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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-06
(54)【発明の名称】ビランテロールトリフェニル酢酸塩を調製する方法
(51)【国際特許分類】
C07C 213/08 20060101AFI20241129BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241129BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241129BHJP
A61K 31/137 20060101ALI20241129BHJP
C07C 217/08 20060101ALI20241129BHJP
C07C 57/38 20060101ALI20241129BHJP
C07C 51/41 20060101ALI20241129BHJP
【ＦＩ】
C07C213/08
A61P43/00 111
A61P11/00
A61K31/137
C07C217/08
C07C57/38
C07C51/41
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2024538103
(86)(22)【出願日】2022-12-19
(85)【翻訳文提出日】2024-08-19
(86)【国際出願番号】 GB2022053293
(87)【国際公開番号】W WO2023118833
(87)【国際公開日】2023-06-29
(31)【優先権主張番号】117669
(32)【優先日】2021-12-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】PT
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】315015195
【氏名又は名称】ホビオネ サイエンティア リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(72)【発明者】
【氏名】カルヴァーリョ， ルイーザ
(72)【発明者】
【氏名】カッツ， マリアンナ
(72)【発明者】
【氏名】トーレス， ヌーノ
【テーマコード（参考）】
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C206AA04
4C206FA14
4C206MA01
4C206MA04
4C206MA90
4C206NA20
4C206ZA59
4C206ZC41
4H006AA02
4H006AB25
4H006AC41
4H006AC80
4H006BB14
4H006BC10
4H006BC19
4H006BC31
4H006BC35
4H006BD70
4H006BD80
4H006BE01
4H006BJ50
4H006BM30
4H006BN10
4H006BN30
4H006BP10
4H006BU40
(57)【要約】
一態様では、ビランテロール（（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール；化合物ＶＩ）又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法は、ステップＡからＢ（ｉ）が、ワンポット又は短縮プロセスとして実行される以下のステップ：Ａ）化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、有機溶媒中においてカップリングするステップ、及びＢ）（ｉ）塩基を、ステップＡにおいて形成された反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去して、化合物Ｖを形成するステップ、（ｉｉ）化合物Ｖをビランテロール（化合物ＶＩ）又はその薬学的に許容できる塩に変換するステップを含む。別の態様では、ビランテロール（（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール；化合物ＶＩ）又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法は、化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）とカップリングするステップ、及び形成された生成物を、ビランテロール又はその薬学的に許容できる塩に変換するステップを含み、方法の間、中間体化合物は単離されない、又は１種類しか単離されない。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ビランテロール（（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール；化合物ＶＩ）又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、ステップＡからＢ（ｉ）が、ワンポットプロセスとして実行される以下のステップ：Ａ）化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、有機溶媒中においてカップリングするステップ、及び
Ｂ）（ｉ）塩基を、ステップＡにおいて形成された反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去して、化合物Ｖを形成するステップ、
（ｉｉ）化合物Ｖをビランテロール（化合物ＶＩ）又はその薬学的に許容できる塩に変換するステップを含む、方法。
【請求項2】
ビランテロール（（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール；化合物ＶＩ）又はその薬学的に許容できる塩を調製する、請求項１に記載の方法であって、ステップＡからＣが、ワンポットプロセスとして実行される以下のステップ：Ａ）化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ）塩基を、ステップＡにおいて形成された反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去するステップ、及び
Ｃ）酸性溶液を、ステップＢで形成された反応混合物に添加して、アセトニド保護基を切断して、ビランテロール（化合物ＶＩ）を形成するステップ、
Ｄ）任意選択で、化合物ＶＩをその薬学的に許容できる塩に変換するステップを含む、方法。
【請求項3】
ビランテロールの薬学的に許容できる塩を調製する、請求項１又は２に記載の方法であって、ステップＡからＤが、ワンポットプロセスとして実行される以下のステップ：Ａ）化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ）塩基を、ステップＡにおいて形成された反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去するステップ、及び
Ｃ）酸性溶液を、ステップＢで形成された反応混合物に添加して、アセトニド保護基を切断して、ビランテロール（化合物ＶＩ）を形成するステップ、
Ｄ）化合物ＶＩを、その薬学的に許容できる塩に変換するステップを含む、方法。
【請求項4】
化合物Ｖが得られるまで、中間体の単離が存在しない、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
化合物ＶＩが得られるまで、中間体の単離が存在しない、請求項２に記載の方法。
【請求項6】
ビランテロール（化合物ＶＩ）の薬学的に許容できる塩が、ステップＤで得られるまで、中間体の単離が存在しない、請求項３に記載の方法。
【請求項7】
プロセスをバッチモード又は連続フローモードで実行する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
ステップＡにおける有機溶媒が、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ｎ－メチル－ピロリジン－２－オン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、スルホラン又はそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはＤＭＳＯである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
化合物ＩＩに対する溶媒の容量が、少なくとも１０容量、好ましくは２５容量である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
ステップＡで使用される塩基が、水酸化アルカリ金属、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択され、好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
バッチモードでは、塩基が、化合物ＩＩに対して、少なくとも化学量論モル量又はそれ超で使用される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
化合物ＩＩに対して、約１～約１．１５モル当量の塩基が使用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
連続フローモードでは、塩基が、化合物ＩＩに対して、少なくとも化学量論モル量又はそれ超で使用される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
化合物ＩＩに対して、約１．１５～３モル当量の塩基が使用される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
バッチモードでは、ステップＡを温度２０～３０℃、好ましくは２０～２５℃にて実行する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
連続フローモードでは、ステップＡにおける化合物ＩＩと塩基の反応を、２０℃～１００℃の範囲の温度、好ましくはおよそ２０℃にて実行し、流量を調整し、滞留時間を０．５ｍｉｎ～３０ｍｉｎの範囲、好ましくはおよそ６ｍｉｎとする、請求項１～１０、又は１３～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
連続フローモードでは、ステップＡにおける脱プロトン化した化合物ＩＩと化合物ＩＩＩの反応では、２０℃～１００℃の範囲の温度、好ましくはおよそ６０℃にて実行し、流量を調整し、滞留時間を０．５ｍｉｎ～３０ｍｉｎの範囲、好ましくはおよそ６ｍｉｎとする、請求項１～１０、又は１３～１４、又は１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
バッチモードでは、ステップＢにおいて使用される塩基が、化合物ＩＩに対して、１～３モル当量の量、化合物ＩＩに対して、好ましくは１．５モル当量で使用される、請求項１～１２、又は１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
バッチモードでは、水がステップＢにおいて、化合物ＩＩに対して、１．５～３モル当量、好ましくは化合物ＩＩに対して、１．５モル当量の量で使用される、請求項１～１２、又は１５、又は１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
連続フローモードでは、ステップＢにおいて使用される塩基が、化合物ＩＩに対して、１５モル当量まで、好ましくは化合物ＩＩに対して、約４～５モル当量の量で使用される、請求項１～１０、１３～１４、又は１６～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
バッチモードでは、反応を温度３０～６５℃、好ましくは３５～５０℃にて実行する、請求項１～１２、又は１５、又は１８～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
連続フローモードでは、反応を、２０℃～１５０℃の範囲、好ましくはおよそ８０℃の温度にて実行する、請求項１～１０、１３～１４、又は１６～１７、又は２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
連続フローモードでは、ステップＢにおいて、流量を調整し、滞留時間を０．５ｍｉｎ～３０ｍｉｎの範囲、好ましくはおよそ４ｍｉｎとする、請求項１～１０、１３～１４、又は１６～１７、又は２０、又は２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
ステップＣに使用される酸性溶液が、０．１～１Ｎ ＨＣｌ溶液、１～１０％ＨＣｌアルコール溶液、好適な有機溶媒に溶解したＨＣｌ、例えばＤＭＦ－ＨＣｌ、エーテル－ＨＣｌ、酢酸－ＨＣｌ、好ましくは１Ｎ ＨＣｌ水溶液からなる群から選択され、又は、ステップＣにおけるアセタール加水分解を達成するのに好適ないずれかの酸性溶液である、請求項２～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
バッチモードでは、ステップＣを約２０℃及び３０℃からの、特に約２０℃及び２５℃からの温度にて実行する、請求項１～１２、又は１５、又は１８～１９、又は２１、又は２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
連続フローモードでは、ステップＣを、２０℃～１００℃の範囲の温度、好ましくはおよそ２０℃にて実行する、請求項１～１０、１３～１４、又は１６～１７、又は２０、又は２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
連続フローモードでは、ステップＣにおいて、流量を調整し、滞留時間を０．５ｍｉｎ～３０ｍｉｎの範囲、好ましくはおよそ１０ｍｉｎとする、請求項１～１０、１３～１４、又は１６～１７、又は２０、又は２２～２４、又は２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
化合物ＶＩをトリフェニル酢酸と反応させて、ビランテロールトリフェニル酢酸塩（化合物Ｉ）を形成するステップを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の、ビランテロールトリフェニル酢酸塩（化合物Ｉ）を調製する方法。
【請求項29】
ｉｉｉ）アセトニド保護基を、酸性溶液中において、化合物Ｖから除去して、化合物ＶＩを形成するステップ、及びｉｖ）化合物ＶＩをトリフェニル酢酸と反応させて、化合物Ｉを形成するステップを含む、請求項１、又は４、又は７～２８のいずれか一項に記載の、ビランテロールトリフェニル酢酸塩（化合物Ｉ）を調製する方法。
【請求項30】
ビランテロール（（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール；化合物ＶＩ）又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）とカップリングするステップ、及び形成された生成物をビランテロール又はその薬学的に許容できる塩に変換するステップを含み、方法の間、中間体化合物が単離されない、又は１種類しか単離されない、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
［発明の分野］
本発明は、一般的には、ビランテロール及びその薬学的に許容できる塩を調製する新規な方法に関する。より詳細には、本発明は、ビランテロールをバッチ又は連続フローモードで調製するための中間体を調製する新たな方法に関連する。これらの新たな合成方法は、プロセス時間、資源の削減及び廃棄物の減少を含む、公知の経路に対する利点を提示する。
本発明は、一般的には、ビランテロール及びその薬学的に許容できる塩を調製する新規な方法に関する。より詳細には、本発明は、ビランテロールをバッチ又は連続フローモードで調製するための中間体を調製する新たな方法に関連する。これらの新たな合成方法は、プロセス時間、資源の削減及び廃棄物の減少を含む、公知の経路に対する利点を提示する。
【0002】
［発明の背景］
ビランテロールトリフェニル酢酸塩（Ｉ）は、化学名（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール２，２，２－トリフェニルアセテート［ＣＡＳ：５０３０７０－５８－４］、及び以下の分子構造：
を有する長時間作用型βアドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）である。ビランテロールトリフェニル酢酸塩（Ｉ）は、国際公開第２００３／０２４４３９号でＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより初めて請求された。これは、組合せ生成物、例えば、フルチカゾンフランカルボン酸エステルとの商品名ブレオエリプタ（Ｂｒｅｏ Ｅｌｌｉｐｔａ）（登録商標）；ウメクリジニウム臭化物とのアノーロエリプタ（Ａｎｏｒｏ Ｅｌｌｉｐｔａ）（登録商標）（２０１３年にＦＤＡ承認）；また両方とのトレレジーエリプタ（Ｔｒｅｌｅｇｙ Ｅｌｌｉｐｔａ）（登録商標）（２０１７年にＦＤＡ承認）における使用について承認されている。組合せ生成物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置について指示されている。
ビランテロールトリフェニル酢酸塩（Ｉ）は、化学名（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール２，２，２－トリフェニルアセテート［ＣＡＳ：５０３０７０－５８－４］、及び以下の分子構造：
【化1】
を有する長時間作用型βアドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）である。ビランテロールトリフェニル酢酸塩（Ｉ）は、国際公開第２００３／０２４４３９号でＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより初めて請求された。これは、組合せ生成物、例えば、フルチカゾンフランカルボン酸エステルとの商品名ブレオエリプタ（Ｂｒｅｏ Ｅｌｌｉｐｔａ）（登録商標）；ウメクリジニウム臭化物とのアノーロエリプタ（Ａｎｏｒｏ Ｅｌｌｉｐｔａ）（登録商標）（２０１３年にＦＤＡ承認）；また両方とのトレレジーエリプタ（Ｔｒｅｌｅｇｙ Ｅｌｌｉｐｔａ）（登録商標）（２０１７年にＦＤＡ承認）における使用について承認されている。組合せ生成物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置について指示されている。
【0003】
ビランテロール及びその薬学的に許容できる塩を調製する方法は、国際公開第２００３／０２４４３９号で、対応する特許出願米国特許第７３６１７８７号で、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０年、５３、４５２２～４５３０頁で開示されている。報告されている合成シーケンスは、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの調製を含む（スキーム１）。これらの重要な中間体は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下でカップリングされて、化合物ＩＶを形成する。オキサゾリジノン切断は、ＴＨＦ中において、４当量のトリメチルシラノール酸カリウム（ＫＯＴＭＳ）の存在下で行われて、化合物Ｖが得られる。アセタール保護基は、エタノール酸性条件で除去され、ビランテロール塩基（化合物ＶＩ）を形成する。後者は、エタノール中において、８０℃にて対応するトリフェニル酢酸塩（ｔｒｉｆｅｎａｔａｔｅ ｓａｌｔ）に変換される。
【0004】
【化2】
【0005】
国際公開第２００３／０２４４３９号に記載されている方法では、いくつかの難点が提示されている。方法は、オキサゾリジノン環を切断するのに還流温度下で４当量のＫＯＴＭＳを必要とする。さらに方法は、対応するエーテル不純物を形成しやすいアセタール切断のために、アルコール溶媒を使用する。この方法は、工業プロセスに実用的ではない不純物をパージするのに煩雑な精製、例えば大規模な液液抽出又はクロマトグラフィー精製を必要とする。
【0006】
他の会社は、最初の合成経路を改善するために請求した。Ｌａｕｒｕｓ Ｌａｂｓは、国際公開第２０１４／０４１５６５号（米国特許出願公開第２０１５／０２３９８６２号）で、代替アルコール溶媒、例えばメタノール及びイソプロパノール中におけるビランテロールトリフェニル酢酸塩の調製を報告している。しかし、これらの溶媒の使用は、収率又は純度に対して例外的に効果をもたないことが報告されている。或いは、この特許は、ノンアルコール溶媒、好ましくはアセトンの使用により、不純物プロファイルの低下が引き起こされることを請求している（ＨＰＬＣにより純度９９．５％超、０．１％超の単一の不純物なし）。このステップは、トリフェニル酢酸スラリーを化合物ＶＩ溶液へと、そのいずれもアセトン中において、添加すること、及び５０～５５℃に加熱することを含む（国際公開第２０１４／０４１５６５号、実施例１３）。ビランテロールトリフェニル酢酸塩は、９９．７９％の純度で得られる。このケースでは、主な改善は、最後のステップのために行われるが、プロセス全体の難点は維持されている。
【0007】
中国特許第１１１８０７９７３号（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｎｏｖｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）は、ビランテロールを調製し、コハク酸の使用に依拠する方法を開示している。国際公開第２０１７００１９０７号（Ｔｅｖａ）も、ビランテロールの調製に関するが、ポリペプチドを伴う生体触媒変換プロセスを採用する。国際公開第２０２１０３３１９８号（Ｍｅｌｏｄｙ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＰＶＴ Ｌｔｄ．）は、複雑なプロセスにおいて、触媒量での硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＳ）の使用を採用する。
【0008】
イスラエル特許出願第２３３５２０号は、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩからビランテロールを調製する同様の合成戦略について記載している。このケースでは、カップリングステップのためにＤＭＦを使用すると、望ましくない副産物が導かれ、化合物ＩＶを調製するために、代替溶媒としてＴＨＦ又はＤＭＳＯの使用が提案されることが開示されている。ＤＭＳＯ中において実行されるカップリング反応は、ＨＰＬＣにより９５面積％までの純度を有する化合物ＩＶを獲得するのに高温（７０℃）を必要とするが、ＴＨＦ中において実行される反応では、純度は７５．５面積％に下落する。さらに、すべての中間体は、依然として抽出手順により単離されている。
【0009】
本発明者らは、これらの以前の報告を再検討し、ビランテロール及びその薬学的に許容できる塩を調製する、より効率的な方法を開発する必要性が依然として存在することをここで認識した。この結果として、本発明者らはここで本発明を考案し、本発明により、以前の方法で見出される難点の多くが克服される、又は実質的に最小化される。
【0010】
本発明者らは、化合物Ｖ及び化合物ＶＩ、またそれ自体の塩（例えば化合物Ｉ）が、収率の改善、従来技術で検証されている既存の大規模な抽出及び単離ステップを避けながらの同様の不純物プロファイルを示す短縮したアプローチにより、効率的に生成できることを見出した。このアプローチは、１又は２ステッププロセスでのビランテロールトリフェニル酢酸塩の調製を可能とし、これは、４つの合成ステップを含む以前の戦略と比較した場合、適切な（ｒｅｌｅｖａｎｔ）改善である。この手段では、ビランテロール塩は、優れた効率、時間、資源及び廃棄物の節制を示すプロセスにより得られる。特に、多くとも１種類の中間体（化合物Ｖ）の単離しか存在しない。
【0011】
［発明の概要］
本発明は、ビランテロール及びその薬学的に許容できるその塩、特にビランテロールトリフェニル酢酸塩を、バッチ又は連続フローモードで調製する新規な方法に関する。本発明は、特にビランテロール中間体を調製する短縮した方法に関し、出発材料に、各反応後に後処理を行わず、また、中間体を単離せずに、連続する化学反応を施した。このアプローチは、いくつかの単離及び精製ステップを避け、したがってプロセス効率及び化学収率を上昇させる。
本発明は、ビランテロール及びその薬学的に許容できるその塩、特にビランテロールトリフェニル酢酸塩を、バッチ又は連続フローモードで調製する新規な方法に関する。本発明は、特にビランテロール中間体を調製する短縮した方法に関し、出発材料に、各反応後に後処理を行わず、また、中間体を単離せずに、連続する化学反応を施した。このアプローチは、いくつかの単離及び精製ステップを避け、したがってプロセス効率及び化学収率を上昇させる。
【0012】
スキーム２は、式Ｉの化合物を獲得する短縮したステップを含む、合成シーケンスを描写する。
【0013】
【化3】
【0014】
スキーム３は、式Ｉの化合物を獲得する方法を描写し、中間体化合物は単離されない。
【0015】
【化4】
【0016】
本発明の一態様によれば、ビランテロール（（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール；化合物ＶＩ）又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、ステップにおいて、ＡからＢ（ｉ）が、ワンポット又は短縮プロセスとして実行される以下のステップ：
Ａ）化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、有機溶媒中においてカップリングするステップ、及び
Ｂ）（ｉ）塩基を、ステップＡにおいて形成された反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去して、化合物Ｖを形成するステップ、
（ｉｉ）化合物Ｖをビランテロール（化合物ＶＩ）又はその薬学的に許容できる塩に変換するステップを含む、方法が提供される。
Ａ）化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、有機溶媒中においてカップリングするステップ、及び
Ｂ）（ｉ）塩基を、ステップＡにおいて形成された反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去して、化合物Ｖを形成するステップ、
（ｉｉ）化合物Ｖをビランテロール（化合物ＶＩ）又はその薬学的に許容できる塩に変換するステップを含む、方法が提供される。
【0017】
本明細書に記載されているように、中間体化合物（例えば化合物ＩＶ）は、ステップＢ（ｉ）において化合物Ｖが得られるまで、反応混合物からの単離が存在しない。化合物Ｖは次いで、必要に応じて単離し、続いてビランテロール又はその薬学的に許容できる塩に変換してもよい。或いは、以下にさらに記載されているように、一態様では、化合物Ｖは単離されない。方法は、短縮又はワンポットプロセスとして続けて、ビランテロール又はその薬学的に許容できる塩、例えばビランテロールトリフェニル酢酸塩を直接得ることができる。
【0018】
本発明は、したがって、ビランテロール（（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール；化合物ＶＩ）又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）とカップリングするステップ、及び形成された生成物をビランテロールに変換するステップを含み、１種類の中間体化合物しか単離されない、方法を包含する。例えば、この中間体化合物は、化合物Ｖであり得る。前記変換は、例えば、上記のプロセスステップのようにしてもよい。
【0019】
本発明の別の態様によれば、ビランテロール（（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール；化合物ＶＩ）又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、ステップにおいて、ＡからＣが、ワンポット又は短縮プロセスとして実行される以下のステップ：
Ａ）化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ）塩基を、ステップＡにおいて形成された反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去するステップ、及び
Ｃ）酸性溶液を、ステップＢで形成された反応混合物に添加して、アセトニド保護基を切断して、ビランテロール（化合物ＶＩ）を形成するステップ、
Ｄ）任意選択で、化合物ＶＩをその薬学的に許容できる塩に変換するステップを含む、方法が提供される。
Ａ）化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ）塩基を、ステップＡにおいて形成された反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去するステップ、及び
Ｃ）酸性溶液を、ステップＢで形成された反応混合物に添加して、アセトニド保護基を切断して、ビランテロール（化合物ＶＩ）を形成するステップ、
Ｄ）任意選択で、化合物ＶＩをその薬学的に許容できる塩に変換するステップを含む、方法が提供される。
【0020】
本明細書に記載されているように、この態様では、中間体化合物（例えば化合物ＩＶ又はＶ）は、ステップＣにおいて化合物ＶＩが得られるまで、反応混合物からの単離が存在しない。化合物ＶＩ（ビランテロール）は次いで、必要に応じて単離し、続いて必要に応じてその薬学的に許容できる塩、例えばビランテロールトリフェニル酢酸塩に変換してもよい。或いは、以下にさらに記載されているように、一態様では、化合物ＶＩは単離されない。方法は、短縮又はワンポットプロセスとして続けて、ビランテロールの薬学的に許容できる塩、例えばビランテロールトリフェニル酢酸塩を直接得ることができる。
【0021】
本発明は、したがって、ビランテロール（（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール；化合物ＶＩ）又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）とカップリングするステップ、及び形成された生成物をビランテロールに変換するステップを含み、中間体化合物が単離されない、方法を包含する。前記変換は、例えば、上記のプロセスステップのようにしてもよい。
【0022】
さらなる態様では、ビランテロールの薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、ステップＡからＤが、ワンポット又は短縮プロセスとして実行される以下のステップ：
Ａ）化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ）塩基を、ステップＡにおいて形成された反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去するステップ、及び
Ｃ）酸性溶液を、ステップＢで形成された反応混合物に添加して、アセトニド保護基を切断して、ビランテロール（化合物ＶＩ）を形成するステップ、
Ｄ）化合物ＶＩを、その薬学的に許容できる塩に変換するステップを含む、方法が提供される。
Ａ）化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ）塩基を、ステップＡにおいて形成された反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去するステップ、及び
Ｃ）酸性溶液を、ステップＢで形成された反応混合物に添加して、アセトニド保護基を切断して、ビランテロール（化合物ＶＩ）を形成するステップ、
Ｄ）化合物ＶＩを、その薬学的に許容できる塩に変換するステップを含む、方法が提供される。
【0023】
本明細書に記載されているように、この態様では、中間体化合物（例えば化合物ＩＶ、Ｖ又はＶＩ）は、ステップＤにおいてビランテロールの薬学的に許容できる塩、例えばビランテロールトリフェニル酢酸塩が得られるまで、反応混合物からの単離が存在しない。ビランテロールの薬学的に許容できる塩、例えばビランテロールトリフェニル酢酸塩は、次いで単離し、さらに精製してもよい。この態様では、方法は、したがって短縮又はワンポットプロセスとして作用させて、ビランテロールの薬学的に許容できる塩、例えばビランテロールトリフェニル酢酸塩を直接得ることができる。
【0024】
本発明は、したがって、ビランテロールの薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）とカップリングするステップ、及び形成された生成物をビランテロールの薬学的に許容できる塩に変換するステップを含み、中間体化合物が単離されない、方法を包含する。前記変換は、例えば、上記のプロセスステップのようにしてもよい。
【0025】
本発明の好ましい態様では、ビランテロールの薬学的に許容できる塩は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩である。
【0026】
一態様では、本方法は、いかなる精製も必要とせず、特に、例えば中間体化合物のクロマトグラフィー精製を必要としない。したがって、本発明は、プロセスの経過中に生成された中間体化合物での精製の実行なし、特にクロマトグラフィー精製の実行なしという特徴を含む。そのような中間体は、使用されるプロセスに応じて、化合物ＩＶ、若しくは化合物Ｖ、若しくは化合物ＶＩ；又は化合物ＩＶ及びＶの両方、又は化合物ＩＶ、Ｖ及びＶＩのすべてを含んでもよい。
【0027】
中間体化合物を単離するためのケースでも同一である。したがって、本発明は、単離が、プロセスの経過中に生成された１種類又は複数の中間体化合物（複数可）で実行されない特徴を含む。そのような中間体は、使用されるプロセスに応じて、化合物ＩＶ、若しくは化合物Ｖ、若しくは化合物ＶＩ；又は化合物ＩＶ及びＶの両方、又は化合物ＩＶ、Ｖ及びＶＩのすべてを含み得る。
【0028】
別の態様では、本発明は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩としても公知の、（Ｒ）－３－｛６－［２－（２，６－ジクロロベンジルオキシ）－エトキシ］－ヘキシル｝－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－ベンゾ［１，３］ジオキシン－６－イル）－オキサゾリジン－２－オン２，２，２－トリフェニルアセテート（化合物Ｉ）を調製する方法であって、以下のステップ：
１．以下：
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去するステップ、及び
Ｃ．酸性溶液を反応混合物に添加して、アセトニド保護基を除去して、化合物ＶＩを形成するステップを含む、短縮したステップ、並びに
２．化合物ＶＩをトリフェニル酢酸と反応させて、化合物Ｉを好適な有機溶媒中において形成するステップを含む、方法を提供する。
１．以下：
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去するステップ、及び
Ｃ．酸性溶液を反応混合物に添加して、アセトニド保護基を除去して、化合物ＶＩを形成するステップを含む、短縮したステップ、並びに
２．化合物ＶＩをトリフェニル酢酸と反応させて、化合物Ｉを好適な有機溶媒中において形成するステップを含む、方法を提供する。
【0029】
別の態様では、本発明は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩としても公知の、（Ｒ）－３－｛６－［２－（２，６－ジクロロベンジルオキシ）－エトキシ］－ヘキシル｝－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－ベンゾ［１，３］ジオキシン－６－イル）－オキサゾリジン－２－オン２，２，２－トリフェニルアセテート（化合物Ｉ）を調製するための代替方法であって、以下のステップ：
１．以下：
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、及び
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去して、化合物Ｖを形成するステップを含む短縮したステップ、並びに
２．アセトニド保護基を酸性溶液の存在下で、好適な有機溶媒中において除去して、化合物ＶＩを生成するステップ、並びに
３．化合物ＶＩをトリフェニル酢酸と反応させて、化合物Ｉを好適な有機溶媒中において形成するステップを含む、方法を提供する。
１．以下：
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、及び
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去して、化合物Ｖを形成するステップを含む短縮したステップ、並びに
２．アセトニド保護基を酸性溶液の存在下で、好適な有機溶媒中において除去して、化合物ＶＩを生成するステップ、並びに
３．化合物ＶＩをトリフェニル酢酸と反応させて、化合物Ｉを好適な有機溶媒中において形成するステップを含む、方法を提供する。
【0030】
本発明の別の態様では、ビランテロールとしても公知の、（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール（化合物ＶＩ）を調製する方法であって、
以下：
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去するステップ、及び
Ｃ．アセトニド保護基を切断するために、酸性溶液を反応混合物に添加して、化合物ＶＩを形成するステップを含む短縮したステップを含む、方法が提供される。
以下：
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去するステップ、及び
Ｃ．アセトニド保護基を切断するために、酸性溶液を反応混合物に添加して、化合物ＶＩを形成するステップを含む短縮したステップを含む、方法が提供される。
【0031】
本発明のさらなる態様では、（Ｒ）－２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－（２，２－ジメチル－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン－６－イル）エタン－１－オール（化合物Ｖ）を調製する方法であって、
以下：
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、及び
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去して、化合物Ｖを形成するステップを含む短縮したステップを含む、方法が提供される。
以下：
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、及び
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去して、化合物Ｖを形成するステップを含む短縮したステップを含む、方法が提供される。
【0032】
ワンポット又は短縮プロセスは、本質的に、反応混合物からの中間体化合物のいかなる単離も伴わないプロセスが実行されることを意味する。したがって、中間体化合物の単離の通常のステップ、また後処理、又は精製は避けることができる。最終化合物（当該プロセスステップに関して）は、例えば単一容器又はポットにおける、例えば連続フロー反応器（複数可）を含み得る、順次又は連続して実行される一連の反応により直接得ることができる。このアプローチは、当業者により理解されるように、短縮化としても公知である。したがって、一態様では、化合物Ｖは、いかなる中間体、例えば化合物ＩＶの単離もなしで、化合物ＩＩ及びＩＩＩから直接得ることができる。同じく、本発明の他の態様では、ビランテロール自体（化合物ＶＩ）又はその塩、例えばビランテロールトリフェニル酢酸塩（化合物Ｉ）は、いかなる中間体の単離もなしで、化合物ＩＩ及びＩＩＩから直接得ることができる。化合物は、優れた収率で、より効率的な手段で得られる。
【0033】
本発明では、ビランテロール又はその薬学的に許容できる塩、例えばビランテロールトリフェニル酢酸塩は、優れた効率、したがって時間、資源及び廃棄物の節制を示す方法を使用して得られる。特に、多くとも１種類の中間体（化合物Ｖ）の単離しか存在しないが、いくつかの態様では、さらに記載されているように、この単離は不要になり得る、又は避けられ得る。本方法は、クロマトグラフィー精製の必要性を有さず、サイクル時間及びプロセス廃棄物を削減する。
【0034】
本発明は、したがって、ビランテロール塩、特にビランテロールトリフェニル酢酸塩を生成する新規な方法について記載する。方法の１つは、原料として化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ使用して、バッチ又は連続フローモードで、短縮化（すなわちワンポットプロセス）により化合物ＶＩを形成する、効率的な２ステップアプローチを含む。この短縮した（すなわちワンポットプロセス）バッチ又は連続フロープロセスでは、中間体化合物ＩＶは単離されず、中間体化合物Ｖに直接変換される。続いて、中間体化合物Ｖは単離されず、中間体化合物ＶＩに直接変換される。方法は、バッチ及び連続フローモードの両方で、いくつかの単離及び精製ステップを避ける。
【0035】
代替プロセスでは、ビランテロールトリフェニル酢酸塩は、３ステップアプローチで得られる。このケースでは、化合物ＶＩは、バッチ又は連続フローモードで、短縮化（すなわちワンポットプロセス）により、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩから調製される化合物Ｖから調製される。より詳細には、中間体化合物ＩＶは単離されず、化合物Ｖに直接変換される。最終ステップとして、ビランテロール（化合物ＶＩ）は、次いでその薬学的に許容できる塩、好適にはビランテロールトリフェニル酢酸塩（化合物Ｉ）に変換され得る。
代替プロセスでは、本発明者らは、全体のプロセスをワンポット又は短縮プロセスとして、化合物ＩＩ及びＩＩＩからスタートしてワンステップで効率的に、実際に実行することも可能であると見出した。したがって、本発明者らは、ビランテロールの薬学的に許容できる塩、好適にはビランテロールトリフェニル酢酸塩（化合物Ｉ）は、本明細書で開示されている方法により、中間体化合物のいかなる単離もなしで直接得ることができることを見出した。
代替プロセスでは、本発明者らは、全体のプロセスをワンポット又は短縮プロセスとして、化合物ＩＩ及びＩＩＩからスタートしてワンステップで効率的に、実際に実行することも可能であると見出した。したがって、本発明者らは、ビランテロールの薬学的に許容できる塩、好適にはビランテロールトリフェニル酢酸塩（化合物Ｉ）は、本明細書で開示されている方法により、中間体化合物のいかなる単離もなしで直接得ることができることを見出した。
【0036】
化合物Ｖ及び化合物ＶＩ及び化合物Ｉは、本明細書に記載されている短縮した（すなわちワンポット）プロセスすべてにおいて、バッチ又は連続フローモードで、優れた収率を示し、クロマトグラフィー分離の必要がない短縮化（すなわちワンポットプロセス）により得られる。
【0037】
本発明の一態様では、本明細書に記載されている方法は、コハク酸の使用を必要としない。
【0038】
さらなる特徴では、本明細書に記載されている方法は、生体触媒変換プロセス、又はポリペプチドの使用を採用しない。
【0039】
［発明の詳細な説明］
本発明は、ビランテロール及びその薬学的に許容できる塩、例えば、特にビランテロールトリフェニル酢酸塩を調製する新規な方法に関する。本明細書に記載されている本発明の方法は、例えばバッチ又は連続フローモードで実行され得る。より詳細には、本発明は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の調製に関与する化合物Ｖ及び化合物ＶＩを調製するための新たな方法に関連する。
本発明は、ビランテロール及びその薬学的に許容できる塩、例えば、特にビランテロールトリフェニル酢酸塩を調製する新規な方法に関する。本明細書に記載されている本発明の方法は、例えばバッチ又は連続フローモードで実行され得る。より詳細には、本発明は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩の調製に関与する化合物Ｖ及び化合物ＶＩを調製するための新たな方法に関連する。
【0040】
プロセスの１つでは、ビランテロール（化合物ＶＩ）又はその薬学的に許容できる塩、例えばビランテロールトリフェニル酢酸塩（化合物Ｉ）が調製され得、以下のステップ：
１．以下：
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去するステップ、及び
Ｃ．酸性溶液を、アセトニド保護基切断のために反応混合物に添加して、化合物ＶＩを形成するステップを含む、短縮したステップ、又はワンポットプロセス、並びに
２．化合物ＶＩをトリフェニル酢酸と反応させて、ビランテロールトリフェニル酢酸塩（化合物Ｉ）を形成するステップを含む。
１．以下：
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去するステップ、及び
Ｃ．酸性溶液を、アセトニド保護基切断のために反応混合物に添加して、化合物ＶＩを形成するステップを含む、短縮したステップ、又はワンポットプロセス、並びに
２．化合物ＶＩをトリフェニル酢酸と反応させて、ビランテロールトリフェニル酢酸塩（化合物Ｉ）を形成するステップを含む。
【0041】
本発明によれば、方法は、化合物ＶＩを化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩから生成する短縮したステップ、又はワンポットプロセスを含み、これは、バッチ又は連続フローモードで実行され得る。
【0042】
反応（例えばステップＡ）は、方法のいずれかの態様では、いずれかの好適な有機溶媒中において実行され得る。極性非プロトン溶媒は、特に好適である。極性非プロトン溶媒は、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ｎ－メチル－ピロリジン－２－オン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、スルホラン又はそれらの混合物からなる群から選択され得、好ましくはＤＭＳＯである。
【0043】
特に、好ましい一態様では、化合物Ｖ又は化合物ＶＩ（ビランテロール）又はその塩を生成するまで、同一の溶媒がすべてのプロセスステップに使用され得る。ＤＭＳＯがこれに好ましい。
【0044】
溶媒の容量は、化合物ＩＩの容量に対して、例えば少なくとも１０容量、又は１０～３０容量、好ましくは、約２５容量であり得る。
【0045】
本発明によれば、ステップＡは、化合物ＩＩを化合物ＩＩＩと、塩基の存在下でカップリングすることを含む。化合物ＩＩＩは、化合物ＩＩに対して過剰、好ましくは１．５モル当量までであり得、より好ましくは、化合物ＩＩＩは、化合物ＩＩに対して約１．０５～１．１モル当量で存在する。いくつかの態様では、約１．２５モル当量の塩基が、化合物ＩＩに対して使用され得る。
【0046】
塩基は、この反応に好適ないかなる塩基であってもよい。例えば、塩基は、水酸化アルカリ金属、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され得、好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。塩基は、化合物ＩＩに対して、少なくとも化学量論量又はそれ超で使用され得、好ましくは約１～約１．１５モル当量の塩基、又は約１．１モル当量の塩基が使用され得る。連続フローモードでは、塩基は、化合物ＩＩに対して、好ましくは少なくとも化学量論モル量又はそれ超で使用され、化合物ＩＩに対して、好ましくは約１．１５～３モル当量の塩基、又は化合物ＩＩに対して、約１．２５モル当量の塩基が使用される。
【0047】
反応は、好ましくは２０℃～４０℃、特に２０℃～３０℃の温度にて実行される。反応は、１～６時間、好ましくは１～２時間かけて実行され得る。バッチモードでは、ステップＡは、好ましくは温度２０～３０℃、好ましくは２０～２５℃にて実行される。
【0048】
本発明によれば、ＨＰＬＣにより検証してステップＡが完了したら、ステップＢは、第１の反応の後処理を実行せずに、好適な塩基を反応混合物に直接添加して、オキサゾリジノン環切断である第２の変換を行うことを含む。ステップＢは、水を反応混合物に添加することも含み得る。使用される場合、水は、化合物ＩＩに対して、例えば３モル当量まで、好ましくは約１．５～３モル当量の量で使用され得る。塩基は、このステップを実行するのに好適ないかなる塩基であってもよいが、好ましくはナトリウム又はカリウムトリアルキルシラノレート、例えばトリメチルシラノール酸カリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され、好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。塩基は、化合物ＩＩに対して、３モル当量まで、好ましくは約１．５～２モル当量の量で使用される。バッチモードでは、ステップＢにおいて使用される塩基は、典型的には化合物ＩＩに対して、１～３モル当量、好ましくは化合物ＩＩに対して、約１．５モル当量の量で使用される。
【0049】
本発明の一態様では、方法は、トリメチルシラノール酸カリウム（ＫＯＴＭＳ）の使用を採用しない。
【0050】
本発明の別の特徴では、方法は、ＴＨＦの溶媒としての使用を、例えば方法のステップＢにおいて取り除くことができる。
【0051】
本発明の別の特徴では、方法は、アセトンの溶媒としての使用を、例えば方法のステップＣにおいて取り除くことができる。本発明者らは、これにより不純物レベルが低下することを見出した。
【0052】
反応は、例えば、１～６時間、好ましくは１～２時間かけて実行され得る。反応は、例えば、３０～６５℃、好ましくは３５～５０℃の温度にて実行され得る。例えば、バッチモードでは、反応は、典型的には、３０～６５℃、好ましくは３５～５０℃の温度にて実行される。
【0053】
いくつかの好ましい実施形態では、反応は、反応完了まで、約５０℃にて６時間まで実行される。好ましくは、反応させるステップは、反応完了まで、約５０℃にて２時間実行される。
【0054】
本発明によれば、ＨＰＬＣにより検証してステップＢが完了したら、ステップＣは、酸を反応混合物に直接添加して、アセタール保護基の除去である第３の反応を行うことを含む。酸性溶液は、０．１～１Ｎ ＨＣｌ水溶液、１～１０％ＨＣｌアルコール溶液、好適な有機溶媒に溶解したＨＣｌ、例えばＤＭＦ－ＨＣｌ、エーテル－ＨＣｌ、酢酸－ＨＣｌからなる群から選択され得、好ましくはＨＣｌ水溶液、例えば１Ｎ ＨＣｌ水溶液である。酸性溶液は、温度０～２５℃、好ましくは０～５℃にて反応混合物に添加され得る。酸の反応混合物への添加は、４時間まで、好ましくは約１～２時間かけて行われ得る。反応は、温度２０～３０℃、好ましくは２０～２５℃にて実行され得る。反応は、２～１０時間、好ましくは４～６時間かけて実行され得る。短縮したステップが完了したら、反応混合物は、冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、続いて有機溶媒で抽出することができる。冷却は、２０℃未満、好ましくは１０～１５℃の温度で実行する。抽出は、例えばエステル及びハロゲン化炭化水素、例えば酢酸エチル又はジクロロメタンからなる群から選択され得、好ましくは酢酸エチルである有機溶媒で行われる。
【0055】
本発明によれば、上記の手順により得られる化合物ＶＩは、ＨＰＬＣにより測定して９０％超、好ましくは９５％超の全体純度を有する。
【0056】
本発明によれば、上記の手順により得られた化合物ＶＩは、ＨＰＬＣにより９９％超、好ましくはＨＰＬＣにより測定して９９．８５％超のキラル純度を有する。
【0057】
本発明によれば、連続フローモードで、ステップＡ、ステップＢ及びステップＣは、化合物ＩＩの溶液及び塩基をフロー反応器中において反応させて、脱プロトン化した化合物ＩＩを形成すること、並びに、脱プロトン化した化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの溶液を、フロー反応器中において反応させて、化合物ＩＶを形成すること、並びに、化合物ＩＶ及び塩基を、フロー反応器中において反応させて、化合物Ｖを形成すること、並びに、化合物Ｖ及び酸を、フロー反応器中において、又はバッチ反応器中において反応させて、化合物ＶＩを形成することを含み得る。化合物ＩＶを含有する反応混合物は、ステップＢにおいて、フロー反応器に直接供給され得る、又は緩衝液タンクに収集され、ステップＢのためにフロー反応器に供給され得る。化合物Ｖを含有する反応混合物は、ステップＣのためにフロー反応器に直接供給され得る、又は緩衝液タンクに収集され、ステップＣのためにフロー反応器に供給され得る。
【0058】
本発明によれば、連続フローモードでのステップＡは、化合物ＩＩの溶液及び塩基をフロー反応器中において反応させて、脱プロトン化した化合物ＩＩを形成すること、並びに、脱プロトン化した化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの溶液を、フロー反応器中において反応させて、化合物ＩＶを形成することを含む。化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩの溶液は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ｎ－メチル－ピロリジン－２－オン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、スルホラン又はそれらの混合物からなる群から選択され得、好ましくはＤＭＳＯである極性非プロトン溶媒中において、好適に調製され得る。溶媒の容量は、化合物ＩＩの容量に対して、少なくとも１０容量、好ましくは約２５容量であり得る。化合物ＩＩＩは、過剰であり得、好ましくは化合物ＩＩに対して１．５モル当量まで、好ましくは約１．０５モル当量で存在する。塩基は、いかなる好適な塩基であってもよいが、好ましくは水酸化アルカリ金属、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され、好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。塩基は、好適には、少なくとも化学量論量、好ましくは１．２５当量で使用される。化合物ＩＩと塩基の反応では、連続フロー反応器中における温度は、２０℃～１００℃の範囲、好ましくはおよそ２０℃である。好適には、流量を調整し、滞留時間を０．５ｍｉｎ～３０ｍｉｎのアレンジ、好ましくはおよそ２～１５分、例えば約６ｍｉｎとする。脱プロトン化した化合物ＩＩと化合物ＩＩＩの反応では、連続フロー反応器中における温度は、好ましくは、２０℃～１００℃の範囲、好ましくはおよそ６０℃である。好適には、流量を調整し、滞留時間を０．５ｍｉｎ～３０ｍｉｎの範囲、好ましくはおよそ２～１５分、例えば約６ｍｉｎとする。本発明によれば、ステップＢでは、連続フローモードは、好適には、化合物ＩＶ及び塩基を含有する反応混合物を、連続フロー反応器中において反応させるステップを含む。塩基は、このステップに好適ないかなる塩基であってもよいが、好ましくはナトリウム又はカリウムトリアルキルシラノレート、例えばトリメチルシラノール酸カリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され、好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。塩基は、好ましくは化合物ＩＩに対して、１５モル当量まで、好ましくは化合物ＩＩに対して、約４～５モル当量の量で使用される。連続フロー反応器中における温度は、例えば２０℃～１５０℃の範囲、好ましくはおよそ８０℃である。流量は、好適には調整してもよく、典型的には滞留時間を０．５ｍｉｎ～３０ｍｉｎの範囲、好ましくはおよそ２～１０分、例えば約４ｍｉｎとする。
【0059】
本発明によれば、ステップＣでは、連続フローモードは、化合物Ｖ及び酸を含有する反応混合物を、連続フロー反応器中において反応させるステップ、又は化合物Ｖを含有する反応混合物を、酸を含有するバッチ反応器に導いて、化合物ＶＩを形成するステップを含む。酸は、このステップを行うのに好適ないかなる酸、例えばステップＣにおいてアセタール加水分解を達成するのに好適ないかなる酸性溶液であってもよいが、好ましくは０．１～１Ｎ ＨＣｌ水溶液、１～１０％ＨＣｌアルコール溶液、好適な有機溶媒に溶解したＨＣｌ、例えばＤＭＦ－ＨＣｌ、エーテル－ＨＣｌ、酢酸－ＨＣｌからなる群から選択され、好ましくはＨＣｌ水溶液、例えば１Ｎ ＨＣｌ水溶液である。酸は、化合物ＩＩに対して過剰、好ましくはおよそ１．５モル当量使用され得る。
【0060】
連続フロー又はバッチ反応器中における温度は、典型的には、２０℃～１００℃の範囲、好ましくはおよそ２０℃である。バッチモードでは、ステップＣは、好ましくは温度約２０℃～３０℃、特に約２０℃～２５℃にて実行される。連続フローモードでは、ステップＣは、好ましくは２０℃～１００℃の範囲の温度、好ましくはおよそ２０℃にて実行される。
【0061】
連続フローモードでは、ステップＣにおいて、流量を典型的には調整し、滞留時間を０．５ｍｉｎ～３０ｍｉｎの範囲、好ましくはおよそ１０ｍｉｎとする。バッチモードでは、反応は、２～１０時間、好ましくは４～６時間かけて実行され得る。化合物ＶＩを形成するために短縮したバッチ又は連続フロープロセスで収集した反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、続いて有機溶媒で抽出した。冷却は、２０℃未満、好ましくは１０～１５℃の温度で実行する。抽出は、エステル及びハロゲン化炭化水素、例えば酢酸エチル又はジクロロメタンからなる群から選択され、好ましくは酢酸エチルである好適であり得る有機溶媒で行う。
【0062】
本発明によれば、ステップＡからＣの上のプロセスのように得られた化合物ＶＩは、プロセスの最後のステップとして薬学的に許容できる塩に変換され得、このプロセスは、短縮化により得られた化合物ＶＩを好適な酸、好ましくはトリフェニル酢酸と、好適な溶媒の存在下で反応させるステップを含む。この酸の使用により、ビランテロールトリフェニル酢酸塩が最終生成物として得られ、この塩が好ましい。
【0063】
本発明によれば、ステップＡからＢの上のプロセスのように得られた化合物Ｖは、プロセスの最後のステップとして薬学的に許容できる塩に変換される化合物ＶＩに変換され得、プロセスは、短縮化により得られた化合物ＶＩを好適な酸、好ましくはトリフェニル酢酸と、好適な溶媒の存在下で反応させるステップを含む。この酸の使用により、ビランテロールトリフェニル酢酸塩が最終生成物として得られ、この塩が好ましい。
【0064】
本発明によれば、最後のステップは、例えば、化合物ＶＩの好適な溶媒中で溶解すること、トリフェニル酢酸を添加して、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を形成することを含み得る。反応は、好適には、例えば塩化メチレン（ＤＣＭ）、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル又はそれらの混合物からなる群から選択され得、好ましくはアセトンである極性非プロトン溶媒中で実行する。
【0065】
また、本発明によれば、さらなる態様では、上記のように、ビランテロールを薬学的に許容できる塩、例えばビランテロールトリフェニル酢酸塩に変換するステップも、ワンポットプロセスの一部を形成し得る。すなわち、短縮した反応（すなわちワンポットプロセス）は、塩が形成されるまで、ステップＡからのすべてのステップを含み得る。これは、バッチ又は連続フローモードで行われ得る。
【0066】
したがって必要に応じて、化合物Ｉは、短縮化により、例えばバッチモードで原料として化合物ＩＩ及びＩＩＩを使用するワンステップアプローチで得られる。この短縮したバッチプロセスでは、中間体ＶＩは単離されず、化合物Ｉに直接変換される。プロセスは、化合物Ｉを沈殿により反応混合物から直接単離することができるので、いくつかの蒸留、単離及び精製を避ける。この手段では、化合物Ｉは、優れた収率及び優れた純度で調製される。任意選択で、化合物Ｉの再結晶化を行うことができる。
【0067】
本発明によれば、化合物Ｉ（ビランテロールトリフェニル酢酸塩）は、例えばこのようにして調製され得、以下のステップ：
１．以下：
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去して、化合物Ｖを形成するステップを含む短縮したバッチ又は連続フロープロセス、並びに
２．アセトニド保護基を酸性溶液の存在下で、好適な有機溶媒中において除去して、化合物ＶＩを生成するステップ、並びに
３．化合物ＶＩをトリフェニル酢酸と反応させて、化合物Ｉを形成するステップを含む。
１．以下：
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去して、化合物Ｖを形成するステップを含む短縮したバッチ又は連続フロープロセス、並びに
２．アセトニド保護基を酸性溶液の存在下で、好適な有機溶媒中において除去して、化合物ＶＩを生成するステップ、並びに
３．化合物ＶＩをトリフェニル酢酸と反応させて、化合物Ｉを形成するステップを含む。
【0068】
本発明は、化合物Ｖを、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩから調製する方法であって：
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、及び
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去して、化合物Ｖを形成するステップを含む方法も包含する。
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、及び
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去して、化合物Ｖを形成するステップを含む方法も包含する。
【0069】
化合物Ｖは、次いで必要に応じて、単離及び精製し、続いて化合物ＶＩ、次いで好適には薬学的に許容できる塩、例えばビランテロールトリフェニル酢酸塩に変換してもよい。
【0070】
本発明は、したがって、化合物ＶＩを化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩから調製する方法であって：
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去するステップ、及び
Ｃ．酸性溶液を、アセトニド保護基切断のために反応混合物に添加して、化合物ＶＩを形成するステップを含む、方法も含む。
Ａ．化合物（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）を、２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）と塩基の存在下で、好適な有機溶媒中においてカップリングするステップ、
Ｂ．塩基を反応混合物に添加して、オキサゾリジノン保護基を除去するステップ、及び
Ｃ．酸性溶液を、アセトニド保護基切断のために反応混合物に添加して、化合物ＶＩを形成するステップを含む、方法も含む。
【0071】
本発明はしたがって、本明細書に記載されている方法のステップに従って、ビランテロールトリフェニル酢酸塩（化合物Ｉ）を調製する方法であって、最終ステップとして、化合物ＶＩをトリフェニル酢酸と反応させて、ビランテロールトリフェニル酢酸塩（化合物Ｉ）を形成するステップを含む、方法も含む。
【0072】
本発明は、本明細書に記載されている方法のステップに従って、ビランテロールトリフェニル酢酸塩（化合物Ｉ）を調製する方法であって、最終ステップとして：
ｉ）アセトニド保護基を、酸性溶液中において、化合物Ｖから除去して、化合物ＶＩを形成するステップ、及び
ｉｉ）化合物ＶＩをトリフェニル酢酸と反応させて、化合物Ｉを形成するステップを含む、方法も含む。
ｉ）アセトニド保護基を、酸性溶液中において、化合物Ｖから除去して、化合物ＶＩを形成するステップ、及び
ｉｉ）化合物ＶＩをトリフェニル酢酸と反応させて、化合物Ｉを形成するステップを含む、方法も含む。
【0073】
以下の実施例は、本発明を例証するが、本発明の限定と解釈されることを意図するものではない。
【実施例】
【0074】
実施例１
（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール（ビランテロール）を合成するための短縮した手順
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．９８ｇ、１．１ｅｑｕｉｖ．）を、ＤＭＳＯ（１５ｖｏｌ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下で添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。ＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ）中の２－［２－（６－ブロモ－ヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロ－ベンゼン（６．４７ｇ、１．１ｅｑｕｉｖ．）の溶液を、反応混合物に添加し、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで、室温にて撹拌する。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．７０ｇ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を次いで反応混合物に添加し、反応混合物を、ＨＰＬＣに従って完全に変換されるまで５０℃に加熱する。反応混合物を冷却し、１５％の１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４．５ｅｑｕｉｖ）を反応混合物に滴下添加する。反応混合物を０～５℃に冷却し、残りの１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下添加する。反応を５℃にて１時間、次いで室温にてＨＰＬＣに従って反応が完了するまで撹拌する。反応混合物を１０～１５℃に冷却し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。水性相を酢酸エチル（１０ｖｏｌ）で３回抽出する。合わせた有機層を次いで水（１０ｖｏｌ）で洗浄する。溶媒を蒸留し、真空下で乾燥させて、褐色油状物（７．５ｇ、収率９６％、ＨＰＬＣにより純度：９０．９％）として化合物ＶＩを得た。
（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール（ビランテロール）を合成するための短縮した手順
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．９８ｇ、１．１ｅｑｕｉｖ．）を、ＤＭＳＯ（１５ｖｏｌ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下で添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。ＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ）中の２－［２－（６－ブロモ－ヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロ－ベンゼン（６．４７ｇ、１．１ｅｑｕｉｖ．）の溶液を、反応混合物に添加し、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで、室温にて撹拌する。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．７０ｇ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を次いで反応混合物に添加し、反応混合物を、ＨＰＬＣに従って完全に変換されるまで５０℃に加熱する。反応混合物を冷却し、１５％の１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４．５ｅｑｕｉｖ）を反応混合物に滴下添加する。反応混合物を０～５℃に冷却し、残りの１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下添加する。反応を５℃にて１時間、次いで室温にてＨＰＬＣに従って反応が完了するまで撹拌する。反応混合物を１０～１５℃に冷却し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。水性相を酢酸エチル（１０ｖｏｌ）で３回抽出する。合わせた有機層を次いで水（１０ｖｏｌ）で洗浄する。溶媒を蒸留し、真空下で乾燥させて、褐色油状物（７．５ｇ、収率９６％、ＨＰＬＣにより純度：９０．９％）として化合物ＶＩを得た。
【0075】
実施例２
（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール（ビランテロール）を合成するための短縮した手順
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．２９ｇ、１．１５ｅｑｕｉｖ．）を、ＤＭＳＯ（１５ｖｏｌ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。ＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ）中の２－［２－（６－ブロモ－ヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロ－ベンゼン（４．０４ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を反応混合物に添加し、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで室温にて撹拌する。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．３ｇ、２ｅｑｕｉｖ．）を次いで反応混合物に添加し、反応混合物を、ＨＰＬＣに従って完全に変換されるまで４０℃に加熱する。反応混合物を約１５℃に冷却し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和する。水性相を酢酸エチル（２０ｖｏｌ）で３回抽出する。合わせた有機層を次いで水（６０ｖｏｌ）で洗浄する。溶媒を蒸留し、真空下で乾燥させて、化合物ＶＩを褐色油状物（５．１ｇ、収率９６％、ＨＰＬＣにより純度：８２．１％）として得る。
（Ｒ）－４－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）エトキシ）ヘキシル）アミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール（ビランテロール）を合成するための短縮した手順
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．２９ｇ、１．１５ｅｑｕｉｖ．）を、ＤＭＳＯ（１５ｖｏｌ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。ＤＭＳＯ（１０ｖｏｌ）中の２－［２－（６－ブロモ－ヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロ－ベンゼン（４．０４ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を反応混合物に添加し、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで室温にて撹拌する。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．３ｇ、２ｅｑｕｉｖ．）を次いで反応混合物に添加し、反応混合物を、ＨＰＬＣに従って完全に変換されるまで４０℃に加熱する。反応混合物を約１５℃に冷却し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和する。水性相を酢酸エチル（２０ｖｏｌ）で３回抽出する。合わせた有機層を次いで水（６０ｖｏｌ）で洗浄する。溶媒を蒸留し、真空下で乾燥させて、化合物ＶＩを褐色油状物（５．１ｇ、収率９６％、ＨＰＬＣにより純度：８２．１％）として得る。
【0076】
実施例３
ビランテロールの合成の一般的手順
アセトン（６７ｍＬ）中の化合物Ｖ（８．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を５℃に冷却した。次いで、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）を滴下添加し、混合物をこの温度にて１時間撹拌した。混合物を次いで室温にて、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を約１５℃に冷却し、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で中和した。水性相を酢酸エチル（３３ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機層を次いで水（６７ｍＬ）で洗浄する。溶媒を蒸留し、真空下で乾燥させて、化合物ＶＩを褐色油状物（４．６ｇ、収率５９％、ＨＰＬＣにより純度：８２．１％）として得た。
ビランテロールの合成の一般的手順
アセトン（６７ｍＬ）中の化合物Ｖ（８．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を５℃に冷却した。次いで、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）を滴下添加し、混合物をこの温度にて１時間撹拌した。混合物を次いで室温にて、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を約１５℃に冷却し、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で中和した。水性相を酢酸エチル（３３ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機層を次いで水（６７ｍＬ）で洗浄する。溶媒を蒸留し、真空下で乾燥させて、化合物ＶＩを褐色油状物（４．６ｇ、収率５９％、ＨＰＬＣにより純度：８２．１％）として得た。
【0077】
実施例４
ビランテロールトリフェニル酢酸塩の合成の一般的手順
アセトン（１４ｍＬ）中のトリフェニル酢酸（４．２ｇ、１ｅｑｕｉｖ．）のスラリーを、アセトン（１２６ｍＬ）中の４－（（Ｒ）－２－｛６－［２－（２，６－ジクロロベンジルオキシ）－エトキシ］－ヘキシルアミノ｝－１－ヒドロキシエチル－）－２－ヒドロキシ－メチル－フェノール（７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、完全に溶解するまで５０℃に加熱した。混合物を室温にて１２ｖｏｌに蒸留し、これに沈殿を誘導した。反応混合物を室温にて２０時間まで撹拌した。生じた生成物を濾過し、アセトン（１４ｍＬ）及びイソプロピルエーテル（１４ｍＬ）で洗浄し、真空中で室温にて乾燥させて、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を白色結晶性固体（５．６ｇ、収率７５ｗ％、ＨＰＬＣにより純度：９６．６％）として得た。
ビランテロールトリフェニル酢酸塩の合成の一般的手順
アセトン（１４ｍＬ）中のトリフェニル酢酸（４．２ｇ、１ｅｑｕｉｖ．）のスラリーを、アセトン（１２６ｍＬ）中の４－（（Ｒ）－２－｛６－［２－（２，６－ジクロロベンジルオキシ）－エトキシ］－ヘキシルアミノ｝－１－ヒドロキシエチル－）－２－ヒドロキシ－メチル－フェノール（７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、完全に溶解するまで５０℃に加熱した。混合物を室温にて１２ｖｏｌに蒸留し、これに沈殿を誘導した。反応混合物を室温にて２０時間まで撹拌した。生じた生成物を濾過し、アセトン（１４ｍＬ）及びイソプロピルエーテル（１４ｍＬ）で洗浄し、真空中で室温にて乾燥させて、ビランテロールトリフェニル酢酸塩を白色結晶性固体（５．６ｇ、収率７５ｗ％、ＨＰＬＣにより純度：９６．６％）として得た。
【0078】
実施例５
化合物ＩＶを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０．０１２ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．５６ｇ、１．２５ｅｑｕｉｖ．）を０．０１２ｍＬ／ｍｉｎ流量で、第１のＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）（１．６２ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を、０．０１２ｍＬ／ｍｉｎ流量で、第２のＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．４ｍＬ）。正確な量及び流量は、要望に応じて変動させてもよいことは理解される。生成物は単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、９７％の変換率を示した。
化合物ＩＶを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０．０１２ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．５６ｇ、１．２５ｅｑｕｉｖ．）を０．０１２ｍＬ／ｍｉｎ流量で、第１のＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）（１．６２ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を、０．０１２ｍＬ／ｍｉｎ流量で、第２のＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．４ｍＬ）。正確な量及び流量は、要望に応じて変動させてもよいことは理解される。生成物は単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、９７％の変換率を示した。
【0079】
実施例６
化合物ＩＶを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６８ｇ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．４ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）（１．６２ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を、０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に６０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、９３％の変換率が示された。
化合物ＩＶを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６８ｇ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．４ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）（１．６２ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を、０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に６０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、９３％の変換率が示された。
【0080】
実施例７
化合物ＩＶを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）（２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１２ｇ、１．２５ｅｑｕｉｖ．）を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．３ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）（３．０８ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ．）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に１００℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、９８．５％の変換率が示された。この実施例で使用されるモル当量は、より少ない不純物を生じ得る。
化合物ＩＶを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）（２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１２ｇ、１．２５ｅｑｕｉｖ．）を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．３ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）（３．０８ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ．）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に１００℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、９８．５％の変換率が示された。この実施例で使用されるモル当量は、より少ない不純物を生じ得る。
【0081】
実施例８
化合物Ｖを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の化合物ＩＶ（バッチトライアルから以前に単離した）（２．２２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４ｇ、２．２ｅｑｕｉｖ．）を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に８０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、９０％の変換率が示された。
化合物Ｖを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の化合物ＩＶ（バッチトライアルから以前に単離した）（２．２２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４ｇ、２．２ｅｑｕｉｖ．）を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に８０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、９０％の変換率が示された。
【0082】
実施例９
化合物Ｖを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の化合物ＩＶ（バッチトライアルから以前に単離した（２．２２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４ｇ、．４．４ｅｑｕｉｖ．）を０．１ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に８０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、９９．９％の変換率が示された。
化合物Ｖを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の化合物ＩＶ（バッチトライアルから以前に単離した（２．２２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０．０５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４ｇ、．４．４ｅｑｕｉｖ．）を０．１ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に８０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、９９．９％の変換率が示された。
【0083】
実施例１０
化合物ＶＩを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の化合物Ｖ（バッチトライアルから以前に単離した（１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を０．１５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４．３ｅｑｕｉｖ．）を０．１５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．３ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、２７％の変換率となった。
化合物ＶＩを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の化合物Ｖ（バッチトライアルから以前に単離した（１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を０．１５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４．３ｅｑｕｉｖ．）を０．１５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．３ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、２７％の変換率となった。
【0084】
実施例１１
化合物ＶＩを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の化合物Ｖ（１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を０．０２５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４．３ｅｑｕｉｖ．）を０．０２５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．３ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、８７％の変換率が示された。この実施例で使用される流量から、変換率がより高いことが明らかになり得る。
化合物ＶＩを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の化合物Ｖ（１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を０．０２５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４．３ｅｑｕｉｖ．）を０．０２５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．３ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、８７％の変換率が示された。この実施例で使用される流量から、変換率がより高いことが明らかになり得る。
【0085】
実施例１２
短縮した化合物Ｖを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６８ｇ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．４ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）（１．６２ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６６ｇ、１３ｅｑｕｉｖ．）を０．１ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に８０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、８９．５％の変換率が示された。
短縮した化合物Ｖを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６８ｇ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．４ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）（１．６２ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６６ｇ、１３ｅｑｕｉｖ．）を０．１ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に８０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、８９．５％の変換率が示された。
【0086】
実施例１３
短縮した化合物ＶＩを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６８ｇ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．４ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）（１．６２ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の生じた混合物及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６６ｇ、１３ｅｑｕｉｖ．）を０．１ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に８０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生じた混合物及び１Ｍ ＨＣｌ水溶液を０．２ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（２．４ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、８５％の変換率が示された。
短縮した化合物ＶＩを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６８ｇ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．４ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）（１．６２ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の生じた混合物及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６６ｇ、１３ｅｑｕｉｖ．）を０．１ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に８０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生じた混合物及び１Ｍ ＨＣｌ水溶液を０．２ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（２．４ｍＬ）。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、８５％の変換率が示された。
【0087】
実施例１４
短縮した化合物ＶＩを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６８ｇ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．４ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）（１．６２ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６６ｇ、１３ｅｑｕｉｖ．）を０．１ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に８０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生じた混合物を約１５℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和した。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、８８％の変換率が示された。
短縮した化合物ＶＩを合成するための連続フロー手順
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（化合物ＩＩ）（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、また、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６８ｇ、１．５ｅｑｕｉｖ．）を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．４ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－［２－（６－ブロモヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロベンゼン（化合物ＩＩＩ）（１．６２ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）の溶液を０．０３３ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に２０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生じた混合物及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６６ｇ、１３ｅｑｕｉｖ．）を０．１ｍＬ／ｍｉｎ流量で、ＰＦＡコイル反応器中に８０℃にて注入した（０．６ｍＬ）。生じた混合物を約１５℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和した。生成物を単離せず、反応混合物を収集し、ＨＰＬＣにより分析し、８８％の変換率が示された。
【0088】
薬学的に許容できるビランテロール塩の調製。
実施例１５：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９．４ｇ、１．１ｅｑｕｉｖ．）をＤＭＳＯ（１５ｖｏｌ．）にＮ２雰囲気下で添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１９．０ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。ＤＭＳＯ（５ｖｏｌ）中の２－［２－（６－ブロモ－ヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロ－ベンゼン（３２．６ｇ、１．０９ｅｑｕｉｖ．）の溶液を反応混合物に添加し、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで室温にて撹拌する。水（２．１ｍＬ、１．５ｅｑ．）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．０ｇ、２．１ｅｑｕｉｖ．）を次いで反応混合物に添加し、反応混合物を、ＨＰＬＣに従って完全に変換されるまで３５℃に加熱する。反応混合物を１０℃に冷却し、１６％の０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（３．５ｅｑｕｉｖ．）を反応混合物に滴下添加する。反応混合物を２５℃にて撹拌し、残りの０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下添加する。反応を、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで２５℃にて撹拌する。水性相を酢酸エチル（１９．５ｖｏｌ）で抽出する。反応混合物を１０～１５℃に冷却し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和する。水性相を酢酸エチル（１０ｖｏｌ）で２回抽出する。合わせた有機層を次いで水（１０ｖｏｌ）で洗浄する。有機層をＥｔＯＡｃ（１４ｖｏｌ．）の混合物に添加し、続いてトリフェニル酢酸を添加（２２ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）し、室温にて１時間撹拌する。反応を０℃に冷却し、６時間撹拌する。固体を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ（８ｖｏｌ．）で２回洗浄する。固体を真空下で乾燥して、化合物Ｉをオフホワイト固体（３７．８ｇ、収率６４％、ＨＰＬＣにより純度：９９．２％）として得る。
実施例１５：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９．４ｇ、１．１ｅｑｕｉｖ．）をＤＭＳＯ（１５ｖｏｌ．）にＮ２雰囲気下で添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１９．０ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。ＤＭＳＯ（５ｖｏｌ）中の２－［２－（６－ブロモ－ヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロ－ベンゼン（３２．６ｇ、１．０９ｅｑｕｉｖ．）の溶液を反応混合物に添加し、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで室温にて撹拌する。水（２．１ｍＬ、１．５ｅｑ．）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．０ｇ、２．１ｅｑｕｉｖ．）を次いで反応混合物に添加し、反応混合物を、ＨＰＬＣに従って完全に変換されるまで３５℃に加熱する。反応混合物を１０℃に冷却し、１６％の０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（３．５ｅｑｕｉｖ．）を反応混合物に滴下添加する。反応混合物を２５℃にて撹拌し、残りの０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下添加する。反応を、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで２５℃にて撹拌する。水性相を酢酸エチル（１９．５ｖｏｌ）で抽出する。反応混合物を１０～１５℃に冷却し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和する。水性相を酢酸エチル（１０ｖｏｌ）で２回抽出する。合わせた有機層を次いで水（１０ｖｏｌ）で洗浄する。有機層をＥｔＯＡｃ（１４ｖｏｌ．）の混合物に添加し、続いてトリフェニル酢酸を添加（２２ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）し、室温にて１時間撹拌する。反応を０℃に冷却し、６時間撹拌する。固体を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ（８ｖｏｌ．）で２回洗浄する。固体を真空下で乾燥して、化合物Ｉをオフホワイト固体（３７．８ｇ、収率６４％、ＨＰＬＣにより純度：９９．２％）として得る。
【0089】
実施例１６：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４．９ｇ、１．１ｅｑｕｉｖ．）をＮ２雰囲気下でＤＭＳＯ（１５ｖｏｌ．）に添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（３．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。ＤＭＳＯ（５ｖｏｌ）中の２－［２－（６－ブロモ－ヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロ－ベンゼン（６．０ｇ、１．０９ｅｑｕｉｖ．）の溶液を反応混合物に添加し、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで、室温にて撹拌する。水（０．７６ｍＬ、３．０ｅｑ．）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．５ｇ、２．１ｅｑｕｉｖ．）を次いで反応混合物に添加し、反応混合物を、ＨＰＬＣに従って完全に変換されるまで、３５℃に加熱する。水（３．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５℃に冷却する。０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（３．５ｅｑｕｉｖ．）を反応混合物に滴下添加する。反応を、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで、２５℃にて撹拌する。水性相を酢酸エチル（１９．５ｖｏｌ）で抽出する。反応混合物を１０～１５℃に冷却し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和する。水性相を酢酸エチル（１０ｖｏｌ）で２回抽出する。合わせた有機層を次いで水（１０ｖｏｌ）で洗浄する。有機層をＥｔＯＡｃ（２２ｖｏｌ．）に添加し、続いてトリフェニル酢酸（４．１ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）を添加し、室温にて１時間撹拌する。反応を０℃に冷却し、６時間撹拌する。固体を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ（８ｖｏｌ．）で２回洗浄する。固体を真空下で乾燥させて、化合物Ｉをオフホワイト固体（３．５ｇ、収率３２％、ＨＰＬＣにより純度：９９．４％）として得る。
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４．９ｇ、１．１ｅｑｕｉｖ．）をＮ２雰囲気下でＤＭＳＯ（１５ｖｏｌ．）に添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（３．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。ＤＭＳＯ（５ｖｏｌ）中の２－［２－（６－ブロモ－ヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロ－ベンゼン（６．０ｇ、１．０９ｅｑｕｉｖ．）の溶液を反応混合物に添加し、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで、室温にて撹拌する。水（０．７６ｍＬ、３．０ｅｑ．）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．５ｇ、２．１ｅｑｕｉｖ．）を次いで反応混合物に添加し、反応混合物を、ＨＰＬＣに従って完全に変換されるまで、３５℃に加熱する。水（３．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５℃に冷却する。０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（３．５ｅｑｕｉｖ．）を反応混合物に滴下添加する。反応を、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで、２５℃にて撹拌する。水性相を酢酸エチル（１９．５ｖｏｌ）で抽出する。反応混合物を１０～１５℃に冷却し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和する。水性相を酢酸エチル（１０ｖｏｌ）で２回抽出する。合わせた有機層を次いで水（１０ｖｏｌ）で洗浄する。有機層をＥｔＯＡｃ（２２ｖｏｌ．）に添加し、続いてトリフェニル酢酸（４．１ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）を添加し、室温にて１時間撹拌する。反応を０℃に冷却し、６時間撹拌する。固体を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ（８ｖｏｌ．）で２回洗浄する。固体を真空下で乾燥させて、化合物Ｉをオフホワイト固体（３．５ｇ、収率３２％、ＨＰＬＣにより純度：９９．４％）として得る。
【0090】
実施例１７：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．２１ｇ、１．１ｅｑｕｉｖ．）をＤＭＳＯ（１５ｖｏｌ．）にＮ２雰囲気下で添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（８．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。ＤＭＳＯ（５ｖｏｌ）中の２－［２－（６－ブロモ－ヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロ－ベンゼン（１４．６３ｇ、１．０９ｅｑｕｉｖ．）の溶液を反応混合物に添加し、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで、室温にて撹拌する。水（０．９５ｍＬ、１．５ｅｑ．）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８．０ｇ、２．１ｅｑｕｉｖ．）を次いで反応混合物に添加し、反応混合物を、ＨＰＬＣに従って完全に変換されるまで、３５℃に加熱する。水（８．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５℃に冷却する。０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（３．５ｅｑｕｉｖ．）を反応混合物に滴下添加する。反応を、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで、２５℃にて撹拌する。水性相を酢酸エチル（１９．５ｖｏｌ）で抽出する。反応混合物を１０～１５℃に冷却し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和する。水性相を酢酸エチル（１０ｖｏｌ）で２回抽出する。合わせた有機層を次いで水（１０ｖｏｌ）で洗浄する。有機層を等しい２部分（Ａ及びＢ）に分ける。
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．２１ｇ、１．１ｅｑｕｉｖ．）をＤＭＳＯ（１５ｖｏｌ．）にＮ２雰囲気下で添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。（５Ｒ）－５－（２，２－ジメチル－４Ｈ－１，３－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（８．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温にて１時間撹拌する。ＤＭＳＯ（５ｖｏｌ）中の２－［２－（６－ブロモ－ヘキシルオキシ）－エトキシメチル］－１，３－ジクロロ－ベンゼン（１４．６３ｇ、１．０９ｅｑｕｉｖ．）の溶液を反応混合物に添加し、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで、室温にて撹拌する。水（０．９５ｍＬ、１．５ｅｑ．）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８．０ｇ、２．１ｅｑｕｉｖ．）を次いで反応混合物に添加し、反応混合物を、ＨＰＬＣに従って完全に変換されるまで、３５℃に加熱する。水（８．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５℃に冷却する。０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（３．５ｅｑｕｉｖ．）を反応混合物に滴下添加する。反応を、ＨＰＬＣに従って反応が完了するまで、２５℃にて撹拌する。水性相を酢酸エチル（１９．５ｖｏｌ）で抽出する。反応混合物を１０～１５℃に冷却し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和する。水性相を酢酸エチル（１０ｖｏｌ）で２回抽出する。合わせた有機層を次いで水（１０ｖｏｌ）で洗浄する。有機層を等しい２部分（Ａ及びＢ）に分ける。
【0091】
Ａ部をＥｔＯＡｃ（２２ｖｏｌ．）に添加し、続いてトリフェニル酢酸を添加（４．９ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）し、室温にて１時間撹拌する。反応を０℃に冷却し、６時間撹拌する。固体を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ（４ｖｏｌ．）で２回洗浄する。固体を真空下で乾燥させて、化合物Ｉをオフホワイト固体（６．１ｇ、収率４６．１％、ＨＰＬＣにより純度：９９．２％）として得る。
【0092】
Ｂ部をＥｔＯＡｃ：水２．８％の混合物（２２ｖｏｌ．）に添加し、続いてトリフェニル酢酸（４．９ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）を添加し、室温にて１時間撹拌する。反応を０℃に冷却し、６時間撹拌する。固体を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ：水２．８％（４ｖｏｌ．）で２回洗浄する。固体を真空下で乾燥させて、化合物Ｉをオフホワイト固体（７．２ｇ、収率５４．６％、ＨＰＬＣにより純度：９９．４％）として得る。
【0093】
実施例１８：
ビランテロールトリフェニル酢酸塩の再結晶化
化合物Ｉ（６．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ：水２．８％（５０ｖｏｌ．）の混合物に添加する。懸濁液を４５℃まで加熱し、化合物Ｉを溶解させながら１時間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、６時間撹拌する。固体を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ：水２．８％（４ｖｏｌ．）で２回洗浄する。固体を真空下で乾燥させて、化合物Ｉをオフホワイト固体（４．４ｇ、収率６７．５％、ＨＰＬＣにより純度９９．６％）として得る。
ビランテロールトリフェニル酢酸塩の再結晶化
化合物Ｉ（６．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ：水２．８％（５０ｖｏｌ．）の混合物に添加する。懸濁液を４５℃まで加熱し、化合物Ｉを溶解させながら１時間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、６時間撹拌する。固体を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ：水２．８％（４ｖｏｌ．）で２回洗浄する。固体を真空下で乾燥させて、化合物Ｉをオフホワイト固体（４．４ｇ、収率６７．５％、ＨＰＬＣにより純度９９．６％）として得る。
【0094】
実施例１９
ビランテロールトリフェニル酢酸塩の再結晶化
化合物Ｉ（５．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５５ｖｏｌ．）に添加する。懸濁液を６０℃まで加熱し、化合物Ｉを溶解させながら１時間撹拌する。溶液を１０℃に冷却し、６時間撹拌する。固体を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ（４ｖｏｌ．）で２回洗浄する。固体を真空下で乾燥させて、化合物Ｉをオフホワイト固体（４．５２ｇ、収率８１．０％、ＨＰＬＣにより純度９９．５％）として得る。
ビランテロールトリフェニル酢酸塩の再結晶化
化合物Ｉ（５．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５５ｖｏｌ．）に添加する。懸濁液を６０℃まで加熱し、化合物Ｉを溶解させながら１時間撹拌する。溶液を１０℃に冷却し、６時間撹拌する。固体を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ（４ｖｏｌ．）で２回洗浄する。固体を真空下で乾燥させて、化合物Ｉをオフホワイト固体（４．５２ｇ、収率８１．０％、ＨＰＬＣにより純度９９．５％）として得る。
【国際調査報告】