特表 2024-545887 安定した受容体アゴニストの医薬組成物、製造方法及びその応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-13

(54)【発明の名称】安定した受容体アゴニストの医薬組成物、製造方法及びその応用

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/16 20060101AFI20241206BHJP

   A61K 38/26 20060101ALI20241206BHJP

   A61K 38/22 20060101ALI20241206BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20241206BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20241206BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20241206BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241206BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20241206BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241206BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20241206BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20241206BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241206BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241206BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20241206BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20241206BHJP

   C07K 14/605 20060101ALN20241206BHJP

【ＦＩ】

A61K38/16

A61K38/26

A61K38/22

A61P3/06

A61P3/04

A61P3/10

A61K9/08

A61K47/02

A61K47/12

A61K47/18

A61K47/22

A61K47/26

A61K47/10

A61K47/04

A61K47/14

C07K14/605

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024536467

(86)(22)【出願日】2023-01-09

(85)【翻訳文提出日】2024-06-18

(86)【国際出願番号】 CN2023071277

(87)【国際公開番号】W WO2023131325

(87)【国際公開日】2023-07-13

(31)【優先権主張番号】202210021736.1

(32)【優先日】2022-01-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522416088

【氏名又は名称】ジエンス ハンソー ファーマスーティカル グループ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村 光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100181847

【弁理士】

【氏名又は名称】大島 かおり

(72)【発明者】

【氏名】ドン リー

(72)【発明者】

【氏名】ハン イエン

(72)【発明者】

【氏名】ハオ ハオファ

(72)【発明者】

【氏名】ユ ジン

(72)【発明者】

【氏名】ソン ヤン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB11

4C076CC21

4C076CC29

4C076DD22Z

4C076DD25Z

4C076DD26Z

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4C076DD38

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4C076GG41

4C084AA02

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA19

4C084BA23

4C084BA42

4C084DB01

4C084DB35

4C084MA17

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4C084ZA701

4C084ZA702

4C084ZC331

4C084ZC332

4C084ZC351

4C084ZC352

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA19

4H045BA50

4H045CA40

4H045DA30

4H045EA20

4H045FA10

(57)【要約】

本発明は、安定した受容体アゴニストの医薬組成物、製造方法及びその応用に関する。具体的には、本発明は、二重受容体アゴニストを活性成分とする医薬組成物を開示する。前記医薬組成物は、二重受容体アゴニスト緩衝液と、浸透圧調節剤と、ｐＨ調節剤とを含む。本発明の医薬組成物は、良好な薬物安定性と安全性を有するとともに、製造方法が簡単であり、工業生産に適している。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

安定したＧＩＰ／ＧＬＰ－１二重受容体アゴニストの医薬組成物であって、活性成分と、緩衝液と、浸透圧調節剤と、ｐＨ調節剤とを含み、前記活性成分の構造は、

【化1】

である、ことを特徴とする医薬組成物。

【請求項2】

前記医薬組成物は、注射液であり、前記活性成分の濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬから選択され、好ましくは、１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬである、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

０．０５％～４．０％（Ｗ／Ｖ）の活性成分を含み、好ましくは、０．１％～３．０％（Ｗ／Ｖ）である、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記緩衝液は、リン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、炭酸塩緩衝液、酒石酸塩緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、ヒスチジン塩から選択され、好ましくは、クエン酸塩緩衝液又はリン酸塩緩衝液であり、より好ましくは、リン酸水素二ナトリウムである、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

０．０５％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の緩衝液を含み、好ましくは、０．０５％～２．０％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．０５％～１．０％（Ｗ／Ｖ）である、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記浸透圧調節剤は、マンニトール、乳糖、ショ糖、プロピレングリコール、グリセリンから選択される一つ又は複数であり、好ましくは、プロピレングリコール又はマンニトールである、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記注射液は、０．０５％～５．０％（Ｗ／Ｖ）の浸透圧調節剤を含み、好ましくは、１．０％～３．０％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、１．０％～２．０％（Ｗ／Ｖ）である、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記ｐＨ調節剤は、塩酸、水酸化ナトリウムから選択される一つ又は複数である、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

０．１％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の活性成分と、０．０５％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の緩衝液と、０．５％～５．０％（Ｗ／Ｖ）の浸透圧調節剤と、適量のｐＨ調節剤とを含み、
好ましくは、０．１％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の活性成分と、０．０５％～２．０％（Ｗ／Ｖ）の緩衝液と、１．０％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の浸透圧調節剤と、適量のｐＨ調節剤とを含み、
より好ましくは、０．１％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の活性成分と、０．０５％～１．０％（Ｗ／Ｖ）の緩衝液と、１．０％～２．０％（Ｗ／Ｖ）の浸透圧調節剤と、適量のｐＨ調節剤とを含み、
さらに好ましくは、０．１％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の活性成分と、０．０５％～１．０％（Ｗ／Ｖ）のリン酸水素二ナトリウム及び／又は水酸化ナトリウムと、１．０％～２．０％（Ｗ／Ｖ）のプロピレングリコールと、適量のｐＨ調節剤とを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項10】

活性成分と緩衝液との重量比は、１：０．０１～１０であり、好ましくは、１：０．０２～１であり、より好ましくは、１：０．０２～０．５である、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

活性成分と浸透圧調節剤との重量比は、１：０．１～２０であり、好ましくは、１：０．４～１０である、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項12】

緩衝液は、リン酸水素二ナトリウムと、水酸化ナトリウムとを含み、リン酸水素二ナトリウムと水酸化ナトリウムとの重量比は、１：０～３．０であり、好ましくは、１：０．１０～２．５であり、より好ましくは、１：０．１３～１．５であり、さらに好ましくは、１：０．１３～１．２である、ことを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項13】

緩衝液と浸透圧調節剤との重量比は、１：５～８０であり、好ましくは、１：５～６０であり、より好ましくは、１：１５～４０であり、さらに好ましくは、１：１５～２５である、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

医薬組成物におけるｐＨ範囲は、６．５から９．０であり、好ましくは、７．０から８．５であり、より好ましくは、７．０～８．０である、ことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項15】

防腐剤をさらに含み、前記防腐剤は、ｍ－クレゾール、フェノール、フェニルカルビノール、フェニルエタノール、パラヒドロキシ安息香酸エステル、ヒドロキシ安息香酸エステル、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノキシエタノール及びメチルパラベンから選択される一つ又は複数である、ことを特徴とする請求項１～１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

請求項１～１５に記載の医薬組成物を製造する方法であって、緩衝液と浸透圧調節剤を注射用水に溶解させ、活性成分を上記薬液に溶解させ、撹拌し溶解させ、ｐＨ調節剤を加え、定容し、濾過し、分注する、ことを特徴とする方法。

【請求項17】

請求項１～１５に記載の医薬組成物の、インスリン非依存性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、肥満症、インスリン抵抗性又は脂質代謝異常を治療するための薬物の製造における応用であって、好ましくは、前記インスリン非依存性糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である、応用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬物製剤分野に関する。具体的には、本発明は、安定したＧＬＰ－１／ＧＩＰ受容体アゴニスト医薬組成物、製造方法及びその応用に関する。

【背景技術】

【0002】

過去５０年間、世界中の糖尿病の罹患率は上昇し続け、２０５０年までに罹患者数は７億人に達する見込みである。わが国の糖尿病罹患率は１１．２％に達し、罹患者数は約１．３億であり、現在では、糖尿病患者数が最も多い国であり、すでに重大な公衆衛生問題の一つとなっており、患者、家庭と社会に巨大な生理、心理と経済的負担をもたらしている。２型糖尿病（Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ、Ｔ２ＤＭ）は、糖尿病発症者の９０％以上を占め、その主な病理生理学的特徴は、インスリンによるグルコース代謝調節制御能力が低下し（即ち、インスリン抵抗性）、膵島β細胞の機能不全によるインスリン分泌の減少を伴うことである。

【0003】

Ｔ２ＤＭ薬物治療は、主に、経口血糖降下剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡｓ）及びインスリン／インスリン類似体という三種類に分けられる。経口血糖降下剤は、主にインスリン分泌促進剤（スルホニルウレア系、非スルホニルウレア系）、インスリン増感剤（メトホルミン、チアゾリジンジオン系）などを含む。臨床治療において、メトホルミンを優先的に選択し、それは、強い血糖降下効果を有し、低血糖リスクも少ないとともに、体重降下の優位性がある。血糖コントロールが悪い場合、二剤併用又は三剤併用による治療を行い、インスリン分泌促進剤、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤、ＧＬＰ－１ＲＡｓなどを併用する。明らかに肥満のＴ２ＤＭ患者に対して、代謝手術を行い、明らかに体重を下げるとともに、糖尿病の病状を緩和ひいては逆転させることができる。代謝手術後、腸管ホルモンは明らかに変化し、インクレチン分泌作用の強化により、体重軽減、血糖降下などの代謝効果を実現する。インクレチン分泌効果は、健康な人々が食事をした後にインスリン分泌が増加する主な原因の一つであり、ここで、重要な役割を果たす二つの腸管ホルモンはそれぞれＧＬＰ－１とＧＩＰである。

【0004】

Ｔ２ＤＭ患者が食事をした後、体内のＧＬＰ－１分泌が減少させるが、受容体と結合した後、インスリン分泌促進作用は健康な人々と似ている。人体内のＧＬＰ－１は、ＤＰＰ－４によって急速に分解されるため、半減期が非常に短い。このメカニズムに対する薬物研究開発において、人体の内因性ＧＬＰ－１に対して構造改造を行うことで、人体においてより長い半減期を有させて作用を発揮する。ここ十数年、ＧＬＰ－１ＲＡｓ薬物の研究開発が急速に進み、その顕著な血糖降下効果のほか、明らかな体重降下の優位性もあり、プラセボ群に比べて主な心血管事象のリスク及び全死因死亡率を明らかに下げることもできる。糖尿病の治療に用いられるほか、過体重で肥満している非糖尿病患者の治療用にも開発されている。ＧＬＰ１－ＲＡｓのうち、デュラグルチド及びセマグルチドの効果は、顕著であり、ここで、デュラグルチドは、２０１９年に中国で発売されており、その血糖降下と体重軽減の効果は、リラグルチドよりも明かに優れている。セマグルチドの血糖降下、体重軽減効果はいずれもデュラグルチドよりも優れており、安全性の点では、デュラグルチドと似ている。

【0005】

長時間の高濃度ＧＬＰ－１ＲＡｓ治療は、良好な血糖降下及び体重軽減効果を保持できるが、重い胃腸副反応、例えば、吐き気、嘔吐などは、ＧＬＰ－１ＲＡｓの最大用量の使用を制限して、その潜在的な最大治療効果を達成できないため、ＧＬＰ－１ＲＡｓのＴ２ＤＭに対する治療効果は、胃腸代謝手術とは依然として大きな差がある。現在では、ＧＬＰ－１ＲＡｓ作用メカニズムを基礎とした多標的薬物開発ポリシーが提出されており、ここで、別のインクレチン効果を有するＧＩＰは、一つの重要な研究標的である。ＧＩＰについて、Ｔ２ＤＭ患者の体内高血糖濃度の場合、その血糖降下作用がひどく損なわれるが、血糖濃度が正常レベルに回復した後、そのインスリン分泌促進作用が迅速に回復できる。そして、ＧＩＰは、異常な脂肪代謝を調節し、各組織間の異常な脂肪蓄積を減少させることによって、インスリン感受性を改善するとともに、ＧＬＰ－１と協同して中枢神経系に作用して食物摂取を減少させることができる。ＧＩＰは、抗腫瘍薬シスプラチンによる吐き気、嘔吐などの胃腸反応を明かに減少させることもでき、ＧＬＰ－１ＲＡｓの耐性を増加させることで治療効果をさらに向上させる可能性がある。

【0006】

本発明の活性成分は、当社が研究開発した新世代のＧＩＰ／ＧＬＰ－１二重受容体アゴニストであり、ＧＩＰ受容体に対して極めて強いアゴニスト活性を有し、ＧＬＰ－１受容体に対しても強いアゴニスト活性を有し、その二重受容体アゴニスト活性は、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の治療に用いる予定である。動物の薬効学的実験結果によると、本発明は、単回投与後、ｄｂ／ｄｂ糖尿病マウスのランダム血糖を顕著に下げ、インスリン分泌を促進し、摂食量を減少させることができ、一定の体重降下作用を有し、同じ用量で本発明の医薬組成物の作用効果がセマグルチドよりも優れていることが明かである。３日毎に一回で長期間連続投与することにより、ｄｂ／ｄｂ糖尿病マウスの血糖、体重及び肝重量を用量依存的に下げることができ、連続投与試験において、ＤＩＯマウスの体重を用量依存的に下げ、摂食量を減少し、肝重量を下げることができ、ＤＩＯ（Ｄｉｅｔ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ、食餌誘発性肥満）マウスの血漿トリグリセリド、低密度リポタンパクコレステロール及び総コレステロールレベルを明かに下げ、ＤＩＯマウスの脂質代謝異常状態を改善することもでき、同じ用量での脂肪降下、体重降下効果は、セマグルチドよりも優れている。これから分かるように、本発明の活性成分は、良好な血糖降下効果を有し、且つ脂肪降下、体重降下の効果を果たすことができ、良好な開発の見込みを有する。

【0007】

本発明における活性成分は、ポリペプチドであり、複数のアミノ酸がペプチド結合で連結されて形成した化合物である。原料薬の破壊実験結果によると、酸、アルカリ、酸化と高温条件下でいずれも明らかな分解が起こることが明かであり、原料薬の影響要素実験結果によると、原料薬は、高温、光照射条件下でそのポリマーがいずれも増やすことが明かである。該活性成分の特殊性のため、活性成分の安定性が悪くなり、この場合、安定した、高品質の、産業化生産可能なＧＬＰ－１／ＧＩＰ受容体アゴニストの医薬組成物を得ることは、研究者にとって依然として巨大な挑戦である。

【発明の概要】

【0008】

本発明の目的は、安定したＧＩＰ／ＧＬＰ－１二重受容体アゴニスト医薬組成物を提供することである。

【0009】

本発明の目的は、以下の技術案により実現される。

【0010】

本発明の医薬組成物は、活性成分と、緩衝液と、浸透圧調節剤と、ｐＨ調節剤とを含み、本発明の活性成分の構造は、

【化1】

である。

【0011】

該構造のアミノ酸配列は、以下のとおりである。

【0012】

Ｌ－チロシル－イソブチリル－Ｌ－グルタミル－グリシル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－セリル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－チロシル－Ｌ－セリル－Ｌ－イソロイシル－Ｌ－チロシル－Ｌ－ロイシル－Ｌ－グルタミル－Ｌ－リジル－Ｌ－イソロイシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アラニル－Ｌ－グルタミン－Ｌ－グルタミル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｌ－バリル－Ｌ－アスパラギン－Ｌ－トリプトファニル－Ｌ－ロイシル－Ｌ－ロイシル－Ｌ－アラニル－グリシル－グリシル－Ｌ－プロリル－Ｌ－セリル－Ｌ－セリル－グリシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－Ｌ－プロリル－Ｌ－セリル－｛Ｎ６－［（２２Ｓ）－１０，１９，２４－トリオキソ－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９，１８，２３－トリアザ－２２，４２－ジカルボキシ－テトラドデカノイル］｝－Ｌ－リジンアミド。

【0013】

好ましくは、ＧＩＰ／ＧＬＰ－１二重受容体アゴニスト医薬組成物は、注射液であり、前記活性成分の濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬから選択され、好ましくは、１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ又は３０ｍｇ／ｍＬである。

【0014】

好ましくは、前記注射液は、０．０５％～４．０％（Ｗ／Ｖ）の活性成分を含み、好ましくは、０．１％～４．０％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．１％～３．０％（Ｗ／Ｖ）である。

【0015】

本発明において、Ｗ／Ｖの単位は、ｇ／ｍＬである。

【0016】

好ましくは、前記緩衝液は、リン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、炭酸塩緩衝液、酒石酸塩緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、ヒスチジン塩から選択され、好ましくは、エン酸塩緩衝液又はリン酸塩緩衝液であり、より好ましくは、リン酸水素二ナトリウムである。

【0017】

好ましくは、前記注射液は、０．０５％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の緩衝液を含み、好ましくは、０．０５％～２．０％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．０５％～１．０％（Ｗ／Ｖ）である。

【0018】

好ましくは、前記浸透圧調節剤は、マンニトール、乳糖、ショ糖、プロピレングリコール、グリセリンから選択される一つ又は複数であり、好ましくは、プロピレングリコール又はマンニトールである。

【0019】

好ましくは、前記注射液は、０．０５％～５．０％（Ｗ／Ｖ）の浸透圧調節剤を含み、好ましくは、１．０％～３．０％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、１．０％～２．０％（Ｗ／Ｖ）である。

【0020】

好ましくは、前記ｐＨ調節剤は、塩酸、水酸化ナトリウムから選択される一つ又は複数である。

【0021】

好ましくは、前記注射液は、０．１％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の活性成分と、０．０５％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の緩衝液と、０．５％～５．０％（Ｗ／Ｖ）の浸透圧調節剤と、適量のｐＨ調節剤とを含む。

【0022】

好ましくは、前記注射液は、０．１％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の活性成分と、０．０５％～２．０％（Ｗ／Ｖ）の緩衝液と、１．０％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の浸透圧調節剤と、適量のｐＨ調節剤とを含む。

【0023】

好ましくは、前記注射液は、０．１％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の活性成分と、０．０５％～１．０％（Ｗ／Ｖ）の緩衝液と、１．０％～２．０％（Ｗ／Ｖ）の浸透圧調節剤と、適量のｐＨ調節剤とを含む。

【0024】

好ましくは、前記注射液は、０．１％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の活性成分と、０．０５％～０．１％（Ｗ／Ｖ）の緩衝液と、１．０％～２．０％（Ｗ／Ｖ）の浸透圧調節剤と、適量のｐＨ調節剤とを含む。

【0025】

好ましくは、前記注射液は、０．１％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の活性成分と、０．０５％～１．０％（Ｗ／Ｖ）のリン酸水素二ナトリウム及び／又は水酸化ナトリウムと、１．０％～２．０％（Ｗ／Ｖ）のプロピレングリコールと、適量のｐＨ調節剤とを含む。

【0026】

任意選択的に、前記注射液は、防腐剤をさらに含み、前記防腐剤は、ｍ－クレゾール、フェノール、フェニルカルビノール、フェニルエタノール、パラヒドロキシ安息香酸エステル、ヒドロキシ安息香酸エステル、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノキシエタノール、メチルパラベンなどから選択され、好ましくは、ｍ－クレゾール、フェノール又はクロロブタノールである。

【0027】

任意選択的に、前記注射液は、０．０１％～３％（Ｗ／Ｖ）の防腐剤を含み、好ましくは、０．０５％～１．５％（Ｗ／Ｖ）の防腐剤を含み、より好ましくは、０．１％～１％（Ｗ／Ｖ）の防腐剤を含み、さらに好ましくは、０．１％～０．５％（Ｗ／Ｖ）の防腐剤を含む。

【0028】

好ましくは、前記注射液は、０．１％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の活性成分と、０．０５％～１．０％（Ｗ／Ｖ）のリン酸水素二ナトリウム及び／又は水酸化ナトリウムと、１．０％～２．０％（Ｗ／Ｖ）のプロピレングリコールと、０．０５％～１．５％（Ｗ／Ｖ）の防腐剤と、適量のｐＨ調節剤とを含む。

【0029】

好ましくは、前記注射液は、０．１％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の活性成分と、０．０５％～１．０％（Ｗ／Ｖ）のリン酸水素二ナトリウム及び／又は水酸化ナトリウムと、１．０％～２．０％（Ｗ／Ｖ）のプロピレングリコールと、０．１％～１％（Ｗ／Ｖ）の防腐剤と、適量のｐＨ調節剤とを含む。

【0030】

好ましくは、前記注射液は、０．１％～３．０％（Ｗ／Ｖ）の活性成分と、０．０５％～１．０％（Ｗ／Ｖ）のリン酸水素二ナトリウム及び／又は水酸化ナトリウムと、１．０％～２．０％（Ｗ／Ｖ）のプロピレングリコールと、０．１％～０．５％（Ｗ／Ｖ）の防腐剤と、適量のｐＨ調節剤とを含む。

【0031】

好ましくは、前記活性成分と緩衝液との重量比は、１：０．０１～１０であり、好ましくは、１：０．０２～１であり、より好ましくは、１：０．０２～０．５である。

【0032】

好ましくは、前記活性成分と浸透圧調節剤との重量比は、１：０．１～２０であり、好ましくは、１：０．４～１０である。

【0033】

好ましくは、緩衝液リン酸水素二ナトリウムと水酸化ナトリウムとの総量比は、１：０～３．０であり、好ましくは、１：０．１０～２．５であり、より好ましくは、１：０．１３～１．５であり、さらに好ましくは、１：０．１３～１．２である。

【0034】

好ましくは、緩衝液と浸透圧調節剤との重量比は、１：５～８０であり、好ましくは、１：５～６０であり、より好ましくは、１：１５～４０であり、さらに好ましくは、１：１５～２５である。

【0035】

好ましくは、前記医薬組成物におけるｐＨ範囲は、６．５から９．０であり、好ましくは、７．０から８．５であり、より好ましくは、７．０～８．０である。

【0036】

好ましくは、前記医薬組成物の用量体積は、０．５ｍｌ～１ｍｌである。

【0037】

本発明のまた一つの目的は、前記医薬組成物を製造する方法を提供することであり、緩衝液と浸透圧調節剤を注射用水に溶解させ、活性成分を上記薬液に溶解させ、撹拌し溶解させ、ｐＨ調節剤を加え、定容し、濾過し、分注する。

【0038】

好ましくは、注射用水を≦２５℃に降温させる。

【0039】

好ましくは、医薬組成物の製造において、滅菌濾過、分注、カプセル封入が行われる。

【0040】

好ましくは、充填プロセスは、窒素ガス保護下で完了される。

【0041】

好ましくは、前記の医薬組成物は、プレフィルドシリンジを採用して分注される。

【0042】

好ましくは、前記の医薬組成物は、カードボトルを採用して分注される。

【0043】

好ましくは、前記の医薬組成物は、ペニシリンボトルを採用して分注される。

【0044】

本発明のまた一つの目的は、医薬組成物の、インスリン非依存性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、肥満症、インスリン抵抗性又は脂質代謝異常を治療するための薬物の製造における用途を提供することであり、好ましくは、前記インスリン非依存性糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。

【0045】

本発明の医薬組成物は、メトホルミン、チアゾリジンジオン系、スルホニル尿素系、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤及びナトリウムグルコース共輸送体から選択される一つ又は複数の試薬と同時に、別々に又は相次いで組み合わせて使用することができる。

【0046】

薬物は、他の化学工業製品と異なり、ごく微量の不純物成分であっても、臨床薬品使用の安全性、有効性、品質の制御可能性などの点にリスクをもたらす可能性がある。本発明は、処方における成分と各成分の割合を制御することで、他の補助材料を加えることなく、安定性が良い医薬組成物を得ることができ、関連物質の含有量を効果的に制御し、特定不純物の含有量を明かに下げ、薬物の毒性を大幅に下げるとともに、薬物の長期放置後の特定不純物の含有量の増やしが遅く、薬物の安全性を向上させる。さらに、窒素ガスで充填を保護することで、製剤の安定性を向上させる。

【発明を実施するための形態】

【0047】

理解すべきこととして、当業者は、ここに開示される内容に基づき、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明に様々な修正と改良を加えることができる。これらはすべて本出願の特許請求の範囲で定義される特許保護の範囲内に含まれるべきである。なお、理解すべきこととして、ここで提供される実施例は、本発明の目的を説明するためのものに過ぎず、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。

【0048】

実施例１、

【表1】

【0049】

注射用水は、≦２５℃に降温させ、使用に備えた。処方量のリン酸水素二ナトリウム０．０７１ｇを秤量して９０ｍｌの注射用水に溶解させ、撹拌し溶解させ、そして１００ｇ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液０．１ｍｌを加え、均一に撹拌し（活性成分０．２ｇが加えられず）、処方量のプロピレングリコール１．５ｇを秤量し、均一に撹拌し、処方量の本発明の活性成分を秤量し、ゆっくりと撹拌しそれを溶解させ、水酸化ナトリウム又は塩酸溶液で薬液のｐＨを７．５～８．０に調節し、注射用水を採用して上記薬液を１００ｍｌに定容し、最後に薬液を０．２２μｍのマイクロポーラスフィルタで濾過し、プレフィルドシリンジボトルに分注し、窒素ガスを充填した後、プラグを押し込んだ。試料をそれぞれ２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨ及び４０℃の条件下に置き、その安定性を考察し、考察指標が外観、関連物質であり、結果は、下記表に示された。

【0050】

【表2】

【0051】

実施例２、

【表3】

【0052】

注射用水は、≦２５℃に降温させ、使用に備えた。処方量のリン酸水素二ナトリウム０．０７１ｇを秤量して９０ｍｌの注射用水に溶解させ、撹拌し溶解させ、そして１００ｇ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液０．１ｍｌを加え、均一に撹拌し、処方量のプロピレングリコール１．５ｇを秤量し、均一に撹拌し、処方量の本発明の活性成分２．０ｇを秤量し、ゆっくりと撹拌しそれを溶解させ、水酸化ナトリウム又は塩酸溶液で薬液のｐＨをそれぞれ６．５、７．０、７．５、７．８、８．０、８．５に調節し、注射用水を採用して上記薬液をそれぞれ１００ｍｌに定容し、最後に薬液を０．２２μｍのマイクロポーラスフィルタで濾過し、プレフィルドシリンジボトルに分注し、窒素ガスを充填した後、プラグを押し込んだ。試料を２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨの条件下に置き、その安定性を考察し、考察指標が外観、関連物質であり、結果は、下記表に示された。

【0053】

【表4】

【0054】

実施例３、

【表5】

【0055】

注射用水は、≦２５℃に降温させ、使用に備えた。処方量のリン酸水素二ナトリウム０．０７１ｇを秤量して９０ｍｌの注射用水に溶解させ、撹拌し溶解させ、そして処方量の１００ｇ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加え、均一に撹拌し、処方量のプロピレングリコール１．５ｇを秤量し、均一に撹拌し、溶液のｐＨ値を測定し、処方量の本発明の活性成分２．０ｇを秤量し、ゆっくりと加え、４５ｍｉｎ撹拌した後、活性成分の溶解現象を観察し、溶液のｐＨ値を測定し、試料を２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨ、５℃±３℃、４０℃、光照射条件下に置き、その安定性を考察し、その不純物成分に対して分析研究を行い、異なる緩衝液濃度による不純物成分への影響を考察し、医薬組成物の選別に研究構想を提供し、研究結果は、下記表に示された。

【0056】

【表6】

【0057】

実施例４、

【表7】

【0058】

注射用水は、≦２５℃に降温させ、使用に備えた。処方量のリン酸水素二ナトリウムを秤量して９０ｍｌの注射用水に溶解させ、撹拌し溶解させ、そして１００ｇ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液０．１ｍｌを加え、均一に撹拌し、処方量のプロピレングリコール１．５ｇを秤量し、均一に撹拌し、処方量の本発明の活性成分２．０ｇを秤量し、ゆっくりと撹拌しそれを溶解させ、水酸化ナトリウム又は塩酸溶液で薬液のｐＨをそれぞれ７．５～８．０に調節し、注射用水を採用して上記薬液を１００ｍｌに定容し、最後に薬液を０．２２μｍのマイクロポーラスフィルタで濾過し、プレフィルド注射剤ボトルに分注し、窒素ガスを充填した後、プラグを押し込んだ。試料を２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨ又は４０℃の条件下に置き、その安定性を考察し、考察指標が外観、関連物質であり、結果は、下記表に示された。

【0059】

【表8】

【0060】

実施例５、

【表9】

【0061】

注射用水は、≦２５℃に降温させ、使用に備えた。処方量のリン酸水素二ナトリウム０．０７１ｇを秤量して９０ｍｌの注射用水に溶解させ、撹拌し溶解させ、そして１００ｇ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液０．１ｍｌを加え、均一に撹拌し、処方量の浸透圧調節剤を秤量し、均一に撹拌し、処方量の本発明の活性成分２．０ｇを秤量し、ゆっくりと撹拌しそれを溶解させ、水酸化ナトリウム又は塩酸溶液で薬液のｐＨをそれぞれ７．５～８．０に調節し、注射用水を採用して上記薬液を１００ｍｌに定容し、最後に薬液を０．２２μｍのマイクロポーラスフィルタで濾過し、プレフィルド注射剤ボトルに分注し、窒素ガスを充填した後、プラグを押し込んだ。試料を２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨの条件下に置き、その安定性を考察し、考察指標が外観、関連物質であり、結果は、下記表に示された。

【0062】

【表10】

【0063】

実施例６、

【表11】

【0064】

注射用水は、≦２５℃に降温させ、使用に備えた。処方量のリン酸水素二ナトリウムを秤量して９０ｍｌの注射用水に溶解させ、撹拌し溶解させ、そして１００ｇ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液０．１ｍｌを加え、均一に撹拌し、処方量のプロピレングリコールを秤量し、均一に撹拌し、処方量の本発明の活性成分２．０ｇを秤量し、ゆっくりと撹拌しそれを溶解させ、水酸化ナトリウム又は塩酸溶液で薬液のｐＨをそれぞれ７．５～８．０に調節し、注射用水を採用して上記薬液を１００ｍｌに定容し、最後に薬液を０．２２μｍのマイクロポーラスフィルタで濾過し、プレフィルド注射剤に分注し、プラグを押し込んだ。試料を２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨ、５℃±３℃、４０℃、光照射、低温サイクル条件下に置き、その安定性を考察し、考察指標が外観、関連物質であり、結果は、下記表に示された。

【0065】

【表12】

【0066】

試験例１溶血試験
１． 被験物：
試験品：実施例１で製造された注射液（活性成分２．０ｇ）、
１．２溶媒：塩化ナトリウム注射液。

【0067】

２． 実験方法：
異なる容量（０．５～０．１ｍＬ）の試験品と異なる容量（２．０～２．４ｍＬ）の塩化ナトリウム注射液を、２．５ｍＬの２％ウサギ赤血球懸濁液があるガラス試験管にそれぞれ加えるとともに、塩化ナトリウム注射液と滅菌注射用水をそれぞれ陰性対照品と陽性対照品とし、各試験管の総体積が５．０ｍＬであり、電熱恒温ボックス（設定温度が３７℃）において３時間インキュベートし、赤血球の溶解と凝集状況を観察した。

【0068】

０．５～０．１ｍＬの試験品と陰性対照品を含有する試験管において、赤血球が管底に沈み、上層溶液が無色透明であり、振盪後の管底の赤血球が均一に分散し、溶血と凝集がないことが見られ、滅菌注射用水陽性対照管において、一部の赤血球が管底に沈み、上層溶液が透明赤色を呈し、振盪後の管底の赤血球が均一に分散し、部分的に溶血し、凝集がないことが見られた。

【0069】

該試験条件下で、標識濃度が２０ｍｇ／ｍＬの本発明の医薬組成物注射液は、０．１～０．５ｍＬの試験系でウサギ赤血球の溶血が見られず、赤血球凝集を起こさなかった。

【0070】

試験例２、皮下刺激性の研究
１． 被験物：
試験品：実施例１で製造された注射液（活性成分２．０ｇ）、

【0071】

２． 実験方法：
試験においてニュージーランドウサギを選択し、同体左右自己対照法を用いて、ニュージーランドウサギに計４回皮下注射投与した後、局所皮下投与による刺激反応の状況を試験した期間では、すべての動物には、局所投与の観察で本発明の医薬組成物注射液に関連する異常は見られなかった。

【0072】

試験例３、２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスに本出願の医薬組成物が単回皮下注射された後の治療作用の研究
１． 被験物：
試験品：実施例１で製造された注射液（活性成分２．０ｇ）、
２． 実験方法
単回投与後に２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの血糖、血清インスリンレベル、体重及び摂食量に対する影響を観察するとともに、単回投与後の薬効維持時間を観察した。実験結果によると、本医薬組成物は、１、３、１０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で、単回皮下注射後にｄｂ／ｄｂマウスのランダム血糖を明らかに下げることができ、良好な用量効果関係を呈し、用量が３ｎｍｏｌ／ｋｇである場合、明らかなランダム血糖降下作用を示すことができることが明かである。本医薬組成物の単回皮下注射後の血糖降下作用維持時間は、用量に関連し、１ｎｍｏｌ／ｋｇの場合、ランダム血糖降下作用は１日間維持でき、３ｎｍｏｌ／ｋｇと１０ｎｍｏｌ／ｋｇの場合、２～３日間維持できた。

【0073】

【表13】

【0074】

なお、Ｍｏｕｓｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔを採用して各群のｄｂ／ｄｂマウスの投与後２ｈでの血清インスリン含有量を測定した。結果によると、ｄｂ／ｄｂマウスに１、３、１０ｎｍｏｌ／ｋｇの本医薬組成物を単回皮下注射した後、溶媒群に比べて、各用量群のマウス血清インスリンレベルがいずれも顕著に上昇し、良好な用量効果関係を示すとともに、血清インスリンの上昇と血糖降下にも正の相関がある。

【0075】

【表14】

【0076】

試験例４、２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスに本出願の医薬組成物が長期間皮下注射された後の治療作用の研究
１． 被験物：
試験品：実施例１で製造された注射液（活性成分２．０ｇ）、

【0077】

２． 実験方法：
２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスに３日毎に一回投与する方式で９回連続投与し、試験終了後（ｄ２６）、１、３、１０ｎｍｏｌ／ｋｇ群のｄｂ／ｄｂマウスの肝臓重量は、それぞれ２．３１３±０．１１３ｇ、２．２６７±０．１０８ｇ及び１．９９３±０．１０４ｇであり、Ｖｅｈｉｃｌｅ群に比べていずれも顕著に低下し（ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．００１）、膵臓の重量は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して、統計学的差異がなかった（ｐ＞０．０５）。

【0078】

以上をまとめると、本医薬組成物を、３日毎に一回投与する方式で長期間連続して複数回投与すると、２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの体重を用量依存的に下げ、肝重量を下げることができ、用量が３と１０ｎｍｏｌ／ｋｇである場合、ランダム血糖降下作用は、明かである。

【0079】

試験例５、カニクイザルに本出願の医薬組成物が単回皮下又は静脈内注射される場合の薬物動態研究
１． 被験物：
実施例３で製造された注射液、

【0080】

２． 実験方法：
静脈群、低用量皮下注射群、中用量皮下注射群及び高用量皮下注射群の４つの群について、各群の投与用量は、それぞれ０．１、０．０３、０．１、０．３ｍｇ／ｋｇであり、いずれも単回投与である。

【0081】

静脈内注射投与後、本発明の薬物のカニクイザル体内での消失半減期ｔ１／２が５０．７～５１．５ｈの間にあり、ゆっくりと消失し、消失率ＣＬは、０．８９～０．９３ｍＬ／ｈ／ｋｇの間にあり、消失量が低く、見かけの分布容積Ｖｄが６６．０～６８．１ｍＬ／ｋｇの間にあり、主に血漿中に分布し、単回皮下注射投与後、本発明の薬物のカニクイザル体内での血漿濃度ピーク到達時間Ｔｍａｘは、１３．３～１８．０ｈであり、血漿消失半減期Ｔ１／２は、４８．９～６５．４ｈの間にあり、ゆっくりと消失し、本発明の薬物の異なる性別の動物体内での曝露量（ＡＵＣｌａｓｔ）は、統計学的差異がなかった（Ｐ＞０．０５）。０．０２～０．２ｍｇ／ｋｇの用量範囲内に、動物の血漿における本医薬組成物の曝露量（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）は、用量の増加に伴って増大し、且つ曝露量の増加割合は用量の増加割合に近かった。

【国際調査報告】