特表 2024-545449 フェックスプラザン注射剤組成物の用法用量

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-06

(54)【発明の名称】フェックスプラザン注射剤組成物の用法用量

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/40 20060101AFI20241129BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20241129BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241129BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20241129BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241129BHJP

【ＦＩ】

A61K31/40

A61P1/00

A61P1/04

A61P7/04

A61K9/08

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024533293

(86)(22)【出願日】2022-12-15

(85)【翻訳文提出日】2024-06-04

(86)【国際出願番号】 KR2022020425

(87)【国際公開番号】W WO2023113487

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】10-2021-0179757

(32)【優先日】2021-12-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】508131716

【氏名又は名称】デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＤＡＥＷＯＯＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】３５－１４，Ｊｅｙａｋｇｏｎｇｄａｎ ４－ｇｉｌ，Ｈｙａｎｇｎａｍ－ｅｕｐ，Ｈｗａｓｅｏｎｇ－ｓｉ，Ｇｙｅｏｎｇｇｉ－ｄｏ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】イ，アルム

(72)【発明者】

【氏名】ハン，キフン

(72)【発明者】

【氏名】イム，クォンジョ

(72)【発明者】

【氏名】ベク，ソン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB11

4C076CC16

4C076DD23

4C076EE23

4C076EE32

4C076FF11

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC05

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA66

4C086NA10

4C086ZA53

4C086ZA68

(57)【要約】

本発明は、各適応症に応じたフェックスプラザン注射剤組成物の適切な用法用量を提供するためのものであって、各適応症に応じたフェックスプラザン注射剤組成物の適切な用法用量を提供することによって、最適な予防または治療効果を得ることができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、経口投与に対して治療効果確認された用量の０．４－０．６倍の用量で投与する、胃腸管疾患の予防または治療用注射剤組成物。
＜化学式１＞

【請求項2】

下記の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１日１回１０ｍｇ～３０ｍｇ投与する、胃腸管疾患の予防または治療用注射剤組成物。
＜化学式１＞

【請求項3】

前記胃腸管疾患は、胃酸分泌に関連する疾患である、
請求項１または２に記載の注射剤組成物。

【請求項4】

前記胃腸管疾患は、逆流性食道炎である、
請求項１または２に記載の注射剤組成物。

【請求項5】

前記胃腸管疾患は、びらん性食道炎である、
請求項１または２に記載の注射剤組成物。

【請求項6】

下記の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１日１回７０ｍｇ～９０ｍｇ、または１日２回それぞれ３０ｍｇ～５０ｍｇ投与する、出血治療用注射剤組成物。
＜化学式１＞

【請求項7】

前記出血は、消化性潰瘍による出血である、
請求項６に記載の注射剤組成物。

【請求項8】

前記出血は、内視鏡施術後の医原性潰瘍による出血である、
請求項６に記載の注射剤組成物。

【請求項9】

下記の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、３０ｍｇ～５０ｍｇ投与後、１ｍｇ／ｈ～１０ｍｇ／ｈで２４時間以上維持して投与する、出血予防用注射剤組成物。
＜化学式１＞

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、フェックスプラザン注射剤組成物の適切な用法用量に関する。

【背景技術】

【0002】

米国で急性上部胃腸管出血で入院する年間比率は人口１００，０００人あたり１６０人で、これは一年あたり４００，０００件以上に換算される。上部胃腸管出血例のほぼ大部分（８０－９０％）は非静脈瘤出血であり、このうち最も多い病変が胃・十二指腸消化性潰瘍と説明される。上部胃腸管出血の最も多くの原因が消化性潰瘍で約５０％に達し、ヘリコバクターによる消化性潰瘍は上部消化管出血の最もありふれた原因である。消化性潰瘍は、胃酸とペプシンのような攻撃因子が粘液のような防御因子より勝る時に発生し、攻撃因子によって胃腸管粘膜の欠損が発生すると定義される。消化性潰瘍のありふれた原因には、ヘリコバクターの感染、非ステロイド性消炎剤の使用、身体的ストレスがあり、一部医原性潰瘍の場合、内視鏡粘膜切除術あるいは内視鏡粘膜下剥離術による潰瘍が発生することがある。

【0003】

このような潰瘍性出血の治療方法としては、内視鏡治療、薬物治療、または手術治療があり、薬物治療は、主に注射剤を用いて早くて強力な胃酸分泌の抑制により行われる。胃の胃酸は血液凝固過程に損傷を与え、血小板凝集破壊を促進させ、繊維素溶解に有利に作用する。そのため、胃酸分泌を抑制し、胃内酸度を上昇させ、上昇したｐＨを夜間にも維持させることは、血液凝固過程の安定化を促進させて再出血の傾向を低下させる。ただし、ＰＰＩ（ｐｒｏｔｏｎ－ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）高用量注射でも胃内プロトンポンプに不可逆的に作用するため、新しく生成される壁細胞のプロトンポンプを持続的に抑制できず、早期薬剤耐性によって意味のある治療結果を得にくい問題点があった。

【0004】

Ｐ－ＣＡＢ（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ－ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ａｃｉｄ ｂｌｏｃｋｅｒ）は、既存の胃酸分泌抑制剤であるＰＰＩの短所を克服して、可逆的にプロトンポンプに結合して胃内酸分泌を抑制し、胃酸に対する安定性が高く、プロドラッグ（ｐｒｏ－ｄｒｕｇ）ではない、プロトンポンプに直接作用して、早い作用発現と強力な効果、長い半減期、食事に影響なく薬物投与可能などの長所に基づいて新たな胃酸分泌抑制剤の市場を切り開いており、ｖｏｎｏｐｒａｚａｎ、ｔｅｇｏｐｒａｚａｎなどの物質が商用化され、胃酸関連疾患、特に胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ；Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ）の治療に主に使用されている。

【0005】

それにもかかわらず、Ｐ－ＣＡＢ製剤に対する注射剤が開発されておらず、経口剤より早い効果が必要な患者または経口剤の服用が不可能な患者への投薬時に困難があった。

【0006】

フェックスプラザンと名付けられた「１－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン」は、韓国特許登録番号第１０－１６１３２４５号に記載された物質であって、優れた抗－潰瘍活性（つまり、プロトンポンプ抑制活性など）およびヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性およびＧＰＣＲ抑制作用を有することによって、胃腸管潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクターピロリによる胃腸管損傷の予防および治療に有用であることが知られている。

【0007】

フェックスプラザンは、胃酸分泌に関連する疾患、具体的には、胃食道逆流疾患（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ、ＧＥＲＤ）、さらに具体的には、びらん性食道炎（Ｅｒｏｓｉｖｅ Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ、ＥＥ）に対して１日１回４０ｍｇを経口投与時に治療効果があることが知られている。

【0008】

そこで、本発明者らは、フェックスプラザンに対する注射剤組成物を開発し、当該組成物に関する鋭意研究により、各適応症に応じたフェックスプラザン注射剤組成物の適切な治療用法用量を確認して、本発明を完成した。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明は、各適応症に応じたフェックスプラザン注射剤組成物の適切な用法用量を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0010】

上記の課題を解決するために、本発明は、下記の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、経口投与に対して治療効果が確認された用量の０．４－０．６倍の用量で投与する、胃腸管疾患の予防または治療用注射剤組成物を提供する。
＜化学式１＞

【0011】

前記化学式１で表される化合物の化学名は、１－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンであって、韓国特許登録番号第１０－１６１３２４５号に記載された物質である。

【0012】

前記化合物は、本発明による注射剤組成物の薬理効果を示す活性成分であって、優れた抗－潰瘍活性（つまり、プロトンポンプ抑制活性など）およびヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性およびＧＰＣＲ抑制作用を有することによって、胃腸管潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクターピロリによる胃腸管損傷の予防または治療に有用な物質である。

【0013】

また、前記化合物はもちろん、前記化合物の薬学的に許容可能な塩も本発明で使用することができる。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩のような、当業界で通常使用される塩を制限なく使用可能である。本発明の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的非毒性であり、無害な有効作用を有する濃度として、この塩に起因する副作用が化学式１で表される化合物の有利な効能を低下させない、前記化合物の任意のすべての有機または無機付加塩を意味する。

【0014】

無機酸または有機酸を用いて、通常の方法で薬学的に許容可能な塩を得ることができる。例えば、前記化学式１で表される化合物を水混和性有機溶媒、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルに溶解させ、有機酸または無機酸を加えて沈殿した結晶を濾過して製造、乾燥させて薬学的に許容可能な塩を得ることができる。あるいは、酸が付加された反応混合物で溶媒や過剰の酸を減圧して、残渣を乾燥させて製造したり、または他の有機溶媒を加えて析出した塩を濾過して製造することができる。この時、好ましい塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸などから誘導された塩が挙げられる。

【0015】

一方、本発明の注射剤組成物は、標準薬学的実施により剤形化することができ、これらの剤形は、有効成分のほか、薬学的に許容可能な担体、補助剤または希釈液などの添加物を含有することができる。特に、注射剤組成物に製造するための適当な担体を使用することができ、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイルおよびイソプロピルミリステートなどがあり、希釈液としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。また、注射剤組成物の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解することができる。

【0016】

また、本発明の用語「予防」は、本発明の注射剤組成物の投与で前記疾患の発生、拡散および再発を抑制させたり遅延させるすべての行為を意味し、「治療」は、本発明の注射剤組成物の投与で前記疾患の症状が好転したり有利に変更されるすべての行為を意味する。

【0017】

好ましくは、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む注射剤組成物を、胃腸管疾患の予防または治療のために、１日１回１０ｍｇ～３０ｍｇ投与する。この時、１０ｍｇ～３０ｍｇの質量は、投与される前記化学式１で表される化合物の量を意味し、前記化学式１で表される化合物の薬学的に許容可能な塩を使用した場合には、塩成分を除いた量を意味する。また、前記投与は、静脈投与であることが好ましい。

【0018】

前記胃腸管疾患は、胃酸分泌に関連する疾患である。胃酸分泌に関連する疾患とは、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、びらん性逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流疾患など胃酸に関連する消化器系疾患を通称し、疾患の原因である胃酸分泌を抑制または除去して完治または症状を緩和させることができる。胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）とは、食道に逆流した胃の内容物によって不快な症状や合併症が誘発される状態で、食道に潰瘍やびらんなどの形態学的変化の有無により、びらん性食道炎（ｅｒｏｓｉｖｅ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ、ＥＥ）と非びらん性胃食道逆流疾患（ｎｏｎ－ｅｒｏｓｉｖｅ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ、ＮＥＲＤ）に分類し、びらん性食道炎は内視鏡的に遠位部食道粘膜に肉眼で識別可能な損傷がある場合、非びらん性は典型的な逆流症状はあるものの内視鏡で食道粘膜の損傷がない場合と定義する。

【0019】

本発明では、１日の４０％以上の時間ｐＨ４以上の条件が維持されると、胃酸分泌に関連する疾患、具体的には、胃食道逆流疾患、さらに具体的には、びらん性食道炎に対する治療効果があることが確認された。前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を経口で１日１回４０ｍｇ投与時、胃酸分泌に関連する疾患、具体的には、胃食道逆流疾患、さらに具体的には、びらん性食道炎に対する治療効果があり、本発明では、同一の化合物を静脈を通して１日１回１０ｍｇ～３０ｍｇで前記投与する場合、経口投与と同一の効果があることを確認した。

【0020】

好ましくは、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む注射剤組成物を、胃腸管疾患の予防または治療のために、１日１回２０ｍｇ投与する。

【0021】

また、本発明は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１日１回７０ｍｇ～９０ｍｇ、または１日２回それぞれ３０ｍｇ～５０ｍｇ投与する、出血治療用注射剤組成物を提供する。この時、７０ｍｇ～９０ｍｇおよび３０ｍｇ～５０ｍｇのそれぞれの質量は、投与される前記化学式１で表される化合物の量を意味し、前記化学式１で表される化合物の薬学的に許容可能な塩を使用した場合には、塩成分を除いた量を意味する。

【0022】

胃酸は、血液凝固過程を困難にし、凝集された血小板と繊維素を溶解する。したがって、出血治療のために、胃酸分泌を調節して胃内ｐＨが高く維持されなければならず、胃内ｐＨが高いほど、維持される時間が長いほど、出血に対する治療効果に優れている。ただし、一般に、胃内酸度ｐＨが６以上の時、血液凝固過程が安定化されて再出血が減少することが知られており、１日の５０％以上の時間ｐＨ６以上の条件が維持されると、治療効果がある。本発明では、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む注射剤組成物を、１日１回７０ｍｇ～９０ｍｇ、または１日２回それぞれ３０ｍｇ～５０ｍｇ投与する場合、このような条件を満足することを確認した。また、前記出血は、消化性潰瘍による出血、または内視鏡施術後の医原性潰瘍による出血である。

【0023】

好ましくは、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む注射剤組成物を、出血の治療のために、１日１回８０ｍｇまたは１日２回４０ｍｇ投与する。

【0024】

また、本発明は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、３０ｍｇ～５０ｍｇ投与後、１ｍｇ／ｈ～１０ｍｇ／ｈで２４時間以上維持して投与する、出血予防用注射剤組成物を提供する。この時、３０ｍｇ～５０ｍｇの質量および１ｍｇ／ｈ～１０ｍｇ／ｈは、投与される前記化学式１で表される化合物の量を意味し、前記化学式１で表される化合物の薬学的に許容可能な塩を使用した場合には、塩成分を除いた量を意味する。また、維持して投与する方法としては、一般に、生理食塩水（ｂａｇ）にフェックスプラザン注射剤組成物を希釈して輸液セットに連結した後、投与速度および投与時間を調節する方法がある。

【0025】

出血予防のために、胃内ｐＨが一定水準以上維持されなければならず、一般に、１日の５０％以上の時間ｐＨ６以上の条件が維持されると、予防効果がある。本発明では、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む注射剤組成物を３０ｍｇ～５０ｍｇ投与後、１ｍｇ／ｈ～１０ｍｇ／ｈで２４時間以上維持して投与する場合、このような条件を満足することを確認した。

【0026】

好ましくは、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む注射剤組成物を、出血の予防のために、４０ｍｇ投与後、１－１０ｍｇ／ｈで４８時間以上維持して投与する。

【発明の効果】

【0027】

上述のように、本発明は、各適応症に応じたフェックスプラザン注射剤組成物の適切な用法用量を提供することによって、最適な予防または治療効果を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】実験例４の臨床試験方法を図式化したものである。

【図2】フェックスプラザン１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇそれぞれを単回静脈投与時の血漿内濃度を示したものである。図２Ａはｌｉｎｅａｒ ｓｃａｌｅ、図２Ｂはｓｅｍｉ－ｌｏｇ ｓｃａｌｅで示したものである。

【図3】フェックスプラザン注射剤の静脈投与時の用量と血漿内濃度との関係を示したものである。各用量群においてフェックスプラザン投与用量のｌｏｇ値に対して、図３Ａは血漿内Ｃｍａｘ値、図３Ｂは血漿内ＡＵＣｌａｓｔ値、図３Ｃは血漿内ＡＵＣｉｎｆ値のｌｏｇ値を示したｐｏｗｅｒ ｍｏｄｅｌグラフである。

【図4】フェックスプラザン注射剤１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇそれぞれの単回投与によるＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ値に用量補正した結果を示したものである。フェックスプラザン投与用量に対して、図４ＡはＣｍａｘ、図４ＢはＡＵＣｌａｓｔ、図４ＣはＡＵＣｉｎｆパラメータ値をそれぞれ投与用量で補正したｄｏｓｅ－ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎグラフを示したものである。

【図5】フェックスプラザン注射剤１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇそれぞれの単回投与時、時間に応じた胃腸管内酸度の変化を示したものである。

【図6】実験例５の臨床試験方法を図式化したものである。

【図7】フェックスプラザン４０ｍｇをそれぞれ経口および静脈投与時、時間に応じた胃腸管内酸度の変化を示したものである。

【図8】本発明の実験例６において、用量群１および３の試験概要を示したものである。

【図9】本発明の実験例６において、用量群２の試験概要を示したものである。

【図10】本発明の実験例６において、用量群１に対する胃腸管内酸度（ｐＨ）の検査結果を示したものである。

【図11】本発明の実験例６において、用量群２に対する胃腸管内酸度（ｐＨ）の検査結果を示したものである。

【図12】本発明の実験例６において、用量群３に対する胃腸管内酸度（ｐＨ）の検査結果を示したものである。

【図13】本発明の実験例６において、胃腸管内ｐＨが４以上持続する時間を示したものである。

【図14】本発明の実験例６において、胃腸管内ｐＨが６以上持続する時間を示したものである。

【図16】本発明の実験例７の試験概要を示したものである。

【図16】本発明の実験例７において、時間に応じた胃腸管内酸度の変化を示したものである。

【発明を実施するための形態】

【0029】

以下、本発明の理解のために好ましい実施例を提示するが、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記の実施例に限定されるものではない。

【0030】

製造例

【0031】

韓国特許出願番号第１０－２０１６－００１３５８８号の実施例８と同様の方法で、本発明の化学式１で表される化合物を製造した。

【0032】

分子量４４６．８７
1H-NMR (500 MHz, MeOD): 7.69(s, 1H), 7.58-7.53(m, 1H), 7.45(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.20-7.15(m, 2H), 7.02-6.94(m, 2H), 4.07(d, 2H), 3.46(s, 3H), 2.71(s, 3H)

【0033】

実験例１：フェックスプラザン注射剤による出血／潰瘍治療効果の確認
フェックスプラザンの出血性胃潰瘍効能を評価するために、雄ラットを用いたインドメタシン誘導出血性胃潰瘍モデルを利用した。

【0034】

具体的には、生理食塩水にポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ４００）ポリマーが３０ｗｔ％存在する溶液に、前記製造した１－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（以下、「フェックスプラザン」）塩酸塩を溶解し、フェックスプラザンの重量ベースで０、０．１、０．５、１、２ｍｇ／ｋｇをそれぞれの試験動物に１ｍＬ／ｋｇの液量で投与できるように濃度調節して製造した後、試験動物にそれぞれ単回尾静脈投与した。また、陽性対照群であるエソメプラゾールマグネシウム三水和物をエソメプラゾールの重量ベースで１ｍｇ／ｋｇを試験動物に単回尾静脈投与した。３０分後、胃出血および潰瘍を誘導するために、各試験動物にインドメタシン８０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した。インドメタシン投与５時間後に解剖検査を実施して胃を摘出した。そして、イメージプログラム（Ｌｅｉｃａ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｕｉｔｅ Ｖ４）を用いて胃の潰瘍面積指標（Ｕｌｃｅｒ ｉｎｄｅｘ、％）を測定し、組織病理学的検査により胃の鬱血およびびらんのレベル（Ｇａｓｔｒｉｃ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ａｎｄ ｅｒｏｓｉｏｎ ｓｔａｔｅ）を評価した。結果は下記表１の通りである。

【0035】

【表1】

【0036】

前記表１のように、フェックスプラザン投与群は、賦形剤投与群に比べて統計学的に有意性があるように胃の潰瘍指標と鬱血およびびらんのレベルが減少して胃保護能および出血防止効果があり、最小効果用量は０．５ｍｇ／ｋｇであることを確認した。

【0037】

実験例２：フェックスプラザン注射剤の薬物動態学実験
生理食塩水にメチルセルロースを溶解してメチルセルロースが０．５ｗｔ％の濃度で存在する溶液を製造した後、これに前記製造したフェックスプラザン塩酸塩を添加して、フェックスプラザンとして１ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物を製造した。雄ラットに前記製造した組成物を個体の体重により２ｍｇ／ｋｇの用量を２ｍＬ／ｋｇの液量で経口投与した後、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に眼窩採血方法で採血して、遠心分離機で１０，０００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿を採取し、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析後、薬物動態学的パラメータを算出した。

【0038】

そして、生理食塩水にメチルセルロースを溶解してメチルセルロースが０．５ｗｔ％の濃度で存在する溶液を製造した後、これに前記製造したフェックスプラザン塩酸塩を添加して、フェックスプラザンとして１ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物を製造し、雄ラットに前記組成物を個体の体重により１ｍｇ／ｋｇの用量を１ｍＬ／ｋｇの液量で尾静脈投与後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に経口投与と同様の方法で採血後、分析した。分析結果は下記表２の通りである。

【0039】

【表2】

【0040】

実験例３：フェックスプラザン注射剤の毒性試験結果
生理食塩水にポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ４００）ポリマーが３０ｗｔ％存在する溶液に、前記製造したフェックスプラザン塩酸塩を溶解し、フェックスプラザンの重量ベースで、ラットに対しては５ｍＬ／ｋｇ、ビーグル犬に対しては２ｍＬ／ｋｇの液量で投与できるように濃度計算してそれぞれの組成物を製造し、０、２．５、５、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙでラットとビーグル犬にそれぞれ１日１回、４週間静脈投与して毒性を評価した。試験結果、すべての投与群で試験物質による毒性症状が観察されず、高用量である１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを無害用量に設定した。

【0041】

【表3】

【0042】

実験例４：フェックスプラザン注射剤の単一用量安全性／ＰＫ／ＰＤの確認
本発明の化合物の静脈投与時の安全性／ＰＫ／ＰＤを確認するために、満１９歳から５０歳の間の健康な成人（韓国人／中国人）を対象に、ランダム割当、二重冒険、偽薬対照、単回投与、段階的増量で臨床を設計した。

【0043】

安定化剤（２００ｍｇ）、凍結乾燥補助剤（２００ｍｇ）、および前記製造したフェックスプラザン塩酸塩（フェックスプラザンの重量ベース４０ｍｇ）を注射用水（４ｍＬ）に溶解し、適量の酸を加えてｐＨを４．０に調整した。製造された溶液をバイアル中に入れて、凍結乾燥法で乾燥させて凍結乾燥剤に製造した。

【0044】

前記のように製造された凍結乾燥組成物を使用し、フェックスプラザンの重量ベースで４種の用量群（１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ）に対して、各４人、８人、８人、８人ずつ計２８人の試験対象者が登録され、スクリーニング基準を通過した順に、試験群または対照群に各群あたり３：１の比率でランダム割当てられた。すべての試験対象者が計画された臨床試験日程により安全性、薬動学および薬力学評価を完了した。

【0045】

【表4】

【0046】

図１のように、臨床試験開始３日から２８日前に選別検査訪問するようにし、投薬２日前に入院するようにした。投薬は当日朝に進行させ、投薬３日目の日に退院した。以後、投薬８日から１１日の間に終了訪問するようにした。

【0047】

胃腸管内酸度（ｐＨ）および胃液分泌促進ホルモンガストリン検査を投薬２４時間前から投薬２４時間後まで行い、薬動学採血および薬動学集尿は投薬時点から４８時間行った。測定した薬物動力学的パラメータは下記表５～８、図２～５の通りであり、重大な異常兆候や副作用は確認されなかった。

【0048】

【表5】

【0049】

【表6】

【0050】

前記表６および図５のように、胃腸管内酸度（ｐＨ）の確認結果、８０ｍｇ静脈投与後、２４時間ｐＨ６以上持続する時間が５９．６５％であることを確認し、４０ｍｇ静脈投与時、１２時間ｐＨ６以上持続する時間が５０％以上であることを確認した。したがって、１日１回投与時、８０ｍｇ以上で、１日２回投与時、４０ｍｇ以上で出血治療効果があることを確認することができる。

【0051】

同様に、前記表６および図５のように、胃腸管内酸度（ｐＨ）の確認結果、２０ｍｇ静脈投与後、２４時間ｐＨ４以上持続する時間が４６．７％であることを確認し、これによって、１日１回２０ｍｇ投与時、胃酸分泌関連疾患で治療効果があることを確認することができる。

【0052】

【表7】

【0053】

フェックスプラザンに対する４種の用量群に対する単回静脈投与後、１０ｍｇから８０ｍｇの用量の間でフェックスプラザンのＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆパラメータに対する用量比例性が評価された。単回投与後、各用量のログ変換したパラメータおよび９５％信頼区間の回帰線をそれぞれ表７と図３に示した。Ｐｏｗｅｒ ｍｏｄｅｌを用いて１０ｍｇから８０ｍｇの用量までの単回静脈投与を評価した時、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆの回帰線の傾き（９５％信頼区間）はそれぞれ０．８９（０．７４７７－１．０３３９）、１．１０（０．９８８４－１．２０９０）、１．１１（０．９９４０－１．２１８２）で、用量に比例して増加する様相を示した。つまり、静脈投与のｐＫパラメータは用量と比例関係にあることを確認することができる。

【0054】

【表8】

【0055】

表８および図４に用量群間用量補正した（Ｄｏｓｅ－ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）Ｃｍａｘ（Ｃｍａｘ／Ｄｏｓｅ）、ＡＵＣｌａｓｔ（ＡＵＣｌａｓｔ／Ｄｏｓｅ）、ＡＵＣｉｎｆ（ＡＵＣｉｎｆ／Ｄｏｓｅ）に対して、Ｋｒｕｓｋａｌ Ｗａｌｌｉｓ ｔｅｓｔを施した結果を示した。すべて統計的有意性が観察されなかった（ｐ＝０．４０４５、０．３４３０、０．２９６１）。つまり、比例関係に対する用量群別の有意な差はなく、経口投与適正用量により静脈投与適正用量を間接的に計算できることが分かる。

【0056】

これによって、経口投与用量対比の静脈投与用量の計算に必要な経口剤の生体利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を確認するための臨床試験を進行させた。

【0057】

実験例５：フェックスプラザン注射剤の生体利用率（ＢＡ、ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の確認
注射製剤に対する用法用量は、通常、静脈投与対比の経口投与に対する生体利用率と最高血中濃度のような薬動学的パラメータとこれによる薬理学的パラメータを確認し、これを経口投与用法用量に適用することによって、適切な注射製剤の用法用量を類推することができる。

【0058】

そこで、本発明の化合物の単回静脈投与時と単回経口投与時の安全性／ＰＫ／ＰＤを比較し、生体利用率を導出するために、健康な成人を対象に、ランダム割当、公開、単回投与、２群２期交差試験で臨床を設計した。選定／除外基準は実験例４と同一である。計８人の試験対象者が登録され、スクリーニング基準を通過した順に、順序群１または順序群２に各４人ずつランダム割当てられた。すべての試験対象者が計画された臨床試験日程により安全性、薬動学および薬力学評価を完了した。

【0059】

【表9】

【0060】

臨床試験開始３日から２８日前に選別検査訪問するようにし、投薬２日前に入院するようにした。１期投薬は当日朝にランダム割当てられた順序群により、安定化剤（２００ｍｇ）、凍結乾燥補助剤（２００ｍｇ）、および前記製造したフェックスプラザン塩酸塩（フェックスプラザンの重量ベース４０ｍｇ）を注射用水（４ｍＬ）に溶解し、適量の酸を加えてｐＨを４．０に調整した組成物を静脈投与したり、賦形剤（１００ｍｇ）、崩壊剤（５ｍｇ）、および前記製造したフェックスプラザン塩酸塩（フェックスプラザンの重量ベース４０ｍｇ）を混合した後、圧縮して製造した錠剤を経口投与し、投薬３日目の日に退院した。２期投薬は、１期投薬後６日目の日に入院して８日朝に進行させ、投薬１０日目の日に退院した。以後、投薬１５日から１８日の間に終了訪問するようにした（図６）。

【0061】

胃腸管内酸度（ｐＨ）および胃液分泌促進ホルモンガストリン検査を各期の投薬２４時間前から投薬２４時間後まで行い、薬動学採血および薬動学集尿は各期の投薬時点から４８時間行った。測定した薬物動力学的パラメータは下記表１０および１１、図７の通りであり、重大な異常兆候や副作用は確認されなかった。

【0062】

【表10】

【0063】

【表11】

【0064】

前記表１０から確認できるように、フェックスプラザン４０ｍｇを経口投与および静脈投与した時のＣｍａｘ値はそれぞれ４９．９μｇ／Ｌ、２７７μｇ／Ｌであり、Ｔｍａｘ値はそれぞれ２．０９ｈ、０．２５ｈとなった。これによって、経口に比べて注射剤がより早い時間に、より高い最高血中濃度（Ｃｍａｘ）に到達した。ＡＵＣｌａｓｔ値はそれぞれ５３６μｇ・ｈ／Ｌ、１１１０μｇ・ｈ／Ｌであり、これによって、経口投与時の生体利用率は約０．４６であることを確認した。

【0065】

前記表１１を通して、ＰＤ ｐａｒａｍｅｔｅｒを示した。胃腸管内酸度（ｐＨ）の確認結果、ｐＨ４以上持続する時間の比率は、経口および静脈投与においてそれぞれ４７．５％、７１．６％であることを確認し、ｐＨ６以上持続する時間の比率は、経口と静脈投与時、それぞれ２０．３％、３８．７％であることを確認した。また、経口および静脈投与においてＭｅａｎ ｐＨ値はそれぞれ３．９、４．９となった。

【0066】

前記表１０、１１および図７の結果をまとめた時、フェックスプラザンの薬効（ＰＤ）はフェックスプラザンの血中濃度（ＰＫ）と関連性があり、静脈投与は、経口投与に比べて早いＴｍａｘ、高いＣｍａｘ、高いＡＵＣ値を有することによってより早く、より高い薬効を有することが分かる。

【0067】

前記確認された生体利用率を代入する場合、フェックスプラザンを静脈注射投与時、経口投与の０．４６倍の用量で同一のｐＫデータを示すことを確認することができ、よって、フェックスプラザン４０ｍｇ経口投与とその０．４６倍の１８．４ｍｇ静脈投与の治療効果が同等水準であることを類推することができた。

【0068】

実験例６：フェックスプラザン注射剤の多回投与によるＰＤ値の変化の確認
前記実験例４に続き、本発明の化合物を多回投与時のＰＤ値の変化を確認するために、満１９歳から５０歳の間の健康な成人を対象に、ランダム割当、二重冒険、偽薬対照で臨床を設計した。

【0069】

安定化剤（２００ｍｇ）、凍結乾燥補助剤（２００ｍｇ）、および前記製造したフェックスプラザン塩酸塩（フェックスプラザンの重量ベース４０ｍｇ）を注射用水（４ｍＬ）に溶解し、適量の酸を加えてｐＨを４．０に調整した。製造された溶液をバイアル中に入れて、凍結乾燥法で乾燥させて凍結乾燥剤に製造した。

【0070】

前記のように製造された凍結乾燥組成物を使用し、フェックスプラザンの重量ベースで３種の用量群（２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ）に対して、各９人、８人、８人ずつ計２５人の試験対象者が登録され、スクリーニング基準を通過した順に、試験群または対照群に各群あたり３：１の比率でランダム割当てられた。

【0071】

【表12】

【0072】

前記表１２の用量群１および３は１日１回（２４時間ごとに）投与し（図８）、用量群２は１日２回（１２時間ごとに）７日間投与した（図９）。

【0073】

胃腸管内酸度（ｐＨ）検査を投与前日から初投与後２４時間後まで４８時間行い、７日目には投与後２４時間行った。測定した結果は下記表１３および図１０～１４の通りである。

【0074】

【表13】

【0075】

前記結果から確認できるように、２０ｍｇを１日１回投与時、７日目に胃腸管内ｐＨが４以上持続する時間が５５．６８（±１４．８５）％であることが分かり、４０ｍｇを１日２回投与および８０ｍｇを１日１回投与時、７日目の日に胃腸管内ｐＨが６以上持続する時間がそれぞれ７４．７７（±１３．３９）％、７０．０７（±１８．０９）％であることが分かる。

【0076】

実験例７：フェックスプラザン注射剤の維持療法によるＰＤ値の変化の確認
フェックスプラザン注射剤の維持療法によるＰＤ値の変化を確認するために、満１９歳から５０歳の間の健康な成人８人を対象に試験を進行させた。試験対象者は実験例６で使用されたものと同一に製造された凍結乾燥剤形（４０ｍｇ／ｖｉａｌ）４０ｍｇと生理食塩水とを混合した溶液計１００ｍｌを３０分間静脈投与した。以後、維持用量で初日には凍結乾燥剤形（４０ｍｇ／ｖｉａｌ）９４ｍｇと生理食塩水とを混合した溶液計１Ｌを２３．５時間静脈投与し、２日目および３日目には凍結乾燥剤形（４０ｍｇ／ｖｉａｌ）９６ｍｇと生理食塩水とを混合した溶液計１Ｌずつ２４時間静脈投与した。つまり、維持用量で凍結乾燥剤形（４０ｍｇ／ｖｉａｌ）２８６ｍｇと生理食塩水とを混合した溶液計３Ｌを時間あたり４ｍｇ／ｈｒの速度で７１．５時間静脈投与した。初日および３日目にそれぞれ胃腸管内酸度検査を行い、その結果は下記表１４および図１５の通りである。

【0077】

【表14】

【0078】

前記結果から確認できるように、４０ｍｇ静脈投与後、４ｍｇ／ｈで７１．５時間維持時、胃腸管内ｐＨが６以上持続する時間が７６．３３（±１５．９８）％であることが分かり、これによって当該療法で出血予防効果を予想することができる。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【国際調査報告】