特表 2024-545496 ヘモグロビンのモジュレーターを投与する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-09

(54)【発明の名称】ヘモグロビンのモジュレーターを投与する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5377 20060101AFI20241202BHJP

   A61K 31/17 20060101ALI20241202BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20241202BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20241202BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241202BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20241202BHJP

【ＦＩ】

A61K31/5377

A61K31/17

A61P7/00

A61P7/06

A61P43/00 121

C07D413/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024533948

(86)(22)【出願日】2022-12-09

(85)【翻訳文提出日】2024-07-12

(86)【国際出願番号】 US2022052411

(87)【国際公開番号】W WO2023107697

(87)【国際公開日】2023-06-15

(31)【優先権主張番号】63/288,377

(32)【優先日】2021-12-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/421,524

(32)【優先日】2022-11-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/429,376

(32)【優先日】2022-12-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】515252271

【氏名又は名称】グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(74)【代理人】

【識別番号】100185960

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 理愛

(72)【発明者】

【氏名】アリーン バース

(72)【発明者】

【氏名】ケン ダチン

(72)【発明者】

【氏名】カーラ ビー． ワシントン

(72)【発明者】

【氏名】アーサー ロ

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC73

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA07

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA51

4C086ZA55

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206HA26

4C206MA04

4C206MA12

4C206MA72

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA51

4C206ZA55

4C206ZC75

(57)【要約】

本明細書では、ある特定の投薬レジメンに従って、ヘモグロビンのモジュレーターである化合物Ｉを投与することを含む、鎌状赤血球症を処置するための方法が提供される。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、第１の用量の式

【化1】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、
その後続いて、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、
第１の用量および第２の用量の投与が、化合物Ｉによる約２５％～約６０％のヘモグロビン占有率をもたらす、方法。

【請求項2】

第１の用量および第２の用量の投与が、化合物Ｉによる約３０％～約５０％のヘモグロビン占有率をもたらす、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約１６００ｍｇの第１の用量の式

【化2】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、
その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。

【請求項4】

対象に、１日当たり約３００ｍｇ～１日当たり約１５００ｍｇの第１の用量の式

【化3】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、
その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

対象に、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約９００ｍｇの第１の用量の式

【化4】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、
その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

第１の用量が、１日、２日、３日、または４日間投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

第１の用量が、１日、２日、または３日間投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

第１の用量が、４日間投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

第１の用量が、３日間投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

第１の用量が、２日間投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日または２日間投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日または２日間投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

第１の用量が、
１日のための、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日または２日間投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて、１日、２日、３日、または４日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日または２日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約１０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日または２日間投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日または２日間投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日、２日、または３日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約１０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

第２の用量が、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

第２の用量が、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約１５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

第２の用量が、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約１００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

第２の用量が、１日当たり約５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

第２の用量が、１日当たり約１００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

第２の用量が、１日当たり約１５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

第２の用量が、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

第２の用量が、１日当たり約２５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、１日１回（ＱＤ）投与される、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、１日３回（ＴＩＤ）投与される、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、１日４回（ＱＩＤ）投与される、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、６時間ごとに（Ｑ４Ｈ）投与される、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項94】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項98】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項103】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項105】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項106】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項107】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項108】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項109】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項110】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項111】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項112】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項113】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項114】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項115】

第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、４日間投与される、請求項４７～１１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項116】

第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、５日間投与される、請求項４７～１１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項117】

第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、６日間投与される、請求項４７～１１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項118】

第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、７日間投与される、請求項４７～１１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項119】

それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の式

【化5】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、
その後続いて、１日当たり１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
を投与することを含む方法。

【請求項120】

それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の式

【化6】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、
その後続いて、１日当たり１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
を投与することを含む方法。

【請求項121】

それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の式

【化7】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、
その後続いて、１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
を投与することを含む方法。

【請求項122】

第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１週間投与される、請求項１～１２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項123】

第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１０週間投与される、請求項１～１２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項124】

第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも５０週間投与される、請求項１～１２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項125】

第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１年間投与される、請求項１～１２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項126】

第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも５年間投与される、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項127】

第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、対象の生涯にわたって投与される、請求項１～１２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項128】

第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、１日１回（ＱＤ）投与される、請求項１～１２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項129】

化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、医薬組成物として投与される、請求項１～１２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項130】

化合物Ｉが、医薬組成物として投与される、請求項１～１２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項131】

化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、経口的に投与される、請求項１～１３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項132】

化合物Ｉが、回折計でＣｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、以下のピーク：１８．３°、２３．４°、および２６．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折によって特徴付けられる結晶形態（化合物Ｉの形態Ｉ）である、請求項１～１３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項133】

ディフラクトグラムが、１０．８°または１７．３°２θ±０．２°２θにおける１つまたは複数のピークをさらに含む、請求項１３２に記載の方法。

【請求項134】

結晶形態が、約１１１℃（開始温度）における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項１３２または１３３に記載の方法。

【請求項135】

追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項136】

追加の治療剤が、ヒドロキシウレアである、請求項１３５に記載の方法。

【請求項137】

化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントが、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の約８時間～約２４時間後に約２５％～約６０％に達する、請求項１～１３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項138】

化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントが、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の約８時間～約１２時間後に約２５％～約６０％に達する、請求項１３７に記載の方法。

【請求項139】

化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントが、第２の用量（または維持用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与前に約２５％～約６０％に達する、請求項１～１３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項140】

化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与が、約５０μｇ／ｍＬ～約８００μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす、請求項１～１３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項141】

化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与が、約３００μｇ／ｍＬ～約４７５μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす、請求項１３７に記載の方法。

【請求項142】

それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物であって、化合物が、式

【化8】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、方法が、請求項１～１４１のいずれか一項に記載の方法である、化合物。

【請求項143】

それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物であって、化合物が、式

【化9】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、方法が、対象に、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、第１の用量および第２の用量の投与が、化合物Ｉによる約２５％～約６０％のヘモグロビン占有率をもたらす、化合物。

【請求項144】

それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物であって、化合物が、式

【化10】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、方法が、対象に、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、化合物。

【請求項145】

それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物であって、化合物が、式

【化11】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、方法が、対象に、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、
その後続いて、１日当たり１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、化合物。

【請求項146】

それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物であって、化合物が、式

【化12】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、方法が、対象に、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、
その後続いて、１日当たり１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、化合物。

【請求項147】

それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物であって、化合物が、式

【化13】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、方法が、対象に、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、
その後続いて、１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、化合物。

【請求項148】

第１の用量および第２の用量の化合物Ｉの投与が、化合物Ｉによる約３０％～約５０％のヘモグロビン占有率をもたらす、請求項１４３に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項149】

方法が、対象に、１日当たり約３００ｍｇ～１日当たり約１５００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、請求項１４３、１４４、および１４８のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項150】

方法が、対象に、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約９００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、請求項１４３、１４４、および１４８のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項151】

第２の用量が、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり２００ｍｇ、または１日当たり２５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１４３、１４４、および１４８～１５０のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項152】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１４３、１４４、および１４８～１５１のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項153】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１４３、１４４、および１４８～１５１のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項154】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１４３、１４４、および１４８～１５１のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項155】

第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、または６時間ごとに（Ｑ４Ｈ）投与される、請求項１４３、１４４、および１４８～１５４のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項156】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１４３、１４４、および１４８～１５１のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項157】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１４３、１４４、および１４８～１５１のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項158】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１４３、１４４、および１４８～１５１のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項159】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１４３、１４４、および１４８～１５１のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項160】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１４３、１４４、および１４８～１５１のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項161】

第１の用量が、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、請求項１４３、１４４、および１４８～１５１のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項162】

第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、４日間投与される、請求項１４３～１６１のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項163】

第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１週間、少なくとも１０週間、または少なくとも５０週間投与される、請求項１４３～１６２のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項164】

第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１年間、少なくとも５年間、または少なくとも１０年間投与される、請求項１４３～１６３のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項165】

第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、対象の生涯にわたって投与される、請求項１４３～１６４のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項166】

第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、１日１回（ＱＤ）投与される、請求項１４３～１６５のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項167】

第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、医薬組成物として投与される、請求項１４３～１６６のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項168】

化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、経口的に投与される、請求項１４３～１６７のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項169】

化合物Ｉが、回折計でＣｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、以下のピーク：１８．３°、２３．４°、および２６．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折によって特徴付けられる結晶形態（化合物Ｉの形態Ｉ）である、請求項１４３～１６８のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項170】

ディフラクトグラムが、１０．８°または１７．３°２θ±０．２°２θにおける１つまたは複数のピークをさらに含む、請求項１６９に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項171】

結晶形態が、約１１１℃（開始温度）における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、請求項１６９または１７０に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項172】

追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１４３～１７１のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項173】

追加の治療剤が、ヒドロキシウレアである、請求項１７２に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項174】

化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントが、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の約８時間～約２４時間後に約２５％～約６０％に達する、請求項１４３～１７３のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項175】

化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントが、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の約８時間～約１２時間後に約２５％～約６０％に達する、請求項１４３～１７４のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項176】

化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントが、第２の用量（または維持用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与前に約２５％～約６０％に達する、請求項１４３～１７５のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項177】

化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与が、約５０μｇ／ｍＬ～約８００μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす、請求項１４３～１７６のいずれか一項に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【請求項178】

化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与が、約３００μｇ／ｍＬ～約４７５μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす、請求項１７７に記載の処置する方法において使用するための化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０２１年１２月１０日出願の米国仮出願第６３／２８８，３７７号、２０２２年１１月１日出願の米国仮出願第６３／４２１，５２４号、および２０２２年１２月１日出願の米国仮出願第６３／４２９，３７６号の利益を主張するものであり、それぞれの出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、鎌状赤血球症を処置するための方法であって、ヘモグロビンのモジュレーターである化合物Ｉ、（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、または薬学的に許容されるその塩を、ある特定の投薬レジメンに従って投与することを含む方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

鎌状赤血球症（ＳＣＤ）は、特にアフリカ系および地中海系の人々に見出される赤血球の障害である。ＳＣＤの基礎は、ヘモグロビンＡ（ＨｂＡ）の一般的なペプチド配列に対して点突然変異を含有している鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）に見出される。

【0004】

ヘモグロビン（Ｈｂ）は、肺から体中の種々の組織および臓器に酸素分子を輸送する。ヘモグロビンは、構造変化により酸素に結合したり、酸素を放出したりする。鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）は、グルタミン酸がバリンで置き換えられている点突然変異を含有しており、それにより、低酸素状態下ではＨｂＳが重合しやすくなって、ＨｂＳ含有赤血球（ＲＢＣ）にそれらの特徴的な鎌状の形状が与えられる。鎌状化赤血球はまた、正常なＲＢＣよりも硬く、それらの柔軟性が失われることにより血管の閉塞に至ることがある。

【0005】

ヘモグロビンをモジュレートし、異常Ｈｂ（例えば、ＨｂＳ）によって媒介される障害の処置に有用な化合物、例えば化合物Ｉは、米国特許第１０，６８３，２８５号に開示されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、第１の用量の式

【0008】

【化1】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与し、続いて、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0009】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、第１の用量および第２の用量の投与が、化合物Ｉの約２５％～約６０％のヘモグロビン占有率をもたらす、方法を提供する。

【0010】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約１６００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0011】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、その後続いて、１日当たり１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0012】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、その後続いて、１日当たり１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0013】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、その後続いて、１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0014】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症の処置において使用するための化合物であって、対象に、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、第１の用量および第２の用量の投与が、化合物Ｉによる約２５％～約６０％のヘモグロビン占有率をもたらす、化合物を提供する。

【0015】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症の処置において使用するための化合物であって、対象に、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約１６００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、化合物を提供する。

【0016】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症の処置において使用するための化合物であって、対象に、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、その後続いて、１日当たり１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、化合物を提供する。

【0017】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症の処置において使用するための化合物であって、対象に、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、その後続いて、１日当たり１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、化合物を提供する。

【0018】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症の処置において使用するための化合物であって、対象に、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、その後続いて、１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、化合物を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】単回用量の化合物Ｉ（上の線）が、健康なボランティアのＨｂ占有率パーセントにおいて用量依存的上昇を示すことを示す図である。これらのＨｂ占有率は、単回用量の化合物Ｉの後、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９；２８（６）：１２９０～１３０２に報告されている通り、類似範囲にわたって単回用量のボキセロートル（下の線）を受けた健康なボランティアで報告された占有率を上回る。

【図2】３００ｍｇの第１の（負荷）１日用量化合物Ｉを３日間受け、続いて、１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または７５ｍｇの第２の（維持）１日用量を１４日間受けた後の健康なボランティアにおける、化合物Ｉのヘモグロビン占有率パーセントを示す図である。

【図3】実施例３に詳説されている通り、ＳＣＤ患者における１００ｍｇの単回用量（ＳＤ）、ならびに５０ｍｇ（ＭＡＤ－１）、１００ｍｇ（ＭＡＤ－２）、および１５０ｍｇ（ＭＡＤ－３）の第２の１日用量レベルでの複数回漸増用量（ＭＡＤ）について示す一般的概略図である。

【図4】６人のＳＣＤ患者における化合物ＩのＭＡＤ－１およびＭＡＤ－２の両方の投薬後（すなわち、これらの２ラウンドの処置後である８週目における）の、ヘモグロビンの変化を示す図である。

【図5】６人のＳＣＤ患者におけるベースライン、ならびに化合物ＩのＭＡＤ－１およびＭＡＤ－２の両方の投薬後（すなわち、８週間の処置後）の、網状赤血球の変化を示す図である。

【図6】６人のＳＣＤ患者におけるベースライン、ならびに化合物ＩのＭＡＤ－１およびＭＡＤ－２の両方の投薬後（すなわち、８週間の処置後）の、網状赤血球絶対数の変化を示す図である。

【図7】６人のＳＣＤ患者におけるベースライン、ならびに化合物ＩのＭＡＤ－１およびＭＡＤ－２の両方の投薬後（すなわち、８週間の処置後）の、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の変化を示す図である。

【図8】６人のＳＣＤ患者におけるベースライン、ならびに化合物ＩのＭＡＤ－１およびＭＡＤ－２の両方の投薬後（すなわち、８週間の処置後）の、間接ビリルビンの変化を示す図である。

【図9】ベースライン（８週目）、ならびに本開示に従う化合物ＩのＭＡＤ－１およびＭＡＤ－２の両方の投薬後（すなわち、８週間後および１６週目における）の、ＳＣＤ患者の酸素スキャンパラメーターを示す図である。Ｅｌ_ｍａｘは、最大変形能または伸び率（赤血球（「ＲＢＣ」）細胞骨格力学の情報を与える）であり、Ｅｌ_ｍｉｎは、ＲＢＣが最も伸長できない場合に対応し、ＰｏＳは、鎌状化の点または脱酸素中に鎌状化が始まる曲線上の点を指す。

【図10】化合物ＩのＭＡＤ－１およびＭＡＤ－２の両方の投薬後、Ｈｂが、ＳＣＤ患者の血液試料中、Ｏ_２で２０％飽和（ｐ２０）および５０％飽和（ｐ５０）したときのＯ_２の分圧（ｍｍＨｇ）のヘモキシメトリー（ｈｅｍｏｘｉｍｅｔｒｙ）のについて示す箱ひげ図である。統計的有意性は、チューキー検定を使用して決定した。^＊Ｐ＜０．０５；^＊＊Ｐ＜０．０１；^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。

【図11】ＭＡＤ－１、ＭＡＤ－２、およびＭＡＤ－３の投薬後の患者における化合物Ｉの平均Ｈｂ占有率％を示す図である。１５０ｍｇデータ点における患者０００３からのＨｂ占有率データは、順守の欠如により除外された。

【図12】化合物ＩのＭＡＤ－３の投薬後、Ｈｂが、ＳＣＤ患者の血液試料中、Ｏ_２で２０％飽和（ｐ２０）および５０％飽和（ｐ５０）したときのＯ_２の分圧（ｍｍＨｇ）のヘモキシメトリーについて示す箱ひげ図である。統計的有意性は、チューキー検定を使用して決定した。

【図13】ベースライン、ならびに実施例３に記載されるＭＡＤ－３の投薬レジメンに従う６週間の化合物Ｉでの処置後の、ＳＣＤ患者の酸素スキャンパラメーターを示す図である。Ｅｌ_ｍａｘは、最大変形能または伸び率（赤血球（「ＲＢＣ」）細胞骨格力学の情報を与える）であり、Ｅｌ_ｍｉｎは、ＲＢＣが最も伸長できない場合に対応する。鎌状化の点または脱酸素中の曲線上の点は、鎌状化が始まる時点を指す。ＡＡ血液は、ＨｂＡＡ遺伝子型対照からのものである。

【図14】ベースラインおよび６週間の化合物ＩのＭＡＤ－３の投薬後の、ＳＣＤ患者における鎌状化赤血球のパーセンテージを示す図である。ベースラインは、ＭＡＤ－３の１日目であり、患者は処置を受けていなかった。患者０００１（患者番号１）は、ベースラインにおける鎌状化赤血球のパーセンテージがより低かった。

【図15】一連の２つの第１の（負荷）用量レジメンを２日間にわたって投与し、続いて第２の（維持）用量の化合物Ｉ（それぞれ数週間にわたって投与される５０ｍｇ ＱＤおよび１００ｍｇ ＱＤの１日用量レジメン）を毎日投与した後の、観察されたトラフでのヘモグロビン占有率パーセンテージ（平均およびＳＤ）をモデル予測（網掛け部分）と比較したものを示す図である。

【図16】実施例５に記載される研究のパートＡの研究スキームを示す図である。

【図17】実施例５に記載される研究のパートＢの研究スキームを示す図である。

【図18】実施例５に記載される研究のパートＣの研究スキームを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0020】

詳細な説明
１．定義
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、一般に、それらが使用される文脈が別の意味を示す場合を除き、以下に定める意味を有することが意図される。

【0021】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語およびその変化形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンで包括的な意味で、すなわち「含むが、それらに限定されない」として解釈されるべきである。さらに、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味を示さない限り、複数の参照物を含む。したがって、「化合物」への参照は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への参照は、当業者に公知の１つまたは複数のアッセイおよびその同等物への参照を含む。

【0022】

本明細書において「約」が付いた値またはパラメーターへの参照は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±２．５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の説明を含む。

【0023】

本開示全体を通して、値の数値範囲への言及は、その範囲を画定する値を含む範囲内に入るそれぞれ別個の値を個々に言及する簡単な表記法として働くことが意図され、それぞれ別個の値は、それがあたかも本明細書で個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。

【0024】

本明細書では、化合物Ｉまたはその塩もしくは溶媒和物の形態が提供される。一部の実施形態では、化合物Ｉまたはその塩もしくは溶媒和物の一形態への参照は、組成物中に存在する化合物Ｉまたはその塩もしくは溶媒和物の少なくとも５０％～９９％（例えば、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％）が、指定された形態であることを意味する。例えば、一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉへの参照は、組成物中に存在する化合物Ｉの少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％が、形態Ｉであることを意味する。

【0025】

「固体形態」という用語は、非晶質形態および結晶形態を含む、一種の固体状態の材料を指す。「結晶形態」という用語は、多形および溶媒和物等を指す。「多形」という用語は、特定の物理的特性、例えば、Ｘ線回折、融点等を有する特定の結晶構造を指す。

【0026】

「溶媒和物」という用語は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組合せによって形成された複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例として、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられるが、それらに限定されない。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本開示の範囲内に包含される。

【0027】

「脱溶媒和されている」という用語は、本明細書に記載される溶媒和物であり、その溶媒和物から溶媒分子が部分的または完全に除去されている、化合物Ｉの形態を指す。脱溶媒和されている形態を生成するための脱溶媒和技術には、真空への化合物Ｉの形態（溶媒和物）の曝露、上昇させた温度に溶媒和物を供すること、空気もしくは窒素などの気体の流れへの溶媒和物の曝露、またはそれらの任意の組合せが含まれるが、それらに限定されない。したがって、脱溶媒和されている化合物Ｉの形態は、無水であり、すなわち完全に溶媒分子を含まなくてもよく、または部分的に溶媒和されていてもよく、ここで溶媒分子は、化学量論または非化学量論的な量で存在する。

【0028】

「非晶質」という用語は、材料が、分子レベルで長距離秩序を欠いており、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的に、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示していても、より正式には液体として説明される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは状態の変化、典型的には二次転移（「ガラス転移」）によって特徴付けられる。

【0029】

本明細書で与えられる化合物Ｉを含むいずれの式または構造もまた、化合物の非標識化形態および同位体標識形態を表すことが意図される。所与のいずれの原子についても、同位体は、本質的にそれらの天然存在率に従う比で存在することができ、または１つもしくは複数の特定の原子は、当業者に公知の合成法を使用して１つもしくは複数の同位体に関して増強され得ると理解される。したがって、水素には、例えば^１Ｈ、^２Ｈ、^３Ｈが含まれ、炭素には、例えば^１１Ｃ、^１２Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃが含まれ、酸素には、例えば^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏが含まれ、窒素には、例えば^１３Ｎ、^１４Ｎ、^１５Ｎが含まれ、硫黄には、例えば^３２Ｓ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^３７Ｓ、^３８Ｓが含まれ、フッ素には、例えば^１７Ｆ、^１８Ｆ、^１９Ｆが含まれ、塩素には、例えば^３５Ｃｌ、^３６Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^３８Ｃｌ、^３９Ｃｌ等が含まれる。

【0030】

「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、獣医学的なまたはヒトへの薬学的な使用に好適な医薬組成物を調製するのに有用な、本明細書に記載される形態、組成物、剤形および他の材料を指す。

【0031】

所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的にも他の点でも望ましい塩を指す。「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」には、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が含まれる。加えて、本明細書に記載される形態が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。それとは逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって生成することができる。当業者は、薬学的に許容される非毒性の付加塩を調製するために使用され得る種々の合成法を認識されよう。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導された塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。有機酸から誘導された塩には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸、サリチル酸等が含まれる。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導された塩には、単なる例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アルミニウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基から誘導された塩には、第一級、第二級および第三級アミンの塩が含まれるが、それらに限定されない。好適なアミンの具体例として、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン等が挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、第一級アミンの塩を含まない。

【0032】

「処置」または「処置すること」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果には、以下の１つまたは複数が含まれ得る。ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくは複数の症状を低減すること、および／または疾患もしくは状態の程度を軽減させること）、ｂ）疾患または状態に関連する１つまたは複数の臨床症状の発症を遅延させるまたは停止させること（例えば、疾患もしくは状態を安定させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を防止するもしくは遅延させること、および／または疾患もしくは状態の拡大（例えば転移）を防止するもしくは遅延させること）、ならびに／またはｃ）疾患を緩和する、すなわち臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、病状を改善すること、疾患または状態の部分もしくは完全寛解をもたらすこと、別の医薬品の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存期間を延長すること。）

【0033】

「防止」または「防止すること」は、疾患または状態の臨床症状を発症させないようにする、疾患または状態のいずれかの処置を意味する。本明細書に記載される化合物、本明細書に記載される固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物は、一部の実施形態では、疾患または状態のリスクがある、または家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。

【0034】

「対象」は、処置、観察または実験の目的とされている、またはそれらの目的となる、動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療および／または獣医学的用途において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。一部の実施形態では、対象はヒトである。

【0035】

本明細書に記載される化合物もしくは固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物の「治療有効量」または「有効量」という用語は、対象に投与されたときに、治療利益、例えば症状の改善または疾患進行の遅延をもたらす処置を効果的に行うのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、鎌状赤血球症の症状を低減するのに十分な量であり得る。治療有効量は、処置される対象、および疾患または状態、対象の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与方式に応じて変わることがあり、当業者によって容易に決定することができる。

【0036】

一部の実施形態では、治療有効量は、処置される疾患または障害のバイオマーカーを評価することによって確認することもできる。ＳＣＤの場合、バイオマーカーには、血中Ｈｂレベル、溶血（例えば、血中ビリルビンレベルにより）、化合物によるＨｂ占有率パーセント、ＨｂがＯ_２で２０％飽和（ｐ２０）または５０％飽和（ｐ５０）したときのＯ_２の分圧、ならびに正常酸素圧状態下での最大ＲＢＣ変形能（ＥＩ_ｍａｘ）、低酸素状態下での最小ＲＢＣ変形能（ＥＩ_ｍｉｎ）、およびＲＢＣ鎌状化が生じるときの特定のｐＯ_２レベル、すなわち鎌状化点（ＰｏＳ）の決定を含む、酸素分圧（ｐＯ２）の関数としてのＲＢＣ変形能を測定することが含まれ得る。ＳＣＤにおける治療有効性には、例えば、拡散相関分光法（ＤＳＣ）および／または周波数領域近赤外分光法（ＦＤＮＩＲＳ）によって測定され得る、例えば、微小血管系酸素飽和、脳血流量、酸素摂取率、および脳酸素消費率を含む、組織への酸素送達を測定することも含まれ得る。

【0037】

一部の実施形態では、治療有効量は、化合物によって占有されたヘモグロビンパーセント、すなわちＨｂ占有率パーセントを測定することによって決定される。Ｈｂ占有率パーセントは、ＲＢＣ中の化合物（例えば、化合物Ｉ）のモル濃度をＲＢＣ中のヘモグロビンのモル濃度（血液学的パネルから計算される平均赤血球ヘモグロビン濃度）によって割ったものとして計算された、化合物（例えば、化合物Ｉ）によって結合したヘモグロビンのパーセンテージとして定義される標的関与の尺度である。ＲＢＣ中の化合物（例えば、化合物Ｉ）の濃度の値は、全血および血漿中濃度、ならびにヘマトクリットから計算される。

【0038】

本明細書に記載される方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏの細胞集団に適用することができる。「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、動物またはヒト内のような生物個体内を意味する。この文脈では、本明細書に記載される方法は、個体において治療的に使用され得る。「ｅｘ ｖｉｖｏ」は、生物個体外を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏの細胞集団の例として、ｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞培養物および個体から得られた体液または組織試料を含む生体試料が挙げられる。このような試料は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生体体液試料として、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。この文脈では、本明細書に記載される形態および本明細書に記載される組成物は、治療および実験目的を含む様々な目的で使用することができる。例えば、本明細書に記載される形態および本明細書に記載される組成物は、所与の適応症、細胞型、個体および他のパラメーターについて、本開示の一形態の投与の最適なスケジュールおよび／または投薬量を決定するために、ｅｘ ｖｉｖｏで使用することができる。このような使用から収集された情報は、実験目的で、または診療所内でｉｎ ｖｉｖｏ処置のプロトコールを設定するために使用することができる。本明細書に記載される形態および本明細書に記載される組成物が適し得る他のｅｘ ｖｉｖｏでの使用は、以下に記載されており、または当業者に明らかとなろう。本明細書に記載される選択された形態は、ヒトまたは非ヒト対象における安全性または耐容投薬量を調査するために、さらに特徴付けることができる。このような特性は、当業者に一般的に公知の方法を使用して調査され得る。

【0039】

「ヘモグロビン」という用語は、本明細書で使用される場合、正常ヘモグロビン（ＨｂＡ）および異常ヘモグロビン、例えば、鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）を含む、いずれかのヘモグロビンタンパク質を指す。

【0040】

「鎌状赤血球症」という用語は、ヘモグロビン（Ｈｂ）の単一点突然変異から生じる鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）によって媒介される疾患を指す。鎌状赤血球症には、鎌状赤血球貧血（ＨｂＳＳ）、ヘモグロビンＳＣ疾患（ＨｂＳＣ）、ヘモグロビンＳベータ－プラス－サラセミア（ＨｂＳ／β＋）およびヘモグロビンＳベータ－ゼロ－サラセミア（ＨｂＳ／β０）が含まれる。

【0041】

「第１の用量」は、対象において所望の時間で標的治療レベルを達成するために与えられる、本明細書に記載される化合物の初期用量、または一連のこのような用量を指す。一部の実施形態では、「第１の用量」は、「負荷用量」を指す。一部の実施形態では、「負荷用量」は、「第１の用量」を指す。

【0042】

「第２の用量」は、対象において化合物の所望の治療レベルを維持するために投与される、本明細書に記載される化合物の用量、または一連のこのような用量を指す。一部の実施形態では、「第２の用量」は、「維持用量」を指す。一部の実施形態では、「維持用量」は、「第２の用量」を指す。

【0043】

標的治療レベルは、ヘモグロビン占有率パーセントまたはそれに関するパラメーター、例えば、対象のヘマトクリットに対する対象の血中の化合物Ｉの濃度に基づいて評価することができる。

【0044】

２．化合物Ｉおよびその使用方法
本明細書では、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）を処置するための方法が提供される。鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）は、グルタミン酸がバリンで置き換えられている点突然変異を含有しており、それにより、低酸素状態下ではＨｂＳが重合しやすくなって、ＨｂＳ含有赤血球にそれらの特徴的な鎌状の形状が与えられる。鎌状化赤血球はまた、正常な赤血球よりも硬く、それらの柔軟性が失われることにより血管の閉塞に至ることがある。重合は、低酸素状態下で、脱酸素化状態においてのみ生じるので、治療手法がＨｂＳを酸素化状態に維持することが企図される。

【0045】

本明細書では、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）を処置するための方法であって、（Ｓ）－２－ヒドロキシ－６－（（４－（２－（２－ヒドロキシエチル）ニコチノイル）モルホリン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（化合物Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。化合物Ｉは、次式を有する。

【0046】

【化2】

【0047】

化合物Ｉは、ヘモグロビンのモジュレーターであり、その合成および使用方法は、米国特許第１０，６８３，２８５号に記載されている。

【0048】

一部の実施形態では、化合物Ｉは、固体形態である。

【0049】

一部の実施形態では、化合物Ｉは、結晶形態である。一部の実施形態では、化合物Ｉは、回折計でＣｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、以下のピーク：１８．３、２３．４、および２６．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折によって特徴付けられる結晶形態（化合物Ｉの形態Ｉ）である。一部の実施形態では、ディフラクトグラムは、１０．８または１７．３°２θ±０．２°２θにおける１つまたは複数のピークをさらに含む。一部の実施形態では、結晶形態は、約１１１℃（開始温度）における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。

【0050】

非晶質化合物Ｉは、当技術分野で公知の方法に従って作製され得る。非晶質化合物Ｉのアセトニトリル溶液（５４０ｍｇ／ｍＬ超）を４日間冷蔵し、次に冷凍庫に１日入れた。固体を濾過し、窒素下で乾燥させて、化合物Ｉの形態Ｉを得た。

【0051】

化合物Ｉの形態Ｉを、以下のようにも調製した。非晶質化合物Ｉに、エーテル中、別の実験からの化合物Ｉの形態Ｉ（本明細書に記載される通り調製した）を播種することにより周囲温度で１日スラリー化させて、化合物Ｉの形態Ｉを得た。

【0052】

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＸＲＰＤ図は、未検証ソフトウェアであるＳＳＣＩ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｍａｔｃｈ ３．０．４を使用して作成された。ＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤまたはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で、Ｏｐｔｉｘロングファインフォーカス光源を使用して生成したＣｕ放射線の入射ビームを使用して収集した。楕円形段階化多層ミラーを使用して、ＣｕＫα Ｘ線を、検体を通して検出器上に収束させた。分析前に、ケイ素検体（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅまたはＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｆ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観察位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを検証した。試料検体を、厚さ３μｍのフィルムに挟み、透過幾何配置で分析した。ビームストップ、短い散乱防止延長部、および散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生じるバックグラウンドを最小限に抑えた。入射および回折ビームのためのソーラースリットを使用して、軸方向の発散からの広がりおよび非対称を最小限に抑えた。回折パターンを、検体から２４０ｍｍに位置する走査型位置感応検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂまたはｖ．５．５を使用して収集した。

【0053】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣを、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋示差走査熱量計を使用して実施した。タウラグ（ｔａｕ ｌａｇ）調整を、インジウム、スズ、および亜鉛を用いて実施する。温度およびエンタルピーは、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛で調整する。次に、調整を、オクタン、サリチル酸フェニル、インジウム、スズ、および亜鉛で検証する。試料を、密閉したアルミニウムＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。次に、パンをＤＳＣセルに挿入した。試料パンとして構成された秤量済みアルミニウムパンを、セルの参照側に置いた。試料を分析する前に、パンの蓋に穴を開けた。試料を、１０°／分で－３０℃から２５０℃まで分析した。

【0054】

本明細書で提供される一部の実施形態は、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与する方法を含む。本明細書で提供される一部の実施形態は、化合物Ｉを投与する方法を含む。本明細書で提供される一部の実施形態は、化合物Ｉの薬学的に許容される塩を投与する方法を含む。一部の実施形態では、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の用量は、化合物Ｉの用量に等価になるように調整される。

【0055】

一部の実施形態は、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって鎌状赤血球症を処置するための方法であって、投与が、約２５％～約８０％のヘモグロビン占有率をもたらす、方法を提供する。一部の実施形態は、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって鎌状赤血球症を処置するための方法であって、投与が、約２０％～約６０％のヘモグロビン占有率をもたらす、方法を提供する。

【0056】

一部の実施形態は、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって鎌状赤血球症を処置するための方法であって、投与が、約３０％～約５０％のヘモグロビン占有率をもたらす、方法を提供する。

【0057】

本明細書に記載される方法は、標的とされたヘモグロビン占有率を達成し、所望の血液学的効果を得ることができ、したがってＳＣＤの個人の臨床転帰を改善する（例えば、血管閉塞性クリーゼの回数を減少させる）ことが企図される。

【0058】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、第１の用量の式

【0059】

【化3】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、続いて、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、その後、第１の用量および第２の用量の投与が、化合物Ｉによる約２５％～約８０％のヘモグロビン占有率をもたらす、方法を提供する。

【0060】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、第１の用量の式

【0061】

【化4】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、続いて、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、その後、第１の用量および第２の用量の投与が、化合物Ｉによる約２５％～約６０％のヘモグロビン占有率をもたらす、方法を提供する。

【0062】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、第１の用量の式

【0063】

【化5】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、続いて、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、第１の用量および第２の用量の投与が、化合物Ｉによる約３０％～約５０％のヘモグロビン占有率をもたらす、方法を提供する。

【0064】

一部の実施形態では、化合物Ｉの投与によって提供されるヘモグロビン占有率パーセントは、約２５％～約８０％である。一部の実施形態では、化合物Ｉの投与によって提供されるヘモグロビン占有率パーセントは、約２５％～約７５％である。一部の実施形態では、化合物Ｉの投与によって提供されるヘモグロビン占有率パーセントは、約２５％～約７０％である。一部の実施形態では、化合物Ｉの投与によって提供されるヘモグロビン占有率パーセントは、約２５％～約６５％である。一部の実施形態では、化合物Ｉの投与によって提供されるヘモグロビン占有率パーセントは、約２５％～約６０％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約２５％～約５５％である。

【0065】

一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセント（化合物Ｉの投与によって提供される）は、約２５％～約５０％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約２５％～約４５％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約３０％～約６０％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約３０％～約５５％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約３０％～約５０％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約３０％～約４５％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約３０％～約４０％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約３０％～約３５％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約３５％～約６０％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約３５％～約５５％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約３５％～約５０％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約３５％～約４０％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約４０％～約６０％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約４０％～約５５％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約４０％～約５０％である。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、約４０％～約４５％である。

【0066】

一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、本明細書に記載される通り計算され得る。一部の実施形態では、ヘモグロビン占有率パーセントは、赤血球中のＨｂ濃度に対する化合物Ｉ濃度のモル比である。

【0067】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与して、対象において標的治療レベルを達成し、続いて第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与して、その後、対象において標的治療レベルを維持することを含み、１日用量に基づいて第１の用量が第２の用量よりも多い、方法を提供する。

【0068】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与して、対象において標的治療レベルを達成し、その後続いて、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与して、対象において標的治療レベルを維持することを含み、１日用量に基づいて第１の用量が第２の用量よりも多い（すなわち、１日当たりの第１の用量が１日当たりの第２の用量よりも多い）、方法を提供する。

【0069】

一部の実施形態では、第１の用量の第２の用量に対する比は、約８８：１～約２：１である。一部の実施形態では、第１の用量の第２の用量に対する比は、約６０：１～約２：１である。一部の実施形態では、第１の用量の第２の用量に対する比は、約４０：１～約２：１である。一部の実施形態では、第１の用量の第２の用量に対する比は、約２０：１～約２：１である。一部の実施形態では、第１の用量の第２の用量に対する比は、約１０：１～約２：１である。

【0070】

一部の実施形態では、１日当たりの第１の用量の１日当たりの第２の用量に対する比は、約８８：１～約２：１である。一部の実施形態では、１日当たりの第１の用量の１日当たりの第２の用量に対する比は、約６０：１～約２：１である。一部の実施形態では、１日当たりの第１の用量の１日当たりの第２の用量に対する比は、約４０：１～約２：１である。一部の実施形態では、１日当たりの第１の用量の１日当たりの第２の用量に対する比は、約２０：１～約２：１である。一部の実施形態では、１日当たりの第１の用量の１日当たりの第２の用量に対する比は、約１０：１～約２：１である。一部の実施形態では、１日当たりの第１の用量の１日当たりの第２の用量に対する比は、約４：１～約２：１である。一部の実施形態では、１日当たりの第１の用量の１日当たりの第２の用量に対する比は、約９：１～約４：１である。

【0071】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約２２００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0072】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約１６００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0073】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、１日当たり約３００ｍｇ～１日当たり約１５００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0074】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、１日当たり約３００ｍｇ～１日当たり約１５００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0075】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、１日当たり約３００ｍｇ～１日当たり約９００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0076】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約９００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩をその後投与することを含む方法を提供する。

【0077】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約９００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0078】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約９００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0079】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約１６００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１～５日間投与し、続いて、１日当たり約５０ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0080】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、１日当たり約３００ｍｇ～１日当たり約１５００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１～５日間投与し、続いて、１日当たり約５０ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0081】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約９００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１～５日間投与し、続いて、１日当たり約５０ｍｇ～１日当たり約２５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0082】

一部の実施形態では、第１の用量は、１～７日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、１～６日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、１～５日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、１～４日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、１～３日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、１～２日間投与される。

【0083】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、１日当たり約３００ｍｇ～１日当たり約９００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１～３日間投与し、続いて、１日当たり約５０ｍｇ～１日当たり約２５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0084】

一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約２２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約２０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約１８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。

【0085】

一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約１６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約３００ｍｇ～１日当たり約１５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約１５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約１０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。

【0086】

一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約１５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約１４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約１３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約１２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約１１００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約１０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、第１の用量は、１日当たり約１００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む。

【0087】

一部の実施形態では、第１の用量は、１～７日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、１～６日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、１～５日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、１～４日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、１～３日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、１～２日間投与される。

【0088】

一部の実施形態では、第１の用量は、７日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、６日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、５日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、４日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、３日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、２日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、１日投与される。

【0089】

一部の実施形態では、第１の用量は、１日、２日、３日、または４日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、１日、２日、または３日間投与される。

【0090】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日または２日間投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
を含む。

【0091】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日または２日間投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0092】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日または２日間投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0093】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日または２日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0094】

一部の実施形態では、第１の用量は、
少なくとも１日投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日、２日、３日、または４日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0095】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて３日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0096】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日または２日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0097】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約１０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日または２日間投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0098】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日または２日間投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0099】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0100】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0101】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0102】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0103】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日、２日、または３日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0104】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0105】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約１０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0106】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
その後続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0107】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日の間に、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日の間に、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0108】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日の間に、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日の間に、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0109】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日の間に、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日の間に、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0110】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日の間に、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日の間に、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0111】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日の間に、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日の間に、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0112】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日の間に、１日当たり約１０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日の間に、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0113】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日の間に、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日の間に、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
である。

【0114】

本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、方法は、約５０ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、１日当たり約１００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。

【0115】

一部の実施形態では、方法は、約７５ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、１日当たり約１５０ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。

【0116】

一部の実施形態では、方法は、約１００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、１日当たり約２００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。

【0117】

一部の実施形態では、方法は、約１５０ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、１日当たり約３００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。

【0118】

一部の実施形態では、方法は、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、１日当たり約４００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。

【0119】

一部の実施形態では、方法は、約２５０ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、１日当たり約５００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。

【0120】

一部の実施形態では、方法は、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、１日当たり約６００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。

【0121】

一部の実施形態では、方法は、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、１日当たり約６００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与することを含む。

【0122】

一部の実施形態では、方法は、約３５０ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、１日当たり約７００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。

【0123】

一部の実施形態では、方法は、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、１日当たり約８００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。

【0124】

一部の実施形態では、方法は、約４５０ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、１日当たり約９００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。

【0125】

一部の実施形態では、方法は、約５００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、１日当たり約１０００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することを含む。

【0126】

第１の用量を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間にわたって投与して、対象において化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の標的治療レベルを達成した後、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与して、その後、対象において標的治療レベルを維持する。一部の実施形態では、化合物Ｉの治療レベルは、化合物Ｉによって占有されたヘモグロビンパーセント、またはＨｂ占有率％を測定することによって決定される。

【0127】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0128】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２７５ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0129】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0130】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２２５ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0131】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0132】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約１７５ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0133】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約１５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0134】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約１００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0135】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約７５ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0136】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0137】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約５０ｍｇ～１日当たり約１５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0138】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約５０ｍｇ～１日当たり約１００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0139】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約５５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約４５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約３５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0140】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約７５ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約１００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約１２５ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約１５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約１７５ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２２５ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２７５ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約３５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約４５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0141】

一部の実施形態では、第２の用量は、１日１回（ＱＤ）投与される。

【0142】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0143】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0144】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0145】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、
第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
方法を提供する。

【0146】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0147】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0148】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0149】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0150】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0151】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0152】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0153】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0154】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0155】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、
第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
方法を提供する。

【0156】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0157】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0158】

一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置するための方法であって、対象に、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、
第１の用量が、
１日投与される、１日当たり約３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される、
方法を提供する。

【0159】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約５００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0160】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0161】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0162】

一部の実施形態では、第１の用量は、
１日投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、
続いて１日投与される、１日当たり約７００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩
であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0163】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0164】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0165】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0166】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0167】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0168】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0169】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0170】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0171】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0172】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0173】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0174】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0175】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0176】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0177】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約２００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0178】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0179】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0180】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0181】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0182】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0183】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0184】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0185】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0186】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0187】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0188】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0189】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0190】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0191】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0192】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0193】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0194】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0195】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0196】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0197】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0198】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0199】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0200】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0201】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0202】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0203】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0204】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0205】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0206】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0207】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0208】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0209】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0210】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0211】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0212】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0213】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0214】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0215】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0216】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0217】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0218】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0219】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0220】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0221】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0222】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0223】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0224】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0225】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0226】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0227】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0228】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0229】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0230】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0231】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0232】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0233】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0234】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0235】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0236】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0237】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0238】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0239】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0240】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0241】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0242】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0243】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0244】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0245】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0246】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0247】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約９００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0248】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４５０ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0249】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４５０ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0250】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４５０ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0251】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４５０ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0252】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４５０ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0253】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４５０ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0254】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４５０ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0255】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0256】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0257】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0258】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0259】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0260】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0261】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約１０００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0262】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約５００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0263】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約５００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0264】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約５００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0265】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約５００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１２５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0266】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約５００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0267】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約５００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約７５ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0268】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約５００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、
その後続いて、１日当たり約５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0269】

一部の実施形態では、第１の用量は、４日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、５日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、６日間投与される。一部の実施形態では、第１の用量は、７日間投与される。

【0270】

一部の実施形態では、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与され、第２の用量の化合物Ｉは、その後１日１回（ＱＤ）投与される。

【0271】

一部の実施形態では、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日３回（ＴＩＤ）投与され、第２の用量の化合物Ｉは、その後１日１回（ＱＤ）投与される。

【0272】

一部の実施形態では、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日４回（ＱＩＤ）投与され、第２の用量の化合物Ｉは、その後１日１回（ＱＤ）投与される。

【0273】

一部の実施形態では、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、６時間ごとに（Ｑ６Ｈ）投与され、第２の用量の化合物Ｉは、その後１日１回（ＱＤ）投与される。

【0274】

一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回（ＱＤ）投与される。一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日３回（ＴＩＤ）投与される。一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日４回（ＱＩＤ）投与される。一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、６時間ごとに（Ｑ６Ｈ）投与される。

【0275】

一部の実施形態では、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与され、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、その後１日１回（ＱＤ）投与される。

【0276】

本明細書で開示される実施形態では、第２の用量は、患者がこのような投与によって提供される治療効果を必要とするか、または治療効果から利益を得る限り投与される。

【0277】

一部の実施形態では、第２の用量は、１～４週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～５週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～６週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～７週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～８週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～９週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～１０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～２０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～３０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～４０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～５０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～６０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～７０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～８０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～９０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、１～１００週間投与される。

【0278】

一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも１週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも２週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも３週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも４週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも５週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも６週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも７週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも８週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも９週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも１０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも１５週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも２０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも３０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも４０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも５０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも６０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも７０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも８週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも９０週間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも１００週間投与される。

【0279】

一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも１年間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも２年間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも３年間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも４年間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも５年間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも６年間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも７年間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも８年間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも９年間投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、少なくとも１０年間投与される。

【0280】

一部の実施形態では、第２の用量は、対象の生涯にわたって投与される。一部の実施形態では、第２の用量は、対象が亡くなるまで投与される。

【0281】

一部の実施形態では、第１の用量および第２の用量は、継続的に投与される。例えば、一部の実施形態では、第１の用量は、４日間にわたって継続的に投与され、第２の用量は、５日目に初めて投与される。

【0282】

一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の約８時間～約２４時間後に約２５％～約６０％に達する。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の８時間～約２０時間後に約２５％～約６０％に達する。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の８時間～約１６時間後に約２５％～約６０％に達する。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の８時間～約１２時間後に約２５％～約６０％に達する。

【0283】

一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の約８時間～約２４時間後に約２５％～約５５％に達する。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の約８時間～約２４時間後に約２５％～約５０％に達する。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の約８時間～約２４時間後に約２５％～約４５％に達する。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の約８時間～約２４時間後に約２５％～約４０％に達する。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の約８時間～約２４時間後に約２５％～約３５％に達する。

【0284】

一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、本明細書に記載される通りの負荷用量レジメン後に約２５％～約６０％に達する。例えば、一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が１日２回（ＢＩＤ）で４日間の投与を含む負荷用量レジメン後に約２５％～約６０％に達する。

【0285】

一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率は、第２の用量（または維持用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与前に約２５％～約６０％に達する。例えば、一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が１日２回（ＢＩＤ）で４日間の投与を含む負荷用量レジメン後、かつ第２の用量（または維持用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与前に約２５％～約６０％に達する。

【0286】

一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、対象において約２０％～約５０％のヘマトクリット値をもたらす。

【0287】

一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、対象において少なくとも約２０％のヘマトクリット値をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、対象において少なくとも約３０％のヘマトクリット値をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、対象において約４０％のヘマトクリット値をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、対象において約４５％のヘマトクリット値をもたらす。

【0288】

一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約５０μｇ／ｍＬ～約８００μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約９５μｇ／ｍＬ～約７７５μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約９５μｇ／ｍＬ～約７５０μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１４０μｇ／ｍＬ～約７００μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１９０μｇ／ｍＬ～約６５０μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約２５０μｇ／ｍＬ～約４７５μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約３００μｇ／ｍＬ～約４５０μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約３００μｇ／ｍＬ～約４７５μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。

【0289】

一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１，２００μｇ^＊時／ｍＬ～約１９，２００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約２，２８０μｇ^＊時／ｍＬ～約１８，６００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約２，２８０μｇ^＊時／ｍＬ～約１８，０００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約３，３６０μｇ^＊時／ｍＬ～約１６，８００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約４，５６０μｇ^＊時／ｍＬ～約１５，６００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約６，０００μｇ^＊時／ｍＬ～約１１，４００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約７，２００μｇ^＊時／ｍＬ～約１０，８００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約７，２００μｇ^＊時／ｍＬ～約１１，４００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。

【0290】

一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１，２００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約２，２８０μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約３，３６０μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約４，５６０μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約６，０００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約７，２００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１０，８００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１１，４００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１５，６００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１６，８００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１８，０００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１８，６００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１９，０００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。

【0291】

一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、化合物Ｉは、医薬組成物として投与される。

【0292】

一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、経口的に投与される。

【0293】

本明細書で提供される一部の実施形態は、追加の治療剤を投与することをさらに含む。

【0294】

一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヘモグロビンのモジュレーターである。一部の実施形態では、追加の治療剤は、鎌状赤血球症を処置するのに有用である。一部の実施形態では、追加の治療剤は、鎌状赤血球症の合併症を処置するのに有用である。鎌状赤血球症の合併症の非限定的な例として、鉄過剰、疼痛、感染、急性胸部症候群、脳卒中、および肺高血圧症が挙げられる。一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヒドロキシウレア、Ｌ－グルタミン、クリザンリズマブ、またはデフェリプロンである。一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヒドロキシウレアである。

【0295】

本開示の処置の実施形態の方法は、使用タイプの形式で提示され得ることが理解されるべきである。

【0296】

したがって、本開示は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物であって、化合物が化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、方法が本明細書に記載される通りである、化合物を提供する。

【0297】

本開示の一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物であって、化合物が、式

【0298】

【化6】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、方法が、対象に、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、第１の用量および第２の用量の投与が、化合物Ｉによる約２５％～約６０％のヘモグロビン占有率をもたらす、化合物を提供する。

【0299】

使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量および第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩による約３０％～約５０％のヘモグロビン占有率をもたらす。

【0300】

本開示の一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物であって、化合物が、式

【0301】

【化7】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、方法が、対象に、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、化合物を提供する。

【0302】

本開示の一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物であって、化合物が、式

【0303】

【化8】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、方法が、対象に、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、その後続いて、１日当たり１００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、化合物を提供する。

【0304】

本開示の一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物であって、化合物が、式

【0305】

【化9】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、方法が、対象に、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、その後続いて、１日当たり１５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、化合物を提供する。

【0306】

本開示の一部の実施形態は、それを必要とする対象における鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物であって、化合物が、式

【0307】

【化10】

【0308】

の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、方法が、対象に、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を４日間投与し、その後続いて、１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、化合物を提供する。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、方法は、対象に、１日当たり約３００ｍｇ～１日当たり約１５００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0309】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、方法は、対象に、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約９００ｍｇの第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与し、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２５０ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0310】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第２の用量は、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり２００ｍｇ、または１日当たり２５０ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0311】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約４００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0312】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約６００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0313】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、１日当たり約８００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0314】

本明細書に記載される方法の一部の実施形態、または鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、または６時間ごとに（Ｑ４Ｈ）投与される。本明細書に記載される方法の一部の実施形態、または使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回（ＱＤ）投与される。本明細書に記載される方法の一部の実施形態、または使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。本明細書に記載される方法の一部の実施形態、または使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日３回（ＴＩＤ）投与される。本明細書に記載される方法の一部の実施形態、または使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日４回（ＱＩＤ）投与される。本明細書に記載される方法の一部の実施形態、または使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、６時間ごとに（Ｑ４Ｈ）投与される。

【0315】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0316】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0317】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約２００ｍｇが１日３回（ＴＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0318】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが１日４回（ＱＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0319】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約１５０ｍｇが６時間ごと（Ｑ６Ｈ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0320】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量は、４日、５日、６日、または７日間投与される、約４００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩であり、その後続いて、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり７５ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１２５ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１７５ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇの第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が投与される。

【0321】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、４日間投与される。

【0322】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１週間、少なくとも１０週間、または少なくとも５０週間投与される。使用するための化合物の一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１週間投与される。使用するための化合物の一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１０週間投与される。使用するための化合物の一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも５０週間投与される。

【0323】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１年間、少なくとも５年間、または少なくとも１０年間投与される。使用するための化合物の一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１年間投与される。使用するための化合物の一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも５年間投与される。使用するための化合物の一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１０年間投与される。

【0324】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、対象の生涯にわたって投与される。使用するための化合物の一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、対象が亡くなるまで投与される。

【0325】

使用するための化合物の一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回（ＱＤ）投与される。

【0326】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の約８時間～約２４時間後に約２５％～約６０％に達する。使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の８時間～約２０時間後に約２５％～約６０％に達する。使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の８時間～約１６時間後に約２５％～約６０％に達する。使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、第１の用量（または負荷用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与完了の８時間～約１２時間後に約２５％～約６０％に達する。使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量および第２の用量の化合物Ｉの投与は、化合物Ｉによる約３０％～約５０％のヘモグロビン占有率をもたらす。

【0327】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、本明細書に記載される通りの負荷用量レジメン後に約２５％～約６０％に達する。例えば、使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が１日２回（ＢＩＤ）で４日間の投与を含む負荷用量レジメン後に約２５％～約６０％に達する。

【0328】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、第２の用量（または維持用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与前に約２５％～約６０％に達する。例えば、使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与によって提供される、対象におけるヘモグロビン占有率パーセントは、３００ｍｇの化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が１日２回（ＢＩＤ）で４日間の投与を含む負荷用量レジメン後、かつ第２の用量（または維持用量）の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の前に約２５％～約６０％に達する。

【0329】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、対象において約２０％～約５０％のヘマトクリット値をもたらす。

【0330】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、対象において少なくとも約２０％のヘマトクリット値をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、対象において少なくとも約３０％のヘマトクリット値をもたらす。使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、対象において約４０％のヘマトクリット値をもたらす。一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、対象において約４５％のヘマトクリット値をもたらす。

【0331】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約５０μｇ／ｍＬ～約８００μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約９５μｇ／ｍＬ～約７７５μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約９５μｇ／ｍＬ～約７５０μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１４０μｇ／ｍＬ～約７００μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１９０μｇ／ｍＬ～約６５０μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約２５０μｇ／ｍＬ～約４７５μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約３００μｇ／ｍＬ～約４５０μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約３００μｇ／ｍＬ～約４７５μｇ／ｍＬの化合物Ｉの血中濃度をもたらす。

【0332】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１，２００μｇ^＊時／ｍＬ～約１９，２００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約２，２８０μｇ^＊時／ｍＬ～約１８，６００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約２，２８０μｇ^＊時／ｍＬ～約１８，０００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約３，３６０μｇ^＊時／ｍＬ～約１６，８００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約４，５６０μｇ^＊時／ｍＬ～約１５，６００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約６，０００μｇ^＊時／ｍＬ～約１１，４００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約７，２００μｇ^＊時／ｍＬ～約１０，８００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約７，２００μｇ^＊時／ｍＬ～約１１，４００μｇ^＊時／ｍＬの化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。

【0333】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１，２００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約２，２８０μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約３，３６０μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約４，５６０μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約６，０００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約７，２００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１０，８００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１１，４００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１５，６００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１６，８００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１８，０００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１８，６００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、約１９，０００μｇ^＊時／ｍＬ超の化合物ＩのＡＵＣ_０～２４をもたらす。

【0334】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第１の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物として投与される。鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、第２の用量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物として投与される。

【0335】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩は、経口的に投与される。

【0336】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、化合物Ｉは、回折計でＣｕ－Ｋα放射線を使用して決定される、以下のピーク：１８．３°、２３．４°、および２６．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折によって特徴付けられる結晶形態（化合物Ｉの形態Ｉ）である。

【0337】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、ディフラクトグラムは、１０．８°または１７．３°２θ±０．２°２θにおける１つまたは複数のピークをさらに含む。

【0338】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、結晶形態は、約１１１℃（開始温度）における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。

【0339】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、鎌状赤血球症を処置することにおける使用は、追加の治療剤を投与することをさらに含む。

【0340】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヘモグロビンのモジュレーターである。一部の実施形態では、追加の治療剤は、鎌状赤血球症を処置するのに有用である。一部の実施形態では、追加の治療剤は、鎌状赤血球症の合併症を処置するのに有用である。鎌状赤血球症の合併症の非限定的な例として、鉄過剰、疼痛、感染、急性胸部症候群、脳卒中、および肺高血圧症が挙げられる。一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヒドロキシウレア、Ｌ－グルタミン、クリザンリズマブ、またはデフェリプロンである。一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヒドロキシウレアである。

【0341】

鎌状赤血球症を処置する方法において使用するための化合物の一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヒドロキシウレアである。

【0342】

３．医薬組成物および投与方法
本明細書に記載される化合物Ｉ、または薬学的に許容されるその塩、またはその結晶形態は、医薬組成物で投与され得る。したがって、本明細書では、本明細書に記載される化合物Ｉ、またはその塩もしくは溶媒和物の形態の１つまたは複数、ならびに１種または複数の薬学的に許容されるビヒクル、例えば担体、アジュバントおよび賦形剤を含む医薬組成物が提供される。薬学的に許容される好適なビヒクルには、例えば、不活性な固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントが含まれ得る。このような組成物は、薬学分野で周知の方式で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７^ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３^ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照されたい。

【0343】

医薬組成物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。

【0344】

医薬組成物は、単回または複数回の第１および／または第２の用量で投与され得る。医薬組成物は、例えば、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮的経路を含む種々の方法によって投与され得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所により、または吸入剤として投与され得る。

【0345】

１つの投与方法は、例えば注射によって非経口で行われる。注射による投与のために本明細書に記載される医薬組成物を組み込むことができる形態としては、例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはピーナッツ油を用いる、水性または油性の懸濁液、またはエマルション、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。

【0346】

経口投与は、本明細書に記載される化合物、本明細書に記載される固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物を投与するための別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセルまたは腸溶コーティング錠剤により行うことができる。本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、本明細書に記載される固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を作製する場合、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るそのような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中で）、例えば、１０重量％までの活性成分を含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、注射可能な滅菌溶液剤、ならびにパッケージされた滅菌散剤の形態であり得る。

【0347】

好適な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。加えて製剤には、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル、甘味剤、ならびに香味剤を挙げることができる。

【0348】

本明細書に記載される少なくとも１つの化合物もしくは固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を用いることによって、対象への投与後に、活性成分の急速、持続または遅延放出をもたらすように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムには、浸透圧ポンプシステム、およびポリマーコーティングリザーバーまたは薬物－ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、および同第５，６１６，３４５号に示されている。本明細書に開示される方法における使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチは、本明細書に記載される化合物もしくは固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物を制御された量で連続的または不連続的な注入を提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続、拍動性またはオンデマンド送達のために構築され得る。

【0349】

固体組成物、例えば錠剤を調製するために、主活性成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書に記載される化合物もしくは固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物の均質な混合物を含有する製剤化前の固体組成物を形成することができる。これらの製剤化前の組成物を均質と呼ぶ場合、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得るように、活性成分は、組成物全体にわたって均一に分散させられ得る。

【0350】

本明細書に記載される化合物もしくは固体形態、またはその塩もしくは溶媒和物の錠剤または丸剤は、持続的作用の利点を与える剤形を提供するため、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングされてもよく、またはその他の方法で配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含むことができ、外部投薬成分は、内部投薬成分を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は、胃内での崩壊に耐えるのに役立ち、内部成分が未変化で十二指腸へと通過し、または放出が遅延されるのを可能にする腸溶性層によって分離され得る。このような腸溶性層またはコーティングのために、様々な材料を使用することができ、このような材料には、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、アセチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。

【0351】

吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれ得る。液体または固体組成物は、本明細書に記載される通り、薬学的に許容される好適な賦形剤を含有し得る。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または鼻呼吸経路によって投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスは、テント型フェイスマスクもしくは間欠性陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液または粉末組成物は、好ましくは経口または経鼻で、製剤を適切な方式で送達するデバイスから投与され得る。

【実施例】

【0352】

（実施例１：健康なボランティアおよび単回漸増用量（ＳＡＤ）研究）
化合物Ｉの単回漸増用量の安全性および耐容性を評価するために、二重盲検式の無作為化された逐次的方式で、１８～５５歳の４８人の健康なボランティア（絶食状態で４２人および摂食状態で６人）に、単回漸増用量（５０ｍｇ～２２００ｍｇ）の化合物Ｉを投与し、一方、１８～５５歳の１６人の健康なボランティア（絶食状態で１４人および摂食状態で２人）に、プラセボを投与した。

【0353】

一次エンドポイントは安全性および耐容性であり、重要な二次エンドポイントには、ＰＫおよび食品（高脂肪食）の効果が含まれていた。

【0354】

盲検研究での健康なボランティアの人口統計およびベースライン特徴は、表１にまとめられており、群を通じて類似していた。非盲検以外同じ研究の詳細は、表２に含まれる。盲検研究のすべての群は、化合物Ｉを受けた６人の健康なボランティアおよびプラセボを受けた２人の健康なボランティアで構成された。

【0355】

【表1】

【0356】

【表2】

【0357】

盲検研究における処置後に生じた有害事象は、表３に示す通り、大部分が有害事象一般用語基準（ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０を使用してグレード１または２であった。非盲検以外同じ研究の有害事象を、表４に示す。薬物に関連すると考えられた少数の有害事象は、介入がほとんどまたは全くなく回復した。組織低酸素を示す有害事象はなかった。

【0358】

【表3】

【0359】

【表4-1】

【0360】

【表4-2】

【0361】

実際の試料収集時間を使用した全血薬物動態（ＰＫ）パラメーター、および単回漸増用量後のヘモグロビン占有率を、表５（健康なボランティアおよびＳＣＤ対象の両方からのデータを含有する）および表６（健康なボランティア対象だけからのデータを含有する）に示す。

【0362】

【表5】

【0363】

【表6】

【0364】

Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_ｉｎｆに関する血漿に対する血液の平均比は、５０～２２００ｍｇの用量範囲について、それぞれ２０～４２および１７７～２１９の範囲であった。それとは対照的に、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_ｉｎｆに関する血漿に対するＲＢＣの平均比は、５０～２２００ｍｇの用量範囲について、それぞれ４９～９９および４２０～５３０の範囲であった。

【0365】

ヘモグロビン占有率パーセントは、以下の通り計算され、ここでＭＣＨＣは、平均赤血球ヘモグロビン濃度を指し、Ｈｃｔは、ヘマトクリットを指す。
Ｈｂ占有率％＝［化合物Ｉ］_ＲＢＣ／ＭＣＨＣ
［化合物Ｉ］_ＲＢＣ＝（［化合物Ｉ］_全血－（１－Ｈｃｔ）［化合物Ｉ］_血漿）／Ｈｃｔ

【0366】

単回用量の化合物Ｉは、健康なボランティアのＨｂ占有率パーセントにおいて用量依存的上昇を示した（図１）。絶食状態と摂食状態との間のＨｂ占有率に、観察可能な差異はなかった（２００ｍｇ）。これらのＨｂ占有率は、類似の範囲にわたって単回用量のボキセロートルを受けた健康なボランティアで報告されたＨｂ占有率を上回る。

【0367】

（実施例２：健康なボランティアおよび複数回漸増用量（ＭＡＤ））
化合物Ｉの複数回漸増用量（ＭＡＤ）の安全性および耐容性を評価するために、１８～５５歳の７人の健康なボランティアに、３００ｍｇの負荷用量の化合物Ｉを３日間投与し、続いて、１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または７５ｍｇの維持用量の化合物Ｉを１４日間投与した。１８～５５歳の３人の健康なボランティアに、プラセボを１４日間投与した。一次エンドポイントは、安全性および耐容性であり、重要な二次エンドポイントには、ＰＫおよび心電図（ＥＣＧ）パラメーターに対する効果が含まれていた。

【0368】

図２に示す通り、化合物Ｉは、健康なボランティアにおいて複数回漸増用量を用いたコホートの中で、用量に比例した線形ＰＫを明示した。

【0369】

複数回漸増用量の化合物Ｉの安全性および耐容性を評価するために、１８～５５歳の健康なボランティアで別の研究を開始した。それぞれ１０人の対象（化合物Ｉでｎ＝７、プラセボでｎ＝３）の４つのコホートを、逐次的な二重盲検方式で評価した。定常状態レベルに達するために、各対象は、負荷用量レジメンを３日または４日間受け、続いて、医薬品を１日１回、最長１４日間にわたって受けた。一次エンドポイントは、安全性および耐容性であり、重要な二次エンドポイントには、ＰＫおよび心電図（ＥＣＧ）パラメーターに対する効果が含まれていた。以下の表７は、各コホートにおいて使用された化合物Ｉまたはプラセボの用量の概要を提供する。

【0370】

【表7】

【0371】

エンドポイントは、安全性（臨床研究の検査結果、有害事象、心電図（ＤＣＧ）パラメーター、身体検査知見）および耐容性、ならびにＰＫであった。

【0372】

すべてのコホートについての健康なボランティアの人口統計およびベースライン特徴を、表８にまとめる。

【0373】

【表8】

【0374】

処置により発生した有害事象を、表９にまとめる。

【0375】

【表9】

【0376】

研究薬物は認容性が高かった。安全性データは、この時、研究が進行中であり、盲検であるため、コホートによって分析されなかった。グレード４のＣＰＫ上昇が報告されたが、研究終了時の激しい運動に起因しており、したがって研究薬物には関係していなかった。

【0377】

１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、および７５ｍｇのＭＡＤコホートの健康なボランティアにおける予備的な全血ＰＫパラメーター（幾何平均およびＣＶ％）およびヘモグロビン占有率を、表１０にまとめる。血漿ＰＫパラメーターを、表１１に提示する。

【0378】

【表10】

【0379】

【表11】

【0380】

（実施例３：鎌状赤血球症（ＳＣＤコホート））
鎌状赤血球症の対象の単回用量（ＳＤ）および複数回漸増用量（ＭＡＤ－１、ＭＡＤ－２、およびＭＡＤ－３）コホートの研究設計を、図３に示す。

【0381】

５．５ｇ／ｄＬ以上かつ１０．５ｇ／ｄＬ以下のベースラインＨｂを示し、３０日間のスクリーニングの間に血管閉塞性クリーゼ（ＶＯＣ）または輸血がない、ＨｂＳＳ（ＳＣＤのホモ接合体）を有する１８～６０歳の患者に、１００ｍｇの単回用量の化合物Ｉを投与した（単回用量期間、ＳＤコホート；実施例１の表５、ＳＣＤ １００ｍｇを参照されたい）。

【0382】

ＭＡＤ－１およびＭＡＤ－２コホート
少なくとも５６日間のウォッシュアウト期間（化合物Ｉの排出ＰＫを評価することができるように）の後、患者に、１日当たり３００ｍｇの負荷用量の化合物Ｉを１日投与し、続いて、１日当たり２００ｍｇの化合物Ｉを１日投与し、次に１日当たり５０ｍｇの維持用量の化合物Ｉを５週間投与した（「ＭＡＤ－１コホート」）。次に、同じ患者に、１日当たり５００ｍｇの別の負荷用量の化合物Ｉを１日受けさせ、続いて、１日当たり４００ｍｇの化合物Ｉを１日受けさせ、次に１日当たり１００ｍｇの別の維持用量の化合物Ｉを３週間投与した（「ＭＡＤ－２コホート」）。ＭＡＤ－１コホートおよびＭＡＤ－２コホートの全処置期間は、８週間であった。

【0383】

一次エンドポイントは、安全性および耐容性であった。重要な二次エンドポイントには、ＰＫおよび時間を一致させた化合物Ｉの濃度と、貧血および溶血の臨床的尺度におけるベースラインからの変化との間の関係が含まれていた。

【0384】

薬力学的（ＰＤ）マーカー、例えば、ｐ２０（ＨｂがＯ_２で２０％飽和するときのＯ_２の分圧）およびｐ５０（ＨｂがＯ_２で５０％飽和するときのＯ_２の分圧）を、２つの用量漸増後に、酸素平衡曲線（ＯＥＣ）を測定することによって決定した。ＯＥＣを、Ｏ_２の分圧（ｐＯ_２）に対するＨｂ－Ｏ_２飽和の程度に関し、ＨｂへのＯ_２の結合親和性を測定するヘモキシメトリーによって作成した。

【0385】

ＳＣＤコホートの人口統計およびベースライン特徴を、表１２にまとめる。ＳＣＤコホートの処置により発生した有害事象を、表１３Ａおよび表１３Ｂにまとめる。処置により発生した有害事象の大部分は、グレード１または２であり、研究薬物とは無関係であった。化合物Ｉは、単回漸増用量部分および複数回漸増用量相の両方において安全であり、認容性が高かった。

【0386】

【表12】

【0387】

【表13】

【0388】

【表14】

【0389】

全血および血漿における１００ｍｇの単回用量のＰＫプロファイルを、標準的な非コンパートメント解析を使用して評価した。ＳＣＤ対象からの知見を、表１４に示す通り、健康な対象における知見と比較した。ＳＣＤ対象の全血中の化合物Ｉの予備的なＰＫパラメーター推定値は、排出ｔ_１／２、ＡＵＣ、Ｔ_ｍａｘ、および血漿に対する血液の比に関して健康な対象と異なっていた。手短には、排出ｔ_１／２およびＴ_ｍａｘは、それぞれ、健康な対象よりもＳＣＤにおいてほぼ３倍急速であり、またはより早く生じ、血漿に対する血液の比は、健康な対象の値の約３０％であった（健康な対象と比較してＲＢＣがより少ないことに起因する可能性が最も高い）。血漿コンパートメントについては、２つの集団の間の差は、排出ｔ_１／２に関して最も顕著であり、やはりＳＣＤの方が約２．５倍急速であった。

【0390】

【表15】

【0391】

図４は、６人のＳＣＤ患者における化合物Ｉの２ラウンドの処置（５６日目～１１２日目）後である８週目における、ヘモグロビンの変化を示す。研究終了時に、Ｈｂは最大１．３ｇ／ｄＬ上昇し（２．３ｇ／ｄＬの平均上昇）、６人のすべての対象が、網状赤血球（図５）、網状赤血球絶対数（図６）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）（図７）、および間接ビリルビン（図８）を含む溶血マーカーの改善を経験した。５週間の５０ｍｇ ＱＤおよび３週間の１００ｍｇ ＱＤの後の、血漿および全血中の平均（ＳＤ）Ｈｂ占有率パーセント、または研究薬物のトラフ（Ｃ_ｍｉｎ）および見かけのピークレベル（Ｃ_ｍａｘ）に達したときの値を、表１５に示す。１００ｍｇコホートのＣ_ｍａｘにおける個々のＨｂ占有率の値は、１９．７％～４１．８％の範囲であった。各処置期間の終了時に定常状態に達したときのＣ_ｍｉｎとＣ_ｍａｘ値との間の差はほとんどなかったが、これは健康な対象における知見と一致している。１００ｍｇ用量レベルでは、６人の患者のうちの２人が、４０％超のＨｂ占有率を達成した。平均値は、１日１回の５０ｍｇおよび１００ｍｇでの処置期間の終了時、または反復用量処置（維持用量）の５週目および７週目において得られた値に先行する数週間の間に観察された値と一致している。

【0392】

【表16】

【0393】

ベースラインから処置の８週目の最後までのヘマトクリットの平均上昇は、６．５％であった。化合物Ｉの最終用量の後、研究薬物の濃度を、約１５週間にわたって評価し、排出ｔ_１／２の平均は約１０日であった。これは、平均ヘモグロビンの２．２ｇ／ｄＬの低下によって達成された。この１５週間のウォッシュアウト期間の後、５人の対象の平均ヘマトクリットは、ベースラインレベルに戻った（２３．４６％対２３．０２％）。

【0394】

エクタサイトメーター（ｅｋｔａｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）レーザー光学回転赤血球分析器（Ｌｏｒｒｃａ、ＲＲ Ｍｅｃｈａｔｒｏｎｉｃｓ、ＮＬ）を使用して、浸透圧勾配を増大しながら定義されたせん断ストレスの値（浸透圧スキャン）、および赤血球を段階的脱酸素に曝すより新しい技術を使用し（酸素スキャン）、これらの赤血球の変形能を分析した。酸素スキャン試験によって実証される通り、すべての患者において赤血球の健康状態の改善が見られた（図９）。

【0395】

ヘモキシメトリー箱ひげ図（図１０）は、化合物Ｉの投薬中に、ＳＣＤの患者（ｎ＝６）から収集した血液のｐ２０およびｐ５０値を示す。ベースライン（８週目）～１０週目、および１３週目～１６週目についてのｐ２０およびｐ５０値は、それぞれ５０ｍｇおよび１００ｍｇの化合物Ｉの投薬期間を表す。ｐ２０およびｐ５０値は、共にベースラインから低下したが、このことは、化合物Ｉによって血液のＨｂが修正され、Ｈｂ－Ｏ_２親和性が用量依存的に上昇することを示している。化合物Ｉを用いる処置中のｐ２０およびｐ５０値のこれらの変化は、ベースライン（処置なし）に対してＯＥＣの左シフトに対応する。用量当たりのｐ２０の変化は、ｐ５０の変化よりも大きく、Ｈｂ修正のより感度の高い尺度を表し、Ｈｂ－Ｏ_２親和性の上昇の指標となる。これらの結果は、ＯＥＣの測定値が、Ｈｂ－Ｏ_２親和性の上昇度の高感度なモニタリングを可能にし、処置中の化合物ＩによるＨｂ修正を表すことを示している。

【0396】

ＭＡＤ－３コホート
前述の通りＭＡＤ－１およびＭＡＤ－２研究に参加した６人の患者のうちの４人は、ＭＡＤ－３研究に進んだ（ｎ＝４）。患者００３のデータが提供されているが、この患者は、ＭＡＤ－３投薬レジメンに従っていなかった。

【0397】

ＭＡＤ－２研究の終了および約８カ月間のウォッシュアウト期間の後、選択された患者（ｎ＝４）に、３００ｍｇの負荷用量をＢＩＤで４日間投与し、その後続いて、１５０ｍｇの維持用量をＱＤで投与した（ＭＡＤ－３コホート）。

【0398】

一次エンドポイントは、安全性および耐容性であった。重要な二次エンドポイントには、ＰＫおよび時間を一致させた化合物Ｉの濃度と、貧血および溶血の臨床的尺度におけるベースラインからの変化との間の関係が含まれていた。

【0399】

薬力学的（ＰＤ）マーカー、例えば、ｐ２０およびｐ５０を、ヘモキシメトリーによって作成したＯＥＣを測定することによって決定した。

【0400】

ＭＡＤ－３のＳＣＤコホートの人口統計およびベースライン特徴を、表１６にまとめる。ＭＡＤ－３のＳＣＤコホートの処置により発生した有害事象を、表１７にまとめる。

【0401】

【表17】

【0402】

【表18】

【0403】

ＭＡＤ－３コホートに参加した患者の６週目におけるヘマトクリットおよびＨｂレベルを、表１８に示す。

【0404】

【表19】

【0405】

ＭＡＤ－３コホートに参加した患者の６週目における全血および血漿中の化合物Ｉの濃度を、表１９に示す。

【0406】

【表20】

【0407】

ＭＡＤ－３コホートに参加した患者の６週目における化合物ＩのＨｂ占有率％を、表２０に示す。

【0408】

【表21】

【0409】

３つのすべてのコホート、ＭＡＤ－１、ＭＡＤ－２、およびＭＡＤ－３にそれぞれ参加した患者の平均Ｈｂ占有率％を、図１１に示す。

【0410】

ＭＡＤ－３コホートに参加した患者から収集した血液のｐ２０およびｐ５０値を示すヘモキシメトリー箱ひげ図を、図１２に示す。図１３に示す通り、ＳＣＤ患者の同じＭＡＤ－３コホートでも赤血球の健康状態の改善が観察された。すべてのＭＡＤ－３コホートのＳＣＤ患者についての鎌状化赤血球のパーセンテージにおける変化の概要を、図１４に示す。

【0411】

結論
ＳＣＤの成人において、維持用量が１００ｍｇおよび１５０ｍｇ ＱＤであった、本明細書に記載される投薬レジメンを使用する化合物Ｉでの処置では、平均Ｈｂ占有率が３０％を超え、ヘマトクリットが上昇し、Ｈｂレベルが上昇した。１５０ｍｇの毎日の維持用量の化合物Ｉは、ＳＣＤの成人において認容性が高かった。ヘモキシメトリー、エクタサイトメトリー、および末梢血塗抹標本からの結果は、１００ｍｇおよび１５０ｍｇの維持用量の化合物Ｉが、赤血球の健康状態を改善することを示唆している。

【0412】

（実施例４：化合物Ｉの反復投薬のためのモデルを活かした（Ｍｏｄｅｌ－Ｉｎｆｏｒｍｅｄ）用量選択）
「学習および確認」モデルを活かした手法は、健康なボランティアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）の患者における研究のための第１の用量を選択するために使用され、（１）入手可能なデータを使用して非機構的母集団薬物動態（ｐｏｐＰＫ）モデルを開発し、血漿および全血中濃度を特徴付けるために継続的に精密化するステップ、ならびに（２）モンテカルロシミュレーションを使用して、その後のコホートにおける処置の第１週の間に第２の（維持）用量の標的化Ｈｂ占有率を達成するのに適した第１の（負荷）用量を選択するステップの、２ステップを含んでいた。

【0413】

モデルで選択された第１の用量は、図１５に示すように、処置持続期間にわたってモデル予測と比較して一貫したトラフ濃度が観察されたことによって実証された通り、１週間以内に定常状態濃度を達成し、５０ｍｇの第２の用量によって維持された。１週間以内に定常状態濃度を達成する新しいモデルで選択された第１の用量でその順序が反復され、１００ｍｇの第２の用量によって維持された。

【0414】

ｐｏｐＰＫモデルを使用し、３００ｍｇが１日２回（ＢＩＤ）で４日間の第１の（負荷）用量、続いてその後、１日当たり１５０ｍｇの第２の（維持）用量を選択して、３８％～５９％の標的化Ｈｂ占有率を達成した。

【0415】

（実施例５：鎌状赤血球症の参加者に経口投与される化合物Ｉの第２／３相の無作為化多施設研究および鎌状赤血球症の小児参加者におけるオープンラベル薬物動態研究）
この実施例は、ＳＣＤの参加者に経口投与される化合物Ｉの３つのパートによる第２／３相研究を記載する。

【0416】

パートＡ
この研究のパートＡは、ＳＣＤのおよそ６０人の成人参加者における第２相の無作為化されたオープンラベルの用量設定研究である。この研究のパートＡの一次目的は、ヘモグロビンの変化によって測定される通り、ＳＣＤの成人参加者における化合物Ｉの効果を評価することである。研究のパートＡの研究スキームを、図１６に示す。

【0417】

参加者は、－２８日目から－１日目まで、研究への適格性についてスクリーニングされる。適格とされた参加者は、１日目に１：１（１００ｍｇ：１５０ｍｇ）の割付けに基づいて無作為化され、参加者の初期用量（負荷用量）の化合物Ｉを受ける。１日目の評価およびその後の負荷用量が完了した後、参加者は、１２週目まで、参加者の維持用量の投与を毎日続ける。

【0418】

１５０ｍｇ処置群の６人の成人参加者への少なくとも６週間の投薬が完了した後、安全性、耐容性、および入手可能なＰＫ、Ｈｂ占有率、ならびにＰＤデータを審査して、維持用量が最大２００ｍｇまで増大され得るかどうかを評価する。

【0419】

より高用量の処置アームを含むことが決定された後、その後登録された参加者は、１：１：１（それぞれ１００ｍｇ：１５０ｍｇ：最大２００ｍｇまでの化合物Ｉ）またはバランスを確保するための適応的方法で無作為化され、負荷用量レジメンを４日間にわたって受け、続いて、１２週目まで維持用量を毎日受ける。この研究で使用されることになる負荷用量は、２４時間以内の期間で２２００ｍｇを超えない。

【0420】

用量群ごとに所望の曝露および標的化Ｈｂ占有率％を達成するために提案された負荷および維持用量を、以下の表２１に示す。

【0421】

【表22】

【0422】

研究のパートＡの一次エンドポイントは、ベースラインから１２週目までのヘモグロビンの変化を評価することである。

【0423】

研究のパートＡの二次エンドポイントは、全ヘモグロビンおよび溶血の臨床的尺度に対する化合物Ｉの効果を評価すること、ならびに複数回用量の化合物Ｉの投与の安全性および耐容性ならびにＰＫおよびＰＤ特性を評価することである。研究のパートＢのさらなる二次エンドポイントには、以下も含まれる。
・１２週目までのＨｂのベースラインからの上昇が１ｇ／ｄＬ超の参加者の割合、
・１２週目までの間接ビリルビン、網状赤血球絶対数および％、ならびにＬＤＨを含む溶血尺度のベースラインからの変化パーセント、
・有害事象の発生率、研究室評価値の変化、ＥＣＧ、およびバイタルサイン、
・１２週目までのｐ５０によって測定されるＨｂのＯＥＣに対する効果、ならびに
・第１の用量後のこれらのＰＫパラメーター（Ｔ_ｍａｘを除く）のＡＵＣ_０～２４、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、血液と血漿（Ｂ：Ｐ）の比。

【0424】

研究のパートＡの探索的エンドポイントは、神経認知機能、エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベル、生活の質（ＱＯＬ）の評価、ＲＢＣ変形能、ＲＢＣミトコンドリア含量、ＶＯＣ、および他のバイオマーカーに対する化合物Ｉの効果を評価することである。研究のパートＡのさらなる探索的エンドポイントには、以下が含まれる。
・ＮＩＨツールボックス認知モジュール（ＮＩＨ Ｔｏｏｌｂｏｘ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ）によって評価される１２週目までの実行能力複合スコアのベースラインからの変化（寸法変化カード分類テスト（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｃｈａｎｇｅ Ｃａｒｄ
Ｓｏｒｔ Ｔｅｓｔ）、フランカー抑制制御および注意テスト（Ｆｌａｎｋｅｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）、ならびにパターン比較処理速度テスト（Ｐａｔｔｅｒｎ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｓｐｅｅｄ Ｔｅｓｔ）を使用する）、
・１２週目までのＥＰＯレベルのベースラインからの変化、
・１２週目までのＰＧＩ－Ｃ、ＣＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、およびＰＲＯＭＩＳ－２９を含むＱＯＬ評価のベースラインからの変化、
・１２週目までのＲＢＣ変形能およびＲＢＣミトコンドリア含量のベースラインからの変化、
・１２週目までのＶＯＣの年率、
・無作為化から初回ＶＯＣまでの時間、
・１２週目における他のバイオマーカーのベースラインからの変化（ゲノム解析、膜脆弱性、フロー接着（ｆｌｏｗ ａｄｈｅｓｉｏｎ）、ならびにＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、Ｐ－セレクチン、Ｅ－セレクチン、ＡＣＲ、ＫＩＭを含み得るマルチプレックスアッセイによるタンパク質マーカー、ならびに溶血マーカー、例えば、ハプトグロビン、ヘモペキシン、可溶性Ｃ３、および無細胞ヘモグロビンのレベルを含む）。

【0425】

パートＢ
パートＢは、成人および小児の参加者における、第３相の無作為化された二重盲検式のプラセボ対照研究である。パートＢは、研究のパートＡから最適な用量を選択した後に開始される。研究のパートＢでは、ＳＣＤのおよそ３８０人の成人および小児の参加者で、Ｈｂ応答の増大における化合物Ｉの安全性および有効性を評価し、およそ１９０人の参加者はプラセボを受け、およそ１９０人の参加者は、研究のパートＡから選択された最適な用量の化合物Ｉを受ける。研究のパートＢの研究スキームを、図１７に示す。

【0426】

研究のパートＢの一次目的は、ＳＣＤの成人および小児の参加者において、ヘモグロビン応答によって測定される通り、プラセボと比較した最適な用量の化合物Ｉの効果を評価することである。

【0427】

研究のパートＢでは、参加者は、－２８日目から－１日目まで、研究への適格性についてスクリーニングされる。適格とされた成人参加者は、１日目に１：１（化合物Ｉ：プラセボ）の割付けに基づいて無作為化され、臨床現場で参加者の初期用量（負荷用量）を受ける。１日目の評価およびその後の負荷用量が完了した後、参加者は、１週目から４８週目まで、参加者の維持用量の投与を毎日続ける。参加者は、安全性、有効性、およびＰＫ／ＰＤの評価のために臨床現場に戻ることになる。ＶＯＣ事象の発生率を、４週間ごとに収集する。４８週目（３３７日目）における処置の完了後、参加者は、最終的な追跡調査訪問のために、最終用量のおよそ５半減期後である８週間後（５６週目、３９３日目）に戻ることになる。参加者は、４８週目の訪問が完了した後、別個のプロトコールの下でＯＬＥ研究に登録することを選択することができる。ＯＬＥ研究にエントリーしない参加者は、安全性をさらに評価するために、投薬の完了後およそ８週間追跡される。

【0428】

研究のパートＢの一次エンドポイントは、４８週目におけるＨｂがベースラインから１ｇ／ｄＬを超えて上昇した参加者の割合を評価することである。

【0429】

研究のパートＢの二次エンドポイントは、全ヘモグロビン、溶血の臨床的尺度、および関連する臨床転帰に対する化合物Ｉの効果をプラセボと比較して評価すること、ならびに４８週間の化合物Ｉの毎日の投与の安全性および耐容性を評価することである。さらなる二次エンドポイントには、以下も含まれる。
・４８週目の最後までのＶＯＣの年率、
・２４週目におけるＨｂがベースラインから１ｇ／ｄＬを超えて上昇した参加者の割合、
・２４週目および４８週目までのＨｂのベースラインからの変化、
・４８週目までの間接ビリルビン、網状赤血球絶対数および％、ならびにＬＤＨを含む溶血尺度のベースラインからの変化パーセント、
・４８週目までのＰＧＩ－Ｃ、ＣＧＩ－Ｃ、およびＰＲＯＭＩＳ－２９身体機能、不安、うつ、疲労、社会的機能、疼痛の干渉、および疼痛の強度を含むＱＯＬ評価のベースラインからの変化、
・有害事象の発生率、研究室評価値の変化、ＥＣＧ、およびバイタルサイン、
・トラフ血漿および血中濃度、Ｂ：Ｐ比、
・４８週目までのＨｂ占有率パーセント、
・無作為化から初回ＶＯＣまでの時間、
・研究中、初回Ｈｂがベースラインから１ｇ／ｄＬを超えて上昇するまでの時間。

【0430】

研究のパートＢの探索的エンドポイントは、神経認知機能、ＥＰＯレベル、ＱＯＬ評価、ＲＢＣ変形能、ＲＢＣミトコンドリア含量、ＶＯＣ、および腎臓バイオマーカーに対する化合物Ｉの効果をプラセボと比較して評価することである。さらなる探索的エンドポイントには、以下も含まれる。
・４８週目までの他のバイオマーカーのベースラインからの変化（ゲノム解析［任意選択による］ 膜脆弱性、フロー接着、ならびにＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、Ｐ－セレクチン、Ｅ－セレクチン、ＡＣＲ、ＫＩＭを含み得るマルチプレックスアッセイによるタンパク質マーカー、ならびに溶血マーカー、例えば、ハプトグロビン、ヘモペキシン、可溶性Ｃ３、および無細胞ヘモグロビンのレベルを含む）
・ＮＩＨツールボックス認知モジュールによって評価される４８週目までの実行能力複合スコアのベースラインからの変化（寸法変化カード分類テスト、フランカー抑制制御および注意テスト、ならびにパターン比較処理速度テストを使用する）、
・４８週目までのＥＰＯレベルのベースラインからの変化、
・４８週目までのＥＱ－５Ｄ－５Ｌを含むＱＯＬ評価のベースラインからの変化、
・４８週目までのＲＢＣ変形能およびミトコンドリア含量のベースラインからの変化。

【0431】

パートＣ
研究のパートＣは、ＳＣＤの小児参加者の４つの年齢群コホートにおける、単一アームによるオープンラベルの複数回用量ＰＫ研究であり、研究のパートＣの複数回用量部分は、研究のパートＢのために用量が選択された後に始まる。研究のパートＢの研究スキームを、図１８に示す。

【0432】

小児参加者は、３５日間のスクリーニング期間の間に研究適格性について評価される（小児参加者における採血量が制限されることに起因して、スクリーニングをさらに延長することが許可された）。研究の１日目に、適格とされた小児参加者は、単回用量の化合物Ｉを受ける（コホートＣ１は１００ｍｇ用量、コホートＣ２、Ｃ３、およびＣ４の用量レベルについては、新たに得られたデータに基づいて決定される）。化合物Ｉの安全性、耐容性、および入手可能なＰＫデータは、各コホートにおいて少なくとも４人の参加者が単回用量（ＳＤ）投与を完了してからおよそ７週間後に評価され、それらのデータにより、複数回用量（ＭＤ）投薬に進むことが推奨される。小児参加者は、４日間にわたって負荷用量レジメンを受け（ＭＤの１日目に開始する）、続いて１４日間の全処置持続期間に１日１回の投薬を受ける。ＭＤ部分で与えられる用量は、新たに得られた臨床試験データによって通知され、成人の臨床試験または以前の小児コホートにおいて安全であると確立された用量レベルを超えない。参加者は、ＭＤの２週目の訪問を完了した後、別個のプロトコールの下でオープンラベル延長（ＯＬＥ）研究に登録することを選択することができる。ＯＬＥ研究にエントリーしない参加者は、安全性をさらに評価するために、投薬の完了後およそ８週間追跡される。

【0433】

パートＣは、４つのコホートから構成される。
・コホートＣ１には、１２～１８歳未満のおよそ１０人の参加者が含まれ、参加者の少なくとも３０％は、１２～１５歳未満でなければならない。
・コホートＣ２には、６～１２歳未満のおよそ１０人の参加者が含まれ、参加者の少なくとも３０％は、６～９歳未満でなければならない。
・コホートＣ３には、２～６歳未満のおよそ１０人の参加者が含まれる。
・コホートＣ４には、６カ月～２歳未満のおよそ７人の参加者が含まれる。

【0434】

コホートＣ２～Ｃ４は、１４日間のＭＤ投薬の完了後に開始され、安全性、耐容性、およびＰＫデータのデータモニタリング委員会（ＤＭＣ）の審査が、先行するコホートの少なくとも４人の参加者で評価された。さらなる用量レベルを評価するため、および／または必要とみなされる場合にはＰＫもしくは安全性をさらに特徴付けるために、必要に応じて１０人までのさらなる参加者が各コホートに登録されてもよい。パートＣからの参加者は、研究のパートＢへの登録には適格とされない。

【0435】

組み入れ基準
パートＡ、Ｂ、およびＣのための重要な組み入れ基準には、以下が含まれる。
・ＳＣＤの男性または女性。鎌状赤血球対立遺伝子のＳＣＤ遺伝子型ホモ接合体（ＨｂＳＳ）または鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）およびβ－０サラセミア（ＨｂＳＢ）の二重ヘテロ接合体の文書化は、研究室検査歴に基づくことができ、またはスクリーニング中の研究室検査によって確認されなければならない、
・スクリーニング中にＨｂが５．５以上かつ１０．５ｇ／ｄＬ以下であり、治験責任医師によって安定であるとみなされる、
・ヒドロキシウレア（ＨＵ）および／またはＬ－グルタミンを摂取している参加者については、その用量は、ＩＣＦへの署名または同意の前少なくとも９０日間安定でなければならず、研究中、治験責任医師の意見で用量調整の必要性が予期されないこと、
・妊娠可能な女性参加者は、研究開始から研究薬物の最終用量の１２０日後まで、高度に有効な避妊方法を使用するか、または禁欲することに同意しなければならない。妊娠可能なパートナーがいる、不妊外科手術を受けていない男性は、研究中および研究薬物の最終用量の後１２０日間、高度に有効な避妊方法を使用することに同意しなければならない。加えて、妊娠中のパートナーがいる、不妊外科手術を受けていない男性は、研究中および研究薬物の最終用量の後１２０日間、コンドームを使用するか、または性的禁欲を維持することに同意しなければならない、
・妊娠可能な女性参加者は、研究薬物の投与前に妊娠検査が陰性でなければならない、
・参加者が、文書化されたインフォームドコンセント（パートＡおよびパートＢの成人参加者について）、または書面による親／保護者のインフォームドコンセントを提供し、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の指針（パートＢの小児参加者についておよびパートＣ）に一致して、治験審査委員会（ＩＲＢ）／倫理委員会（ＥＣ）の方針および要件に従って参加者の同意が得られている。

【0436】

パートＡについての重要なさらなる組み入れ基準には、以下が含まれる。
・スクリーニング時に１８～６５歳以下、
・男性は、研究開始から最終用量の後１２０日まで、精子を提供しないことに同意しなければならない。

【0437】

パートＢについての重要なさらなる組み入れ基準には、以下が含まれる。
・スクリーニング時に１２～６５歳以下。１２～１８歳未満の参加者は、パートＣのコホートＣ１の安全性の評価後にのみパートＢに登録される、
・男性は、研究開始から最終用量の後１２０日まで、精子を提供しないことに同意しなければならない、
・１２カ月のスクリーニングの間に２以上かつ１０以下のＶＯＣ。

【0438】

除外基準
パートＡ、Ｂ、およびＣについての重要な除外基準には、以下が含まれる。
・１２カ月のスクリーニングの間に１０超のＶＯＣ、
・授乳中または妊娠中の女性参加者、
・スケジュールされたＲＢＣ輸血療法（長期的、予防的、または防止的輸血とも呼ばれる）を定期的に受けているか、または１日目までの９０日以内にいずれかの理由によりＲＢＣもしくは交換輸血を受けた、
・ＩＣＦへの署名までの１４日以内の、鎌状赤血球クリーゼまたは他の血管閉塞性事象での入院、
・アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の研究室スクリーニング検査値が年齢に対する基準値上限（ＵＬＮ）の４倍超、
・研究薬物投与前１４日以内に抗生物質を必要とする急性細菌感染を含む、治療を必要とする急性疾患または臨床的に有意な細菌、真菌、寄生虫もしくはウイルス感染、
・活動性肝炎Ａ、ＢもしくはＣ、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を有することが公知の参加者、
・活動性症候性コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）感染を有している参加者、
・中央検査室によって計算されるスクリーニング訪問時の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満、または慢性透析中である、
・１日目の処置前の過去２年間以内の、化学療法および／または放射線を必要とする悪性腫瘍の病歴（非黒色腫性の皮膚悪性腫瘍のための局所的治療は除外される）、
・同意前６カ月以内の不安定なまたは悪化しつつある心臓または肺の疾患の病歴、
・１日目以前の７日間以内に地域の規制当局によって認定されたＣＯＶＩＤ－１９ワクチン（第１の用量、第２の用量、またはブースター用量）を受けた、
・ＩＣＦへの署名までの２８日間以内にＥＰＯもしくは他の造血成長因子処置を受けたか、または研究中にこのような薬剤を必要とすることが予期される、
・現在または最近のボキセロートルの使用。最近の使用とは、１日目以前の１０日間以内として定義される、
・現在または最近のクリザンリズマブの使用。最近の使用とは、１日目以前の９０日間以内として定義される、
・シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）またはＣＹＰ３Ａ４／ＣＹＰ３Ａ５の強力なまたは中等度の誘発物質の現在進行中のまたは最近の使用。最近とは、１日目以前の５排出半減期または１４日間以内のいずれか長い方として定義される、
・ＣＹＰ３Ａ４／ＣＹＰ３Ａ５の強力なまたは中等度の阻害剤の現在進行中のまたは最近の使用。最近とは、１日目以前の５排出半減期以内として定義される、
・Ｐ糖タンパク質基質であるジゴキシンまたはダビガトランの現在進行中のまたは最近の使用。最近とは、１日目以前の５排出半減期以内として定義される、
・禁止された処方薬または非処方薬物および栄養補助食品（生薬および代替医薬品を含む）の使用。評価スケジュールに概略が記載される通り、神経認知評価前の２４時間を除いて、マリファナの使用は許可される、
・化合物Ｉまたは他のＨｂ重合阻害剤に対する公知のアレルギー、
・いずれかの物質に対する重度のアレルギー反応歴（アナフィラキシーを含む）、または気管支喘息重積発作の既往歴、
・研究手順を順守する可能性が低い。

【0439】

パートＣについて、重要なさらなる除外基準には、
・脳卒中の病歴があるか、または脳卒中の一次予防の基準を満たしている（非イメージングＴＣＤにより２回の経頭蓋ドプラ［ＴＣＤ］測定値が２００ｃｍ／秒以上、またはＴＣＤｉにより１８５ｃｍ／秒以上の病歴）
が唯一含まれる。

【0440】

用量
用量選択は、実施例１、２、および３に記載される以前の研究からの安全性およびＰＫ結果に基づく。

【0441】

負荷用量が投与され、続いて複数回用量レジメンの毎日の維持投薬が投与される。

【0442】

処置持続期間
パートＡでは、すべての成人参加者は、およそ１２週目まで維持投薬を受ける。

【0443】

パートＢでは、すべての成人および小児の参加者は、維持投薬を４８週間受ける。

【0444】

パートＣでは、コホートＣ１の小児参加者は、１００ｍｇの単回用量を受け、続いて、およそ８週目に開始して１４日間継続する毎日の投薬を受ける。すべてのパートＣのコホートについての複数日の投薬レジメンおよびコホートＣ２～Ｃ４についての単回用量レベルは、新たに得られたデータによって通知される。利用される用量は、成人または年長の小児コホートにおいて耐容性が許容されると決定された用量を超えない。パートＣのコホートＣ３およびＣ４には、経口溶液のための散剤、または分散性錠剤のいずれかとして化合物Ｉが投与される。

【0445】

本明細書において引用されるすべての特許および他の参考文献は、本開示が関係する当業者の技術レベルを示しており、あたかもそれぞれの参考文献が個々に参照によりその全体が組み込まれるのと同じ程度に、表および図面を含むそれらの全体が参照により組み込まれる。

【0446】

当業者は、本開示が、言及されている目的および利点、ならびにそれらに固有のものを得るのに十分に適合することを容易に理解するはずである。現在、好ましい実施形態の代表的なものとして本明細書に記載されている方法、変種および組成物は、例示的なものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。その変更および他の使用は、当業者が思い付くものであり、それらは本開示の精神に包含され、特許請求の範囲によって定義される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【国際調査報告】