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▶ ガンチョウ ヘメイ ファーマシューティカル カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-10
(54)【発明の名称】チオフェン誘導体の調製
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20241203BHJP
A61K 31/407 20060101ALI20241203BHJP
C07D 333/38 20060101ALI20241203BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 103
A61K31/407
C07D333/38
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024538328
(86)(22)【出願日】2022-12-20
(85)【翻訳文提出日】2024-08-21
(86)【国際出願番号】 CN2022140411
(87)【国際公開番号】W WO2023116707
(87)【国際公開日】2023-06-29
(31)【優先権主張番号】202111575602.6
(32)【優先日】2021-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524236596
【氏名又は名称】ガンチョウ ヘメイ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000578
【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ヅァン グァンファイ
(72)【発明者】
【氏名】チャン ユクン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086CB27
4C086ZC20
(57)【要約】
開示されるのは、式（ＶＩＩ）の化合物を調製する工程であり、
【化１】
式（ＶＩ）の化合物を縮合反応させることを含む
【化２】
。
【化１】
【化２】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下を含む式（ＶＩＩ）の化合物を調製する工程【化1】
【化2】
【請求項2】
請求項１に記載の工程であって、前記縮合反応は、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣＩ（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される試薬を用いて行われ、好ましくは、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはその塩（１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびそれらの混合物からなる群から選択される試薬を用いて行われる、工程。
【請求項3】
請求項１または請求項２に記載の工程であって、試薬と前記式（ＶＩ）の化合物、または試薬と前記式（ＶＩＩＩ）の化合物との重量比が約１：１から約３：１である、工程。
【請求項4】
請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の工程であって、前記縮合反応は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される溶媒中で行われる、工程。
【請求項5】
請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の工程であって、前記縮合反応は、約－５℃から約１５０℃で行われる、工程。
【請求項6】
請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の工程であって、前記縮合反応は、約２０℃から約３０℃で行われる、工程。
【請求項7】
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の工程であって、得られた式（ＶＩＩ）の化合物を再結晶化することを更に含む、工程。
【請求項8】
請求項７に記載の方法であって、再結晶化のための溶媒は、アセトニトリル／イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル／水、テトラヒドロフラン／水、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法。
【請求項9】
以下を含む式（ＶＩ）の化合物を調製するための工程【化3】
【化4】
【請求項10】
請求項９に記載の工程であって、前記加水分解反応は、アルカリ性条件下で、好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、またはそれらの任意の混合物、より好ましくは水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、またはそれらの任意の混合物を用いて行われる、工程。
【請求項11】
請求項９または請求項１０に記載の工程であって、前記加水分解反応は、約－５℃から約３５℃、好ましくは約０℃から約３５℃、より好ましくは約２０℃から約３０℃で行われる、工程。
【請求項12】
請求項９から請求項１１のいずれか１項に記載の工程であって、前記加水分解反応は、エタノール／水、メタノール／水、イソプロパノール／水、アセトニトリル／アセトン／水、アセトニトリル／アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、アセトン／水、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される溶媒中で行われる、工程。
【請求項13】
請求項９から請求項１２のいずれか１項に記載の工程であって、前記式（Ｖ）の化合物と請求項１０に記載の反応試薬とのモル比は、約１：１から約１：１０、好ましくは約１：１から約１：６、より好ましくは約１：５である、工程。
【請求項14】
以下を含む式（Ｖ）の化合物を調製する工程【化5】
【化6】
【請求項15】
請求項１４に記載の工程であって、前記縮合反応は、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される試薬を用いて行われる、工程。
【請求項16】
請求項１４または請求項１５に記載の工程であって、前記縮合反応は、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン（Ｐｙ）、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される試薬中で行われる、工程。
【請求項17】
請求項１４から請求項１６のいずれか１項に記載の工程であって、前記縮合反応は、Ａｃ２Ｏ、Ａｃ２Ｏ／ＤＭＡＰ、Ａｃ２Ｏ／ＤＭＡＰ／ＮＭＭ、ＣＨ３ＣＯＣｌ／ＴＥＡ／ＤＣＭ／ＤＭＡＰ、およびＣＨ３ＣＯＣｌ／Ｐｙからなる群から選択される試薬中で行われる、工程。
【請求項18】
請求項１４から請求項１７のいずれか１項に記載の工程であって、前記縮合反応は、無水酢酸、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ピリジン（Ｐｙ）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される溶媒中で行われる、工程。
【請求項19】
請求項１４から請求項１８のいずれか１項に記載の工程であって、前記縮合反応は、約０℃から約１５０℃、好ましくは約９０℃から約１５０℃、より好ましくは約１２５℃から約１４０℃で行われる、工程。
【請求項20】
請求項１４から請求項１９のいずれか１項に記載の工程であって、前記式（Ｖ）の化合物を精製するために使用される溶媒は、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メタノール、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される工程。
【請求項21】
以下を含む式（ＩＶ）の化合物を調製する工程【化7】
【化8】
【請求項22】
請求項２１に記載の工程であって、前記縮合反応は、カルボジイミド型縮合剤、リンカチオン縮合剤、尿素カチオン縮合剤、他の適切な縮合剤、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される縮合剤を用いて行われ、ここで、前記カルボジイミド型縮合剤は、好ましくは、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣＩ（ＥＤＣ・ＨＣｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）からなる群から選択され、前記リンカチオン縮合剤は、好ましくは、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、および／またはベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）からなる群から選択され、前記尿素カチオン縮合剤は、好ましくは、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、および２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル））－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）からなる群から選択され、前記他の適切な縮合剤は、好ましくは、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ－ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、３－ジエトキシホスホリルオキシ－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、および／またはペンタフルオロフェノールからなる群から選択される、工程。
【請求項23】
請求項２１または請求項２２に記載の工程であって、前記縮合反応を行うための溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、工程。
【請求項24】
請求項２１から請求項２３のいずれか１項に記載の工程であって、前記縮合反応は、約０℃から約５０℃、好ましくは約２５℃から約３５℃で行われる、工程。
【請求項25】
請求項２１から請求項２４のいずれか１項に記載の工程であって、前記式（ＩＩＩ）の化合物の量と前記式（ＩＩ）の化合物の量との重量比が約１：１．３から約１：１．４である、工程。
【請求項26】
以下を含む式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程【化9】
【化10】
【請求項27】
請求項２６に記載の工程であって、前記反応は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩化水素酸、臭化水素酸、スルホン酸、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、またはそれらの任意の混合物の存在下で行われる、工程。
【請求項28】
請求項２６または請求項２７に記載の工程であって、前記反応は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩化水素酸、臭化水素酸、スルホン酸、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、またはそれらの任意の混合物と前記式（Ｉ）の化合物との重量比が約１．５：１から約１：１、好ましくはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩化水素酸、臭化水素酸、スルホン酸、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、またはそれらの任意の混合物と前記式（Ｉ）の化合物との重量比が約１．１：１から約１：１で行われる、工程。
【請求項29】
請求項２６または請求項２８に記載の工程であって、前記溶媒は、ジクロロメタン、トルエン、ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノールおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、工程。
【請求項30】
請求項２６から請求項２９のいずれか１項に記載の工程であって、前記加水分解反応は、約－２０℃から約０℃、好ましくは約－１５℃から約－５℃で行われる、工程。
【請求項31】
以下を含む式（ＶＩＩ）の化合物を調製する工程一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ること；
前記式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と縮合反応させて式（ＩＶ）の化合物を得ること；
前記式（ＩＶ）の化合物を縮合反応させて式（Ｖ）の化合物を得ること；
前記式（Ｖ）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩ）の化合物を得ること；および
前記式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得ること。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
［発明の分野］
本開示は、一般に医薬化学の分野に関し、より具体的にはチオフェン誘導体の調製に関する。
本開示は、一般に医薬化学の分野に関し、より具体的にはチオフェン誘導体の調製に関する。
【0002】
［背景］
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、オリゴヌクレオチド、すなわちポリヌクレオチド中の二重リン酸化分子の加水分解を触媒する酵素を指し、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、細胞内セカンドメッセンジャー（ｃＡＭＰ、環状アデノシンホスフェート、またはｃＧＭＰ、グアノシンホスフェート）を加水分解する機能を有し、細胞内ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰを分解し、そのことによってこれらのセカンドメッセンジャーによって伝達される生化学的効果を終結させる。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、オリゴヌクレオチド、すなわちポリヌクレオチド中の二重リン酸化分子の加水分解を触媒する酵素を指し、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、細胞内セカンドメッセンジャー（ｃＡＭＰ、環状アデノシンホスフェート、またはｃＧＭＰ、グアノシンホスフェート）を加水分解する機能を有し、細胞内ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰを分解し、そのことによってこれらのセカンドメッセンジャーによって伝達される生化学的効果を終結させる。
【0003】
［概要］
一態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
一態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0004】
【化1】
【0005】
【化2】
【0006】
他の態様において、本開示は、式（ＶＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0007】
【化3】
【0008】
【化4】
【0009】
更なる態様において、本開示は、式（Ｖ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0010】
【化5】
【0011】
【化6】
【0012】
更に他の態様において、本開示は、式（ＩＶ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0013】
【化7】
【0014】
【化8】
【0015】
他の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0016】
【化9】
【0017】
【化10】
【0018】
更なる態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための工程に関し、以下を含む
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ること；
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と縮合反応させて式（ＩＶ）の化合物を得ること；
式（ＩＶ）の化合物を縮合反応させて式（Ｖ）の化合物を得ること；
式（Ｖ）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩ）の化合物を得ること；および
式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得ること。
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ること；
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と縮合反応させて式（ＩＶ）の化合物を得ること；
式（ＩＶ）の化合物を縮合反応させて式（Ｖ）の化合物を得ること；
式（Ｖ）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩ）の化合物を得ること；および
式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得ること。
【0019】
一態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0020】
【化11】
【0021】
【化12】
【0022】
他の態様において、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0023】
【化13】
【0024】
【化14】
【0025】
更なる態様において、本開示は、式（ＩＸ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0026】
【化15】
【0027】
【化16】
【0028】
更に他の態様において、本開示は、式（Ｘ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0029】
【化17】
【0030】
【化18】
【0031】
他の態様において、本開示は、式（ＸＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0032】
【化19】
【0033】
【化20】
【0034】
更なる態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための工程に関し、以下を含む
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＸＩ）の化合物を得ること；
式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と縮合反応させて式（Ｘ）の化合物を得ること；
式（Ｘ）の化合物を縮合反応させて式（ＩＸ）の化合物を得ること；
式（ＩＸ）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ること；および
式（ＶＩＩＩ）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得ること。
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＸＩ）の化合物を得ること；
式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と縮合反応させて式（Ｘ）の化合物を得ること；
式（Ｘ）の化合物を縮合反応させて式（ＩＸ）の化合物を得ること；
式（ＩＸ）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ること；および
式（ＶＩＩＩ）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得ること。
【0035】
一態様において、本開示は、式（ＶＩＩ’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0036】
【化21】
【0037】
【化22】
【0038】
他の態様において、本開示は、式（ＶＩ’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0039】
【化23】
【0040】
【化24】
【0041】
更なる態様において、本開示は、式（Ｖ’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0042】
【化25】
【0043】
【化26】
【0044】
更に他の態様において、本開示は、式（ＩＶ’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0045】
【化27】
【0046】
【化28】
【0047】
更なる態様において、本開示は、式（ＶＩＩ’）の化合物を調製するための工程に関し、以下を含む
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ること；
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ’）の化合物と縮合反応させて式（ＩＶ’）の化合物を得ること；
式（ＩＶ’）の化合物を縮合反応させて式（Ｖ’）の化合物を得ること；
式（Ｖ’）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩ’）の化合物を得ること；および
式（ＶＩ’）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ’）の化合物を得ること。
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ること；
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ’）の化合物と縮合反応させて式（ＩＶ’）の化合物を得ること；
式（ＩＶ’）の化合物を縮合反応させて式（Ｖ’）の化合物を得ること；
式（Ｖ’）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩ’）の化合物を得ること；および
式（ＶＩ’）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ’）の化合物を得ること。
【0048】
一態様において、本開示は、式（ＶＩＩ’’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0049】
【化29】
【0050】
【化30】
【0051】
他の態様において、本開示は、式（ＶＩ’’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0052】
【化31】
【0053】
【化32】
【0054】
更に他の態様において、本開示は、式（Ｖ’’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0055】
【化33】
【0056】
【化34】
【0057】
更に他の態様において、本開示は、式（ＩＶ’’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0058】
【化35】
【0059】
【化36】
【0060】
更なる態様において、本開示は、式（ＶＩＩ’’）の化合物を調製するための工程に関し、以下を含む
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ること；
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ’’）の化合物と縮合反応させて式（ＩＶ’’）の化合物を得ること；
式（ＩＶ’’）の化合物を縮合反応させて式（Ｖ’’）の化合物を得ること；
式（Ｖ’’）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩ’’）の化合物を得ること；および
式（ＶＩ’’）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ’’）の化合物を得ること。
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ること；
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ’’）の化合物と縮合反応させて式（ＩＶ’’）の化合物を得ること；
式（ＩＶ’’）の化合物を縮合反応させて式（Ｖ’’）の化合物を得ること；
式（Ｖ’’）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩ’’）の化合物を得ること；および
式（ＶＩ’’）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ’’）の化合物を得ること。
【0061】
［詳細な説明］
以下の説明において、ある特定の詳細を、様々な開示された実施形態を完全に理解できるように示す。しかしながら、当業者は、１つ以上のこれらの特定の詳細を用いないで、または他の方法、構成要素、材料などを用いて実施形態を実施することができることを認識するであろう。
以下の説明において、ある特定の詳細を、様々な開示された実施形態を完全に理解できるように示す。しかしながら、当業者は、１つ以上のこれらの特定の詳細を用いないで、または他の方法、構成要素、材料などを用いて実施形態を実施することができることを認識するであろう。
【0062】
文脈上、別段の定めがある場合を除き、本明細書およびそれに続く特許請求の範囲全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含むが、限定されない」というオープンで包括的な意味で解釈されるべきである。
【0063】
本開示および添付の特許請求の範囲において使用される場合、数量を示さない単数形の参照は、文脈上明らかに別段の定めがない限り、複数形の参照を含む。
この明細書全体にわたって「１つの実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、または「１つの実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、または「他の実施形態において」、または「いくつかの実施形態において」という参照は、実施形態に関連して記述されている特定の指示対象の特徴構造または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の全体を通して様々な箇所に「一実施形態において」、「実施形態において」、「他の実施形態において」、または「いくつかの実施形態において」という語句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指していない。更に、特定の特徴、構造、または特性を、１つ以上の実施形態において、任意の適切な方法で組み合わせることができる。
この明細書全体にわたって「１つの実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、または「１つの実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、または「他の実施形態において」、または「いくつかの実施形態において」という参照は、実施形態に関連して記述されている特定の指示対象の特徴構造または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の全体を通して様々な箇所に「一実施形態において」、「実施形態において」、「他の実施形態において」、または「いくつかの実施形態において」という語句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指していない。更に、特定の特徴、構造、または特性を、１つ以上の実施形態において、任意の適切な方法で組み合わせることができる。
【0064】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別段の定めがない限り、複数の指示対象を含むことに注意すべきである。
【0065】
［定義］
したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、特段に指定されない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する：
本明細書において指定される特定の化学基は、示される化学基において明らかにされる炭素原子の総数を示す簡単な表記が前に付く。例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキルは、以下に定義されるように、合計１個から４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルは、以下に定義されるように、合計３個から１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。簡単な表記法における炭素原子の総数は、記載される基の置換基に存在することが可能な炭素を含まない。
したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、特段に指定されない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する：
本明細書において指定される特定の化学基は、示される化学基において明らかにされる炭素原子の総数を示す簡単な表記が前に付く。例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキルは、以下に定義されるように、合計１個から４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルは、以下に定義されるように、合計３個から１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。簡単な表記法における炭素原子の総数は、記載される基の置換基に存在することが可能な炭素を含まない。
【0066】
本明細書において使用される用語「ヒドロカルビル」は、脂肪族ヒドロカルビル基を指す。ヒドロカルビル部分は「飽和ヒドロカルビル」基であることができ、アルケンまたはアルキン部分を全く含まないことを意味する。ヒドロカルビル部分は「不飽和ヒドロカルビル」部分であることもでき、少なくとも１個のアルケンまたはアルキン部分を含むことを意味する。「アルケン」部分は、２個から８個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素二重結合からなる基を指し、単結合、例えば、エテニル、プロプ－１－エニル、ブト－１－エニル、ペント－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどによって分子の残りの部分に結合している。「アルキン」部分は、２個から８個の炭素原子と少なくとも１個の炭素－炭素三重結合からなり、単結合によって分子の残りの部分に結合している直鎖または分岐鎖炭化水素鎖基を指す。ヒドロカルビル基は、飽和または不飽和であるかに関わりなく、分岐鎖または直鎖であり得る。
【0067】
ヒドロカルビル基は、１個から８個の炭素原子を有し得る（本明細書においてヒドロカルビル基が現れるときはいつでも、「１個から８個」などの数値範囲は、所与の数値範囲の各整数を指し、例えば、「１個から８個」は、ヒドロカルビル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子などからなってもよく、最大８個の炭素原子を含むことを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合の用語「炭化水素」の出現も包含する）。
【0068】
炭化水素基は、任意に置換されてもよく、すなわち、置換または非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルフィンアミド、Ｎ－スルフィンアミド、Ｃ－カルボキシル、Ｏ－カルボキシル、イソシアネート、チオシアノ、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、－ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は本明細書で定義されるヒドロカルビル基である）、または一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにそれらの保護誘導体からなる群から個々におよび独立して選択される。典型的なヒドロカルビル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、およびブチニルを含むが、これらに限定されない。置換基が「任意に置換された」と記述される時はいつでも、置換基は、上記の置換基のうちの一つで置換されてもよい。
【0069】
本明細書において使用される用語「アリール」は、炭素環（完全な炭素）、または２つ以上の縮合環（２つの隣接する炭素原子を共有する環）を指し、完全に非局在化したπ電子系を有する。アリール基の例は、フルオレニル、フェニル、およびナフチルを含むが、これらに限定されない。アリール基は、例えば、５個から１２個の炭素原子を有し得る。本開示のアリール基は、置換または非置換であってもよい。置換されている場合、水素原子は、ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、アリールオキシ、メルカプト、ヒドロカルビルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルフィンアミド、Ｎ－スルフィンアミド、Ｃ－カルボキシル、保護されたＣ－カルボキシル、Ｏ－カルボキシル、イソシアネート、チオシアノ、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、－ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は本明細書において定義されるヒドロカルビル基である）、および保護されたアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。置換基が「任意に置換された」と記述される時はいつでも、置換基は上記の置換基の１つで置換されてもよい。
【0070】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、５員から１８員の芳香族環基を指し、１個から１７個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１個から１０個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、縮合または架橋環系を含んでもよい。更に、ヘテロアリール基の窒素、炭素、または硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロアリールの代表的な例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセパニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサジエニル、ベンゾピラニル、ベンゾピロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリル、キヌクリジニル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニルを含むが、これらに限定されない。本開示のアリール基は、置換または非置換であってもよい。置換されている場合、水素原子は、ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、アリールオキシ、メルカプト、ヒドロカルビルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルフィンアミド、Ｎ－スルフィンアミド、Ｃ－カルボキシル、保護されたＣ－カルボキシル、Ｏ－カルボキシル、イソシアネート、チオシアノ、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、－ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、本明細書において定義されるヒドロカルビル基である）、および保護されたアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。置換基は「任意に置換された」と記述されるときはいつでも、置換基は上記の置換基の１つで置換されてもよい。
【0071】
本明細書において使用される用語「シクロヒドロカルビル」は、炭素原子および水素原子のみから構成され、３個から１５個の炭素原子を有し、いくつかの実施形態において３個から１２個の炭素原子を有する安定した非芳香族の単環式または二環式ヒドロカルビルを指し、シクロヒドロカルビルは、飽和または不飽和であり、単結合を介して分子の残りの部分と結合しており、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロデシルなどである。本明細書において特に別段の記載がない限り、用語「シクロヒドロカルビル」は、上記で定義されたシクロヒドロカルビル基を含むことを意図し、シクロヒドロカルビル基は、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、アリールオキシ、メルカプト、ヒドロカルビルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルフィンアミド、Ｎ－スルフィンアミド、Ｃ－カルボキシル、Ｏ－カルボキシル、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、－ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、本開示で定義されるヒドロカルビル基である）、または一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、およびそれらの保護された誘導体からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【0072】
本明細書において使用される用語「実質的に完了した」反応は、反応物が約８０％（％収率）を超える、より好ましくは約９０％（％収率）を超える、更により好ましくは約９５％（％収率）を超える、および最も好ましくは約９７％（％収率）を超える所望の生成物を含むことを指す。
【0073】
本明細書において使用される用語「約」は、与えられた数値が近似であることを明示するために使用される。例えば、反応温度を指す場合、用語「約」は、言及された温度には、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％の範囲の偏差を有する温度を含むことを意味する。同様に、反応時間を指す場合、用語「約」は、言及された時間には、偏差が３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％の範囲にある時間を含むことを意味する。
【0074】
本明細書において使用される用語クラス１溶媒は、ＩＣＨＱ３Ｃ（Ｒ８）のクラス１溶媒を指し、ＩＣＨＱ３Ｃ（Ｒ８）のクラス１溶媒は、医薬品の製造において避けられるべき溶媒のクラスである。当該溶媒は、ヒト発がん性物質として知られており、ヒト発がん性物質として強く疑われ、環境に有害であり、より具体的にはベンゼン、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、１，１－ジクロロエチレン、および１，１，１－トリクロロエタンを指す。
【0075】
本明細書において使用される用語クラス２溶媒は、ＩＣＨＱ３Ｃ（Ｒ８）のクラス２溶媒を指し、ＩＣＨＱ３Ｃ（Ｒ８）のクラス２溶媒は、医薬品の製造において制限されるべき溶媒のクラスである。当該溶媒は、非遺伝毒性動物発がん性物質であり、または神経毒性もしくは催奇形性などの他の不可逆的な毒性を引き起こす可能性のある溶媒、または重篤だが可逆的な他の毒性を有する溶媒であり、より具体的には、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、クメン、シクロヘキサン、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジクロロエチレン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロナフタレン、トルエン、１，１，２－トリクロロエチレン、キシレンを指す。
【0076】
本明細書において使用される用語クラス３溶媒は、ＩＣＨＱ３Ｃ（Ｒ８）のクラス３溶媒を指し、ＩＣＨＱ３Ｃ（Ｒ８）のクラス３溶媒は、医薬品の製造において潜在的毒性が低い溶媒のクラスである。当該溶媒は、人体に対する潜在的毒性が低く、および健康ベースばく露を必要とせず、より具体的には、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸メチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、２－メチルテトラヒドロフラン、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、トリエチルアミンを指す。
【0077】
示された構造と所与の構造の名称との間に相違がある場合は、示された構造が強調されるべきである。更に、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太線または破線で示されていない場合、構造または構造の一部は、構造の全ての立体異性体を含むと解釈されるべきである。
【0078】
［特定の実施形態］
一態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
一態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0079】
【化37】
【0080】
【化38】
【0081】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣＩ（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）、アセチルクロリド（ＡｃＣｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0082】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または塩化アセチル（ＡｃＣｌ）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【0083】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応に使用されることができる試薬の例示的な例は、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣＩ（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または塩化アセチル（ＡｃＣｌ）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含むが、これらに限定されない。上記試薬と式（ＶＩ）との化合物、または上記試薬と式（ＶＩＩＩ）の化合物との重量比は、約１：１から約３：１である。
【0084】
いくつかの実施形態において、本開示における式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる溶媒の例示的な例は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0085】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応は、約－５℃から約１５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応は、約－１０℃から約４０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応は、約－１０℃から約４０℃で行われる。
【0086】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応は、約２０℃から約３０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は再結晶化される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は再結晶化される。
【0087】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ）の化合物の再結晶化において使用されることができる溶媒の例示的な例は、アセトニトリル／イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル／水、テトラヒドロフラン／水、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0088】
他の態様において、本開示は、式（ＶＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0089】
【化39】
【0090】
【化40】
【0091】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物を調製するための加水分解反応は、アルカリ性条件下で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ）の化合物を調製するための加水分解反応で使用されることができる塩の例示的な例は、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ）の化合物を調製するための加水分解反応で使用されることができる塩の例示的な例は、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0092】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ）の化合物を調製するための加水分解反応に使用されることができる塩の例示的な例は、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0093】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ）の化合物を調製するための加水分解反応は、約－５℃から約３５℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ）の化合物を調製するための加水分解反応は、約０℃から約３５℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ）の化合物を調製するための加水分解反応は、約０℃から約３５℃で行われる。
【0094】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ）の化合物を調製するための加水分解反応は、約２０℃から約３０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ）の化合物において使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール／水、メタノール／水、イソプロパノール／水、アセトニトリル／アセトン／水、アセトニトリル／アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、アセトン／水、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ）の化合物において使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール／水、メタノール／水、イソプロパノール／水、アセトニトリル／アセトン／水、アセトニトリル／アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、アセトン／水、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0095】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ）の化合物を調製するために使用されることができる式（Ｖ）の化合物と、本開示の加水分解反応で式（ＶＩ）の化合物を調製するために使用されることができる塩とのモル比は、約１：１から約１：１０である。
【0096】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ）の化合物を調製するために使用されることができる式（Ｖ）の化合物と、本開示の加水分解反応で式（ＶＩ）の化合物を調製するために使用されることができる塩とのモル比は、約１：１から約１：６である。
【0097】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ）の化合物を調製するために使用されることができる式（Ｖ）の化合物と、本開示の加水分解反応で式（ＶＩ）の化合物を調製するために使用されることができる塩とのモル比は、約１：５である。
【0098】
更なる態様において、本開示は、式（Ｖ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0099】
【化41】
【0100】
【化42】
【0101】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0102】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン（Ｐｙ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン（Ｐｙ）およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0103】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、Ａｃ２Ｏ、Ａｃ２Ｏ／ＤＭＡＰ、Ａｃ２Ｏ／ＤＭＡＰ／ＮＭＭ、ＣＨ３ＣＯＣｌ／ＴＥＡ／ＤＣＭ／ＤＭＡＰ、およびＣＨ３ＣＯＣｌ／Ｐｙを含むが、これらに限定されない。
【0104】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる溶媒の例示的な例は、無水酢酸、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ピリジン（Ｐｙ）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0105】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ）の化合物を調製するための縮合反応は、約０℃から約１５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ）の化合物を調製するための縮合反応は、約９０℃から約１５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ）の化合物を調製するための縮合反応は、約９０℃から約１５０℃で行われる。
【0106】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ）の化合物を調製するための縮合反応は、約１２５℃から約１４０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ）の化合物を精製するために使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メタノール、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ）の化合物を精製するために使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メタノール、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0107】
更に他の態様において、本開示は、式（ＩＶ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0108】
【化43】
【0109】
【化44】
【0110】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ）の化合物の調製で使用されることができる縮合剤の例示的な例は、カルボジイミド型縮合剤、リンカチオン縮合剤、尿素カチオン縮合剤、他の適切な縮合剤、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0111】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ）の化合物の調製で使用されることができるカルボジイミド型縮合剤の例示的な例は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣＩ（ＥＤＣの塩酸塩）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を含むが、これらに限定されない。
【0112】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ）の化合物の調製で使用されることができるリンカチオン縮合剤の例示的な例は、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、およびベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を含むが、これらに限定されない。
【0113】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ）の化合物の調製で使用されることができる尿素カチオン縮合剤の例示的な例は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）および２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を含むが、これらに限定されない。
【0114】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ）の化合物の調製で使用されることができる他の適切な縮合剤の例示的な例は、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ－ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、３－ジエトキシホスホリルオキシ－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、およびペンタフルオロフェノールを含むが、これらに限定されない。
【0115】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ）の化合物の調製で使用されることができる溶媒の例示的な例は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0116】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ）の化合物を調製するための縮合反応は、約０℃から約５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ）の化合物を調製するための縮合反応は、約２５℃から約３５℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ）の化合物を調製するための縮合反応は、約２５℃から約３５℃で行われる。
【0117】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ）の化合物を調製するための縮合反応における式（ＩＩＩ）と式（ＩＩ）との重量比は約１：１．３から約１：１．４である。
【0118】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ）の化合物を調製するための縮合反応における式（ＩＩＩ）と式（ＩＩ）との重量比は約１：１．３５から約１：１．４である。
【0119】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ）の化合物を調製するための縮合反応における式（ＩＩＩ）と式（ＩＩ）との重量比は約１：１．３６である。
【0120】
他の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0121】
【化45】
【0122】
【化46】
【0123】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、および置換または非置換Ｃ６～Ｃ１２アリールからなる群から選択される。
【0124】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルおよびアリルからなる群から選択される。
【0125】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＩＩ）の調製で使用されることができる化合物の例示的な例は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩化水素酸、臭化水素酸、スルホン酸、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、またはそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0126】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＩＩ）の化合物の調製で使用されることができるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩化水素酸、臭化水素酸、スルホン酸、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、またはそれらの任意の混合物の例示的な例と、式（Ｉ）の化合物との重量比は、約１．５：１から約１：１である。
【0127】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＩＩ）の化合物の調製で使用されることができるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩化水素酸、臭化水素酸、スルホン酸、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、またはそれらの任意の混合物の例示的な例と、式（Ｉ）の化合物との重量比は、約１．１：１から約１：１である。
【0128】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＩＩ）の化合物の調製で使用されることができるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩化水素酸、臭化水素酸、スルホン酸、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、またはそれらの任意の混合物の例示的な例と、式（Ｉ）の化合物との重量比は、約１．０２：１である。
【0129】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＩＩ）の化合物の調製で使用されることができる溶媒の例示的な例は、ジクロロメタン、トルエン、ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0130】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＩＩ）の化合物の調製における反応は、－２０℃から０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＩＩ）の化合物の調製における反応は、－１５℃から－５℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＩＩ）の化合物の調製における反応は、－１５℃から－５℃で行われる。
【0131】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＩＩ）の調製において使用されることができる化合物の例示的な例は、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0132】
更なる態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物を調製する工程に関し、以下を含む
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ること；
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と縮合反応させて式（ＩＶ）の化合物を得ること；
式（ＩＶ）の化合物を縮合反応させて式（Ｖ）の化合物を得ること；
式（Ｖ）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩ）の化合物を得ること；および
式（ＶＩ）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得ること。
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ること；
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と縮合反応させて式（ＩＶ）の化合物を得ること；
式（ＩＶ）の化合物を縮合反応させて式（Ｖ）の化合物を得ること；
式（Ｖ）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩ）の化合物を得ること；および
式（ＶＩ）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得ること。
【0133】
一態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0134】
【化47】
【0135】
【化48】
【0136】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣＩ（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0137】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応は、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または塩化アセチル（ＡｃＣｌ）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の組み合わせを用いて行われる。
【0138】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応は、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または塩化アセチル（ＡｃＣｌ）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の組み合わせを用いて、上記試薬と式（ＶＩＩＩ）の化合物との重量比が約１：１から約３：１で行われる。
【0139】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための本開示の縮合反応で使用されることができる溶媒の例示的な例は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0140】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応は、約－５℃から約１５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応は、約－１０℃から約４０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応は、約－１０℃から約４０℃で行われる。
【0141】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための縮合反応は、約２０℃から約３０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は再結晶化される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は再結晶化される。
【0142】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ）の化合物の再結晶化に使用されることができる溶媒の例示的な例は、アセトニトリル／イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル／水、テトラヒドロフラン／水、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0143】
他の態様において、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0144】
【化49】
【0145】
【化50】
【0146】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための加水分解反応は、アルカリ性条件下で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための加水分解反応で使用されることができる塩の例示的な例は、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための加水分解反応で使用されることができる塩の例示的な例は、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0147】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための加水分解反応で使用されることができる塩の例示的な例は、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0148】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための加水分解反応は、約－５℃から約３５℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための加水分解反応は、約０℃から約３５℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための加水分解反応は、約０℃から約３５℃で行われる。
【0149】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための加水分解反応は、約２０℃から約３０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物を精製するために使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール／水、メタノール／水、イソプロパノール／水、アセトニトリル／アセトン／水、アセトニトリル／アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物を精製するために使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール／水、メタノール／水、イソプロパノール／水、アセトニトリル／アセトン／水、アセトニトリル／アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0150】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製で使用されることができる式（Ｖ）の化合物と、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製における加水分解反応で使用されることができる塩とのモル比は、約１：１から約１：１０である。
【0151】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製で使用されることができる式（Ｖ）の化合物と、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製における加水分解反応で使用されることができる塩とのモル比は、約１：１から約１：６である。
【0152】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するために使用されることができる式（Ｖ）の化合物と、本開示の式（ＶＩＩＩ）の化合物における加水分解反応を行うために使用されることができる塩とのモル比は、約１：５である。
【0153】
更なる態様において、本開示は、式（ＩＸ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0154】
【化51】
【0155】
【化52】
【0156】
いくつかの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物を調製するための本開示の縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0157】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＸ）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン（Ｐｙ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン（Ｐｙ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0158】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＸ）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、Ａｃ２Ｏ、Ａｃ２Ｏ／ＤＭＡＰ、Ａｃ２Ｏ／ＤＭＡＰ／ＮＭＭ、ＣＨ３ＣＯＣｌ／ＴＥＡ／ＤＣＭ／ＤＭＡＰ、およびＣＨ３ＣＯＣｌ／Ｐｙを含むが、これらに限定されない。
【0159】
いくつかの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物を調製するための本開示の縮合反応で使用されることができる溶媒の例示的な例は、無水酢酸、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ピリジン（Ｐｙ）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0160】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＸ）の化合物を調製するための縮合反応は、約０℃から約１５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＸ）の化合物を調製するための縮合反応は、約９０℃から約１５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＸ）の化合物を調製するための縮合反応は、約９０℃から約１５０℃で行われる。
【0161】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＸ）の化合物を調製するための縮合反応は、約１２５℃から約１４０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＸ）の化合物を精製するために使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メタノール、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＸ）の化合物を精製するために使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メタノール、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0162】
更に他の態様において、本開示は、式（Ｘ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0163】
【化53】
【0164】
【化54】
【0165】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｘ）の化合物の調製で使用されることができる縮合剤の例示的な例は、カルボジイミド型縮合剤、リンカチオン縮合剤、尿素カチオン縮合剤、他の適切な縮合剤、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0166】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｘ）の化合物の調製で使用されることができるカルボジイミド型縮合剤の例示的な例は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣＩ（ＥＤＣの塩酸塩）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を含むが、これらに限定されない。
【0167】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｘ）の化合物の調製で使用されることができるリンカチオン縮合剤の例示的な例は、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、およびベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を含むが、これらに限定されない。
【0168】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｘ）の化合物の調製で使用されることができる尿素カチオン縮合剤の例示的な例は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、および２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を含むが、これらに限定されない。
【0169】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｘ）の化合物の調製で使用されることができる他の適切な縮合剤の例示的な例は、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ－ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、３－ジエトキシホスホリルオキシ－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、およびペンタフルオロフェノールを含むが、これらに限定されない。
【0170】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｘ）の化合物の調製で使用されることができる溶媒の例示的な例は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0171】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｘ）の化合物を調製するための縮合反応は、約０℃から約５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｘ）の化合物を調製するための縮合反応は、約２５℃から約３５℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｘ）の化合物を調製するための縮合反応は、約２５℃から約３５℃で行われる。
【0172】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｘ）の化合物を調製するための縮合反応で式（ＸＩ）と式（ＩＩ）との重量比は約１：１．３から約１：１．４である。
【0173】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｘ）の化合物を調製するための縮合反応で式（ＸＩ）と式（ＩＩ）との重量比は約１：１．３５から約１：１．４である。
【0174】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｘ）の化合物を調製するための縮合反応で式（ＸＩ）と式（ＩＩ）との重量比は約１：１．３６である。
他の態様において、本開示は、式（ＸＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
他の態様において、本開示は、式（ＸＩ）の化合物を調製するための工程に関し、
【0175】
【化55】
【0176】
【化56】
【0177】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、および置換または非置換Ｃ６～Ｃ１２アリールからなる群から選択される。
【0178】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルおよびアリルからなる群から選択される。
【0179】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＸＩ）の調製で使用されることができる化合物の例示的な例は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩化水素酸、臭化水素酸、スルホン酸、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0180】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＸＩ）の化合物の調製で使用されることができるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩化水素酸、臭化水素酸、スルホン酸、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、またはそれらの任意の混合物の例示的な例と、式（Ｉ）の化合物との重量比は、約１．５：１から約１：１である。
【0181】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＸＩ）の化合物の調製で使用されることができるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩化水素酸、臭化水素酸、スルホン酸、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、またはそれらの任意の混合物の例示的な例と、式（Ｉ）の化合物との重量比は、約１．１：１から約１：１である。
【0182】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＸＩ）の化合物の調製で使用されることができるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩化水素酸、臭化水素酸、スルホン酸、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、またはそれらの任意の混合物の例示的な例と、式（Ｉ）の化合物との重量比は、は、約１．０２：１である。
【0183】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＸＩ）の化合物の調製で使用されることができる溶媒の例示的な例は、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0184】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＸＩ）の化合物の調製における反応は、－２０℃から０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＸＩ）の化合物の調製における反応は、－１５℃から－５℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＸＩ）の化合物の調製における反応は、－１５℃から－５℃で行われる。
【0185】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＸＩ）の調製で使用されることができる化合物の例示的な例は、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0186】
更なる態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための工程に関し、以下を含む
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＸＩ）の化合物を得ること；
式（ＸＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と縮合反応させて式（Ｘ）の化合物を得ること；
式（Ｘ）の化合物を縮合反応させて式（ＩＸ）の化合物を得ること；
式（ＩＸ）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ること；および
式（ＶＩＩＩ）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得ること。
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＸＩ）の化合物を得ること；
式（ＸＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と縮合反応させて式（Ｘ）の化合物を得ること；
式（Ｘ）の化合物を縮合反応させて式（ＩＸ）の化合物を得ること；
式（ＩＸ）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ること；および
式（ＶＩＩＩ）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得ること。
【0187】
一態様において、本開示は、式（ＶＩＩ’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0188】
【化57】
【0189】
【化58】
【0190】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣＩ（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0191】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または塩化アセチル（ＡｃＣｌ）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【0192】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣＩ（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または塩化アセチル（ＡｃＣｌ）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、を含むが、これらに限定されない。上記試薬と式（ＶＩ’）の化合物との重量比は、約１：１から約３：１である。
【0193】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる溶媒の例示的な例は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0194】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ’）の化合物を調製するための縮合反応は、約－５℃から約１５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ’）の化合物を調製するための縮合反応は、約－１０℃から約４０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ’）の化合物を調製するための縮合反応は、約－１０℃から約４０℃で行われる。
【0195】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ’）の化合物を調製するための縮合反応は、約２０℃から約３０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ’）の化合物は再結晶化される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ’）の化合物は再結晶化される。
【0196】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ’）の化合物の再結晶化で使用されることができる溶媒の例示的な例は、アセトニトリル／イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル／水、テトラヒドロフラン／水、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0197】
他の態様において、本開示は、式（ＶＩ’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0198】
【化59】
【0199】
【化60】
【0200】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ’）の化合物を調製するための加水分解反応は、アルカリ性条件下で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’）の化合物を調製するための加水分解反応で使用されることができる塩の例示的な例は、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’）の化合物を調製するための加水分解反応で使用されることができる塩の例示的な例は、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0201】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’）の化合物を調製するための加水分解反応で使用されることができる塩の例示的な例は、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0202】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’）の化合物を調製するための加水分解反応は、約－５℃から約３５℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’）の化合物を調製するための加水分解反応は、約０℃から約３５℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’）の化合物を調製するための加水分解反応は、約０℃から約３５℃で行われる。
【0203】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’）の化合物を調製するための加水分解反応は、約２０℃から約３０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’）の化合物において使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール／水、メタノール／水、イソプロパノール／水、アセトニトリル／アセトン／水、アセトニトリル／アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’）の化合物において使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール／水、メタノール／水、イソプロパノール／水、アセトニトリル／アセトン／水、アセトニトリル／アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0204】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’）の化合物を調製するために使用されることができる式（Ｖ’）の化合物と、本開示の式（ＶＩ’）の化合物の加水分解反応を行うために使用されることができる塩とのモル比は、約１：１から約１：１０である。
【0205】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’）の化合物を調製するために使用されることができる式（Ｖ’）の化合物と、本開示の式（ＶＩ’）の化合物の加水分解反応を行うために使用されることができる塩とのモル比は、約１：１から約１：６である。
【0206】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’）の化合物を調製するために使用されることができる式（Ｖ’）の化合物と、本開示の式（ＶＩ’）の化合物の加水分解反応を行うために使用されることができる塩とのモル比は、約１：５である。
【0207】
更なる態様において、本開示は、式（Ｖ’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0208】
【化61】
【0209】
【化62】
【0210】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0211】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ピリジン（Ｐｙ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0212】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、Ａｃ２Ｏ、Ａｃ２Ｏ／ＤＭＡＰ、Ａｃ２Ｏ／ＤＭＡＰ／ＮＭＭ、ＣＨ３ＣＯＣｌ／ＴＥＡ／ＤＣＭ／ＤＭＡＰ、およびＣＨ３ＣＯＣｌ／Ｐｙを含むが、これらに限定されない。
【0213】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる溶媒の例示的な例は、無水酢酸、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ピリジン（Ｐｙ）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0214】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’）の化合物を調製するための縮合反応は、約０℃から約１５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’）の化合物を調製するための縮合反応は、約９０℃から約１５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’）の化合物を調製するための縮合反応は、約９０℃から約１５０℃で行われる。
【0215】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’）の化合物を調製するための縮合反応は、約１２５℃から約１４０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’）の化合物を精製するために使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メタノール、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’）の化合物を精製するために使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メタノール、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0216】
更に他の態様において、本開示は、式（ＩＶ’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0217】
【化63】
【0218】
【化64】
【0219】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’）の化合物の調製において使用されることができる縮合剤の例示的な例は、カルボジイミド型縮合剤、リンカチオン縮合剤、尿素カチオン縮合剤、他の適切な縮合剤、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0220】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’）の化合物の調製で使用されることができるカルボジイミド型縮合剤の例示的な例は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣＩ（ＥＤＣの塩酸塩）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を含むが、これらに限定されない。
【0221】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’）の化合物の調製で使用されることができるリンカチオン縮合剤の例示的な例は、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、およびベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を含むが、これらに限定されない。
【0222】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’）の化合物の調製で使用されることができる尿素カチオン縮合剤の例示的な例は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、および２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を含むが、これらに限定されない。
【0223】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’）の化合物の調製で使用されることができる他の適切な縮合剤の例示的な例は、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ－ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、３－ジエトキシホスホリルオキシ－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、およびペンタフルオロフェノールを含むが、これらに限定されない。
【0224】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’）の化合物の調製で使用されることができる溶媒の例示的な例は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0225】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’）の化合物を調製するための縮合反応は、約０℃から約５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’）の化合物を調製するための縮合反応は、約２５℃から約３５℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’）の化合物を調製するための縮合反応は、約２５℃から約３５℃で行われる。
【0226】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’）の化合物を調製するための縮合反応で式（ＩＩＩ）と式（ＩＩ’）との重量比は約１：１．３から約１：１．４である。
【0227】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’）の化合物を調製するための縮合反応で式（ＩＩＩ）と式（ＩＩ’）との重量比は約１：１．３５から約１：１．４である。
【0228】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’）の化合物を調製するための縮合反応で式（ＩＩＩ）と式（ＩＩ’）との重量比は約１：１．３６である。
更なる態様において、本開示は、式（ＶＩＩ’）の化合物を調製するための工程に関し、以下を含む
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ること；
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ’）の化合物と縮合反応させて式（ＩＶ’）の化合物を得ること；
式（ＩＶ’）の化合物を縮合反応させて式（Ｖ’）の化合物を得ること；
式（Ｖ’）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩ’）の化合物を得ること；および
式（ＶＩ’）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ’）の化合物を得ること。
更なる態様において、本開示は、式（ＶＩＩ’）の化合物を調製するための工程に関し、以下を含む
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ること；
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ’）の化合物と縮合反応させて式（ＩＶ’）の化合物を得ること；
式（ＩＶ’）の化合物を縮合反応させて式（Ｖ’）の化合物を得ること；
式（Ｖ’）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩ’）の化合物を得ること；および
式（ＶＩ’）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ’）の化合物を得ること。
【0229】
一態様において、本開示は、式（ＶＩＩ’’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0230】
【化65】
【0231】
【化66】
【0232】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ’’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣＩ（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0233】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ’’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または塩化アセチル（ＡｃＣｌ）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【0234】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ’’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣＩ（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロスルホキシド（ＳＯＣｌ２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または塩化アセチル（ＡｃＣｌ）／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含むが、これらに限定されない。上記試薬と式（ＶＩ’’）の化合物との重量比は、約１：１から約３：１である。
【0235】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ’’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる溶媒の例示的な例は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0236】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ’’）の化合物を調製するための縮合反応は、約－５℃から約１５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ’’）の化合物を調製するための縮合反応は、約－１０℃から約４０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ’’）の化合物を調製するための縮合反応は、約－１０℃から約４０℃で行われる。
【0237】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ’’）の化合物を調製するための縮合反応は、約２０℃から約３０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ’’）の化合物は再結晶化される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ’’）の化合物は再結晶化される。
【0238】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩＩ’’）の化合物の再結晶化で使用されることができる溶媒の例示的な例は、アセトニトリル／イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル／水、テトラヒドロフラン／水、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0239】
他の態様において、本開示は、式（ＶＩ’’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0240】
【化67】
【0241】
【化68】
【0242】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ’’）の化合物を調製するための加水分解反応は、アルカリ性条件下で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物を調製するための加水分解反応で使用されることができる塩の例示的な例は、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物を調製するための加水分解反応で使用されることができる塩の例示的な例は、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0243】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物を調製するための加水分解反応で使用されることができる塩の例示的な例は、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0244】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物を調製するための加水分解反応は、約－５℃から約３５℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物を調製するための加水分解反応は、約０℃から約３５℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物を調製するための加水分解反応は、約０℃から約３５℃で行われる。
【0245】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物を調製するための加水分解反応は、約２０℃から約３０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物を精製するために使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール／水、メタノール／水、イソプロパノール／水、アセトニトリル／アセトン／水、アセトニトリル／アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物を精製するために使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール／水、メタノール／水、イソプロパノール／水、アセトニトリル／アセトン／水、アセトニトリル／アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0246】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物を調製するために使用されることができる式（Ｖ’’）の化合物と、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物の加水分解反応を行うために使用されることができる塩とのモル比は、約１：１から約１：１０である。
【0247】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物を調製するために使用されることができる式（Ｖ’’）の化合物と、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物の加水分解反応を行うために使用されることができる塩とのモル比は、約１：１から１：６である。
【0248】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物を調製するために使用されることができる式（Ｖ’’）の化合物と、本開示の式（ＶＩ’’）の化合物の加水分解反応を行うために使用されることができる塩とのモル比は、約１：５である。
【0249】
更に他の態様において、本開示は、式（Ｖ’’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0250】
【化69】
【0251】
【化70】
【0252】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、塩化アセチル（ＡｃＣｌ）、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0253】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’’）の化合物における縮合反応で使用されることができる溶媒の例示的な例は、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ピリジン（Ｐｙ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0254】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる試薬の例示的な例は、Ａｃ２Ｏ、Ａｃ２Ｏ／ＤＭＡＰ、Ａｃ２Ｏ／ＤＭＡＰ／ＮＭＭ、ＣＨ３ＣＯＣｌ／ＴＥＡ／ＤＣＭ／ＤＭＡＰ、およびＣＨ３ＣＯＣｌ／Ｐｙを含むが、これらに限定されない。
【0255】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’’）の化合物を調製するための縮合反応で使用されることができる溶媒の例示的な例は、無水酢酸、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ピリジン（Ｐｙ）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0256】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’’）の化合物を調製するための縮合反応は、約０℃から約１５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’’）の化合物を調製するための縮合反応は、約９０℃から約１５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’’）の化合物を調製するための縮合反応は、約９０℃から約１５０℃で行われる。
【0257】
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’’）の化合物を調製するための縮合反応は、約１２５℃から約１４０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’’）の化合物を精製するために使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メタノール、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示の式（Ｖ’’）の化合物を精製するために使用されることができる溶媒の例示的な例は、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メタノール、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0258】
更に他の態様において、本開示は、式（ＩＶ’’）の化合物を調製するための工程に関し、
【0259】
【化71】
【0260】
【化72】
【0261】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’’）の化合物の調製において使用されることができる縮合剤の例示的な例は、カルボジイミド型縮合剤、リンカチオン縮合剤、尿素カチオン縮合剤、他の適切な縮合剤、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0262】
いくつかの実施形態において、本開示で使用されることができるカルボジイミド型縮合剤の例示的な例は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣＩ（ＥＤＣの塩酸塩）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を含むが、これらに限定されない。
【0263】
いくつかの実施形態において、本開示で使用されることができるリンカチオン縮合剤の例示的な例は、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、およびベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を含むが、これらに限定されない。
【0264】
いくつかの実施形態において、本開示で使用されることができる尿素カチオン縮合剤の例示的な例は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、および２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を含むが、これらに限定されない。
【0265】
いくつかの実施形態において、本開示で使用されることができる他の適切な縮合剤の例示的な例は、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ－ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、３－ジエトキシホスホリルオキシ－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、およびペンタフルオロフェノールを含むが、これらに限定されない。
【0266】
いくつかの実施形態において、本開示で使用されることができる溶媒の例示的な例は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびそれらの任意の混合物を含むが、これらに限定されない。
【0267】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’’）の化合物を調製するための縮合反応は、約０℃から約５０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’’）の化合物を調製するための縮合反応は、約２５℃から約３５℃で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’’）の化合物を調製するための縮合反応は、約２５℃から約３５℃で行われる。
【0268】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’’）の化合物を調製するための縮合反応で式（ＩＩＩ）と式（ＩＩ’’）との重量比は約１：１．３から約１：１．４である。
【0269】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’’）の化合物を調製するための縮合反応で式（ＩＩＩ）と式（ＩＩ’’）との重量比は約１：１．３５から約１：１．４である。
【0270】
いくつかの実施形態において、本開示の式（ＩＶ’’）の化合物を調製するための縮合反応で式（ＩＩＩ）と式（ＩＩ’’）との重量比は約１：１．３６である。
更なる態様において、本開示は、式（ＶＩＩ’’）の化合物を調製するための工程に関し、以下を含む
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ること；
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ’’）の化合物と縮合反応させて式（ＩＶ’’）の化合物を得ること；
式（ＩＶ’’）の化合物を縮合反応させて式（Ｖ’’）の化合物を得ること；
式（Ｖ’’）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩ’’）の化合物を得ること；および
式（ＶＩ’’）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ’’）の化合物を得ること。
更なる態様において、本開示は、式（ＶＩＩ’’）の化合物を調製するための工程に関し、以下を含む
一般式（Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得ること；
式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ’’）の化合物と縮合反応させて式（ＩＶ’’）の化合物を得ること；
式（ＩＶ’’）の化合物を縮合反応させて式（Ｖ’’）の化合物を得ること；
式（Ｖ’’）の化合物を加水分解反応させて式（ＶＩ’’）の化合物を得ること；および
式（ＶＩ’’）の化合物を縮合反応させて式（ＶＩＩ’’）の化合物を得ること。
【0271】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、推測された構造と一致している。特徴的な化学シフト（δ）は、トリメチルシランから低磁場への１００万分の１シフトあり、特徴的なピークは、従来の略語で示され：例えば、ｓはシングレットを示し、ｄｄはダブルダブレットを示し、ｄはダブレットを示し、ｔはトリプレットを示し、ｑはカルテットを示し、ｈはヘクスプレット（ｈｅｘｐｌｅｔ）を示し、ｍはマルチプレットを示し、ｂｒはブロードピークを示す。
【0272】
本開示の調製方法は、クロマトグラフィー精製を必要とせず、スケールアップ生産が容易である。本開示の反応条件は、制御が容易であり、スケールアップ生産が容易であり、安定性および再現性が得られやすい。本開示の調製方法は、以前に開示された方法よりも効果的である。複雑な精製ステップ無しで本開示の調製方法および経路によって直接的に得られる化合物が、臨床品質基準を満たすことは予想外である。臨床仕様は、ヒトへの投与に適した十分な純度の物質を指す。本開示の調製方法は、クラス１溶媒を使用せず、残留溶媒の点で人体に対する安全性が優れている。本開示の調製方法は経済的であり、容易に入手可能な原材料を使用する。本開示の調製方法は、より優れた一段階収率、更に、より優れた全体収率を有する。
【0273】
以下、本開示の様々な態様および利点をよりよく理解するために、以下の実施例を通じて本開示を詳細に説明する。しかしながら、以下の実施例は限定的ではなく、本開示のいくつかの実施形態を説明するためにのみ使用されることを理解すべきである。当業者は、反応装置、反応装置のスケール、反応装置の原理などに応じて適切な調整を行って、本明細書に開示された解決策を実施し得る。
【0274】
［実施例］
略語：
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
Ｃｌ－ＨＯＢｔ ６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣ・ＨＣｌ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
略語：
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
Ｃｌ－ＨＯＢｔ ６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣ・ＨＣｌ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【0275】
実施例１
（Ｓ）－Ｎ－［５－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－４，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，４－ｃ］ピロール－１－イル］アセトアミドの調製
１００ｍＬの一口フラスコに、（Ｓ）－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボン酸（５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温（２５℃）で撹拌しながら溶解した。ＣＤＩ（５ｇ，３１．０ｍｏｌ）を、一口フラスコに少しずつ加えた。混合物を、室温で２時間から５時間撹拌し、ＨＰＬＣによって監視した。反応を停止し、水でクエンチした。混合物を真空濃縮して濃縮物を得た。濃縮物をジクロロメタンに溶解し、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し残渣を得た。残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に加え、透明になるまで加熱還流した。イソプロパノール（３０ｍＬ）を加え、２時間還流した。加熱を停止した。得られた生成物を撹拌しながら室温に冷却した。得られた生成物をポンプで濾過し、濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥し、３．７ｇの標題化合物を得た（純度９９．３２％，収率７７．１％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．９９（ｑ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７０．０３，１６２．６９，１６２．３０，１４９．５３，１４８．５４，１４１．７０，１３１．４５，１３０．６０，１２０．４２，１２０．２３，１１５．００，１５．３９，１１２．４７，２３．０７，５６．２０，５３．７４，４７．９９，４１．７４，２３．０７，１５．３９．ＬＣＭＳ：４８９．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、４６５．０（［Ｍ－Ｈ］－）。元素分析結果：［Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓ２］：Ｃ，５０．７８；Ｈ，４．８０；Ｎ，５．９３；測定値：Ｃ，５０．３３；Ｈ，４．７０；Ｎ，５．６９。
（Ｓ）－Ｎ－［５－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－４，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，４－ｃ］ピロール－１－イル］アセトアミドの調製
１００ｍＬの一口フラスコに、（Ｓ）－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボン酸（５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温（２５℃）で撹拌しながら溶解した。ＣＤＩ（５ｇ，３１．０ｍｏｌ）を、一口フラスコに少しずつ加えた。混合物を、室温で２時間から５時間撹拌し、ＨＰＬＣによって監視した。反応を停止し、水でクエンチした。混合物を真空濃縮して濃縮物を得た。濃縮物をジクロロメタンに溶解し、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し残渣を得た。残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に加え、透明になるまで加熱還流した。イソプロパノール（３０ｍＬ）を加え、２時間還流した。加熱を停止した。得られた生成物を撹拌しながら室温に冷却した。得られた生成物をポンプで濾過し、濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥し、３．７ｇの標題化合物を得た（純度９９．３２％，収率７７．１％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．９９（ｑ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７０．０３，１６２．６９，１６２．３０，１４９．５３，１４８．５４，１４１．７０，１３１．４５，１３０．６０，１２０．４２，１２０．２３，１１５．００，１５．３９，１１２．４７，２３．０７，５６．２０，５３．７４，４７．９９，４１．７４，２３．０７，１５．３９．ＬＣＭＳ：４８９．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、４６５．０（［Ｍ－Ｈ］－）。元素分析結果：［Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓ２］：Ｃ，５０．７８；Ｈ，４．８０；Ｎ，５．９３；測定値：Ｃ，５０．３３；Ｈ，４．７０；Ｎ，５．６９。
【0276】
実施例２
（Ｓ）－Ｎ－［５－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－４，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，４－ｃ］ピロール－１－イル］アセトアミドの調製
反応ケトルに、（Ｓ）－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボン酸（４．４７ｇ）およびテトラヒドロフラン（２３．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌しながら溶解した。ＣＤＩ（７．８３ｇ）を、反応槽に少しずつ加えた。反応を２５℃で６時間行い、ＨＰＬＣモニタリングによって停止し、水を用いてクエンチした。混合物を真空濃縮して油状物を得た。油状物をジクロロメタンに溶解し、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）に加え、透明になるまで加熱還流した。イソプロパノール（９０ｍＬ）を加えて２時間還流した。加熱を停止した。得られた生成物を室温で一晩撹拌し、ポンプによって濾過して濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥し、２．５８ｇの標題化合物を得た（収率：６０％、純度：９８．３％）。
（Ｓ）－Ｎ－［５－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－４，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，４－ｃ］ピロール－１－イル］アセトアミドの調製
反応ケトルに、（Ｓ）－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボン酸（４．４７ｇ）およびテトラヒドロフラン（２３．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌しながら溶解した。ＣＤＩ（７．８３ｇ）を、反応槽に少しずつ加えた。反応を２５℃で６時間行い、ＨＰＬＣモニタリングによって停止し、水を用いてクエンチした。混合物を真空濃縮して油状物を得た。油状物をジクロロメタンに溶解し、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）に加え、透明になるまで加熱還流した。イソプロパノール（９０ｍＬ）を加えて２時間還流した。加熱を停止した。得られた生成物を室温で一晩撹拌し、ポンプによって濾過して濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥し、２．５８ｇの標題化合物を得た（収率：６０％、純度：９８．３％）。
【0277】
実施例３
（Ｓ）－Ｎ－［５－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－４，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，４－ｃ］ピロール－１－イル］アセトアミドの調製
５０ｍＬの一口フラスコに、（Ｓ）－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボン酸（５ｇ）および無水酢酸（１５ｍＬ）を加えた。混合物を２時間から３時間加熱還流し、反応が実質的に完了するまでＨＰＬＣによって監視した。室温に冷却した後、反応物をジクロロメタンを用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をアセトニトリル（５ｍｌ）に加え、透明になるまで加熱還流した。イソプロパノール（３０ｍＬ）を加え、２時間還流した。加熱を停止した。得られた生成物を室温で撹拌し、ポンプによって濾過し、濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥し、３．４ｇの標題化合物を得た（純度８９％，収率：７１％）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ１）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４８９．３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），４６５．４（［Ｍ－Ｈ］－）。
（Ｓ）－Ｎ－［５－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］－４，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［３，４－ｃ］ピロール－１－イル］アセトアミドの調製
５０ｍＬの一口フラスコに、（Ｓ）－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボン酸（５ｇ）および無水酢酸（１５ｍＬ）を加えた。混合物を２時間から３時間加熱還流し、反応が実質的に完了するまでＨＰＬＣによって監視した。室温に冷却した後、反応物をジクロロメタンを用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をアセトニトリル（５ｍｌ）に加え、透明になるまで加熱還流した。イソプロパノール（３０ｍＬ）を加え、２時間還流した。加熱を停止した。得られた生成物を室温で撹拌し、ポンプによって濾過し、濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥し、３．４ｇの標題化合物を得た（純度８９％，収率：７１％）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ１）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４８９．３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），４６５．４（［Ｍ－Ｈ］－）。
【0278】
実施例４
（Ｓ）－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボン酸の調製
５００ｍＬの３口フラスコに、（Ｓ）－メチル－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレート（１６ｇ，０．０３２１ｍｏｌ）およびエタノール（１６０ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌しながら溶解し、０℃未満に冷却した。１６０ｍＬの４．２％水酸化リチウム水溶液を滴下した。添加中に、３口ボトル内の温度は、０℃未満になるように制御した。添加が完了した後、反応物を室温に温め、３時間から６時間撹拌し、反応が実質的に完了するまでＨＰＬＣによって監視した。反応の完了後、４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素酸を滴下してｐＨを５から６に調整した。混合物を真空濃縮して油状物を得た。油状物を水に溶解した。４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸を滴下してｐＨを１から２に調整した。混合物にアセトニトリル（１２０ｍＬ）およびアセトン（４０ｍＬ）を加えた。得られた生成物を３時間撹拌し、ポンプによって濾過し、濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥し、１１．３ｇの標題化合物を得た（純度９８％，収率：７３％）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０７．４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），４８３．４（［Ｍ－Ｈ］－）。
（Ｓ）－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボン酸の調製
５００ｍＬの３口フラスコに、（Ｓ）－メチル－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレート（１６ｇ，０．０３２１ｍｏｌ）およびエタノール（１６０ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌しながら溶解し、０℃未満に冷却した。１６０ｍＬの４．２％水酸化リチウム水溶液を滴下した。添加中に、３口ボトル内の温度は、０℃未満になるように制御した。添加が完了した後、反応物を室温に温め、３時間から６時間撹拌し、反応が実質的に完了するまでＨＰＬＣによって監視した。反応の完了後、４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素酸を滴下してｐＨを５から６に調整した。混合物を真空濃縮して油状物を得た。油状物を水に溶解した。４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸を滴下してｐＨを１から２に調整した。混合物にアセトニトリル（１２０ｍＬ）およびアセトン（４０ｍＬ）を加えた。得られた生成物を３時間撹拌し、ポンプによって濾過し、濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥し、１１．３ｇの標題化合物を得た（純度９８％，収率：７３％）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０７．４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），４８３．４（［Ｍ－Ｈ］－）。
【0279】
実施例５
（Ｓ）－２－メチル－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートの調製
２５０ｍＬの３口フラスコに、（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレート（２０ｇ）および無水酢酸（７０ｍＬ）を加えた。混合物を加熱還流し、透明になるまで０．５時間撹拌した。８０℃から９０℃に冷却した後、反応混合物をエタノール（２１０ｍＬ）と共に撹拌して固体を沈殿させた。固体を室温で更に撹拌し、ポンプによって濾過し濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥し、１７．８ｇの標題化合物を得た（収率：８２％、純度：９９％）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ１）δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．９３（Ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２１．３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），４９７．５（［Ｍ－Ｈ］－）。
（Ｓ）－２－メチル－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートの調製
２５０ｍＬの３口フラスコに、（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレート（２０ｇ）および無水酢酸（７０ｍＬ）を加えた。混合物を加熱還流し、透明になるまで０．５時間撹拌した。８０℃から９０℃に冷却した後、反応混合物をエタノール（２１０ｍＬ）と共に撹拌して固体を沈殿させた。固体を室温で更に撹拌し、ポンプによって濾過し濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥し、１７．８ｇの標題化合物を得た（収率：８２％、純度：９９％）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ１）δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．９３（Ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２１．３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），４９７．５（［Ｍ－Ｈ］－）。
【0280】
実施例６
（Ｓ）－２－メチル－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートの調製
反応ケトルに（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレート（３．６３ｇ）および無水酢酸（１２．７ｍＬ）を加えた。混合物を、１２５℃から１４０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。８０℃から９０℃に冷却した後、反応混合物をエタノール（３８ｍＬ）と共に撹拌して固体を沈殿させた。固体を室温で５時間更に撹拌し、ポンプによって濾過し濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥し、３．５２ｇの標題化合物を得た（収率：８９％，純度９９．５０％）。
（Ｓ）－２－メチル－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートの調製
反応ケトルに（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレート（３．６３ｇ）および無水酢酸（１２．７ｍＬ）を加えた。混合物を、１２５℃から１４０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。８０℃から９０℃に冷却した後、反応混合物をエタノール（３８ｍＬ）と共に撹拌して固体を沈殿させた。固体を室温で５時間更に撹拌し、ポンプによって濾過し濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥し、３．５２ｇの標題化合物を得た（収率：８９％，純度９９．５０％）。
【0281】
実施例７
（Ｓ）－２－メチル－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートの調製
１００ｍＬの１口フラスコに、（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレート（１２ｇ，０．０２６３ｍｏｌ）、塩化アセチル（２．５ｇ，０．０３１８ｍｏｌ）、およびピリジン（３０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮して濃縮物を得た。濃縮物をジクロロメタンに溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸、水、およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して残渣を得た。残渣を精製して、１０．１ｇの標題化合物を得た（収率７７．１％、純度９６％）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ１）δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．９３（Ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２１．３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），４９７．５（［Ｍ－Ｈ］－）。
（Ｓ）－２－メチル－５－アセトアミド－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートの調製
１００ｍＬの１口フラスコに、（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレート（１２ｇ，０．０２６３ｍｏｌ）、塩化アセチル（２．５ｇ，０．０３１８ｍｏｌ）、およびピリジン（３０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮して濃縮物を得た。濃縮物をジクロロメタンに溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸、水、およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して残渣を得た。残渣を精製して、１０．１ｇの標題化合物を得た（収率７７．１％、純度９６％）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ１）δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．９３（Ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２１．３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），４９７．５（［Ｍ－Ｈ］－）。
【0282】
実施例８
（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートの調製
５００ｍＬの３口ボトルに、２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）チオフェン－３－カルボン酸（２５ｇ，０．１２４ｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチルアミン（３４ｇ，０．１２５ｍｏｌ）（特許ＣＮ１０４２４５６６８Ｂに従って調製された）、Ｃｌ－ＨＯＢｔ（２５．３ｇ，０．１５０ｍｏｌ）、およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間から２０分間撹拌した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８．５ｇ，０．１４９ｍｏｌ）を３口ボトルに加えた。添加が完了した後、反応を、内部温度２５℃から３５℃で３時間から６時間加熱した後に停止した。反応完了後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸を３口フラスコに加えた。固体を沈殿させ、ポンプによって濾過した。濾液を有機層から分離した。有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に加えた。混合物を２時間加熱還流した。加熱を停止した。得られた生成物を室温に冷却し、ポンプによって濾過して濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥して、３６．２ｇの標題化合物を得た（収率：６４％，純度：９９％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），３６．２／７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６５．１２，１６４．６３，１６２．１６，１４９．０３，１５．４２，１３３．５２，１２８．９０，１１９．８１，１１９．７９，１１２．４５，１１２．２９，１０６．５２，６４．３４，５９．５３，５６．１５，５２．９４，４８．４７，４１．９４，１５．４２。ＬＣＭＳ：４５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），４５５．０（［Ｍ－Ｈ］－）。
（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートの調製
５００ｍＬの３口ボトルに、２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）チオフェン－３－カルボン酸（２５ｇ，０．１２４ｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチルアミン（３４ｇ，０．１２５ｍｏｌ）（特許ＣＮ１０４２４５６６８Ｂに従って調製された）、Ｃｌ－ＨＯＢｔ（２５．３ｇ，０．１５０ｍｏｌ）、およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間から２０分間撹拌した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８．５ｇ，０．１４９ｍｏｌ）を３口ボトルに加えた。添加が完了した後、反応を、内部温度２５℃から３５℃で３時間から６時間加熱した後に停止した。反応完了後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸を３口フラスコに加えた。固体を沈殿させ、ポンプによって濾過した。濾液を有機層から分離した。有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に加えた。混合物を２時間加熱還流した。加熱を停止した。得られた生成物を室温に冷却し、ポンプによって濾過して濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥して、３６．２ｇの標題化合物を得た（収率：６４％，純度：９９％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），３６．２／７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６５．１２，１６４．６３，１６２．１６，１４９．０３，１５．４２，１３３．５２，１２８．９０，１１９．８１，１１９．７９，１１２．４５，１１２．２９，１０６．５２，６４．３４，５９．５３，５６．１５，５２．９４，４８．４７，４１．９４，１５．４２。ＬＣＭＳ：４５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），４５５．０（［Ｍ－Ｈ］－）。
【0283】
実施例９
（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートの調製
２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）チオフェン－３－カルボン酸（７．５ｇ）、（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチルアミン（９．３ｇ）、Ｃｌ－ＨＯＢｔ（７．６ｇ）およびジクロロメタン（１０２ｍＬ）を、１０分間から２０分間撹拌した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（８．６ｇ）を反応溶液に加えた。添加の完了後、反応物を内部温度２５℃から３５℃に加熱した。反応をＨＰＬＣによって３時間から６時間監視した。反応の完了後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸（１．６ｇ）を反応容器に加えた。固体を沈殿させた。有機層をポンプによって濾過した。濾液を分離し、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（６．７ｇ）に加え、２時間加熱還流した。加熱を停止した。得られた生成物を室温に冷却し、ポンプによって濾過して濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥し、１４．６ｇの標題化合物を得た（収率：６０％、純度：９７％）。
（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートの調製
２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）チオフェン－３－カルボン酸（７．５ｇ）、（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチルアミン（９．３ｇ）、Ｃｌ－ＨＯＢｔ（７．６ｇ）およびジクロロメタン（１０２ｍＬ）を、１０分間から２０分間撹拌した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（８．６ｇ）を反応溶液に加えた。添加の完了後、反応物を内部温度２５℃から３５℃に加熱した。反応をＨＰＬＣによって３時間から６時間監視した。反応の完了後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酸（１．６ｇ）を反応容器に加えた。固体を沈殿させた。有機層をポンプによって濾過した。濾液を分離し、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（６．７ｇ）に加え、２時間加熱還流した。加熱を停止した。得られた生成物を室温に冷却し、ポンプによって濾過して濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥し、１４．６ｇの標題化合物を得た（収率：６０％、純度：９７％）。
【0284】
代替方法として、（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートを、上記の実施例１２または実施例１３の方法に従って、Ｃｌ－ＨＯＢｔの代わりにＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシ－７－アゾベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）またはＨＯＢｔを使用したことを除いて、同様に調製し、同様の反応効果を得た。
【0285】
代替方法として、
（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートを、上記の実施例１２または実施例１３の方法に従ってジクロロメタンの代わりにテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、またはトリクロロメタンを使用したことを除いて、同様に調製し、同様の反応効果を得た。
（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートを、上記の実施例１２または実施例１３の方法に従ってジクロロメタンの代わりにテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、またはトリクロロメタンを使用したことを除いて、同様に調製し、同様の反応効果を得た。
【0286】
代替方法として、
（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートを、上記の実施例１２または実施例１３の方法に従って、反応温度を約１５℃から約３５℃にしたことを除いて、同様に調製し、同様の反応効果を得た。
（Ｓ）－メチル－５－アミノ－４－［［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル］アミノカルボニル］チオフェン－３－カルボキシレートを、上記の実施例１２または実施例１３の方法に従って、反応温度を約１５℃から約３５℃にしたことを除いて、同様に調製し、同様の反応効果を得た。
【0287】
実施例１０
２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）チオフェン－３－カルボン酸の調製
２５０ｍＬの３口ボトルに、３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル－２－アミノチオフェン－３，４－ジカルボキシレート（４７ｇ，０．１８３ｍｏｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３（１），３８－４１；２０１１に開示された方法によって調製された）、およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌しながら溶解し、－１０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（４８ｇ，０．４２１ｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に加えて溶液Ａを調製した。溶液Ａを３口ボトルに滴下した。滴下中、３口ボトル内の温度を、－５℃未満に制御した。滴下が完了した後、内部温度は、１０分間から３０分間、０℃未満になるように制御した。反応混合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍｌ）と共に２時間撹拌し、ポンプによって濾過して濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥して、２８．２ｇの標題化合物を得た（収率：７７％、純度：９７．４％）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）チオフェン－３－カルボン酸の調製
２５０ｍＬの３口ボトルに、３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル－２－アミノチオフェン－３，４－ジカルボキシレート（４７ｇ，０．１８３ｍｏｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３（１），３８－４１；２０１１に開示された方法によって調製された）、およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌しながら溶解し、－１０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（４８ｇ，０．４２１ｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に加えて溶液Ａを調製した。溶液Ａを３口ボトルに滴下した。滴下中、３口ボトル内の温度を、－５℃未満に制御した。滴下が完了した後、内部温度は、１０分間から３０分間、０℃未満になるように制御した。反応混合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍｌ）と共に２時間撹拌し、ポンプによって濾過して濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥して、２８．２ｇの標題化合物を得た（収率：７７％、純度：９７．４％）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0288】
実施例１１
２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）チオフェン－３－カルボン酸の調製
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル－２－アミノチオフェン－３，４－ジカルボキシレート（５．５ｇ）およびジクロロメタン（９．６ｇ）を撹拌しながら溶解し、－１０℃に冷却した。得られた溶液をＡと指定した。トリフルオロ酢酸（５．６ｇ）を、ジクロロメタン（４．８ｇ）に加え、溶液Ｂを調製した。溶液Ｂを０℃以下に冷却した。溶液Ｂを溶液Ａに滴下した。滴下中、温度は－１０±５℃未満に制御した。滴下が完了した後、反応を１０分間から３０分間行った。反応の完了後、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７８．３ｇ）に加え、２時間撹拌し、ポンプによって濾過して濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥して３．７ｇの標題化合物を得た（収率：８６％、試料純度：９７．４％）。
２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）チオフェン－３－カルボン酸の調製
３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル－２－アミノチオフェン－３，４－ジカルボキシレート（５．５ｇ）およびジクロロメタン（９．６ｇ）を撹拌しながら溶解し、－１０℃に冷却した。得られた溶液をＡと指定した。トリフルオロ酢酸（５．６ｇ）を、ジクロロメタン（４．８ｇ）に加え、溶液Ｂを調製した。溶液Ｂを０℃以下に冷却した。溶液Ｂを溶液Ａに滴下した。滴下中、温度は－１０±５℃未満に制御した。滴下が完了した後、反応を１０分間から３０分間行った。反応の完了後、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７８．３ｇ）に加え、２時間撹拌し、ポンプによって濾過して濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥して３．７ｇの標題化合物を得た（収率：８６％、試料純度：９７．４％）。
【0289】
実施例１２
２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）チオフェン－３－カルボン酸の調製
３－ベンジル－４－メチル－２－アミノチオフェン－３，４－ジカルボキシレート（５０ｇ，０．１７２ｍｏｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３（１），３８－４１；２０１１に開示された方法によって調製された）を酢酸エチル（９００ｍｌ）に加えた。混合物を撹拌して溶解し、これを溶液Ａとして示した。２Ｌ水素化フラスコを、窒素を用いて不活性化した後、１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（１２．５ｇ）を加えた。触媒を浸すために、酢酸エチル（１００ｍＬ）を水素化フラスコに加えた。溶液Ａおよび氷酢酸（１５０ｍＬ）を、水素化ボトルに連続して加え、キャップを締めた。水素化ボトルを、窒素を用いて２回、その後、水素を用いて２回置換した。反応が実質的に完了するまで、反応を、水素（１５ｐｓｉの圧力）を導入することによって行った。反応の完了後、供給溶液を珪藻土にさらしてＰｄ／Ｃを除去した。濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣を得た。残渣を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）と共に２時間撹拌し、ポンプによって濾過して濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥して、２０．３ｇの標題化合物を得た（収率：５９％、純度：９５．４％）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）チオフェン－３－カルボン酸の調製
３－ベンジル－４－メチル－２－アミノチオフェン－３，４－ジカルボキシレート（５０ｇ，０．１７２ｍｏｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３（１），３８－４１；２０１１に開示された方法によって調製された）を酢酸エチル（９００ｍｌ）に加えた。混合物を撹拌して溶解し、これを溶液Ａとして示した。２Ｌ水素化フラスコを、窒素を用いて不活性化した後、１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（１２．５ｇ）を加えた。触媒を浸すために、酢酸エチル（１００ｍＬ）を水素化フラスコに加えた。溶液Ａおよび氷酢酸（１５０ｍＬ）を、水素化ボトルに連続して加え、キャップを締めた。水素化ボトルを、窒素を用いて２回、その後、水素を用いて２回置換した。反応が実質的に完了するまで、反応を、水素（１５ｐｓｉの圧力）を導入することによって行った。反応の完了後、供給溶液を珪藻土にさらしてＰｄ／Ｃを除去した。濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣を得た。残渣を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）と共に２時間撹拌し、ポンプによって濾過して濾過ケーキを得た。濾過ケーキを真空乾燥して、２０．３ｇの標題化合物を得た（収率：５９％、純度：９５．４％）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0290】
本開示において、「第１」および「第２」などの関係用語は、１つの実体（ｅｎｔｉｔｙ）または操作（ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）を他の実体または操作と区別するためにのみ使用され、任意の実際の関係または順序を必ずしも必要としない、または暗示しない。
【0291】
本開示の特定の実施形態は例示を目的として記述されているが、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって様々な修正または改良を行うことができることを、上記の記述から理解することができる。当該変更または修正は、本開示に添付された特許請求の範囲内に含まれるべきである。
【国際調査報告】