特表 2024-545840 オキシム類及びＧＢＡ関連疾患の治療におけるそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-13

(54)【発明の名称】オキシム類及びＧＢＡ関連疾患の治療におけるそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 211/28 20060101AFI20241206BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20241206BHJP

   C07D 295/13 20060101ALI20241206BHJP

   C07D 295/088 20060101ALI20241206BHJP

   C07D 213/61 20060101ALI20241206BHJP

   C07D 237/08 20060101ALI20241206BHJP

   C07D 261/08 20060101ALI20241206BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20241206BHJP

   C07D 211/38 20060101ALI20241206BHJP

   C07D 213/89 20060101ALI20241206BHJP

   C07D 277/28 20060101ALI20241206BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20241206BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20241206BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20241206BHJP

   A61K 31/4453 20060101ALI20241206BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20241206BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20241206BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20241206BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241206BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20241206BHJP

【ＦＩ】

C07D211/28

C07D401/04 CSP

C07D295/13

C07D295/088

C07D213/61

C07D237/08

C07D261/08

C07D401/06

C07D211/38

C07D213/89

C07D277/28

C07D401/12

A61K31/4545

A61K31/454

A61K31/4453

A61K31/501

A61K31/496

A61K31/497

A61P43/00 111

A61P25/16

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024518638

(86)(22)【出願日】2022-09-27

(85)【翻訳文提出日】2024-05-20

(86)【国際出願番号】 IB2022059203

(87)【国際公開番号】W WO2023053008

(87)【国際公開日】2023-04-06

(31)【優先権主張番号】21199458.7

(32)【優先日】2021-09-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523186818

【氏名又は名称】ゼブラ デンマーク エー／エス

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ニーヴ，セーレン

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，ウィリアム ダルビー

(72)【発明者】

【氏名】サーストラップ，ケネス

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC21

4C086BC41

4C086BC48

4C086BC50

4C086BC67

4C086BC82

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZC19

(57)【要約】

本発明は、オキシム類、それらの合成、ならびにＧＢＡ活性及び／またはレベルの増加及びパーキンソン病などのＧＢＡ関連疾患の治療のためのそれらの使用に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、

【化1】

または医薬的に許容されるその塩（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｙは、ＯＨ、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
Ｘは、塩素及び臭素からなる群から選択され；
Ｊは、少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族環であり、ここで、前記脂肪族環は任意選択で置換されており；
Ａは、以下：

【化2】

からなる群から選択され、
式中、各々のｋは、１、２、３、または４であり；
Ｒ^２及びＲ^３は互いに独立に、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アシル、及びＣＯ_２－Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎ１、ｎ２、ｕ１、及びｕ２は互いに独立に、１、２、または３からなる群から選択され；
各々のＲ^４は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^５は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^６は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^７は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
Ｒ^８は、Ｈ、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され；
Ｇは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｒ^９）－、－Ｃ（Ｒ^９）_２－、－ＮＨ－、及び－Ｎ（Ｒ^９）－からなる群から選択され；
式中、各々のＲ^９は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
ＨｅｔＡｒは、任意選択で１個以上のＲ^１０によって置換されているヘテロアリールであり、ここで、各々のＲ^１０は独立に、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、アミド、及びＣ_１－６アシルからなる群から選択され；
Ｔは、以下：

【化3】

または任意のそれらの互変異性体からなる群から選択され、
式中、ａは、０、１、２、または３であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、及びＸ^５は独立に、Ｃ、ＣＨ、及びＮからなる群から選択され；
各々の１個、２個、及び３個の置換基は独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アシル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルの各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
但し、Ｘが塩素の場合、Ａは、

【化4】

でも

【化5】

でもない）。

【請求項2】

Ｊが式（Ｊ１）のものである、請求項１に記載の化合物：

【化6】

（式中、ｎ３及びｎ４は独立に、１、２、または３であり；
各々のＲ^１１は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^１２は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^１３は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^１４は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
Ｑは、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｒ^１５）－、－Ｃ（Ｒ^１５）_２－、－ＮＨ－、及び－Ｎ（Ｒ^１５）－からなる群から選択され；式中、各々のＲ^１５は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
Ｒ^１１とＲ^１３との対は、任意選択で互いに連結して環を形成している）。

【請求項3】

Ｑが、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨＦ－、－Ｎ（Ｍｅ）－、及び－ＮＨ－からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｊが、以下：

【化7】

からなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

ＹがＯＨである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ａが式（Ｉａ）のものである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物；

【化8】

（ｋは２であり、Ｒ^３はＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１－３アルキルまたはＣＯ_２ｔＢｕである）。

【請求項7】

Ａが式（Ｉｂ）のものである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物；

【化9】

（式中、ｎ１及びｎ２は各々２であり；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は各々水素であり、Ｒ^８は水素またはＣ_１－３アルキルであり；Ｔは式（Ｔ３）のものであり；

【化10】

式中、ａは０または１であり；Ｘ^１、Ｘ^２、及び／またはＸ^３はＮであり、Ｘ^１～Ｘ^５の残りは独立にＣまたはＣＨであり；１個、２個、または３個の置換基は各々独立に、水素、Ｃ_１－４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルコキシ、及びＣ_１－４アシルからなる群から選択される）。

【請求項8】

１個のみの置換基が存在し、それが：
ａ）メチル；または
ｂ）塩素である、
先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ａが式（Ｉｂ）のものである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物；

【化11】

（式中、ｎ１及びｎ２は各々２であり；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は各々水素であり；Ｒ^８は水素またはＣ_１－３アルキルであり；Ｔは式（Ｔ１）のものであり；

【化12】

式中、ａは０であり、置換基はＣ_１－６アルキルであり、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられている）。

【請求項10】

Ａが式（Ｉｃ）のものである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物；

【化13】

（式中、ｋは１、２、または３であり；ｕ１及びｕ２は各々１または２であり；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は各々水素であり；Ｇは、結合、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－、及び－Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）－からなる群から選択される）。

【請求項11】

Ａが式（Ｉｄ）のものである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物；

【化14】

（式中、ＨｅｔＡｒは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含むＣ_５－_１３ヘテロアリールであり、これは、単環式、二環式、または三環式である）。

【請求項12】

Ａが、以下：

【化15】

からなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

前記化合物が、以下：

【化16】

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

ＧＢＡ誘導剤であり、グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）酵素レベル及び／またはＧＢＡ酵素活性を増加させる、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

パーキンソン病（ＰＤ）の治療に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に規定の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、オキシム類、それらの合成、ならびにＧＢＡ活性及び／またはレベルの増加及びパーキンソン病などのＧＢＡ関連疾患の治療のためのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

リソソームは、タンパク質及び脂肪物質、例えばスフィンゴ糖脂質をそれらの基本構成要素に分解し、次いで再利用する、ヒト細胞における極めて重要な再処理センターとして機能する。リソソーム蓄積症（ＬＳＤ）と呼ばれる一連の稀な遺伝性疾患は、様々なリソソーム酵素をコードする特定の遺伝子の両方のコピーに明確な変異を保有するために生じる。最も一般的なリソソーム蓄積症であるゴーシェ病は、グルコセレブロシダーゼ（ＧＣａｓｅ）酵素をコードするＧＢＡ１遺伝子の両方のコピーにおける変異のために生じる。ＧＢＡ１遺伝子の両方のコピーにおけるそのようなホモ接合変異は、ＧＣａｓｅ活性の最大９５％の深刻な喪失を引き起こす。この酵素活性の重大な喪失の結果として、ゴーシェ病患者では特定のスフィンゴ糖脂質の代謝が著しく損なわれ、ＧＣａｓｅ酵素の基質であるグルコシルセラミド（ＧｌｕＣｅｒ）の蓄積をもたらす。この蓄積によって、深刻な健康上の問題及び臓器病理に至る。

【0003】

これらのＧＢＡ変異の多くは、パーキンソン病（ＰＤ）を有する患者にも見出される。ＧＢＡ変異の保因者に見出されるようなヘテロ接合変異（１つの変異ＧＢＡ遺伝子を有する）は、パーキンソン病の発症の素因になることが見出されている（Ｇａｎ－Ｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１５）。ＧＢＡの変異は現在、パーキンソン病の主要な遺伝的危険因子の１つと考えられている。パーキンソン病を有する患者の少なくとも８％が、Ｌ４４４Ｐヘテロ接合体を含めたＧＢＡ遺伝子に変異（軽度及び重度の両方のＧＢＡ変異）を有すると推定されている。ＧＢＡ活性の二次的な欠損もまた、パーキンソン病に関連している可能性がある。

【0004】

現状技術の化合物、アンブロキソール及びＬＴＩ－２９１は、ＧＢＡ活性を増加させることが示されており、これはＧＢＡ介在性障害の治療における重要な効果である。ＧＢＡ介在性障害の治療という医学的ニーズを満たすために、より多くの、より良好な化合物が必要とされている。

【発明の概要】

【0005】

本発明者らは、現状技術の化合物アンブロキソール及びＬＴＩ－２９１と比較して完全に異なる構造化学型を有するＧＢＡ誘導剤として効果的に作用する一連の化合物を開発した。これにより、本開示の化合物は、ＧＢＡ介在性障害の治療の有望な候補となる。

【0006】

第１の態様では、式（Ｉ）の化合物、

【化1】

または医薬的に許容されるその塩が提供される（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｙは、ＯＨ、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
Ｘは、塩素及び臭素からなる群から選択され；
Ｊは、少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族環であり、ここで、この脂肪族環は任意選択で置換されており；
Ａは、以下：

【化2】

からなる群から選択され、
式中、各々のｋは、１、２、３、または４であり；
Ｒ^２及びＲ^３は互いに独立に、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アシル、及びＣＯ_２－Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎ１、ｎ２、ｕ１、及びｕ２は互いに独立に、１、２、または３からなる群から選択され；
各々のＲ^４は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^５は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^６は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^７は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
Ｒ^８は、Ｈ、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され；
Ｇは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｒ^９）－、－Ｃ（Ｒ^９）_２－、－ＮＨ－、及び－Ｎ（Ｒ^９）－からなる群から選択され；
式中、各々のＲ^９は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
ＨｅｔＡｒは、任意選択で１個以上のＲ^１０によって置換されているヘテロアリールであり、ここで、各々のＲ^１０は独立に、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、アミド、及びＣ_１－６アシルからなる群から選択され；
Ｔは、以下：

【化3】

または任意のそれらの互変異性体からなる群から選択され、
式中、ａは、０、１、２、または３であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、及びＸ^５は独立に、Ｃ、ＣＨ、及びＮからなる群から選択され；
各々の１個、２個、及び３個の置換基は独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アシル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、このアルキルの各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
但し、Ｘが塩素の場合、Ａは、

【化4】

でも

【化5】

でもない）。

【0007】

第２の態様では、本明細書に規定の化合物と、１つ以上の医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、及び／または希釈剤とを含む、医薬組成物が提供される。

【0008】

第３の態様では、本明細書に規定の化合物を投与することを含む、対象における疾患を治療するための方法であって、該疾患が低減されたＧＢＡレベル及び／または活性に関連する、方法が提供される。

【0009】

第４の態様では、本明細書に規定の化合物を投与することを含む、対象における疾患を治療するための方法であって、該疾患が低減されたＧＢＡレベル及び／または活性に関連する方法が提供される。

【0010】

第５の態様では、ＧＢＡ活性及び／またはレベルを増加させる方法であって、ＧＢＡを本明細書に規定の化合物と接触させることを含む方法が提供される。

【0011】

第６の態様では、パーキンソン病（ＰＤ）の治療用の医薬品を製造するための、本明細書に規定の化合物の使用が提供される。

【発明を実施するための形態】

【0012】

定義
置換基に関して、「独立に」という用語は、２個以上の置換基が可能な場合、置換基が互いに同じであっても異なっていてもよい状況を指す。

【0013】

本明細書で言及される効力「ＥＣ_１．５」は、化合物の用量反応効果に基づいて、ＧＣａｓｅ活性の１．５倍の誘導に相当する「ＧＣａｓｅ活性の割合（パーセント）」＝１５０％となる濃度として決定される。

【0014】

本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬分野で典型的に使用される塩を指す。医薬的に許容される塩の例として、ナトリウム塩、塩酸塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、トリフルオロ酢酸塩、及びカリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的な塩として、限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩（ｏｌｃａｔｅ）、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩（ｍａｌｃａｔｅ）、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩が挙げられる。

【0015】

「アルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子からなる直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指し、直鎖であっても分枝鎖であっても、置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素原子、例えば、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子など、１２個までの（１２個を含む）炭素原子からなってもよい。例示的なアルキル基として、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。アルキル部分は、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（Ｐｒ）、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、及び３－メチルヘキシルなどの単結合によって、分子の残りの部分に結合されていてもよい。本明細書において特に別段の記載がない限り、アルキル基は、任意選択で任意の適切な置換基の１個以上によって置換されていてもよい。アルキル基は、原子価要件を満たすために必要に応じて、一価、二価、三価、または四価であり得る。

【0016】

「脂肪族環」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含有するが非芳香族である炭化水素環を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族環は１～２０個の脂肪族炭素原子を含有し、いくつかの実施形態では、脂肪族環は１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族環は１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族環は１～６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族環は１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。

【0017】

一般に、本明細書に開示される置換基に適した置換基として独立に、限定するものではないが、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２が挙げられ、ここで、各々のＲ^ａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。

【0018】

「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素を含有する単環式または多環式基を指し、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基には、３～１２個の環原子を有する基（すなわち、（Ｃ_３－_１２）シクロアルキルまたはＣ（_３－_１２）シクロアルキル）が含まれる。本明細書で表されるときはいつでも、（Ｃ_３－_１２）シクロアルキルまたはＣ（_３－_１２）シクロアルキルにおける「３～１２」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指す。例えば、「３～１２個の炭素原子」とは、シクロアルキル基が、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子など、１２個までの（１２個を含む）炭素原子からなってもよいことを意味する。シクロアルキル基の実例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどが挙げられる。

【0019】

「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキル基を指す。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、酸素を通して親構造に結合されている、直鎖、分枝鎖、環状構成及びそれらの組み合わせの１～１２個の炭素原子を含有する。アルコキシの例として、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、及びシクロヘキシルオキシが挙げられる。

【0020】

「アシル」という用語は、Ｒ^ｃ－（Ｃ＝Ｏ）－を指し、ここで、Ｒ^ｃとして、限定するものではないが、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールが挙げられる。アシルは、カルボニル官能基を通して親構造に結合されている。

【0021】

「アミノ」または「アミン」という用語は、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２基を指し、ここで、別段の記載のない限り、各々のＲ^ａは独立に、水素、アルキル、（ハロ）アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。－Ｎ（Ｒ^ａ）_２基が水素以外の２つのＲ^ａ置換基を有する場合、それらは窒素原子と合わさって４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２には、限定するものではないが、１－ピロリジニル、１－ピペラジニル、及び４－モルホリニルが含まれることが意図される。

【0022】

「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、式－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｄ）_２または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｄを有する化学部分を指し、ここで、Ｒ^ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。アミドの－Ｎ（Ｒ^ｄ）_２のＲ^ｄは、任意選択で、それが結合している窒素と一緒になって、４、５、６または７員環を形成してもよい。本明細書において特に別段の記載がない限り、アミド基は、任意選択で独立に、本明細書において適切な置換基として記載される通りの置換基の１個以上によって置換されていてもよい。

【0023】

「ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロゲン原子によって置換されている、上に規定のアルキル基を指す。よって、「アルキル」という用語には「ハロアルキル」が含まれる。ハロアルキル基の例として、限定するものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどが挙げられる。

【0024】

「ハロ」、「ハロゲン化物」、または代替的に「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味することが意図される。

【0025】

「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子を有する非局在化共役π系を有する不飽和、環状、及び平面状の炭化水素基を意味し、ここで、ｎは、０、１、２、３などの値を有する整数である。いくつかの実施形態では、芳香族基は、「アリール」（Ａｒと略記される）であり、これは、６～１０個の環原子を有する芳香族基（例えば、（Ｃ_６－_１０）芳香族または（Ｃ_６－_１０）アリール）であって、炭素環式である共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有するもの（例えば、フェニル、フルオレニル、及びナフチル）を指す。

【0026】

「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、（アリール）アルキル基を指し、ここで、アリール及びアルキルは、本明細書に開示される通りである。

【0027】

「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む５～１８員の芳香族基（例えば、（Ｃ_５－_１３）ヘテロアリール）を指し、これは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよい。ヘテロアリールの例として、限定するものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３］－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。

【0028】

「互変異性体」という用語は、互変異性化によって相互変換する構造的に異なる異性体を指す。「互変異性化」は異性化の一形態であり、それには、酸塩基化学のサブセットと考えられるプロトトロピック互変異性化またはプロトンシフト互変異性化が含まれる。「プロトトロピック互変異性化」または「プロトンシフト互変異性化」は、結合次数の変化、多くの場合単結合と隣接する二重結合との交換を伴う、プロトンの移動を含む。

【0029】

結合に対して垂直に表示される記号

【化6】

は、表示された部分が分子の残部に結合されている点を示す。

【0030】

化合物
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、

【化7】

または医薬的に許容されるその塩が提供される（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｙは、ＯＨ、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
Ｘは、塩素及び臭素からなる群から選択され；
Ｊは、少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族環であり、ここで、この脂肪族環は任意選択で置換されており；
Ａは、以下：

【化8】

からなる群から選択され、
式中、各々のｋは、１、２、３、または４であり；
Ｒ^２及びＲ^３は互いに独立に、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アシル、及びＣＯ_２－Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎ１、ｎ２、ｕ１、及びｕ２は互いに独立に、１、２、または３からなる群から選択され；
各々のＲ^４は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^５は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^６は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^７は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
Ｒ^８は、Ｈ、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され；
Ｇは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｒ^９）－、－Ｃ（Ｒ^９）_２－、－ＮＨ－、及び－Ｎ（Ｒ^９）－からなる群から選択され；
式中、各々のＲ^９は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
ＨｅｔＡｒは、任意選択で１個以上のＲ^１０によって置換されているヘテロアリールであり、ここで、各々のＲ^１０は独立に、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、アミド、及びＣ_１－６アシルからなる群から選択され；
Ｔは、以下：

【化9】

または任意のそれらの互変異性体からなる群から選択され、
式中、ａは、０、１、２、または３であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、及びＸ^５は独立に、Ｃ、ＣＨ、及びＮからなる群から選択され；
各々の１個、２個、及び３個の置換基は独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アシル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、このアルキルの各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
但し、Ｘが塩素の場合、Ａは、

【化10】

でも

【化11】

でもない）。

【0031】

一実施形態では、Ｊが式（Ｊ１）のものである、本明細書に規定の化合物が提供される：

【化12】

（式中、ｎ３及びｎ４は独立に、１、２、または３であり；
各々のＲ^１１は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^１２は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^１３は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^１４は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
Ｑは、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｒ^１５）－、－Ｃ（Ｒ^１５）_２－、－ＮＨ－、及び－Ｎ（Ｒ^１５）－からなる群から選択され；式中、各々のＲ^１５は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
Ｒ^１１とＲ^１３との対は、任意選択で互いに連結して環を形成している）。

【0032】

一実施形態では、Ｑが、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨＦ－、－Ｎ（Ｍｅ）－、及び－ＮＨ－からなる群から選択される化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４はすべて水素である。

【0033】

一実施形態では、ｎ３及びｎ４は各々２である。

【0034】

一実施形態では、Ｊが、以下：

【化13】

からなる群から選択される化合物が提供される。

【0035】

一実施形態では、ＹがＯＨである化合物が提供される。

【0036】

一実施形態では、Ｒ^１が水素またはメチルである化合物が提供される。

【0037】

一実施形態では、Ａが式（Ｉａ）のものである化合物が提供される；

【化14】

（ｋは２であり、Ｒ^３はＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１－３アルキルまたはＣＯ_２ｔＢｕである）。

【0038】

一実施形態では、Ａが式（Ｉｂ）のものである化合物が提供される；

【化15】

（式中、ｎ１及びｎ２は各々２であり；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は各々水素であり、Ｒ^８は水素またはＣ_１－３アルキルであり；Ｔは式（Ｔ３）のものであり；

【化16】

式中、ａは０または１であり；Ｘ^１、Ｘ^２、及び／またはＸ^３はＮであり、Ｘ^１～Ｘ^５の残りは独立にＣまたはＣＨであり；１個、２個、または３個の置換基は各々独立に、水素、Ｃ_１－４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルコキシ、及びＣ_１－４アシルからなる群から選択される）。

【0039】

一実施形態では、１個のみの置換基が存在し、それはメチルである。一実施形態では、１個のみの置換基が存在し、それは塩素である。一実施形態では、すべての置換基は各々水素である。

【0040】

一実施形態では、Ａが式（Ｉｂ）のものである化合物が提供される；

【化17】

（式中、ｎ１及びｎ２は各々２であり；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は各々水素であり；Ｒ^８は水素またはＣ_１－３アルキルであり；Ｔは式（Ｔ１）のものであり；

【化18】

式中、ａは０であり、置換基はＣ_１－６アルキルであり、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられている）。

【0041】

一実施形態では、Ａが式（Ｉｃ）のものである化合物が提供される；

【化19】

（式中、ｋは１、２、または３であり；ｕ１及びｕ２は各々１または２であり；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は各々水素であり；Ｇは、結合、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－、及び－Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）－からなる群から選択される）。

【0042】

一実施形態では、Ａが式（Ｉｄ）のものである化合物が提供される；

【化20】

（式中、ＨｅｔＡｒは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含むＣ_５－_１３ヘテロアリールであり、これは、単環式、二環式、または三環式である）。

【0043】

一実施形態では、Ａが、以下：

【化21】

からなる群から選択される化合物が提供される。

【0044】

一実施形態では、化合物は、以下：

【化22】

からなる群から選択される。

【0045】

ＧＢＡ誘導剤
本開示の化合物は、グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）酵素活性及び／またはＧＢＡレベルを誘導することができる。したがって、本開示の化合物はＧＢＡ誘導剤であり、すなわち、増加されたＧＢＡ酵素レベル及び／または活性を誘導することができる。一実施形態では、提供される化合物はＧＢＡ誘導剤である。

【0046】

一実施形態では、本化合物は、ＧＢＡレベル及び／または活性を増加させる方法に使用するために提供される。この効果は、実施例２に提供されるアッセイを使用して容易に決定することができる。

【0047】

一実施形態では、前記ＧＢＡ活性を少なくとも１．５倍、例えば少なくとも２倍、例えば少なくとも２．５倍、例えば少なくとも３倍増加させることができる化合物が提供される。一実施形態では、この方法によって、ＧＢＡ活性が、少なくとも１．５倍、例えば少なくとも２倍、例えば少なくとも２．５倍、例えば少なくとも３倍増加する。

【0048】

一実施形態では、ＧＢＡ活性は、仮説上の野生型レベルの５０％以上、例えば仮説上の野生型レベルの５０～６０％、例えば６０～７０％、例えば７０～８０％、例えば８０～９０％、例えば９０～１００％、例えば１００～１１０％、例えば１１０～１２０％、例えば１２０～１３０％、例えば１３０～１４０％、例えば１４０～１５０％に増加する。

【0049】

一実施形態では、化合物のＥＣ_１．５は、１５０μＭ以下、例えば１４０μＭ以下、例えば１３０μＭ以下、例えば１２０μＭ以下、例えば１１０μＭ以下、例えば１００μＭ以下、例えば、９０μＭ以下、例えば８０μＭ以下、例えば７０μＭ以下、例えば６０μＭ以下であり、好ましくは、ＥＣ_１．５は５０μＭ以下、例えば４０μＭ以下、例えば３０μＭ以下、例えば２０μＭ以下、例えば１０μＭ以下である。

【0050】

一実施形態では、化合物のＥｍａｘ％は、８０％以上、例えば１００％以上、例えば１２０％以上、例えば１４０％以上、例えば１６０％以上、例えば１８０％以上、例えば２００％以上、例えば２２０％以上、例えば２４０％以上、例えば２６０％以上、例えば２８０％以上、例えば３００％以上である。

【0051】

医薬組成物
一実施形態では、本明細書に規定の化合物と、１つ以上の医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、及び／または希釈剤とを含む、医薬組成物が提供される。

【0052】

療法
本開示の化合物は、療法での使用に重要である。一実施形態では、本明細書に規定の化合物を投与することを含む、対象における疾患を治療するための方法であって、該疾患が低減されたＧＢＡレベル及び／または活性に関連する、方法が提供される。

【0053】

一実施形態では、治療される疾患がパーキンソン病（ＰＤ）である方法が提供される。一実施形態では、本明細書に規定の化合物は、パーキンソン病の治療に使用するために提供される。

【0054】

一実施形態では、パーキンソン病（ＰＤ）の治療用の医薬品を製造するための、本明細書に規定の化合物の使用が提供される。

【0055】

条項
１． 式（Ｉ）の化合物、

【化23】

または医薬的に許容されるその塩（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｙは、ＯＨ、及びＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
Ｘは、塩素及び臭素からなる群から選択され；
Ｊは、少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族環であり、ここで、前記脂肪族環は任意選択で置換されており；
Ａは、以下：

【化24】

からなる群から選択され、
式中、各々のｋは、１、２、３、または４であり；
Ｒ^２及びＲ^３は互いに独立に、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アシル、及びＣＯ_２－Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択され；
ｎ１、ｎ２、ｕ１、及びｕ２は互いに独立に、１、２、または３からなる群から選択され；
各々のＲ^４は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^５は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^６は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^７は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
Ｒ^８は、Ｈ、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され；
Ｇは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｒ^９）－、－Ｃ（Ｒ^９）_２－、－ＮＨ－、及び－Ｎ（Ｒ^９）－からなる群から選択され；
式中、各々のＲ^９は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
ＨｅｔＡｒは、任意選択で１個以上のＲ^１０によって置換されているヘテロアリールであり、ここで、各々のＲ^１０は独立に、水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、アミド、及びＣ_１－６アシルからなる群から選択され；
Ｔは、以下：

【化25】

または任意のそれらの互変異性体からなる群から選択され、
式中、ａは、０、１、２、または３であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、及びＸ^５は独立に、Ｃ、ＣＨ、及びＮからなる群から選択され；
各々の１個、２個、及び３個の置換基は独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アシル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルの各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
但し、Ｘが塩素の場合、Ａは、

【化26】

でも

【化27】

でもない）。

【0056】

２． Ｊが式（Ｊ１）のものである、先行条項のいずれか一項に記載の化合物：

【化28】

（式中、ｎ３及びｎ４は独立に、１、２、または３であり；
各々のＲ^１１は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^１２は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^１３は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
各々のＲ^１４は独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
Ｑは、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｒ^１５）－、－Ｃ（Ｒ^１５）_２－、－ＮＨ－、及び－Ｎ（Ｒ^１５）－からなる群から選択され；式中、各々のＲ^１５は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキルからなる群から選択され、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられており；
Ｒ^１１とＲ^１３との対は、任意選択で互いに連結して環を形成している）。

【0057】

３． Ｑが、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨＦ－、－Ｎ（Ｍｅ）－、及び－ＮＨ－からなる群から選択される、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。

【0058】

４． Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４がすべて水素である、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。

【0059】

５． ｎ３及びｎ４が各々２である、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。

【0060】

６． Ｊが、以下：

【化29】

からなる群から選択される、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。

【0061】

７． ＹがＯＨである、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。

【0062】

８． Ｒ^１が水素またはメチルである、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。

【0063】

９． Ａが式（Ｉａ）のものである、先行条項のいずれか一項に記載の化合物；

【化30】

（ｋは２であり、Ｒ^３はＣ_１－３アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１－３アルキルまたはＣＯ_２ｔＢｕである）。

【0064】

１０． Ａが式（Ｉｂ）のものである、先行条項のいずれか一項に記載の化合物；

【化31】

（式中、ｎ１及びｎ２は各々２であり；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は各々水素であり、Ｒ^８は水素またはＣ_１－３アルキルであり；Ｔは式（Ｔ３）のものであり；

【化32】

式中、ａは０または１であり；Ｘ^１、Ｘ^２、及び／またはＸ^３はＮであり、Ｘ^１～Ｘ^５の残りは独立にＣまたはＣＨであり；１個、２個、または３個の置換基は各々独立に、水素、Ｃ_１－４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－４アルコキシ、及びＣ_１－４アシルからなる群から選択される）。

【0065】

１１． １個のみの置換基が存在し、それがメチルである、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。

【0066】

１２． １個のみの置換基が存在し、それが塩素である、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。

【0067】

１３． すべての置換基が各々水素である、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。

【0068】

１４． Ａが式（Ｉｂ）のものである、先行条項のいずれか一項に記載の化合物；

【化33】

（式中、ｎ１及びｎ２は各々２であり；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は各々水素であり；Ｒ^８は水素またはＣ_１－３アルキルであり；Ｔは式（Ｔ１）のものであり；

【化34】

式中、ａは０であり、置換基はＣ_１－６アルキルであり、ここで、各々のメチレン基は、任意選択で－Ｏ－によって置き換えられている）。

【0069】

１５． Ａが式（Ｉｃ）のものである、先行条項のいずれか一項に記載の化合物；

【化35】

（式中、ｋは１、２、または３であり；ｕ１及びｕ２は各々１または２であり；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は各々水素であり；Ｇは、結合、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－、及び－Ｎ（Ｃ_１－３アルキル）－からなる群から選択される）。

【0070】

１６． Ａが式（Ｉｄ）のものである、先行条項のいずれか一項に記載の化合物；

【化36】

（式中、ＨｅｔＡｒは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含むＣ_５－_１３ヘテロアリールであり、これは、単環式、二環式、または三環式である）。

【0071】

１７． Ａが、以下：

【化37】

からなる群から選択される、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。

【0072】

１８． 前記化合物が、以下：

【化38】

からなる群から選択される、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。

【0073】

１９． グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）酵素レベル及び／またはＧＢＡ酵素活性を増加させる、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。

【0074】

２０． ＧＢＡ誘導剤である、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。

【0075】

２１． ＧＢＡレベル及び／または活性を増加させる方法に使用するための、先行条項のいずれか一項に記載の化合物。

【0076】

２２． 前記ＧＢＡ活性が、少なくとも１．５倍、例えば少なくとも２倍、例えば少なくとも２．５倍、例えば少なくとも３倍増加する、先行条項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【0077】

２３． 前記ＧＢＡ活性が、仮説上の野生型レベルの５０％以上、例えば仮説上の野生型レベルの５０～６０％、例えば６０～７０％、例えば７０～８０％、例えば８０～９０％、例えば９０～１００％、例えば１００～１１０％、例えば１１０～１２０％、例えば１２０～１３０％、例えば１３０～１４０％、例えば１４０～１５０％に増加する、先行条項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【0078】

２４． ＥＣ_１．５が、１５０μＭ以下、例えば１４０μＭ以下、例えば１３０μＭ以下、例えば１２０μＭ以下、例えば１１０μＭ以下、例えば１００μＭ以下、例えば、９０μＭ以下、例えば８０μＭ以下、例えば７０μＭ以下、例えば６０μＭ以下であり、好ましくは、前記ＥＣ_１．５が、５０μＭ以下、例えば４０μＭ以下、例えば３０μＭ以下、例えば２０μＭ以下、例えば１０μＭ以下である、先行条項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【0079】

２５． Ｅｍａｘ％が、８０％以上、例えば１００％以上、例えば１２０％以上、例えば１４０％以上、例えば１６０％以上、例えば１８０％以上、例えば２００％以上、例えば２２０％以上、例えば２４０％以上、例えば２６０％以上、例えば２８０％以上、例えば３００％以上である、先行条項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【0080】

２６． 先行条項のいずれか一項に規定の化合物と、１つ以上の医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、及び／または希釈剤とを含む、医薬組成物。

【0081】

２７． 先行条項のいずれか一項に規定の化合物を投与することを含む、対象における疾患を治療するための方法であって、前記疾患が低減されたＧＢＡレベル及び／または活性に関連する、前記方法。

【0082】

２８． 前記疾患がパーキンソン病（ＰＤ）である、先行条項のいずれか一項に記載の方法。

【0083】

２９． 前記ＧＢＡ活性及び／またはレベルを増加させる方法であって、ＧＢＡを先行条項のいずれか一項に規定の化合物と接触させることを含む、前記方法。

【0084】

３０． パーキンソン病（ＰＤ）の治療用の医薬品を製造するための、先行条項のいずれか一項に規定の化合物の使用。

【実施例】

【0085】

実施例１：オキシム類の合成
材料及び略語
使用される略語：

【表1】

【0086】

以降のスキーム及び構造におけるキラル中心に向かう直線は、その材料がラセミ体であることを示している。他に何も記載がなければ、その構造はラセミ体である。

【0087】

塩の化学量論は、通常の酸塩基反応の考慮に基づいた仮定である。正確な塩の含有量は完全には決定されていない。

【0088】

使用した分析及び分取機器。単離された材料の組成を分析するプロセスにおいて、以下の機器のうちの１つ以上を使用した。

【0089】

ＬＣ／ＭＳ
機器の仕様：
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ ２０００ＥＳ、及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ ＶＬ（Ｇ１９５６Ｂ）、ＳＬ（Ｇ１９５６Ｂ）質量分析計を備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤシステム。
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００、及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ Ｇ６１３０Ａ、Ｇ６１２０Ｂ質量分析計を備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤシステム。
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ Ｇ６１２０Ｂ質量分析計を備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣ／ＭＳＤシステム。
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ Ｇ７１０２Ａ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ Ｇ６１２０Ｂ質量分析計を備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＬＣ／ＭＳＤシステム。
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ（Ｇ６１２０Ｂ）質量分析計を備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤシステム。
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ（Ｇ６１２５Ｂ）質量分析計を備えた、ＵＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤシステム。
すべてのＬＣ／ＭＳデータは、ポジティブ／ネガティブモード切り替えを使用して得た。

【0090】

Ｈ－ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００
Ｖａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ＩＮＯＶＡ ４００

【0091】

キラル分析または分離には、以下の機器を使用した。

【0092】

分析分離：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５ｍｋｍ）
ＨＰＬＣ機器：
ＤＡＤ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｇ１３１５Ｂ）を備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ。

【0093】

分取：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５ｍｋｍ）
ＨＰＬＣ機器：
ＤＡＤ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ （Ｇ７１１５Ｂ）を備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＨＰＬＣ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ。

【0094】

構成要素の一般的な合成
２－メチル－４－アゾニアスピロ［３．５］ノナン－２－オールクロリドの合成

【化39】

２００ｍｌのメタノール中の８．５ｇのピペリジンの溶液に、１０．６４ｇの２－（クロロメチル）－２－メチル－オキシランを添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残留物をエーテルで３回粉砕し、次いで真空中で乾燥させて、１６．５ｇの粗表題化合物を得て、それをそのまま使用した。

【0095】

１．第四級塩を使用する一般的な合成
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジヒドロクロリド、ＩＤ３３６の合成
一般的スキーム

【化40】

【0096】

１．１ ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成

【化41】

ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２９．０ｇ、１２２．８３ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（２００ｍｌ）に溶解させ、その後、得られた溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１２．８０ｇ、１８４．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、続いて炭酸水素ナトリウム（１５．４８ｇ、１８４．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）添加した。次いで反応混合物を撹拌しながら６０℃で一晩放置した。２４時間後に反応混合物を水（５００ｍｌ）で希釈した。形成された固体を濾過によって収集し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、風乾して、表題生成物（２５ｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ － ｔ－Ｂｕ Ｈ］^＋ ２０２．０。得られた生成物をさらに精製することなくそのまま使用した。

【0097】

１．２ ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ’－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）カルバムイミドイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成

【化42】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１当量）をＩＰＡ（５０ｍｌ）に溶解させ、続いて水酸化ナトリウム（０．２２２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１当量）、及び４－アゾニアスピロ［３．５］ノナン－２－オールクロリド（０．９８ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１当量）を溶解させた。次いで反応混合物を５０℃で２４時間撹拌し、その後、無機沈殿物を濾過によって除去し、収集した濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物（３ｇ、９５．１５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ３９９．２。

【0098】

１．３ Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジヒドロクロリドの合成

【化43】

前の実験で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ’－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）カルバムイミドイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１当量）を、酢酸（５ｍｌ）と塩酸水溶液（４Ｎ、５ｍｌ）との混合物に０℃で溶解させた。得られた溶液に亜硝酸ナトリウム（７２７ｍｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、２当量）を、温度間隔を０～５℃に維持して冷却しながら少量ずつ添加した。添加が完了した後、塩酸水溶液（４Ｎ、５ｍｌ）を反応混合物に０℃で添加し、それを撹拌しながら０℃で１時間放置した。冷却浴を除去し、反応混合物をそのまま室温まで戻し、次いで撹拌しながら一晩放置した。１２時間後、混合物を、＊減圧下で濃縮して粗半固体生成物（３．１ｇ）を得、これをＨＣｌ添加での分取ＨＰＬＣ精製に供して、３８６ｍｇ（１７．８％）の表題のＮ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジヒドロクロリドを黄色油状物として得た（方法Ａ）。＊代替の後処理及び精製手順では、混合物を減圧下で濃縮して粗半固体残留物を得、これを３０％炭酸カリウム水溶液で希釈してｐＨ１０に調整し、次いでＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。収集した濾液を減圧下で濃縮して粗油状物を得、これをトリフルオロ酢酸添加での分取ＨＰＬＣに供した（方法Ｂ ＬＣＭＳ ［Ｍ － ・Ｃｌ^－］^＋ ２８２．２。^１Ｈ ＮＭＲ （重水， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ４．３２ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ － ２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ＝１２．１， １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ＝１４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）。

【0099】

実施例２
４－エチル－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００４０９の合成

【化44】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販のｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－エチルピペリジン－１－カルボキシレートから、４－エチル－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジ－２，２，２－トリフルオロアセテート（２５４ｍｇ、２９．６％）を黄色油状物として作製した。^１Ｈ ＮＭＲ （重水， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ４．３４ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ＝３１．０， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ － ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ＝１２．１， １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．６７ （ｔ， Ｊ＝７．４， ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0100】

実施例３
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００４１５の合成

【化45】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販のｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートから、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート（１１５ｍｇ、１２．４６％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ － ・Ｃｌ^－］^＋ ３４５．０。^１Ｈ ＮＭＲ （重水， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ８．５９ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｔ， Ｊ＝８．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．１４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１５ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）。

【0101】

実施例４
ニトリル前駆体の一般的なスキームの調製

【化46】

【0102】

１．４ ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（３－ピリジルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成

【化47】

丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アザニド（ＴＨＦ／エチルベンゾール中１．０Ｍ、２１．４ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）を－７６℃でゆっくり添加した。混合物を－７６℃で２時間撹拌した後、３－（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（１．９８ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を系に添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を５０ｍｌの飽和ＮＨ_４Ｃｌ_２水溶液で反応停止し、さらに水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標的化合物（２．６ｇ、３３％）を得、これをそのまま使用した。ＬＣＭＳ： ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３０２

【0103】

Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００４１９の合成

【化48】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．３、及び１．４にそれぞれ記載の合成に沿って、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（３－ピリジルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート（７２０ｍｇ、３３．１９％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ３９６．２。^１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ８．４８ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２７ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ＝１４．４， １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ － １．３４ （ｍ， ２Ｈ）。

【0104】

実施例５
３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）プロパンイミドイルクロリド、ＮＭＥ２００４４６の合成

【化49】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販の３－（ジメチルアミノ）プロパンニトリルから、３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）プロパンイミドイルクロリド（４４５．２ｍｇ、４１．５６％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ２９２．２。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ４．６７ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， １．５２ － １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0105】

実施例６
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００４４８の合成

【化50】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販のｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（２－メトキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートから、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジ－２，２，２－トリフルオロアセテート（２６．５ｍｇ、６．６３％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ － ・Ｃｌ^－］^＋ ３２６．２。^１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ_４， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ４．３８ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ＝６．１， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ － ３．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１９ － ２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ － １．６７ （ｍ， ８Ｈ）， １．６２ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）。

【0106】

実施例７
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピリダジン－４－カルビミドイルブロミド、ＮＭＥ２００４５２の合成

【化51】

重大な変更を行わずに概ね同様に、実験手順１．３において塩酸の代わりに臭化水素酸を使用すること以外は１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販のピリダジン－４－カルボニトリルから、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピリダジン－４－カルビミドイルブロミド（１５９．９ｍｇ、１２．３６％）を褐色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ３４５．２。^１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0107】

実施例８
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２－メチルチアゾール－５－カルビミドイルクロリド、ＮＭＥ２００４５３の合成

【化52】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販の２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニトリルから、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２－メチルチアゾール－５－カルビミドイルクロリド（１３６ｍｇ、２１．２８％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ３１８．２。^１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ － １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0108】

実施例９
６－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミドイルクロリド、ＮＭＥ２００４６６の合成

【化53】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販の６－クロロニコチノニトリルから、６－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミドイルクロリド（２３９ｍｇ、２３．８２％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ３３２．２。^１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ８．８０ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ － １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0109】

実施例１０
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－３－メチルイソキサゾール－５－カルビミドイルクロリド、ＮＭＥ２００４７５の合成

【化54】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販の３－メチルイソキサゾール－５－カルボニトリルから、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－３－メチルイソキサゾール－５－カルビミドイルクロリド（３６０ｍｇ、２４．４６％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ３０２．２。^１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．２５ （ｍ， ７Ｈ）， １．６４ － １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）。

【0110】

実施例１１
６－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－メチルニコチンイミドイルクロリド、ＮＭＥ２００５０１の合成

【化55】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販の６－クロロ－４－メチルニコチノニトリルから、６－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－メチルニコチンイミドイルクロリド（６６．３ｍｇ、２．４８％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ３４６．２。^１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0111】

実施例１２
６－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミドイルブロミド、ＮＭＥ２００５０４の合成

【化56】

重大な変更を行わずに概ね同様に、実験手順１．３において塩酸の代わりに臭化水素酸を使用すること以外は１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販の６－クロロニコチノニトリルから、６－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミドイルブロミド（４２１．８ｍｇ、１８．４９％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ３７６．２。^１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ， ５００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝１０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）。

【0112】

実施例１３
３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）プロパンイミドイルブロミド、ＮＭＥ２００５３２の合成

【化57】

重大な変更を行わずに概ね同様に、実験手順１．３において塩酸の代わりに臭化水素酸を使用すること以外は１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販の３－（ジメチルアミノ）プロパンニトリルから、３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）プロパンイミドイルブロミド（１２３．６ｍｇ、１６．６９％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ３３７．８。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ＝６．７， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４ － １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0113】

実施例１４
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００４９２の合成

【化58】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販のｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートから、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート（１１６．４ｍｇ、１７．２２％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ － ・Ｃｌ^－］^＋ ３４５．４。^１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ_４， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２５ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ＝１４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ＝１２．８， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）。

【0114】

実施例１５
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００４９３の合成

【化59】

重大な変更を行わずに概ね同様に、実験手順１．４において３－（ブロモメチル）－ピリジンヒドロブロミドの代わりに５－（ブロモメチル）－２－メチルピリジンヒドロブロミドを使用すること以外は３．１～３．３に記載の合成に沿って、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート（１０８．２ｍｇ、２７．６４％）を淡褐色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ４１０．２。^１Ｈ ＮＭＲ （重水， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ＝１１．０， １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．８３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ＝１２．０， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ － １．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）。

【0115】

実施例１６
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（（６－メトキシ－２－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００５２４の合成

【化60】

重大な変更を行わずに概ね同様に、実験手順１．４において３－（ブロモメチル）－ピリジンヒドロブロミドの代わりに３－（クロロメチル）－６－メトキシ－２－メチルピリジンを使用すること以外は１．１～１．３に記載の合成に沿って、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（（６－メトキシ－２－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート（１０２．５ｍｇ、１８．８９％）を淡褐色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ － ・Ｃｌ^－］^＋ ４０３．２。^１Ｈ ＮＭＲ（重水， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ７．９５ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ＝１１．３， １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ＝１３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ － １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ － １．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ － １．２６ （ｍ， １Ｈ）。

【0116】

実施例１７
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリド、ＮＭＥ２００５２５の合成

【化61】

重大な変更を行わずに概ね同様に、実験手順１．４において３－（ブロモメチル）－ピリジンヒドロブロミドの代わりに５－（クロロメチル）－２－メトキシ－４－メチルピリジンを使用すること以外は１．１～１．３に記載の合成に沿って、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（（６－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリド（６２．６ｍｇ、１１．４２％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ４３９．２。^１Ｈ ＮＭＲ （重水， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ － ３．９２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ＝１２．８， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ － １．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）。

【0117】

実施例１８
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００５３４の合成

【化62】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販のｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートから、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート（１１５ｍｇ、１２．４６％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ － ・Ｃｌ^－］^＋ ３４５．２。^１Ｈ ＮＭＲ （重水， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ８．５９ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｔ， Ｊ＝８．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１５ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ＝１４．８， １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）。

【0118】

実施例１９
４－（３－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００５３５の合成

【化63】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．３に記載の合成に沿って、出発物質ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロピリジン－４－イル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレートから、４－（３－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート（６５ｍｇ、１３．７２％）を黄色油状物として作製した。出発物質の合成は上述した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ４１６．０。^１Ｈ ＮＭＲ （重水， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ － ３．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２０ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）。

【0119】

実施例２０
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパンイミドイルクロリド、ＮＭＥ２００５６２の合成

【化64】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販の３－（ピロリジン－１－イル）プロパンニトリルから、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパンイミドイルクロリド（１６８．１ｍｇ、３１．５７％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ３１８．２。^１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ_４， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ４．０７ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ － ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ － ２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ － １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ － １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0120】

実施例２１
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－３－（ピペリジン－１－イル）プロパンイミドイルクロリド、ＮＭＥ２００５６３の合成

【化65】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販の３－（ピペリジン－１－イル）プロパンニトリルから、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－３－（ピペリジン－１－イル）プロパンイミドイルクロリド（１１９．３ｍｇ、２３．７１％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ３３２．２。^１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ_４， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ４．１４ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ － ２．３７ （ｍ， ８Ｈ）， １．６８ － １．５２ （ｍ， ８Ｈ）， １．５０ － １．３６ （ｍ， ４Ｈ）。

【0121】

実施例２２
６－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミドイルクロリド、ＮＭＥ２００５０２の合成

【化66】

重大な変更を行わずに概ね同様に、実験手順１．２において２－ヒドロキシ－４－アザスピロ［３．５］ノナン－４－イウムクロリドの代わりに上述の２－ヒドロキシ－２－メチル－４－アザスピロ［３．５］ノナン－４－イウムクロリドを使用する以外は１．１～１．３に記載の合成に沿って、市販の６－クロロニコチノニトリルから、６－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミドイルクロリド（４３３．３ｍｇ、３８．８５％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ３４６．２。^１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ＝１３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ － １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）。

【0122】

実施例２３
ｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－３－（（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）イミノ）プロピル）（メチル）カルバメート、ＮＭＥ２００５９９の合成
一般的スキーム

【化67】

【0123】

３．４ ｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－３－（（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）イミノ）プロピル）（メチル）カルバメートの合成

【化68】

重大な変更を行わずに概ね同様に、１．１～１．２に記載の合成に沿って、市販のｔｅｒｔ－ブチル（２－シアノエチル）（メチル）カルバメートから得られたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－アミノ－３－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジル）プロポキシ］イミノ－プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解させ、その後、得られた溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９７ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いてＣｕＣｌ_２（１．２６ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を撹拌しながら室温で２日間暗所に放置した。４８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、４．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。収集した濾液を減圧下で濃縮して粗黄色油状物（１ｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣ精製に供して、表題生成物（９５ｍｇ、７．６％）を桃色油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ３７８．４。^１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム－ｄ， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ４．２０ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ － ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ － ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ － １．４５ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。

【0124】

１． ノシルエポキシドの使用による手法
実施例１
Ｎ－（３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００３９９の合成
一般的スキーム

【化69】

【0125】

１．１ ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ’－（３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロポキシ）カルバムイミドイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成

【化70】

乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を０℃に冷却した。鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．３１１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させたオキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネート（２．０１５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物をそのまま室温まで戻し、さらに２時間撹拌した。乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４－フルオロピペリジンヒドロクロリド（１．０８５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（０．７８７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に滴加した。反応物を６０℃に加熱し、撹拌しながら４８時間放置し、その後減圧下で濃縮し、蒸留水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（水溶液、２×１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。収集したものを減圧下で濃縮して、褐色油状物（３．５ｇ）を得た。得られた材料をフラッシュクロマトグラフィー精製（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＳｉＯ_２８０ｇ、メタノールが０～２５％であるアセトニトリル／メタノール、流速＝６０ｍＬ／分）に供して、表題生成物（１．５１５ｇ、４４．５％）を淡褐色油状物として良好に得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ４１７．２。

【0126】

１．２ Ｎ－（３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジ－２，２，２－トリフルオロアセテートの合成

【化71】

ｔｅｒｔ－ブチル４－［Ｎ’－［３－（４－フルオロ－１－ピペリジル）－２－ヒドロキシ－プロポキシ］カルバムイミドイル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）を蒸留水（２ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却し、３０％塩酸水溶液（０．６０３ｍｌ、６９２．９７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に滴加し、続いて蒸留水（１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１５７．３７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２当量）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を撹拌しながら０℃で２時間放置し、次いでそのまま室温まで戻した。３０％塩酸水溶液（０．６０３ｍｌ、６９２．９７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、５当量）を６時間後に反応混合物に添加し、次いで撹拌しながら室温で一晩放置し、容積を低減させ、分取ＨＰＬＣに供して、表題生成物（２９０．７ｍｇ、４２．９５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ － ・Ｃｌ^－］^＋ ３０１．０。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ － ３．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０１ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － １．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５ （ｔ， Ｊ＝１３．３， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）。

【0127】

実施例２
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００４０２の合成

【化72】

重大な変更を行わずに概ね同様に、実験手順４．１において４－フルオロピペリジンヒドロクロリドの代わりに１－メチルピペラジンを使用することを除いて４．１～４．２に記載の合成に沿って、市販のｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートから、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドトリ－２，２，２－トリフルオロアセテート（４２０ｍｇ、５１．４７％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ － ・Ｃｌ^－］^＋ ２９８．０。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９ － ３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２９ － ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ － ２．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２２ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）。

【0128】

実施例３
Ｎ－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００４０３の合成

【化73】

重大な変更を行わずに概ね同様に、実験手順２．１において４－フルオロピペリジンヒドロクロリドの代わりに３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリドを使用することを除いて２．１～２．２に記載の合成に沿って、市販のｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートから、Ｎ－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジ－２，２，２－トリフルオロアセテート（８９．５ｍｇ、１５．５０％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ － ・Ｃｌ^－］^＋ ２８０．０。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ － ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４ （ｓ， ４Ｈ）， ０．８８ － ０．７７ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ － ０．５９ （ｍ， １Ｈ）。

【0129】

実施例４
Ｎ－（３－（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００４１０の合成

【化74】

重大な変更を行わずに概ね同様に、実験手順２．１において４－フルオロピペリジンヒドロクロリドの代わりに２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヒドロクロリドを使用することを除いて２．１～２．２に記載の合成に沿って、市販のｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートから、Ｎ－（３－（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジ－２，２，２－トリフルオロアセテート（１０４ｍｇ、１９．９７％）を淡褐色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ － ・Ｃｌ^－］^＋ ２９４．４。^１Ｈ ＮＭＲ （メタノール－ｄ_４， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ４．３２ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ － ３．２３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２１ － ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．６８ （ｍ， ５Ｈ）， １．６２ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）。

【0130】

実施例５
（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００３８４の合成

【化75】

重大な変更を行わずに概ね同様に、実験手順４．１において４－フルオロピペリジンヒドロクロリドの代わりにピペリジンを使用し、オキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネートの代わりに［（２Ｓ）－オキシラン－２－イル］メチル３－ニトロベンゼンスルホネートを使用することを除いて２．１～２．２に記載の合成に沿って、市販のｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートから、（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジ－２，２，２トリフルオロアセテート（９３ｍｇ、２０．５７％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ － ・Ｃｌ^－］^＋ ２８２．０。^１Ｈ ＮＭＲ （重水， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ４．３２ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ＝１２．７， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ＝１５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）

【0131】

実施例６
（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００３８７の合成

【化76】

重大な変更を行わずに概ね同様に、実験手順２．１において４－フルオロピペリジンヒドロクロリドの代わりにピペリジンを使用し、オキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネートの代わりに［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メチル３－ニトロベンゼンスルホネートを使用することを除いて２．１～２．２に記載の合成に沿って、市販のｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートから、（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－４－メチルピペリジン－４－カルビミドイルクロリドジ－２，２，２トリフルオロアセテート（４５０ｍｇ、８２．１３％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ － ・Ｃｌ^－］^＋ ２８２．０。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ２．７３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ － １．５８ （ｍ， ７Ｈ）， １．４３ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）

【0132】

実施例７
Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドテトラ－２，２，２－トリフルオロアセテート、ＮＭＥ２００５１３の合成

【化77】

重大な変更を行わずに概ね同様に、実験手順１．４において３－（ブロモメチル）－５－フルオロ－ピリジンヒドロブロミドの代わりに３－（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを使用し、実験手順２．１において４－フルオロピペリジンヒドロクロリドの代わりに１－メチルピペラジンを使用することを除いて１．４、１．１、２．１～２．２に記載の合成に沿って、市販のｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－カルボキシレートから、Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルビミドイルクロリドテトラ－２，２，２－トリフルオロアセテート（３４４ｍｇ、２３．１４％）を黄色油状物として作製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ ＋ １］^＋ ４１０．２。^１Ｈ ＮＭＲ （重水， ４００ ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ） ８．５７ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｔ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ － ３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ＝１４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｔ， Ｊ＝１３．７， １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0133】

実施例２：ＧＣａｓｅアッセイを使用したオキシム類の効力及び有効性の決定
材料
Ｌ４４４Ｐ ＧＢＡ変異を有するヒト線維芽細胞株ＧＭ１０９１５は、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｂｉｏｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓから得た。すべての化学物質（氷酢酸、グリシン、４－メチルウンベリフェリルｂ－Ｄ－グルコピラノシド（４－ＭＵＧ）、酢酸ナトリウム三水和物、水酸化ナトリウム、クリスタルバイオレット、ＳＤＳ、水酸化アンモニウム）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｄｅｎｍａｒｋ）から得た。ＧＣａｓｅ活性について試験した化合物は、Ｈ_２ＯまたはＤＭＳＯに溶解させた。

【0134】

方法
ＧＭ１０９１５細胞株は、非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ、及び１２％ＦＣＳを補充した完全ＤＭＥＭ培地中で、標準的な細胞培養条件（３７℃及び５％ＣＯ_２）下で培養した。細胞は、１００μＬの完全培地中に１０^４細胞／ウェルの密度で、グルコシルセラミダーゼ（ＧＣａｓｅ）活性測定用に１枚の黒色の９６ウェルプレート中に、細胞密度を補正するためのクリスタルバイオレット染色用に１枚の透明な９６ウェルプレート中に播種した。クリスタルバイオレット染色は、マルチウェルプレートに付着する細胞の相対密度に関する定量的情報を得るために実施する。

【0135】

ＧＣａｓｅ活性のアッセイ
このアッセイはＳａｗｋａｒ ｅｔ ａｌ（２００２）から適合させたものであり、以下に簡単に説明する。細胞を播種した翌日に、培地を、試験しようとする化合物を含有する新鮮な培地と交換した。用量反応を得るために、化合物を８点希釈用量範囲で二重に試験した。細胞を化合物に５日間曝露した。新鮮な化合物を２～３日ごとに添加した。ＧＣａｓｅ活性の基礎レベルを定めるためにＰＢＳを含めた。

【0136】

細胞をウェル当たり２００μＬのＰＢＳで３回洗浄し、５０μＬの２．５ｍＭ ４－ＭＵＧ緩衝液（ｐＨ４．０の０．２Ｍ酢酸緩衝液に溶解させた４－ＭＵＧ）を添加し、細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で２３時間インキュベートした。１５０μＬの０．２Ｍグリシン緩衝液（ｐＨ１０．８）を添加することによって反応を停止させた。Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、励起／発光設定３６５／４４５ｎｍで蛍光を測定した。

【0137】

クリスタルバイオレット染色
ＧＣａｓｅ活性を試験するためのセットアップと同一の並行セットアップで、細胞を化合物で処理した。化合物処理の最後に、細胞をウェル当たり２００μＬのＰＢＳで１回洗浄し、５０μＬの０．１％ｗ／ｖクリスタルバイオレット（Ｈ_２Ｏ中）を添加した。１０分のインキュベーション後、クリスタルバイオレット溶液を除去し、細胞を２００μＬのＰＢＳで３回洗浄し、１００μＬの１％ＳＤＳを添加して染色を可溶化した。プレートをオービタルシェーカー上で１０～３０分間撹拌した。吸光度（Ａ）は、Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して５７０ｎＭで測定する。

【0138】

計算
ＧＣａｓｅ測定から導出された蛍光シグナル（Ｆ）を、クリスタルバイオレット染色から導出された吸光度シグナル（Ａ）に対して正規化する。化合物処理によって生じたＧＣａｓｅ活性の割合（パーセント）を、未処理の細胞から得られた基礎活性に対して計算する。

【数1】

【0139】

効力、ＥＣ_１．５は、化合物の用量反応効果に基づいて、ＧＣａｓｅ活性の１．５倍の誘導に相当する「ＧＣａｓｅ活性の割合（パーセント）」＝１５０％となる濃度として決定される。化合物の最大効果（Ｅｍａｘ）は、用量反応効果から、試験した用量範囲で達成される最大の「ＧＣａｓｅ活性の割合（パーセント）」として決定される。

【0140】

結果
ＧＢＡ効力及びＥｍａｘを本実施例で上述したように決定し、その結果を以下の表１に示す。

【表2】

【0141】

結論
この実施例は、本開示のオキシム類が、アンブロキソール及びＬＴＩ－２９１のような現状技術のＧＢＡ誘導剤と比較して非常に強力かつ有効であることを実証している。これらの効果によって、本開示のオキシム類は、ＧＢＡ介在性障害の治療の有望な候補となる。

【国際調査報告】