特表 2024-545552 ＲＩＰＫ１阻害剤として縮合したヘテロ環

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-10

(54)【発明の名称】ＲＩＰＫ１阻害剤として縮合したヘテロ環

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/12 20060101AFI20241203BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20241203BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20241203BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241203BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241203BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20241203BHJP

   C07F 7/18 20060101ALI20241203BHJP

【ＦＩ】

C07D413/12 CSP

C07D413/14

C07D491/107

C07D417/14

A61P1/04

A61P29/00

A61P17/06

A61P17/00

A61P27/02

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P19/06

A61P1/16

A61P13/12

A61P9/10 101

A61P37/06

A61P25/16

A61P25/28

A61P21/00

A61P25/14

A61P9/10

A61P9/00

A61P25/02

A61P35/00

A61K31/553

A61P35/02

A61P35/04 ZNA

C07F7/18 U

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024517518

(86)(22)【出願日】2022-09-18

(85)【翻訳文提出日】2024-05-20

(86)【国際出願番号】 KR2022013926

(87)【国際公開番号】W WO2023043284

(87)【国際公開日】2023-03-23

(31)【優先権主張番号】63/245,282

(32)【優先日】2021-09-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524104594

【氏名又は名称】ビシケム カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢＩＳＩＣＨＥＭ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】３ｒｄ Ｆｌ．， ７４， Ｐａｎｇｙｏ－ｒｏ ２５５ｂｅｏｎ－ｇｉｌ， Ｂｕｎｄａｎｇ－ｇｕ， Ｓｅｏｎｇｎａｍ－ｓｉ， Ｇｙｅｏｎｇｇｉ－ｄｏ １３４８６， Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ

(74)【代理人】

【識別番号】110003971

【氏名又は名称】弁理士法人葛和国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ソ，ジョンボブ

(72)【発明者】

【氏名】ハン，チョルキュ

(72)【発明者】

【氏名】ユン，チョルファン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，インホ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ジニョン

(72)【発明者】

【氏名】パク，キテ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ソンジュ

(72)【発明者】

【氏名】ジョン，ヒジン

(72)【発明者】

【氏名】カン，ホンジュン

(72)【発明者】

【氏名】ジョン，セウン

(72)【発明者】

【氏名】キム，ミンハ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ナムヒ

(72)【発明者】

【氏名】チェ，ソンミン

(72)【発明者】

【氏名】ミン，ジエ

(72)【発明者】

【氏名】クウォン，ヨンウン

(72)【発明者】

【氏名】ハン，サンベ

【テーマコード（参考）】

4C086

4H049

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC75

4C086CB22

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA20

4C086ZA22

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA45

4C086ZA68

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

4H049VN01

4H049VP01

4H049VQ73

4H049VR23

4H049VR41

4H049VU06

(57)【要約】

本発明は、化学式Ｉで表される新規の置換されたヘテロ環、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体またはプロドラッグ、およびそのような化合物を含む組成物を提供する。提供された化合物は、ＲＩＰＫ１の阻害剤および治療方法として使用されることができる。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化学式Ｉによる化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体、立体異性質体またはプロドラッグ：
［化学式Ｉ］

【化1】

［式中、Ｒ^１は－Ｏ［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル］ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ［ｇｅｍ－ジメチルヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］ヒドロキシ、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６）ヒドロキシシクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（ｈｅｔＡｒ^２またはｈｅｔＡｒ^３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（ｈｅｔＣｙｃ^１またはｈｅｔＣｙｃ^２）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｏ［（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル］Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、または

【化2】

であり；
Ｒ^２はＨ、ＣＤ_３であるか、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルによって選択的に置換され；
それぞれのＲ^３は独立してＨ、メチル、ＣＦ_３、ハロゲンまたはシアノであり；
ｎは１、２または３であり；
ＺはＣＨ_２、ＮＲ^２、ＯまたはＳであり；
Ｒ^４はＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５はＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）フルオロアルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ジフルオロアルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）トリフルオロアルキル、－ｇｅｍ－ジメチル（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ_２－Ｃ_６）ジヒドロキシアルキル、［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－、［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］－［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］、Ｃｙｃ^１、Ａｒ^１、－ＣＨ_２Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、ｈｅｔＡｒ^２、ｈｅｔＡｒ^３、ｈｅｔＣｙｃ^２（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ^３（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル－であるか；
または、ＮＲ^４Ｒ^５は環窒素原子、および選択的にＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する４～６員のヘテロ環を形成し、ここで前記環は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＯＨ、アルコキシおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキルから独立して選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換され；
Ｒ^６はＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、－ｇｅｍ－ジメチルヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_３－Ｃ_６）ヒドロキシシクロアルキル、ｈｅｔＡｒ^２であり；
ｈｅｔＡｒ^１は、２～３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、ここで前記環ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、前記環は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２、（Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル）ＮＨ－、（ＨＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２－、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、Ｃｙｃ^１および（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）ＣＯＯＨから選択される置換基で選択的に置換され；
Ｃｙｃ^１は、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＯＯＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＨ、ハロゲンおよびＣＦ_３から独立して選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換される３～６員シクロアルキル環であり；
ｈｅｔＣｙｃ^１は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される置換基で選択的に置換される炭素連結された４～６員ヘテロ環であり；
ｈｅｔＣｙｃ^２は、環窒素原子、および選択的に、ＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロ環であり、ここで、前記環は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲンおよびオキソから選択される置換基で選択的に置換され；
ｈｅｔＣｙｃ^３は、環窒素原子、および選択的に環酸素原子を有する架橋された８員ヘテロ環であり；
Ａｒ^１は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよびＣＦ_３から独立して選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ^２は、ハロゲン、ＣＦ_３、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されたピリジルであり；
ｈｅｔＡｒ^３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２～３個の環ヘテロ原子を有し、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよびＯＨで選択的に置換される５員ヘテロアリールである。］

【請求項2】

化学式Ｉは、化学式ＩＩａおよびＩＩｂの絶対配列化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩をさらに含む、請求項１に記載の化合物：
［化学式ＩＩａ］

【化3】

［化学式ＩＩｂ］

【化4】

［式中、Ｒ^１は－Ｏ［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル］ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ［ｇｅｍ－ジメチルヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］ヒドロキシ、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６）ヒドロキシシクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（ｈｅｔＡｒ^２またはｈｅｔＡｒ^３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（ｈｅｔＣｙｃ^１またはｈｅｔＣｙｃ^２）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｏ［（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル］Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、または

【化5】

であり；
Ｒ^２はＨ、ＣＤ_３であるか、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルによって選択的に置換され；
それぞれのＲ^３は独立してＨ、メチル、ＣＦ_３、ハロゲンまたはシアノであり；
ｎは１、２または３であり；
ＺはＣＨ_２、ＮＲ^２、ＯまたはＳであり；
Ｒ^４はＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５はＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）フルオロアルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ジフルオロアルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）トリフルオロアルキル、－ｇｅｍ－ジメチル（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ_２－Ｃ_６）ジヒドロキシアルキル、［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－、［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］－［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］、Ｃｙｃ^１、Ａｒ^１、－ＣＨ_２Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、ｈｅｔＡｒ^２、ｈｅｔＡｒ^３、ｈｅｔＣｙｃ^２（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ^３（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル－であるか；
または、ＮＲ^４Ｒ^５は環窒素原子、および選択的にＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する４～６員ヘテロ環を形成し、ここで前記環は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＯＨ、アルコキシおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキルから独立して選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換され；
Ｒ^６はＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、－ｇｅｍ－ジメチルヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_３－Ｃ_６）ヒドロキシシクロアルキル、ｈｅｔＡｒ^２である］。

【請求項3】

化学式ＩＩａは、化学式ＩＩＩの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩をさらに含む、請求項２に記載の化合物：
［化学式ＩＩＩ］

【化6】

［式中、Ｒ^１は－Ｏ［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル］ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ［ｇｅｍ－ジメチルヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］ヒドロキシ、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６）ヒドロキシシクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（ｈｅｔＡｒ^２またはｈｅｔＡｒ^３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（ｈｅｔＣｙｃ^１またはｈｅｔＣｙｃ^２）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｏ［（Ｃ_１－Ｃ_３)アルキル］Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、または

【化7】

であり；
それぞれのＲ^３は独立してＨ、メチル、ＣＦ_３、ハロゲンまたはシアノであり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ^４はＨまたはＣ１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５はＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）フルオロアルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ジフルオロアルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）トリフルオロアルキル、－ｇｅｍ－ジメチル（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ_２－Ｃ_６）ジヒドロキシアルキル、［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－、［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］－［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］、Ｃｙｃ^１、Ａｒ^１、－ＣＨ_２Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、ｈｅｔＡｒ^２、ｈｅｔＡｒ^３、ｈｅｔＣｙｃ^２（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ^３（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル－であるか；
または、ＮＲ^４Ｒ^５は環窒素原子、および選択的にＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する４～６員のヘテロ環を形成し、ここで前記環は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＯＨ、アルコキシおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキルから独立して選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換され；
Ｒ^６はＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、－ｇｅｍ－ジメチルヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_３－Ｃ_６）ヒドロキシシクロアルキル、ｈｅｔＡｒ^２である］。

【請求項4】

薬剤学的に有効な量の、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体またはプロドラッグ、および薬剤学的に許容可能な担体を含む、薬剤学的組成物。

【請求項5】

疾患が炎症およびネクロプトーシスの両方に関連する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物の用途。

【請求項6】

疾患が炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身経皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、血管炎、網膜剥離、色素性網膜炎、関節炎（関節リウマチ）、脊椎関節炎、痛風、変形性関節症および全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）を含む）、肝損傷／疾患（非アルコール性脂肪肝炎、アルコール性脂肪肝炎、自己免疫肝炎、自己免疫肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性）、腎損傷／傷害（腎臓炎、腎移植、手術、腎毒性薬物投与）、急性腎損傷（ＡＫＩ）、セリアック病（Ｃｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑症、全身炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アテローム性動脈硬化症または脳血管事故（ＣＶＡ、脳卒中）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物の用途。

【請求項7】

疾患がパーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウ病症、アルツハイマー病、前頭側頭葉認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋肉栄養症、進行性筋萎縮症、進行性筋萎縮症、偽性球麻痺、脊髄筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経病症、進行性核上性麻痺、皮質基底退化、多発性硬化症、または脱髄鞘性疾患である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物の用途。

【請求項8】

疾患が膵臓癌、膵臓の転移性腺癌腫、膵管腺癌腫、中皮腫、黒色腫、直腸癌、急性骨髄性白血病、転移、膠芽腫、乳癌、胆嚢癌、透明細胞腎癌腫、または非小細胞肺癌腫である、請求項１～３項のいずれか一項に記載の化合物の用途。

【請求項9】

ＲＩＰＫ１酵素の阻害方法として、前記酵素を阻害するのに十分な量の、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体、またはプロドラッグと前記ＲＩＰＫ１酵素とを接触させる段階を含む、方法。

【請求項10】

ＲＩＰＫ１媒介された疾患または障害の治療方法であって、治療を必要とする個体に、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体、またはプロドラッグを含む有効量の組成物を投与する段階を含み、前記疾患または障害は、炎症性疾患および神経変性疾患から選択される、方法。

【請求項11】

前記疾患は、炎症性疾患からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。

【請求項12】

前記疾患は、神経変性疾患からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。

【請求項13】

前記疾患は、癌からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、受容体－相互作用タンパク質－１（ＲＩＰ１）キナーゼ媒介疾患または障害の阻害剤であり、治療剤として使用される一連の置換されたヘテロ環式化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

受容体－相互作用タンパク質－１（ＲＩＰ１）キナーゼは、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰ１またはＲＩＰと呼ばれるセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ１キナーゼは、細胞の生死に重要な役割を果たす。ＲＩＰ１はアポトーシスおよび非アポトーシスの細胞の死滅に関与する；細胞の自滅壊死（ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ）［１］。ＴＮＦ受容体１（ＴＮＦＲ１）、ＦＡＳおよびＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲＡＩＬＲ２）の細胞内ドメインは、死滅ドメイン（ＤＤ）を一緒に含み、これらはリガンド腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、Ｆａｓリガンド（ＦＡＳＬ）およびＴＲＡＩＬによって刺激されてＲＩＰ１を募集し、そのＤＤをＲＩＰ１に結合させる。ＴＮＦαによるＴＮＦＲ１の刺激は、ＮＦ－ｋＢの活性化を誘導する複合体Ｉの形成を誘導し、これはＲＩＰ１活性化を調節する上で重要な役割を果たし、重要な細胞生存プログラムを活性化する［２］。ＲＩＰ１活性化は、ＲＩＰ１－ＴＮＦ受容体結合死滅ドメインタンパク質（ＴＲＡＤＤ）－ＦＡＳ－結合ＤＤタンパク質（ＦＡＤＤ）－カスパーゼ８複合体（複合体ＩＩａ）の形成によって細胞死滅経路につながることがあり、これはカスパーゼ活性化を刺激してＲＩＰＫ１－依存性アポトーシス（ＲＤＡ）につながる［３～９］。カスパーゼ－８活性が遮断されると、募集されたタンパク質受容体－相互作用セリン／トレオニン－タンパク質キナーゼ３（ＲＩＰＫ３）キナーゼは、ＲＩＰ１－ＲＩＰ３－混合系キナーゼドメイン－様（ＭＬＫＬ）複合体（複合体ＩＩｂ）の形成を誘導してネクロプトーシスを誘導し、これは細胞溶解および細胞膜の破壊を誘導する［１０～１１］。

【0003】

ネクロプトーシスおよびＲＩＰ１は、胚の発達中に重要なチェックポイントとして役割を果たしてきた。ネクロプトーシスおよびＲＩＰ１の活性化は重要な病理学的メカニズムを示し、細胞死滅および炎症を媒介することによってほとんどのヒト疾患に関与することができる。ネクロプトーシスはまた、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、大腸炎、脂肪肝炎、急性肝炎、脳卒中、心筋梗塞、腸上皮および皮膚の病因障害と関連していることがある。したがって、ネクロプトーシス阻害剤は、臨床薬物開発において重要な役割を果たす。［１２～１４］

【0004】

ネクロプトーシスは、ＲＩＰ１キナーゼまたはＲＩＰ３キナーゼを非活性化することによって阻害されることができる。最初に使用され、一般的に使用されるネクロプトーシスの阻害剤は、ＲＩＰ１－阻害剤ネクロスタチン－１（Ｎｅｃ－１）である。Ｎｅｃ－１はｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで効能が証明された。Ｎｅｃ－１は腎臓および脳虚血／再灌流損傷、ＣｏｎＡ－誘発肝炎、ＤＳＳ－誘発大腸炎を改善し、マウス（ｍｕｒｉｎｅ）研究でハンチントン病の症状を減少させた［１５～１９］。

【0005】

本発明の新規の化合物はＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害し、したがって炎症および／またはネクロプトーシスの細胞死に関連する疾患および／または病態の治療に有用になると予想される［２０］。
最近、ＲＩＰ１キナーゼ阻害剤は、ネクロスタチン類の化合物と構造的に異なる［２１－２２］。
前記引用した参照文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に取り入られる：

【0006】

１．文献［Ｄｅｇｔｅｒｅｖ，Ａ．，Ｈｉｔｏｍｉ，Ｊ．，Ｇｅｒｍｓｃｈｅｉｄ，Ｍ．，Ｃｈ’ｅｎ，Ｉ．，Ｋｏｒｋｉｎａ，Ｏ．，Ｔｅｎｇ、Ｘ．，Ａｂｂｏｔｔ，Ｄ．，Ｃｕｎｙ，Ｇ．，Ｙｕａｎ，Ｃ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｇ．，Ｈｅｄｒｉｃｋ，Ｓ．，Ｇｅｒｂｅｒ，Ｓ．，Ｌｕｇｏｖｓｋｏｙ，Ａ．ａｎｄ Ｙｕａｎ，Ｊ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＩＰ１ ｋｉｎａｓｅ ａｓ ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎｓ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．４，３１３－３２１（２００８）］．

【0007】

２．文献［Ｏｆｅｎｇｅｉｍ，Ｄ．ａｎｄ Ｙｕａｎ，Ｊ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＩＰ１ ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ａｔ ｔｈｅ ｃｒｏｓｓｒｏａｄｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４，７２７－７３６（２０１３）］．

【0008】

３．文献［Ｓｈａｎ，Ｂ．，Ｐａｎ，Ｈ．，Ｎａｊａｆｏｖ，Ａ．ａｎｄ Ｙｕａｎ，Ｊ．Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．３２，３２７－３４０（２０１８）］．

【0009】

４．文献［Ｖａｎｄｅｎ Ｂｅｒｇｈｅ，Ｔ．，Ｌｉｎｋｅｒｍａｎｎ，Ａ．，Ｊｏｕａｎ－Ｌａｎｈｏｕｅｔ，Ｓ．，Ｗａｌｃｚａｋ，Ｈ．ａｎｄ Ｖａｎｄｅｎａｂｅｅｌｅ，Ｐ．Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｎｅｃｒｏｓｉｓ：ｔｈｅ ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ ｏｆ ｎｏｎ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ．１５，１３５－１４７（２０１４）］．

【0010】

５．文献［Ｎｅｗｔｏｎ，Ｋ．ＲＩＰＫ１ ａｎｄ ＲＩＰＫ３：ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ．２５，３４７－３５３（２０１５）］．

【0011】

６．ｄｅ Ａｌｍａｇｒｏ，Ｍ．Ｃ．ａｎｄ Ｖｕｃｉｃ，Ｄ．Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ：Ｐａｔｈｗａｙ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｓｅｍｉｎ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ．３９，５６－６２（２０１５）。

【0012】

７．文献［Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．Ａ．，Ｌｅｇａｒｄａ－Ａｄｄｉｓｏｎ，Ｄ．，Ｓｋｏｕｎｔｚｏｓ，Ｐ．，Ｙｅｈ，Ｗ．Ｃ．ａｎｄ Ｔｉｎｇ、Ａ．Ｔ．Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＩＰｌ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｎ ＮＦ－ｋａｐｐａＢ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌ－ｄｅａｔｈ ｓｗｉｔｃｈ ｉｎ ＴＮＦ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ．１７，４１８－４２４（２００７）］．

【0013】

８．文献［Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖａ，Ｍ．，Ｇｅｓｅｒｉｃｋ，Ｐ．，Ｋｅｌｌｅｒｔ，Ｂ．，Ｄｉｍｉｔｒｏｖａ，Ｄ．Ｐ．，Ｌａｎｇｌａｉｓ，Ｃ．，Ｈｕｐｅ，Ｍ．，Ｃａｉｎ，Ｋ．，ＭａｃＦａｒｌａｎｅ，Ｍ．，Ｈａｃｋｅｒ，Ｇ．ａｎｄ Ｌｅｖｅｒｋｕｓ，Ｍ．ｃＩＡＰｓ ｂｌｏｃｋ Ｒｉｐｏｐｔｏｓｏｍｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ａ ＲＩＰｌ／ｃａｓｐａｓｅ－８ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｃｏｍｐｌｅｘ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｃＦＬＩＰ ｉｓｏｆｏｒｍｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ．４３，４４９－４６３（２０１１）］．

【0014】

９．文献［Ｂｅｒｔｒａｎｄ，Ｍ．Ｊ．，Ｍｉｌｕｔｉｎｏｖｉｃ，Ｓ．，Ｄｉｃｋｓｏｎ，Ｋ．Ｍ．，Ｈｏ，Ｗ．Ｃ，Ｂｏｕｄｒｅａｕｌｔ，Ａ．，Ｄｕｒｋｉｎ，Ｊ．，Ｇｉｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｗ．，Ｊａｑｕｉｔｈ，Ｊ．Ｂ．，Ｍｏｒｒｉｓ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ Ｂａｒｋｅｒ，Ｐ．Ａ．ｃＩＡＰｌ ａｎｄ ｃＩＡＰ２ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｂｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ ａｓ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅｓ ｔｈａｔ ｐｒｏｍｏｔｅ ＲＩＰｌ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．３０，６８９－７００（２００８）］．

【0015】

１０．文献［Ｃｈｏ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｌｌａ，Ｓ．，Ｍｏｑｕｉｎ，Ｄ．，Ｇｅｎｇａ，Ｒ．，Ｒａｙ，Ｔ．Ｄ．，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｍ．ａｎｄ Ｃｈａｎ，Ｆ．Ｋ．Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ－ ｄｒｉｖｅｎ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ ｔｈｅ ＲＩＰ１－ＲＩＰ３ ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｖｉｒｕｓ－ ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ．１３７，１１１２－１１２３（２００９）］．

【0016】

１１．文献［Ｓｕｎ，Ｌ．，Ｗａｎｇ，Ｈ．，Ｗａｎｇ、Ｚ．，Ｈｅ，Ｓ．，Ｃｈｅｎ，Ｓ．，Ｌｉａｏ，Ｄ．，Ｗａｎｇ、Ｌ．，Ｙａｎ，Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｗ．，Ｌｅｉ，Ｘ．ａｎｄ Ｗａｎｇ、Ｘ．Ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ－ ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｏｆ ＲＩＰ３ ｋｉｎａｓｅ．Ｃｅｌｌ．１４８，２１３－２２７ （２０１２）］．

【0017】

１２．文献［Ｚｈａｏ，Ｊ．，Ｊｉｔｋａｅｗ，Ｓ．，Ｃａｉ，Ｚ．，Ｃｈｏｋｓｉ，Ｓ．，Ｌｉ，Ｑ．，Ｌｕｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｌｉｕ，Ｚ．Ｇ．Ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ－ｌｉｋｅ ｉｓ ａ ｋｅｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ３ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ＴＮＦ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｃｒｏｓｉｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ．１０９，５３２２－５３２７ （２０１２）］．

【0018】

１３．文献［Ｓｕｎ，Ｌ．，Ｗａｎｇ，Ｈ．，Ｗａｎｇ、Ｚ．，Ｈｅ，Ｓ．，Ｃｈｅｎ，Ｓ．，Ｌｉａｏ，Ｄ．，Ｗａｎｇ、Ｌ．，Ｙａｎ，Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｗ．，Ｌｅｉ，Ｘ．ａｎｄ Ｗａｎｇ、Ｘ．Ｍｉｘｅｄ Ｌｉｎｅａｇｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｄｏｍａｉｎ－ｌｉｋｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｏｆＲＩＰ３ Ｋｉｎａｓｅ．Ｃｅｌｌ．１４８，２１３－２２７（２０１２）］．

【0019】

１４．文献［Ｌｉｎｋｅｒｍａｎｎ，Ａ．ａｎｄ Ｇｒｅｅｎ，Ｄ．Ｒ．Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．３７０，４５５－４６５（２０１４）］．

【0020】

１５．文献［Ｄｅｇｔｅｒｅｖ，Ａ．，Ｈｕａｎｇ、Ｚ．，Ｂｏｙｃｅ，Ｍ．，Ｌｉ，Ｙ．，Ｊａｇｔａｐ，Ｐ．，Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ，Ｎ．Ｃｕｎｙ，Ｇ．Ｄ．，Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ Ｙｕａｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｎｏｎａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｗｉｔｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｂｒａｉｎ Ｉｎｊｕｒｙ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１，１１２－１１９（２００５）］．

【0021】

１６．文献［Ｌｉｎｋｅｒｍａｎｎ，Ａ．，Ｂｒａｓｅｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｈｉｍｍｅｒｋｕｓ，Ｎ．，Ｌｉｕ，Ｓ．，Ｈｕｂｅｒ，Ｔ．Ｂ．，Ｋｕｎｚｅｎｄｏｒｆ，Ｕ．ａｎｄ Ｋｒａｕｔｗａｌｄ，Ｓ．Ｒｉｐ１（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ １）Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ Ｒｅｎａｌ Ｉｓｃｈｅｍｉａ／Ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｉｎｊｕｒｙ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．８１，７５１－７６１（２０１２）］．

【0022】

１７．文献［Ｊｏｕａｎ－Ｌａｎｈｏｕｅｔ，Ｓ．，Ａｒｓｈａｄ，Ｍ．Ｉ．，Ｐｉｑｕｅｔ－Ｐｅｌｌｏｒｃｅ，Ｃ．，Ｍａｒｔｉｎ－Ｃｈｏｕｌｙ，Ｃ．，Ｌｅ Ｍｏｉｇｎｅ－Ｍｕｌｌｅｒ，Ｇ．，Ｖａｎ Ｈｅｒｒｅｗｅｇｈｅ，Ｆ．，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｎ．，Ｓｅｒｇｅｎｔ，Ｏ．，Ｌａｇａｄｉｃ－Ｇｏｓｓｍａｎｎ，Ｄ．ａｎｄ Ｖａｎｄｅｎａｂｅｅｌｅ，Ｐ．ＴＲＡＩＬ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ＲＩＰＫ１／ＲＩＰＫ３－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＰＡＲＰ－１ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．１９，２００３－２０１４（２０１２）］．

【0023】

１８．文献［Ｇｕｎｔｈｅｒ，Ｃ．，Ｍａｒｔｉｎｉ，Ｅ．，Ｗｉｔｔｋｏｐｆ，Ｎ．，Ａｍａｎｎ，Ｋ．，Ｗｅｉｇｍａｎｎ，Ｂ．，Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｈ．，Ｗａｌｄｎｅｒ，Ｍ．Ｊ．，Ｈｅｄｒｉｃｋ，Ｓ．Ｍ．，Ｔｅｎｚｅｒ，Ｓ．ａｎｄ Ｎｅｕｒａｔｈ，Ｍ．Ｆ．Ｃａｓｐａｓｅ－８ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＴＮＦ－Ａｌｐｈａ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｉｌｅｉｔｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ．４７７，３３５－３３９（２０１１）］．

【0024】

１９．文献［Ｚｈｕ，Ｓ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｂａｉ，Ｇ．ａｎｄ Ｌｉ，Ｈ．Ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－１ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ｒ６／２ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．２，ｅ１１５（２０１１）］．

【0025】

２０．文献［Ｎｅｗｔｏｎ，Ｋ．，Ｄｕｇｇｅｒ，Ｄ．Ｌ．，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，Ｋ．Ｅ．，Ｋａｐｏｏｒ，Ｎ．，ｄｅ Ａｌｍａｇｒｏ，Ｍ．Ｃ，Ｖｕｃｉｃ，Ｄ．，Ｋｏｍｕｖｅｓ，Ｌ．，Ｆｅｒｒａｎｄｏ，Ｒ．Ｅ．，Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄ．Ｍ．，Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｊ．，Ｒｏｏｓｅ－Ｇｉｒｍａ，Ｍ．，Ｗａｒｍｉｎｇ，Ｓ．ａｎｄ Ｄｉｘｉｔ，Ｖ．Ｍ．Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ＲＩＰＫ３ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｗｈｅｔｈｅｒ ｃｅｌｌｓ ｄｉｅ ｂｙ ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ ｏｒ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３４３，１３５７－１３６０（２０１４）］．

【0026】

２１．文献［Ｈａｒｒｉｓ，Ｐ．Ａ．，Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ，Ｄ．，Ｂｅｒｇｅｒ，Ｓ．Ｂ．，Ｃａｍｐｏｂａｓｓｏ，Ｎ．，Ｃａｐｒｉｏｔｔｉ，Ｃ．Ａ．，Ｃｏｘ，Ｊ．Ａ．，Ｄａｒｅ，Ｌ．，Ｆｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｎ．，Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｋａｈｌｅｒ，Ｋ．Ｍ．，Ｌｅｈｒ，Ｒ．，Ｌｉｃｈ，Ｊ．Ｄ．，Ｎａｇｉｌｌａ，Ｒ．，Ｎｏｌｔｅ，Ｒ．Ｔ．，Ｏｕｅｌｌｅｔｔｅ，Ｍ．Ｔ．，Ｐａｏ，Ｃ．Ｓ．，Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｍ．Ｃ ，Ｓｍａｌｌｗｏｏｄ，Ａ．，Ｓｕｎ，Ｈ．Ｈ．，Ｓｗｉｆｔ，Ｂ．Ａ．，Ｔｏｔｏｒｉｔｉｓ，Ｒ．Ｄ．，Ｗａｒｄ，Ｐ．，Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．Ｗ．，Ｂｅｒｔｉｎ，Ｊ．ａｎｄ Ｇｏｕｇｈ，Ｐ．Ｊ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＲＩＰｌ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ．ＡＣＳ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ．４，１２３８－１２４３（２０１３）］．

【0027】

２２．文献［Ｎａｊｊａｒ，Ｍ．，Ｓｕｅｂｓｕｗｏｎｇ，Ｃ，Ｒａｙ，Ｓ．Ｓ．，Ｔｈａｐａ，Ｒ．Ｊ．，Ｍａｋｉ，Ｊ．Ｌ．，Ｎｏｇｕｓａ，Ｓ．，Ｓｈａｈ，Ｓ．，Ｓａｌｅｈ，Ｄ．，Ｇｏｕｇｈ，Ｐ．Ｊ．，Ｂｅｒｔｉｎ，Ｊ．，Ｙｕａｎ，Ｊ．，Ｂａｌａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｓ．，Ｃｕｎｙ，Ｇ．Ｄ．ａｎｄ Ｄｅｇｔｅｒｅｖ，Ａ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｇｕｉｄｅｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ－Ｂａｓｅｄ Ｈｙｂｒｉｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ＲＩＰＫ１．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２４，１８５０－１８６０（２０１５）］．

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0028】

本発明は、化学式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体またはプロドラッグを提供する。
［化学式Ｉ］

【0029】

【化1】

式中、

【0030】

Ｒ^１は－Ｏ［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル］ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ［ｇｅｍ－ジメチルヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］ヒドロキシ、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６）ヒドロキシシクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（ｈｅｔＡｒ^２またはｈｅｔＡｒ^３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（ｈｅｔＣｙｃ^１またはｈｅｔＣｙｃ^２）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｏ［（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル］Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、または

【0031】

【化2】

であり；
Ｒ^２はＨ、ＣＤ_３であるか、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルによって選択的に置換され；
それぞれのＲ^３は独立してＨ、メチル、ＣＦ_３、ハロゲンまたはシアノであり；
ｎは１、２または３であり；
ＺはＣＨ_２、ＮＲ^２、ＯまたはＳであり；
Ｒ^４はＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；

【0032】

Ｒ^５はＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）フルオロアルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ジフルオロアルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）トリフルオロアルキル、－ｇｅｍ－ジメチル（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ_２－Ｃ_６）ジヒドロキシアルキル、［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－、［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］－［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］、Ｃｙｃ^１、Ａｒ^１、－ＣＨ_２Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、ｈｅｔＡｒ^２、ｈｅｔＡｒ^３、ｈｅｔＣｙｃ^２（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ^３（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル－であるか；

【0033】

または、ＮＲ^４Ｒ^５は環窒素原子、および選択的にＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する４～６員のヘテロ環を形成し、ここで前記環は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＯＨ、アルコキシおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキルから独立して選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換され；

【0034】

Ｒ^６はＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、－ｇｅｍ－ジメチルヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_３－Ｃ_６）ヒドロキシシクロアルキル、ｈｅｔＡｒ^２であり；

【0035】

ｈｅｔＡｒ^１は、２～３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、ここで前記環ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、前記環は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２、（Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル）ＮＨ－、（ＨＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２－、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、Ｃｙｃ^１および（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）ＣＯＯＨから選択される置換基で選択的に置換され；

【0036】

Ｃｙｃ^１は－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ＯＨ，ＯＣＨ_３、ＣＯＯＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ＯＨ，ハロゲンおよびＣＦ_３から独立して選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換される３～６員シクロアルキル環であり；
ｈｅｔＣｙｃ^１は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルから選択される置換基で選択的に置換される炭素－連結された４～６員ヘテロ環であり；

【0037】

ｈｅｔＣｙｃ^２は、環窒素原子、および選択的にＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する５～６員のヘテロ環であり、ここで、前記環は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＯＨ，（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲンおよびオキソから選択される置換基で選択的に置換され；
ｈｅｔＣｙｃ^３は、環窒素原子、および選択的に環酸素原子を有する架橋された８員ヘテロ環であり；

【0038】

Ａｒ^１は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよびＣＦ_３から独立して選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されたフェニルであり；

【0039】

ｈｅｔＡｒ^２は、ハロゲン、ＣＦ_３、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されたピリジルであり；

【0040】

ｈｅｔＡｒ^３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２～３個の環ヘテロ原子を有し、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよびＯＨで選択的に置換される５員ヘテロアリールである。

【0041】

化学式Ｉの化合物は、化学式ＩＩａおよびＩＩｂの絶対配列化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体またはプロドラッグをさらに含む：
［化学式ＩＩａ］

【0042】

【化3】

［化学式ＩＩｂ］

【0043】

【化4】

式中、

【0044】

Ｒ^１は－Ｏ［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル］ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ［ｇｅｍ－ジメチルヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］ヒドロキシ、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６）ヒドロキシシクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（ｈｅｔＡｒ^２またはｈｅｔＡｒ^３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（ｈｅｔＣｙｃ^１またはｈｅｔＣｙｃ^２）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｏ［（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル］Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、または

【0045】

【化5】

であり；
Ｒ^２はＨ、ＣＤ_３であるか、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルによって選択的に置換され；
それぞれのＲ^３は独立してＨ、メチル、ＣＦ_３、ハロゲンまたはシアノであり；
ｎは１、２または３であり；
ＺはＣＨ_２、ＮＲ^２、ＯまたはＳであり；
Ｒ^４はＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；

【0046】

Ｒ^５はＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）フルオロアルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ジフルオロアルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）トリフルオロアルキル、－ｇｅｍ－ジメチル（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ_２－Ｃ_６）ジヒドロキシアルキル、［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－、［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］－［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］、Ｃｙｃ^１、Ａｒ^１、－ＣＨ_２Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、ｈｅｔＡｒ^２、ｈｅｔＡｒ^３、ｈｅｔＣｙｃ^２（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ^３（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル－であるか；

【0047】

または、ＮＲ^４Ｒ^５は環窒素原子、および選択的にＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する４～６員のヘテロ環を形成し、ここで前記環は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＯＨ、アルコキシおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキルから独立して選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換され；

【0048】

Ｒ^６はＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、－ｇｅｍ－ジメチルヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_３－Ｃ_６）ヒドロキシシクロアルキル、ｈｅｔＡｒ^２である。

【0049】

特定の実施形態において、本発明は、化学式ＩＩＩの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体またはプロドラッグを提供する：
［化学式ＩＩＩ］

【0050】

【化6】

式中、

【0051】

Ｒ^１は－Ｏ［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル］ＮＲ^４Ｒ^５、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ［ｇｅｍ－ジメチルヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］ヒドロキシ、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_３－Ｃ_６）ヒドロキシシクロアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（ｈｅｔＡｒ^２またはｈｅｔＡｒ^３）、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－（ｈｅｔＣｙｃ^１またはｈｅｔＣｙｃ^２）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、または

【0052】

【化7】

であり；
それぞれのＲ^３は独立してＨ、メチル、ＣＦ_３、ハロゲンまたはシアノであり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ^４はＨまたはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；

【0053】

Ｒ^５はＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）フルオロアルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ジフルオロアルキル、－（Ｃ_１－Ｃ_６）トリフルオロアルキル、－ｇｅｍ－ジメチル（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ_２－Ｃ_６）ジヒドロキシアルキル、［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－、［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］－［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル［（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ］、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル［（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル］、Ｃｙｃ^１、Ａｒ^１、－ＣＨ_２Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、ｈｅｔＡｒ^２、ｈｅｔＡｒ^３、ｈｅｔＣｙｃ^２（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル－またはｈｅｔＣｙｃ^３（Ｃ_１－Ｃ_２）アルキル－であるか；

【0054】

または、ＮＲ^４Ｒ^５は環窒素原子、および選択的にＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を有する４～６員のヘテロ環を形成し、ここで前記環は（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＯＨ、アルコキシおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキルから独立して選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換され；

【0055】

Ｒ^６はＨ、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、－ｇｅｍ－ジメチルヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_３－Ｃ_６）ヒドロキシシクロアルキル、ｈｅｔＡｒ^２である。

【0056】

特定の実施形態において、本発明は、有効量の化学式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体またはプロドラッグを含む薬剤学的組成物に関する。いくつかの実施形態において、薬剤学的組成物は、薬剤学的に許容可能な担体、補助剤および／または賦形剤をさらに含む。

【0057】

特定の実施形態において、そのような組成物は、保存剤、遅延吸収のための製剤、充填剤、結合剤、吸着剤、緩衝剤、崩解剤、可溶化剤および他の担体のうち少なくとも１つ、補助剤および／または賦形剤を不活性成分として含有することができる。組成物は、当業界で周知の方法で剤形化することができる。

【0058】

特定の実施形態において、本発明は、化学式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体またはプロドラッグを含む治療有効量の組成物を、疾患に罹患している個体に投与する段階を含む、前記個体における前記疾患を治療する方法に関する。

【0059】

特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の化学式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体またはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を含む、前記哺乳動物における障害を治療する方法に関する。

【0060】

特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の化学式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体またはプロドラッグをヒトに投与する段階を含む、前記ヒトにおいて障害を治療する方法に関する。

【0061】

特定の実施形態において、ＲＩＰ１キナーゼ媒介疾患または障害が本明細書に記載されており、炎症性または免疫調節疾患または障害には、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、網膜剥離、色素性網膜炎、関節炎（リウマチ関節炎、脊椎関節炎、痛風、変形性関節症および全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）を含む）、移植による移植片対宿主病、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、虚血再灌流、多発性硬化症、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、多発性臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）、熱損傷／火傷、全身炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、放射線損傷、放射線療法、化学療法、肺炎、出血性ショック、外傷（多発性外傷を含む）、外傷性脳損傷、急性膵炎、重大疾患（一般的）、敗血症、敗血性ショック、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、脳卒中、熱中症、脳卒中関連肺炎、多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、腸閉塞、肝硬変、手術、主要腹部手術、腹部大動脈動脈瘤修復、大腸切除、虚血再灌流損傷（固形臓器（腸、脳、肝臓、腎臓）の虚血再灌流損傷および四肢虚血を含む）、腸虚血（小腸および大腸）、心肺バイパス術を必要とする心臓手術、自己免疫肝炎、自己免疫肝胆道疾患、自己免疫ＩＴＰ、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウ病症、アルツハイマー病、前頭側頭葉認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋肉栄養症、進行性筋萎縮症、進行性筋萎縮症、 偽性球麻痺、脊髄筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経病症、進行性核上性麻痺、皮質基底退化、 脱髄鞘性疾患、アレルギー疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、およびインターロイキン－１変換酵素関連発熱症候群が含まれる。

【0062】

特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の化学式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、例えば、水和物、多形体または互変異性質体を、ヒトを含む哺乳動物に投与する段階を含む、前記哺乳動物における膵臓癌、膵臓の転移性腺癌腫、膵管腺癌腫、中皮腫、黒色腫、直腸癌、急性骨髄性白血病、転移、膠芽腫、乳癌、胆嚢癌、透明細胞腎癌腫、非小細胞肺癌腫、および放射線誘発壊死、特定のＲＩＰ１キナーゼ媒介疾患または障害を治療する方法に関する。

【0063】

特定の実施形態において、本発明は、前記連鎖反応を調節するのに有効な一定量の化学式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、例えば、水和物、多形体、または互変異性質体をヒトを含む哺乳動物に投与する段階を含む、前記哺乳動物におけるＲＩＰ１キナーゼによって調節される障害または病態を治療する方法に関する。特定の患者に適した投与量は、当業者によって公知の方法に従って決定されることができる。

【0064】

特定の実施形態において、本発明は、薬剤学的組成物の製造における化学式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、例えば水和物、多形体または互変異性質体の用途に関する。薬剤学的組成物は、ヒトを含む哺乳動物においてＲＩＰ１キナーゼによって調節される障害または病態を治療するために使用されることができる。

【0065】

特定の実施形態において、本発明は、化学式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体またはプロドラッグを含む薬剤学的組成物に関する。いくつかの実施形態において、薬剤学的組成物は経口投与に適した形態である。さらなるまたは追加の実施形態において、薬剤学的組成物は、錠剤、カプセル、錠剤、粉末、徐放型製剤、溶液および懸濁液の形態である。いくつかの実施形態において、薬剤学的組成物は、滅菌液、懸濁液または乳化液などの非経口注射に適した形態；軟膏またはクリームとして局所投与に適した形態、または坐剤として直腸投与に適した形態である。さらなるまたは追加の実施形態において、薬剤学的組成物は、正確な投与量で単一投与するのに適した単位投与量形態である。さらなるまたは追加の実施形態において、化学式Ｉの化合物の量は、約０．００１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。さらなるまたは追加の実施形態において、化学式Ｉの化合物の量は、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。

【0066】

特定の実施形態において、本発明は、化学式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体またはプロドラッグの製造方法に関する。
技術的課題
本発明によって解決しようとする課題は、新規の化学式Ｉの化合物を提供することである。
本発明によって解決しようとする他の技術的課題は、ＲＩＰＫ１に対する阻害活性を有する新規の化学式Ｉの化合物を提供することである。

【0067】

本発明によって解決しようとするまた他の技術的課題は、前記化合物、その薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性質体またはプロドラッグおよびその塩を含む薬剤学的組成物を提供することである。
本発明によって解決しようとするまた他の技術的課題は、ＲＩＰＫ１に関連する疾患の予防および／または治療のための薬剤学的組成物を提供することである。

【0068】

問題に対する解決策
本発明の新規の特徴は、特に添付の特許請求の範囲に記載されている。本発明の特徴および利点は、本発明の原理が活用される例示的な実施形態が記載されている以下の詳細な説明を参照することによって、より理解されやすいのであろう。

【0069】

本発明の好ましい実施形態が本明細書に図示および記述されているが、そのような実施形態は、例としてのみ提供される。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代案が本発明の実施に使用できることを理解されたい。当業者にとって、様々な変形、変更および置換が、本発明から逸脱することなくできることが理解できる。

【0070】

以下の特許請求の範囲は、本発明の態様の範囲を定義し、そのような特許請求の範囲およびその均等物の範囲内の方法および構造がそれに含まれることが意図される。

【0071】

本明細書に使用されたセクションの表題は、構成の目的のためだけに使用され、記載された特許請求の範囲を制限するものと解釈されてはならない。特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル、および論文を含むが、これらに制限されない、本出願で引用されたすべての文書または文書の一部は、いかなる目的であっても、その全体が本明細書に明示的に参照として取り入られる。

【発明を実施するための形態】

【0072】

特定の化学用語
他に定義されない限り、本明細書で使用されたすべての技術的および科学的用語は、請求される請求の対象が属する当業界の熟練者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。別段の記載がない限り、本明細書に開示内容の全体を通して言及される全ての特許、特許出願、公開された資料は、その全体が参照として取り入られる。本明細書において用語に対して複数の定義が存在する場合、本セクションにおける定義が優先する。ＵＲＬまたは他のそのような識別子またはアドレスが参照される場合、そのような識別子は変わることがあり、インターネット上の特定の情報が変動することがあるが、インターネットまたは他の適切な参照ソースを検索することによって同等の情報を見つけることができるものと理解される。これを参照すると、そのような情報の利用可能性および公開の普及が証明される。

【0073】

前記の一般的な説明および以下の詳細な説明は、単なる例示的かつ説明的なものであり、請求される任意の請求対象を制限しないものと理解されたい。本出願において、単数の用語は、特に断りのない限り、複数を含む。明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形は、文脈上、特に明確に示されない限り、複数の対象を含むことに留意されたい。さらに、特に明記しない限り、「または」の使用は「および／または」を意味するものと言及されるべきである。さらに、用語「始めとし」、「始めとする」、および「を始め」などの異なる形態の使用は制限の意味ではない。同様に、用語「含み」、「含む」、「含まれ」、および「含まれる」などの異なる形態の使用は制限ではない。

【0074】

標準化学用語の定義は、文献［Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ“ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４^ＴＨ ＥＤ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００） ａｎｄ Ｂ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ］を含む参考文献から見つけることができる。他に示さない限り、当業界の技術に属する質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲおよびＵＶ／Ｖｉｓ分光法および薬理学の通常の方法が使用される。特定の定義が提供されない場合、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医薬および薬剤学的化学に関して使用された、命名法、ならびに実験室の手順および技術は当業界において公知である。化学合成、化学分析、薬剤学的製造、剤型、および患者への送達および治療に対する標準技術が使用されることができる。反応および精製技術は、例えば、製造者の仕様に従ってキットを使用するか、当業界で一般的に実施されるか、本明細書に記載のように行われることができる。一般に、前記の技術および手順は、当業界で広く知られている通常の方法および本明細書の全体を通して引用および論じられた、一般的であり、より具体的な様々な参考文献に記載のように実施されることができる。本明細書の全体を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するように、当業者によって選択されることができる。

【0075】

特に明記しない限り、「アルキル、」「アミン、」「アリール」と同様であるが、これらに限定されない一般的な化学用語の使用は、それらの選択的に置換された形態と同じである。例えば、本明細書で使用されるような「アルキル」は、選択的に置換されたアルキルを含む。

【0076】

「選択的」または「選択的に」という用語は、後続に記載される事件または状況が起こっても起こらなくてもよく、その説明が前記事件または状況が起こる場合およびそうでない場合を含むことを意味する。例えば、「選択的に置換されたアルキル」は、以下に定義されるように「アルキル」または「置換されたアルキル」を意味する。さらに、選択的に置換された基は、非置換された（例えば、ＣＨ_２ＣＨ_３）、完全置換された（例えば、ＣＦ_２ＣＦ_３）、一置換された（例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２）Ｆ）、または完全置換と一置換の間の任意のレベルで置換された（例えば、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＦＨＣＨＦ_２など）であり得る。１つ以上の置換基を含有する任意の基に対して、当業者は、そのような基が立体的に非現実的であり／であるか、合成的に非現実的な任意の置換または置換パターンを導入すること（例えば、置換されたアルキルは選択的に置換されたシクロアルキル基を含み、これは結局、選択的に置換されたアルキル基を含むと定義され、潜在的に無限に可能である）を意図していないことが理解される。したがって、記載された任意の置換基は、一般に約１，０００ダルトン、より典型的には約５００ダルトン以下の最大分子量を有すると理解されるべきである（巨大分子置換基が明らかに意図されている場合を除く。例えばポリペプチド、多糖類、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡなど）。

【0077】

本明細書で使用されるように、Ｃ_１－Ｃｎは、Ｃ_１－Ｃ_２、Ｃ_１－Ｃ_３、…Ｃ_１－Ｃｎを含む。一例として、「Ｃ_１－Ｃ_４」で示される基は、部分内に１～４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子または４個の炭素原子を含有する基だけでなく、Ｃ_１－Ｃ_２およびＣ_１－Ｃ_３の範囲を表す。したがって、一例として、「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」は、アルキル基内に１～４個の炭素原子が存在することを表し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチルの中から選択される。「１～１０」のような数値範囲は、本明細書に現れるたびに与えられた範囲内のそれぞれの整数を指し；例えば、「１～１０個の炭素原子」は、該当基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子、または１０個の炭素原子を有し得ることを意味する。

【0078】

本明細書で使用される「ヘテロ原子」または「ヘテロ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、炭素および水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレニウムおよびスズの中から独立して選択されるが、このような原子に制限されない。２つ以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、２つ以上のヘテロ原子は互いに同一であってもよく、２つ以上のヘテロ原子の一部または全部は、それぞれ異なってもよい。

【0079】

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１～約１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する選択的に置換された直鎖、または選択的に置換された分岐状鎖飽和炭化水素モノラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミルおよびヘキシル、およびより長い長鎖アルキル基、例えばヘプチル、オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」または「Ｃ_１－６アルキル」などの数値範囲は、本明細書に示されるたびに、アルキル基が１個の炭素原子_、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなることができることを意味するが、本定義はまた、数値範囲が示されていない用語「アルキル」の存在を包括する。

【0080】

本明細書で使用される「脂肪族」という用語は、単独でまたは組み合わせて、選択的に置換された直鎖または分岐状鎖、非環状、飽和、部分的に不飽和または完全不飽和の非芳香族炭化水素を指す。したがって、該当用語は、総括してアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。

【0081】

本明細書で使用される「サイクル」、「環式」、「環」および「－員環」という用語は、単独でまたは組み合わせて、本明細書に記載のような脂環式、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族および多環式縮合または非縮合環系を含む任意の共有的に密閉された構造を指す。環は選択的に置換されてもよい。環は縮合環系の一部を形成してもよい。「－員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を表す意味である。したがって、一例として、シクロヘキサン、ピリジン、ピランおよびピリミジンは６員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフランおよびチオフェンは５員環である。

【0082】

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、３～約１５個の環炭素原子または３～約１０個の環炭素原子を含むが、追加の非環式炭素原子を置換基として含んでもよい（例えば、メチルシクロプロピル）、選択的に置換された飽和、炭化水素モノラジカル環を指す。

【0083】

「シクロアルキル」の非制限的な例としては、アジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１、２，３，６－テトラヒドロピリジニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、３Ｈ－インドリル、キノリジニルなどが含まれる。前記用語はまた、単糖類、二糖類およびオリゴ糖を含むが、これらに限定されない炭水化物の全ての環状を含む。

【0084】

本明細書で使用される「芳香族」という用語は、４ｎ＋２ｎ個（ｎは整数である）の電子を含む電子システムにおいて非偏在化された平面状、環式または多環式環の部分を指す。芳香族環は、５、６、７、８、９、または９個を超える原子によって形成されることができる。芳香族は選択的に置換されてもよく、単環式または縮合環の多環式であってもよい。「芳香族」という用語は、全て炭素を含有する環（例えば、フェニル）および１つ以上のヘテロ原子を含有する環（例えば、ピリジン）の両方を含む。

【0085】

特定の薬剤学的用語
本明細書で使用される「ＲＩＰ１活性に対するネクロプトーシス分析」という用語は、本明細書に一般的に記載されたキナーゼ分析で測定した場合、ＲＩＰ１キナーゼ活性に対して約１００μＭ以下または約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を指す。「ＩＣ５０」は、酵素の活性を最大レベルの半分に低下させる阻害剤の濃度である。本明細書に記載の化合物は、ＲＩＰＫ１に対する阻害を示すことが明らかになった。本発明の化合物は、本明細書に記載のネクロプトーシス分析で測定される場合、好ましくはＲＩＰＫ１に対して約１０μＭ以下、より好ましくは約５μＭ以下、さらにより好ましくは約１μＭ以下、最も好ましくは約２００ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。

【0086】

本明細書で使用される「選別的」、「選別的に」、または「選別性」という用語は、任意の他の酵素と比較する場合、その酵素がより低いＩＣ５０値を有する本発明の化合物を指す（例えば、少なくとも２倍、５倍、１０倍低い）。

【0087】

障害、病態などに罹患している個体に対して本明細書で使用される「対象体」、「患者」、または「個体」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例としては、哺乳綱の任意の構成員：ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；農場動物、例えば、牛、馬、羊、ヤギ、豚；家畜、例えば、ウサギ、犬、および猫；げっ歯類を含む実験室動物、例えば、ラット、マウス、およびモルモットなどが含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、鳥類、魚類などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に提供された方法および組成物の一実施形態において、哺乳動物はヒトである。

【0088】

本明細書で使用される「治療する」、「治療し」または「治療」という用語および他の文法的等価物は、疾患または病態の症状の緩和、弱化または改善、さらなる症状の予防、症状の基底代謝の原因の改善または予防、疾患または病態の阻害、例えば疾患または病態の発症の阻止、疾患または病態の緩和、疾患または病態の抑制誘発、疾患または病態によって誘発された病態の緩和、または疾患または病態の症状の中断を含み、予防を含むことが意図される。前記用語は、治療的利点および／または予防的利点を達成することをさらに含む。治療的利点とは、治療される基底障害の根絶または改善を意味する。さらに、患者が依然として基底障害に罹患している可能性はあるが、基底障害に関連する生理学的症状のうち１つ以上が根絶または改善されて患者に改善が観察されると、治療的利点が達成される。予防的利点のために、疾患の診断が行われてなくても、特定の疾患が発症する危険性のある患者、または疾患の生理学的症状のうち１つ以上が報告された患者に前記組成物を投与することができる。

【0089】

本明細書で使用される「有効量」、「治療有効量」または「薬剤学的に有効な量」という用語は、治療される疾患または病態の症状のうち１つ以上がある程度緩和する、投与される少なくとも１つの製剤または化合物の十分量を意味する。結果は、疾患の徴候、症状または原因の減少および／または緩和、または生物学的システムの任意の他の好ましい変更であり得る。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患において臨床的に有意な減少を提供するのに必要な本明細書に開示されたような化合物を含む組成物の量である。任意の個体において適切な「有効」量は、用量増加研究のような技術を使用して決定されることができる。

【0090】

本明細書で使用される「投与する」、「投与し」、「投与」などの用語は、所望の生物学的作用部位に、化合物または組成物を送達することを可能にするために使用され得る方法を指す。そのような方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、例えば、文献［Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ］；および文献［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．］に論議されたような、本明細書に記載の化合物および方法とともに使用され得る投与技術に親しい。好ましい実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は経口投与される。

【0091】

剤型、組成物または成分に関して本明細書で使用される「許容可能な」という用語は、治療される対象体の一般的な健康に対して持続的に有害な影響を及ぼさないことを意味する。

【0092】

本明細書で使用される「薬剤学的に許容可能な」という用語は、本明細書に記載の化合物の生物学的活性または特性を妨害せず、比較的非毒性の、担体または希釈剤などの物質を指し、すなわち前記物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物に含まれた任意の成分と有害な方式で相互作用することなく個体に投与されることができる。

【0093】

本明細書で使用される「薬剤学的組成物」という用語は、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤および／または賦形剤などであるが、これらに限定されない、少なくとも１つの薬剤学的に許容可能な化学的成分と選択的に混合される、生物学的に活性な化合物を指す。
本明細書で使用される「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の混入を促進する比較的非毒性の化合物または製剤を指す。

【0094】

本明細書で使用される「作用剤」という用語は、他の分子の活性または受容体部位の活性を向上させる化合物、薬物、酵素活性剤またはホルモン調節剤などの分子を指す。

【0095】

本明細書で使用される「拮抗剤」という用語は、他の分子の作用または受容体部位の活性を減少または防止する化合物、薬物、酵素阻害剤またはホルモン調節剤などの分子を指す。

【0096】

本明細書で使用される「調節する」という用語は、一例として、標的の活性を向上させる、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を延長させることを含む、標的の活性を変更させるために、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。

【0097】

本明細書で使用される「調節剤」という用語は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用には、作用剤および拮抗剤の相互作用が含まれるが、これらに限定されない。

【0098】

本明細書で使用される「薬剤学的に許容可能な塩」という用語は、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的効能を維持し、生物学的にまたは他に望ましくないものではない塩を指す。本明細書に記載の化合物は、酸性または塩基性基を有することができ、したがって任意の多数の無機または有機塩、ならびに無機および有機酸と反応して薬剤学的に許容可能な塩を形成することができる。このような塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中に同一系で製造されることができるか、適切な有機または無機酸と遊離塩基の形態の精製された化合物とを別々に反応させ、これによって形成された塩を単離することで製造されることができる。薬剤学的に許容可能な塩の例には、ミネラルまたは有機酸または無機塩基と本明細書に記載の化合物との反応によって製造された塩、例えば、アセテート、アクリレート、アジペート、アルギネート、アスパラテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ビサルファイト、ブロマイド、ブチレート、ブチン－１，４－ジオエート、カンフォレート、カンファースルホネート、カプリレート、クロロベンゾエート、クロライド、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、デカノエート、ジグルコネート、ジヒドロゲンホスフェート、ジニトロベンゾエート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、ヒドロキシベンゾエート、ヒドロキシブチレート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ヒドロアイオダイド、２－ヒドロキシエタンスルホネート、アイオダイド、イソブチレート、ラクテート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、マンデレート、メタホスフェート、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、モノヒドロゲンホスフェート、１－ナフタレンスルホネート、２－ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、パルモエート、ペクチネート、ペルサルフェート、３－フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ピロサルフェート、ピロホスフェート、プロピオレート、フタレート、フェニルアセテート、フェニルブチレート、プロパンスルホネート、サリシレート、サクシネート、サルフェート、サルファイト、スベレート、セバケート、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート、ウンデカノエネートおよびキシレンスルホネートを含む塩が含まれる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体が薬剤学的に許容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬剤学的に許容可能な酸付加塩を収得するにおいて、中間体として有用な塩の製造に使用されることができる（例えば、文献［Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９］を参照）。さらに、遊離酸基を含み得る本明細書に記載の化合物は、薬剤学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩のような適切な塩基と、アンモニアと、または薬剤学的に許容可能な有機一級、二級または三級アミンと反応することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などが含まれる。塩基の例示的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。本明細書に記載の化合物はまた、含まれ得る任意の塩基性窒素含有基の４次化を含むものと理解されるべきである。水溶性または脂溶性または分散性生成物は、そのような４次化によって収得することができる。例えば、前記のＢｅｒｇｅらの文献を参照されたい。

【0099】

本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、溶媒和によって形成された本発明の化合物と溶媒分子の組み合わせを指す。いくつかの状況では、溶媒和物は水和物を指し、すなわち溶媒分子は水分子であり、本発明の化合物と水の組み合わせは水和物を形成する。
本明細書で使用される「多形体」または「多型性」という用語は、様々な結晶格子形態で存在する本発明の化合物を指す。

【0100】

本明細書で使用される「エステル」という用語は、オキソ酸基およびヒドロキシル基に由来する本発明の化合物の誘導体を指し、オキソ酸基およびヒドロキシル基のいずれか１つは本発明の化合物に存在し得る。

【0101】

本明細書で使用される「互変異性質体」という用語は、例えば水素原子またはプロトンの移動により、本発明の化合物から直ちに相互変換される異性質体を指す。

【0102】

本明細書で使用される「薬剤学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグ」という用語は、本発明の化合物の任意の薬剤学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を指し、これは受容者に投与されるとき、本発明の化合物またはその薬剤学的に活性な代謝産物または残渣を直接的または間接的に提供することができる。特に有利な誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されるとき（例えば、経口投与された化合物をより血液に吸収しやすくすることによって）、本発明の化合物の生体利用率を増加させるか、または親化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を向上するものである。

【0103】

本明細書に記載の化合物の薬剤学的に許容可能なプロドラッグには、エステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、３級アミンの４次誘導体、Ｎ－マンニヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基、シフ（Ｓｃｈｉｆｆ）塩基、アミノ酸コンジュゲート、ホスフェートエステル、金属塩およびスルホネートエステルが含まれるが、これらに限定されない。様々な形態のプロドラッグが当業界で広く知られている。例えば、文献［Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６］；文献［Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐ．１１３－１９１］；および文献［Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１－３８］を参照し、これらのそれぞれは参照として本明細書に取り入られる。本明細書に記載のプロドラッグには、以下の基およびこれらの基の組み合わせ；アミン誘導されたプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシプロドラッグには、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステルおよびエステル含有ジスルフィドが含まれるが、これらに限定されない。

【0104】

本明細書で使用される「向上する」または「向上し」という用語は、所望の効果の能力または持続期間のうち１つを増加または延長させることを意味する。したがって、治療剤の効果を向上させるにおいて、用語「向上させる」は、システムに対する他の治療剤の効果を、能力または持続期間の点で、増加または延長させる能力を指す。
本明細書で使用される「向上させる有効量」は、所望のシステムにおける他の治療薬の効果を改善するのに適した量を指す。

【0105】

本明細書で使用される用語「薬剤学的併用」、「追加の治療投与」、「追加の治療薬の投与」などは、１つより多い活性成分を混合または併用することにより生じた薬剤学的治療を指し、活性成分の固定および非固定併用の両方を含む。「固定併用」という用語は、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つ、および少なくとも１つの共同製剤の両方を、単一体または単一投与量の形態で同時に患者に投与することを意味する。「非固定併用」という用語は、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つ、および少なくとも１つの共同製剤を、様々な介入時間の制限を設けながら、同時に、一緒にまたは順次、別々の独立体として患者に投与することを意味し、そのような投与は、患者の体内で有効レベルの２つ以上の化合物を提供する。さらに、これはカクテル治療、例えば３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。

【0106】

本明細書で使用される用語「同時投与」、「～と一緒に投与」、およびそれらの文法的等価物などは、選択された治療剤の単一患者への投与を含むことを意味し、前記治療薬を同一または異なる投与経路によって、または同じまたは異なる時間に投与する治療体系を含むことにする。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は他の製剤と同時投与される。これらの用語は、２つ以上の製剤を動物に投与し、製剤および／またはその代謝産物のいずれもが同時に動物に存在することを含む。これらは、個別の組成物の同時投与、個別の組成物の異なる時間で投与、および／または両製剤が存在する組成物の投与を含む。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物および他の製剤は単一組成物として投与される。
本明細書で使用される「代謝産物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の誘導体を指す。
本明細書で使用される「活性代謝産物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。

【0107】

本明細書で使用される「代謝される」という用語は、特定の物質が有機体によって変化する過程（加水分解反応および酵素によって触媒された反応が含まれるが、これらに限定されない）の総和を指す。したがって、酵素は化合物に対する特定の構造的変更を引き起こすことができる。例えば、サイトクロムＰ４５０は様々な酸化および還元反応を触媒する一方、ウリジンジホスフェートグルクロニルトランスフェラーゼは、活性化されたグルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への伝達を触媒する。代謝に関する追加情報は、文献［Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ（１９９６）］から入手することができる。

【0108】

実施形態の説明
３０℃で５ｍｍ ｏ．ｄ．チューブ（Ｎｏｒｅｌｌ、Ｉｎｃ．５０７－ＨＰ）中ＣＤＣｌ_３溶液でＮＭＲスペクトルを記録し、これを^１Ｈに対して４００ＭＨｚでＪＥＯＬにて収集した。化学的移動（δ）はテトラメチルシラン（ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ）に対するものであり、ｐｐｍ単位で表される。ＬＣ／ＭＳをＥＳＩ（＋）イオン化モード；流量＝０．５ｍＬ／ｍｉｎで動作するＩＳＱ ＥＭのイオントラップ質量分光計、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｖａｎｑｕｉｓｈ Ｆｌｅｘ（カラム：ハイパーシルゴールド（ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ）（Ｃ１８、φ２．１ｘ５０ｍｍ、１．９μｍ、１２０Å、３０℃）で測定した。移動相＝水またはＣＨ_３ＣＮ中０．０１％ヘプタフルオロ酪酸（ＨＦＢＡ）および１．０％イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）。

【0109】

【化8】

【0110】

中間体１：

【化9】

【0111】

段階Ａ：メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート
０℃でＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸（３．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ_２（３．５５ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５時間４０℃で撹拌した。真空で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、黄緑色油としてメチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（３．２０ｇ、９９％）を提供し、それを精製することなく次の段階で使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０，２．４Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．８Ｈｚ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）。

【0112】

段階Ｂ：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（４－（メトキシカルボニル）－２－ニトロフェニル）－Ｌ－セリン
－１５℃でＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（５５重量％、０．３００ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＦ（５．０ｍＬ）中（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（０．７７３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を１時間－１５℃で撹拌した。－１５℃でＤＭＦ（２．５ｍＬ）中メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（０．５００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、反応混合物をさらに１時間－１５℃で撹拌した。－１５℃でｐＨ３～４になるまで１ＭのＨＣｌ水溶液を用いて反応を穏やかに中止させた後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して黄色油としてＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（４－（メトキシカルボニル）－２－ニトロフェニル）－Ｌ－セリン（１．４２ｇ、粗質）を提供し、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７５－４．７３（１Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。

【0113】

段階Ｃ：Ｏ－（２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン
ＥｔＯＡｃ（８．４ｍＬ）中Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（４－（メトキシカルボニル）－２－ニトロフェニル）－Ｌ－セリン（９６５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、９１．０ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ_２大気（１ａｔｍ）下で５時間室温で撹拌した。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、赤色油としてＯ－（２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（１．３２ｇ、粗質）を提供し、これを精製することなく次の段階で使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0114】

段階Ｄ：メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキシレート

【0115】

室温でＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中Ｏ－（２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（０．１００ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（０．０５４０ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．１１８ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加えた後、混合物をさらに３０分間室温で撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、ベージュ色の固体としてメチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキシレート（４７．０ｍｇ、３つの段階の間４９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．６９－４．６３（２Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．２Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）。

【0116】

段階Ｅ：メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキシレート

【0117】

室温でＤＭＦ（５．６ｍＬ）中メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８８０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＩ（０．１４８ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油としてメチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキシレート（３８０ｍｇ、６４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９０－７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，６．８Ｈｚ）、４．６２－４．５８（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0118】

段階Ｆ：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボン酸

【0119】

室温でＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（３．８ｍＬ）中メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．７６ｍＬ）中ＬｉＯＨ－Ｈ_２Ｏ（６８．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。氷水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。分離した水性層を１ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、黄色固体として（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－オキサゼピン－７－カルボン酸（３６０ｍｇ、９９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｓ）、５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、２．３５（２Ｈ，ｓ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）。

【0120】

【化10】

【0121】

中間体２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0122】

【化11】

【0123】

段階Ａ：（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メトキシ－２－ニトロフェノキシ）プロパン酸
０℃で乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中ＮａＨ（５５重量％、４６０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（１．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃まで冷却した。０℃で乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中１－フルオロ－４－メトキシ－２－ニトロベンゼン（９００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。０．５ＭのＨＣｌ水溶液を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１～１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油として（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メトキシ－２－ニトロフェノキシ）プロパン酸（９００ｍｇ、４８％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0124】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－（２－アミノ－４－メトキシフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メトキシ－２－ニトロフェノキシ）プロパン酸（３５０ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５重量％、５０ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ_２大気（１ａｔｍ）下で２時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトパッドを通して濾過した後、濾液を真空で濃縮し、黒色固体として（Ｓ）－３－（２－アミノ－４－メトキシフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２００ｍｇ、６２％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0125】

段階Ｃ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカーバメート
０℃でＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中（Ｓ）－３－（２－アミノ－４－メトキシフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３２０ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５１４μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（３７３ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。氷水を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカーバメート（２００ｍｇ、６６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６８－６．６４（２Ｈ，ｍ）、５．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．６９－４．６１（２Ｈ，ｍ）、４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）。

【0126】

段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0127】

０℃でＤＭＦ（５．０ｍＬ）中（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカーバメート（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（２５４ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）に続いて、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中ＭｅＩ（４８．７μＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した後、さらに１時間室温で撹拌した。氷水を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（１５０ｍｇ、７２％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６．８７［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］^＋。

【0128】

段階Ｅ：（Ｓ）－３－アミノ－７－ヒドロキシ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
０℃でＤＣＭ（１９ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（１．９０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ_３（１８．０ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、ＥｔＯ_２で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として（Ｓ）－３－アミノ－７－ヒドロキシ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン（１．７０ｇ、１００％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．４９（１Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．３Ｈｚ）、３．８５－３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．０Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）。

【0129】

段階Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0130】

室温でＤＭＦ（４．８ｍＬ）中（Ｓ）－３－アミノ－７－ヒドロキシ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｂｏｃ）_２Ｏ（６２９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３５．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１～１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（２０５ｍｇ、４６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．５９（１Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０Ｈｚ）、４．３３－４．２７（１Ｈ，ｍ）、４．１８－４．１２（２Ｈ，ｍ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）、１．３０（９Ｈ，ｓ）。

【0131】

【化12】

【0132】

中間体３：（Ｓ）－２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）酢酸

【0133】

【化13】

【0134】

段階Ａ：エチル（Ｓ）－２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）アセテート

【0135】

室温でＤＭＦ（６．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（中間体２、０．２００ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の溶液にエチルブロモアセテート（０．０９４０ｍＬ、０．８４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．６３４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１～１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてエチル（Ｓ）－２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）アセテート（０．２３２ｇ、９１％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．０Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【0136】

段階Ｂ：（Ｓ）－２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）酢酸

【0137】

０℃でＥｔＯＨ（４．４ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中エチル（Ｓ）－２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）アセテート（０．２３２ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ水和物（０．２４７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。分離した水性層を１ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、白色固体として（Ｓ）－２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）酢酸（０．２０９ｇ、９７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ，ｓ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．２Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0138】

【化14】

【0139】

中間体４．（Ｓ）－２－（（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）酢酸

【0140】

【化15】

【0141】

段階Ａ：エチル（Ｓ）－２－（（３－アミノ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）アセテートヒドロクロライド

【0142】

０℃でＤＣＭ（２．５ｍＬ）中エチル（Ｓ）－２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）アセテート（中間体３の製造において段階Ａ、０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、１．９０ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空で濃縮し、黄色油としてエチル（Ｓ）－２－（（３－アミノ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）アセテートヒドロクロライド（８４．０ｍｇ、１００％）を提供し、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0143】

段階Ｂ：エチル（Ｓ）－２－（（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）アセテート

【0144】

０℃でＤＣＥ（２．５ｍＬ）中エチル（Ｓ）－２－（（３－アミノ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）アセテートヒドロクロライド（８４．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（４９．０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）に続いてＴＥＡ（０．０８８０ｍｌ、０．６３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。

【0145】

０℃でＤＣＥ（２．５ｍＬ）中の残渣の溶液に４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６、６５．０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）に続いてＴＥＡ（０．０８８０ｍＬ、０．６３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で１８時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色フォーム（ｆｏａｍ）としてエチル（Ｓ）－２－（（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）アセテート（０．１０１ｇ、８０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２８－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６、７．６Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ，ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２６－４．２（１Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【0146】

段階Ｃ：（Ｓ）－２－（（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）酢酸

【0147】

０℃でＴＨＦ（０．２９ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）および水（０．５８ｍＬ）中エチル（Ｓ）－２－（（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）アセテート（０．１００ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ水和物（４２．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間０℃で撹拌した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。分離した水性層を１ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して白色フォームとして（Ｓ）－２－（（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）酢酸（３７．０ｍｇ、３９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２６－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６－６．８５（４Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ）、４．６５（３Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）

【0148】

ピラゾール中間体に対する一般的な合成反応式

【化16】

【0149】

中間体５：４－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド

【化17】

【0150】

段階Ａ：４－（２－フルオロベンジル］－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール
室温でＤＭＥ（３６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（９．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（９．０ｍＬ）中１－（オキサン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および１－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼン（２．６５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２５０ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（６．８７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ_２大気下で４時間６０℃で撹拌した。室温で水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として４－（２－フルオロベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．７３ｇ、６１％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0151】

段階Ｂ：４－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド
０℃でＥｔＯＡｃ（２３ｍＬ）中４－（２－フルオロベンジル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．７３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１６．６ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。沈殿した固体を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥して、灰白色固体として４－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（０．９５０ｇ、６６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．２７（２Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．３，５．６，２．５Ｈｚ）、７．２０－７．０９（２Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．０

【0152】

中間体６：４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド

【化18】

【0153】

標題化合物を白色固体として２つの段階の間１－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゼンから中間体６と同様の方法で製造した（５３％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．７８（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．２Ｈｚ）、７．１２－６．９２（３Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0154】

中間体７：４－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド

【化19】

【0155】

表題化合物を、淡褐色固体として２つの段階の間１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼンから中間体６と同様の方法で製造した（６２％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．５２（３Ｈ，ｓ）、７．９７－７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．３１－７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．１６－７．０７（２Ｈ，ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0156】

中間体８：４－（２，３－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド

【化20】

【0157】

表題化合物を灰白色固体として２つの段階の間１－（ブロモメチル）－２，３－ジフルオロベンゼンから中間体６と同様の方法で製造した（５９％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．１６（３Ｈ，ｓ）、７．７３（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１０．５，７．９，２．１Ｈｚ）、７．１９－７．０４（２Ｈ，ｍ）、３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0158】

中間体９：４－（３，４－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド

【化21】

【0159】

表題化合物を灰白色固体として２つの段階の間１－（ブロモメチル）－３，４－ジフルオロベンゼンから中間体６と同様の方法で製造した（６３％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ７．６２－７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．３７－７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝８．３，４．０，１．７Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0160】

中間体１０：４－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド

【化22】

【0161】

表題化合物を、淡黄色固体として２つの段階の間１－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロベンゼンから中間体６と同様の方法で製造した（６６％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．５３（３Ｈ，ｓ）、７．８４－７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝５．９，５．１，３．２Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0162】

中間体１１：４－（２，４－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド

【化23】

【0163】

標題化合物を灰白色固体として２つの段階の間１－（ブロモメチル）－２，４－ジフルオロベンゼンから中間体６と同様の方法で製造した（５２％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．９９（３Ｈ，ｓ）、７．６９－７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．４，２．６Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６，１．１Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
中間体１２：４－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド

【0164】

【化24】

【0165】

標題化合物を灰白色固体として２つの段階の間２－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロベンゼンから中間体６と同様の方法で製造した（５２％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ７．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２６．２，９．３，４．８Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．４，６．７，１．７Ｈｚ）（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０，６．４Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0166】

中間体１３：４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド

【化25】

【0167】

表題化合物を淡黄色固体として２つの段階の間１－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンから中間体６と同様の方法で製造した（７０％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．０８（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．９３（２Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５９－７．５１（３Ｈ，ｍ）、３．９６（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
中間体１４：４－（３－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド

【0168】

【化26】

【0169】

表題化合物を、淡褐色固体として２つの段階の間１－（ブロモメチル）－３－クロロベンゼンから中間体６と同様の方法で製造した（６３％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．０１（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．９５－７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．３６－７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ）、３．８７－３．８３（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0170】

中間体１５：３－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾニトリル

【化27】

【0171】

表題化合物を、淡褐色固体として２つの段階の間３－（ブロモメチル）－ベンゾニトリルから中間体６と同様の方法で製造した（６６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．６７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ）、７．６３－７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
アミド類似体の一般的な合成反応式

【0172】

【化28】

【0173】

実施例
実施例１：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0174】

【化29】

【0175】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0176】

０℃でＤＭＦ（１．５ｍＬ）中（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボン酸（中間体１、０．１００ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０３５０ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍＬ、０．８９２ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（０．１７０ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌した。水を用いて反応を中止した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］－［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（３２．０ｍｇ、２７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３２－７．２５（２Ｈ，ｍ）、４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．６Ｈｚ）、３．７９－３．６１（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．５３－３．４１（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、１．７８－１．５１（６Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0177】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］－［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0178】

０℃でＤＣＭ（０．８０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（３２．０ｍｇ、０．０７９０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、０．１９８ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、真空で濃縮して無色油として（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンＨＣｌ（２８．０ｍｇ）を提供し、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ７．４９（１Ｈ，ｓ）、７．３３（２Ｈ，ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ）、３．７５－３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．５０－３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、１．７３－１．５７（６Ｈ，ｍ）。

【0179】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0180】

０℃でＤＣＥ（０．８０ｍＬ）中（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（２７．０ｍｇ、０．０７９０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２６．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）に続いてＴＥＡ（０．０２８０ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。

【0181】

０℃でＤＣＥ（０．８０ｍＬ）中の残渣の溶液に４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６、２０．０ｍｇ、０．０９５０ｍｍｏｌ）に続いてＴＥＡ（０．０２８０ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、反応混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上で分取－ＴＬＣにより精製し、黄色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（１７．０ｍｇ、４２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２８－７．１９（３Ｈ，ｍ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、４．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．８０－３．５９（２Ｈ，ｍ）、３．５１－３．３６（２Ｈ，ｍ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、１．７５－１．５８（６Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0182】

実施例２：（Ｓ）－Ｎ－（７－（４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0183】

【化30】

【0184】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0185】

標題化合物を中間体１および４，４－ジメチルピペリジンヒドロクロライドを用いて実施例１（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１～１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（９４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０， ２．４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．７８－３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．４９－３．３２（２Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．５２－１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．３５－１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．０２（６Ｈ，ｓ）。

【0186】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0187】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ）、３．８１－３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．５２－３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．３６（２Ｈ，ｍ）、１．０３（６Ｈ，ｓ）。

【0188】

段階Ｃ：（Ｓ）－Ｎ－（７－（４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0189】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）上で分取－ＴＬＣにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－Ｎ－（７－（４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間４４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２８－７．１９（３Ｈ，ｍ）、６．９７－６．８５（３Ｈ，ｍ）、４．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、３．７９－３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．５３－３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、１．５４－１．４２（２Ｈ，ｍ）、１．４１－１．２９（２Ｈ，ｍ）、１．０２（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0190】

実施例３：（（Ｓ）－Ｎ－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0191】

【化31】

【0192】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0193】

標題化合物を中間体１および４，４－ジフルオロピペリジンヒドロクロライドを用いて実施例１（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（９８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，６．８Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．８Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．６Ｈｚ）、４．０５－３．４９（４Ｈ，ｍ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、２．２２－１．９０（４Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0194】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0195】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ）、３．９５－３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．７５－３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、２．０７－１．９９（４Ｈ，ｍ）。

【0196】

段階Ｃ：（（Ｓ）－Ｎ－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0197】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－Ｎ－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾル－１－カルボキサミド（２つの段階の間５２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２９－７．２２、（３Ｈ，ｍ）、６．９７－６．８５（３Ｈ，ｍ）、４．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．２Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．０Ｈｚ）、４．０２－３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、２．２２－１．９１（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0198】

実施例４：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0199】

【化32】

【0200】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0201】

標題化合物を中間体１およびピペリジン－４－オールを用いて実施例１（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（８０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．７１－４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．６Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９，３．８Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．３５－３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．０２－１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．４８（４Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0202】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0203】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0204】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0205】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．００－６．８５（３Ｈ，ｍ）、４．９７－４．９１（１Ｈ，ｍ）、４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、４．１２－４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、３．３７－３．３９（１Ｈ，ｍ）、２．０１－１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．３４－１．２８（２Ｈ，ｍ）、０．８９－０．８２（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0206】

実施例５：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0207】

【化33】

【0208】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0209】

標題化合物を中間体１および４－メチルピペリジン－４－オールを用いて実施例１（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（８９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３１（１Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．７１－４．６５（１Ｈ，ｄｔ，１１．６，６．８Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．６５－３．２５（３Ｈ，ｂｒ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．７８－１．５０（５Ｈ，ｂｒ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．３２（３Ｈ，ｓ）。

【0210】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0211】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0212】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0213】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間６７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２８－７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９７－６．８５（３Ｈ，ｍ）、４．９４（１Ｈ，ｄｔ，１１．６，７．２Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．６８－３．２７（３Ｈ，ｍ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、１．８０－１．４８（５Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0214】

実施例６：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0215】

【化34】

【0216】

段階Ａ：（Ｓ）－（７－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0217】

標題化合物を中間体１および２－（ピペリジン－４－イル）プロパン－２－オールを用いて実施例１（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（９４％）提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３１（１Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．９１－４．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，６．８Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．９８－３．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．１３－２．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．７８－２．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．９８－１．７４（２Ｈ，ｂｒｓ）、１．６１－１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．２３－１．３７（２Ｈ，ｍ）、１．２２（６Ｈ，ｓ）

【0218】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0219】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．７７－４．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、３．８９－３．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、３．２０－３．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．０８－１．６３（３Ｈ，ｍ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．４８－１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｓ）。

【0220】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0221】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３～１：５）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間２５％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．３１－７．２０（３Ｈ，ｍ）、６．９７－６．８５（３Ｈ，ｍ）、４．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、４．８８－４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．９７－３．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、３．１５－２．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．８３－２．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．００－１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．５８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ）、１．４０－１．２４（２Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0222】

実施例７：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0223】

【化35】

【0224】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0225】

標題化合物を中間体１および１－メチルピペラジンを用いて実施例１（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（９２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．５０（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．４９（４Ｈ，ｂｒｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0226】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0227】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0228】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0229】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３：１）上で分取－ＴＬＣにより精製し、白色固体として（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２８－７．２１（３Ｈ，ｍ）、６．９７－６．８５（３Ｈ，ｍ）、４．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．０Ｈｚ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、３．６２－３．４８（４Ｈ，ｂｒ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、２．５１－２．４４（４Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0230】

実施例８：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0231】

【化36】

【0232】

段階Ａ：ベンジル（Ｓ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0233】

標題化合物を中間体１およびベンジルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてベンジル（Ｓ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７１％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３９－７．３４（５Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．６Ｈｚ）、３．８５－３．４３（８Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0234】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0235】

表題化合物をベンジル（Ｓ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0236】

段階Ｃ：ベンジル（Ｓ）－４－（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0237】

標題化合物をベンジル（Ｓ）－４－（３－アミノ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレートヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて、実施例１（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：３～１：５）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油としてベンジル（Ｓ）－４－（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２つの段階の間５７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．４１－７．３１（５Ｈ，ｍ）、７．２８－７．２２（３Ｈ，ｍ）、６．９７－６．８６（３Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、４．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．２Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．０Ｈｚ）、３．９０－３．４８（８Ｈ，ｂｒ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、

【0238】

段階Ｄ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0239】

ＴＨＦ（０．３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）中ベンジル（Ｓ）－４－（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３８．０ｍｇ、０．０５９０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６．３１ｍｇ、５．９３μｍｏｌ）の懸濁液をＨ_２大気（１ａｔｍ）下で１８時間室温で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１～８：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（ピペラジン－１－カルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（６．００ｍｇ、２０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２６－７．１９（３Ｈ，ｍ）、６．９５－６．８３（３Ｈ，ｍ）、４．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．０Ｈｚ）、３．８６－３．３７（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．４３（３Ｈ，ｓ）、３．０２－２．７８（４Ｈ，ｂｒｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0240】

実施例９：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0241】

【化37】

【0242】

段階Ａ：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボン酸

【0243】

標題化合物を中間体１およびモルホリンを用いて実施例１（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２～１：３）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（９１％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．７３（８Ｈ，ｂｒｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0244】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボン酸

【0245】

標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．６０（２Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．３３（２Ｈ，ｓ）、４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．４Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ）、３．６３（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．４１（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）。

【0246】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0247】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間５６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２８－７．２２（３Ｈ，ｍ）、６．９７－６．８５（３Ｈ，ｍ）、４．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．６Ｈｚ）、４．００－３．４９（８Ｈ，ｂｒｓ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0248】

実施例１０：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0249】

【化38】

【0250】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0251】

標題化合物を中間体１およびピロリジン－３－オールを用いて実施例１（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油としてｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（９３％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４５－７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．６９－４．６３（１Ｈ，ｍ）、４．６１－４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．４６および４．５６（１Ｈ，ｓ）、４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．８５－３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．６７－３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．５６－３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．４２－３．４０（３Ｈ，ｍ）、２．１２－１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．３７－１．４３（９Ｈ，ｓ）。

【0252】

段階Ｂ：（３Ｓ）－３－アミノ－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0253】

標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．７２－４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．４３－４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．５４および４．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．８３－３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．６１－３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．３９（１Ｈ，ｍ）、２．１３－１．９８（２Ｈ，ｍ）。

【0254】

段階Ｃ：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0255】

標題化合物を（３Ｓ）－３－アミノ－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間６７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４９－７．３７（３Ｈ，ｍ）、７．２８－７．２１（２Ｈ，ｍ）、６．９７－６．８５（３Ｈ，ｍ）、４．９５－４．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．６３および４．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．０Ｈｚ）、３．８６－３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．６９－３．５２（２Ｈ，ｍ）、３．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．０７－２．０１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0256】

実施例１１：（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－Ｎ，５－ジメチル－４－オキソ－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミド

【0257】

【化39】

【0258】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（メチル（ピリジン－４－イルメチル）カルバモイル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0259】

標題化合物を中間体１およびＮ－メチル－１－（ピリジン－４－イル）メタンアミンを用いて実施例１（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（メチル（ピリジン－４－イルメチル）カルバモイル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（９２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．４７－７．０６（５Ｈ，ｍ）、５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．８４－４．５９（４Ｈ，ｍ）、４．２４－４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．４３－３．３２（３Ｈ，ｍ）、３．０２－２．９６（３Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0260】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ，５－ジメチル－４－オキソ－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミドヒドロクロライド

【0261】

標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（メチル（ピリジン－４－イル）カルバモイル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１と同様の方法で製造した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ８．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、４．７２－４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．６１－４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．４８－４．４２（１Ｈ，ｍ）、３．４８（３Ｈ，ｓ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）。

【0262】

段階Ｃ：（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－Ｎ，５－ジメチル－４－オキソ－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミド

【0263】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ，５－ジメチル－４－オキソ－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミドヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：５）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－Ｎ，５－ジメチル－４－オキソ－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミド（２つの段階の間４９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．４４－７．１２（６Ｈ，ｍ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、４．９１（１Ｈ，ｓ）、４．７５－４．７２（３Ｈ，ｍ）、４．３８－４．３３（１Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．５１－３．３０（３Ｈ，ｍ）、３．１３－２．９９（３Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0264】

実施例１２：（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－Ｎ，５－ジメチル－４－オキソ－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミド

【0265】

【化40】

【0266】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（メチル（ピリジン－４－イル）カルバモイル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0267】

標題化合物を中間体１およびＮ－メチルピリジン－４－アミンを用いて実施例１（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（メチル（ピリジン－４－イル）カルバモイル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（９９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）、７．０２－６．９６（３Ｈ，ｍ）、５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６２－４．５３（２Ｈ，ｍ）、４．２１－４．１４（１Ｈ，ｍ）、３．５４（３Ｈ，ｓ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0268】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ，５－ジメチル－４－オキソ－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミドヒドロクロライド

【0269】

標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（メチル（ピリジン－４－イル）カルバモイル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ８．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８Ｈｚ）、４．６１－４．５０（２Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．４３（３Ｈ，ｓ）。

【0270】

段階Ｃ：（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－Ｎ，５－ジメチル－４－オキソ－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミド

【0271】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ，５－ジメチル－４－オキソ－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミドヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：５）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－Ｎ，５－ジメチル－４－オキソ－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミド（２つの段階の間４９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．２８－７．２１（３Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ）、６．９６－６．８４（３Ｈ，ｍ）、４．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．５５（３Ｈ，ｓ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0272】

実施例１３：（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミド

【0273】

【化41】

【0274】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）カルバモイル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0275】

標題化合物を中間体１および１－（アミノオキシ）－２－メチルプロパン－２－オールを用いて実施例１（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）カルバモイル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（３５％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．６Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．０Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）、３．６２（１Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．２９（６Ｈ，ｓ）。

【0276】

段階Ｂ：（（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミドヒドロクロライド

【0277】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）カルバモイル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0278】

段階Ｃ：（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミド

【0279】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミドヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：４）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミド（２つの段階の間６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２７－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ）、６．９６－６．８２（５Ｈ，ｍ）、４．９１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、１．５３（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0280】

実施例１４：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0281】

【化42】

【0282】

段階Ａ：メチル（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキシレートヒドロクロライド

【0283】

０℃でＤＣＭ（１４ｍＬ）中メチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキシレート（中間体１で段階Ｄ、０．５００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、３．５７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体としてメチル（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキシレートヒドロクロライド（０．３９２ｇ、９６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．２Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．０Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）。

【0284】

段階Ｂ：メチル（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキシレート

【0285】

表題化合物をメチル（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキシレートヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてメチル（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキシレート（９３％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．２８－７．２３（２Ｈ，ｍ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）

【0286】

段階Ｃ：（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボン酸

【0287】

０℃でＴＨＦ（１．１ｍＬ）中メチル（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ水和物（０．２７６ｍＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間１０℃で撹拌した。真空で濃縮した後、残渣を水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で処理した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体として（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－オキサゼピン－７－カルボン酸（３４．０ｍｇ、７０％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0288】

段階Ｄ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0289】

０℃でＤＭＳＯ（０．６２ｍＬ）中（Ｓ）－３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボン酸（２７．０ｍｇ、０．０６２０ｍｍｏｌ）および２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（６．１１ｍｇ、０．０６２０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０３２０ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（３５．０ｍｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２１ｍｇ、６６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）、７．２８－７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９７－６．８５（３Ｈ，ｍ）、４．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ）、４．８４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｓ）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
エーテル類似体に対する一般的な合成反応式

【0290】

【化43】

【0291】

実施例１５：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（（４－メチルペンチル）オキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0292】

【化44】

【0293】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（（４－メチルペンチル）オキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0294】

０℃でＤＭＦ（４．９ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（中間体２、０．１５０ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）および４－メチルペンチルメタンスルホネート（０．１０５ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（０．３１７ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（（４－メチルペンチル）オキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（０．１９１ｇ、１００％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ）、６．７１－６．６８（２Ｈ，ｍ）、５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０９－４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．０１（２Ｈ，ｓ）、１．８２－１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．６７－１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．２８－１．３８（２Ｈ，ｍ）、０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

【0295】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（４－メチルペンチル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0296】

０℃でＤＣＭ（４．９ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（（４－メチルペンチル）オキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（０．１９１ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、１．２２ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。真空で濃縮した後、残渣をＤＣＭおよびＥｔ_２Ｏから凝固させた。固体を濾過により集め、真空下で乾燥させ、白色固体として（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（４－メチルペンチル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（０．１２３ｇ、７７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、４．８４－４．７２（２Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．０Ｈｚ）、３．９４－３．８４（２Ｈ，ｍ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、１．８０－１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．６６－１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．３５－１．３０（２Ｈ，ｍ）、０．９３（３Ｈ，ｓ）、０．９１（３Ｈ，ｓ）

【0297】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（（４－メチルペンチル）オキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0298】

０℃でＤＣＥ（３．７ｍＬ）中（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（４－メチルペンチル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（０．１２３ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（０．１２１ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）に続いてＴＥＡ（０．１３０ｍｌ、０．９３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。

【0299】

０℃でＤＣＥ（３．７ｍＬ）中の残渣の溶液に４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６、０．０９５０ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）に続いてＴＥＡ（０．１３０ｍＬ、０．９３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油として（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（（４－メチルペンチル）オキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（０．１２７ｇ、６８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２８－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７５（２Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、１．８３－１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．３８－１．３２（２Ｈ，ｍ）、０．９４（３Ｈ，ｓ）、０．９２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0300】

実施例１６：（Ｓ）－Ｎ－（７－（３－シクロヘキシルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0301】

【化45】

【0302】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（３－シクロヘキシルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0303】

標題化合物を中間体２および３－シクロヘキシルプロピルメタンスルホネートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（３－シクロヘキシルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－オキサゼピン－３－イル）カーバメート（８６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈｚ）、６．７０－６．６８（２Ｈ，ｍ）、５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、１．８２－１．６７（７Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．３６－１．１８（６Ｈ，ｍ）、０．９６－０．８７（２Ｈ，ｍ）

【0304】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（３－シクロヘキシルプロポキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0305】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（３－シクロヘキシルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、残渣をＤＣＭおよびイソプロピルエーテルから凝固させ、淡青色固体として（Ｓ）－３－アミノ－７－（３－シクロヘキシルプロポキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（８３％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７２－６．６７（２Ｈ，ｍ）、４．８４－４．７０（２Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８Ｈｚ）、３．９３－３．８４（２Ｈ，ｍ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、１．８１－１．６４（７Ｈ，ｍ）、１．３５－１．１０（６Ｈ，ｍ）、０．９５－０．８５（２Ｈ，ｍ）

【0306】

段階Ｃ：（Ｓ）－Ｎ－（７－（３－シクロヘキシルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0307】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（３－シクロヘキシルプロポキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油として（Ｓ）－Ｎ－（７－（３－シクロヘキシルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（６９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２８－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７４（２Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．６Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．８３－１．６５（７Ｈ，ｍ）、１．３７－１．１３（６Ｈ，ｍ）、０．９７－０．８５（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0308】

実施例１７：（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0309】

【化46】

【0310】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0311】

０℃でＴＨＦ（４．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（中間体２、１３０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）および２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オール（０．０６３０ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ_３（２２１ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＡＤ（０．１６４ｍＬ、０．８４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空下で濃縮した後、残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１～ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１～ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝１００：１０：１）上でカラムクロマトグラフィーした後、ＮＨ_２－ＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１～１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（４０．０ｍｇ、２５％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７５－６．７０（２Ｈ，ｍ）、５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６７－４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．１０－４．００（３Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、２．７７－２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．３７（６Ｈ，ｓ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。

【0312】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0313】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0314】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロプ－１－イン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0315】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油として（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間１６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．２９－７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９８－８．８４（３Ｈ，ｍ）、６．７８－６．７４（２Ｈ，ｍ）、４．９２－４．８５（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．０Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、２．７９－２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．３５（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0316】

実施例１８：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0317】

【化47】

【0318】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0319】

ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（中間体２、９１．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペリジン－４－オール（１００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４．００ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（１２３ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（５０．０ｍｇ、５９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７４－６．７０（２Ｈ，ｍ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６８－４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．０９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、２．８３－２．６０（４Ｈ，ｍ）、１．８２－１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．６５－１．５９（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｓ）。

【0320】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0321】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0322】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0323】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間４２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ）、７．００－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．７Ｈｚ）、４．９３－４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．７１－２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．５５－２．４９（２Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0324】

実施例１９：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0325】

【化48】

【0326】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0327】

標題化合物を中間体２および２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：４～１：９）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（８６％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］^＋。

【0328】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0329】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ）、６．７７－６．７５（１Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、４．４１－４．３６（１Ｈ，ｍ）、４．１５－４．１１（２Ｈ，ｍ）、４．０８－４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．８９－３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．７８－３．６７（５Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）。

【0330】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0331】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：４）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間１７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２７－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９６－６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．９１－６．８４（２Ｈ，ｍ）、６．８０－６．７６（２Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．２，７．０Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．４Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｓ）、３．９０－３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．８１－３．７７（４Ｈ，ｍ）、３．７０－３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．３５（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0332】

実施例２０：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0333】

【化49】

【0334】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0335】

室温でＤＭＦ（４．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（中間体２、１３０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の溶液に２，２－ジメチルオキシラン（３．７４ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）に続いてＣｓ_２ＣＯ_３（４１２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（４０．０ｍｇ、２４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７４－６．７０（２Ｈ，ｍ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．６６－４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．１３－４．０６（１Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｓ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、２．１３（１Ｈ，ｓ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．３６（６Ｈ，ｓ）。

【0336】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0337】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0338】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0339】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１～ＥｔＯＡｃのみ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油として（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間６３％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．２５－７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１１－７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．９５－６．８２（３Ｈ，ｍ）、６．７８－６．７５（２Ｈ，ｍ）、４．９２－４．８５（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．４Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．７８（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．３５（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0340】

実施例２１：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0341】

【化50】

【0342】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0343】

標題化合物を中間体２および３－ヒドロキシ－３－メチルブチル－４－メチルベンゼンスルホネートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（９３％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０７－７．０４（１Ｈ，ｍ）、６．７４－６．７１（２Ｈ，ｍ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ）、４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１２－４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、２．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．３３（６Ｈ，ｓ）。

【0344】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0345】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0346】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0347】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－カルボキサミドヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：４）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間６０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．２７－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７８－６．７５（２Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．０Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．３２（６Ｈ，ｓ）。４９６．５４；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0348】

実施例２２：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0349】

【化51】

【0350】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0351】

標題化合物を中間体２および５－クロロ－２－メチルペント－３－イン－２－オールを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１～１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（９３％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０８－７．０５（１Ｈ，ｍ）、６．７９－６．７７（２Ｈ，ｍ）、５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．７２－４．６１（３Ｈ，ｍ）、４．５５－４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．１６－４．０７（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、１．５１（６Ｈ，ｓ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。

【0352】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0353】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0354】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0355】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：４）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間６７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．２９－７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．１３－７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．９５－６．８１（５Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．０Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．５２（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0356】

実施例２３：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0357】

【化52】

【0358】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0359】

標題化合物を中間体２および１－（３－クロロプロプ－１－イン－１－イル）シクロヘキサン－１－オールを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（８０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ）、６．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．６８－４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．６Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、１．８９－１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．７０－１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．６０－１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．５２－１．４３（３Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．２７（１Ｈ，ｍ）。

【0360】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0361】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．４３（３Ｈ，ｓ）、７．２２－７．１５（２Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．８Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．８Ｈｚ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、１．７１－１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．５６－１．５３（２Ｈ，ｍ）、１．４６－１．３０（５Ｈ，ｍ）、１．２０－１．１６（１Ｈ，ｍ）。

【0362】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0363】

表題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間５５％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ）、６．９６－６．８３（５Ｈ，ｍ）、４．９３－４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、１．９０－１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．７０－１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．６０－１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．５１－１．４２（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0364】

実施例２４：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0365】

【化53】

【0366】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0367】

標題化合物を中間体２および１－（３－クロロプロプ－１－イン－１－イル）シクロブタン－１－オール（１１７ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（２４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．８２－６．７９（２Ｈ，ｍ）、５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．６９－４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、２．４５－２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．３０－２．２１（３Ｈ，ｍ）、１．８９－１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0368】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0369】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．３８（３Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．８Ｈｚ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、２．２５－２．０９（４Ｈ，ｍ）、１．７７－１．６１（２Ｈ，ｍ）。

【0370】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0371】

表題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間４８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．４Ｈｚ）、６．９６－６．８４（５Ｈ，ｍ）、４．９４－４．８７（１Ｈ，ｍ）、４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ）、ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．１Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、２．４５－２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．２－２．２２（２Ｈ，ｍ）、１．８９－１．７５（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0372】

実施例２５：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（（３－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0373】

【化54】

【0374】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（（３－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0375】

表題化合物を溶媒としてＡＣＮ中の中間体２および３－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－イン－１－イルメタンスルホネートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１～１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（（３－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（１２０ｍｇ、８７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ）、７．３０－７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ）、６．８８－６．８４（２Ｈ，ｍ）、５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．９２（２Ｈ，ｓ）、４．７０－４．６３（１Ｈ，ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．１５－４．０８（１Ｈ，ｍ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。

【0376】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（３－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンジヒドロクロライド

【0377】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（（３－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ）、８．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ）、７．２５－７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ））、５．１４（２Ｈ，ｓ）、４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．２５－４．２３（１Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）。

【0378】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（（３－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0379】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（３－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンジヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－）７－（（３－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間４９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．３０－７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６－６．８４（５Ｈ，ｍ）、４．９４（２Ｈ，ｓ）、４．９３－４．８８（１Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．０Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0380】

実施例２６：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0381】

【化55】

【0382】

ＥｔＯＡｃ（０．３０ｍＬ）中（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（実施例２２、１５．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、１．５８ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ_２大気（１ａｔｍ）下で室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で濃縮して（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（１４．０ｍｇ、９３％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２７－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１１－７．０９（１Ｈ，ｍ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７６－６．７４（２Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．９４－１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．６７－１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0383】

実施例２７：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）プロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0384】

【化56】

【0385】

表題化合物を（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（実施例２３）を使用して実施例２６と同様の方法で製造した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ）、４．９３－４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．１Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．９４－１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．６５－１．５９（５Ｈ，ｍ）、１．５１－１．４３（５Ｈ，ｍ）、１．２８－１．２５（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0386】

実施例２８：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）プロポキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0387】

【化57】

【0388】

表題化合物を（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（実施例２４）使用して実施例２６と同様の方法で製造した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ）、４．９３－４．８７（１Ｈ，ｍ）、４．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、２．１４－１．９９（４Ｈ，ｍ）、１．９４－１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．８３－１．７５（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0389】

実施例２９：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（３－（ピリジン－３－イル）プロポキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0390】

【化58】

【0391】

標題化合物を（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（（３－（ピリジン－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（実施例２５）を用いて実施例２６と同様の方法で製造した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５１（１Ｈ，ｓ）、８．４８－８．４６（１Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．２６－７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．１１－７．０９（１Ｈ，ｍ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７４－６．７３（２Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．９１－４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ）、４．２６－４．１９（３Ｈ，ｍ）、３．８０１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0392】

実施例３０：（Ｓ）－Ｎ－（７－（シクロヘキシルオキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0393】

【化59】

【0394】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（シクロヘキシルオキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0395】

標題化合物を中間体２およびシクロヘキシルメタンスルホネートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（シクロヘキシルオキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（３２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０３－７．００（１Ｈ，ｍ）、６．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．７３－４．６３（１Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．６Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、２．０１－１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．８２－１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．７０－１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．５３－１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．３８－１．２５（３Ｈ，ｍ）。

【0396】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（シクロヘキシルオキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0397】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（シクロヘキシルオキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0398】

段階Ｃ：（Ｓ）－Ｎ－（７－（シクロヘキシルオキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0399】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（シクロヘキシルオキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－Ｎ－（７－（シクロヘキシルオキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間１５％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．０９－７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．００－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ）、４．９５－４．８８（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ）、４．２６－４．１８（２Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．００－１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．８－１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．６１－１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．５４－１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．４３－１．２８（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0400】

実施例３１：（Ｓ）－Ｎ－（７－（（４，４－ジメチルシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0401】

【化60】

【0402】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（７－（（４，４－ジメチルシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0403】

標題化合物を中間体２および４，４－ジメチルシクロヘキシルメタンスルホネートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（４，４－ジメチルシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（６８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．７Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．７１－４．６３（２Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．１１－４．０４（１Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、１．９０－１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．７０－１．６１（１Ｈ，ｍ）、１．５４－１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．２９－１．２２（３Ｈ，ｍ）、０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）。

【0404】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４，４－ジメチルシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0405】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（４，４－ジメチルシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0406】

段階Ｃ：（Ｓ）－Ｎ－（７－（（４，４－ジメチルシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0407】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４，４－ジメチルシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－Ｎ－（７－（（４，４－ジメチルシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間５５％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．０９－７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．００－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ）、４．９５－４．８８（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ）、４．２６－４．１６（１Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．９０－１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．７３－１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．５３－１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．３１－１．２４（３Ｈ，ｍ）、０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0408】

実施例３２：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－５－メチル－４－オキソ－７－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0409】

【化61】

【0410】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－５－メチル－４－オキソ－７－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0411】

０℃でＴＨＦ（３．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（中間体２、１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－オール（０．０３７０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ_３（１７０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＡＤ（０．１２６ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間４０℃で撹拌した。真空で濃縮した後、残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーした後、ＮＨ_２－ＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－５－メチル－４－オキソ－７－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（９６．０ｍｇ、７８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．８６－４．８７（１Ｈ，ｍ）、４．６３－４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６Ｈｚ）、４．０８－４．１１（１Ｈ，ｍ）、３．９６－３．９９（３Ｈ，ｍ）、３．９０－３．９２（１Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、２．２２－２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。

【0412】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0413】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－５－メチル－４－オキソ－７－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0414】

段階Ｃ：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－５－メチル－４－オキソ－７－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0415】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１～１：１）上でカラムクロマトグラフィーした後、ＮＨ_２－ＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－５－メチル－４－オキソ－７－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間３０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．２９－７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９５－８．８４（３Ｈ，ｍ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ）、４．９３－４．８７（２Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．８Ｈｚ）、３．９７－４．００（３Ｈ，ｍ）、３．９１－３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、２．１７－２．２１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0416】

実施例３３：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－５－メチル－７－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0417】

【化62】

【0418】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－５－メチル－７－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0419】

標題化合物を中間体２および（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イルメタンスルホネートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１～７：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－５－メチル－７－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（３１％）提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．７８－４．７５（１Ｈ，ｍ）、４．６５－４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、２．８５－２．７８（３Ｈ，ｍ）、２．４５－２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．３１－２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．０２－１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。

【0420】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0421】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－５－メチル－７－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0422】

段階Ｃ：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－５－メチル－７－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0423】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１～ＥｔＯＡｃのみ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油として４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－５－メチル－７－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間１８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９５－６．８６（３Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ）、４．９２－４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．８３－４．７６（１Ｈ，ｍ）、４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．０Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ，ｓ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、２．５０－２．４４（３Ｈ，ｍ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．３７－２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．０５－１．９９（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0424】

実施例３４：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0425】

【化63】

【0426】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－７－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0427】

標題化合物を中間体２および（１ｒ，４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン－１－オールを用いて実施例３２（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油としてｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－７－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（５４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）、δ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７４－６．７１（２Ｈ，ｍ）、５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．２５－４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．１０－４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．８４－３．８０（１Ｈ，ｍ）３．３８（３Ｈ，ｓ）、１．８９－１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．５２－１．４５（４Ｈ，ｍ）、０．９１（９Ｈ，ｓ）、０．０７（６Ｈ，ｓ）。

【0428】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0429】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－７－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0430】

段階Ｃ：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0431】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１～１：３）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間２１％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２８－７．２３ （１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．９７－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７８－６．７５（２Ｈ，ｍ）、４．９２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．３８－４．３４（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．６Ｈｚ）、３．８４－３．７８（３Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．０７－１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．８０－１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．７３－１．６５（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0432】

実施例３５：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0433】

【化64】

【0434】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル－（（Ｓ）－７－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0435】

標題化合物を中間体２および（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン－１－オールを用いて実施例３２（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－７－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（６０．０ｍｇ、１２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．７Ｈｚ）、６．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６９－４．６３（１Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８Ｈｚ）、４．２４－４．２０（１Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、３．８１－３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、２．１０－２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．９２－１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．２７－１．２２（４Ｈ，ｍ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、０．０４（６Ｈ，ｓ）。

【0436】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0437】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル－（（Ｓ）－７－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0438】

段階Ｃ：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0439】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間２４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．００－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．５Ｈｚ）、４．９５－４．８８（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８Ｈｚ）、４．２７－４．２１（２Ｈ，ｍ）、３．８５－３．８１（３Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．１５－２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．５１－１．４４（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0440】

２－オキシアセトアミド類似体に対する一般的な合成反応式
経路１

【化65】

【0441】

経路２

【化66】

【0442】

実施例３６：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0443】

【化67】

【0444】

０℃でＤＭＦ（１．０ｍＬ）中（Ｓ）－２－（（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）酢酸（中間体４、５０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１３．０μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２８．０μＬ、０．０ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（６０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間０℃で撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３５．０ｍｇ、６１％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．００－６．８５（４Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ）、４．９３－４．８７（１Ｈ，ｍ）、４．６９（２Ｈ，ｓ）、４．６６－４．６４（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．５９－３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．５０－３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．６７－１．６１（６Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0445】

実施例３７：（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0446】

【化68】

【0447】

標題化合物を溶媒としてＤＭＳＯ中の中間体４および４，４－ジメチルピペリジンヒドロクロライドを用いて実施例３６と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（５０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．００－６．８５（４Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ）、４．９３－４．８７（１Ｈ，ｍ）、４．６８（２Ｈ，ｓ）、４．６６－４．６４（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．１Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．６３－３．５４（２Ｈ，ｍ）、３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．４２－１．３７（４Ｈ，ｍ）、０．９９（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0448】

実施例３８：（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0449】

【化69】

【0450】

標題化合物を溶媒としてＤＭＳＯ中の中間体４および４，４－ジフルオロピペリジンヒドロクロライドを用いて実施例３６と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（７４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２５－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．００－６．７８（５Ｈ，ｍ）、４．９４－４．８７（１Ｈ，ｍ）、４．７１（２Ｈ，ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．７９－３．７０（４Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．０８－１．９６（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0451】

実施例３９：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（２－モルホリノ－２－オキソエトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0452】

【化70】

【0453】

標題化合物を溶媒としてＤＭＳＯ中の中間体４およびモルホリンを使用して実施例３６と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（２）－モルホリノ－２－オキソエトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（７１％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２９－７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．９６－６．８５（４Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ，ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．７０－３．７０（４Ｈ，ｍ）、３．６７－３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．６２－３．５９（２Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0454】

実施例４０：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0455】

【化71】

【0456】

標題化合物を中間体４およびピペリジン－４－オールを使用して実施例３６と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＥｔＯＡｃのみ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（６５％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２６－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６－６．８５（４Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ，ｓ）、４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１０．０Ｈｚ）、４．０９－４．００（１Ｈ，ｍ）、４．００－３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．８９－３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．３７－３．２３（２Ｈ，ｍ）、１．９７－１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．５８－１．４５（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0457】

実施例４１：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0458】

【化72】

【0459】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0460】

０℃でＤＭＦ（２．７ｍＬ）中（Ｓ）－２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）酢酸（中間体３、０．１００ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および４－メチルピペリジン－４－オール（３１．０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１４３ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（０．１５６ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（８６．０ｍｇ、６８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７８－６．７４（１Ｈ，ｍ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．７２－４．６１（３Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、４．１５－４．０９（１Ｈ，ｍ）、３．７２－３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．５８－３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．２５－３．１１（１Ｈ，ｍ）、１．６８－１．５０（４Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｓ）。

【0461】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボニル）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0462】

０℃でＤＣＭ（０．９３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（８６．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、１．３９ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、ＤＣＭおよびＩＰＥで洗浄し、真空下で乾燥させ、黄緑色固体として（Ｓ）－３－アミノ－７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（７７．０ｍｇ、９９％）提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）δ７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）、４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ）、４．１５－４．０６（１Ｈ，ｍ）、３．７１－３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．５５－３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．２３－３．１５（１Ｈ，ｍ）、１．６６－１．４８（４Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｓ）。

【0463】

段階Ｃ：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0464】

０℃でＤＣＥ（２．０ｍＬ）中（Ｓ）－３－アミノ－７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（７７．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（６２．０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）に続いてＴＥＡ（０．０６７０ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。

【0465】

０℃でＤＣＥ（２．０ｍＬ）中の残渣の溶液に４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６、０．０３３０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）に続いてＴＥＡ（０．０６７０ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（４６．０ｍｇ、４２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２８－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９７－６．８５（４Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ）、４．２５－４．１７（１Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．７３－３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．５９－３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．２４－３．１６（１Ｈ，ｍ）、１．７２－１．５２（４Ｈ，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0466】

実施例４２：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（１－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0467】

【化73】

【0468】

段階Ａ：（Ｓ）－２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸

【0469】

０℃でＤＭＦ（１３ｍＬ）中（Ｓ）－（７－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（中間体２、０．５００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０重量％、０．２５９ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を１時間０℃で撹拌した。０℃で２－ブロモ－２－メチルプロパン酸（０．４２５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を０℃で２０時間撹拌し、－１０℃まで冷却した。ｐＨ３～４になるまで０．５ＮＨＣｌ水溶液を用いて反応を中止させた後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ＥｔＯＡｃのみ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として（Ｓ）－２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸（０．４２０ｇ、６６％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0470】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（１－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0471】

表題化合物を（Ｓ）－２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸および４－メチルピペリジン－４－オールを用いて実施例４１（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（１－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（８９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６６－４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１１－３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．６４－３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．４０－３．６７（１Ｈ，ｍ）、３．３４（３Ｈ，ｓ）、１．６６－１．６４（６Ｈ，ｍ）、１．５７－１．４６（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

【0472】

段階Ｃ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（１－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0473】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（１－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例４１（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４１（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、４．５２－４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．４０－４．３３（２Ｈ，ｍ）、４．２８－４．１９（１Ｈ，ｍ）、４．１１－３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、３．０９－２．９９（２Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）、１．４７－１．３９（１Ｈ，ｍ）、１．３５－１．２０（１Ｈ，ｍ）、１．０２（３Ｈ，ｓ）。

【0474】

段階Ｄ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（１－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0475】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（１－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例４１（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（１－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（９０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．２７－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６－６．８４（３Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．２Ｈｚ）、４．２７－４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．１９－４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．６４－３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．３７－３．３１（１Ｈ，ｍ）、１．６５（６Ｈ，ｓ）、１．５７－１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．４２－１．３７（１Ｈ，ｍ）、１．３０－１．２３（１Ｈ，ｍ）、１．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0476】

実施例４３：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0477】

【化74】

【0478】

標題化合物を中間体４および２－（ピペリジン－４－イル）プロパン－２－オールを使用して実施例３６と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＥｔＯＡｃのみ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（８０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２８－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６－６．８５（４Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ）、４．７１－４．６２（３Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．０Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．９９－３．０８（１Ｈ，ｍ）、２．５９－２．５３（１Ｈ，ｍ）、１．８９－１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．５８－１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．１６（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0479】

実施例４４：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0480】

【化75】

【0481】

標題化合物を中間体４およびピロリジンを使用して実施例３６と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（４５％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．００－６．８５（４Ｈ，ｍ）、６．８１－６．７８（１Ｈ，ｍ）、４．９３－４．８７（１Ｈ，ｍ）、４．６８－４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．６３（２Ｈ，ｓ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．５６－３．５０（４Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．０４－１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．９２－１．８５（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0482】

実施例４５：（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0483】

【化76】

【0484】

標題化合物を中間体４および３，３－ジフルオロピロリジンを使用して実施例３６と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２５－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１４－７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．００－６．７７（５Ｈ，ｍ）、４．９４－４．８７（１Ｈ，ｍ）、４．６８－４．６３（３Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．１Ｈｚ）、３．９６－３．７６（６Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、２．５２－２．３２（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0485】

実施例４６：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－（２－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0486】

【化77】

【0487】

標題化合物を中間体４および（Ｓ）－ピロリジン－３－オールを使用して実施例３６と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色フォームとして４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－（２－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（７９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２８－７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９７－６．８５（４Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｍ）、４．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ）、４．６７－４．６３（３Ｈ，ｍ）、４．５８および４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．７４－３．６３（３Ｈ，ｍ）、３．５７－３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．１２－２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．０２－１．９１（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0488】

実施例４７：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－（２－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0489】

【化78】

【0490】

標題化合物を中間体４および（Ｒ）－ピロリジン－３－オールを使用して実施例３６と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－（２－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（８１％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２７－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ）、６．９６－６．８５（４Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、４．９３－４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．６７－４．６２（３Ｈ，ｍ）、４．５５および４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．７３－３．５２（４Ｈ，ｍ）、３．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、２．１０－２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．０３－１．９３（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0491】

実施例４８：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（２－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0492】

【化79】

【0493】

標題化合物を中間体４および２－（ピロリジン－３－イル）プロパン－２－オールを使用して実施例３６と同様の方法で製造した。残渣をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（２－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（４７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９６－６．７７（５Ｈ，ｍ）、４．９３－４．８７（１Ｈ，ｍ）、４．６８－４．５９（３Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．８（２Ｈ，ｓ）、３．７７－３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．５３－３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．３８－３．３１（１Ｈ，ｍ）、２．３８－２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．０６－１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８０．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0494】

実施例４９：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0495】

【化80】

【0496】

標題化合物を中間体４および３－メチルアゼチジン－３－オールＴＦＡを用いて実施例３６と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７９－６．７４（２Ｈ，ｍ）、４．９３－４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．２９－４．２６（１Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．０３－３．９９（２Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0497】

実施例５０：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0498】

【化81】

【0499】

標題化合物を中間体４およびアゼチジン－３－オールヒドロクロライドを使用して実施例３６と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（８３％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．３０－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ）、４．７２－４．６３（２Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、４．５５－４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．３４－４．３１（１Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．０Ｈｚ）、４．２２－４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．９９－３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0500】

実施例５１：（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0501】

【化82】

【0502】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0503】

標題化合物を中間体３およびシクロプロパンアミンを用いて実施例４１（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１～ＥｔＯＡｃのみ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（７６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７３－６．６９（２Ｈ，ｍ）、６．５７（１Ｈ，ｓ）、５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６６－４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．６Ｈｚ）、４．４３（２Ｈ，ｓ）、４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．０Ｈｚ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、２．８１－２．７６（１Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、０．８７－０．８２（２Ｈ，ｍ）、０．６２－０．５８（２Ｈ，ｍ）。

【0504】

段階Ｂ：（Ｓ）－２－（（３－アミノ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピルアセトアミドヒドロクロライド

【0505】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例４１（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0506】

段階Ｃ：（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0507】

標題化合物を（Ｓ）－２－（（３－アミノ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピルアセトアミドヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例４１（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１～ＥｔＯＡｃのみ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油として（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間４０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．２８－７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９５－６．８４（３Ｈ，ｍ）、６．７６－６．７３（２Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、４．９０－４．８５（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．６Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、２．８２－２．７７（１Ｈ，ｍ）、０．８６－０．８２（２Ｈ，ｍ）、０．６０－０．５９（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0508】

実施例５２：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0509】

【化83】

【0510】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0511】

標題化合物を中間体３および１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを使用して実施例４１と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の油としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（７９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）、１．１７（３Ｈ，ｓ）。

【0512】

段階Ｂ：（３Ｓ）－３－アミノ－７－（２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0513】

標題化合物を溶媒としてジオキサン中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートおよびＨＣｌを用いて実施例４１と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0514】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0515】

標題化合物を（Ｓ）－２－（（３－アミノ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アセトアミドヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例４１（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、油として（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（１３．０ｍｇ、２つの段階の間１０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，s）、７．２７－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９７－６．８２（５Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ）、４．６９（２Ｈ，ｓ）、４．６８－４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．４２（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0516】

実施例５３：（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（エチル（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0517】

【化84】

【0518】

標題化合物を中間体４および１－（エチルアミノ）－２－メチルプロパン－２－オールを使用して実施例３６と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（エチル（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（９３％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．３０－７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．９７－６．８５（４Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．０Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ，ｓ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２２（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0519】

実施例５４：（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0520】

【化85】

【0521】

標題化合物を中間体４および４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾールを用いて実施例３６と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－オキソエトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（９０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２７－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６－６．８５（４Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、５．４４（２Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．２２（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0522】

実施例５５：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0523】

【化86】

【0524】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0525】

標題化合物を中間体２および（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルメタンスルホネートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（５７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ）、６．６９（２Ｈ，Ｊ＝７．６２．４Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６８－４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．１２－４．０７（１Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．４Ｈｚ）、３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．４９－３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、２．０９－２．０３（１Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、１．５１－１．４４（２Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0526】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0527】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．４５（３Ｈ，ｓ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．８Ｈｚ）、３．９０－３．８４（４Ｈ，ｍ）、３．５７－３．５７（３Ｈ，ｓ）、２．０２－１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、１．３８－１．３２（２Ｈ，ｍ）、０．９０－０．７３（２Ｈ，ｍ）。

【0528】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0529】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間３４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ）、７．００－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ）、４．９３－４．８７（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．４Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．１Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．２Ｈｚ）、３．８０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．４９－３．４３（２Ｈ，ｍ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、２．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0530】

実施例５６：（Ｓ）－Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0531】

【化87】

【0532】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（ベンジルオキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0533】

標題化合物を中間体２およびベンジルブロマイドを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（ベンジルオキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（９４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４４－７．３３（５Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ）、６．７９－６．７６（２Ｈ，ｍ）、５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0534】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（ベンジルオキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0535】

標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（ベンジルオキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ７．４５－７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．３９－７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３３－７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．０Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．０Ｈｚ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）。

【0536】

段階Ｃ：（Ｓ）－Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0537】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（ベンジルオキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間６７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．４５－７．３３（５Ｈ，ｍ）、７．２８－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．８４－６．８１（２Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、４．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0538】

実施例５７：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0539】

【化88】

【0540】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0541】

標題化合物を中間体２および１－（クロロメチル）－４－フルオロベンゼンを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（６０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４２－７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．１２－７．０４（３Ｈ，ｍ）、６．７７－６．７１（２Ｈ，ｍ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0542】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0543】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．１８－７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）。

【0544】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0545】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間７０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．４３－７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ）、７．１２－７．０６（３Ｈ，ｍ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．８２－６．７９（２Ｈ，ｍ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0546】

実施例５８：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0547】

【化89】

【0548】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0549】

標題化合物を塩基としてＫ_２ＣＯ_３を使用し、中間体２および（５－フルオロピリジン－２－イル）メチルメタンスルホネートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（６８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、４．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0550】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0551】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ）、７．２５－７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、５．４５（２Ｈ，ｓ）、４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）。

【0552】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0553】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間６８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ）、７．４９－７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６－６．８５（４Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ）、５．１９（２Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0554】

実施例５９：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0555】

【化90】

【0556】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（７－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0557】

標題化合物を中間体２および（６－フルオロピリジン－３－イル）メチルメタンスルホネートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（５９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．６Ｈｚ）、７．１０－７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ）、６．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、４．６９－４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．１５－４．０８（１Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0558】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0559】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（７－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0560】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0561】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間２１％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０２－６．８１（６Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、４．９４－４．８７（１Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0562】

実施例６０：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0563】

【化91】

【0564】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0565】

標題化合物を塩基としてＫ_２ＣＯ_３を使用し、中間体２および（２－フルオロピリジン－４－イル）メチルメタンスルホネートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（７７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２，１．６Ｈｚ）、７．２９－７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0566】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0567】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２，２．０Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８，１．６Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，ｄ，１１．２，１０．０Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）。

【0568】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0569】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（２－フルオロピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間７８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９９－７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２８－７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ）、６．９７－６．８２（５Ｈ，ｍ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、４．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0570】

実施例６１：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0571】

【化92】

【0572】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0573】

標題化合物を中間体２および（２－メトキシピリジン－４－イル）メチルメタンスルホネートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（８０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．６Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0574】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0575】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２５－７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、５．４３（２Ｈ，ｓ）、４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ）、４．２７（３Ｈ，ｓ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）。

【0576】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0577】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（２－メトキシピリジン－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間６０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，６．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．９６－６．８４（４Ｈ，ｍ）、６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．０Ｈｚ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0578】

実施例６２：（Ｓ）－Ｎ－（７－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0579】

【化93】

【0580】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（７－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0581】

標題化合物を中間体２および（２－クロロピリミジン－５－イル）メチルメタンスルホネートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（７－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（８０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７３（２Ｈ，ｓ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８１－６．７６（２Ｈ，ｍ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、４．６９－４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．１５－４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0582】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0583】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（７－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0584】

段階Ｃ：（Ｓ）－Ｎ－（７－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0585】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－Ｎ－（７－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間４０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７４（２Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．００－６．８１（５Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、４．９４－４．８８（１Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４３（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0586】

実施例６３：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0587】

【化94】

【0588】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0589】

標題化合物を中間体２および２－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾールを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（６１％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．９０－６．８４（３Ｈ，ｍ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、４．６８－４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。

【0590】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0591】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0592】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0593】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間５４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．２６－７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．９５－６．８３（６Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、４．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．２Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．０Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0594】

実施例６４：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0595】

【化95】

【0596】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（５－メチル－７－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0597】

標題化合物を中間体２および２－（クロロメチル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾールを用いて実施例１５と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（５－メチル－７－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（６６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．７Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６７－４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．６Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0598】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0599】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（５－メチル－７－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．５０（３Ｈ，ｓ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．２Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．９Ｈｚ）、４．８４（２Ｈ，ｓ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．３４（３Ｈ，ｓ）。

【0600】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0601】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間１３％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．００－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ）、４．９３－４．８７（１Ｈ，ｍ）、４．６９－４．６７（１Ｈ，ｍ）、４．６４（２Ｈ，ｓ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0602】

実施例６５：メチル（Ｓ）－２－（（（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）メチル）チアゾール－４－カルボキシレート

【0603】

【化96】

【0604】

段階Ａ：メチル（Ｓ）－２－（（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）メチル）チアゾール－４－カルボキシレート

【0605】

標題化合物を中間体２およびメチル２－（クロロメチル）チアゾール－４－カルボキシレートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体としてメチル（Ｓ）－２－（（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）メチル）チアゾール－４－カルボキシレート（４７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．２５（１Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８４－６．７８（２Ｈ，ｍ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ，ｓ）、４．６７－４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．１６－４．０８（１Ｈ，ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。

【0606】

段階Ｂ：メチル（Ｓ）－２－（（（３－アミノ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）メチル）チアゾール－４－カルボキシレートヒドロクロライド

【0607】

標題化合物をメチル（Ｓ）－２－（（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）メチル）チアゾール－４－カルボキシレートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．６２（１Ｈ，ｓ）、８．４０（３Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ）、５．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．８Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）。

【0608】

段階Ｃ：メチル（Ｓ）－２－（（（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）メチル）チアゾール－４－カルボキシレート

【0609】

標題化合物をメチル（Ｓ）－２－（（（３－アミノ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）メチル）チアゾール－４－カルボキシレートヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体としてメチル（Ｓ）－２－（（（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）メチル）チアゾール－４－カルボキシレート（２つの段階の間４６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．２５（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．９６－６．８３（５Ｈ，ｍ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）、４．９２－４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0610】

実施例６６：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0611】

【化97】

【0612】

０℃でＴＨＦ（０．２０ｍＬ）中メチル（Ｓ）－２－（（（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）メチル）チアゾール－４－カルボキシレート（実施例６５、２０．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍ溶液、５８．０μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を用いて反応を中止させた後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（１０．０ｍｇ、５０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ）、６．９６－６．８５（５Ｈ，ｍ）、５．３４（２Ｈ，ｓ）、４．９２－４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．６３（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0613】

実施例６７：（Ｓ）－Ｎ－（７－（（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0614】

【化98】

【0615】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0616】

標題化合物を中間体２および４－（クロロメチル）－３，５－ジメチルイソオキサゾールを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（５９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ）、６．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．３Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．７５（２Ｈ，ｓ）、４．７０－４．６３（１Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0617】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0618】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．４１（３Ｈ，ｓ）、７．２２－７．２０（２Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）。

【0619】

段階Ｃ：（Ｓ）－Ｎ－（７－（（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0620】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－Ｎ－（７－（（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間１８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２５－７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．００－６．７８（５Ｈ，ｍ）、４．９５－４．８９（１Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．４Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0621】

実施例６８：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0622】

【化99】

【0623】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0624】

ＣＨ_３ＣＮ（８．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（中間体２、２５０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、プロパルギルブロマイド（７３．０μＬ、０．９７３ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（５２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（２３０ｍｇ、８０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．６７－４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、２．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0625】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0626】

ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（２００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、１－アジド－２－メチルプロパン－２－オール（８０．０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．２０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１００ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（１３０ｍｇ、４９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６４（１Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８０－６．７８（２Ｈ，ｍ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．５９－４．５３（１Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ，ｓ）、４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．８Ｈｚ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）、１．１４（３Ｈ，ｓ）。

【0627】

段階Ｃ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0628】

０℃でＤＣＭ（２．８ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（１３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、０．７００ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空で濃縮し、白色フォームとして（Ｓ）－３－アミノ－７－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（９０．０ｍｇ、８０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．４８（３Ｈ，ｓ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．８Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ）、５．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｓ）、４．２７－４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、１．０７（６Ｈ，ｓ）。

【0629】

段階Ｄ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0630】

０℃でＤＣＥ（２．０ｍＬ）中（Ｓ）－３－アミノ－７－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（９０．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（５５．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）に続いてＴＥＡ（７９．０μＬ、０．５６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間０℃で撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。

【0631】

０℃でＤＣＥ（２．０ｍＬ）中の残渣の溶液に４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６、５２．９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７９．０μＬ、０．５６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（４５．０ｍｇ、３５％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２５－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．００－６．８４（５Ｈ，ｍ）、５．２６（２Ｈ，ｓ）、４．８９－４．８３（１Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｓ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．８Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ヒドロキシエーテル類似体に対する一般的な合成反応式

【0632】

【化100】

【0633】

実施例６９：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（２－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0634】

【化101】

【0635】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0636】

室温でＭｅＣＮ（２．２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（中間体２、２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オンヒドロブロマイド（２７３ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（０．５２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１～１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（２４２ｍｇ、８７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７５－６．７０（２Ｈ，ｍ）、５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６７－４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．１０－４．００（３Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、２．７７－２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．３７（６Ｈ，ｓ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。

【0637】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンジヒドロクロライド

【0638】

０℃でＤＣＭ（２．８ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（２４２ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．７０８ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮し、黄色固体として（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンジヒドロクロライドを提供し、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0639】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0640】

０℃でＤＣＥ（２．９ｍＬ）中（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（２３０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（１０７ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）に続いてＴＥＡ（０．２００ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間０℃で撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。

【0641】

０℃でＤＣＥ（２．９ｍＬ）中の残渣の溶液に４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６、１３４ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）に続いてＴＥＡ（０．２００ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１～２：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２１５ｍｇ、２つの段階の間７１％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．２９－７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９８－８．８４（３Ｈ，ｍ）、６．７８－６．７４（２Ｈ，ｍ）、４．９２－４．８５（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．０Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、２．７９－２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．３５（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0642】

段階Ｄ：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（２－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0643】

０℃でＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）中（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（１６．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ_４（１．１４ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１～１：３）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（２－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（１６ｍｇ、１００％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．７７－７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．５２－７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．２９－７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、７．００－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．８０－６．７６（２Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．９１－４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ）、４．２６－４．１９（３Ｈ，ｍ）、３．８０１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0644】

実施例７０：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（２－ヒドロキシ－２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0645】

【化102】

【0646】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0647】

室温でＭｅＣＮ（６．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（中間体２、２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．５２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に２－ブロモ－１－（ピリジン－３－イル）エタン－１－オンヒドロブロマイド（３６４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を分けて添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１～１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（１２５ｍｇ、４５％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．２Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）、７．４９－７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、４．６６－４．５９（１Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ）、４．１３－４．０６（１Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。

【0648】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンジヒドロクロライド

【0649】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例６９（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0650】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（１３００－１６４）

【0651】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンジヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例６９（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：４）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾル－１－カルボキサミド（２つの段階の間７７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．２Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２７－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９６－６．９０（２Ｈ，ｍ）、６．８９－６．８４（２Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、４．９２－４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0652】

段階Ｄ：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（２－ヒドロキシ－２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0653】

表題化合物を（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミドを用いて実施例６９（段階Ｄ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＥｔＯＡｃのみ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（２－ヒドロキシ－２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（８０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，０．８Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ）、７．２８－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１３－７．１１（１Ｈ，ｍ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７９－６．７５（２Ｈ，ｍ）、５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．０Ｈｚ）、４．１５－４．１１（２Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0654】

実施例７１：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（２－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0655】

【化103】

【0656】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（４）

【0657】

標題化合物を中間体２および２－ブロモ－１－（ピリジン－４－イル）エタン－１－オンヒドロブロマイドを用いて実施例７０（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１～１：３）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（４０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、４．６７－４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．１０－４．００（１Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。

【0658】

段階Ｂ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンジヒドロクロライド

【0659】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例６９（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0660】

段階Ｃ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0661】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンジヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例６９（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてメチル（Ｓ）－２－（（（３－（４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）オキシ）メチル）チアゾール－４－カルボキシレート（２つの段階の間７０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，０．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．２６－７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９８－６．８４（４Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、４．９２－４．８５（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．６Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0662】

段階Ｄ：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（２－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0663】

表題化合物を（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミドを用いて実施例６９（段階Ｄ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１～１：３）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－７－（２－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）エトキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（１００％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．４０－７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．２８－７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１３－７．１１（１Ｈ，ｍ）、６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７９－６．７４（２Ｈ，ｍ）、５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ）、４．９２－４．８６（１Ｈ，ｍ）４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ）、４．１６－４．０９（１Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．６Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0664】

実施例７２：（Ｓ）－４－（２－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0665】

【化104】

【0666】

段階Ａ：（Ｓ）－４－（２－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0667】

０℃でＤＣＥ（１．５ｍＬ）中（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（実施例２２で段階Ｂ、５０．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（３６．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）に続いてＴＥＡ（０．０５００ｍＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで抽出し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。

【0668】

０℃でＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の残渣の溶液に４－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体５、３４．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）に続いてＴＥＡ（０．０５００ｍＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、０℃まで冷却した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（２－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（１８．０ｍｇ、２４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．１１（３Ｈ，ｍ）、７．０８－７．００（２Ｈ，ｍ）、６．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ）、４．９３－４．８７（１Ｈ，ｍ）、４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．６８－４．６４（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、１．５３（６Ｈ，ｓ）。

【0669】

段階Ｂ：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0670】

ＥｔＯＡｃ（０．３０ｍＬ）中（Ｓ）－４－（２－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（１５．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．４００ｍｇ、２．９６μｍｏｌ）の懸濁液を室温でＨ_２大気（１ａｔｍ）下で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、白色フォームとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（１５．０ｍｇ、９９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．２４－７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．１１－７．０１（３Ｈ，ｍ）、６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ）、４．９２－４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．９４－１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．６８－１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0671】

実施例７３：（Ｓ）－４－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0672】

【化105】

【0673】

表題化合物を２つの段階で（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（実施例２２で段階Ｂ）および４－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体７）を使用して実施例７２と同様の方法で製造した（８．５％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．１８－７．０９（３Ｈ，ｍ）、７．００－６．９８（２Ｈ，ｍ）、６．７６－６．７３（２Ｈ，ｍ）、４．９３－４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．９４－１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．６８－１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0674】

実施例７４：（Ｓ）－４－（２，３－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0675】

【化106】

【0676】

表題化合物を２つの段階で（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（実施例２２で段階Ｂ）および４－（２，３－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体８）を用いて実施例７２と同様の方法で製造した（２１％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．１１－６．９６（３Ｈ，ｍ）、６．９１－６．８８（１Ｈ，ｍ）、６．７６－６．７４（２Ｈ，ｍ）、４．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．９，７．５Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．８Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．９４－１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．６８－１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0677】

実施例７５：（Ｓ）－４－（３，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0678】

【化107】

【0679】

表題化合物を２つの段階で（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（実施例２２で段階Ｂ）および４－（３，４－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体９）を用いて実施例７２と同様の方法で製造した（８％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．９８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．１１－７．０４（２Ｈ，ｍ）、６．９８－６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．８９－６．８６（１Ｈ，ｍ）、６．７６－６．７４（２Ｈ，ｍ）、４．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．１，７．５Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．４Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．２Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．９４－１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．６８－１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0680】

実施例７６：（Ｓ）－４－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0681】

【化108】

【0682】

表題化合物を２つの段階で（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（実施例２２で段階Ｂ）および４－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体１０）を用いて実施例７２と同様の方法で製造した（２％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．１２－７．０９（１Ｈ，ｍ）、６．７６－６．６３（５Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．５Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．４Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．２Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．９４－１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．６８－１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0683】

実施例７７：（Ｓ）－４－（２，４－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0684】

【化109】

【0685】

表題化合物を２つの段階で（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（実施例２２で段階Ｂ）および４－（２，４－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体１１）を用いて実施例７２と同様の方法で製造した（１％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．１３－７．０８（３Ｈ，ｍ）、６．８２－６．７４（３Ｈ，ｍ）、４．９２－４．８６（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．９４－１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．６８－１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0686】

実施例７８：（Ｓ）－４－（２，６－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0687】

【化110】

【0688】

表題化合物を２つの段階で（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（実施例２２で段階Ｂ）および４－（２，６－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体１２）を用いて実施例７２と同様の方法で製造した（２％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．２１－７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．１２－７．０９（１Ｈ，ｍ）、６．８９－６．８６（２Ｈ，ｍ）、６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ）、４．９１－４．８５（１Ｈ，ｍ）、４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．３Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．１Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、１．９４－１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．６８－１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0689】

実施例７９：（Ｓ）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４、５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0690】

【化111】

【0691】

表題化合物を２つの段階で（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（実施例２２で段階Ｂ）および４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体１３）を用いて実施例７２と同様の方法で製造した（１％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．４８－７．３３（５Ｈ，ｍ）、７．０９－７．０７（１Ｈ，ｍ）、６．７５－６．７２（２Ｈ，ｍ）、４．９２－４．８５（１Ｈ，ｍ）、４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．２Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、１．９３－１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．６６－１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．２６（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0692】

実施例８０：（Ｓ）－４－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0693】

【化112】

【0694】

段階Ａ：（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0695】

ＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１０ｍＬ）中（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（実施例２２で段階Ｂ、４０．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０重量％、６．２５ｍｇ、５．８７μｍｏｌ）とＴＥＡ（１６．０μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ_２大気（１ａｔｍ）下で１０分間室温で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で濃縮して無色油として（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（３６．０ｍｇ、９９％）を提供し、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0696】

段階Ｂ：（Ｓ）－４－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0697】

標題化合物を（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体１４）を用いて実施例７２（段階Ａ）と同様の方法で製造した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0698】

実施例８１：（Ｓ）－４－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0699】

【化113】

【0700】

表題化合物を２つの段階で（Ｓ）－３－アミノ－７－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－イル）オキシ）－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド（実施例２２で段階Ｂ）および３－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾニトリルヒドロクロライド（中間体１５）を用いて実施例８０と同様の方法で製造した（１％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0701】

実施例８２：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－５－メチル－７－（（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0702】

【化114】

【0703】

段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－５－メチル－４－オキソ－７－（（５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0704】

標題化合物を中間体２および（５－オキソピロリジン－２－イル）メチルメタンスルホネートを用いて実施例１５（段階Ａ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－５－メチル－４－オキソ－７－（（５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（６０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７１－６．６７（２Ｈ，ｍ）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６７－４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８Ｈｚ）、４．１３－４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．９，２．９Ｈｚ）、３．８３－３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、２．４６－２．３３（３Ｈ，ｍ）、１．９７－１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0705】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－５－メチル－７－（（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート

【0706】

ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－５－メチル－４－オキソ－７－（（５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．０１７０ｍＬ，０．２７１ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（１６１ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間室温で撹拌した。水を用いて反応を中止した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとしてｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－５－メチル－７－（（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメート（３０．０ｍｇ、２９％）提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７１－６．６８（２Ｈ，ｍ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．５Ｈｚ）、４．５４－４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．１３－４．０３（２Ｈ，ｍ）、３．９９－３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．６０－２．５１（１Ｈ，ｍ）、２．４４－２．３６（１Ｈ，ｍ）、２．３１－２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．０１－１．９３（１Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

【0707】

段階Ｃ：（３Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライド

【0708】

表題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－５－メチル－７－（（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カーバメートを用いて実施例１５（段階Ｂ）と同様の方法で製造した。真空で濃縮した後、粗質生成物を精製することなく次の反応に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８Ｈｚ）、４．４０－４．３３（１Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．２０－４．１７（２Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、２．４３－２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．２６－２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．１８－２．１３（１Ｈ，ｍ）、１．８６－１．８１（１Ｈ，ｍ）。

【0709】

段階Ｄ：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－５－メチル－７－（（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド

【0710】

標題化合物を（３Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロライドおよび４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロライド（中間体６）を用いて実施例１５（段階Ｃ）と同様の方法で製造した。粗質生成物をＳｉＯ_２（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームとして４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（（３Ｓ）－５－メチル－７－（（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２つの段階の間２２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８－７．９７（１Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２５－７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．００－６．８５（３Ｈ，ｍ）、６．７７－６．７４（２Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．８，７．３Ｈｚ）、４．６８－４．６３（１Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ）、４．１１－４．０６（１Ｈ，ｍ）、４．０１－３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、２．５９－２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．４５－２．３７（１Ｈ，ｍ）、２．３２－２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．０２－１．９４（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0711】

生物学的活性
細胞培養：
ヒト結腸癌腫細胞ＨＴ－２９（ＫＣＬＢ３００３８）、ＢＶ２マウス小グリア細胞（細胞はＫｏｒｅａ Ｐｒｉｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｙ ＣＯ．，ＬＴＤ．の選任研究員であるＤｒ．Ｎａｋ－Ｙｕｎ Ｓｕｎｇから貰ったもの）およびヒト小グリア細胞のＨＭＣ３（ＡＴＣＣRＣＲＬ－３３０４ＴＭ）。ＨＴ－２９細胞をＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）１６４０で成長させ、ＢＶ２細胞をダルベッコ修飾イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ，ＤＭＥＭ）で増殖させ、ＨＭＣ３細胞を１０％ウシ胎児血清およびペニシリンとストレプトマイシンの１％混合物（Ｇｉｂｃｏ）が補足されたイーグル最小必須培地（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉａ Ｅａｇｌｅ、ＭＥＭ）で成長させた。細胞を湿った５％ＣＯ２大気で３７℃で維持させた。

【0712】

ＲＩＰＫ１活性に対する細胞ベースネクロプトーシス分析：
ネクロプトーシス細胞からＲＩＰＫ１阻害剤の活性を測定するために、ＨＴ－２９細胞を対照群ＤＭＳＯ、ヒトＴＮＦα（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、米国ロキーヒル所在）、ＳＭ－１６４（Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ、米国カリフォルニア所在）およびパンカスパーゼ（ｐａｎ－ｃａｓｐａｓｅ）阻害剤Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国サンディエゴ所在）によって処理した。細胞をＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫ ２０μＭで前処理した。３０分後、ヒトＴＮＦα １０ｎｇ／ｍｌ、ＳＭ－１６４ １００ｎＭおよびＲＩＰＫ１阻害剤（０．０００１、０．００１、０．０１、０．０２、０．０５、０．１、１、１０μＭ）を２４時間処理した。細胞生存力は、細胞計数キット８（ＣＣＫ－８）（Ｄｏｎｇ－ｉｎ、韓国ソウル所在）により測定した。

【0713】

免疫ブロッティング：
ＨＭＣ３細胞から阻害剤ＴＮＦα誘導されたホスホ－ＲＩＰＫ１（ｓｅｒ１６６）レベル、ホスホ－ＲＩＰＫ３レベル、およびホスホ－ＭＬＫＬレベルに対するＲＩＰＫ１阻害剤化合物の能力を測定することにより、前記化合物の生物学的活性を決定した。細胞をＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫ ２０μＭで前処理した。３０分後、ヒトＴＮＦα ２０ｎｇ／ｍｌ、ＳＭ－１６４ １００ｎＭおよびＲＩＰＫ１阻害剤（０．１、１、１０ｎＭ）を無血清培地下で７時間処理した。超音波処理器を使用しながら、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６、１５０ｎＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ４０、１％ソジウムデオキシコレート、０．１％ＳＤＳ、およびプロテアーゼ阻害剤混合物を含有する冷溶解緩衝剤（Ｂｉｍａｋｅ、米国ヒューストン所在）を用いて細胞を溶解した。細胞を５分間１５，０００ｒｐｍ、４℃で遠心分離した。ＢＣＡ分析（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国ウォルサム所在）を用いて溶解物（上清）のタンパク質濃度を定量化した後、溶解物をＬＤＳサンプル緩衝剤と混合し、７０で１０分間加熱した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア所在）。ソジウムドデシルサルフェートポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）に続いてポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）膜に電気伝達して抽出物を分離し、抗ホスホ－ＲＩＰＫ１抗体、抗ホスホ－ＲＩＰＫ３抗体および抗ホスホ－ＭＬＫＬ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国ダンバース所在）およびβ－アクチン（Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ，米国ローズモント所在）に続いて抗ウサギに結合された西洋わさびペルオキシダーゼ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国ダンバース所在）、抗マウスＩｇＧを用いて探針し、Ｓｕｐｅｒ Ｓｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ ｄｕｒａキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて示した。イメージ分析器（Ｉｍａｇｅｑｕａｎｔ、ＬＡＳ５００、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に膜を置き、イメージ生成を許容するコンピュータ（ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｍａｇｅ ｒｅａｄｅｒ ＬＡＳ ５００）に接続した。

【0714】

炎症サイトカイン：
製造者のプロトコルに従って、ＰｕｒｅＬｉｎｋ^ＴＭＲＮＡ ｍｉｎｉキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国ウォルサム所在）から全ＲＮＡを抽出して精製した。ＡｃｃｕＰｏｗｅｒ ＣｙｃｌｅＳｃｒｉｐｔ ＲＴ ＰｒｅＭｉｘ（ｄＴ２０）（Ｂｉｏｎｅｅｒ、韓国大田所在）を用いて逆転写反応を行った。ＳｉｍｐｌｉＡｍｐ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｃｙｃｌｅｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、米国カリフォルニア州カールスバッド所在）を用いてｃＤＮＡの合成を行い、ＲＴ－ＰＣＲ条件は、１２回サイクルで３０秒間１５℃、４分間４２℃、３０秒間５５℃であり、熱非活性化は９５℃で５分間行った。ｑＰＣＲのために、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国ウォルサム所在）をＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、米国カリフォルニア州カールスバッド所在）で使用し、ＰＣＲ条件は１０分間９５℃の後、１５秒間９５℃および３０秒間６０℃の４０回サイクルであった。サイクル閾値（Ｃｔ）法を用いて相対的ｍＲＮＡレベルを計算した。内部対照群としてＧＡＰＤＨを使用した。この研究で使用したＰＣＲプライマーが表１に示された。

【0715】

［表１］本研究に使用されたプライマー

【表1】

【0716】

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【産業上の利用可能性】

【0717】

本発明は、ＲＩＰＫ１に関連する様々な疾患または障害の予防および／または治療のための薬剤学的組成物を開発するために使用されることができる。

【配列表】

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【国際調査報告】