特表 2024-545875 セダズリジンの調製プロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-13

(54)【発明の名称】セダズリジンの調製プロセス

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/073 20060101AFI20241206BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALN20241206BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20241206BHJP

   A61P 35/02 20060101ALN20241206BHJP

   C07B 51/00 20060101ALN20241206BHJP

【ＦＩ】

C07H19/073

A61K31/7068

A61P35/00

A61P35/02

C07B51/00 F

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024534132

(86)(22)【出願日】2022-12-21

(85)【翻訳文提出日】2024-08-05

(86)【国際出願番号】 SG2022050921

(87)【国際公開番号】W WO2023121566

(87)【国際公開日】2023-06-29

(31)【優先権主張番号】63/293,765

(32)【優先日】2021-12-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】18/064,975

(32)【優先日】2022-12-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513105579

【氏名又は名称】サイノファーム タイワン，リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100160543

【弁理士】

【氏名又は名称】河野上 正晴

(74)【代理人】

【識別番号】100170874

【弁理士】

【氏名又は名称】塩川 和哉

(72)【発明者】

【氏名】ワン，フィリス

(72)【発明者】

【氏名】ホアン，コアン－スン

(72)【発明者】

【氏名】フー，ツン－チョン

【テーマコード（参考）】

4C057

4C086

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C057AA14

4C057AA19

4C057BB02

4C057CC02

4C057DD01

4C057LL09

4C057LL19

4C086AA04

4C086EA17

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA20

4C086ZB26

4C086ZB27

4H006AA02

4H006AC80

(57)【要約】

式（Ｉ）：
【化１】

のセダズリジンを調製するためのワンポットプロセスであって、
式（Ｍ３）：
【化２】

の化合物を、触媒の存在下で反応器中で脱保護及び次いでエピマー化に供して、セダズリジンを含む反応混合物を得ること、ここで、前記式（Ｍ３）の化合物のＲは、Ａｃ（アセチル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ｐ－ニトロベンゾイル、及びＯｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）からなる群から独立して選択され、前記脱保護及びエピマー化は、前記脱保護の後及び前記エピマー化の前に単離することなく、同じ反応器中で行われ；並びに前記反応混合物からセダズリジンを単離することを含む、ワンポットプロセス。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

のセダズリジンを調製するためのワンポットプロセスであって、
式（Ｍ３）：

【化2】

の化合物を、触媒の存在下で反応器中で脱保護及び次いでエピマー化に供して、セダズリジンを含む反応混合物を得ること、ここで、前記式（Ｍ３）の化合物のＲは、Ａｃ（アセチル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ｐ－ニトロベンゾイル、及びＯｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）からなる群から独立して選択され、前記脱保護及びエピマー化は、前記脱保護の後及び前記エピマー化の前に単離することなく、同じ反応器中で行われ；並びに
前記反応混合物からセダズリジンを単離すること
を含む、ワンポットプロセス。

【請求項2】

前記式（Ｍ３）の化合物のＲがＢｚ（ベンゾイル）である、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

前記単離することが、前記反応混合物から前記セダズリジンを結晶化させることを含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項4】

前記結晶化がセダズリジンシードの存在下で行われる、請求項３に記載のプロセス。

【請求項5】

前記触媒が、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＴＢＤ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（バートン塩基）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項6】

前記触媒が１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）である、請求項１に記載のプロセス。

【請求項7】

前記プロセスが、前記単離されたセダズリジンのＤ９０の粒径を１００μｍ以下に減少させることをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項8】

前記単離されたセダズリジンのＤ９０の粒径を６０μｍ以下に減少させる、請求項７に記載のプロセス。

【請求項9】

前記単離されたセダズリジンのＤ９０の粒径を２０μｍ以下に減少させる、請求項７に記載のプロセス。

【請求項10】

１）前記減少させたセダズリジンを溶媒と混合すること；２）前記溶媒中で前記減少させたセダズリジンをスラリー化して、精製されたセダズリジンを得ることを含む、精製するさらなる工程を含む、請求項７に記載のプロセス。

【請求項11】

前記溶媒が、アセトン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、水、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載のプロセス。

【請求項12】

前記溶媒がアセトンと水との共溶媒系である、請求項１１に記載のプロセス。

【請求項13】

式（Ｉ）：

【化3】

の精製されたセダズリジンの調製プロセスであって、
ａ）粗セダズリジンのＤ９０の粒径を１００μｍ以下に減少させること；
ｂ）工程ａ）で得られた前記減少させたセダズリジンを溶媒と混合して、セダズリジンを含む混合物を得ること；及び
ｃ）工程ｂ）の前記混合物からセダズリジンを単離して精製されたセダズリジンを得ること
を含むプロセス。

【請求項14】

前記単離することが、前記溶媒中で前記減少させたセダズリジンをスラリー化して前記精製されたセダズリジンを得ることを含む、請求項１３に記載のプロセス。

【請求項15】

前記粗セダズリジンのＤ９０の粒径を６０μｍ以下に減少させる、請求項１３に記載のプロセス。

【請求項16】

前記粗セダズリジンのＤ９０の粒径を２０μｍ以下に減少させる、請求項１３に記載のプロセス。

【請求項17】

前記減少させる工程の前に、
式（Ｍ３）：

【化4】

の化合物を、触媒の存在下で反応器中で脱保護及び次いでエピマー化に供して、セダズリジンを含む反応混合物を得ること、ここで、前記式（Ｍ３）の化合物のＲは、Ａｃ（アセチル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ｐ－ニトロベンゾイル、及びＯｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）からなる群から独立して選択され、前記脱保護及びエピマー化は、前記脱保護の後及び前記エピマー化の前に単離することなく、同じ反応器中で行われ；並びに
前記反応混合物から前記粗セダズリジンを単離すること
を含む、請求項１３に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年１２月２５日に出願された米国特許仮出願第６３／２９３，７６５号の優先権を主張し、その全体が全ての目的のために組み込まれる。

【0002】

本開示は、セダズリジンの製造プロセスに関する。

【背景技術】

【0003】

Ｉｎｑｏｖｉ（登録商標）というブランド名で販売されているセダズリジン及びデシタビンは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を有する成人の治療のための固定用量組み合わせ薬剤である。デシタビン／セダズリジンは、２０２０年７月、米国及びカナダで医学的使用が承認された。

【0004】

セダズリジンは式（Ｉ）：

【化1】

で表される。

【0005】

セダズリジンは、「（４Ｒ）－２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロ－３，４，５，６－テトラヒドロウリジン」または「（４Ｒ）－１－［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－４－ヒドロキシ－１，３－ジアジナン－２－オン」の化学名を有する。セダズリジンは、Ｃ_９Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の分子式及び２６８．２１Ｄａの分子量を有する。

【0006】

セダズリジンの合成は、化学構造中に複数の官能基が存在するため、困難かつ高価な作業であった。セダズリジンの合成に関する関連文献には、いくつかの合成方法が報告されている。

【0007】

米国特許第９，５６７，３６３Ｂ２号及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，２５８２～２５８８には、スキーム１に示すように、セダズリジンの調製が開示されている。セダズリジンは、ゲムシタビンの水素化及び加水分解、続いてＭｅＯＨ中のＮａＢＨ_４下での還元を介してゲムシタビンを変換することから調製することができる。次いで、粗セダズリジンを分取ＨＰＬＣで精製する。総収率は約１８％である。

【0008】

【化2】

【0009】

米国特許第９，８３４，５７６Ｂ２号には、スキーム２に示すように、セダズリジンを調製するための代替経路が開示されている。それも、ゲムシタビン中間体の加水分解及び水素化、続いてＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏ／を付加物としてＤＣＭ／ＥｔＯＨ中でＮａＢＨ_４下での還元を含む。続いて、Ｂｚ基をＮＨ_３／ＭｅＯＨで脱保護し、ＤＢＵ／ＣＨ_３ＣＮでエピマー化すると、粗セダズリジンが得られる。精製後、セダズリジンの収率は７３～８６．１％である。

【0010】

【化3】

【0011】

ＷＯ２０２１０７１８９０Ａ１は、スキーム３に示すように、セダズリジンを調製する同様の経路を示している。ＷＯ２０２１０７１８９０Ａ１もまた、ゲムシタビン中間体の加水分解及び水素化、続いてＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏ／を付加物としてＤＣＭ／ＥｔＯＨ中でＮａＢＨ_４下での還元を含む。ＷＯ２０２１０７１８９０Ａ１における改善された脱保護は、非水性条件下での脱保護された化合物のワークアップ及び単離手順の簡略化である。その後、粗セダズリジンの再結晶の前に、混合物を、ＡＣＮ_（ａｑ）を溶媒としてＤＢＵでエピマー化して、粗セダズリジンを得るべきである。次いで、アセトン／水による結晶化は、６１％の収率でセダズリジンをもたらすことができる。セダズリジン合成の５工程の全収率は２８％である。

【0012】

【化4】

【0013】

上記プロセスにもかかわらず、セダズリジンの調製のための改善されたプロセスの開発が依然として求められている。本開示は、この必要性に対処し、同様に関連する利点を提供する。

【発明の概要】

【0014】

本発明は、式（Ｉ）：

【化5】

で表されるセダズリジンを調製するためのワンポットプロセスであって、
式（Ｍ３）：

【化6】

の化合物を、触媒の存在下で反応器中で脱保護及び次いでエピマー化に供して、セダズリジンを含む反応混合物を得ること、ここで、前記式（Ｍ３）の化合物のＲは、Ａｃ（アセチル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ｐ－ニトロベンゾイル、及びＯｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）からなる群から独立して選択され、前記脱保護及びエピマー化は、前記脱保護の後及び前記エピマー化の前に単離することなく、同じ反応器中で行われ；並びに
前記反応混合物からセダズリジンを単離すること
を含む、ワンポットプロセスを提供する。

【0015】

好ましくは、式（Ｍ３）の化合物のＲはＢｚ（ベンゾイル）である。

【0016】

単離することは、反応混合物からセダズリジンを結晶化させることを含んでもよい。結晶化は、好ましくはセダズリジンシードの存在下で行う。

【0017】

触媒は、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＴＢＤ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（バートン塩基）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択してもよく、より好ましくは１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）である。

【0018】

好ましい実施形態によれば、本プロセスは、Ｄ９０が１００μｍ以下、好ましくは６０μｍ以下、より好ましくは２０μｍ以下の粒径を有するようにセダズリジンを制御することを含む。

【0019】

好ましい実施形態によれば、本プロセスは、１）粗セダズリジンに溶媒を添加すること；２）溶媒中で、減少させたセダズリジンをスラリー化して、精製されたセダズリジンを得ることを含んでもよいさらなる精製工程を含む。精製工程は、好ましくは、上述のセダズリジンの粒径制御を行った後に行われる。溶媒は、好ましくは、アセトン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、水、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。別の好ましい実施形態では、溶媒はアセトンと水の共溶媒系である。

【0020】

別の態様では、本発明は、
式（Ｉ）：

【化7】

の精製されたセダズリジンの調製プロセスであって、
ａ）粗セダズリジンのＤ９０の粒径を１００μｍ以下に減少させること；
ｂ）工程ａ）で得られた前記減少させたセダズリジンを溶媒と混合して、セダズリジンを含む混合物を得ること；及び
ｃ）工程ｂ）の前記混合物からセダズリジンを単離して精製されたセダズリジンを得ること
を含むプロセスを提供する。

【0021】

好ましくは、単離することは、溶媒中で前記減少させたセダズリジンをスラリー化して前記精製されたセダズリジンを得ることを含む。

【0022】

工程ｂ）のＤ９０の粒径は、１００μｍ以下、好ましくは６０μｍ以下、及び２０μｍ以下に制御することができる。

【0023】

工程ｃ）の溶媒は、アセトン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、水、及びそれらの組み合わせからなる群から選択してもよい。好ましい実施形態として、溶媒は、アセトンと水との共溶媒系でもよい。

【0024】

好ましくは、セダズリジンの粒径を制御する工程の前に、本プロセスは、
式（Ｍ３）：

【化8】

の化合物を、触媒の存在下で反応器中で脱保護及び次いでエピマー化に供して、セダズリジンを含む反応混合物を得ること、ここで、前記式（Ｍ３）の化合物のＲは、Ａｃ（アセチル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ｐ－ニトロベンゾイル、及びＯｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）からなる群から独立して選択され、前記脱保護及びエピマー化は、前記脱保護の後及び前記エピマー化の前に単離することなく、同じ反応器中で行われ；並びに
前記反応混合物から前記粗セダズリジンを単離すること
を含む。

【実施例】

【0025】

以下の実施例は、本発明を説明するために提供するが、本発明を限定するものではない。

【0026】

セダズリジンの調製のための合成経路を以下に記載する。

【0027】

【化9】

【0028】

実施例１：３’，５’－ジ－Ｏ－ベンゾイル－２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロ－１，３－ジアジナン－２，４－ジオン（Ｍ２）の調製
ＥｔＯＡｃ（５９６ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ_３（１９７ｍＬ）及びＭ１（３’，５’－ジ－Ｏ－ベンゾイル－２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロシチジン塩酸塩）（３９．７３ｇ）を水素化器に加えた。ギ酸（１４．８ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１．５９ｇ）を水素化器に加えた。反応混合物をＨ_２圧下で６０～７０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、ＥｔＯＡｃ（１９８ｍＬ）で洗浄した。水層を相分離により濾液から除去した。有機層を５％ＮａＨＣＯ_３及び水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、ｎ－ヘプタン（３５８ｍＬ）を加えて再結晶した。固体を濾過し、乾燥させて、純度９９．５５％のＭ２（３７．１１ｇ）を収率８７％で得た。

【0029】

実施例２：３’，５’－ジ－Ｏ－ベンゾイル－２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１，３－ジアジナン－２－オン（Ｍ３ａ）の調製
ＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏ（７０．６８ｇ）及びＭ２（９０ｇ、１８９．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）及びＴＨＦ（５４０ｍＬ）に溶解させた。混合物にＮａＢＨ_４（１２．９２ｇ）を加え、５時間撹拌した。次いで、得られた混合物をアセトン（９０ｍＬ）でクエンチした。混合物をブライン及び５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で水層を抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃで溶媒交換を行った。ＥｔＯＡｃ層を減圧濃縮し、ｎ－ヘプタン（１３５０ｍＬ）を加えて結晶化させた。固体を濾過し、乾燥させ、純度９８．７１％のＭ３ａ（７４．４２ｇ）を収率８２．３４％で得た。

【0030】

実施例３：粗セダズリジンの調製のためのワンポット反応
適切な反応器に、Ｍ３ａ（１０．００ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）及びＴＭＧ（０．１３２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を投入し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解させた。混合物を１５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、次いでＭｅＣＮ（１７０ｍＬ）を混合物に加えた。次いで、溶液混合物を濃縮し、水（５．０ｍＬ）及びセダズリジンシードを混合物に添加した。混合物を濃縮し、１０～２０℃で１時間撹拌し、次いで、ＭｅＣＮで溶媒交換を行った。溶液をろ過し、乾燥して、乾燥生成物（４．９２ｇ）を収率８３％で得た。乾燥生成物をさらに微粉化して、Ｄ９０が１００μｍ以下の粗セダズリジン粒子を得た。

【0031】

実施例４：粗セダズリジンの精製
粗セダズリジン（１０．００ｇ、３７．２８ｍｍｏｌ、Ｄ９０＝１１７μｍ）を、アセトン（１３ｍＬ、３．２ｖｏｌ）及び水（６ｍＬ、０．６ｖｏｌ）の共溶媒と共に室温で添加した。スラリー混合物を４０℃に加熱し、次いで室温に２サイクル冷却して、純度９９．９２％（α－エピマーを除く）の０．９２％α－エピマーを有するセダズリジンを得た。

【0032】

粗セダズリジン（１０．００ｇ、３７．２８ｍｍｏｌ、Ｄ９０＝６０μｍ）を、アセトン（１３ｍＬ、３．２ｖｏｌ）及び水（６ｍＬ、０．６ｖｏｌ）の共溶媒と共に室温で添加した。スラリー混合物を４０℃に加熱し、次いで室温に２サイクル冷却して、純度９９．９４％（α－エピマーを除く）の０．６３％α－エピマーを有するセダズリジンを得た。

【0033】

粗セダズリジン（１０．００ｇ、３７．２８ｍｍｏｌ、Ｄ９０＝１１．３μｍ）を、アセトン（１３ｍＬ、３．２ｖｏｌ）及び水（６ｍＬ、０．６ｖｏｌ）の共溶媒と共に室温で添加した。スラリー混合物を４０℃に加熱し、次いで室温に２サイクル冷却して、純度９９．９６％（α－エピマーを除く）の０．２１％α－エピマーを有するセダズリジンを得た。

【0034】

【表1】

【0035】

上記の表１に見られるように、本発明は、先行技術文献と比較して改善されたプロセスを提供する。本発明は、反応工程を短縮することができるだけでなく、全体の収率を高めることもできる。

【0036】

【表2】

【0037】

ＲＬＤの基準を満たすために、本発明は、粗セダズリジンの粒径（Ｄ９０）を１００μｍ未満に制御することにより、表２に示すように、１％未満のα－エピマーを有する純粋なセダズリジンを得ることができることを見出した。

【国際調査報告】