特表 2024-545530 縮合環誘導体の結晶形、その製造方法、及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-09

(54)【発明の名称】縮合環誘導体の結晶形、その製造方法、及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20241202BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20241202BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20241202BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20241202BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20241202BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20241202BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20241202BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20241202BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241202BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241202BHJP

   A61K 31/4365 20060101ALI20241202BHJP

【ＦＩ】

C07D495/04 105A

C07D495/04 CSP

A61P19/06

A61P9/12

A61P3/10

A61P3/06

A61P3/00

A61P9/00

A61P13/12

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/4365

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024539651

(86)(22)【出願日】2022-12-28

(85)【翻訳文提出日】2024-08-14

(86)【国際出願番号】 CN2022142594

(87)【国際公開番号】W WO2023131017

(87)【国際公開日】2023-07-13

(31)【優先権主張番号】202210000887.9

(32)【優先日】2022-01-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523442323

【氏名又は名称】上海瓔黎薬業有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110002468

【氏名又は名称】弁理士法人後藤特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】許 祖盛

(72)【発明者】

【氏名】楼 楊通

(72)【発明者】

【氏名】唐 佑海

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA361

4C084ZA362

4C084ZA421

4C084ZA422

4C084ZA811

4C084ZA812

4C084ZC202

4C084ZC211

4C084ZC212

4C084ZC311

4C084ZC312

4C084ZC331

4C084ZC332

4C084ZC351

4C084ZC352

4C084ZC411

4C084ZC412

4C084ZC751

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB26

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA05

4C086NA05

4C086NA20

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA81

4C086ZC21

4C086ZC31

4C086ZC33

4C086ZC35

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、縮合環誘導体の結晶形、その製造方法、及びその使用を開示する。本発明の式（Ａ）で示される如き化合物の結晶形Ｉは、純度が高く、安定性がよく、非吸湿性であり、且つその製造方法に使用される結晶化溶媒は、低残留という利点を有し、工業的生産に適している。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣｕターゲットのＫα線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトル図において、２θで表される８．３±０．２°、１２．８±０．２°、１３．４±０．２°、１７．５±０．２°、１７．９±０．２°、及び２３．３±０．２°に回折ピークがある、ことを特徴とする式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉ。

【化1】

【請求項2】

ＣｕターゲットのＫα線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトル図において、さらに、２θで表される８．３±０．２°、１１．２±０．２°、１２．２±０．２°、１２．８±０．２°、１３．４±０．２°、１７．５±０．２°、１７．９±０．２°、２０．８±０．２°、２２．４±０．２°、及び２３．３±０．２°に回折ピークがあり；一層、８．３±０．２°、１１．２±０．２°、１２．２±０２°、１２．８±０．２°、１３．４±０．２°、１７．１±０．２°、１７．５±０．２°、１７．９±０．２°、２０．８±０．２°、２１．５±０．２°、２２．４±０．２°、２３．３±０．２°、２４．０±０．２°、２５．４±０．２°、２９．４±０．２°、及び３４．５＋０．２°に回折ピークがあることができる、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉ。

【請求項3】

式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた、２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度で表される粉末Ｘ線回折スペクトル図において、その回折ピークの２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度のデータがまた表３に示される通りで、

【表3】

及び／又は、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの赤外線吸収スペクトル図において、３０９０ｃｍ^－１、３０６１ｃｍ^－１、２９６５ｃｍ^－１、２９２４ｃｍ^－１、２８６８ｃｍ^－１、２２２２ｃｍ^－１、１６９７ｃｍ^－１、１６０５ｃｍ^－１、１５７８ｃｍ^－１、１５４９ｃｍ^－１、１４９９ｃｍ^－１、１４７４ｃｍ^－１、１４２０ｃｍ^－１、１３９６ｃｍ^－１、１２９６ｃｍ^－１、１２４６ｃｍ^－１、１１８８ｃｍ^－１、１０５１ｃｍ^－１、及び９２０ｃｍ^－１に吸収ピークがあり、
及び／又は、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの示差走査熱量測定チャートにおいて、開始温度１９３±２℃、ピーク値温度１９５±２℃の吸熱ピークがあり、
及び／又は、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの熱重量グラフにおいて、１９０℃に加熱されたときに揮発分損失がなく、
及び／又は、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの動的水分吸着図において、０～９５％の相対湿度範囲内で、前記結晶形Ｉの重量が約０．０１％の重量増加しか存在していない、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉ。

【請求項4】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた、図２に示す粉末Ｘ線回折スペクトル図を有し、
及び／又は、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの赤外線吸収スペクトル図は図３に示され、
及び／又は、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの示差走査熱量測定チャートは図４に示され、
及び／又は、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの熱重量グラフは図５に示され、
及び／又は、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの動的水分吸着図は図６に示される、ことを特徴とする請求項３に記載の式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉ。

【請求項5】

６０℃～７５℃で、式Ａで示される如き化合物、ＴＨＦ、及び貧溶媒の混合物を冷却して析晶し、濾過すればよい方案１であって、前記貧溶媒は、メタノール及び／又は水である方案１、又は、
６０℃～７０℃で、式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩ及び／又はＶＩと、ＴＨＦとイソプロピルアルコールとの混合溶媒である溶媒とで形成された溶液を降温し、固体を析出して濾過すればよい方案２である、ことを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの製造方法。

【請求項6】

前記式Ａで示される如き化合物は、特許ＣＮ１０６００８３４０Ａを参照して製造され、
及び／又は、方案１では、前記ＴＨＦと式Ａで示される如き化合物との体積質量比は３．０ｍＬ／ｇ～３０．０ｍＬ／ｇであり、
及び／又は、方案１では、前記混合物は、式Ａで示される如き化合物をＴＨＦと貧溶媒との混合溶媒に加えることにより得られ、又は、式Ａで示される如き化合物をＴＨＦに溶解してから、前記貧溶媒を滴下することにより得られ、
及び／又は、方案１では、前記ＴＨＦと前記貧溶媒との体積比は０．５：１～５：１であり、
及び／又は、方案１では、前記冷却の温度は－２０℃～２０℃であり、
及び／又は、方案１では、前記冷却の速度は５℃／ｈ～３０℃／ｈであり、
及び／又は、方案１では、前記濾過は減圧吸引濾過であり、
及び／又は、方案１では、前記濾過後に乾燥操作をさらに含み、
及び／又は、方案２では、前記降温の温度は－２０℃～２０℃であり、
及び／又は、方案２では、前記降温の速度は５℃／ｈ～３０℃／ｈであり、
及び／又は、方案２では、前記濾過は減圧吸引濾過であり、
及び／又は、方案２では、前記濾過後に乾燥操作をさらに含み、
及び／又は、方案２では、前記混合溶媒において、前記ＴＨＦとイソプロピルアルコールとの体積比は０．５：１～２：１であり、
及び／又は、方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩは、式Ａで示される如き化合物のテトラヒドロフラン溶液から溶媒を除去すればよいステップを含む製造方法によって得られ、
及び／又は、方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトル図において、２θで表される６．７±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１５．３±０．２°、１５．８±０．２°、１６．１±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１９．０±０．２°、１９．６±０．２°、２０．３±０．２°、及び２２．６±０．２°に回折ピークがあり、
及び／又は、方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩは、式Ａで示される如き化合物と１，４－ジオキサンとで形成される溶液を－１０℃～－２０℃に降温し、濾過して、乾燥すればよいステップを含む製造方法によって得られ、
及び／又は、方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトル図において、２θで表される６．３±０．２°、１２．７±０．２°、１４．１±０．２°、１４．６±０．２°、１７．３±０．２°、１７．８±０．２°、１９．１±０．２°、１９．５＋０．２°、２２．４±０．２°、２４．６±０．２°、及び２５．２±０．２°に回折ピークがある、ことを特徴とする請求項５に記載の式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの製造方法。

【請求項7】

方案１では、前記貧溶媒がメタノールである場合、前記ＴＨＦと前記貧溶媒との体積比は０．５：１～２：１であり、
及び／又は、方案１では、前記貧溶媒が水である場合、前記ＴＨＦと前記貧溶媒との体積比は０．５：１～５：１であり、
及び／又は、方案１では、前記冷却は、前記混合物をイソプロピルアルコールと混合して、冷却することをさらに含み、
及び／又は、方案１では、前記乾燥は、６５℃減圧乾燥であり、前記乾燥の時間は、１時間～３日間であり、
及び／又は、方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩの製造方法において、前記溶媒の除去は蒸留によって行われ、
及び／又は、方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩの製造方法において、前記溶媒を除去する前に、式Ａで示される如き化合物のテトラヒドロフラン溶液を濾過する操作をさらに含み、
及び／又は、方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた、２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度で表される粉末Ｘ線回折スペクトル図において、回折ピークの２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度のデータがまた表４に示される通りで、

【表4】

及び／又は、方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩの製造方法において、前記式Ａで示される如き化合物と１，４－ジオキサンとで形成される溶液の温度は４０℃～１２０℃であり、
及び／又は、方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩの製造方法において、前記降温は迅速降温であり、
及び／又は、方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩの製造方法において、前記濾過は減圧吸引濾過であり、
及び／又は、方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩの製造方法において、前記乾燥は減圧乾燥であり、
及び／又は、方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた、２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度で表される粉末Ｘ線回折スペクトル図において、その回折ピークの２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度のデータがまた表５に示される通りである、ことを特徴とする請求項６に記載の式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの製造方法。

【表5】

【請求項8】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた図８に示す粉末Ｘ線回折スペクトル図を有し、
及び／又は、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩのＤＳＣチャートは図９に示される通りで、
及び／又は、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩのＴＧＡチャートは図１０に示される通りで、
及び／又は、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた図１２に示す粉末Ｘ線回折スペクトル図を有し、
及び／又は、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩのＤＳＣチャートは図１３に示される通りで、
及び／又は、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩのＴＧＡチャートは図１４に示される通りである、ことを特徴とする請求項７前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの製造方法。

【請求項9】

高尿酸血症又はそれに関連する疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの使用であって、
高尿酸血症に関連する前記疾患は、例えば、痛風、高血圧、糖尿病、高トリグリセリド血症、メタボリック・シンドローム、冠状動脈性心臓病、及び腎臓損傷のうちの１種又は複数種である、使用。

【請求項10】

尿酸トランスポータ１阻害剤の製造における請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの使用であって、前記尿酸トランスポータ１阻害剤は、哺乳類の生体内に用いられることができ、又は、主に実験用として生体外に用いられる、使用。

【請求項11】

治療有効量の請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉと、薬学的に許容される１種又は複数種の担体及び／又は希釈剤と、を含有する医薬組成物。

【請求項12】

治療有効量の請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉ及び他の尿酸降下薬を含有し、前記他の尿酸降下薬は、尿酸トランスポータ１阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンオキシドレダクターゼ、及びキサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤のうちの１種又は複数種であることができる、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、出願日が２０２２年１月４日の中国特許出願２０２２１００００８８７．９の優先権を主張している。上記の中国特許出願の全文は、ここに、援用されている。

【0002】

本発明は、医薬分野に属し、具体的には、縮合環誘導体である３－［４－（４－シアノフェニル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル］－２，２－ジメチルプロピオン酸の結晶形、その製造方法、及びその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

縮合環誘導体である３－［４－（４－シアノフェニル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル］－２，２－ジメチルプロピオン酸は、分子式がＣ_１９Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２Ｓであり、その構造が式Ａ

【0004】

【化1】

【0005】

（以下、式Ａで示される如き化合物と称する）で示され、腎臓の近位尿細管における尿酸の再吸収を阻害することにより、尿酸の尿液に介する体外への排泄を促進する尿酸トランスポータ１（ｕｒａｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １、ＵＲＡＴ１と略称）阻害剤であり、高尿酸血症や関連疾患を効果的に和らげたり治療したりすることができる。

【0006】

物質の結晶多形性現象が２つ以上の異なる配列の結晶構造に起因することはよく知られている。化合物の異なる結晶形は、異なる物理的及び化学的特性を示すことがよくある。薬物の場合、無水物、水和物、溶媒和物及び非晶質を含む異なる固体形態は、融点、吸湿性、溶解度、溶出速度、流動性、圧縮可能性、安定性などの物理的及び化学的特性がある程度異なることがある。臨床使用中の薬物の安全性、有効性、品質の一貫性を確保するには、薬物の研究開発プロセスにおいて薬物の結晶多形性現象を十分に研究し、薬物の臨床開発に適切な固体形態を選択する必要がある。

【0007】

中国発明特許ＣＮ１０６００８３４０Ａは、尿酸トランスポータｈＵＲＡＴ１の活性に対して明らかな阻害作用を有する縮合環誘導体を開示しており、これに含まれる化合物４８は、本発明の式Ａで示される如き化合物であり、ｈＵＲＡＴ１の細胞活性を阻害するＩＣ_５０が０．０１２μｍｏｌであり、この化合物は低用量で投与すると良い臨床上の利益を患者にもたらすことが期待される。式Ａで示される如き化合物は、ＣＮ１０６００８３４０Ａに開示された化合物４８の製造方法に従って製造され、ＸＲＰＤ測定により非晶質であることが確認された。しかしながら、上記の製造方法を使用してスケールアップ（例えば、投入量が２７ｇである）して式Ａで示される如き化合物を得た場合、採集された逆相高速液体クロマトグラムにおいて、式Ａで示される如き化合物の相対的な保持時間の約０．６２（ＲＲＴ）に、未知不純物のピークが常に存在する。スラリー化や塩形成などの精製手段を使用しても不純物を完全に除去したり、内部管理基準（０．１０％を超えてはならない）以下に制御したりすることは困難であり、これは、薬物製品の品質と安全性に影響を与える。このため、再結晶によって製品を精製することで、薬物の純度が製剤や臨床上のニーズを確実に満たすようにする。

【0008】

また、式Ａで示される如き非晶質化合物は、高湿度条件下では強い吸湿現象を示し、これは、薬物の保存や固形製剤の開発には非常に不利であることも判明した。

【0009】

したがって、最終生成物の純度を向上させるために未知不純物の制限を厳密に制御し、最終製剤及び臨床応用のニーズを満たすように吸湿性の低い固体形態の式Ａで示される如き化合物を製造することが急務となっている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明が解決しようとする技術的課題は、従来技術のプロセスにより式Ａで示される如き化合物をスケールアップして生産する場合に、純度が高くなく及び吸湿が酷いなどの欠陥に対処し、縮合環誘導体の結晶形、その製造方法、及びその使用を提案することである。本発明の結晶形は、純度が高く、安定性が良く、非吸湿性であり、且つ製造方法に使用される結晶化溶媒は、低残留という利点を有し、工業的生産に適している。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、以下の技術的解決手段によって上記の技術的課題を解决する。

【0012】

本発明は、ＣｕターゲットのＫα線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトル図において、２θで表される８．３±０．２°、１２．８±０．２°、１３．４±０．２°、１７．５±０．２°、１７．９±０．２°、及び２３．３±０．２°に回折ピークがある、式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉを提供する。

【0013】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトル図において、さらに、２θで表される８．３±０．２°、１１．２±０．２°、１２．２±０．２°、１２．８±０．２°、１３．４±０．２°、１７．５±０．２°、１７．９±０．２°、２０．８±０．２°、２２．４±０．２°、及び２３．３±０．２°に回折ピークがある。

【0014】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトル図において、一層、２θで表される８．３±０．２°、１１．２±０．２°、１２．２±０．２°、１２．８±０．２°、１３．４±０．２°、１７．１±０．２°、１７．５±０．２°、１７．９±０．２°、２０．８±０．２°、２１．５±０．２°、２２．４±０．２°、２３．３±０．２°、２４．０±０．２°、２５．４±０．２°、２９．４±０．２°、及び３４．５±０．２°に回折ピークがある。

【0015】

本発明のいくつかの実施形態では、式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた、２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度で表される粉末Ｘ線回折スペクトル図において、その回折ピークの２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度のデータがまた表３に示されることができる。

【0016】

【表3】

【0017】

本発明のいくつかの実施形態では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた、図２に示す粉末Ｘ線回折スペクトル図を有する。

【0018】

本発明のいくつかの実施形態では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの赤外線吸収スペクトラム（ＩＲ）は、３０９０ｃｍ^－１、３０６１ｃｍ^－１、２９６５ｃｍ^－１、２９２４ｃｍ^－１、２８６８ｃｍ^－１、２２２２ｃｍ^－１、１６９７ｃｍ^－１、１６０５ｃｍ^－１、１５７８ｃｍ^－１、１５４９ｃｍ^－１、１４９９ｃｍ^－１、１４７４ｃｍ^－１、１４２０ｃｍ^－１、１３９６ｃｍ^－１、１２９６ｃｍ^－１、１２４６ｃｍ^－１、１１８８ｃｍ^－１、１０５１ｃｍ^－１、及び９２０ｃｍ^－１に吸収ピークがある。

【0019】

本発明のいくつかの実施形態では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの赤外線吸収スペクトル図は図３に示される。

【0020】

本発明のいくつかの実施形態では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートは、開始温度１９３±２℃（例えば、１９２．７９℃）、ピーク値温度１９５±２℃（例えば、１９４．５８℃）の吸熱ピークを有する。

【0021】

本発明のいくつかの実施形態では、前記式Ａで示される化合物の結晶形Ｉの示差走査熱量測定チャートは図４に示される。

【0022】

本発明のいくつかの実施形態では、前記式Ａで示される化合物の結晶形Ｉの熱重量グラフ（ＴＧＡ）は、１９０℃に加熱されるときに揮発分損失がない。

【0023】

本発明のいくつかの実施形態では、前記式Ａで示される化合物の結晶形Ｉの熱重量グラフは図５に示される。

【0024】

本発明のいくつかの実施形態では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの動的水分吸着（ＤＶＳ）図において、０～９５％の相対湿度範囲内で、前記結晶形Ｉの重量が約０．０１％の増加しか存在していない。

【0025】

本発明のいくつかの実施形態では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの動的水分吸着図は図６に示される。

【0026】

本発明のいくつかの実施形態では、式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉは、図７に示す液体水素核磁気スペクトル（^１Ｈ ＮＭＲ）を有し、^１Ｈ ＮＭＲスペクトル図における各特徴ピークの化学シフト及び積分値は、式Ａで示される如き化合物の構造式に合致し、また、結晶形Ｉは未溶媒和固体形態の式Ａで示される如き化合物であることが確認された。

【0027】

本発明の１つの代表的な実施形態では、式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉは、カール・フィッシャー法により測定したところ、水分含有量が０．０５％であり、結晶形Ｉは純粋な無水物固体形態であることが証明された。

【0028】

本発明はまた、
６０～７５℃で、式Ａで示される如き化合物、ＴＨＦ及び貧溶媒の混合物を冷却して、析晶し、濾過すればよい方案１であって、前記貧溶媒は、メタノール及び／又は水である方案１、又は、
６０～７０℃で、式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩ及び／又はＶＩと、ＴＨＦとイソプロピルアルコールとの混合溶媒である溶媒とで形成された溶液を降温し、固体を析出して濾過すればよい方案２である、式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの製造方法を提供する。

【0029】

前記式Ａで示される如き化合物は、式Ａで示される如き化合物の任意の形態であってもよく、任意のルートを通じて入手してもよく、いくつかの実施形態では、前記式Ａで示される如き化合物は、特許ＣＮ１０６００８３４０Ａを参照して製造される。

【0030】

方案１では、前記ＴＨＦの使用量は、当該分野のこのような操作の通常の使用量であってもよく、式Ａで示される如き化合物を溶解できるものであればよく、いくつかの実施形態では、式Ａで示される如き化合物との体積質量比は、３．０～３０．０ｍＬ／ｇで、例えば、４．０ｍＬ／ｇ、７．０ｍＬ／ｇ又は１０．０ｍＬ／ｇである。

【0031】

方案１では、前記混合物は、式Ａで示される如き化合物をＴＨＦと貧溶媒との混合溶媒に加えることにより得られ、又は、式Ａで示される如き化合物をＴＨＦに溶解してから、前記貧溶媒を滴下することにより得られる。

【0032】

いくつかの実施形態では、前記ＴＨＦと前記貧溶媒との体積比は０．５：１～５：１である。

【0033】

いくつかの実施形態では、前記貧溶媒がメタノールである場合、前記ＴＨＦと前記貧溶媒との体積比は０．５：１～２：１で、例えば、１：１である。

【0034】

いくつかの実施形態では、前記貧溶媒が水である場合、前記ＴＨＦと前記貧溶媒との体積比は、０．５：１～５：１で、例えば、１：１、３．５：１、４．４：１又は５：１である。

【0035】

方案１では、前記冷却の温度は－２０～２０℃で、例えば、－８℃、１０℃又は２０℃である。方案１では、前記冷却の速度は、５～３０℃／ｈで、例えば、１０℃／ｈ又は２０℃／ｈであってもよい。

【0036】

方案１では、前記冷却は、前記混合物をイソプロピルアルコールと混合して、冷却することをさらに含む。例えば、前記混合物を２０～－８℃に冷却し、イソプロピルアルコールを加え、次に前記濾過を行う。

【0037】

方案１では、前記濾過は、当該分野のこのような濾過の通常の操作、例えば、減圧吸引濾過であってもよい。

【0038】

方案１では、前記濾過後に乾燥操作をさらに含んでもよい。前記乾燥の温度及び時間は、当業者が一般的に決定し得るものである。例えば、いくつかの実施形態では、前記乾燥は、６５℃減圧乾燥であり、前記乾燥の時間は、１時間～３日間であってもよい。

【0039】

方案２では、前記降温の温度は、－２０～２０℃で、例えば、５℃であってもよい。

【0040】

方案２では、前記降温の速度は、５～３０℃／ｈで、例えば、１０℃／ｈであってもよい_ｏ
方案２では、前記混合溶媒において、前記ＴＨＦとイソプロピルアルコールとの体積比は、０．５：１～２：１で、例えば、１：１であってもよい。

【0041】

方案２では、前記濾過は、当該分野でのこのような濾過の通常の操作、例えば、減圧吸引濾過であってもよい。

【0042】

方案２では、前記濾過後に乾燥操作をさらに含んでもよい。前記乾燥の温度及び時間は、当業者が一般的に決定し得るものである。例えば、いくつかの実施形態では、前記乾燥は、６５℃減圧乾燥であり、前記乾燥の時間は、１時間～３日間であってもよい。

【0043】

方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩは、式Ａで示される如き化合物のテトラヒドロフラン溶液から溶媒を除去すればよいステップを含む製造方法によって得られる。前記溶媒の除去は、蒸留（例えば、減圧蒸留）によって行われてもよい。

【0044】

方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩの製造方法において、前記溶媒を除去する前に、式Ａで示される如き化合物のテトラヒドロフラン溶液を濾過する操作をさらに含んでもよい。前記濾過は、当該分野でのこのような濾過の通常の操作、例えば、濾過膜による濾過、また、例えば、０．４５μｍナイロン濾過膜による濾過であってもよい。

【0045】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトル図において、２θで表される６．７±０．２°、１３．６±０．２°、１４．５±０．２°、１５．３±０．２°、１５．８±０．２°、１６．１±０．２°、１６．８±０．２°、１７．１±０．２°、１９．０±０．２°、１９．６±０．２°、２０．３±０．２°、及び２２．６±０．２°に回折ピークがある。

【0046】

さらに、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた、２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度で表される粉末Ｘ線回折スペクトル図において、その回折ピークの２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度のデータがまた表４に示される通りであることができる。

【0047】

【表4】

【0048】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた、図８に示す粉末Ｘ線回折スペクトル図を有する。

【0049】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩのＤＳＣチャートは図９に示される通りである。ＤＳＣに示されるように、前記結晶形ＩＩＩは、開始温度１０３±２℃（例えば、１０３．３９℃）、ピーク値温度１１１±２℃（例えば、１１１．３３℃）に吸熱ピークが現れ、開始温度１９２±２℃（例えば、１９１．８５℃）、ピーク値温度１９３±２℃（例えば、１９３．０４℃）に吸熱ピークが現れる。

【0050】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩのＴＧＡチャートは図１０に示される通りである。ＴＧＡに示されるように、前記結晶形ＩＩＩは、約１９０℃に加熱されたときに９．７４６％の重量の揮発分が損失され、１９０℃を超える場合の重量損失は分解によるものである。

【0051】

方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩは、式Ａで示される如き化合物と１，４－ジオキサンとで形成される溶液を－１０～－２０℃に降温し、濾過して乾燥すればよいステップを含む製造方法によって得られてもよい。

【0052】

方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩの製造方法において、前記式Ａで示される如き化合物と１，４－ジオキサンとで形成される溶液の温度は、４０～１２０℃で、例えば、１０５±５℃である。

【0053】

方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩの製造方法において、前記降温は、迅速降温であり、例えば、直ちに－１０～－２０℃の冷蔵庫に静置することであり、前記静置の時間は、１～３日間で、例えば、３日間であってもよい。

【0054】

方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩの製造方法において、前記濾過は、当該分野でのこのような濾過の一般的な操作、例えば、減圧吸引濾過であってもよい。

【0055】

方案２では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩの製造方法において、前記乾燥は、減圧乾燥、例えば、６０℃減圧乾燥であってもよい。

【0056】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトル図において、２θで表される６．３±０．２°、１２．７±０．２°、１４．１±０．２°、１４．６±０．２°、１７．３±０．２°、１７．８±０．２°、１９．１±０．２°、１９．５±０．２°、２２．４±０．２°、２４．６±０．２°、及び２５．２±０．２°に回折ピークがある。

【0057】

さらに、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた、２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度で表される粉末Ｘ線回折スペクトル図において、その回折ピークの２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度のデータがまた表５に示される通りであることができる。

【0058】

【表5】

【0059】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた、図１２に示す粉末Ｘ線回折スペクトル図を有する。

【0060】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩのＤＳＣチャートは図１３に示される通りである。ＤＳＣに示されるように、前記結晶形ＶＩは、開始温度１４０±２℃（例えば、１４０．４７℃）、ピーク値温度１４６±２℃（例えば、１４５．６０℃）に吸熱ピークが現れ、開始温度１９２±２℃（例えば、１９１．９２℃）、ピーク値温度１９３±２℃（例えば、１９３．２１℃）に吸熱ピークが現れる。

【0061】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩのＴＧＡチャートは図１４に示される通りである。ＴＧＡに示されるように、前記結晶形ＶＩは、約１９０℃に加熱されたときに１１．５４５％の重量の揮発分が損失され、１９０℃を超える場合の重量損失は分解によるものである。

【0062】

本発明はまた、ＣｕターゲットのＫα線を用いた粉末Ｘ線回折スペクトル図において、２θで表される８．４±０．２°、１２．８±０．２°、１３．５±０．２°、１６．１±０．２°、１６．７±０．２°、１６．９±０．２°、１７．６±０．２°、１７．９±０．２°、１８．９±０．２°、２２．７±０．２°、２３．４±０．２°、２４．１±０．２°、及び２５．５±０．２°に回折ピークがある、式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＶを提供する。

【0063】

さらに、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＶは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた、２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度で表される粉末Ｘ線回折スペクトル図において、その回折ピークの２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度のデータがまた表６に示される通りであることができる。

【0064】

【表6】

【0065】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＶは、ＣｕターゲットのＫα線を用いた、図１６に示す粉末Ｘ線回折スペクトル図を有する。

【0066】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＶのＤＳＣチャートは図１７に示される通りである。ＤＳＣに示されるように、前記結晶形ＩＶは、開始温度１９１±２℃（例えば、１９１．３６℃）、ピーク値温度１９４±２℃（例えば、１９３．６０℃）に吸熱ピークが現れる。

【0067】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＶのＴＧＡチャートは図１８に示される通りである。ＴＧＡに示されるように、前記結晶形ＩＶは、約１９０℃に加熱されたときに０．３６４％の重量の揮発分が損失され、１９０℃を超える場合の重量損失は分解によるものである。

【0068】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＶは、カール・フィッシャー法により測定したところ、水分含有量が０．３％であり、結晶形ＩＶは純粋な無水物固体形態であることが証明された。

【0069】

前記式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＶは、式Ａで示される如き化合物と１，４－ジオキサンとで形成される溶液を室温に降温し、析晶し、濾過して乾燥すればよいステップを含む製造方法によって得られる。

【0070】

いくつかの実施形態では、前記式Ａで示される如き化合物と１，４－ジオキサンとで形成される溶液の温度は、４０～１２０℃で、例えば、８０℃である。

【0071】

前記溶液は、飽和溶液であってもよく、前記飽和溶液は、濾過され、例えば、０．４５μｍナイロン濾過膜で熱いうちに濾過された飽和溶液である。

【0072】

いくつかの実施形態では、前記降温は、緩慢降温であり、前記降温の速度は、５℃／ｈであってもよい。

【0073】

いくつかの実施形態では、前記析晶の温度は室温である。

【0074】

前記濾過は、当該分野でのこのような濾過の一般的な操作、例えば、減圧吸引濾過であってもよい。

【0075】

前記乾燥は、減圧乾燥、例えば、４０℃減圧乾燥であってもよい。

【0076】

本発明は、高尿酸血症又はそれに関連する疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの使用を提供する。

【0077】

高尿酸血症に関連する前記疾患は、例えば、痛風、高血圧、糖尿病、高トリグリセリド血症、メタボリック・シンドローム、冠状動脈性心臓病、及び腎臓損傷のうちの１種又は複数種である。

【0078】

本発明は、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの有効量を被験者に投与することを含む、高尿酸血症又はそれに関連する疾患を予防及び／又は治療する方法を提供する。ここで、高尿酸血症に関連する前記疾患は、例えば、痛風、高血圧、糖尿病、高トリグリセリド血症、メタボリック・シンドローム、冠状動脈性心臓病、及び腎臓損傷のうちの１種又は複数種である。

【0079】

本発明はまた、尿酸トランスポータ１阻害剤の製造における前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの使用を提供する。

【0080】

本発明はまた、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの有効量を被験者に投与することを含む、尿酸トランスポータ１を阻害する方法を提供する。

【0081】

本発明のいくつかの実施形態では、前記尿酸トランスポータ１阻害剤は、哺乳類の生体内に用いられてもよく、又は、主に実験用として生体外に用いられ、例えば、標準サンプル又は対照サンプルとして比較のために提供され、又は、当該分野の通常の方法によって、尿酸トランスポータ１阻害効果を迅速に検出するためのキットに製造される。

【0082】

本発明はまた、治療有効量の前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉと、薬学的に許容される１種又は複数種の担体及び／又は希釈剤と、を含有する医薬組成物を提供する。

【0083】

本発明はまた、治療有効量の前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉ及び他の尿酸降下薬を含有する、医薬組成物を提供する。

【0084】

前記他の尿酸降下薬は、尿酸トランスポータ１阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンオキシドレダクターゼ、及びキサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤のうちの１種又は複数種である。

【0085】

本発明のいくつかの実施形態では、前記他の尿酸降下薬は、アロプリノール及び／又はフェブキソスタットである。

【0086】

本発明では、前記医薬組成物の投与方法は、特に限定されるものではなく、患者の年齢、性別、その他の条件や症状に応じて種々の剤型の製剤を選択して投与することができる。例えば、錠剤、丸剤、溶液、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、又はカプセル剤は経口投与され、注射剤は、単独で投与することも、注射用輸送液（ブドウ糖溶液やアミノ酸溶液など）と混合して静脈内注射投与することもでき、座薬は直腸内に投与する。

【0087】

いくつかの実例では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉは、１種又は複数種の薬学的に許容される担体及び／又は補助材料及び／又は希釈剤と製剤化するときに転化しない。

【0088】

いくつかの実例では、前記式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉは、他の尿酸降下薬と医薬組成物を形成するときに転化しない。

【0089】

当該分野の常識に反しないことに基づいて、上記の各好ましい条件を任意に組み合わせて本発明の各好ましい実例を得ることができる。

【0090】

本発明では、化合物４８－ａは、ＣＮ１０６００８３４０Ａを参照して合成され、使用される他の試薬や原料は、すべて市販品として得られる。

【0091】

本発明では、特に断らない限り、溶媒の割合は体積比である。

【0092】

本発明の積極的な効果は次のとおりである。本発明による式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉは、純度が高く、製剤及び臨床応用のニーズを満たし、良い安定性を有し、非吸湿性であり、結晶転移が起こりにくく、製造方法が簡単で、使用される結晶化溶媒の残留が少なく、工業的生産に適している。

【図面の簡単な説明】

【0093】

【図1】特許ＣＮ１０６００８３４０Ａの方法に従って実施例１で得られた式Ａで示される如き非晶質化合物の粉末Ｘ線回折スペクトル図である。

【図2】式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトル図である。

【図3】式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの赤外線吸収スペクトル図である。

【図4】式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの示差走査熱量測定チャートである。

【図5】式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの熱重量グラフである。

【図6】式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの動的水分吸着図であり、１は吸湿曲線、２は除湿曲線である。

【図7】式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの液体水素核磁気スペクトル図である。

【図8】式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトル図である。

【図9】式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩの示差走査熱量測定チャートである。

【図10】式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩの熱重量グラフである。

【図11】式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩの液体水素核磁気スペクトル図である。

【図12】式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩの粉末Ｘ線回折スペクトル図である。

【図13】式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩの示差走査熱量測定チャートである。

【図14】式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩの熱重量グラフである。

【図15】式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩの液体水素核磁気スペクトル図である。

【図16】式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＶの粉末Ｘ線回折スペクトル図である。

【図17】式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＶの示差走査熱量測定チャートである。

【図18】式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＶの熱重量グラフである。

【発明を実施するための形態】

【0094】

以下、実施例を用いて本発明をさらに説明するが、本発明は説明される実施例の範囲に限定するものではない。以下の実施例において具体的な条件が明記されていない実験方法については、従来の方法及び条件に従い、又は商品説明書に従って選択する。以下の実施例に係る溶媒は、いずれも分析純度又はクロマトグラフィー純度である。以下の実施例に係る溶媒が混合溶媒である場合、特に断りがない限り、体積比である。

【0095】

本発明の実験で使用されるテスト機器及びテスト条件
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ：Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）
検出には、Ｂｒｕｋｅｒ社製のＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ型粉末Ｘ線回折装置を使用し、Ｃｕ－Ｋα線（λ＝１．５４０６A）を使用する。電圧は４０ｋＶで、電流は４０ｍＡで、ステップ長さは０．０２°で、スキャン速度は８°／分間で、スキャン範囲は４～４０°である。

【0096】

（２）赤外線吸収スペクトル（ＩＲ：Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ａｂｓｏｒｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）
検出には、島津製作所製のＰｒｅｓｉｔａｇｅ ２１型フーリエ変換赤外分光計を使用し、中国薬局方２０２０年版４部通則０４０２赤外分光光度法に従い、臭化カリウム打錠法により試験品を製造し、４０００～４００ｃｍ^－１の波数範囲内で赤外線吸収スペクトル図を収集する。試験品のスキャン数は４５回で、機器の解像度は４ｃｍ^－１である。

【0097】

（３）示差走査熱量測定（ＤＳＣ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）
検出には、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製のＱ２０００又はＤＳＣ２５型示差走査熱量計を使用し、雰囲気を窒素、昇温速度を１０℃／分間、昇温範囲を２５～３００℃とする。

【0098】

（４）熱重量分析（ＴＧＡ：Ｔｈｅｒｍｏ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ）
検出には、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製のＱ５００型熱重量分析装置を使用し、雰囲気を窒素、昇温速度を１０℃／分間、昇温範囲を２５～３００℃とする。

【0099】

（５）動的水分吸着（ＤＶＳ：Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）
検出には、ＳＭＳ社のＡｄｖａｎｔａｇｅ１．０型動的水分吸着装置を使用する。温度は２５℃で、相対湿度範囲は０～９５％で、湿度変化のステップは５％相対湿度である。質量変化率ｄｍ／ｄｔの値が０．００２％未満の場合、天びんは平衡化していると見なされる。５分間以内の質量変化率が０．０１％／分未満の場合、検出プロセスの平衡化基準であり、最大平衡化時間は２時間である。

【0100】

（６）液体水素核磁気スペクトル（^１Ｈ ＮＭＲ：Ｐｒｏｔｏｎ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）
液体水素核磁気スペクトルはＢｒｕｋｅｒ社製の４００ＭＨｚ核磁気共鳴分光計で収集され、前記サンプルはジメチルスルホキシド－ｄ６に溶解される。

【0101】

実施例１ 式Ａで示される如き化合物の合成
式Ａで示される如き化合物の合成スキームは以下の通りである。

【0102】

【化2】

【0103】

中国発明特許ＣＮ１０６００８３４０Ａの化合物４８の合成方法に従って、化合物４８－ａ（３－［４－（４－シアノフェニル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル］－２，２－ジメチルプロピオン酸メチル）（７６ｍｍｏｌ）２７ｇをメタノール（２００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）及び水（２００ｍＬ）の混合溶液に室温で加え、さらに水酸化リチウム（３０８ｍｍｏｌ）１３ｇを取り、混合液に加えた。混合液を６時間撹拌し、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝５～６に調整し、減圧下濃縮した。残留物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７～８に調整し、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出して不純物を除去した。水相を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝５～６に調整し、酢酸エチル（３Ｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧吸引濾過した。濾液を減圧蒸留して、黄色固体２０ｇを得た。

【0104】

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0105】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－_ｄ６）δ１２．５８（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。

【0106】

^１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）測定により、得られた黄色固体が化合物４８、すなわち本発明に記載の式Ａで示される如き化合物であることを確認した。適量のサンプルを採取してＸＲＰＤをテストした結果、非晶質であることが判明し、ＸＲＰＤスペクトル図は図１に示される。

【0107】

アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（３００／７００／２）でサンプルの最終濃度を１ｍｇ／ｍＬにした。Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅカラム（３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）を使用して逆相ＨＰＬＣ分析を実行した。クロマトグラフィー条件：０．１％トリフルオロ酢酸－水溶液を移動相Ａ、０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル溶液を移動相Ｂとし、且つ移動相Ｂを１４分間以内で１５％から２３％に上昇させ、次に、１６分間以内で２３％から３２％に上昇させ、さらに、１５分間以内で３２％から８０％に上昇させてから５分間維持し、最後に０．０１分間以内で８０％から１５％に回復させて１０分間維持した。カラム温度は３０℃で、サンプル注入体積は１０μＬで、検出波長は２４６ｎｍであった。サンプル中の式Ａで示される如き化合物の純度を面積正規化法で測定したところ、９８．６％であり、且つ高速液体クロマトグラムでは、式Ａで示される如き化合物の保持時間（ＲＲＴ）約０．６２での未知不純物の含有量が０．１７％であり、内部管理基準（０．１０％を超えてはならない）を超えている。実施例１で製造された式Ａで示される如き化合物を以下の実施例２～８の出発原料として使用した。

【0108】

実施例２ 式Ａで示される如き化合物の抽出による精製
下記の操作方法に従って、式Ａで示される如き化合物に対してそれぞれ精製処理を行い、実験結果を下記の表１に示す。

【0109】

式Ａで示される如き化合物を０．５ｇずつ３回採取し、それぞれに水５ｍＬを加え、１０％炭酸ナトリウム溶液又は２Ｍ水酸化リチウム溶液でｐＨ＝１１に調整し、すべての固体を溶解し、次に２－メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はトルエン（５ｍＬ×２）でそれぞれ抽出し、不純物を除去した。水相を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝３～４に調整し、濾過し、乾燥させた。

【0110】

生成物の純度を逆相ＨＰＬＣにより分析し、生成物の結晶形をＸＲＰＤにより決定した。

【0111】

【表1】

【0112】

上記の結果より、有機溶媒による抽出は、ＲＲＴ約０．６２での未知不純物に対して一定の除去効果があるものの、内部管理基準以下（０．１０％を超えてはならない）に不純物を厳密に制御できないことがわかった。

【0113】

実施例３ 式Ａで示される如き化合物のスラリー化による精製
下記の操作方法に従って、式Ａで示される如き化合物に対する異なる溶媒によるスラリー化の精製効果を調べた。実験結果を以下の表２に示す。

【0114】

式Ａで示される如き化合物を０．１ｇずつ３回採取し、それぞれに適切な体積の単一溶媒又は混合溶媒を加え、室温で４時間スラリー化し、濾過し、乾燥させた。

【0115】

生成物の純度を逆相ＨＰＬＣにより分析し、生成物の結晶形をＸＲＰＤにより決定した。

【0116】

【表2】

【0117】

上記の結果より、ＲＲＴ約０．６２での未知不純物は、スラリーによって内部管理基準以下（０．１０％を超えてはならない）に制御できないことが分かった。

【0118】

実施例４ 式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの製造
式Ａで示される如き化合物５．０ｇをテトラヒドロフラン３５ｍＬと水７ｍＬとの混合溶媒にて７０～７５℃で還流させ、撹拌して熱い澄明溶液を得て、１０℃／時間の速度で温度を約１０℃までゆっくりと下げ、析出した固体を濾取し、減圧下６５℃で夜通し乾燥させて、白色固体２．２ｇを収率４４．５％で得た。この固体中の式Ａで示される如き化合物を逆相ＨＰＬＣにより分析したところ、純度は９９．６％であり、ＲＲＴ約０．６２での未知不純物の含有量は０．０５％であった。

【0119】

得られた固体は式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉであり、その粉末Ｘ線回折スペクトル図は図２に示される通りである。この固体は、粉末Ｘ線回折スペクトル図において２θ角で表される主回折ピークの２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度のデータが以下の表３に示される。

【0120】

【表3】

【0121】

前記結晶形ＩのＩＲ図は、図３に示される通りで、３０９０ｃｍ^－１、３０６１ｃｍ^－１、２９６５ｃｍ^－１、２９２４ｃｍ^－１、２８６８ｃｍ^－１、２２２２ｃｍ^－１、１６９７ｃｍ^－１、１６０５ｃｍ^－１、１５７８ｃｍ^－１、１５４９ｃｍ^－１、１４９９ｃｍ^－１、１４７４ｃｍ^－１、１４２０ｃｍ^－１、１３９６ｃｍ^－１、１２９６ｃｍ^－１、１２４６ｃｍ^－１、１１８８ｃｍ^－１、１０５１ｃｍ^－１、及び９２０ｃｍ^－１に吸収ピークがある。

【0122】

前記結晶形ＩのＤＳＣチャートは、図４に示される通りで、その吸熱ピークは、開始温度が１９２．７９℃で、ピーク値温度が１９４．５８℃であった。

【0123】

ＴＧＡより、前記結晶形Ｉが１９０℃に加熱されたときに０．０５４％の重量の揮発分しか損失されていないことが示された。１９０℃を超える場合の重量損失は分解によるものである。そのＴＧＡチャートを図５に示す通りである。

【0124】

ＤＶＳより、前記結晶形Ｉが、ＲＨ０％からＲＨ９５％までの時に、０．００９４４％の重量増加のみを有することが示された。そのＤＶＳ図を図６に示す通りである。

【0125】

^１Ｈ ＮＭＲテストにより得られた前記結晶形Ｉの各特徴的なピークの化学シフト及び積分値は、式Ａで示される如き化合物の構造式と一致し、残留結晶化溶媒の特徴的なピークは観察されなかった。結晶形Ｉの^１Ｈ ＮＭＲスペクトル図を図７に示す通りである。

【0126】

結晶形Ｉの水分含有量は、カール・フィッシャー法によって測定したところ、０．０５％であり、結晶形Ｉが式Ａで示される如き化合物の無水物固体形態であることが証明された。

【0127】

残留溶媒測定法（中国薬局方２０２０年版＜０８６１＞）に従うガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析によると、前記結晶形Ｉ中の残留溶媒は、規定される制限（テトラヒドロフランは０．０７２％を超えてはならない）を満たしている。

【0128】

実施例５ 式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの製造
式Ａで示される如き化合物０．３ｇをテトラヒドロフラン１．２ｍＬとメタノール１．２ｍＬとの混合溶媒にて約６０℃で還流させ、撹拌して熱い澄明溶液を得て、１０℃／時間の速度で温度を約２０℃までゆっくりと下げ、析出した固体を濾取し、減圧下６５℃で夜通し乾燥させて、白色固体０．２１ｇを収率７０．０％で得た。このサンプルの粉末Ｘ線回折スペクトル図を検討して比較したところ、結晶形Ｉであることが判明した。このサンプル中の式Ａで示される如き化合物を逆相ＨＰＬＣにより分析したところ、その純度は９９．５％であり、ＲＲＴ約０．６２での未知不純物の含有量は０．０９％であった。残留溶媒測定法（中国薬局方２０２０年版＜０８６１＞）に従うＧＣ分析によると、このサンプルの残留溶媒は、規定される制限（テトラヒドロフランは０．０７２％を超えてはならず、メタノールは０．３％を超えてはならない）を満たしている。

【0129】

実施例６ 式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの製造
式Ａで示される如き化合物０．５ｇをテトラヒドロフラン／水（７／１．６、Ｖ／Ｖ）５ｍＬに６５±５℃で混合し、保温しながら２４時間撹拌し、３０℃／時間の速度で温度を約１０℃まで下げ、析出した固体を濾取し、減圧下６５℃で夜通し乾燥させて、白色固体０．３７ｇを収率７４．０％で得た。このサンプルの粉末Ｘ線回折スペクトル図を検討して比較したところ、結晶形Ｉであることが判明した。このサンプル中の式Ａで示される如き化合物を逆相ＨＰＬＣにより分析したところ、その純度は９９．８％であり、ＲＲＴ約０．６２での未知不純物の含有量は０．０２％であった。残留溶媒測定法（中国薬局方２０２０年版＜０８６１＞）に従うＧＣ分析によると、このサンプルの残留溶媒は、規定される制限（テトラヒドロフランは０．０７２％を超えてはならない）を満たしている。

【0130】

実施例７ 式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの製造
式Ａで示される如き化合物１．０ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに６５～７０℃で還流させ、撹拌して熱い澄明液体を得て、水１０ｍＬをゆっくり滴下し、１０℃／時間の速度で温度を約１０℃までゆっくりと下げ、保温しながら夜通し撹拌し、析出した固体を濾取し、減圧下６５℃で夜通し乾燥させて、白色固体０．６５ｇを収率６５．０％で得た。このサンプルの粉末Ｘ線回折スペクトル図を検討して比較したところ、結晶形Ｉであることが判明した。このサンプル中の式Ａで示される如き化合物を逆相ＨＰＬＣにより分析したところ、その純度は９９．８％であり、ＲＲＴ約０．６２での未知不純物の含有量は０．０２％であった。残留溶媒測定法（中国薬局方２０２０年版＜０８６１＞）に従うＧＣ分析によると、このサンプルの残留溶媒は、規定される制限（テトラヒドロフランは０．０７２％を超えてはならない）を満たしている。

【0131】

実施例８ 式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの製造
式Ａで示される如き化合物１．０ｇをテトラヒドロフラン７ｍＬと水２ｍＬとの混合溶媒にて７０～７５℃で還流させ、撹拌して熱い澄明液体を得て、１０℃／時間の速度で温度を約２０℃までゆっくりと下げ、イソプロピルアルコール５ｍＬを加え、１０℃／時間の速度で温度を約－８℃までゆっくり下げ、５時間撹拌し、析出した固体を濾取し、６５℃で夜通し減圧乾燥させ、白色固体０．７６ｇを収率７６．０％で得た。このサンプルの粉末Ｘ線回折スペクトル図を検討して比較したところ、結晶形Ｉであることが判明した。このサンプル中の式Ａで示される如き化合物を逆相ＨＰＬＣにより分析したところ、その純度９９．９％であり、ＲＲＴ約０．６２での未知不純物の含有量は０．０２％であった。残留溶媒測定法（中国薬局方２０２０年版＜０８６１＞）に従うＧＣ分析によると、このサンプルにはテトラヒドロフラン残留はなく、イソプロパノール含有量は０．１８％であり、残留溶媒は、規定される制限（テトラヒドロフランは０．０７２％を超えてはならず、イソプロピルアルコールは０．５％を超えてはならない）を満たしている。

【0132】

実施例９ 式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの製造
式Ａで示される如き化合物（結晶形ＩＩＩ）０．１ｇをテトラヒドロフラン０．５ｍＬとイソプロパノール０．５ｍＬとの混合溶媒に混合し、６０～７０℃で撹拌して熱い澄明液体を得て、１０℃／時間の速度で温度を約５℃までゆっくりと下げ、析出した固体を濾取し、減圧下６５℃で夜通し乾燥させた。このサンプルの粉末Ｘ線回折スペクトル図を検討して比較したところ、結晶形Ｉであることが判明した。

【0133】

このサンプル中の式Ａで示される如き化合物を逆相ＨＰＬＣにより分析したところ、その純度は９９．８％であり、ＲＲＴ約０．６２での未知不純物の含有量は０．０７％であった。

【0134】

実施例１０ 式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの製造
式Ａで示される如き化合物（結晶形ＶＩ）０．１ｇをテトラヒドロフラン０．５ｍＬとイソプロパノール０．５ｍＬとの混合溶媒に混合し、６０～７０℃で撹拌して熱い澄明液体を得て、１０℃／時間の速度で温度を約５℃までゆっくりと下げ、析出した固体を濾取し、減圧下６５℃で夜通し乾燥させた。このサンプルの粉末Ｘ線回折スペクトル図を検討して比較したところ、結晶形Ｉであることが判明した。

【0135】

このサンプル中の式Ａで示される如き化合物を逆相ＨＰＬＣにより分析したところ、その純度は９９．８％であり、ＲＲＴ約０．６２での未知不純物の含有量は０．０５％であった。

【0136】

実施例１１ 式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの製造
式Ａで示される如き化合物の粗製品を実施例１の方法に従って１バッチ分再度合成した。この粗製品中の式Ａで示される如き化合物を逆相ＨＰＬＣにより分析したところ、その純度は９９．１％であり、ＲＲＴ約０．６２での未知不純物の含有量は０．１５％であった。この粗製品５０ｇを取り、テトラヒドロフラン３５０ｍＬと水１００ｍＬとの混合溶媒にて７０～７５℃で還流させ、撹拌して熱い澄明液体を得て、１０℃／時間の速度で温度を約２０℃までゆっくりと下げ、イソプロピルアルコール２５０ｍＬを加え、１０℃／時間の速度で温度を約－８℃までゆっくりと下げ、５時間撹拌し、析出した固体を濾取し、減圧下６５℃で夜通し乾燥させて、白色固体４１．０ｇを収率８２．０％で得た。このサンプルの粉末Ｘ線回折スペクトル図を検討して比較したところ、結晶形Ｉであることが判明した。このサンプル中の式Ａで示される如き化合物を逆相ＨＰＬＣにより分析したところ、その純度は９９．９％であり、ＲＲＴ約０．６２での未知不純物の含有量は０．０１％であった。残留溶媒測定法（中国薬局方２０２０年版＜０８６１＞）に従って、ＧＣにより分析したところ、このサンプル中にテトラヒドロフラン残留はなく、イソプロパノール含有量は０．０７３％であり、残留溶媒は、規定される制限（テトラヒドロフランは０．０７２％を超えてはならず、イソプロピルアルコールは０．５％を超えてはならない）を満たしている。

【0137】

実施例１２ 式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩの製造
実施例１１で製造された式Ａで示される如き化合物の粗製品０．７５ｇを取り、室温でテトラヒドロフラン５０ｍＬに混合し、固体が澄明に溶解するまで超音波処理し、０．４５μｍのナイロン濾過膜で濾過し、濾液を室温で減圧蒸留して溶媒を除去し、白色固体０．７０ｇを収率９３．２％で得た。

【0138】

得られた固体は、式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＩＩであり、その粉末Ｘ線回折スペクトル図を図８に示す通りである。この固体は、粉末Ｘ線回折スペクトル図において２θ角で表される主回折ピークの２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度のデータが以下の表４に示される。

【0139】

【表4】

【0140】

ＤＳＣより、前記結晶形ＩＩＩでは、開始温度１０３．３９℃、ピーク値温度１１１．３３℃に吸熱ピークが現れ、開始温度１９１．８５℃、ピーク値温度１９３．０４℃に吸熱ピークが現れることが示された。そのＤＳＣチャートを図９に示す通りである。

【0141】

ＴＧＡより、前記結晶形ＩＩＩが約１９０℃に加熱されたときに９．７４６％の重量の揮発分が損失されたことが示され、１９０℃を超える場合の重量損失は分解によるものである。そのＴＧＡチャートを図１０に示す通りである。

【0142】

前記結晶形ＩＩＩの^１Ｈ ＮＭＲスペクトル図を図１１に示す通りである。結晶形Ｉの^１Ｈ ＮＭＲスペクトル図（図７）と比較すると、化学シフト１．７６ｐｐｍに、積分値が１．９７のピークが現れ、このピークはテトラヒドロフランのメチレン基（－ＣＨ_２－）の４つの水素の特徴的なピークであることがシフトから判明した。３．６０ｐｐｍに、積分値が１．９７のピークが現れ、このピークはテトラヒドロフランのメチレンオキシ基（－ＣＨ_２Ｏ－）の４つの水素の特徴的なピークであることがシフトから判明した。式Ａで示される如き化合物の２つのメチル基（－ＣＨ_３）の６つの水素は１．１７ｐｐｍにピークがあり、積分値が６．００であることが知られているため、結晶形ＩＩＩには約０．５モルのテトラヒドロフランが結合されていると推定された。

【0143】

前記結晶形ＩＩＩ中の式Ａで示される如き化合物を逆相ＨＰＬＣにより分析したところ、その純度は９９．１％であり、ＲＲＴ約０．６２での未知不純物の含有量は０．１５％であった。

【0144】

実施例１３ 式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩの製造
実施例１１で製造された式Ａで示される如き化合物の粗製品１．０ｇを取り、１，４－ジオキサン１０ｍＬにて１０５±５℃で還流させ、撹拌して熱い澄明液体を得た直後、それを－２０℃の冷蔵庫に３日間静置してから取り出し、固体を室温で濾取し、減圧下６０℃で２時間乾燥させて、白色固体０．６５ｇを収率６５．３％で得た。

【0145】

得られた固体は、式Ａで示される如き化合物の結晶形ＶＩであり、その粉末Ｘ線回折スペクトル図を図１２に示す通りである。この固体は、粉末Ｘ線回折スペクトル図において２θ角で表される主回折ピーク２θ角、ｄ間隔、及びピーク高さの相対強度のデータが以下の表５に示される。

【0146】

【表5】

【0147】

ＤＳＣより、前記結晶形ＶＩでは、開始温度１４０．４７℃、ピーク値温度１４５．６０℃に吸熱ピークが現れ、開始温度１９１．９２℃、ピーク値温度１９３．２１℃に吸熱ピークが現れることが示された。そのＤＳＣチャートを図１３に示す通りである。

【0148】

ＴＧＡより、前記結晶形ＶＩは、約１９０℃に加熱されたときに１１．５４５％の重量の揮発分が損失されたことが示され、１９０℃を超える場合の重量損失は分解によるものである。そのＴＧＡチャートを図１４に示す通りである。

【0149】

前記結晶形ＶＩの^１Ｈ ＮＭＲスペクトル図を図１５に示す通りである。結晶形Ｉの^１Ｈ ＮＭＲスペクトル図（図７）と比較すると、化学シフト３．５７ｐｐｍに、積分値が３．７９のピークが現れ、このピークは１，４－ジオキサンの４つのメチレン基（－ＣＨ_２－）の合計８つの水素の特徴的なピークであることがシフトから判明した。式Ａで示される如き化合物の２つのメチル基（－ＣＨ_３）の６つの水素は１．１７ｐｐｍにピークがあり、積分値が６．００であることが知られているため、前記結晶形ＶＩには約０．５モルの１，４－ジオキサンが結合されていると推定された。

【0150】

前記結晶形ＶＩ中の式Ａで示される如き化合物を逆相ＨＰＬＣにより分析したところ、その純度は９９．６％であり、ＲＲＴ約０．６２での未知不純物の含有量は０．１３％であった。

【0151】

実施例１４ 式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＶの製造
実施例１１で製造された式Ａで示される如き化合物の粗製品１．０ｇを取り、１，４－ジオキサン２０ｍＬに加え、約８０℃でほぼ澄清に溶解するまで撹拌し、熱いうちに０．４５μｍのナイロン濾過膜で迅速に濾過し、濾液を５℃／時間の速度でゆっくりと室温まで降温し、固体を濾取し、減圧下４０℃で夜通し乾燥させて、白色固体０．５０ｇを収率５０．０％で得た。

【0152】

得られた固体は、式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＶであり、その粉末Ｘ線回折スペクトル図を図１６に示す通りである。この固体は、粉末Ｘ線回折スペクトル図において２θ角で表される主回折ピーク２θ角、ｄ間隔及びピーク高さの相対強度のデータが以下の表６に示される。

【0153】

【表6】

【0154】

ＤＳＣより、前記結晶形ＩＶでは、開始温度１９１．３６℃、ピーク値温度１９３．６０℃に吸熱ピークが現れることが示された。そのＤＳＣチャートを図１７に示す通りである。

【0155】

ＴＧＡより、前記結晶形ＩＶは、約１９０℃に加熱されたときに０．３６４％の重量の揮発分が損失されたことが示され、１９０℃を超える場合の重量損失は分解によるものである。そのＴＧＡチャートを図１８に示す通りである。

【0156】

残留溶媒測定法（中国薬局方２０２０年版＜０８６１＞）に従って、ＧＣにより分析したところ、前記結晶形ＩＶ中の１，４－ジオキサン残留は、規定される制限（０．０３８％を超えてはならない）を満たしている。

【0157】

結晶形ＩＶの水分含有量は、カール・フィッシャー法により測定したところ、０．３％であり、結晶形ＩＶが式Ａで示される如き化合物の別の無水物固体形態であることが証明された。

【0158】

前記結晶形ＩＶ中の式Ａで示される如き化合物を逆相ＨＰＬＣにより分析したところ、その純度は９９．７％であり、ＲＲＴ約０．６２での未知不純物の含有量は０．１２％であった。

【0159】

実施例１５ 加熱実験
実施例１１、１２、１３、及び１４で得られた式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩ、及びＩＶサンプルをそれぞれ約５０ｍｇ取り、それぞれ清潔なガラス皿に平らに広げた。１０５℃の恒温オーブンで約１時間加熱し、取り出した直後、ＸＲＰＤをテストした。

【0160】

結論：前記結晶形Ｉ及び結晶形ＩＶに関しては、１０５℃で加熱されたサンプルのＸＲＰＤは、それぞれ加熱前と比較して変化しなかった。前記結晶形ＩＩＩ及び結晶形ＶＩに関しては、比較により、１０５℃で加熱されたサンプルのＸＲＰＤスペクトル図は、いずれも本発明に記載の式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩのＸＲＰＤスペクトル図と一致した。結晶形ＩＩＩ及び結晶形ＶＩは、加熱により溶媒が除去された後に、式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉに変換され、前記結晶形ＩＩＩ及び結晶形ＶＩは、結晶形Ｉほど熱的に安定ではないことが証明された。

【0161】

実施例１６ 安定性
１ 式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉ及び結晶形ＩＶの溶媒中での安定性
１．１ 式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの溶媒中での室温における安定性実験
式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉ約３０ｍｇをそれぞれ溶媒１ｍＬに混合し、超音波分散してスラリーとし、室温で一定期間（７日間又は１４日間）懸濁させて平衡化した。この期間中、ボトル内の固体が常に過剰であることを確保し、遠心分離して固体を収集し、室温で溶媒を蒸発させ、ＸＲＰＤをテストした。

【0162】

結論：本発明では、前記結晶形Ｉは、室温で、様々な単一溶媒又は混合溶媒中で良好な安定性を有し、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－ブタノール、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ｎ－ペンタン、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、又は酢酸イソプロプルにて室温で７日間懸濁させて平衡化した後、いずれも、結晶形が変化しない様に保持し得る。水、メタノールと水との混合物（体積比はそれぞれ９０：１０、７５：２５、４５：５５、及び１０：９０である）、エタノールと水との混合物（体積比はそれぞれ９５：５、９０：１０、６５：３５、及び１５：８５である）、イソプロピルアルコールと水との混合物（体積比はそれぞれ９５：５、８５：１５、及び１５：８５である）、アセトンと水との混合物（体積比はそれぞれ９５：５、８５：１５、及び１５：８５である）にて室温で１４日間懸濁させて平衡化した後、いずれも、結晶形が変化しない様に保持し得る。

【0163】

１．２ 式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの溶媒中での高温における安定性実験
式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉ約５０ｍｇをそれぞれ溶媒１ｍＬに混合し、超音波分散してスラリーとし、５０℃の恒温振盪テーブルに入れて振盪して平衡化した。この期間中、ボトル内の固体が常に過剰であることを確保し、所定時間平衡化した後、スラリーを遠心分離して固体を収集し、室温で溶媒を蒸発させ、ＸＲＰＤをテストした。

【0164】

結論：本発明では、前記結晶形Ｉは、５０℃で、様々な単一溶媒又は混合溶媒中で良好な安定性を有する。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、又は酢酸エチル中で４３日間懸濁させて平衡化した後、いずれも結晶形が変化しない様に保持し得る。体積比がいずれも５０：５０であるメタノールと水との混合物、エタノールと水との混合物、イソプロピルアルコールと水との混合物、及びアセトンと水との混合物中で３０日間懸濁させて平衡化した後、いずれも結晶形が変化しない様に保持し得る。

【0165】

１．３ 式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉ及び結晶形ＩＶの溶媒中での室温における競合実験
式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉ約１５ｍｇと式Ａで示される如き化合物の結晶形ＩＶ １５ｍｇをそれぞれ溶媒１ｍＬに混合し、超音波分散してスラリーとし、室温で懸濁させて平衡化した。この期間中、ボトル内の固体が常に過剰であることを確保し、７日後、遠心分離して固体を収集し、溶媒を室温で蒸発させ、ＸＲＰＤをテストした。

【0166】

結論：本発明では、前記結晶形Ｉ及び結晶形ＩＶは、室温で、各溶媒中で７日間競合した後、すべて結晶形Ｉに変換され、結晶形Ｉの安定性が前記結晶形ＩＶよりも優れていることが証明された。前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－ブタノール、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ｎ－ペンタン、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピルである。

【0167】

２ 高温、高湿度、光照射条件下における式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉの安定性
実施例１１で製造された式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉのサンプルを採取し、高温、高湿度及び光照射の影響要素についての安定性試験を行った。考査指標には、総不純物、水分、含有量及び結晶形の測定が含まれる。具体的な実験プロセスは次のとおりである。

【0168】

式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉサンプルを清潔なガラス皿に適量平らに広げ、高温（６０±２℃）、高湿度（２５℃、ＲＨ９２．５±５％）、及び光照射（４５００±５００Ｌｕｘ、２５℃）の条件で開放して放置した。５日目と１０日目にサンプリングして試験し、結果を以下の表７～９に示す。

【0169】

【表7】

【0170】

【表8】

【0171】

【表9】

【0172】

備考：
含有量の測定方法：高速液体クロマトグラフィー（中国薬局方２０２０年版＜０５１２＞第二法）によると、クロマトグラフィー条件は次の通りである。充填剤としてオクタデシルシラン結合シリカゲル（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）、移動相Ａとして０．０５％トリフルオロ酢酸の水溶液、移動相Ｂとして０．０５％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液を使用し、Ａ：Ｂ＝７７：２３でイソクラティック溶出を行った。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎで、検出波長は２３０ｎｍで、カラム温度は３０℃であった。メタノール：０．０５％トリフルオロ酢酸の水溶液＝４０：６０（体積比）を希釈液として、試験品及び対照品をそれぞれ０．１ｍｇ／ｍＬにし、それぞれ１０μＬを正確に量り、液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。外部標準法に従って、ピーク面積で計算すると、無水含有量に基づいて、試験品中の式Ａで示される如き化合物は９８．０％～１０２．０％である。

【0173】

結論：上記の表７～表９のデータから、前記結晶形Ｉが高温（６０±２℃）、高湿度（２５℃、ＲＨ９２．５±５％）及び光照射（４５００±５００Ｌｕｘ、２５℃）の条件で１０日間放置した場合、影響要素についての試験処理前と比較して、各考査指標に大きな変化はなく、結晶形Ｉの安定性も良好であったことが明らかとなった。

【0174】

３ 式Ａで表される化合物の結晶形Ｉの加速条件での安定性
実施例１１で製造された式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉのサンプルを採取し、加速条件下で安定性試験を行った。考査指標には、総不純物、水分、含有量及び結晶形の測定が含まれる。具体的な実験プロセスは以下の通りである。

【0175】

式Ａで示される如き化合物の結晶形Ｉサンプルを医薬品用低密度ポリエチレン袋に密封し、その外にポリエステル／アルミニウム／ポリエチレン医薬品包装用複合袋で密封して包装し、加速安定性（４０±２℃、ＲＨ７５±５％）条件で保管した。１、２、３、及び６か月目にサンプリングして試験した。その結果を以下の表１０に示す。

【0176】

【表10】

【0177】

結論：上記の表１０のデータから、前記結晶形Ｉを加速安定性（４０±２℃、相対湿度７５±５％）条件下で６か月間保管した場合、各考査指標は、加速試験前と比較して有意に変化しておらず、結晶形Ｉの安定性は良好であることが明らかとなった。

【0178】

なお、本発明に記載の実施例及び実施形態は、説明の目的にのみ用いられるものであり、これらに鑑みてなされた様々な改良又は変更が当業者に提示されるものであり、これらは本願の趣旨や範囲及び添付の請求の範囲内に含まれるものである。本発明で引用されているすべての出版物、特許、及び特許出願は、引用により本発明に組み込まれ、あらゆる目的で使用される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【国際調査報告】