μＭ、カテゴリＤ：＞１．２５μＭ。
【0186】
【表1】
【国際調査報告】