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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-06
(54)【発明の名称】医薬製剤およびその製造のためのプロセス
(51)【国際特許分類】
A61K 31/192 20060101AFI20241129BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241129BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20241129BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20241129BHJP
A61P 31/06 20060101ALI20241129BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20241129BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20241129BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20241129BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20241129BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20241129BHJP
C07C 53/126 20060101ALI20241129BHJP
C07C 57/48 20060101ALI20241129BHJP
【ＦＩ】
A61K31/192
A61P35/00
A61P37/04
A61K9/72
A61P31/06
A61P31/12 171
A61P31/04 171
A61K9/20
A61K9/08
A61K9/14
C07C53/126
C07C57/48
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024533230
(86)(22)【出願日】2022-03-30
(85)【翻訳文提出日】2024-08-02
(86)【国際出願番号】 IB2022052935
(87)【国際公開番号】W WO2023099968
(87)【国際公開日】2023-06-08
(31)【優先権主張番号】202121055757
(32)【優先日】2021-12-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524209796
【氏名又は名称】サヴァ ヘルスケア エルティーディー
【氏名又は名称原語表記】ＳＡＶＡ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】Ｓａｖａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｒｅ，１７／６ Ｂｌｏｃｋ Ｄ１，ＭＩＤＣ Ｃｈｉｎｃｈｗａｄ，Ｐｕｎｅ－Ｍａｈａｒａｓｈｔｒａ ４１１０１９，Ｉｎｄｉａ
(74)【代理人】
【識別番号】110003971
【氏名又は名称】弁理士法人葛和国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】パドマナブハン，スリラム
(72)【発明者】
【氏名】ジャドハブ，ヴィノード ラムチャンドラ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076AA29
4C076AA36
4C076BB04
4C076BB05
4C076BB11
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4C076CC07
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4C076DD26
4C076DD27
4C076DD29
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4C076DD37
4C076DD38
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4C076DD45
4C076DD55
4C076DD57U
4C076EE16
4C076EE23
4C076EE31
4C076EE32B
4C076FF67
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA04
4C206DA21
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4C206MA01
4C206MA04
4C206MA37
4C206MA55
4C206MA63
4C206MA72
4C206MA76
4C206MA86
4C206NA06
4C206ZB09
4C206ZB26
4C206ZB33
4C206ZB35
4C206ZC54
4H006AA03
4H006AB23
4H006AB28
4H006AB29
4H006BJ50
4H006BS10
(57)【要約】
本開示は、医薬製剤およびその調製のためのプロセスに関する。医薬製剤は、桂皮酸および少なくとも１つの賦形剤を含む。本開示の医薬製剤は、改善された患者のコンプライアンス、および軽減された副作用を有する。本開示の医薬製剤は、シクロホスファミド誘発性好中球減少症の処置において使用されることができる。本開示はさらに、桂皮酸の調製のプロセスに関する。プロセスは単純および経済的である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下：ａ）製剤の全質量に対して０．１質量％～１０質量％の範囲にある量における薬学的に活性な剤としての桂皮酸；および
ｂ）製剤の全質量に対して９０質量％～９９．９質量％の範囲にある量における少なくとも１つの賦形剤を含む、医薬製剤。
【請求項2】
前記賦形剤は、溶媒、着色剤、潤滑剤、希釈剤および崩壊剤からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項3】
前記溶媒は、水、エタノールおよびイソプロピルアルコールから選択される少なくとも１つであり；前記着色剤は、酸化鉄黄色ＮＦ；色素ブリリアントブルースープラ；ＦＤ＆Ｃ緑色３号；およびサンセットイエローから選択され；前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカおよびステアリン酸から選択される少なくとも１つであり；前記崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される少なくとも１つであり；ならびに、前記希釈剤は、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、および、Ｄ-マンニトール-キシリトール-微結晶セルロース-クロスポビドン-無水リン酸二カルシウムの組み合わせ混合物から選択される、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項4】
前記製剤は、経口製剤、注射用製剤、乾燥粉末吸入製剤、定量吸入製剤、軟膏、ゲル、パッチ、眼科用製剤、およびスプレーから選択される形態である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項5】
前記経口製剤は、製剤の全質量に対して０．１質量％～５質量％の範囲にある量における桂皮酸、および製剤の全質量に対して９５質量％～９９．９質量％の範囲にある量における少なくとも１つの賦形剤を含み、前記賦形剤は、溶媒、着色剤、潤滑剤、希釈剤および崩壊剤からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項6】
前記溶媒は、水、エタノールおよびイソプロピルアルコールから選択される少なくとも１つであり；前記着色剤は、酸化鉄黄色ＮＦ；色素ブリリアントブルースープラ；ＦＤ＆Ｃ緑色３号；およびサンセットイエローから選択され；前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、およびステアリン酸から選択される少なくとも１つであり；前記崩壊剤はカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される少なくとも１つであり；ならびに、前記希釈剤は、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、および、Ｄ-マンニトール-キシリトール-微結晶セルロース-クロスポビドン-無水リン酸二カルシウムの組み合わせ混合物から選択される、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項7】
前記注射用製剤は、製剤の全質量に対して１質量％～１０質量％の範囲にある量における桂皮酸、および製剤の全質量に対して９０質量％～９９質量％の範囲にある量における、ポリエチレングリコール、水、エタノール、プロピレングリコール、乳酸エチルおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される、少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項8】
前記乾燥粉末吸入製剤は、ａ．製剤の全質量に対して１質量％～５質量％の範囲にある量における、０．１μｍ～１０μｍの範囲にある粒子サイズを有する微粉化された桂皮酸；
ｂ．製剤の全質量に対して１０質量％～３０質量％の範囲にある量における、２０μｍ～３００μｍの範囲にある粒子サイズを有する第１のラクトース；
ｃ．製剤の全質量に対して７５質量％～８５質量％の範囲にある量における、０．１μｍ～１０μｍの範囲にある粒子サイズを有する第２のラクトース；および
ｄ．製剤の全質量に対して０．１質量％～１質量％の範囲にある量における賦形剤、
を含み、
ここで、前記第１のラクトースと前記第２のラクトースとの質量比は、１：２～１：５の範囲にある、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項9】
前記賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項10】
前記乾燥粉末吸入製剤の質量空気動力学的中位径（ＭＭＡＤ）は、２μｍ～５μｍの範囲にある、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項11】
前記第１のラクトースの平均粒子サイズ（ｄ１０）は、３５μｍ～６５μｍの範囲にあり；前記第１のラクトースの平均粒子サイズ（ｄ５０）は、９５μｍ～１２５μｍの範囲にあり；および前記第１のラクトースの平均粒子サイズ（ｄ９０）は、１６０μｍ～１９０μｍの範囲にある、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項12】
前記第２のラクトースの平均粒子サイズ（ｄ１０）は、０．０１μｍ～１μｍの範囲にあり；前記第２のラクトースの平均粒子サイズ（ｄ５０）は、１μｍ～５μｍの範囲にあり；および前記第２のラクトースの平均粒子サイズ（ｄ９０）は、１μｍ～１０μｍの範囲にある、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項13】
前記桂皮酸が、トランス桂皮酸およびシス桂皮酸から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項14】
前記桂皮酸が、１．５ｍｇ/ｋｇ体重～３０ｍｇ/ｋｇ体重の範囲にある用量にて投与される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項15】
前記製剤は、抗好中球減少活性、抗結核活性、抗マラリア活性、ＣＯＶＩＤ－１９に対する抗ウイルス活性、抗菌活性および心血管活性を有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項16】
哺乳動物に、１．５ｍｇ／ｋｇ体重～３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある量において治療的に有効な量の桂皮酸を投与することを含む、哺乳動物における好中球減少症、結核、マラリア、ウイルス感染、細菌感染および心血管疾患を処置する方法。
【請求項17】
前記哺乳動物はヒトである、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記治療的に有効な量の桂皮酸は、１５ｍｇ／ｋｇ体重～２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
好中球減少症、結核、マラリア、ウイルス感染、細菌感染および心血管疾患の処置のための、請求項１に記載の医薬製剤の使用。
【請求項20】
桂皮酸の調製のためのプロセスであって、以下のステップ：ａ）ピクロシド１を第１の流体媒体において混合し、続いて少なくとも１つのアルカリ水酸化物を撹拌下で添加し、混合物を得ること；
ｂ）前記混合物を、２５℃～３５℃の範囲にある温度にて、予め決められた時間の期間維持し、続いて前記混合物を塩酸で中和して中和混合物を得ること；
ｃ）前記中和混合物から前記流体媒体を真空下で４０℃～５０℃の範囲にある温度にて除去して、塩をともなう分解されたピクロシド１を含む乾燥粉末を得ること；
ｄ）第２の流体媒体を前記乾燥粉末に混合し、塩なしの分解されたピクロシド１を含む溶液を得ること；および
ｅ）前記溶液をデカントし、続いて前記溶液から前記第２の流体媒体を４０℃～５０℃の範囲にある温度にて蒸発させ、桂皮酸（塩なしの分解されたピクロシド１）を得ること、
を含む、前記プロセス。
【請求項21】
前記第１の流体媒体は水であり、前記第２の流体媒体は、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールである、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項22】
前記アルカリ水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムである、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項23】
前記ピクロシド１と前記アルカリ水酸化物との比が０．０１：５０である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項24】
前記予め決められた時間の期間は、３０分～２時間の範囲にある、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項25】
１．５ｍｇ／ｋｇ体重～３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある治療的に有効な量を有する、好中球減少症、結核、マラリア、ウイルス感染、細菌感染および心血管疾患の処置のための、請求項２０に記載されるとおりに調製された桂皮酸の使用。
【請求項26】
製剤の全質量に対して、前記桂皮酸は、０．１質量％～１０質量％の範囲にある量において、９０質量％～９９．９質量％の範囲にある量における少なくとも１つの賦形剤とともに存在する、好中球減少症、結核、マラリア、ウイルス感染、細菌感染および心血管疾患の処置のための、請求項２０に記載されるとおりに調製された桂皮酸の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
分野
本開示は、医薬製剤およびその調製のためのプロセスに関する。
本開示は、医薬製剤およびその調製のためのプロセスに関する。
【0002】
定義
本開示において使用されるように、以下の用語は、使用される文脈が別途指し示す範囲を除き、一般に、以下に規定される意味を有することが意図される。
本開示において使用されるように、以下の用語は、使用される文脈が別途指し示す範囲を除き、一般に、以下に規定される意味を有することが意図される。
【0003】
ＭＭＡＤ（質量空気動力学的中位径（mass median aerodynamic diameter））は、それにて、質量によって、エアロゾルの粒子の５０％が大きく、および５０％が小さい直径を指す。
ＦＰＦ（微粒子分率）は、微粒子の用量を総放出量で割った割合を指す。
初回通過代謝は、薬剤が体内の特定の位置で代謝され、作用の部位または全身循環に到達したときに活性薬剤の濃度の低減をもたらす現象を指す。
ＦＰＦ（微粒子分率）は、微粒子の用量を総放出量で割った割合を指す。
初回通過代謝は、薬剤が体内の特定の位置で代謝され、作用の部位または全身循環に到達したときに活性薬剤の濃度の低減をもたらす現象を指す。
【0004】
Ｄ１０は、特定された値を下回る直径をもつ粒子の割合が１０％であることを指す。
Ｄ５０は、特定された値よりも小さい直径をもつ粒子、および特定された値よりも大きい直径をもつ粒子の割合が５０％であることを指す。中位径（median diameter）としてもまた知られる。
Ｄ９０は、特定された値を下回る直径をもつ粒子の割合が９０％であることを指す。
Ｄ５０は、特定された値よりも小さい直径をもつ粒子、および特定された値よりも大きい直径をもつ粒子の割合が５０％であることを指す。中位径（median diameter）としてもまた知られる。
Ｄ９０は、特定された値を下回る直径をもつ粒子の割合が９０％であることを指す。
【0005】
Ｆ－ＭＥＬＴ（登録商標）タイプＣは、炭水化物、崩壊剤、および無機成分の独自の処方であり、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）のためのプレミックスとしてデザインされている。
ＧＣＳＦは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦまたはＧＣＳＦ）であり、コロニー刺激因子３（ＣＳＦ３）としてもまた知られ、骨髄を刺激して顆粒球と幹細胞を生成し、および血流中へ放出する糖タンパク質である。
ＧＣＳＦは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦまたはＧＣＳＦ）であり、コロニー刺激因子３（ＣＳＦ３）としてもまた知られ、骨髄を刺激して顆粒球と幹細胞を生成し、および血流中へ放出する糖タンパク質である。
【0006】
ＦＤ＆Ｃ色素（FD and C color）は、１９３８年の連邦食品・医薬品・化粧品法およびこれに続く法令によって、認定バッチにおいて食品、医薬品、化粧品に使用することが許可されている合成着色料である。
純粋なピクロシドド１(Pure Picrside 1)は、天然に存在するイリドイド配糖体であり、および植物、Picrorhiza kurroaから得られる。
純粋なピクロシドド１(Pure Picrside 1)は、天然に存在するイリドイド配糖体であり、および植物、Picrorhiza kurroaから得られる。
【0007】
塩をともなうピクロシド１（Picroside 1 with salt)は、天然に存在するピクロシド1（Picroside 1）を強制アルカリ水酸化物分解することによって得られる。塩は、分解された形態において、無傷のまま残存する。
塩なしのピクロシド１（Picroside 1 without salt）は、本開示による桂皮酸であり、天然に存在するピクロシド1の強制アルカリ水酸化物分解によって得られる。塩は、この分解された形態で、第2の流体媒体(メタノール)を使用することによって、除去される。
塩なしのピクロシド１（Picroside 1 without salt）は、本開示による桂皮酸であり、天然に存在するピクロシド1の強制アルカリ水酸化物分解によって得られる。塩は、この分解された形態で、第2の流体媒体(メタノール)を使用することによって、除去される。
【背景技術】
【0008】
背景
本明細書中の以下の背景情報は、本開示に関するが、しかし必ずしも先行技術ではない。
本明細書中の以下の背景情報は、本開示に関するが、しかし必ずしも先行技術ではない。
【0009】
共通に桂皮酸と呼ばれる、３－フェニル－２－プロペン酸は、白色の結晶性固体で、および低密度に甘い、蜂蜜のような芳香を有する。桂皮酸およびその誘導体は、様々な果物、野菜、および花において幅広く分布している。桂皮酸は、トランス桂皮酸およびシス桂皮酸の両方として見出される。より安定な異性体は、トランス異性体であり、天然に存在し、および通常の市販用の製品である。桂皮酸は、抗酸化剤、抗菌剤、治癒剤、抗真菌剤、および抗がん剤等々として作用する。それは、熱可塑性プラスチックおよび香味剤の合成のための前駆体として使用され、ならびに化粧品健康食品においてもまた、幅広く使用されている。
【0010】
現シナリオにおいて、がんは世界中で最も致命的な死亡原因であり、および世界中で極めて顕著な病気であり、主に米国、ヨーロッパ、およびその他の地域で何百万人もの人々に影響を及ぼしている。目下、悪性がん細胞の予防および/または処置のために、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、放射線療法、手術、および標的療法を包含する、数多くの利用可能な処置がある。中でも、化学療法はより普及しており、およびがん細胞の処置の目的で頻繁に使用されている。アルキル化化学療法剤である、シクロホスファミドは、悪性腫瘍および非悪性腫瘍を処置するために、臨床において、幅広く使用されている薬剤である。しかしながら、その幅広いスペクトラムの臨床用途にかかわらず、ヒトおよび実験動物の両方において、正常細胞に対して重度の細胞毒性を呈する。その代謝物は、タンパク質、膜脂質、ＲＮＡ、ならびにＤＮＡなどの細胞高分子とともに相互作用し得、およびアポトーシスを誘導する。その代謝物の１つ、すなわち、アクロレインは、正常細胞のＤＮＡ損傷へつながる酸化ストレスを引き起こし、および様々な臓器に毒性を引き起こす。最も深刻な影響を受ける部位の１つは、骨髄の造血コンパートメントである。実に、好中球減少症は、細胞毒性化学療法の最も共通のおよび頻出の副作用である。その他の治療法はより費用が高く、貧血、食欲不振、血小板減少症、脱毛症、末梢神経障害などの重篤かつ／または生命を脅かす有害事象を有する。
【0011】
シクロホスファミド誘発性好中球減少症の有効な管理および治療のための承認された医薬は存在しないため、安全であり、および増強された効き目を有する製剤の研究開発のための余地がある。
【0012】
したがって、本明細書の上記の不利益を軽減する医薬製剤の必要が感じられる。
【発明の概要】
【0013】
課題
本明細書の少なくとも１つの態様が満たす本開示の課題のいくつかは、以下の通りである。
本開示の課題は、従来技術の１つ以上の問題を改善すること、または少なくとも有用な代替手段を提供することである。
本開示の課題は、医薬製剤を提供することである。
本明細書の少なくとも１つの態様が満たす本開示の課題のいくつかは、以下の通りである。
本開示の課題は、従来技術の１つ以上の問題を改善すること、または少なくとも有用な代替手段を提供することである。
本開示の課題は、医薬製剤を提供することである。
【0014】
本開示の別の課題は、桂皮酸の医薬製剤を提供することである 。
本開示のもう1つの課題は、費用対効果のよく、およびすべての種類の化学療法誘発性好中球減少症に使用されることができる桂皮酸の医薬製剤を提供することである。
本開示のもう1つの課題は、費用対効果のよく、およびすべての種類の化学療法誘発性好中球減少症に使用されることができる桂皮酸の医薬製剤を提供することである。
【0015】
本開示の課題は、初回通過代謝を回避する桂皮酸の乾燥粉末吸入製剤の形態で医薬製剤を提供することである。
本開示の別の課題は、低減された用量にて等価な／増強された有効性を発揮する桂皮酸の乾燥粉末吸入製剤の形態で医薬製剤を提供することである。
本開示の別の課題は、低減された用量にて等価な／増強された有効性を発揮する桂皮酸の乾燥粉末吸入製剤の形態で医薬製剤を提供することである。
【0016】
本開示のもう１つの課題は、注射用製剤の形態で桂皮酸の医薬製剤を提供することである。
本開示の別の課題は、経口製剤の形態で桂皮酸の医薬製剤を提供することである。
本開示の別の課題は、経口製剤の形態で桂皮酸の医薬製剤を提供することである。
【0017】
本開示のもう１つの課題は、桂皮酸の調製のための単純なプロセスを提供することである。
本開示の他の課題および利点は、以下の説明からより明らかになるであろうが、以下の記載は、本開示の視野を制限することを意図されるものではない。
本開示の他の課題および利点は、以下の説明からより明らかになるであろうが、以下の記載は、本開示の視野を制限することを意図されるものではない。
【0018】
概要
本開示は、医薬製剤および医薬製剤の調製のためのプロセスに関する。
本開示は、医薬製剤および医薬製剤の調製のためのプロセスに関する。
【0019】
ある側面において、医薬製剤は、桂皮酸を製剤の全質量に対して０．１質量％～１０質量％の範囲にある量において含み、および少なくとも１つの賦形剤を、製剤の全質量に対して９０質量％～９９．９質量％の範囲にある量において含む。桂皮酸は、シス桂皮酸およびトランス桂皮酸から選択される。
【0020】
別の側面において、本開示は、桂皮酸の調製のプロセスに関する。このプロセスは、ピクロシド１を第１の流体媒体と混合し、およびアルカリ水酸化物を、続いて撹拌下で添加し、混合物を得ることを含む。混合物を、２５℃～３５℃の範囲にある温度にて予め決められた時間の期間維持し、続いて混合物を塩酸で中和することにより、中和混合物を得る。中和混合物から、流体媒体を、真空下で４０℃～５０℃の範囲にある温度にて除去し、分解されたピクロシド１と塩とを含む乾燥粉末を得る。乾燥粉末を、第２の流体媒体と混合して、塩なしの分解されたピクロシド１を含む溶液を得る。溶液を、デカントし、および４０℃～５０℃の範囲にある温度にて溶液から第２の流体媒体を蒸発させて、桂皮酸（塩なしの分解されたピクロシド１）を得る。
【図面の簡単な説明】
【0021】
添付の図面の簡単な説明
本開示は、直ちに、添付の図面の助力とともに、記載されるであろう、それにおいて、
本開示は、直ちに、添付の図面の助力とともに、記載されるであろう、それにおいて、
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【図5A】図５Ａは、シクロホスファミド誘発血液学的変化における、純粋なピクロシド１と、塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）と、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置と、市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置との、対照およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）に対する比較効果を、例証する；および
【図5AB】図５Ａは、シクロホスファミド誘発血液学的変化における、純粋なピクロシド１と、塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）と、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置と、市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置との、対照およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）に対する比較効果を、例証する。図５Ｂは、シクロホスファミド誘発肝毒性および腎変化における、純粋なピクロシド１と、塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）と、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置と、市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置との対照およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）に対する比較効果を、例証する。
【発明を実施するための形態】
【0028】
詳細な説明
本開示の態様は、添付の図面を参照し、直ちに記載されるだろう。
本開示の態様は、添付の図面を参照し、直ちに記載されるだろう。
【0029】
態様は、本開示の視野を、当業者へ徹底的にかつ完全に、伝えるために提供される。特定の構成要素、および方法に関する、無数の詳細が記述され、本開示の態様の完全な理解が提供される。態様で提供される詳細が、本開示の視野を制限するものと解釈されるべきではないことは、当業者にとって明らかであろう。いくつかの態様において、周知のプロセス、周知の装置構造、および周知の技術については、詳細に記載されない。
【0030】
本開示において使用される専門用語は、具体的な態様を説明するためのみのものであり、およびかかる専門用語は、本開示の視野を制限するものと考慮されないものとする。本開示において使用される「a」、「an」、および「the」という形態は、文脈が明確に他のことを提案しない限り、複数形もまた包含することが、意図されていてもよい。「含む（comprises)」、「含むこと（comprising)」、「包含すること（including)」、および「有する(having)」という用語は、制限のない移行句であり、およびしたがって、述べられた特徴、整数、ステップ、操作、要素、モジュール、ユニット、および／または構成要素の存在をと特定するが、しかし１つ以上の他の特徴、整数、ステップ、操作、要素、構成要素、および／またはそれらのグループの存在あるいは追加を禁止するものではない。本開示の方法およびプロセスにおいて開示されるステップの具体的な順序は、記載されるか、または例証されるとおりのそれらの実行を、必然的に要求するとして解釈されるべきではない。追加のまたは代替のステップが採用されてもよいこともまた、理解されるべきである。
【0031】
アルキル化化学療法剤であるシクロホスファミドは、悪性腫瘍および非悪性腫瘍の治療に臨床おいて広く適用されている薬剤である。しかしながら、その幅広いスペクトラムの臨床用途にかかわらず、ヒトおよび実験動物の両方において、正常細胞に対して重度の細胞毒性を呈する。その代謝物は、タンパク質、膜脂質、ＲＮＡ、ならびにＤＮＡなどの細胞高分子とともに相互作用することができ、およびアポトーシスを誘導する。その代謝物の１つ、すなわち、アクロレインは、正常細胞のＤＮＡ損傷へつながる酸化ストレスを引き起こし、および様々な臓器に毒性を引き起こす。最も深刻な影響を受ける部位の１つは、骨髄の造血コンパートメントである。実に、好中球減少症は、細胞毒性化学療法の最も共通のおよび頻出の副作用である。その他の処置は、より費用が高く、および貧血、食欲不振、血小板減少症、脱毛症、末梢神経障害などの重篤かつ／または生命を脅かす有害事象を有する。
【0032】
現状況を考慮すると、シクロホスファミド誘発性好中球減少症の有効な管理および処置のための承認済み薬の不在から、安全および有効である医薬組成物を開発する余地がある。
本開示は、医薬製剤およびその調製プロセスを提供する。
本開示は、医薬製剤およびその調製プロセスを提供する。
【0033】
本開示の一側面において、医薬 製剤は、 製剤の全質量に対して０．１質量％～１０質量％の範囲にある量における医薬活性剤としての桂皮酸と、製剤の全質量に対して９０質量％～９９．９質量％の範囲にある量における少なくとも１つの賦形剤とを含む。
【0034】
桂皮酸は、トランス桂皮酸およびシス桂皮酸から選択される。
賦形剤は、溶媒、着色剤、潤滑剤、希釈剤および崩壊剤からなる群から選択される少なくとも１つである。
賦形剤は、溶媒、着色剤、潤滑剤、希釈剤および崩壊剤からなる群から選択される少なくとも１つである。
【0035】
本開示によると、溶媒は、水、エタノールおよびイソプロピルアルコールから選択される少なくとも１つである。着色剤は、ＦＤ＆Ｃ色素（FD and C color）から選択される。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、ステアリン酸から選択される少なくとも１つである。崩壊剤は、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される少なくとも１つである。希釈剤は、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、および、Ｄ－マンニトール－キシリトール－微結晶セルロース－クロスポビドン－無水リン酸二カルシウム（Anhydrous dibasic calcium phosphate）の組み合わせ混合物から選択される。
【0036】
一態様において、医薬製剤は、経口製剤、注射用製剤、および吸入製剤、定量吸入製剤、軟膏、ゲル、パッチ、眼科用製剤、およびスプレーから選択される形態である。例示的な態様において、医薬製剤は、経口製剤の形態である。別の例示的な態様において、医薬製剤は、注射用製剤の形態である。さらに別の態様において、医薬製剤は、乾燥粉末吸入製剤の形態である。
【0037】
一態様において、医薬製剤は、経口製剤の形態である。経口製剤は、錠剤、カプセル剤、軟膏剤、ゲル剤、洗口剤、および懸濁液からなる群から選択される剤形においてである。例示的な態様において、経口医薬製剤の剤形は、錠剤である。経口製剤は、製剤の全質量に対して０．１質量％～５質量％の範囲にある量における桂皮酸と、製剤の全質量に対して９５質量％～９９．９質量％の範囲にある量における少なくとも１つの賦形剤とを含む。
【0038】
一態様において、賦形剤は、溶媒、着色剤、潤滑剤、希釈剤、および崩壊剤からなる群から選択される少なくとも１つである。
一態様において、溶媒は、水、エタノールおよびイソプロピルアルコールからなる群から選択される少なくとも１つである。例示的な態様において、溶媒は、水である。
一態様において、溶媒は、水、エタノールおよびイソプロピルアルコールからなる群から選択される少なくとも１つである。例示的な態様において、溶媒は、水である。
【0039】
一態様において、溶媒は、賦形剤の全質量に対して１０質量％～５０質量％の範囲における量においてである。例示的な態様において、溶媒の量は、賦形剤の全質量に対して充分な量（質量％）である。
【0040】
一態様において、着色剤は、ＦＤ＆Ｃ色素（FD&C color）から選択される少なくとも1つである。例示的な態様において、着色剤は、酸化鉄黄色ＮＦ（Iron Oxide yellow NF）、ブリリアントブルースープラ（brilliant Blue supra）、ＦＤ＆Ｃ緑色３号（Green 3）、およびサンセットイエロー（sunset yellow）から選択される。
【0041】
一態様において、着色剤は、賦形剤の全質量に対して０．５質量％～２質量％の範囲にある量においてである。例示的な態様において、着色剤の量は、賦形剤の全質量に対して０．７質量％である。
【0042】
一態様において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、およびステアリン酸からなる群から選択される少なくとも１つである。例示的な態様において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【0043】
一態様において、潤滑剤は、賦形剤の全質量に対して０．５質量％～２質量％の範囲にある量においてである。例示的な態様において、潤滑剤の量は、賦形剤の全質量に対して０．７質量％である。
【0044】
一態様において、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびＦメルト（F melt）タイプＣからなる群から選択される少なくとも１つである。例示的な態様において、崩壊剤はＦメルトタイプＣである。
【0045】
一態様において、崩壊剤は、賦形剤の全質量に対して９５質量％～９８質量％の範囲にある量においてである。例示的な態様において、崩壊剤の量は、賦形剤の全質量に対して９６質量％である。
【0046】
一態様において、希釈剤は、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、および、Ｄ－マンニトール－キシリトール－微結晶セルロース－クロスポビドン－無水リン酸二カルシウムの組み合わせ混合物から選択される。
【0047】
一態様において、賦形剤の総量は、製剤の全質量に対して９５質量％～９９．９質量％の範囲にある。
【0048】
一態様において、医薬製剤は注射用製剤である。注射用製剤は、製剤の全質量に対して１質量％～１０質量％の範囲にある量における桂皮酸と、製剤の全質量に対して９０質量％～９９質量％の範囲にある量における少なくとも１つの賦形剤とを含む。
【0049】
一態様において、少なくとも１つの賦形剤は、ポリエチレングリコール、水、エタノール、乳酸エチル、プロピレングリコール、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される。例示的な態様において、賦形剤は、アルコールとポリエチレングリコール、アルコールおよび水、アルコールおよびジメチルスルホキシド、アルコールおよびエチル乳酸、アルコールおよびプロピレングリコールの組み合わせである。
【0050】
一態様において、医薬製剤は、微粉化桂皮酸、第１のラクトース、第２のラクトースおよび少なくとも１つの賦形剤を含む乾燥粉末吸入製剤である。
【0051】
一態様において、微粉化された桂皮酸は、０．１μｍ～１０μｍの範囲にある粒子サイズを有する。例示的な態様において、微粉化桂皮酸の粒子サイズは１～５μｍである。
【0052】
一態様において、微粉化桂皮酸は、製剤の全質量に対して１質量％～５質量％の範囲にある量においてである。例示的な態様において、微粉化桂皮酸の量は２．４質量％においてである。
【0053】
一態様において、第１のラクトースは、２０μｍ～３００μｍの範囲にある粒子サイズを有する。例示的な態様において、第１のラクトースの粒子サイズは３５～１９０μｍである。
一態様において、第１のラクトースは、製剤の全質量に対して１０質量％～３０質量％の範囲にある量においてである。例示的な態様において、第１のラクトースの量は、１９質量％である。
一態様において、第１のラクトースは、製剤の全質量に対して１０質量％～３０質量％の範囲にある量においてである。例示的な態様において、第１のラクトースの量は、１９質量％である。
【0054】
一態様において、第１のラクトースは、レスピトースＳＶ０１０である。
一態様において、第１のラクトースの平均粒子径（ｄ１０）は、３５μｍ～６５μｍの範囲にある。
一態様において、第１のラクトースの平均粒子径（ｄ５０）は、９５μｍ～１２５μｍの範囲にある。
一態様において、第１のラクトースの平均粒子径（ｄ１０）は、３５μｍ～６５μｍの範囲にある。
一態様において、第１のラクトースの平均粒子径（ｄ５０）は、９５μｍ～１２５μｍの範囲にある。
【0055】
一態様において、第１のラクトースの平均粒子径（ｄ９０）は、１６０μｍ～１９０μｍの範囲にある。
一態様において、第２のラクトースは、０．１μｍ～１０μｍの範囲にある粒子サイズを有する。一例として、第２のラクトースは、０．８～７．５μｍである粒子サイズを有する。
一態様において、第２のラクトースは、０．１μｍ～１０μｍの範囲にある粒子サイズを有する。一例として、第２のラクトースは、０．８～７．５μｍである粒子サイズを有する。
【0056】
一態様において、第２のラクトースは、製剤の全質量に対して７５質量％～８５質量％の範囲にある量においてである。例示的な態様において、第２のラクトースの量は、７８質量％である。
一態様において、第２のラクトースは、ファーマトース－４５０Ｍである。
一態様において、第２のラクトースは、ファーマトース－４５０Ｍである。
【0057】
一態様において、第２のラクトースの平均粒子径（ｄ１０）は、０．０１μｍ～０．１μｍの範囲にある。
一態様において、第２のラクトースの平均粒子径（ｄ５０）は、１μｍ～５μｍの範囲にある。
一態様において、第２のラクトースの平均粒子径（ｄ９０）は、１μｍ～１０μｍの範囲にある。
一態様において、第２のラクトースの平均粒子径（ｄ５０）は、１μｍ～５μｍの範囲にある。
一態様において、第２のラクトースの平均粒子径（ｄ９０）は、１μｍ～１０μｍの範囲にある。
【0058】
一態様において、第１のラクトースと第２のラクトースの質量比は、１：２～１：５の範囲にある。例示的な態様において、第１のラクトースと第２のラクトースとの質量比は、１：４である。
一態様において、賦形剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸亜鉛から選択される。例示的な態様において、賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
一態様において、賦形剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸亜鉛から選択される。例示的な態様において、賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【0059】
一態様において、賦形剤は、製剤の全質量に対して０．１質量％～１質量％の範囲にある量である。例示的な態様において、賦形剤の量は、０．３２質量％である。
【0060】
一態様において、乾燥粉末吸入製剤の平均質量空気動力学的直径（ＭＭＡＤ）は、２μｍ～５μｍにおける範囲である。例示的な態様において、乾燥粉末吸入製剤の平均質量空気動力学的直径（ＭＭＡＤ）は４．２６μｍである。
【0061】
このようにして得られた乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）製剤は、カプセル充填機を使用してサイズ３のＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルに充填される。
本開示は、初回通過代謝を回避する乾燥粉末吸入製剤を、提供する。本開示の製剤は、低減された用量で治療的に有効であり、および患者のコンプライアンスの向上もまた観察された。
本開示は、初回通過代謝を回避する乾燥粉末吸入製剤を、提供する。本開示の製剤は、低減された用量で治療的に有効であり、および患者のコンプライアンスの向上もまた観察された。
【0062】
一態様において、桂皮酸の医薬製剤は、体重１ｋｇあたり１．５ｍｇ／ｋｇ体重～３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量にて、投与される。
一態様において、医薬製剤は、抗好中球減少活性を有する。
一態様において、医薬製剤は、抗好中球減少活性を有する。
【0063】
別の態様において、医薬製剤は、抗結核活性、抗マラリア活性および心血管活性を有する。
一態様において、医薬製剤は、既知の抗結核薬とさらに組み合わせられる。
一態様において、医薬製剤は、既知の抗結核薬とさらに組み合わせられる。
【0064】
一態様において、医薬製剤は、ハーブ抽出粉末中に存在する、ＣＯＶＩＤ－１９に対する抗ウイルス活性と、Bacillus subtilisおよびE. coli等の細菌に対する抗菌活性とを有する。
【0065】
一態様において、シス桂皮酸の医薬製剤は、桂皮酸のトランス型よりも１２０倍効果的である。
一態様において、シス桂皮酸の医薬製剤は、経口製剤、注射製剤、吸入製剤、局所製剤、および眼科用製剤の形態である。
一態様において、シス桂皮酸の医薬製剤は、経口製剤、注射製剤、吸入製剤、局所製剤、および眼科用製剤の形態である。
【0066】
一態様において、シス桂皮酸の医薬製剤は、好中球減少症、結核、マラリア、および心血管疾患の治療に使用される。
本開示はさらに、哺乳動物における好中球減少症、結核、マラリア、ウイルス感染、細菌感染および心血管疾患を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、１.５mg／ｋｇ体重～３０mg／ｋｇ体重の範囲にある量の治療的に有効な量の桂皮酸を投与することを含む。
本開示はさらに、哺乳動物における好中球減少症、結核、マラリア、ウイルス感染、細菌感染および心血管疾患を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、１.５mg／ｋｇ体重～３０mg／ｋｇ体重の範囲にある量の治療的に有効な量の桂皮酸を投与することを含む。
【0067】
本開示の一態様において、哺乳動物は、ヒトである。
本開示の一態様において、桂皮酸の治療的に有効な量は、１５ｍｇ／ｋｇ体重～２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。
本開示の一態様において、桂皮酸の治療的に有効な量は、１５ｍｇ／ｋｇ体重～２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。
【0068】
本開示の態様において、医薬製剤は、好中球減少症、結核、マラリア、ウイルス感染症、細菌感染症、および心血管疾患の治療に使用される。
【0069】
本開示の態様において、桂皮酸は、好中球減少症、結核、マラリア、ウイルス感染症、細菌感染症、および心血管疾患の治療に使用され、桂皮酸の治療的に有効な量は、１．５ｍｇ／ｋｇ体重～３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。
【0070】
治療的に有効な量は、患者に投与された場合に、かかる疾患または状態の治療に効果があり、望ましい効果を呈するのに充分な化合物の量を指す。
本開示の別の態様において、桂皮酸の調製のためのプロセスが提供される。
本開示の別の態様において、桂皮酸の調製のためのプロセスが提供される。
【0071】
プロセスは、詳細に説明される。
第１のステップにおいて、純粋なピクロシド１は、第１の流体媒体と混合され、および同時にアルカリ水酸化物を、撹拌下で添加し、混合物を得る。
一態様において、第１の流体媒体は、水である。
第１のステップにおいて、純粋なピクロシド１は、第１の流体媒体と混合され、および同時にアルカリ水酸化物を、撹拌下で添加し、混合物を得る。
一態様において、第１の流体媒体は、水である。
【0072】
一態様において、アルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムである。
一態様において、ピクロシド１のアルカリ水酸化物への比は、０．０１：５０である。
第２のステップにおいて、混合物は、２５～３５℃の範囲にある温度にて予め決められた時間の期間維持され、続いて混合物を塩酸によって中和することにより、中和混合物を得る。
一態様において、ピクロシド１のアルカリ水酸化物への比は、０．０１：５０である。
第２のステップにおいて、混合物は、２５～３５℃の範囲にある温度にて予め決められた時間の期間維持され、続いて混合物を塩酸によって中和することにより、中和混合物を得る。
【0073】
一態様において、予め決められた時間の期間は、３０分～２時間の範囲にある。例示的な態様において、予め決められた時間の期間は１時間である。
第３のステップにおいて、流体媒体は、中和混合物から、真空下で４０℃～５０℃の範囲にある温度にて除去され、塩をともなう分解されたピクロシド１を含む、乾燥粉末を得る。
第３のステップにおいて、流体媒体は、中和混合物から、真空下で４０℃～５０℃の範囲にある温度にて除去され、塩をともなう分解されたピクロシド１を含む、乾燥粉末を得る。
【0074】
第４のステップにおいて、乾燥粉末を第２の流体媒体と混合して、塩なしの分解されたピクロシド１を含む溶液を得る。一態様において、このようにして得られた塩（ＮａＣｌ）は底に静置される（静置塩）。
一態様において、第２の流体媒体は、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールである。
一態様において、第２の流体媒体は、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールである。
【0075】
第５のステップにおいて、溶液は、デカントされ、続いて４０℃～５０℃の温度にて溶液から第２の流体媒体を蒸発させて、桂皮酸（塩なしの分解されたピクロシド１）を得る。
一態様において、デカンテーション後、静置塩を第２の流体媒体でさらに洗浄し、および洗浄された第２の流体媒体を蒸発させて桂皮酸を得る。
一態様において、デカンテーション後、静置塩を第２の流体媒体でさらに洗浄し、および洗浄された第２の流体媒体を蒸発させて桂皮酸を得る。
【0076】
本開示によって調製される０．１質量％～１０質量％の範囲にある量における桂皮酸は、９０質量％～９９．９質量％の範囲にある量における少なくとも１つの賦形剤とともに、好中球減少症、結核、マラリア、ウイルス感染、細菌感染および心血管疾患の治療のために製剤化され、ここで各成分の質量パーセンテージは、桂皮酸および賦形剤の全質量に対するものである。
【0077】
態様に関する前述の説明は、例証の目的のために提供されており、および本開示の視野を制限することを意図するものではない。特定の態様の個々の構成要素は、一般に、その特定の態様に限定されないが、しかし互換性がある。かかるバリエーションは、本開示からの逸脱とはみなされず、およびかかる変更はすべて本開示の視野の内にあると、考慮される。
【0078】
本開示は、以下の実験を踏まえてさらに説明されるが、実験は例示目的のみで提示されており、および本開示の視野を制限するものとして解釈されるべきではない。以下の実験は、工業/商業規模まで拡大することができ、得られた結果は工業規模に、外挿され得る。
【0079】
実験の詳細
例１：湿式造粒法を使用することによる錠剤の形態で桂皮酸の医薬製剤の調製：
湿式造粒法を用いて、錠剤の形態で桂皮酸の医薬製剤を調製した。このプロセスは、以下のステップを含む；２ｍｇ／錠の桂皮酸を５ｇｍの水に溶解して薬剤の溶液を得る。６７．５ｍｇ／錠のＦメルトタイプＣおよび０．５ｍｇ／錠の青色色素を、４０および８０番のふるいを通して、ポリ袋において５分間混合して、混合物を得た。ＦメルトタイプＣ、青色色素、および薬剤溶液のブレンドを、湿式造粒機に移し、桂皮酸の顆粒を得た。顆粒を、オーブンで６０℃にて、１５分間乾燥させ、乾燥顆粒を得た。乾燥顆粒を、４０番のふるいを通して、およびブレンダーに充填し、粉末を得た。０．５ｍｇ／錠のステアリン酸マグネシウムを、粉末に添加し、およびポリ袋において５分間混合し、および圧縮機に移し、桂皮酸の非コーティング錠を得た。桂皮酸の非コーティング錠を、表２において与えられるように、様々な錠剤パラメータを、評価することによって、特徴付けた。
例１：湿式造粒法を使用することによる錠剤の形態で桂皮酸の医薬製剤の調製：
湿式造粒法を用いて、錠剤の形態で桂皮酸の医薬製剤を調製した。このプロセスは、以下のステップを含む；２ｍｇ／錠の桂皮酸を５ｇｍの水に溶解して薬剤の溶液を得る。６７．５ｍｇ／錠のＦメルトタイプＣおよび０．５ｍｇ／錠の青色色素を、４０および８０番のふるいを通して、ポリ袋において５分間混合して、混合物を得た。ＦメルトタイプＣ、青色色素、および薬剤溶液のブレンドを、湿式造粒機に移し、桂皮酸の顆粒を得た。顆粒を、オーブンで６０℃にて、１５分間乾燥させ、乾燥顆粒を得た。乾燥顆粒を、４０番のふるいを通して、およびブレンダーに充填し、粉末を得た。０．５ｍｇ／錠のステアリン酸マグネシウムを、粉末に添加し、およびポリ袋において５分間混合し、および圧縮機に移し、桂皮酸の非コーティング錠を得た。桂皮酸の非コーティング錠を、表２において与えられるように、様々な錠剤パラメータを、評価することによって、特徴付けた。
【0080】
表１
Ｆ-Melt（登録商標）タイプＣは、Ｄ－マンニトール-キシリトール-微結晶セルロース-クロスポビドン-無水リン酸二カルシウムの組み合わせ混合物である。
【表1】
【0081】
表２
【表2】
【0082】
例２：比較製剤
比較製剤を、下の表３において例証されるとおり、製剤によって原料の濃度を変動させることによって、実施例１に開示されたものと同様のやり方において調製した。
比較製剤を、下の表３において例証されるとおり、製剤によって原料の濃度を変動させることによって、実施例１に開示されたものと同様のやり方において調製した。
【表3】
【0083】
実施例３Ａ：市販の合成桂皮酸を使用することによる、注射用形態での桂皮酸（６ｍｇ／ｍｌ）の医薬製剤の調製：
６ｍｇの桂皮酸を、３００μｌの１００％エタノールに溶解し、５分間超音波処理しおよび、次に５％ＰＥＧ４００／５％ＤＭＳＯ／５％エチル乳酸で１ｍｌに希釈し、注射用形態（注射用製剤）で、桂皮酸の透明な溶液を得た。製剤を、ＩＣＨガイドラインにより、安定性について評価した。桂皮酸（６ｍｇ／ｍｌ）の注射用製剤の安定性パラメータは、以下の表４ａおよび４ｂにおいて、表示される。
６ｍｇの桂皮酸を、３００μｌの１００％エタノールに溶解し、５分間超音波処理しおよび、次に５％ＰＥＧ４００／５％ＤＭＳＯ／５％エチル乳酸で１ｍｌに希釈し、注射用形態（注射用製剤）で、桂皮酸の透明な溶液を得た。製剤を、ＩＣＨガイドラインにより、安定性について評価した。桂皮酸（６ｍｇ／ｍｌ）の注射用製剤の安定性パラメータは、以下の表４ａおよび４ｂにおいて、表示される。
【0084】
表４ａ
【表4a】
【0085】
表４ｂ
【表4b】
【0086】
推論：表４ａおよび４ｂから、安定性について試験したすべての希釈液において、６ｍｇ／ｍｌの製剤が安定していることが明らかである。３０％エタノールの存在は、本開示の桂皮酸（塩なしの分解されたピクロシド１）が、可溶性形態で残存することを確実にする。
【0087】
例３Ｂ：市販の合成桂皮酸（２ｍｇ／ｍｌ）の注射用形態での医薬製剤の調製
２ｍｇの桂皮酸を、３００μｌの１００％エタノールに溶解し、５分間超音波処理し、および次に５％ＰＥＧ４００／５％ＤＭＳＯ／５％乳酸エチル／１．４％プロピレングリコール／水によって１ｍｌになるように希釈して、市販の合成桂皮酸（２ｍｇ／ｍｌ）の透明な溶液を得た。製剤を、ＩＣＨガイドラインにより、安定性について評価した。桂皮酸（２ｍｇ／ｍｌ）の注射用製剤の安定性パラメータを、下の表４ｃおよび４ｄに表示する。
２ｍｇの桂皮酸を、３００μｌの１００％エタノールに溶解し、５分間超音波処理し、および次に５％ＰＥＧ４００／５％ＤＭＳＯ／５％乳酸エチル／１．４％プロピレングリコール／水によって１ｍｌになるように希釈して、市販の合成桂皮酸（２ｍｇ／ｍｌ）の透明な溶液を得た。製剤を、ＩＣＨガイドラインにより、安定性について評価した。桂皮酸（２ｍｇ／ｍｌ）の注射用製剤の安定性パラメータを、下の表４ｃおよび４ｄに表示する。
【0088】
表４ｃ
【表4c】
【0089】
表４ｄ
【表4d】
【0090】
推論：４ｃおよび４ｄから、２ｍｇ／ｍｌ桂皮酸の注射用製剤が、安定性について試験されたすべての希釈剤中で安定していることが明らかである。３０％エタノールの存在は、桂皮酸が溶液中、可溶性の状態で残存することを確実にする。
【0091】
実施例４：乾燥粉末吸入剤形の桂皮酸の医薬製剤の調製：
乾式混合：
０．６グラムの微粉化桂皮酸、４．７６グラムのRespitose SV010（第１のラクトース）、および１９．５６グラムのPharmatose 450M（吸入グレードラクトース（第２のラクトース））を二重裏地のポリ袋を使用して混合し、８０メッシュサイズを使用してふるいをとおして、薬剤ラクトースブレンドを得た。個別に、ステアリン酸マグネシウム０．０８ｇ（ｇｍｓ）を、混合しおよび薬剤ラクトースブレンドに添加して混合物を得、および混合物を、１５ｒｐｍの速度にて３０分間ブレンドして、桂皮酸の乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）製剤を得た。このようにして得られた桂皮酸の乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）製剤を、カプセル充填機を使用してサイズ３のＨＰＭＣカプセルに充填した。
乾式混合：
０．６グラムの微粉化桂皮酸、４．７６グラムのRespitose SV010（第１のラクトース）、および１９．５６グラムのPharmatose 450M（吸入グレードラクトース（第２のラクトース））を二重裏地のポリ袋を使用して混合し、８０メッシュサイズを使用してふるいをとおして、薬剤ラクトースブレンドを得た。個別に、ステアリン酸マグネシウム０．０８ｇ（ｇｍｓ）を、混合しおよび薬剤ラクトースブレンドに添加して混合物を得、および混合物を、１５ｒｐｍの速度にて３０分間ブレンドして、桂皮酸の乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）製剤を得た。このようにして得られた桂皮酸の乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）製剤を、カプセル充填機を使用してサイズ３のＨＰＭＣカプセルに充填した。
【0092】
例５：桂皮酸のin vitro空気力学的粒度分布
空気力学的粒度分布（ＡＰＳＤ）またはエアロゾル化性能は、経口吸入医薬品（ＯＩＮＤＰ）のin vitro特徴づけのために、不可欠な品質特性である。
空気力学的粒度分布（ＡＰＳＤ）またはエアロゾル化性能は、経口吸入医薬品（ＯＩＮＤＰ）のin vitro特徴づけのために、不可欠な品質特性である。
【0093】
エアロゾルのＡＰＳＤは、特に下気道において、体において蓄積するＤＰＩ粒子の割合を決定する。１～５ミクロンの範囲にある粒子は、下気道に到達し、効果的であると考慮され、５ミクロンより大きい粒子は上気道に残存し、および中咽頭に影響を与え、および飲み込まれる可能性が高く、１ミクロン未満の粒子は肺のクリアランス機構によって除去される。
【0094】
２５ｍｇの桂皮酸乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）製剤を、空気力学的粒度分布（ＡＰＳＤ）について、評価した。本開示の乾燥粉末吸入製剤の各投与量からのＡＰＳＤを、次世代インパクター（ＮＧＩ）を使用して評価した。桂皮酸のドライパウダー吸入（ＤＰＩ）製剤を、使用のために吸入器のなかに設置し、マウスピースアダプターを、吸入ポートに付けた。ポンプを、デバイスにわたって４ｋＰａの圧力降下の圧力にてオンにした。排出シーケンスを４回繰り返し粉末のＮＧＩポートへの完全な排出を確実にした。エアロゾル化後、吸入器、導入ポート、マウスピースアダプター、プレセパレーター、ＮＧＩカップにおいて保持された薬剤の量を、桂皮酸の定量ＨＰＬＣ分析のために適切な量の９０：１０メタノール：水によって洗浄することにより抽出した。すべての試料を、０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、およびＨＰＬＣによって桂皮酸含量を分析した。質量平均空気動力学的直径（ＭＭＡＤ）、幾何標準偏差（ＧＳＤ）、放出量（ＥＤ）、および微粒子分率（ＦＰＦ）などの重要なＮＧＩパラメータを、ＣＩＴＤＡＳソフトウェア（COPLEY Scientific、英国）を使用して計算した。桂皮酸のＤＰＩ、平均ＦＰＦ（≦５μｍ）は桂皮酸の公称用量（カプセルの含量を指す）の大体３５％であったが、一方で質量平均空気動力学的直径（ＭＭＡＤ）およびＧＳＤ値は、それぞれ４．２μｍおよび２．１であった。活性成分の総放出量は、１１．０８１ｍｇであった。図１Ａおよび１Ｂにおいて、ＮＧＩのＭＯＣに対する様々なステージおよびデバイスの放出当たりの薬剤分布パターンを示す。
【0095】
例６：生体内での桂皮酸の肺蓄積
桂皮酸ＤＰＩのための次世代インパクター（ＮＧＩ）を使用することにより、用量のin vivo肺蓄積を、評価した。各カプセルは、本開示の桂皮酸（塩なしの分解されたピクロシド１）０．６ｍｇを含有し、および６８Ｌ／分（≒４ＫＰａ）の流速にて、デバイスによってプラスチエイプ（Pastiape）装置を使用して、特徴づけた。
桂皮酸ＤＰＩのための次世代インパクター（ＮＧＩ）を使用することにより、用量のin vivo肺蓄積を、評価した。各カプセルは、本開示の桂皮酸（塩なしの分解されたピクロシド１）０．６ｍｇを含有し、および６８Ｌ／分（≒４ＫＰａ）の流速にて、デバイスによってプラスチエイプ（Pastiape）装置を使用して、特徴づけた。
【0096】
図２から、本開示による桂皮酸の乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）製剤の累積（％アンダーサイズ）粒子径分布を象徴し、および桂皮酸ＤＰＩの用量が、ＮＧＩ（次世代インパクター）の異なるステージにおいて分配され、および微粒子用量（呼吸可能な用量）および微粒子分率（呼吸可能な画分）は、夫々、０．４８ｍｇおよび４０．６％であった一方、平均送達用量は１回の発動あたり０．４９７ｍｇであったことが明らかである。これらの結果は、Ｐｈ．の要件を満たす。ＤＰＩから標的用量の＋／-２５％が送達されることを提案するＥｕｒ．６８が、一方ＵＳＰ６９のそれは標的用量の＋／-１５％を送達することを提案する。
【0097】
例７：純粋なピクロシド１のアルカリ分解
純度９５％のピクロシド１の１８０ｍｇを、水６５０ｍｌにおいて混合し、続いて撹拌下で、０．１ＮａＯＨ１２０ｍｌを添加し混合物を得た。得られた混合物を、室温にて１時間保ち、その後塩酸で中和することにより、ｐＨ７を有する中和混合物を得た。流体媒体を、中和混合物から真空下で４０℃～５０℃の範囲にある温度にて除去し、塩をともなう分解されたピクロシド１を含む乾燥粉末を得た。乾燥粉末を、第２の流体媒体と混合し、塩なしの分解されたピクロシド１を含む溶液を得た。溶液をデカントし、および続いて４０℃～５０℃の範囲にある温度にて溶液から第２の流体媒体を蒸発させ、本開示の桂皮酸（塩なしの分解されたピクロシド１）を得た。
純度９５％のピクロシド１の１８０ｍｇを、水６５０ｍｌにおいて混合し、続いて撹拌下で、０．１ＮａＯＨ１２０ｍｌを添加し混合物を得た。得られた混合物を、室温にて１時間保ち、その後塩酸で中和することにより、ｐＨ７を有する中和混合物を得た。流体媒体を、中和混合物から真空下で４０℃～５０℃の範囲にある温度にて除去し、塩をともなう分解されたピクロシド１を含む乾燥粉末を得た。乾燥粉末を、第２の流体媒体と混合し、塩なしの分解されたピクロシド１を含む溶液を得た。溶液をデカントし、および続いて４０℃～５０℃の範囲にある温度にて溶液から第２の流体媒体を蒸発させ、本開示の桂皮酸（塩なしの分解されたピクロシド１）を得た。
【0098】
【0099】
塩をともなうピクロシド１（Picroside 1 with salt）は、天然に存在するピクロシド１（Picroside 1）を強制アルカリ水酸化物分解することによって得られる。塩は、分解された形態において、無傷のまま残存する。
塩なしのピクロシド１（Picroside 1 without salt）は、本開示による桂皮酸であり、天然に存在するピクロシド１の強制アルカリ水酸化物分解によって得られる。塩は、この分解された形態で、第２の流体媒体（メタノール）を使用することによって、除去される。
塩なしのピクロシド１（Picroside 1 without salt）は、本開示による桂皮酸であり、天然に存在するピクロシド１の強制アルカリ水酸化物分解によって得られる。塩は、この分解された形態で、第２の流体媒体（メタノール）を使用することによって、除去される。
【0100】
例８：塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）の特徴づけ
塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）を、クロマトグラムを評価するために、ＨＰＬＣを実施し、および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）の乾燥サンプルもまた、構造を評価するために、ＬＣＭＳ、ＮＭＲおよびＦＴＩＲを実行した。
塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）を、クロマトグラムを評価するために、ＨＰＬＣを実施し、および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）の乾燥サンプルもまた、構造を評価するために、ＬＣＭＳ、ＮＭＲおよびＦＴＩＲを実行した。
【0101】
塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）のＨＰＬＣ条件：
移動相：
Ａ）０．１％オルトリン酸
Ｂ）アセトニトリル
希釈剤：メタノール
試料の調製：試料１０ｍｇを、１０ｍｌのメタノールにおいて溶解した。
移動相：
Ａ）０．１％オルトリン酸
Ｂ）アセトニトリル
希釈剤：メタノール
試料の調製：試料１０ｍｇを、１０ｍｌのメタノールにおいて溶解した。
【0102】
クロマトグラフィーの条件:
【表A】
【0103】
勾配プログラム：
表５
表５
【表5】
【0104】
図３Ａおよび３Ｂから、純粋なピクロシド１の保持時間は１２．８１５であるのに対し、塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）の保持時間は２１．９４７であることが見出されたことが、明らかである。
【0105】
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー－質量クロマトグラフィー）研究：
移動相：
Ａ：水中の５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸、
Ｂ：メタノール中の５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸。
移動相：
Ａ：水中の５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸、
Ｂ：メタノール中の５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸。
【0106】
ＬＣ－ＭＳ分析の移動相において、ギ酸アンモニウムを使用し、これは塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）と付加物を形成し、および２１０の分子量を示した。２１０ｍ／ｚで観測されたピークの質量を引くと、塩なし付加物なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）の質量は、２１０－６３＝１４７ダルトンである。
【0107】
ＬＣＭＳ研究および図３Ｄおよび３Ｅから、塩なしの分解されたピクロシド１は、分子量１４８ｇ／ｍｏｌを有する桂皮酸であることが、明確に明らかである。
【0108】
【0109】
塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）のＮＭＲ研究：
図３Ｇおよび３Ｈから、塩なしの分解されたピクロシド１は、糖の存在により、水素と炭素のより小さいシグナルを示したことが明らかである。合成された純粋な桂皮酸のＮＭＲシグナルは、分解されたピクロシド１（塩なし）において観察されたピークとマッチする。分解されたピクロシド１（塩なし）で観察される追加のＮＭＲピークは、糖の存在によるものであり、本開示の桂皮酸としての、分解されたピクロシド１の同一性には影響を及ぼさない。
図３Ｇおよび３Ｈから、塩なしの分解されたピクロシド１は、糖の存在により、水素と炭素のより小さいシグナルを示したことが明らかである。合成された純粋な桂皮酸のＮＭＲシグナルは、分解されたピクロシド１（塩なし）において観察されたピークとマッチする。分解されたピクロシド１（塩なし）で観察される追加のＮＭＲピークは、糖の存在によるものであり、本開示の桂皮酸としての、分解されたピクロシド１の同一性には影響を及ぼさない。
【0110】
１Ｈ ＭＮＲデータの比較
【表B】
【0111】
１３ＣＭＮＲ データの比較
【表C】
【0112】
結論：ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＦＴＩＲ、ＮＭＲ（図３Ａ～３Ｈに図例証された）、およびＵＶ分光法（図３Ｉおよび３Ｊに例証される）のデータから、塩なしの分解されたピクロシド１は桂皮酸であることが明らかであり、これは、塩なしの分解されたピクロシド１が桂皮酸と同様の保持時間および同様の波長を示しているからである。
【0113】
例９：純粋なピクロシド１および塩をともなう分解されたピクロシド１の、シクロホスファミド誘発性好中球減少症における有効性の評価
課題:
１．シクロホスファミドを投与することにより、マウスにおいて好中球減少症を誘発すること。
２．純粋なピクロシド１および塩をともなう分解されたピクロシド１の処置の場合の総白血球数、好中球、単球、リンパ球、血小板数における効果を決定すること。
３．純粋なピクロシド１と塩をともなう分解されたピクロシド１の効果を、標準２μｇＧ－ＣＳＦと比較すること。
課題:
１．シクロホスファミドを投与することにより、マウスにおいて好中球減少症を誘発すること。
２．純粋なピクロシド１および塩をともなう分解されたピクロシド１の処置の場合の総白血球数、好中球、単球、リンパ球、血小板数における効果を決定すること。
３．純粋なピクロシド１と塩をともなう分解されたピクロシド１の効果を、標準２μｇＧ－ＣＳＦと比較すること。
【0114】
材料と方法：
材料：
シクロホスファミドを、シグマアルドリッチ（SigmaAldrich）から入手し、およびＧ－ＣＳＦをルピナス社（Lupin limited）の販売製剤、ルピフィル（３００）から入手した。体重２５～２７ｇの雌性スイスアルビノマウスを、プネの国立生物科学研究所から入手した。
材料：
シクロホスファミドを、シグマアルドリッチ（SigmaAldrich）から入手し、およびＧ－ＣＳＦをルピナス社（Lupin limited）の販売製剤、ルピフィル（３００）から入手した。体重２５～２７ｇの雌性スイスアルビノマウスを、プネの国立生物科学研究所から入手した。
【0115】
方法：
雌性スイスアルビノマウスは、体重に基づき以下のように異なるグループにランダムに分けられた。
●グループ１－シクロホスファミド対照（ＣＰ対照）、
●グループ２－純粋なピクロシド１処置、
●グループ３－塩をともなう分解されたピクロシド１、および
●グループ４－ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループ。
雌性スイスアルビノマウスは、体重に基づき以下のように異なるグループにランダムに分けられた。
●グループ１－シクロホスファミド対照（ＣＰ対照）、
●グループ２－純粋なピクロシド１処置、
●グループ３－塩をともなう分解されたピクロシド１、および
●グループ４－ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループ。
【0116】
０日目に、基礎血液学的パラメータのためにすべての動物から血液を取った。すべてのグループの動物を、腹腔内経路（ｉ．ｐ．）を通して、１５０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドで注射した。３日目に、総数と分画数（好中球、リンパ球、単球）のために、すべての動物から血液を取った。動物に、４日目において、シクロホスファミド１００ｍｇ／ｋｇの１回の追加の用量を投薬した。５日目から、動物に、それぞれの処置を、経口ルートを通して水をヒビクルとして投与し、一方、グループ１に、プラセボ錠剤を５日間連続で投与した。１０日目に、総数および分画数（好中球、リンパ球、単球）、白血球、血小板、およびＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）およびＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）のために、すべての動物から血液を取った。
【0117】
結果：
純粋なピクロシド１および塩をともなう分解されたピクロシド１のシクロホスファミド誘発性好中球減少症における好中球％における影響
０日目には、すべての動物のグループの好中球率は、４２～４３％であり、および０日目にはグループの間に有意差は、認められなかった。シクロホスファミドの投与は、０日目と比較して、シクロホスファミド対照、純粋なピクロシド１、塩をともなう分解されたピクロシド１、およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）で、３日目に観察されたとおり、好中球の％における有意な（ｐ＜０．００１）減少を引き起こした。表７Ａおよび図４Ａに示されるように、純粋なピクロシド１による処置は、プラセボ対照群と比較した場合、シクロホスファミド誘発性好中球減少症を有意に（ｐ＜０．０１）軽減した。しかしながら、塩をともなう分解されたピクロシド１による処置は、シクロホスファミド対照グループの動物と比較した場合、シクロホスファミド誘発性好中球減少症に、有意な変化を引き起こさなかった。純粋なピクロシド１により観察された好中球％における改善は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）のそれに匹敵した。
純粋なピクロシド１および塩をともなう分解されたピクロシド１のシクロホスファミド誘発性好中球減少症における好中球％における影響
０日目には、すべての動物のグループの好中球率は、４２～４３％であり、および０日目にはグループの間に有意差は、認められなかった。シクロホスファミドの投与は、０日目と比較して、シクロホスファミド対照、純粋なピクロシド１、塩をともなう分解されたピクロシド１、およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）で、３日目に観察されたとおり、好中球の％における有意な（ｐ＜０．００１）減少を引き起こした。表７Ａおよび図４Ａに示されるように、純粋なピクロシド１による処置は、プラセボ対照群と比較した場合、シクロホスファミド誘発性好中球減少症を有意に（ｐ＜０．０１）軽減した。しかしながら、塩をともなう分解されたピクロシド１による処置は、シクロホスファミド対照グループの動物と比較した場合、シクロホスファミド誘発性好中球減少症に、有意な変化を引き起こさなかった。純粋なピクロシド１により観察された好中球％における改善は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）のそれに匹敵した。
【0118】
純粋なピクロシド1および 塩をともなう分解されたピクロシド1のシクロホスファミド誘発血液学的変化における単球の％における効果
０日目には、すべての試験動物は、の単球の割合は７～７．５パーセントの探求のパーセンテージを有し、およびグループの間に有意差はなかった。シクロホスファミド投与は、０日目と比較して、シクロホスファミド対照グループ、純粋なピクロシド１および塩をともなう分解されたピクロシド１、およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）グループで、３日目に観察された単球の％における有意な（ｐ＜０．００１）減少をもたらした。シクロホスファミド誘発性の単球のパーセンテージにおける減少は、表７Ａおよび図４Ａに表示されるように、シクロホスファミド対照グループと比較した場合、純粋なピクロシド１処理によって、有意に逆転された（ｐ＜０．０１）。しかしながら、塩をともなう分解されたピクロシド１処置は、シクロホスファミド対照グループの動物と比較した場合、単球の％のシクロホスファミド誘発性の減少に、有意な変化を引き起こさなかった。純粋なピクロシド１で観察された逆転は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのそれに匹敵した。逆転は、シクロホスファミド誘発性の単球パーセンテージにおける減少を、純粋なピクロシド１処置により有意に逆転したことを意味する。第１に、ＣＰは単球の数を減少させるが、さらに次いで純粋なピクロシド１によってそれが逆転する。
０日目には、すべての試験動物は、の単球の割合は７～７．５パーセントの探求のパーセンテージを有し、およびグループの間に有意差はなかった。シクロホスファミド投与は、０日目と比較して、シクロホスファミド対照グループ、純粋なピクロシド１および塩をともなう分解されたピクロシド１、およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）グループで、３日目に観察された単球の％における有意な（ｐ＜０．００１）減少をもたらした。シクロホスファミド誘発性の単球のパーセンテージにおける減少は、表７Ａおよび図４Ａに表示されるように、シクロホスファミド対照グループと比較した場合、純粋なピクロシド１処理によって、有意に逆転された（ｐ＜０．０１）。しかしながら、塩をともなう分解されたピクロシド１処置は、シクロホスファミド対照グループの動物と比較した場合、単球の％のシクロホスファミド誘発性の減少に、有意な変化を引き起こさなかった。純粋なピクロシド１で観察された逆転は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのそれに匹敵した。逆転は、シクロホスファミド誘発性の単球パーセンテージにおける減少を、純粋なピクロシド１処置により有意に逆転したことを意味する。第１に、ＣＰは単球の数を減少させるが、さらに次いで純粋なピクロシド１によってそれが逆転する。
【0119】
純粋なピクロシド１および塩をともなう分解されたピクロシド１のシクロホスファミド誘発性の血液学的変化におけるリンパ球の％における効果
０日目には、すべての試験動物グループのリンパ球の％は３９～４１％の間であり、およびこの日には群間に有意差は観察されなかった。シクロホスファミドで処置されたすべてのグループは、３日目において、０日目よりも、有意により高い（ｐ＜０．０１）リンパ球数を有した。表７Ａおよび図４Ａに表示されるように、シクロホスファミド対照グループと比較した場合、純粋なピクロシド１の処置で、リンパ球の％における有意な（ｐ＜０．０１）低減を観察した。しかしながら、塩をともなう分解されたピクロシド１による処置は、シクロホスファミド対照グループの動物と比較した場合、シクロホスファミド誘発性リンパ球増加％に、有意な変化を引き起こさなかった。ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）は、シクロホスファミド対照グループと比較して、シクロホスファミド誘導リンパ球の動員を、有意に（ｐ＜０．００１）逆転させた。ピクロシド１で観察された逆転は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのそれに匹敵した。
０日目には、すべての試験動物グループのリンパ球の％は３９～４１％の間であり、およびこの日には群間に有意差は観察されなかった。シクロホスファミドで処置されたすべてのグループは、３日目において、０日目よりも、有意により高い（ｐ＜０．０１）リンパ球数を有した。表７Ａおよび図４Ａに表示されるように、シクロホスファミド対照グループと比較した場合、純粋なピクロシド１の処置で、リンパ球の％における有意な（ｐ＜０．０１）低減を観察した。しかしながら、塩をともなう分解されたピクロシド１による処置は、シクロホスファミド対照グループの動物と比較した場合、シクロホスファミド誘発性リンパ球増加％に、有意な変化を引き起こさなかった。ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）は、シクロホスファミド対照グループと比較して、シクロホスファミド誘導リンパ球の動員を、有意に（ｐ＜０．００１）逆転させた。ピクロシド１で観察された逆転は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのそれに匹敵した。
【0120】
純粋なピクロシド１および塩をともなう分解されたピクロシド１の、シクロホスファミド誘発性血液学的変化における総白血球数における効果
０日目には、すべての試験動物群の総白血球数は、７４１０～８０８５の間であった。この日において、グループの間に有意差は、観察されなかった。シクロホスファミドの投与は、０日目と比較して、シクロホスファミド対照グループ、純粋なピクロシド１、および塩をともなう分解されたピクロシド１、およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）グループで３日目において観察された、ＷＢＣ数における有意な（ｐ＜０．００１）減少を、引き起こした。純粋なピクロシド１およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）による処置は、表７Ａおよび図４Ａに表示されるように、シクロホスファミド対照と比較した場合、シクロホスファミド誘発性のＷＢＣ数の減少を、有意に（ｐ＜０．００１）逆転させた。しかしながら、塩をともなう分解されたピクロシド１による処置は、シクロホスファミド対照グループと比較して、シクロホスファミド誘発性白血球数減少おける変化を引き起こさなかった。純粋なピクロシド１において観察された逆転は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのそれに匹敵した。
０日目には、すべての試験動物群の総白血球数は、７４１０～８０８５の間であった。この日において、グループの間に有意差は、観察されなかった。シクロホスファミドの投与は、０日目と比較して、シクロホスファミド対照グループ、純粋なピクロシド１、および塩をともなう分解されたピクロシド１、およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）グループで３日目において観察された、ＷＢＣ数における有意な（ｐ＜０．００１）減少を、引き起こした。純粋なピクロシド１およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）による処置は、表７Ａおよび図４Ａに表示されるように、シクロホスファミド対照と比較した場合、シクロホスファミド誘発性のＷＢＣ数の減少を、有意に（ｐ＜０．００１）逆転させた。しかしながら、塩をともなう分解されたピクロシド１による処置は、シクロホスファミド対照グループと比較して、シクロホスファミド誘発性白血球数減少おける変化を引き起こさなかった。純粋なピクロシド１において観察された逆転は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのそれに匹敵した。
【0121】
純粋なピクロシド１および塩をともなう分解されたピクロシド１のシクロホスファミド誘発性血液学的変化における、血小板数における効果
０日目には、すべての試験動物群の血小板数は、７３２４００～７４８４００の間であった。この日において、グループの間に有意差は、観察されなかった。シクロホスファミドの投与により、０日目と比較して、シクロホスファミド対照グループ、純粋なピクロシド１、および塩をともなう分解されたピクロシド１およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）グループで、３日目において観察された、血小板数における有意な（ｐ＜０．００１）減少を引き起こした。ピクロシド１による処置は、表７Ａおよび図４Ａに表示されるように、血小板数を、シクロホスファミド対照グループに対して、有意に（ｐ＜０．００１）に改善した。しかしながら、塩をともなう分解されたピクロシド１による処置は、シクロホスファミド対照群と比較して血小板数に変化を引き起こさなかった。ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）による処置は、シクロホスファミド対照グループと比較して、血小板数における有意な増加をもたらした。純粋なピクロシド１グループで観察された血小板数における増加は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのそれに匹敵した。
０日目には、すべての試験動物群の血小板数は、７３２４００～７４８４００の間であった。この日において、グループの間に有意差は、観察されなかった。シクロホスファミドの投与により、０日目と比較して、シクロホスファミド対照グループ、純粋なピクロシド１、および塩をともなう分解されたピクロシド１およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）グループで、３日目において観察された、血小板数における有意な（ｐ＜０．００１）減少を引き起こした。ピクロシド１による処置は、表７Ａおよび図４Ａに表示されるように、血小板数を、シクロホスファミド対照グループに対して、有意に（ｐ＜０．００１）に改善した。しかしながら、塩をともなう分解されたピクロシド１による処置は、シクロホスファミド対照群と比較して血小板数に変化を引き起こさなかった。ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）による処置は、シクロホスファミド対照グループと比較して、血小板数における有意な増加をもたらした。純粋なピクロシド１グループで観察された血小板数における増加は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのそれに匹敵した。
【0122】
表７Ａ：純粋なピクロシド１および塩をともなう分解されたピクロシド１のシクロホスファミド誘発性血液学的変化における効果
＃ｐ＜０．００１、３日目と比較した場合
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、シクロホスファミド対照と比較した場合
【表7A】
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、シクロホスファミド対照と比較した場合
【0123】
推論：表７Ａおよび図４Ａから、シクロホスファミドの投与は、好中球％、単球％、総白血球数、および血小板数における有意な減少を引き起こし、およびリンパ球数％における有意な増加を引き起こしたことは明らかである。さらに、純粋なピクロシド１による処置は、好中球％、単球％、総白血球数におけるシクロホスファミド誘発性の減少の緩和を引き起し、および増加したリンパ球数もまた緩和した。純粋なピクロシド１処置グループにおいて、血小板数の改善があり、およびそれは、統計的に有意であった。塩をともなう分解されたピクロシド１による処置は、好中球％、単球％、総白血球数、および血小板数を有意に変化させなかった。しかしながら、純粋なピクロシド１処置グループにおいて観察された変化は、より低い有効性で、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）グループのそれに匹敵した。
【0124】
シクロホスファミド誘発肝毒性におけるＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）（ＩＵ／Ｌ）への純粋なピクロシド１および塩をともなう分解されたピクロシド１の効果
シクロホスファミド対照群では、シクロホスファミド投与後にＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）のレベルの上昇を示した。表７Ｂおよび図４Ｂに表示されるように、シクロホスファミド対照群と比較して、純粋なピクロシド１の投与に続いて、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）レベルにおける有意な（ｐ＜０．００１）減少を、観察した。塩をともなう分解されたピクロシド１の投与は、シクロホスファミド対照群と比較して、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）を、有意に（ｐ＜０．０１）低下した。シクロホスファミド対照群と比較した場合、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）レベルにおける有意な（ｐ＜０．００１）低減があった。
シクロホスファミド対照群では、シクロホスファミド投与後にＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）のレベルの上昇を示した。表７Ｂおよび図４Ｂに表示されるように、シクロホスファミド対照群と比較して、純粋なピクロシド１の投与に続いて、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）レベルにおける有意な（ｐ＜０．００１）減少を、観察した。塩をともなう分解されたピクロシド１の投与は、シクロホスファミド対照群と比較して、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）を、有意に（ｐ＜０．０１）低下した。シクロホスファミド対照群と比較した場合、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）レベルにおける有意な（ｐ＜０．００１）低減があった。
【0125】
シクロホスファミド誘発肝毒性におけるＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）（ＩＵ／Ｌ）における純粋なピクロシド１および塩をともなう分解されたピクロシド１の効果
シクロホスファミド対照群におけるシクロホスファミドの投与は、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベルにおける有意な増大を引き起こした。純粋なピクロシド１の動物への投与は、表７Ｂおよび図４Ｂに表示されるように、シクロホスファミド対照群グル―プと比較した場合、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベルにおける有意な逆転（ｐ＜０．００１）を引き起こした。塩をともなう分解されたピクロシド１の投与は、シクロホスファミド対照グループと比較するとき、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベルにおける有意な変化を示さなかった。純粋なピクロシド１において観察されたＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）における減少は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）による処置において達成されたＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベルのそれに匹敵した（ｐ＜０．００１）。
シクロホスファミド対照群におけるシクロホスファミドの投与は、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベルにおける有意な増大を引き起こした。純粋なピクロシド１の動物への投与は、表７Ｂおよび図４Ｂに表示されるように、シクロホスファミド対照群グル―プと比較した場合、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベルにおける有意な逆転（ｐ＜０．００１）を引き起こした。塩をともなう分解されたピクロシド１の投与は、シクロホスファミド対照グループと比較するとき、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベルにおける有意な変化を示さなかった。純粋なピクロシド１において観察されたＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）における減少は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）による処置において達成されたＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベルのそれに匹敵した（ｐ＜０．００１）。
【0126】
表７Ｂ：純粋なピクロシド１および塩をともなう分解されたピクロシド１のシクロホスファミド誘導性の肝毒性における効果
＊＊＊ｐ＜０．００１ ＣＰ対照と比較した場合
【表7B】
【0127】
推論：表７Ｂおよび図４Ｂから、シクロホスファミドの投与は、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）およびＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）における、有意な増加を引き起こしたことが明らかである。さらに、純粋なピクロシド１による処置において、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）およびＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）のレベルにおける、有意な減少があった。
ゆえに、表７Ａ、７Ｂおよび図４Ａおよび４Ｂから、塩をともなう分解されたピクロシド１は、動物の好中球減少症の状態を是正することができなかったことが明らかである。
ゆえに、表７Ａ、７Ｂおよび図４Ａおよび４Ｂから、塩をともなう分解されたピクロシド１は、動物の好中球減少症の状態を是正することができなかったことが明らかである。
【0128】
例１０：シクロホスファミド誘発性好中球減少症における市販合成桂皮酸の有効性の評価
課題：
１．シクロホスファミドの投与により好中球減少症を誘発すること。
２．市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）の低用量処置と市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置の総白血球数、好中球、単球、リンパ球、血小板数、肝臓パラメータＳＧＯＴ（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）、ＳＧＰＴ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）、腎臓パラメータ（血清クレアチニン、血中尿素窒素、尿酸）への効果を判断する。
課題：
１．シクロホスファミドの投与により好中球減少症を誘発すること。
２．市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）の低用量処置と市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置の総白血球数、好中球、単球、リンパ球、血小板数、肝臓パラメータＳＧＯＴ（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）、ＳＧＰＴ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）、腎臓パラメータ（血清クレアチニン、血中尿素窒素、尿酸）への効果を判断する。
【0129】
材料と方法：
材料：２５～２７ｇの間の重さのある、雌性スイスアルビノマウスを、プネのGlobal Bioresearch Solutions Pvt Ltd.から入手した。
材料：２５～２７ｇの間の重さのある、雌性スイスアルビノマウスを、プネのGlobal Bioresearch Solutions Pvt Ltd.から入手した。
【0130】
方法：雌性スイスアルビノマウスを、体重に基づいて以下のように６匹ずつ７つのグループにランダムに分けた。
●グループ１－プラセボグループ（プレーンな水（plain water）／観察対照）、
●グループ２－シクロホスファミド対照（ＣＰ対照）、
●グループ３－ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）２μｇ 皮下ルート（ｓ．ｃ．ｒｏｕｔｅ）を通して、
●グループ４ 市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置、
●グループ５ 市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置、
●グループ６ 純粋なピクロシド１、および
●グループ７ 塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）処置グループ。
●グループ１－プラセボグループ（プレーンな水（plain water）／観察対照）、
●グループ２－シクロホスファミド対照（ＣＰ対照）、
●グループ３－ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）２μｇ 皮下ルート（ｓ．ｃ．ｒｏｕｔｅ）を通して、
●グループ４ 市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置、
●グループ５ 市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置、
●グループ６ 純粋なピクロシド１、および
●グループ７ 塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）処置グループ。
【0131】
０日目に、基礎血液学的パラメータのために、すべての動物から、血液を取った。プラセボグループ外のすべての動物群を、腹腔内ルート（ｉ．ｐ．）を通して、シクロホスファミド１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、グループ１を、注射用の水でｉ．ｐ．で注射した。３日目に、総数および分画数（好中球、リンパ球、および単球）のためにすべての動物から、血液を取った。グループ２から７の動物を、４日目に、シクロホスファミド１００ｍｇ／ｋｇで１回追加投薬した。５日目から、グループ４およびグループ５の動物を、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置で投与し、一方、グループ６およびグループ７を、純粋なピクロシド１および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）を、５日間連続的に投与した。シクロホスファミド対照グループを、５日目から９日目まで注射用水によって注射した。１０日目に、すべての動物から血液を採取し、総数および分画数（好中球、リンパ球、単球）、血小板、肝臓パラメータＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）、および腎臓パラメータ（血清クレアチニン、血中尿素窒素、および尿酸）を測定した。
【0132】
投与量の調製および投与：
●純粋なピクロシド１－１錠を、０．１ｍｌの滅菌注射用水に溶解し、０．１ｍｌを皮下注射として注射した。
●塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）１錠を、０．１ｍｌの滅菌注射用水に溶解し、０．１ｍｌを皮下注射剤として注射した。
●桂皮酸低用量（０．６ｍｇ／錠）処置錠を、０．１ｍｌの滅菌注射用水において溶解し、および０．１ｍｌを皮下注射として注射した。
●桂皮酸高用量処置（６ｍｇ／錠）錠を、０．１ｍｌの滅菌注射用水において溶解し、０．１ｍｌを皮下注射として注射した。
●純粋なピクロシド１－１錠を、０．１ｍｌの滅菌注射用水に溶解し、０．１ｍｌを皮下注射として注射した。
●塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）１錠を、０．１ｍｌの滅菌注射用水に溶解し、０．１ｍｌを皮下注射剤として注射した。
●桂皮酸低用量（０．６ｍｇ／錠）処置錠を、０．１ｍｌの滅菌注射用水において溶解し、および０．１ｍｌを皮下注射として注射した。
●桂皮酸高用量処置（６ｍｇ／錠）錠を、０．１ｍｌの滅菌注射用水において溶解し、０．１ｍｌを皮下注射として注射した。
【0133】
結果：
市販合成桂皮酸低用量処置（0.6mg/錠）および市販合成桂皮酸（6mg/錠）高用量処置のシクロホスファミド誘発性好中球減少症における好中球％における効果
０日目に、すべての動物の試験グループの好中球率は、３８～４１％の間であり、および０日目にグループの間に有意な差は、観察されなかった。シクロホスファミドの投与は、プラセボグループと比較して、シクロホスファミドを投与されたすべてのグループによって３日目に観察された好中球％における有意な（ｐ＜０．００１）減少を引き起こした。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置は、表８Ａおよび図５Ａにおいて表示されるように、ＣＰ対照グループと比較した場合、シクロホスファミド誘発性好中球減少症を有意に（ｐ＜０．００１）軽減した。この観察された好中球数％における改善は、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置において観察されたそれよりも優れており、および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置で観察されたものはＧＣＳＦのそれに匹敵した。
市販合成桂皮酸低用量処置（0.6mg/錠）および市販合成桂皮酸（6mg/錠）高用量処置のシクロホスファミド誘発性好中球減少症における好中球％における効果
０日目に、すべての動物の試験グループの好中球率は、３８～４１％の間であり、および０日目にグループの間に有意な差は、観察されなかった。シクロホスファミドの投与は、プラセボグループと比較して、シクロホスファミドを投与されたすべてのグループによって３日目に観察された好中球％における有意な（ｐ＜０．００１）減少を引き起こした。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置は、表８Ａおよび図５Ａにおいて表示されるように、ＣＰ対照グループと比較した場合、シクロホスファミド誘発性好中球減少症を有意に（ｐ＜０．００１）軽減した。この観察された好中球数％における改善は、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置において観察されたそれよりも優れており、および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置で観察されたものはＧＣＳＦのそれに匹敵した。
【0134】
市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）の低用量処置と市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置のシクロホスファミド誘発性血液学的変化における単球％における効果
０日目に、すべての試験動物は、６～６．８２の間のパーセンテージの単球の割合を有し、およびグループ間に有意差はなかった。シクロホスファミド投与は、プラセボ群と比較して、シクロホスファミド投与されたすべてのグループによって３日目に単球％において有意な（ｐ＜０．００１）をもたらした。シクロホスファミド誘発性の単球パーセンテージにおける減少は、表８Ａおよび図５Ａにおいて表示されるように、シクロホスファミド対照グループと比較した場合、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置によって、有意に（ｐ＜０．００１）逆転された。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）低用量処置において観察された逆転は、純粋なピクロシド１、塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）よりも良好で、およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのそれに匹敵した。
０日目に、すべての試験動物は、６～６．８２の間のパーセンテージの単球の割合を有し、およびグループ間に有意差はなかった。シクロホスファミド投与は、プラセボ群と比較して、シクロホスファミド投与されたすべてのグループによって３日目に単球％において有意な（ｐ＜０．００１）をもたらした。シクロホスファミド誘発性の単球パーセンテージにおける減少は、表８Ａおよび図５Ａにおいて表示されるように、シクロホスファミド対照グループと比較した場合、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置によって、有意に（ｐ＜０．００１）逆転された。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）低用量処置において観察された逆転は、純粋なピクロシド１、塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）よりも良好で、およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのそれに匹敵した。
【0135】
市販合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置のシクロホスファミド誘発性血液学的変化におけるリンパ球％における効果
０日目に、すべての試験動物グループのリンパ球％は４３～４６％の間であり、この日にはグループの間に有意な差は、観察されなかった。シクロホスファミドによって処置されたすべてのグループは、プラセボグループと比較した場合、有意に（ｐ＜０．００１）より高い、リンパ球数を有した。表８Ａおよび図５Ａにおいて表示されるように、ＣＰ対照（シクロホスファミド）グループと比較した場合、リンパ球％における有意な（ｐ＜０．００１）減少が、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）低用量処置およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）の処置によって観察された。ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）は、ＣＰ対照グループと比較して、シクロホスファミド誘発性リンパ球動員を有意に（ｐ＜０．００１）逆転した。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）の低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置において観察された逆転は、純粋なピクロシド１、塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）よりも良好で、およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのそれに匹敵した。
０日目に、すべての試験動物グループのリンパ球％は４３～４６％の間であり、この日にはグループの間に有意な差は、観察されなかった。シクロホスファミドによって処置されたすべてのグループは、プラセボグループと比較した場合、有意に（ｐ＜０．００１）より高い、リンパ球数を有した。表８Ａおよび図５Ａにおいて表示されるように、ＣＰ対照（シクロホスファミド）グループと比較した場合、リンパ球％における有意な（ｐ＜０．００１）減少が、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）低用量処置およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）の処置によって観察された。ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）は、ＣＰ対照グループと比較して、シクロホスファミド誘発性リンパ球動員を有意に（ｐ＜０．００１）逆転した。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）の低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置において観察された逆転は、純粋なピクロシド１、塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）よりも良好で、およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのそれに匹敵した。
【0136】
市販合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置のシクロホスファミド誘発性血液学的変化における総白血球数への効果
０日目に、動物のすべての試験グループの総白血球数は、７１３９～７６４４の間であった。この日において、グループの間に有意差は、観察されなかった。シクロホスファミドの投与は、プラセボグループと比較した場合、シクロホスファミドを投与されたすべてのグループによって３日目に、白血球数の有意な（ｐ＜０．００１）減少を引き起こした。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）による処置は、表８Ａおよび図５Ａに表示されるように、シクロホスファミド対照と比較した場合、白血球数における、シクロホスファミド誘発性減少を、有意に（ｐ＜０．００１）逆転した。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置において観察された逆転は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのそれに匹敵し、および純粋なピクロシド１、塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）よりもよかった。
０日目に、動物のすべての試験グループの総白血球数は、７１３９～７６４４の間であった。この日において、グループの間に有意差は、観察されなかった。シクロホスファミドの投与は、プラセボグループと比較した場合、シクロホスファミドを投与されたすべてのグループによって３日目に、白血球数の有意な（ｐ＜０．００１）減少を引き起こした。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置およびＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）による処置は、表８Ａおよび図５Ａに表示されるように、シクロホスファミド対照と比較した場合、白血球数における、シクロホスファミド誘発性減少を、有意に（ｐ＜０．００１）逆転した。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置において観察された逆転は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのそれに匹敵し、および純粋なピクロシド１、塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）よりもよかった。
【0137】
市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置のシクロホスファミド誘発性血液学的変化における血小板数への効果
０日目に、動物のすべての試験グループの血小板数は７３５７００～７７２５００の間であった。この日において、グループの間に有意差は、観察されなかった。シクロホスファミドの投与は、プラセボ群と比較して、シクロホスファミド処置グループのすべてにおいて、血小板数における有意な（ｐ＜０．０５）減少を引き起こした。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置は、表８Ａおよび図５Ａに表示されるように、シクロホスファミド対照群と比較した場合、１０日目に血小板数に有意な変化を引き起こさなかった；しかしながら、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置において、プラセボグループと比較した場合もまた、有意な変化はなかった。ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）による処置は、シクロホスファミド対照グループと比較して血小板数における有意な（ｐ＜０．０５）増加をもたらした。
０日目に、動物のすべての試験グループの血小板数は７３５７００～７７２５００の間であった。この日において、グループの間に有意差は、観察されなかった。シクロホスファミドの投与は、プラセボ群と比較して、シクロホスファミド処置グループのすべてにおいて、血小板数における有意な（ｐ＜０．０５）減少を引き起こした。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置は、表８Ａおよび図５Ａに表示されるように、シクロホスファミド対照群と比較した場合、１０日目に血小板数に有意な変化を引き起こさなかった；しかしながら、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置において、プラセボグループと比較した場合もまた、有意な変化はなかった。ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）による処置は、シクロホスファミド対照グループと比較して血小板数における有意な（ｐ＜０．０５）増加をもたらした。
【0138】
表８Ａ：市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置のシクロホスファミド誘発性好中球減少症における血液学的パラメータへの効果
プラセボグループと比較した場合、＄ｐ＜０．０５、＄＄ｐ＜０．０１、＃ｐ＜０．００１
＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ＣＰ対照と比較した場合
【表8A-1】
【表8A-2】
＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ＣＰ対照と比較した場合
【0139】
推論：表８Ａから、試験化合物（純粋なピクロシド１、塩なしの分解されたピクロシド（本開示の桂皮酸））、市販の桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置、および市販の桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置を、５日目から５日間、１日当たり１動物当たり１錠として投与したことが明らかである；ＣＰ対照を、プラセボ錠で投与した。さらに、表８Ａから、純粋なピクロシド１および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）は、より良好な抗好中球減少活性を示すことが明らかである。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）の低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置もまた、好中球減少症に対処する活性がある。
【0140】
市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置のシクロホスファミド誘発性好中球減少症におけるＳＧＯＴ（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）（ＩＵ／Ｌ）への効果
シクロホスファミド対照群グル―プは、シクロホスファミド投与後、プラセボグループと比較した場合、有意に（ｐ＜０．００１）上がったＳＧＯＴ（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）のレベルを示した。、表８Ｂおよび図５Ｂに示すように、シクロホスファミド対照グループと比較した場合、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置の投与に続いて、ＳＧＯＴ（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）レベルにおける有意な（ｐ＜０．００１）減少が観察された。シクロホスファミド対照グループと比較した場合、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのＳＧＯＴ（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）における有意な（ｐ＜０．００１）減少があった。しかしながら、この減少は、純粋なピクロシド１および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）による処置において観察された減少よりも優れていなかった。
シクロホスファミド対照群グル―プは、シクロホスファミド投与後、プラセボグループと比較した場合、有意に（ｐ＜０．００１）上がったＳＧＯＴ（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）のレベルを示した。、表８Ｂおよび図５Ｂに示すように、シクロホスファミド対照グループと比較した場合、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置の投与に続いて、ＳＧＯＴ（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）レベルにおける有意な（ｐ＜０．００１）減少が観察された。シクロホスファミド対照グループと比較した場合、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのＳＧＯＴ（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）における有意な（ｐ＜０．００１）減少があった。しかしながら、この減少は、純粋なピクロシド１および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）による処置において観察された減少よりも優れていなかった。
【0141】
市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置のシクロホスファミド誘発性好中球減少症におけるＳＧＰＴ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）（ＩＵ／Ｌ）への効果
シクロホスファミドの投与は、プラセボグループと比較した場合、シクロホスファミド対照グループにおいてＳＧＰＴ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）レベルにおける有意な増加を引き起こした（ｐ＜０．００１）。動物への市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）の低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置の投与は、表８Ｂと図５Ｂにおいて表示されるように、シクロホスファミド対照グル―プと比較して、ＳＧＰＴ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）レベルの有意な逆転（ｐ＜０．００１）を引き起こした。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）の低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置においてＳＧＰＴ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）における観察された減少は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）による処置において達成されたＳＧＰＴ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）レベルのそれに同等した（ｐ＜０．００１）。しかしながら、この減少は、純粋なピクロシド１および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）による処置において観察された減少よりも優れていなかった。
シクロホスファミドの投与は、プラセボグループと比較した場合、シクロホスファミド対照グループにおいてＳＧＰＴ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）レベルにおける有意な増加を引き起こした（ｐ＜０．００１）。動物への市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）の低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置の投与は、表８Ｂと図５Ｂにおいて表示されるように、シクロホスファミド対照グル―プと比較して、ＳＧＰＴ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）レベルの有意な逆転（ｐ＜０．００１）を引き起こした。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）の低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置においてＳＧＰＴ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）における観察された減少は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）による処置において達成されたＳＧＰＴ（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）レベルのそれに同等した（ｐ＜０．００１）。しかしながら、この減少は、純粋なピクロシド１および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）による処置において観察された減少よりも優れていなかった。
【0142】
市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置のシクロホスファミド誘発性好中球減少症における血清クレアチニン値（ｍｍｏｌ／Ｌ）への効果
シクロホスファミドの投与は、プラセボグループと比較した場合、クレアチニンの有意に（ｐ＜０．００１）上がったレベルを引き起こした。表８Ｂおよび図５Ｂにおいて表示されるように、シクロホスファミド対照グループと比較して、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置に続いてクレアチニン値の有意な（ｐ＜０．００１）低減が、観察された。シクロホスファミド対照グループと比較した場合、ＧＣＳＦ処置グループのクレアチニンレベルにおける有意な（ｐ＜０．００１）減少があった。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置によるクレアチニンレベルの減少は、ＧＣＳＦ、純粋なピクロシド１、および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）処置グループに匹敵し、およびより良好であった。
シクロホスファミドの投与は、プラセボグループと比較した場合、クレアチニンの有意に（ｐ＜０．００１）上がったレベルを引き起こした。表８Ｂおよび図５Ｂにおいて表示されるように、シクロホスファミド対照グループと比較して、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置に続いてクレアチニン値の有意な（ｐ＜０．００１）低減が、観察された。シクロホスファミド対照グループと比較した場合、ＧＣＳＦ処置グループのクレアチニンレベルにおける有意な（ｐ＜０．００１）減少があった。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置によるクレアチニンレベルの減少は、ＧＣＳＦ、純粋なピクロシド１、および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）処置グループに匹敵し、およびより良好であった。
【0143】
市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）の低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置のシクロホスファミド誘発性腎毒性における血中尿素窒素（ｍｍｏｌ／Ｌ）への効果。
シクロホスファミドの投与は、プラセボグループと比較した場合、血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルの有意な（ｐ＜０．００１）上昇を引き起こした。表８Ｂおよび図５Ｂにおいて表示されるように、シクロホスファミド対照グループと比較して、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置の投与に続いて、ＢＵＮレベルにおける有意な（ｐ＜０．００１）減少が見られた。シクロホスファミド対照グループと比較した場合、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのＢＵＮレベルにおいて有意な（ｐ＜０．００１）減少があった。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、純粋なピクロシド１、および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）におけるＢＵＮレベルの減少は、それぞれのグループにおいて同様であった。
シクロホスファミドの投与は、プラセボグループと比較した場合、血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルの有意な（ｐ＜０．００１）上昇を引き起こした。表８Ｂおよび図５Ｂにおいて表示されるように、シクロホスファミド対照グループと比較して、市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置の投与に続いて、ＢＵＮレベルにおける有意な（ｐ＜０．００１）減少が見られた。シクロホスファミド対照グループと比較した場合、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）処置グループのＢＵＮレベルにおいて有意な（ｐ＜０．００１）減少があった。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、純粋なピクロシド１、および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）におけるＢＵＮレベルの減少は、それぞれのグループにおいて同様であった。
【0144】
市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）の低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置のシクロホスファミド誘発性腎毒性における尿酸（ｍｇ／Ｌ）への効果。
シクロホスファミドの投与は、シクロホスファミド対照グループにおける血清尿酸値（ｐ＜０．００１）における有意な増加（ｐ＜０．００１）を引き起こした。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）の低用量処置と市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置を動物に投与したところ、表８Ｂと図５Ｂに示すように、シクロホスファミド対照群と比較して尿酸値の有意な改善（ｐ＜０．００１）が見られた。ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）による処置もまた、シクロホスファミド対照グループと比較した場合、尿酸レベルにおける有意な減少（ｐ＜０．００１）を引き起こした。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置による血清尿酸値における減少は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、純粋なピクロシド１、および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）処置グル―プに匹敵し、およびより良好であった。
シクロホスファミドの投与は、シクロホスファミド対照グループにおける血清尿酸値（ｐ＜０．００１）における有意な増加（ｐ＜０．００１）を引き起こした。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）の低用量処置と市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）の高用量処置を動物に投与したところ、表８Ｂと図５Ｂに示すように、シクロホスファミド対照群と比較して尿酸値の有意な改善（ｐ＜０．００１）が見られた。ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）による処置もまた、シクロホスファミド対照グループと比較した場合、尿酸レベルにおける有意な減少（ｐ＜０．００１）を引き起こした。市販の合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販の合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置による血清尿酸値における減少は、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、純粋なピクロシド１、および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）処置グル―プに匹敵し、およびより良好であった。
【0145】
表８Ｂ：シクロホスファミド誘発性好中球減少症における肝臓および腎臓パラメータに対する市販合成桂皮酸（０．６ｍｇ／錠）低用量処置および市販合成桂皮酸（６ｍｇ／錠）高用量処置の効果
＄ｐ＜０．０５、＄＄ｐ＜０．０１、＃ｐ＜０．００１、プラセボグループと比較した場合
＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ＣＰ対照と比較した場合
【表8B】
＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ＣＰ対照と比較した場合
【0146】
推論:表8Bから、試験化合物(純粋なピクロシド1、塩なしの分解されたピクロシド(本開示の桂皮酸))、市販の桂皮酸(0.6mg/錠)低用量、および市販の桂皮酸(6mg/錠)高用量を、5日目から5日間、１日当たり1動物当たり1錠投与し、CP対照(シクロホスファミド)が、プラセボ錠剤とともに投与されたことが明らかである。さらに、表８Ｂから、純粋なピクロシド１および塩なしの分解されたピクロシド１（本開示の桂皮酸）は、既知の抗好中球減少性タンパク質組み換え薬ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）と比較して、好中球減少性動物モデルにおいて改善された肝臓および腎臓パラメータを示すことが明らかである。
【0147】
実験１１：本開示の桂皮酸（塩なしの分解されたピクロシド１）の致死用量と好中球減少症の緩和のために有効性に要する量との比較
市販の合成桂皮酸の致死用量（ＬＤ５０）は、５０００ｍｇ／ｋｇであったが、桂皮酸の有効性の用量は、２４ｍｇ／ｋｇであることが見出された。
本開示によって調製された桂皮酸の動物有効性の用量は、０．６ｍｇ／マウス、または０．６ｍｇ／２５ｇマウス、または６ｍｇ／２５０ｇマウス、または２４ｍｇ／ｋｇマウスであった。
市販の合成桂皮酸の致死用量（ＬＤ５０）は、５０００ｍｇ／ｋｇであったが、桂皮酸の有効性の用量は、２４ｍｇ／ｋｇであることが見出された。
本開示によって調製された桂皮酸の動物有効性の用量は、０．６ｍｇ／マウス、または０．６ｍｇ／２５ｇマウス、または６ｍｇ／２５０ｇマウス、または２４ｍｇ／ｋｇマウスであった。
【0148】
本開示によって調製された桂皮酸のヒト用量は、ＡＥＤ（動物等価用量）を、１２．３で割った＝２４／１２．３＝１．９５ｍｇ／ｋｇＨＥＤ（ヒト等価用量）。
体重６５ｋｇの個人について＝６０ｘ１．９５ｍｇ＝１１７ｍｇ／用量
体重６５ｋｇの個人について＝６０ｘ１．９５ｍｇ＝１１７ｍｇ／用量
【0149】
用法は、５日間投与された。ゆえに、化学療法を受ける患者に対する総ＨＥＤ（ヒト等価用量）は、がんのより低いステージを患うがん患者によって取られる１１１７ｍｇｘ５＝５８５ｍｇ／用量となる。
【0150】
市販の合成桂皮酸の致死用量（ＬＤ５０）はラットにおいて５０００ｍｇ／ｋｇであったが、本開示の桂皮酸（塩なしの分解されたピクロシド１）の抗好中球減少活性のための効果的な用量は、２４ｍｇ／ｋｇであることが見出された。ゆえに、ヒトの等価用量である２ｍｇ／ｋｇに投与した場合の効果的な動物用量２４ｍｇ／ｋｇは、好中球減少症患者に経口投与した場合、毒性がないことは明らかである。
【0151】
本開示によって調製された桂皮酸の動物有効用量は、６ｍｇ／２５ｇマウスまたは６０ｍｇ／２５０ｇマウス、または２４０ｍｇ桂皮酸／ｋｇであった。
本開示によって調製された桂皮酸のヒト投与量、ＡＥＤ（動物等価用量）を１２．３で割った値２４０／１２．３＝１９．５１ｍｇ／ｋｇＨＥＤ（ヒト等価用量）である。
体重６５ｋｇの個人について＝６０ｘ１９．５１ｍｇ＝１１７０ｍｇ／用量
本開示によって調製された桂皮酸のヒト投与量、ＡＥＤ（動物等価用量）を１２．３で割った値２４０／１２．３＝１９．５１ｍｇ／ｋｇＨＥＤ（ヒト等価用量）である。
体重６５ｋｇの個人について＝６０ｘ１９．５１ｍｇ＝１１７０ｍｇ／用量
【0152】
用法は、５日間投与された。ゆえに、化学治療患者のための総ＨＥＤ（ヒト等価用量）は、１１７０ｍｇｘ５＝５８５０ｍｇ／用量であり、より進行したステージのがんを患ったがん患者により摂取される。
【0153】
技術的な進歩および経済的有意性
上述の本開示は、医薬製剤の実現および桂皮酸の調製のプロセスを含むが、これに限定されないいくつかの技術的利点、
●重篤な有害事象なしに、好中球数と共に他の血液細胞数を、効果的に改善すること；
●シクロホスファミド誘発性好中球減少症のケースにおいて使用し得ること；
●改善された患者のコンプライアンス；および
●経口の、注射の、および吸入ルートを介して好適に投与され得ること、
を有する。
上述の本開示は、医薬製剤の実現および桂皮酸の調製のプロセスを含むが、これに限定されないいくつかの技術的利点、
●重篤な有害事象なしに、好中球数と共に他の血液細胞数を、効果的に改善すること；
●シクロホスファミド誘発性好中球減少症のケースにおいて使用し得ること；
●改善された患者のコンプライアンス；および
●経口の、注射の、および吸入ルートを介して好適に投与され得ること、
を有する。
【0154】
本明細書全体を通じて、「含む」という語、または「含む」や「含む」などのバリエーションは、述べられた要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップのグループの包含を示唆するものであると理解されるが、しかしその他の要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップのグループの除外を示唆するものではないと理解されるだろう。
【0155】
「少なくとも」または「少なくとも１つ」という表現の使用は、開示の態様で１つ以上の所望の課題または結果を達成するための１つ以上の要素、成分、もしくは量を使用することを提案する。
【0156】
この明細書に包含されている文書、行為、資料、デバイス、記事または同種のものの考察はいずれも、開示のための文脈を提供することをただ目的とする。これらの事項の一部またはすべてが先行技術の基礎の一部をなす、または本出願の優先日以前に存在していた開示に関連する分野における一般的な常識として存在したことの自認とみなされるべきではない。
【0157】
様々な物理的パラメータ、寸法または量について言及される数値は近似値のみであり、およびパラメータ、寸法または量に割り当てられた数値より高い／低い値は、明細書に特定にそれとは反対の記載がない限り、開示の視野内にあるものと想定される。
【0158】
ここでは好ましい態様の構成要素および構成要素部分に相当な強調が置かれる一方、開示の原理から逸脱することなく、多くの態様がなされ得、および好ましい態様において多くの変更をなし得ることが理解されるであろう。本開示の好ましい態様ならびに他の態様におけるこれらのおよびその他の変更は、本明細書の開示から当業者には明らかであり、前述の説明事項は、本開示を単に例証するものとして解釈されるべきであり、および制限として解釈されるべきではないことが、まぎれもなく理解されるべきである。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3A】
【図3BC】
【図3DE】
【図3FG】
【図3HI】
【図3J】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5AB】
【国際調査報告】