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特表2024-545938ヒトにおけるＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび関連化合物の投与
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-16
(54)【発明の名称】ヒトにおけるＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび関連化合物の投与
(51)【国際特許分類】
A61K 31/19 20060101AFI20241209BHJP
A61K 31/765 20060101ALI20241209BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20241209BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241209BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20241209BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20241209BHJP
A61K 47/46 20060101ALI20241209BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241209BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241209BHJP
【ＦＩ】
A61K31/19
A61K31/765
A61P3/04
A61P25/00
A61P21/00
A61P3/06
A61K47/46
A61P25/28
A61K31/519
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024522186
(86)(22)【出願日】2022-07-01
(85)【翻訳文提出日】2024-04-10
(86)【国際出願番号】 US2022036030
(87)【国際公開番号】W WO2023278881
(87)【国際公開日】2023-01-05
(31)【優先権主張番号】17/367,206
(32)【優先日】2021-07-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524138289
【氏名又は名称】ケト・パテント・グループ，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100122644
【弁理士】
【氏名又は名称】寺地 拓己
(72)【発明者】
【氏名】ロワリー，ライアン
(72)【発明者】
【氏名】ウィルソン，ジェイコブ
(72)【発明者】
【氏名】ラコレ，テリー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB01
4C076CC01
4C076CC21
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB07
4C086FA02
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZA02
4C086ZA15
4C086ZA67
4C086ZA70
4C086ZA94
4C086ZC21
4C086ZC33
4C206AA01
4C206AA02
4C206DA02
4C206KA12
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA72
4C206NA14
4C206ZA70
(57)【要約】
種々の実施形態において、体重減少、体重維持、血中ケトン体レベルの上昇、血中ケトン体レベルの維持、血中グルコースレベルの低下、血中グルコースレベルの維持、エネルギー、焦点、気分、認知機能の改善、または神経学的障害もしくは炎症性障害および/またはそれらの組み合わせを補助するために、β－ヒドロキシ酪酸塩、関連化合物、および/または1種以上の他の化合物を個体に投与することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
個体の体重減少を維持または増加させるための方法であって、以下のものを含むことを特徴とする方法:以下の組成物を経口投与する工程:
約0.5g～約15gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩。ここで、R－β－ヒドロキシ酪酸塩は1つ以上のR－β－ヒドロキシ酪酸塩の塩を含む。
任意で、1つ以上の香味剤、1つ以上のビタミン、1つ以上のミネラル、1つ以上の結合剤、または1つ以上の液体担体のうちの少なくとも1つ;
ここで、経口投与は個体の体重減少を誘発または維持する。
【請求項2】
前記液体担体が水を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
R－β－ヒドロキシ酪酸塩の量が約0.5～約5gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
β－ヒドロキシ酪酸塩約0.5g～約15gが以下を含む、請求項1に記載の方法:すなわち、β－ヒドロキシ酪酸の少なくとも1つのポリマー;およびR－β－ヒドロキシ酪酸の少なくとも1つの塩である。
【請求項5】
組成物を投与することにより、精神力を高めることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項6】
組成物の投与が、代謝、脂肪喪失、脂肪酸化、運動機能、または筋肉量のうちの少なくとも1つを増加させる、請求項1に記載の方法。
【請求項7】
組成物が1日に5回まで投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項8】
－β－ヒドロキシ酪酸塩の1つ以上の塩が、R－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、R－β－ヒドロキシ酪酸カリウム、R－β－ヒドロキシ酪酸マグネシウム、またはR－β－ヒドロキシ酪酸カルシウムの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
個体においてケトーシスを維持または誘導するための方法であって、以下の工程を含む、方法:以下の組成物を経口投与する工程:
約0.5g～約15gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩。ここで、R－β－ヒドロキシ酪酸塩は1つ以上のR－β－ヒドロキシ酪酸塩の塩を含む。
任意で、1つ以上の香味剤、1つ以上のビタミン、1つ以上のミネラル、1つ以上の結合剤、または1つ以上の液体担体のうちの少なくとも1つ;
ここで、経口投与は、個体においてケトーシスを誘導または維持する。
【請求項10】
R－β－ヒドロキシ酪酸塩の量が約0.5～約5gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を含む、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
R－β－ヒドロキシ酪酸の1つ以上の塩が、R－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、R－β－ヒドロキシ酪酸カリウム、R－β－ヒドロキシ酪酸カルシウム、またはR－β－ヒドロキシ酪酸マグネシウムの少なくとも1つを含む、請求項9に記載の方法。
【請求項12】
前記液体担体が、水、ミルク、またはココナッツ水の少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項13】
1 組成物の投与が、代謝、脂肪喪失、脂肪酸化、運動機能、または筋肉量のうちの少なくとも1つを増加させる、請求項9に記載の方法。
【請求項14】
化合物の投与が、精神の鋭敏さ、認知機能、気分、エネルギー、覚醒、焦点、または能力のうちの少なくとも1つを増加させる、請求項9に記載の方法。
【請求項15】
個体においてケトーシスを維持または誘導するための方法であって、以下の工程を含む、方法:以下の組成物を経口投与する工程:
R－β－ヒドロキシ酪酸塩の1つ以上の塩を含むR－β－ヒドロキシ酪酸塩の約0.5g～約15 g;
ケトンレベルを独立して増加させることができる追加の化合物であって、前記追加の化合物が約500mg未満のカフェインを含むもの;
任意で、1つ以上の香味剤、1つ以上のビタミン、1つ以上のミネラル、1つ以上の結合剤、または1つ以上の液体担体のうちの少なくとも1つ;
ここで、投与は個体においてケトーシスを誘導または維持する。
【請求項16】
前記組成物が約5mg～約50mgのカフェインを含む、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
組成物が、約0.5g～約5gのR－β－ヒドロキシ酪酸および約5mg～約50mgのカフェインを含む、請求項15に記載の方法。
【請求項18】
R－β－ヒドロキシ酪酸の1つ以上の塩が、R－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、R－β－ヒドロキシ酪酸カリウム、R－β－ヒドロキシ酪酸カルシウム、またはR－β－ヒドロキシ酪酸マグネシウムの少なくとも1つを含む、請求項15に記載の方法。
【請求項19】
組成物の投与が、体重減少、代謝、脂肪減少、脂肪酸化、運動機能、筋肉量、精神力、認知機能、気分、エネルギー、覚醒、焦点、または能力のうちの少なくとも1つを増加させる、請求項15に記載の方法。
【請求項20】
前記液体担体が、水、ミルク、またはココナッツ水の少なくとも1つを含む、請求項15に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、2021年7月2日に出願された米国特許出願第17/367,206号「ヒトにおけるR－BETA－HYDROXYBUTYRATEおよび関連化合物の投与」の利益を主張し、これは、全ての目的のために参考として援用される。
本出願は、2021年7月2日に出願された米国特許出願第17/367,206号「ヒトにおけるR－BETA－HYDROXYBUTYRATEおよび関連化合物の投与」の利益を主張し、これは、全ての目的のために参考として援用される。
【0002】
技術分野
本発明は、酪酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、および関連化合物の投与に関する。
本発明は、酪酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、および関連化合物の投与に関する。
【背景技術】
【0003】
背景
現在、ベータ－ヒドロキシ酪酸塩は、体重減少および/またはケトーシスを促進するために、ヒトに経口または静脈内投与することができる。しかし、ナトリウム、マグネシウム、カリウムのような塩類の過剰摂取は、正当化されないかもしれない(例えば、高血圧、脳卒中、臓器の損傷、胃腸障害など)。したがって、多くの人は、体重減少および/またはケトーシスを促進または維持する量のβ－ヒドロキシ酪酸塩の投与に耐えることができない可能性がある。β－ヒドロキシ酪酸のポリマーもまた、ケトーシスを促進するためにヒトに投与されている。しかしながら、ポリマーは、生体によって処理されて、β－ヒドロキシ酪酸を個体に送達しなければならないので、送達は遅く、および/または特定量のβ－ヒドロキシ酪酸を送達するためにより大量のポリマーを投与しなければならない。
現在、ベータ－ヒドロキシ酪酸塩は、体重減少および/またはケトーシスを促進するために、ヒトに経口または静脈内投与することができる。しかし、ナトリウム、マグネシウム、カリウムのような塩類の過剰摂取は、正当化されないかもしれない(例えば、高血圧、脳卒中、臓器の損傷、胃腸障害など)。したがって、多くの人は、体重減少および/またはケトーシスを促進または維持する量のβ－ヒドロキシ酪酸塩の投与に耐えることができない可能性がある。β－ヒドロキシ酪酸のポリマーもまた、ケトーシスを促進するためにヒトに投与されている。しかしながら、ポリマーは、生体によって処理されて、β－ヒドロキシ酪酸を個体に送達しなければならないので、送達は遅く、および/または特定量のβ－ヒドロキシ酪酸を送達するためにより大量のポリマーを投与しなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
種々の実施形態において、酪酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、関連化合物、および/または1種以上の他の化合物の薬学的に有効な量を個体に投与することができる。例えば、β－ヒドロキシ酪酸塩、関連化合物、および/または1つ以上の他の化合物の薬学的に有効な量を投与して、体重減少、体重維持、血中ケトン濃度の上昇、血中ケトン濃度の維持、血中グルコース濃度の低下、血中グルコース濃度の維持、焦点、エネルギー、認知機能、外傷性脳損傷、糖尿病、神経障害、癌、炎症状態の改善、食欲抑制、アンチエイジング、抗糖尿病、てんかん、抑うつ、能力、筋肉量、脂肪減少、体組成、および/または薬剤としての使用などを引き起こすことができる。酪酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、関連化合物、および/またはそれらの組み合わせの薬学的に有効な量は、健常な個人および/または健常でない個人(例えば、疾患および/または障害を有する)に投与され得る。
【課題を解決するための手段】
【0005】
実装は、以下の特徴の1つ以上を含むことができる。β－ヒドロキシ酪酸塩は、ラセミ混合物および/またはR－β－ヒドロキシ酪酸塩(D－β－ヒドロキシ酪酸塩としても知られる)のようなβ－ヒドロキシ酪酸塩の個々の異性体を含み得る。β－ヒドロキシ酪酸塩は、関連化合物を含み得る。β－ヒドロキシ酪酸塩は、アミノ酸のような化合物とカップリングさせることができる。幾つかの実施例では、β－ヒドロキシ酪酸塩及びβ－ヒドロキシ酪酸エステルを含むことができる。他の化合物としては、短鎖脂肪酸、短鎖トリグリセリド、中鎖脂肪酸、中鎖トリグリセリド、長鎖脂肪酸、長鎖トリグリセリド、ベルベリン、ベルベリン代謝物、ジヒドロベルベリン、テトラヒドロベルベリンおよび/またはそれらの組み合わせが挙げられる。1以上の他の化合物は、非カプセル化および/またはカプセル化され得る。
【0006】
種々の実施形態において、ケトーシスを誘導および/または維持するために組成物を投与することができる。組成物は、約0.5g～約10gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を含むことができる。
【0007】
実装は、以下の特徴の1つ以上を含むことができる。投与される組成物の量は、約0.5～約3gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を含むことができる。該組成物は、ケトンレベルを独立して増加させ、ケトーシスを誘導し、および/またはケトーシスを維持することができる組成物のような付加的な組成物を含むことができる。いくつかの実施において、組成物は、他の健康上の利益(例えば、精神の鋭さ、強度など)を提供するためのさらなる組成物を含んでもよい。例えば、組成物は脂肪酸および/または脂肪酸のエステルを含み得る。例えば、組成物は、短鎖脂肪酸、短鎖脂肪酸のエステル、中鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸のエステル、長鎖脂肪酸、または長鎖脂肪酸のエステルを含み得る。組成物は、香味剤、ビタミン、ミネラル、および/または結合剤を含み得る。組成物は、1日5回まで投与することができる。組成物の投与は、強度、精神力、代謝、脂肪喪失、脂肪酸化、運動機能、筋肉量、および/またはそれらの組み合わせを増加させることができる。いくつかの実施態様では、投与されるR－β－ヒドロキシ酪酸塩0.5～10gは、R－β－ヒドロキシ酪酸塩及びR－β－ヒドロキシ酪酸塩又はR－β－ヒドロキシ酪酸塩－複合体のポリマーの少なくとも1つを含む。
【0008】
種々の実施形態において、組成物は、約0.5g～約10gのR－β－ヒドロキシ酪酸および独立してケトーシスを維持することができる1つ以上のさらなる化合物を含むことができる。組成物の投与は、個体においてケトーシスを誘導および/または維持し得る。
【0009】
実装は、以下の特徴の1つ以上を含むことができる。R－β－ヒドロキシ酪酸塩には、R－β－ヒドロキシ酪酸塩、R－β－ヒドロキシ酪酸アミノ酸複合体、および/またはR－β－ヒドロキシ酪酸ポリマーが含まれ得る。追加の化合物としては、脂肪酸および/または脂肪酸のエステルが挙げられる。脂肪酸および/またはエステルは、天然(例えば、クリーム、ココナッツ油、マカダミア油など)および/または人工脂肪酸および/または脂肪酸エステルを含み得る。例えば、組成物は、短鎖脂肪酸、短鎖脂肪酸のエステル、中鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸のエステル、長鎖脂肪酸、または長鎖脂肪酸のエステルを含み得る。いくつかの実施において、追加の化合物は、β－ヒドロキシ酪酸塩、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩、酪酸塩、酪酸塩、および/またはトリグリセリドトリブチリンのポリマーを含み得る。追加の化合物としては、ベルベリン、ジヒドロベルベリン、および/またはテトラヒドロベルベリンが挙げられる。
【0010】
種々の実施形態において、R－β－ヒドロキシ酪酸およびアミノ酸の薬学的に有効な量を、ケトーシスを誘導および/または維持するために投与することができる。
【0011】
実装は、以下の特徴の1つ以上を含むことができる。個体においてケトーシスを誘導および/または維持するためのR－β－ヒドロキシ酪酸塩の量は、ケトーシスを誘導および/または維持するためのD,L－β－ヒドロキシ酪酸塩の量(例えば、血中ケトンレベルによって測定される)の半分以下であってもよい。いくつかの実施において、個体においてケトーシスを誘導および/または維持するためのR－β－ヒドロキシ酪酸塩の量は、ケトーシスの同じレベルを誘導および/または維持するためのD,L－β－ヒドロキシ酪酸塩またはL－β－ヒドロキシ酪酸塩の量よりも少なくてもよい。組成物は、約1g～約5gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩および約0.5～2gのアミノ酸を含み得る。アミノ酸はロイシンを含むことができる。組成物は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩およびアミノ酸の混合物および/または複合体を含み得る。いくつかの実施において、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも一部は、アミノ酸と複合体を形成することができる。例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の一部は、塩および/またはポリマーとして組成物中に投与され得、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の別の一部は、アミノ酸(例えば、ロイシン)との複合体として投与され得る。いくつかの実施において、組成物は、少なくとも1つのR－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、組成物中の薬学的に有効な量のR－β－ヒドロキシ酪酸塩に加えて、および/または薬学的に有効な量のR－β－ヒドロキシ酪酸塩として)を含み得る。
【0012】
様々な実施形態において、体重減少を維持または増加させるための組成物は、約0.5g～約15gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩、1つ以上の香料、1つ以上のビタミン、1つ以上のミネラル、1つ以上の結合剤、および/または1つ以上の液体担体を含み得る。R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の1つ以上の塩を含む。組成物は、個体における体重減少を維持および/または増加させるために経口投与することができる。
【0013】
実装は、以下の特徴の1つ以上を含むことができる。液体担体は水を含んでもよい。R－β－ヒドロキシ酪酸塩の量は、約0.5～約5gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。組成物は、少なくとも1つのβ－ヒドロキシ酪酸塩のポリマーおよび少なくとも1つのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。組成物を投与すると、精神力が増す。組成物の投与は、代謝、脂肪喪失、脂肪酸化、運動機能、および/または筋肉量のうちの少なくとも1つを増加させる。組成物は、1日5回まで投与することができる。組成物中のR－β－ヒドロキシ酪酸塩には、R－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、R－β－ヒドロキシ酪酸カリウム、R－β－ヒドロキシ酪酸マグネシウム、および/またはR－β－ヒドロキシ酪酸カルシウム塩が含まれ得る。
【0014】
種々の実施形態において、ケトーシスを維持または誘導するための組成物は、約0.5g～約15gのR－β－ヒドロキシ酪酸、1つ以上の香料、1つ以上のビタミン、1つ以上のミネラル、1つ以上の結合剤、および/または1つ以上の液体担体を含み得る。R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の1つ以上の塩を含む。該組成物は、個体においてケトーシスを維持および/または誘導するために経口投与することができる。
【0015】
実装は、以下の特徴の1つ以上を含むことができる。組成物中のR－β－ヒドロキシ酪酸塩の量は、約0.5～約5gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。R－β－ヒドロキシ酪酸の1つ以上の塩には、R－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、R－β－ヒドロキシ酪酸カリウム、R－β－ヒドロキシ酪酸カルシウム、および/またはR－β－ヒドロキシ酪酸マグネシウムが含まれ得る。液体担体は、水、ミルク、および/またはココナッツ水を含み得る。組成物の投与は、代謝、脂肪喪失、脂肪酸化、運動機能、および/または筋肉量を増加させ得る。化合物の投与は、精神の鋭敏さ、認知機能、気分、エネルギー、覚醒、焦点、および/または行動を増加させることができる。
【0016】
種々の実施形態において、ケトーシスを維持または誘導するための組成物は、約0.5g～約15gのR－β－ヒドロキシ酪酸、独立してケトンレベルを増加させることができるさらなる化合物、1つ以上のフレーバー、1つ以上のビタミン、1つ以上のミネラル、1つ以上の結合剤、および/または1つ以上の液体担体を含むことができる。R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の1つ以上の塩を含む。追加の化合物は、約500mg未満のカフェインを含むことができる。該組成物は、個体においてケトーシスを維持および/または誘導するために経口投与することができる。
【0017】
実装は、以下の特徴の1つ以上を含むことができる。組成物は、約5mg～約50mgのカフェインを含み得る。組成物は、約0.5g～約5gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩および約5mg～約50mgのカフェインを含む。R－β－ヒドロキシ酪酸の1つ以上の塩には、R－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、R－β－ヒドロキシ酪酸カリウム、R－β－ヒドロキシ酪酸カルシウム、および/またはR－β－ヒドロキシ酪酸マグネシウムが含まれ得る。組成物の投与は、体重減少、代謝、脂肪減少、脂肪酸化、運動機能、筋肉量、精神力、認知機能、気分、エネルギー、覚醒、焦点、および/または能力のうちの少なくとも1つを増加させることができる。液体担体は、水、ミルク、および/またはココナッツ水を含み得る。
【0018】
1つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に記載されている。実施形態の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面から明らかであろう。
【0019】
図面の簡単な説明
本開示およびその特徴をより完全に理解するために、添付の図面と併せて以下の説明を参照する:
本開示およびその特徴をより完全に理解するために、添付の図面と併せて以下の説明を参照する:
【図面の簡単な説明】
【0020】
【発明を実施するための形態】
【0021】
詳細な説明
種々の実施形態において、酪酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩および/または関連化合物(例えば、誘導体、エステル、ポリマーなど)などの化合物は、単独で、または1つ以上の他の化合物と組み合わせて投与することができる。これらの化合物の薬学的に有効な量の投与は、体重減少および/またはケトーシスを促進および/または維持することができる。いくつかの実施において、1つ以上の化合物の薬学的に有効な量が投与されるとき、血中ケトンレベルおよび/または血中グルコースレベルは、所定の範囲内に低下および/または維持され得る。いくつかの実施において、個体の健康(例えば、強度、疾患の症状、精神の鋭敏さ、空腹時血糖値など)は、酪酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩および/または関連化合物(例えば、誘導体、エステル、ポリマーなど)を含む化合物の投与によって改善および/または維持され得る。
種々の実施形態において、酪酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩および/または関連化合物(例えば、誘導体、エステル、ポリマーなど)などの化合物は、単独で、または1つ以上の他の化合物と組み合わせて投与することができる。これらの化合物の薬学的に有効な量の投与は、体重減少および/またはケトーシスを促進および/または維持することができる。いくつかの実施において、1つ以上の化合物の薬学的に有効な量が投与されるとき、血中ケトンレベルおよび/または血中グルコースレベルは、所定の範囲内に低下および/または維持され得る。いくつかの実施において、個体の健康(例えば、強度、疾患の症状、精神の鋭敏さ、空腹時血糖値など)は、酪酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩および/または関連化合物(例えば、誘導体、エステル、ポリマーなど)を含む化合物の投与によって改善および/または維持され得る。
【0022】
種々の実施において、酪酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩および/または関連化合物をヒトに投与することができる。β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩、L－β－ヒドロキシ酪酸塩、および/またはD,L－β－ヒドロキシ酪酸塩)としては、β－ヒドロキシ酪酸塩および/またはβ－ヒドロキシ酪酸エステルが挙げられる。いくつかの実施において、β－ヒドロキシ酪酸塩は、別の化合物(例えば、アミノ酸)および/またはβ－ヒドロキシ酪酸塩のポリマーに結合したβ－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。例えば、β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩、L－β－ヒドロキシ酪酸塩、および/またはD,L－β－ヒドロキシ酪酸塩)としては、β－ヒドロキシ酪酸塩、β－ヒドロキシ酪酸エステル、β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩(例えば、β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム)、β－ヒドロキシ酪酸カリウム塩(例えば、カリウムβ－ヒドロキシ酪酸塩)、β－ヒドロキシ酪酸カルシウム塩(例えば、カルシウムβ－ヒドロキシ酪酸塩)、β－ヒドロキシ酪酸マグネシウム塩(例えば、マグネシウムβ－ヒドロキシ酪酸塩)、β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、リチウムβ－ヒドロキシ酪酸塩)、β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、アルギニンβ－ヒドロキシ酪酸塩、リジンβ－ヒドロキシ酪酸塩、ヒスチジンベータ－ヒドロキシ酪酸塩、オルニチンβ－ヒドロキシ酪酸塩、クレアチンβ－ヒドロキシ酪酸塩、またはシトルリンβ－ヒドロキシ酪酸塩、および/またはそれらの組み合わせ。いくつかの実施形態において、β－ヒドロキシ酪酸塩は、(カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、亜鉛、セレン、クロム、その他の適切なミネラル、および/またはそれらの組み合わせを含む)β－ヒドロキシ酪酸塩を含んでもよく、いくつかの実施形態においては、β－ヒドロキシ酪酸塩は、別の化合物(例えば、アミノ酸および/またはベリン)と錯体化および/またはカップリングされてもよく、β－ヒドロキシ酪酸塩は、鉱物(例えば、カルシウム、亜鉛など)を含む複合体(例えば、キレート)および別の化合物とカップリングされたβ－ヒドロキシ酪酸塩化合物を含んでもよい。β－ヒドロキシ酪酸塩には、単一の異性体であるβ－ヒドロキシ酪酸塩および/またはポリマーであるβ－ヒドロキシ酪酸塩が含まれ得る。例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、単一の異性体R－β－ヒドロキシ酪酸塩および/またはポリマーR－β－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。いくつかの実施において、β－ヒドロキシ酪酸塩は、1,3－ブタンジオール、エチルアセト酢酸塩、エチルβ－ヒドロキシ酪酸塩と共に投与され得る。
【0023】
β－ヒドロキシ酪酸塩は、β－ヒドロキシ酪酸塩のラセミ混合物および/または個々の異性体を含んでもよい。いくつかの実施において、β－ヒドロキシ酪酸の1つ以上の特異的キラリティーが利用され得る。例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩(D－β－ヒドロキシ酪酸塩とも呼ばれる)、S－β－ヒドロキシ酪酸塩(L－β－ヒドロキシ酪酸塩とも呼ばれる)、および/またはそれらの混合物(例えば、ラセミ混合物)が利用され得る。いくつかの実施において、R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、組成物に含まれ得る(例えば、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩よりもむしろR－β－ヒドロキシ酪酸塩のより精製された形態)。例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、約10%未満、約5%未満、または約1%未満のL－β－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、β－ヒドロキシ酪酸塩の他のキラリティよりも高いバイオアベイラビリティを有する可能性がある。R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、L－β－ヒドロキシ酪酸塩及び/またはD,L－β－ヒドロキシ酪酸塩よりも、個人の健康に大きな影響を及ぼす可能性がある(例えば、副作用の減少;ケトンレベルの増加、体重減少、精神力の低下、脂肪の減少などによる)。いくつかの実施において、R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、L－β－ヒドロキシ酪酸塩及び/又はD,L－β－ヒドロキシ酪酸塩によっては不可能な健康の改善を引き起こし得る。R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、他の形態のβ－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、L－β－ヒドロキシ酪酸塩及び/又はD,L－β－ヒドロキシ酪酸塩)よりもクロトン酸塩(例えば、個体に有害である可能性がある)が少ないなど、製造による不純物が少ないことがある。いくつかの実施において、R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、β－ヒドロキシ酪酸塩をヒトに送達するために、他の化合物(例えば、プリン、リジン、カリウム、および/または他のアミノ酸;ジヒドロベルベリンなど)と結合することがより可能であり得る。したがって、R－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の純度が90%を超え、L－β－ヒドロキシ酪酸塩が10%未満)および/またはR－β－ヒドロキシ酪酸塩との混合物をヒトに投与することができる。いくつかの実施において、予想外に、少量のR－β－ヒドロキシ酪酸塩は、薬学的に有効である(例えば、体重減少の増加および/または維持;高ケトンレベルの増加および/または維持など)か、またはD,L－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、D－およびL－β－ヒドロキシ酪酸塩のラセミ混合物)と同様により薬学的に有効である。例えば、約半量のR－β－ヒドロキシ酪酸塩を投与して、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩および/またはL－β－ヒドロキシ酪酸塩とほぼ同じ有効性を達成することができる。R－β－ヒドロキシ酪酸は、β－ヒドロキシ酪酸の他のキラリティーよりも生物学的利用性が高く、従って、他のキラリティーよりも小さな有効量を可能にする。従って、R－β－ヒドロキシ酪酸塩を利用することにより、β－ヒドロキシ酪酸塩の投与量は、(例えば、体重減少および/または維持のために;血中ケトンレベルを上昇および/または維持するために)薬学的に有効な量を提供しながら減少される(例えば、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与量と比較した場合)。ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の量を減らすことは、ベータ－ヒドロキシ酪酸塩が塩の形態で提供される場合、使用者の塩(例えば、ナトリウム、カリウム等)のカチオンの摂取量を減らすことができる。ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムのようなβ－ヒドロキシ酪酸塩中のこれらのカチオンのいくつかは、あらかじめ決められた推奨量を超える量を摂取すると、健康上の問題(例えば、臓器障害、胃腸障害など)を引き起こす可能性があるので、R－β－ヒドロキシ酪酸塩を使用することによってβ－ヒドロキシ酪酸塩の量を減らすことは、使用者においてβ－ヒドロキシ酪酸塩投与と組み合わされた塩に関連する副作用および/または健康上の問題を抑制する可能性がある。
【0024】
いくつかの実施において、ケトーシスを促進および/または維持し、体重減少を引き起こしかつ/または体重を管理し、および/または血中ケトンレベルを増加させるために、R－β－ヒドロキシ酪酸の薬学的に有効な量を個体に投与することができる。例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩約0.1g～約50gを個体に投与することができる。幾つかの実施形態では、R－β－ヒドロキシ酪酸塩約0.1g～約15gを個体に投与することができる。いくつかの実施において、約1g～約10gのβ－ヒドロキシ酪酸塩を、例えば、1日1回～5回、投与することができる(例えば、50gまでのβ－ヒドロキシ酪酸塩を投与するため)。投与は、体重減少および/または維持;血液中のβ－ヒドロキシ酪酸レベルの上昇;血中ケトン体レベルの上昇、低下および/または維持;ケトーシスの誘導および/または維持;および/または低下;精神力の改善;集中力の改善;エネルギーの改善;認知機能の改善;外傷性脳損傷の減少;糖尿病の改善;グルコソース耐性の改善;血糖値の低下;神経障害および/またはその症状の軽減;癌および/またはその症状の改善;炎症状態の改善;食欲の抑制;加齢に伴う症状の改善;抗糖化作用の提供;てんかんおよび/またはその症状の改善;抑うつおよび/またはその症状の改善;能力の改善;筋肉量の増加;脂肪減少の増加;身体組成の改善;エネルギーの改善;認知機能の改善;気分および/または幸福の改善;および/またはそれらの組み合わせの改善を引き起こすことがある。β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩)は、健康な個人および健康ではない個人(例えば、疾患および/または障害を有する個人)に投与され得る。
【0025】
いくつかの実施において、R－β－ヒドロキシ酪酸のようなβ－ヒドロキシ酪酸は、アミノ酸のような化合物と共に投与され、および/または結合され得る。例えば、β－ヒドロキシ酪酸塩は、ロイシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、クレアチン、アグマチン、シトルリン、および/またはそれらの組み合わせのようなアミノ酸に結合され得る(例えば、これらに化学的に結合され得る)。いくつかの実施において、R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、ロイシン、プリン、リジン、および/または他のアミノ酸により容易に結合し得るので、R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、他のキラリティーよりもむしろ利用され得る。アミノ酸と結合したβ－ヒドロキシ酪酸の投与は、β－ヒドロキシ酪酸塩に関連したカチオンの摂取を減少させ(例えば、投与に関連した副作用を阻害し得る)、および/または健康上の利益を有する別の化合物の投与を可能にし得る(例えば、ある種のアミノ酸の投与は、平滑筋成長および/または細胞修復を促進し得る)。いくつかの実施において、約0.5g～約10gのアミノ酸をβ－ヒドロキシ酪酸塩と共に投与することができる。例えば、約50g未満のR－β－ヒドロキシ酪酸塩および約60mg未満のアミノ酸、例えばロイシンが毎日投与され得る。いくつかの実施において、ロイシンのようなアミノ酸約0.5g～約2gをβ－ヒドロキシ酪酸と共に投与することができる。例えば、投与される組成物は、約0.1～約7gのR－β－ヒドロキシ酪酸および約1～3gのロイシンを含み得る。R－β－ヒドロキシ酪酸およびロイシンは、混合物であってもよく;別々に投与され、タイミングで近接して投与され;複合体、および/または任意の他の適切な方法で投与されてもよい。
【0026】
いくつかの実施において、組成物は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩およびβ－ヒドロキシ酪酸－アミノ酸複合体(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸－ロイシン複合体のようなアミノ酸に結合したβ－ヒドロキシ酪酸)を含み得る。例えば、個体は、第1の重量量のベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウムおよび第2の重量のベータ－ヒドロキシ酪酸－アミノ酸複合体を投与され得る。第1の金額と第2の金額は、異なっていても同じであってもよい。
【0027】
いくつかの実施において、β－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、β－ヒドロキシ酪酸塩およびβ－ヒドロキシ酪酸エステルを含み得る。例えば、個体は、第1の重量量のベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウムおよび第2の重量のベータ－ヒドロキシ酪酸エステルを投与され得る。第1の金額と第2の金額は、異なっていても同じであってもよい。β－ヒドロキシ酪酸塩およびβ－ヒドロキシ酪酸エステルは、結合複合体、化合物の混合物、および/またはほぼ同時に別々に投与することができる。いくつかの実施において、β－ヒドロキシ酪酸エステルは、粉末形態(例えば、メッキされたβ－ヒドロキシ酪酸エステル)、液体および/またはゲル形態であり得る。投与中のβ－ヒドロキシ酪酸塩とβ－ヒドロキシ酪酸エステルの組み合わせは、結果(例えば、体重の維持および/または減少;ケトーシスの増強および/または維持;血中ケトン体濃度の上昇;血糖値の低下および/または維持;エネルギーの増加;気分の増加;能力の増加;および/または認知機能の増加)を生じさせながら、より少ない塩の利用を可能にする。いくつかの実施において、ケトン体レベルの上昇(例えば、血中ケトン体レベルの上昇)は、使用者のエネルギー、気分、性能、および/または認知機能を増加させる可能性がある。例えば、第1の量のβ－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、第2の量のβ－ヒドロキシ酪酸エステルの処理によって維持され得る第1の量の血中ケトンを生じ得る(例えば、個々の身体が処理すると、β－ヒドロキシ酪酸エステルは血液中のβ－ヒドロキシ酪酸塩の量を増加させ得、従って、血中ケトン量もまた、投与されたβ－ヒドロキシ酪酸塩によって引き起こされる初期の上昇を増強および/または維持し得る)。例えば、β－ヒドロキシ酪酸エステルに対するβ－ヒドロキシ酪酸エステルの比は、約1β－ヒドロキシ酪酸塩:約1β－ヒドロキシ酪酸エステル対約1β－ヒドロキシ酪酸塩:約20β－ヒドロキシ酪酸エステルであり得る。β－ヒドロキシ酪酸エステルに対するβ－ヒドロキシ酪酸エステルの比は、約20β－ヒドロキシ酪酸塩:約1β－ヒドロキシ酪酸エステル対約1β－ヒドロキシ酪酸塩:約20β－ヒドロキシ酪酸エステルである。いくつかの実施において、β－ヒドロキシ酪酸エステルに対するβ－ヒドロキシ酪酸エステルの比は、約1β－ヒドロキシ酪酸塩:約1β－ヒドロキシ酪酸エステル対約1β－ヒドロキシ酪酸塩:約5β－ヒドロキシ酪酸エステルであり得る。
【0028】
組成物中にβ－ヒドロキシ酪酸塩として含まれ得る関連化合物には、β－ヒドロキシ酪酸塩の誘導体、例えば、(R)－3－ヒドロキシ酪酸塩のエステルおよび(R)－3－ヒドロキシ酪酸塩のオリゴマーが含まれ得る。例えば、アルトロース、アラビノース、デキストロース、エリトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グリセロール、グロース、アイドース、ラクトース、リキソース、マンノース、リビトール、リボース、リブロース、スクロース、タロース、トレオース、キシリトール、キシロース、キシロース、ガラクトサミン、グルコサミン、マンノサミン、N－アセチルグルコサミン、マンニトール、ソルビトール、スレトール、(S)－1,2－プロパンジオールおよび/または(R)－1,3－ブタンジオールのようなアルコールから誘導されるβ－ヒドロキシ酪酸エステル。いくつかの実施において、β－ヒドロキシ酪酸の誘導体は、(R)－3－ヒドロキシ酪酸およびその例示的エステル(グリセロールモノエステル)の構造を含み得る。誘導体のRキラリティーは、いくつかの実施形態(例えば、化合物の投与と共にR－β－ヒドロキシ酪酸塩を送達するため)において組成物中に含めるために選択され得る。
【0029】
いくつかの実施において、酪酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩)、関連化合物、および/またはそれらの組み合わせを、1つ以上のさらなる化合物と共に投与することができる。追加の化合物は、独立してケトンレベルを増加させ、ケトンレベルを維持し、ケトーシスを誘導し、および/またはケトーシスを維持することができるか、またはできない。例えば、血中ケトンレベルを独立して増加させることができるさらなる化合物としては、短鎖脂肪酸(例えば、炭素数が6より大きい2つの炭素を有する脂肪酸)、短鎖トリグリセリド(例えば、炭素数が6未満のトリグリセリド)、中鎖脂肪酸(例えば、炭素数が6～12未満の脂肪酸)、中鎖トリグリセリド(例えば、炭素数が7～12を有するトリグリセリド)、長鎖脂肪酸(例えば、炭素数が12を超える脂肪酸)、長鎖トリグリセリド(例えば、炭素数が12を超えるトリグリセリド)、および/またはそれらの組み合わせが挙げられ得る。いくつかの実施において、短鎖脂肪酸および/またはトリグリセリドは、酢酸塩、プロピオン酸塩、および/または酪酸塩を含み得る。中鎖脂肪酸および/またはトリグリセリドには、ラウリン酸および/またはココナッツ油、ココナッツ乳粉末、分画ココナッツ油、単離ヘキサン酸、単離オクタン酸、単離デカン酸、エトキシル化トリグリセリド、そのトリグリセリド誘導体、そのアルデヒドトリグリセリド誘導体、そのモノグリセリド誘導体、そのジグリセリド誘導体、そのトリグリセリド誘導体、および/またはそのアルキルエステルが含まれ得る。長鎖脂肪酸および/またはトリグリセリドは、乳製品および/またはパーム油を含み得る。幾つかの実施形態では、R－β－ヒドロキシ酪酸塩を含む組成物、及びケトンレベルを増加させることが独立して可能な追加の化合物は、単に各成分の個々の能力を超える(例えば、添加物の増加を超える)ケトンレベルを増加させることができる。例えば、組成物は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩、およびカフェインのようなケトンレベルを独立して増加させることができる追加の化合物を含み得る。いくつかの実施において、組成物は、約0.5mg～約50gのR－β－ヒドロキシ酪酸およびカフェインを含み得る。いくつかの実施において、組成物は、約0.5mg～約15gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩および約500mg未満のカフェインを含み得る。いくつかの実施において、組成物は、約0.5mg～約15gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩および約5mg～約500mgのカフェインを含み得る。いくつかの実施において、組成物は、約0.5mg～約15gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩および約10mg～約150mgのカフェインを含み得る。いくつかの実施において、組成物は、約0.5mg～約15gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩および約10mg～約50mgのカフェインを含み得る。R－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、少なくとも1つのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を含むR－β－ヒドロキシ酪酸塩)およびカフェインを有する組成物は、ケトーシス、体重減少、脂肪減少、および/または精神力を増加および維持し得る。いくつかの実施において、R－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、少なくとも1つのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を含むR－β－ヒドロキシ酪酸塩)およびカフェインを有する組成物は、精神プロセス(例えば、認知機能、気分、エネルギー、覚醒、焦点、能力、加齢効果などを含む視力)を増加させ、身体組成物を改善および/または維持し、記載された1つ以上の状態または障害に対する治療として機能させ(例えば、神経学的障害を治療する)、および/またはそれらの組み合わせを増加させ得る。いくつかの実施において、組成物は、R－β－ヒドロキシ酪酸およびケトンレベルを独立して増加させることができる追加の化合物、例えば、1,3,7,9－テトラメチル尿酸(テアクリンとして市販されている;および/または米国カリフォルニア州化合物溶液からTeaCrine(R)として市販されている)を含んでもよい。いくつかの実施において、組成物は、約0.5mg～約15gのR－β－ヒドロキシ酪酸および約500mg未満の1,3,7,9－テトラメチル尿酸を含み得る。いくつかの実施において、組成物は、約5mg～約15gのR－β－ヒドロキシ酪酸および約500mg未満の1,3,7,9－テトラメチル尿酸を含み得る。
【0030】
例えば、1つ以上の短鎖脂肪酸および/または1つ以上の短鎖トリグリセリド(例えば、酪酸および/または酪酸)の薬学的に有効な量を、薬学的に有効な量のβ－ヒドロキシ酪酸とともに投与することができる。いくつかの実施において、約1g～約10gのβ－ヒドロキシ酪酸塩および約0.1g～約50gの短鎖脂肪酸および/またはトリグリセリドを1日1回～約5回投与することができる。幾つかの実施形態では、約1g～約3gのβ－ヒドロキシ酪酸および約1gの短鎖脂肪酸および/またはトリグリセリドを1日1回～約5回投与することができる。いくつかの実施において、短鎖脂肪酸および/またはトリグリセリドは、酪酸塩または酪酸塩の誘導体を含み得る。酪酸塩および/または酪酸塩の誘導体は、ケトーシスのような代謝状態を管理するために、および/または他の適切な治療目的のために、β－ヒドロキシ酪酸塩と共に、および/またはβ－ヒドロキシ酪酸塩なしで投与され得る。投与された酪酸塩は、ヒトにおいてβ－ヒドロキシ酪酸塩に変換され得、従って、使用者に送達されるβ－ヒドロキシ酪酸塩の量を増加し得る。いくつかの実装において、酪酸塩およびβ－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、hGH合成を促進し、基礎およびGHRH誘導hGH分泌を改善し、筋線維横断面積を増加させ、筋肉内脂肪蓄積を阻害し;使用者における脂肪量を減少させ;グルコース代謝を改善し;骨格筋および/または全身の酸素消費におけるミトコンドリア生合成のマーカーを増加させ;酸化ストレスおよびアポトーシスおよび変化した抗酸化酵素活性のマーカーを減少させ;酪酸塩が細胞内遊離サイトゾルカルシウムレベルを増加させ(例えば、GPR41および43を介して作用することによって);β－ヒドロキシ酪酸塩レベルを増加させ;および/または腸における障壁機能を支持し、および/または潰瘍性大腸炎に関連する炎症を減少させ得る。酪酸塩は体内で処理されてβ－ヒドロキシ酪酸塩を供給するので、酪酸塩を介したβ－ヒドロキシ酪酸塩の運搬は、直接投与されたβ－ヒドロキシ酪酸塩を補い、血液中のβ－ヒドロキシ酪酸塩のレベルを維持する(例えば、ケトーシス、体重減少および/または管理などを促進する)。
【0031】
しかし、酪酸および/または酪酸は(例えば、臭気および味が嘔吐物と比較されることが多いため)個人にとって味が悪いことがある。従って、いくつかの実施において、酪酸塩および/またはβ－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩)は、官能反応を減少させるために処理され得る。例えば、酪酸塩および/またはβ－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩)は、カプセル化、マイクロエマルジョン、リポソーム、凝集、マスキング/フレーバー技術、および/または、適切に処理して、記載された組成物を投与された個体からの官能反応を減少させることができる。いくつかの実施において、マイクロカプセル化された酪酸、β－ヒドロキシ酪酸、および/または酪酸(例えば、β－ヒドロキシ酪酸と組み合わせて)が使用され得る。マイクロカプセル化された酪酸、β－ヒドロキシ酪酸、および/または酪酸(例えば、カプセル化されていない形態を使用する場合と比較して)を使用することは、酪酸および/または酪酸からの臭気が低減および/または除去される可能性があるため、個人の満足度および/または投与スケジュールの遵守を高める可能性がある。マイクロカプセル化された酪酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、および/または酪酸は、自由流動性の顆粒状粉末であり得、水中で分散可能であり、酸性水溶液中で30分間安定であり、胃および/または小腸で制御された放出を可能にし、グルコース応答(例えば、任意の添加物質に対する)を阻害し、および/または高酪酸含量(例えば、約70%)の送達を可能にし得る。
【0032】
いくつかの実施において、医薬上有効量の酪酸塩は、トリグリセリド・トリブチリン(例えば、グリセリル・トリブチレートまたはトリブチリン)を介して投与され得る。トリグリセリドトリブチリンを介する酪酸塩は、別々に、および/または他の記載された化合物の1つ以上(例えば、β－ヒドロキシ酪酸塩、脂肪酸および/またはエステルなど)と共に投与することができる。例えば、約200mg/kgまでの個体が投与され得る(例えば、1日3回まで)。トリブチリンの投与は、トリブチリンが個体によって処理されるときに、体内への酪酸の遅延放出を可能にする。トリブチリンは、非カプセル化および/またはカプセル化(例えば、マイクロカプセル化)することができる。
【0033】
いくつかの実施において、β－ヒドロキシ酪酸塩および短鎖化合物(例えば、短鎖脂肪酸および/または短鎖トリグリセリド)の投与は、同様の量のβ－ヒドロキシ酪酸塩および中鎖化合物(例えば、短鎖脂肪酸および/または短鎖トリグリセリド)の投与よりも、予想外に血液中のβ－ヒドロキシ酪酸塩濃度を増加させる可能性があり、および/または、血液中のβ－ヒドロキシ酪酸塩濃度を各成分よりも個々に増加させる可能性がある。
【0034】
いくつかの実施において、薬学的に有効な量のβ－ヒドロキシ酪酸塩を、薬学的に有効な量の長鎖脂肪酸および/またはトリグリセリドと共に投与することができる。例えば、0.1～50gのβ－ヒドロキシ酪酸および0.1～50gの長鎖脂肪酸を、1日に1～5回、個体に投与することができる。幾つかの実施形態では、約1g～約3gのβ－ヒドロキシ酪酸および約1gの長鎖脂肪酸および/またはトリグリセリドを1日1回～約5回投与することができる。
【0035】
いくつかの実施において、β－ヒドロキシ酪酸塩、短鎖化合物(例えば、脂肪酸および/またはトリグリセリド、酪酸塩)、および/または中鎖化合物(例えば、脂肪酸および/またはトリグリセリド)を、ほぼ同時におよび/または連続的に個体に投与することができる。例えば、約0.1g～約50gのβ－ヒドロキシ酪酸塩、約0.1g～約50gの短鎖トリグリセリド、および約0.1g～約50gの中鎖脂肪酸、例えばラウリン酸および/またはココナッツ油を1日に1～5回投与することができる。幾つかの実施形態では、約1g～約3gのβ－ヒドロキシ酪酸および/または約1gの短鎖脂肪酸および/またはトリグリセリドおよび/または約1gの中鎖脂肪酸および/またはトリグリセリドを1日1回～約5回投与することができる。いくつかの実施において、約0.1g～約20gのβ－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、塩、エステル、異性体、および/または他の適切な形態)をヒトに投与することができる。いくつかの実施において、約0.1g～約20gの酪酸塩をヒトに投与することができる。
【0036】
いくつかの実施において、グルコースレベルを独立して低下させることができる化合物のような他の化合物を、ベルベリンおよび/または関連代謝物(例えば、ジヒドロベルベリンおよび/またはテトラヒドロベルベリン)のようなβ－ヒドロキシ酪酸と共に投与することができる。2017年4月19日に出願されたLoweryらに対する「ジヒドロベルリンの投与」と題された米国特許出願第15/491,933号、および2016年4月19日に出願されたLoweryらに対する「ジヒドロベルリンの投与」と題された米国仮特許出願第62/324,794号は、β－ヒドロキシ酪酸塩のようなケトン増感剤によるジヒドロベルベリンの投与を記載しており、本明細書に完全に組み込まれている。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載された1つ以上のβ－ヒドロキシ酪酸および/または他の化合物を、ジヒドロベルベリンを用いたケトン増感剤として利用することができる。
【0037】
幾つかの実施形態では、β－ヒドロキシ酪酸塩と、β－ヒドロキシ酪酸塩を送達するように処理された別の化合物(例えば、β－ヒドロキシ酪酸エステル、β－ヒドロキシ酪酸塩ポリマー、酪酸塩、その他の適切な化合物、および/またはそれらの組み合わせ)とを直接経時的に投与することにより、血液中のβ－ヒドロキシ酪酸塩の第1のレベルを一定期間維持することができる。例えば、直接投与されるβ－ヒドロキシ酪酸塩は、血中β－ヒドロキシ酪酸塩レベルを第1の濃度まで上昇させることができ、この濃度は、ほぼ同時に投与される別の化合物(例えば、短鎖脂肪酸及び/又はトリグリセリド、β－ヒドロキシ酪酸塩エステル、β－ヒドロキシ酪酸塩ポリマー、β－ヒドロキシ酪酸塩アミノ酸複合体など)を介して、追加のβ－ヒドロキシ酪酸塩を提供することによって、ある期間にわたってほぼ維持され得る。
【0038】
幾つかの実施形態では、1つ以上の他の化合物を、酪酸塩(例えば、マイクロカプセル化酪酸塩)、β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩)および/または脂肪酸もしくはエステル(例えば、短鎖脂肪酸)と共に投与することができる(例えば、組成物に含まれる、および/または別々に投与することができる)。他の組成物としては、アミノ酸、アミノ酸代謝物、ビタミン、ミネラル、ココナッツミルク粉末、香料、着色剤、結合剤、電解質、テトラヒドロビオペチン、核酸、α－ケトグルタル酸、α－リポ酸、栄養補因子、β－メチル－β－ヒドロキシ酪酸、アルギニンα－ケトグルタル酸、R－αリポ酸、チアミン、NAD+、NADH、リボフラビン、FADH、リボフラビン－5－リン酸、ナイアシン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、イノシトールヘキサニコチン酸、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、アスコルビン酸およびアスコルビン酸塩、クエン酸、リンゴ酸ナトリウム、ベンゾエートナトリウム、ピリドキサール－5－リン酸塩、メチルコバラミン、シアノコバラミン、アデノシルコバラミン、ヒドロキシコバラミンが挙げられるが、これらに限定されない。パントテン酸、パンテテイン、ソルビン酸カリウム、アセスルファームK、アスパルテーム、スクラロース、モンクフルーツエキス、アルロース、プレバイオティクス繊維、XOS、GOS、MOS、IMO、LOS、キサンタンガムおよび他の有機ガム/増粘剤/懸濁剤、およびそれらの組み合わせ。
【0039】
種々の実施形態において、β－ヒドロキシ酪酸を含む組成物の投与は、個体の健康を改善し得る。R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩及び/又はL－β－ヒドロキシ酪酸塩よりも個体の健康に大きな影響を与えることができる。これまでに知られていないが、L－β－ヒドロキシ酪酸は、健康への影響の少なくとも一部に関してR－β－ヒドロキシ酪酸の有効性を低下させる可能性がある。健康への影響に関しては、L－β－ヒドロキシ酪酸は健康に影響を及ぼさない可能性がある。いくつかの実装では、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩の量が2倍でも、R－β－ヒドロキシ酪酸塩と同じ結果(例えば、健康改善)のいくつかを達成できないかもしれない。したがって、R－β－ヒドロキシ酪酸ではなくD,L－β－ヒドロキシ酪酸の予想外の投与は、健康に同じ影響を及ぼさない、および/または個人の健康にあまり影響を及ぼさない可能性がある。例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸(例えば、および/または他の化合物)を含む組成物の投与は、個体の健康を改善および/または維持し得る。
【0040】
記載されているようなR－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、食事計画(例えば、標準的なアメリカ人の低脂肪、ケトン産生、パレオ、地中海など)および/または食事計画に従わない人の寿命を延長する可能性がある。例えば、約10gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩から約30gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩までのR－β－ヒドロキシ酪酸塩が、寿命を延ばすために投与され得る。いくつかの実施において、他の適当な量のR－β－ヒドロキシ酪酸塩が組成物に含まれ得る。
【0041】
いくつかの実施において、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、認知機能に影響する疾患のような疾患および/または障害の症状の影響を治療および/または教訓とすることができる。R－β－ヒドロキシ酪酸の投与は、パーキンソン病患者の運動機能を増加させる可能性がある。例えば、約5gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩から約15gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩までのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を投与して、運動機能を増大させることができる。いくつかの実施において、他の適当な量のR－β－ヒドロキシ酪酸塩が組成物に含まれ得る。
【0042】
R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与は脂肪喪失を増加させることがある。通常の食事と異なり、体重減少はしばしば水分貯留および/または筋肉量の減少から生じるが、R－β－ヒドロキシ酪酸の投与は脂肪減少を引き起こすことがある(例えば、図5B参照)。さらに、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、体内のLPLレベルを低下させ、従って、脂肪貯蔵を減少または阻害し、および/または体による既存の脂肪貯蔵利用を促進する。例えば、約1gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩から約20gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩までのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を投与して、脂肪喪失を引き起こし、および/または脂肪貯蔵を減少させることができる。いくつかの実施において、他の適当な量のR－β－ヒドロキシ酪酸塩が組成物に含まれ得る。R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、除脂肪体重を維持しながら5kgを超える脂肪の損失を可能にする。いくつかの実施態様では、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、燃料として使用される脂肪の量を増加させる。
【0043】
いくつかの実施において、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、C反応性タンパク質および/または空腹時グルコースのような健康マーカーを改善および/または維持することができる。R－β－ヒドロキシ酪酸の投与は、炎症を減少させることがある(例えば、C反応性蛋白レベルで示されるように)。R－β－ヒドロキシ酪酸の投与により空腹時血糖値が低下することがある。例えば、約3gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩から約20gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩までのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を投与して、低空腹時グルコースの減少および/または維持を引き起こすことができる。いくつかの実施において、他の適当な量のR－β－ヒドロキシ酪酸塩が組成物に含まれ得る。いくつかの実施において、R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、グルコースレベルおよび/または感受性を低下させるために、1以上の他の化合物と共に投与され得る。例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸の組成物およびジヒドロベルベリンのようなベルベリンの投与は、空腹時グルコースを減少および/または維持し得る。R－β－ヒドロキシ酪酸の組成物およびジヒドロベルベリンのようなベルベリンの投与は、低いグルコースレベルを低下および/または維持し得る。幾つかの実施形態では、約15g未満のR－β－ヒドロキシ酪酸塩を約600mg未満のジヒドロベルベリンと共に投与することができる。
【0044】
R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、ケトンレベルを低下させ得る(例えば、図11Aおよび11B参照)。血中ケトン体濃度の低下は、体重減少を増加させたり、体重減少を維持したり、能力を向上させたり、精神力を向上させたり、その他の健康改善および健康維持機能を有することがある。例えば、10g未満(例えば、約5g)のレベルであっても、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与はケトンレベルを低下させ得るが、L－R－β－ヒドロキシ酪酸塩は低下させず、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩は同じ程度ではない。R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与量と同程度の量の血中ケトン体濃度を5倍に上昇させることがある。投与されるR－β－ヒドロキシ酪酸塩の量を減少させることができ(例えば、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与と比較した場合)、同じ結果を達成することによって、カチオン量(例えば、ナトリウム、カリウムなど)の減少も投与され得る。個人によっては、R－β－ヒドロキシ酪酸塩のより高用量のカチオンを好むおよび/または許容しない場合があるため、R－β－ヒドロキシ酪酸塩を使用することにより、より多くの人々に投与することができ、ユーザーの満足度を高め、および/または副作用(例えば、これらのカチオンのさらなる消費に関連する)を減らすことができる。いくつかの実施において、約0.1gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩から約10gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩までのR－β－ヒドロキシ酪酸塩が、血中ケトンレベルを増加させるために投与され得る。約0.5gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩から約3gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩までのR－β－ヒドロキシ酪酸塩が、血中ケトンレベルを維持するために投与され得る。いくつかの実施において、他の適当な量のR－β－ヒドロキシ酪酸塩が組成物に含まれ得る。
【0045】
R－β－ヒドロキシ酪酸の投与は、能力を増加させ、知覚される労作を減少させる(例えば、D,L－β－ヒドロキシ酪酸を投与した場合とは対照的である)。例えば、約3gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩から約15gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩までのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を投与して、パフォーマンスを増加させ、および/または知覚される労作を減少させることができる。いくつかの実施において、他の適当な量のR－β－ヒドロキシ酪酸塩が組成物に含まれ得る。
【0046】
種々の実施形態において、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の経口投与は筋肉蛋白質合成を増加させ得るが、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩は筋肉蛋白質合成を増加させない。例えば、約10gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩から約30gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩までのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を投与して、筋肉タンパク質合成を増加させることができる。いくつかの実施において、他の適当な量のR－β－ヒドロキシ酪酸塩が組成物に含まれ得る。
【0047】
いくつかの実施において、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩と異なり、認識された空腹感および/または満腹感を減少させ、過食を阻害し、従って、体重減少を促進し得る(例えば、図13Aおよび13B参照)。いくつかの実施において、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩とは異なり、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、認知されたエネルギーを増加させ得る(例えば、図13Cを参照)。
【0048】
いくつかの実施態様では、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、精神力を増加させた。例えば、約0.1gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩から約10gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩までのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を投与して、精神力を高めることができる。いくつかの実施において、他の適当な量のR－β－ヒドロキシ酪酸塩が組成物に含まれ得る。
【0049】
幾つかの実施形態では、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、他の形態のβ－ヒドロキシ酪酸塩、酪酸、及び/又は酪酸塩で補うことができる。
【0050】
幾つかの実施形態では、投与される組成物は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。組成物に含まれるR－β－ヒドロキシ酪酸塩の量は、投与時に結果を得るために選択することができる(例えば、ケトーシスを誘導する;ケトーシスを維持する;ケトンレベルを増加させる、精神力、筋力など)(例えば、薬学的に有効な量を、投与量および/または所定の期間にわたって投与することができる)。幾つかの実施形態では、投与量及び/又は投与頻度は、経時的に変化し得る(例えば、維持のための初期対低用量、時刻に基づいて変化し得る、食事と共に摂取するか摂取しないかなどに基づいて変化し得る)。
【0051】
組成物中のR－β－ヒドロキシ酪酸塩は、塩、誘導体(例えば、エステル)、ポリマー、および/または他の化合物との複合体のような任意の適当な数の形態および/または適当な数の形態を含み得る。例えば、組成物は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、R－β－ヒドロキシ酪酸マグネシウム、および/またはR－β－ヒドロキシ酪酸カリウム)および/またはR－β－ヒドロキシ酪酸塩の別の形態(例えば、エステル、ポリマー、錯体など)を含み得る。いくつかの実施において、組成物は、R－β－ヒドロキシ酪酸のエステルを含み得る。組成物は、ロイシンのようなアミノ酸(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩との分離および/または複合体)を含み得る。非塩基R－β－ヒドロキシ酪酸塩の使用は、ユーザの満足度を増加させることができる(例えば、組成物の摂取によるカチオン、例えばナトリウムおよび/またはカリウムの減少;副作用の減少などによる)。投与の適用性を増加させる(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩のカチオンに対するユーザの感受性は、組成物の非塩および/または低塩および非塩の形態に対する感受性よりも低い可能性があるため)。本組成物の投与は、血中ケトン体レベルを増加させ、ケトーシスを誘導し、血中ケトン体レベルを維持し、ケトーシスを維持し、健康を増進し、筋力を増加させ、精神力を増加させるなどの可能性がある。幾つかの実施形態では、R－β－ヒドロキシ酪酸塩を含む第1の組成物を投与して、第1のインパクトを生じさせてもよく(例えば、ケトーシスを誘発し、精神力を急速に増大させ、強度を急速に増大させるなど)、非塩(例えば、エステル、ポリマー、錯体など)を含む第2の組成物および/またはR－β－ヒドロキシ酪酸塩のより低いレベルを用いて、第2のインパクトを生じさせてもよい(例えば、ケトーシスを維持し、精神力を維持し、強度を増大させるなど)。
【0052】
いくつかの実施において、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の形態は、送達形態に基づいて選択され得る。例えば、ある形態の食品では、組成物は、R－β－ヒドロキシ酪酸ポリマーを含むことができる(例えば、ナトリウムのようなカチオンの増加が嗜好性を低下させることがあるので、味のため;ナトリウムのようなカチオンの増加が栄養を低下させることがあるので、栄養のため;混合性などのため)。別の例として、組成物は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩または他の形態(例えば、マイクロカプセル化)を含み、迅速に溶解する粉末を提供することができる。
【0053】
種々の実施形態において、組成物は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、任意の適切な形態(例えば、塩、エステル、ポリマー、錯体、それらの誘導体、および/またはそれらの組み合わせ)であり得る。さらなる組成物は、血中ケトンレベル(例えば、脂肪酸またはエステル、ベルベリンまたはジヒドロベルベリンなどのベルベリン代謝物)を独立して増加させることができる。さらなる組成物(単数または複数)は、血中グルコースレベル(例えば、ベルベリンまたはジヒドロベルベリンのようなベルベリン代謝物)を独立して低下させることができる。いくつかの実施において、追加の化合物は、血中ケトンレベルを独立して増加させることおよび/または血中グルコースレベルを減少させることができない場合がある(例えば、添加剤、香料、着色剤、ミネラル、ビタミン、結合剤、抗ケーキング剤など)。組成物は、所定の健康影響(例えば、所定のレベルのケトーシス、血中ケトン体レベル、精神力、筋力増強、知覚エネルギー、脂肪減少、体重減少など)を引き起こすために有効な量で投与され得る。組成物は、投与スケジュールにわたって、予め決定された量および/または異なる量で個体に投与され得る。いくつかの実施において、第1の基準(例えば、期間、投与回数、所定の健康影響)が満たされると、投与量は変更され得る。例えば、組成物の第1の用量を投与して、所定の健康影響を生じさせてもよく、組成物のさらなる低用量を投与して、所定の健康影響を維持してもよい(例えば、部分的に、第1の用量によって引き起こされる)。
【0054】
組成物は、任意の適切な送達形態(例えば、錠剤;カプセル;食品に混合され、飲料に混合され、および/または直接消費され得る粉末製品のような食品製品;飲料製品など)で投与され得、組成物は、任意の適切なスケジュール(例えば、周期的投与量、ユーザの希望に応じた投与量など)に従って投与され得る。投与スケジュールは、幾つかの実施形態において、血中ケトン体レベルをあまりにも高くする投与を阻害し、血中グルコースレベルをあまりにも低くし、および/または個人に、有害作用および/または副作用のリスクを実質的に上昇させる投与量を摂取させることができる。
【0055】
いくつかの実施において、組成物は、長時間作用性成分を含んでもよく、および/または長時間作用性成分であってもよい。例えば、身体はβ－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩)のポリマーおよび/またはエステルを消化するので、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の送達は、β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩)の消化よりも遅くてもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩および長時間作用するR－β－ヒドロキシ酪酸塩形態(例えば、ポリマー、エステル、被覆および/または緩徐放出を提供するための加工形態)を含んでもよく、いくつかの実施形態では、第1の投与量は、少なくとも1つの非長時間作用形態のβ－ヒドロキシ酪酸塩を含んでもよく、第2の投与量は、少なくとも1つの長時間作用形態のβ－ヒドロキシ酪酸塩を含んでもよい。一回目の投与量は、所定の健康影響を引き起こすために投与することができ、二回目の投与量は、その原因となった所定の健康影響を維持するために投与することができる。幾つかの実装形態では、ユーザは、ユーザの好みおよび/または特性に基づいて適切な用量を選択することができる(例えば、ケト原性ダイエットのユーザは、ユーザが既にケトシスに罹っている可能性があるので、第2の用量を選択することができる)。
【0056】
実施例
実施例１
D,L－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム10mgを投与し、投与後30分、60分、90分、120分、180分の血中ケトン体濃度をmmol/dLで測定した。各被験者は、R－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム10gおよびR－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム5gの投与後にも試験を行った。図1に例示されているように、R－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム5mgの投与は、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩10gと30分、60分、90分、120分、および180分後に、被験者においてほぼ同じ血中ケトンレベルを生じた。
実施例１
D,L－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム10mgを投与し、投与後30分、60分、90分、120分、180分の血中ケトン体濃度をmmol/dLで測定した。各被験者は、R－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム10gおよびR－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム5gの投与後にも試験を行った。図1に例示されているように、R－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム5mgの投与は、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩10gと30分、60分、90分、120分、および180分後に、被験者においてほぼ同じ血中ケトンレベルを生じた。
【0057】
実施例２
3名の被験者に中鎖トリグリセリド10gおよびβ－ヒドロキシ酪酸8gを投与し、血中β－ヒドロキシ酪酸濃度を経時的にモニターした。同じ被験者に後に10グラムの短鎖トリグリセリドを投与し、8グラムのβ－ヒドロキシ酪酸塩を投与し、血中β－ヒドロキシ酪酸塩濃度をモニターした。図2は、投与後、30分後、60分後、90分後、120分後、および180分後の被験者の平均血中ケトン濃度(mmol/L)を示している。図2に示すように、短鎖トリグリセリドのような短鎖化合物(各組の赤色バー又は第2バー)と共にβ－ヒドロキシ酪酸塩を投与すると、少なくとも投与後30、60、90分、及び180分後に、同量の中鎖化合物(各組の青色バー又は第1バー)の投与よりも血中ケトンレベルの上昇が大きかった。従って、短鎖化合物(例えば、脂肪酸および/またはトリグリセリド)の投与は、中鎖化合物と比較して、同じ結果(例えば、血中ケトンレベル、体重減少、体重管理など)を得るために、および/または(例えば、同様の量の中鎖化合物と比較して)より大きな結果をもたらすために、投与されるより小さな重量を予期せずに許容し得る。
3名の被験者に中鎖トリグリセリド10gおよびβ－ヒドロキシ酪酸8gを投与し、血中β－ヒドロキシ酪酸濃度を経時的にモニターした。同じ被験者に後に10グラムの短鎖トリグリセリドを投与し、8グラムのβ－ヒドロキシ酪酸塩を投与し、血中β－ヒドロキシ酪酸塩濃度をモニターした。図2は、投与後、30分後、60分後、90分後、120分後、および180分後の被験者の平均血中ケトン濃度(mmol/L)を示している。図2に示すように、短鎖トリグリセリドのような短鎖化合物(各組の赤色バー又は第2バー)と共にβ－ヒドロキシ酪酸塩を投与すると、少なくとも投与後30、60、90分、及び180分後に、同量の中鎖化合物(各組の青色バー又は第1バー)の投与よりも血中ケトンレベルの上昇が大きかった。従って、短鎖化合物(例えば、脂肪酸および/またはトリグリセリド)の投与は、中鎖化合物と比較して、同じ結果(例えば、血中ケトンレベル、体重減少、体重管理など)を得るために、および/または(例えば、同様の量の中鎖化合物と比較して)より大きな結果をもたらすために、投与されるより小さな重量を予期せずに許容し得る。
【0058】
実施例３
16匹のラット(Fischer 344ラット)について、R－β－ヒドロキシ酪酸の寿命に対する影響を調べた。第1群の8匹のラットには低脂肪の米国標準食に相当する食餌を与え、第2群の8匹のラットには低脂肪の米国標準食に相当する食餌を与え、R－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム)を補給した。第2群のラットには、中年のR－β－ヒドロキシ酪酸塩を補給した。図3は、ラット群の平均寿命を示している。図に示すように、20ヵ月後には、第1群のラットの約半数が標準飼料で死亡したが、第2群のラットの12.5%のみが20ヵ月後に死亡した。このように、R－β－ヒドロキシ酪酸をラットに添加すると、ラットの少なくとも約38.5%で寿命が延長した。ラットの試験はヒトにおける影響の概算として実施されたため、米国の標準的な低脂肪食にR－β－ヒドロキシ酪酸を加えると寿命が延びる可能性がある。
16匹のラット(Fischer 344ラット)について、R－β－ヒドロキシ酪酸の寿命に対する影響を調べた。第1群の8匹のラットには低脂肪の米国標準食に相当する食餌を与え、第2群の8匹のラットには低脂肪の米国標準食に相当する食餌を与え、R－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸ナトリウム)を補給した。第2群のラットには、中年のR－β－ヒドロキシ酪酸塩を補給した。図3は、ラット群の平均寿命を示している。図に示すように、20ヵ月後には、第1群のラットの約半数が標準飼料で死亡したが、第2群のラットの12.5%のみが20ヵ月後に死亡した。このように、R－β－ヒドロキシ酪酸をラットに添加すると、ラットの少なくとも約38.5%で寿命が延長した。ラットの試験はヒトにおける影響の概算として実施されたため、米国の標準的な低脂肪食にR－β－ヒドロキシ酪酸を加えると寿命が延びる可能性がある。
【0059】
実施例４
パーキンソン病患者にR－β－ヒドロキシ酪酸塩約10gを投与した場合としない場合とで、運動機能を検査した。試験には、眼球運動を介して運動機能を追跡するための右眼の視覚および運動機能装置が含まれていた。
パーキンソン病患者にR－β－ヒドロキシ酪酸塩約10gを投与した場合としない場合とで、運動機能を検査した。試験には、眼球運動を介して運動機能を追跡するための右眼の視覚および運動機能装置が含まれていた。
【0060】
図4は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与の実施例の後の運動技能試験の結果を示すチャートである。図4は、類似の非パーキンソン集団、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の患者の前投与、およびR－β－ヒドロキシ酪酸塩の患者の後投与についての平均結果を示す。図示したように、R－β－ヒドロキシ酪酸の投与は運動機能を増加させた(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸の投与から約30分後)。
【0061】
実施例5
ある個体に、5gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を1日2回、3ヶ月間投与した。X線吸収測定を実施し、脂肪喪失に対するR－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与の影響を測定した。図5Aは、投与3ヵ月後の結果を示すチャートを示している。図に示すように、患者は脂肪量が約10%以上減少した。図5Bは、除脂肪体重を維持しながら脂肪損
失が持続したことを示す図である。したがって、R－β－ヒドロキシ酪酸は除脂肪体重(例えば、筋肉量)よりむしろ脂肪減少を介して体重減少を引き起こす可能性がある。
ある個体に、5gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩を1日2回、3ヶ月間投与した。X線吸収測定を実施し、脂肪喪失に対するR－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与の影響を測定した。図5Aは、投与3ヵ月後の結果を示すチャートを示している。図に示すように、患者は脂肪量が約10%以上減少した。図5Bは、除脂肪体重を維持しながら脂肪損
失が持続したことを示す図である。したがって、R－β－ヒドロキシ酪酸は除脂肪体重(例えば、筋肉量)よりむしろ脂肪減少を介して体重減少を引き起こす可能性がある。
【0062】
実施例6
第1群の10匹のラット(ラベル付きSC)に標準食を、第2群の10匹のラット(ラベル付きKD)にケトン体生成食を、第3群の10匹のラット(ラベル付きSC + MS)に標準食を、第1群のR－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば5gに相当)を、第4群のR－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば10gに相当)を標準摂取させたが、第2群のR－β－ヒドロキシ酪酸塩を摂取させた。図6は、ラットにおける平均リポプロチエンリパーゼ(LPL)を示す。脂肪を脂肪組織に輸送するためにはLPLが必要であるため、LPL濃度を低下させると脂肪の貯蔵が抑制され、貯蔵脂肪の利用が促進される。図に示したように、R－β－ヒドロキシ酪酸のより低い用量での標準的な食事の補給はLPLレベルを減少させ、従って脂肪貯蔵を阻害する。
第1群の10匹のラット(ラベル付きSC)に標準食を、第2群の10匹のラット(ラベル付きKD)にケトン体生成食を、第3群の10匹のラット(ラベル付きSC + MS)に標準食を、第1群のR－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば5gに相当)を、第4群のR－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば10gに相当)を標準摂取させたが、第2群のR－β－ヒドロキシ酪酸塩を摂取させた。図6は、ラットにおける平均リポプロチエンリパーゼ(LPL)を示す。脂肪を脂肪組織に輸送するためにはLPLが必要であるため、LPL濃度を低下させると脂肪の貯蔵が抑制され、貯蔵脂肪の利用が促進される。図に示したように、R－β－ヒドロキシ酪酸のより低い用量での標準的な食事の補給はLPLレベルを減少させ、従って脂肪貯蔵を阻害する。
【0063】
実施例7
炎症に関連するC反応性蛋白質が高い患者にR－β－ヒドロキシ酪酸塩を投与した。投与後、C反応性蛋白質レベルは実質的に低下した(例えば、62.5から4.4)。さらに、空腹時血糖値が低下した(例えば、104～95)。
炎症に関連するC反応性蛋白質が高い患者にR－β－ヒドロキシ酪酸塩を投与した。投与後、C反応性蛋白質レベルは実質的に低下した(例えば、62.5から4.4)。さらに、空腹時血糖値が低下した(例えば、104～95)。
【0064】
実施例８
5名の健康な個体に、プラセボ、10gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩、10gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与から30分後に、2kmの時間試験(例えば、ウィングゲート・サイクル・エルゴメーターでの低度から重度の激しい運動を4サイクル)を行った。図7は平均血中ケトン体濃度を示し、図8はプラセボ投与による改善率を示している。図に示すように、R－β－ヒドロキシ酪酸の投与中には、D,L－β－ヒドロキシ酪酸の投与と比較して、血中ケトン体濃度が予想外に2倍以上増加した。さらに、R－β－ヒドロキシ酪酸の投与中には、D,L－β－ヒドロキシ酪酸と比較して、性能(例えば、時間の改善)が2倍以上増加した。図9は、個人が経験したと思われる労作を示している。図に示すように、D,L－β－ヒドロキシ酪酸の投与後に認められた労作改善と比較して、被験者はD,L－β－ヒドロキシ酪酸の投与後に認められた労作に影響を感じなかった。したがって、R－β－ヒドロキシ酪酸は、ケトンのレベルおよび性能に予想外の影響を及ぼす。
5名の健康な個体に、プラセボ、10gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩、10gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与から30分後に、2kmの時間試験(例えば、ウィングゲート・サイクル・エルゴメーターでの低度から重度の激しい運動を4サイクル)を行った。図7は平均血中ケトン体濃度を示し、図8はプラセボ投与による改善率を示している。図に示すように、R－β－ヒドロキシ酪酸の投与中には、D,L－β－ヒドロキシ酪酸の投与と比較して、血中ケトン体濃度が予想外に2倍以上増加した。さらに、R－β－ヒドロキシ酪酸の投与中には、D,L－β－ヒドロキシ酪酸と比較して、性能(例えば、時間の改善)が2倍以上増加した。図9は、個人が経験したと思われる労作を示している。図に示すように、D,L－β－ヒドロキシ酪酸の投与後に認められた労作改善と比較して、被験者はD,L－β－ヒドロキシ酪酸の投与後に認められた労作に影響を感じなかった。したがって、R－β－ヒドロキシ酪酸は、ケトンのレベルおよび性能に予想外の影響を及ぼす。
【0065】
実施例９
個体には標準食またはケトン体産生食を与えた。R‐β‐ヒドロキシ酪酸塩(例えば10g)を投与した人もいたが、R‐β‐ヒドロキシ酪酸塩は脳内のスーパーオキシドジスムターゼ2レベル(SOD)を数値的に増加させることができ、これは脳内の抗酸化能が大きいことを示す。
個体には標準食またはケトン体産生食を与えた。R‐β‐ヒドロキシ酪酸塩(例えば10g)を投与した人もいたが、R‐β‐ヒドロキシ酪酸塩は脳内のスーパーオキシドジスムターゼ2レベル(SOD)を数値的に増加させることができ、これは脳内の抗酸化能が大きいことを示す。
【0066】
実施例10
R－β－ヒドロキシ酪酸、L－β－ヒドロキシ酪酸、またはD,L－β－ヒドロキシ酪酸を5gまたは10mg投与し、血中ケトン濃度を測定した。図10および11は、測定した血中ケトン体レベルを示す。図示されるように、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、ケトンレベルを低下させ得る(例えば、図11Aおよび11B参照)。ケトンレベルの減少は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩が10g未満の用量(例えば、約5g)で投与された場合でも生じる。さらに、予期せぬ(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸のD型およびL型の両方が同様の様式で挙動することが予想されたため)L－β－ヒドロキシ酪酸の投与は、血中ケトン体を減少させない。さらに、予想外に、D,L－β－ヒドロキシ酪酸でさえ、R－β－ヒドロキシ酪酸と同程度には血中ケトン体濃度を低下させない。これは、L－β－ヒドロキシ酪酸がR－β－ヒドロキシ酪酸の影響の一部を遮断する可能性があることを示しているが、これは予想外である。
R－β－ヒドロキシ酪酸、L－β－ヒドロキシ酪酸、またはD,L－β－ヒドロキシ酪酸を5gまたは10mg投与し、血中ケトン濃度を測定した。図10および11は、測定した血中ケトン体レベルを示す。図示されるように、R－β－ヒドロキシ酪酸塩の投与は、ケトンレベルを低下させ得る(例えば、図11Aおよび11B参照)。ケトンレベルの減少は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩が10g未満の用量(例えば、約5g)で投与された場合でも生じる。さらに、予期せぬ(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸のD型およびL型の両方が同様の様式で挙動することが予想されたため)L－β－ヒドロキシ酪酸の投与は、血中ケトン体を減少させない。さらに、予想外に、D,L－β－ヒドロキシ酪酸でさえ、R－β－ヒドロキシ酪酸と同程度には血中ケトン体濃度を低下させない。これは、L－β－ヒドロキシ酪酸がR－β－ヒドロキシ酪酸の影響の一部を遮断する可能性があることを示しているが、これは予想外である。
【0067】
実施例11
D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩またはR－β－ヒドロキシ酪酸塩を約5gまたは10g投与し、呼吸交換比(RER、二酸化炭素/酸素比)を検討した。一般に、1.0の比率は、100%炭水化物が燃料として使用され、0.7、100%の脂肪が燃料として使用されることを示す。図12Aに例示されているように、10gにおいて、R－β－ヒドロキシ酪酸塩投与は、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩よりも約3倍RERを減少させる。図12Bに示すように、5gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩は、さらに多くのD,L－β－ヒドロキシ酪酸塩はRERを減少させるよりもむしろRERを17%増加させることができないという結果を達成することができる。
D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩またはR－β－ヒドロキシ酪酸塩を約5gまたは10g投与し、呼吸交換比(RER、二酸化炭素/酸素比)を検討した。一般に、1.0の比率は、100%炭水化物が燃料として使用され、0.7、100%の脂肪が燃料として使用されることを示す。図12Aに例示されているように、10gにおいて、R－β－ヒドロキシ酪酸塩投与は、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩よりも約3倍RERを減少させる。図12Bに示すように、5gのR－β－ヒドロキシ酪酸塩は、さらに多くのD,L－β－ヒドロキシ酪酸塩はRERを減少させるよりもむしろRERを17%増加させることができないという結果を達成することができる。
【0068】
実施例12
個体に5g～10gのD,L－β－ヒドロキシ酪酸またはR－β－ヒドロキシ酪酸を投与し、認識された空腹感、満腹感、および認識されたエネルギーについて検査した。図13A～13Cは、試験の結果を示す。図13Aは、認識された飢餓を示し、図13Bは、認識された満腹感を示し、図13Cは、認識されたエネルギーを示す。図13Bに示されるように、摂取後30分で、Rβ－ヒドロキシ酪酸塩は、ベースラインレベルと比較して、満腹度レベルをDL－β－ヒドロキシ酪酸塩より2.3倍改善した。図13Cに示されているように、R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩と比較して、消費後0分から30分まで、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩の2倍の知覚エネルギーを改善した。R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、消費後60分、90分、および120分で、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩と比較して、消費後0分から、知覚エネルギーレベルの上昇を持続した。図に示したように、R－β－ヒドロキシ酪酸は認知エネルギーを18%上昇させ、摂取後2時間にわたって維持することができた(例えば、DL－β－ヒドロキシ酪酸による増加のピーク値の2倍以上)。
個体に5g～10gのD,L－β－ヒドロキシ酪酸またはR－β－ヒドロキシ酪酸を投与し、認識された空腹感、満腹感、および認識されたエネルギーについて検査した。図13A～13Cは、試験の結果を示す。図13Aは、認識された飢餓を示し、図13Bは、認識された満腹感を示し、図13Cは、認識されたエネルギーを示す。図13Bに示されるように、摂取後30分で、Rβ－ヒドロキシ酪酸塩は、ベースラインレベルと比較して、満腹度レベルをDL－β－ヒドロキシ酪酸塩より2.3倍改善した。図13Cに示されているように、R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩と比較して、消費後0分から30分まで、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩の2倍の知覚エネルギーを改善した。R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、消費後60分、90分、および120分で、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩と比較して、消費後0分から、知覚エネルギーレベルの上昇を持続した。図に示したように、R－β－ヒドロキシ酪酸は認知エネルギーを18%上昇させ、摂取後2時間にわたって維持することができた(例えば、DL－β－ヒドロキシ酪酸による増加のピーク値の2倍以上)。
【0069】
実施例13
ベンチプレスで1－RMの50%を持ち上げる5人の若年(20代)耐性訓練雄に、5gのR－β－ヒドロキシ酪酸またはD,L－β－ヒドロキシ酪酸を投与する前後に試験を行った。図14A～図14Bは、試験の結果を示す。図に示すように、R－β－ヒドロキシ酪酸の投与は11%の増加をもたらしたが、DL－β－ヒドロキシ酪酸の投与はわずか2%の減少しかもたらさなかった。したがって、R－β－ヒドロキシ酪酸は、D,L－β－ヒドロキシ酪酸と比較した場合、予想以上の影響を受けた。
ベンチプレスで1－RMの50%を持ち上げる5人の若年(20代)耐性訓練雄に、5gのR－β－ヒドロキシ酪酸またはD,L－β－ヒドロキシ酪酸を投与する前後に試験を行った。図14A～図14Bは、試験の結果を示す。図に示すように、R－β－ヒドロキシ酪酸の投与は11%の増加をもたらしたが、DL－β－ヒドロキシ酪酸の投与はわずか2%の減少しかもたらさなかった。したがって、R－β－ヒドロキシ酪酸は、D,L－β－ヒドロキシ酪酸と比較した場合、予想以上の影響を受けた。
【0070】
また、検出力についても検査した。図14Cは、試験の結果(例えば、電力測定の平均)を示している。図示したように、R－β－ヒドロキシ酪酸の投与は最小電力を26%増加させたが、DL－β－ヒドロキシ酪酸の投与は電力を2%増加させた。
【0071】
実施例14
5～10gのR－β－ヒドロキシ酪酸またはD,L－β－ヒドロキシ酪酸を投与する前後に、被験者の精神状態を検査した。環状追跡試験(例えば、認知機能を評価するため)が実施され、DL－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、10g)の投与は改善をもたらさなかったが、R－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、10g)の投与は追跡精度を約3%改善した。垂直追跡試験(例えば、認知機能を評価するため)が実施され、D,L－β－ヒドロキシ酪酸(例えば、10g)の投与は成績を4.6%改善したが、R－β－ヒドロキシ酪酸(例えば、10g)の投与は成績を13.8%改善し、これは約3倍の改善であった。水平サッケード検査が実施された(例えば、サッケードは片眼の動きであり、認知機能が低下すれば有意に遅くなり、認知機能が改善すれば改善することが知られている)。水平方向のサッケード試験では、R－β－ヒドロキシ酪酸の投与(例えば、5g)の方がD,L－β－ヒドロキシ酪酸の投与(例えば、13.8% vs 3.2%)よりも性能の改善が4倍大きかった。処理速度試験が実施された(例えば、処理速度は認知能力の真の尺度と考えられる)。R－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、5g)の投与は、処理速度を27.7%改善し、DL－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、5g)の投与ではわずか約18%の改善にとどまり、反応精度も試験した。R－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、5g)の投与は、DL－β－ヒドロキシ酪酸塩が投与された場合の12.7%と比較して、精度を37%上昇させた。
5～10gのR－β－ヒドロキシ酪酸またはD,L－β－ヒドロキシ酪酸を投与する前後に、被験者の精神状態を検査した。環状追跡試験(例えば、認知機能を評価するため)が実施され、DL－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、10g)の投与は改善をもたらさなかったが、R－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、10g)の投与は追跡精度を約3%改善した。垂直追跡試験(例えば、認知機能を評価するため)が実施され、D,L－β－ヒドロキシ酪酸(例えば、10g)の投与は成績を4.6%改善したが、R－β－ヒドロキシ酪酸(例えば、10g)の投与は成績を13.8%改善し、これは約3倍の改善であった。水平サッケード検査が実施された(例えば、サッケードは片眼の動きであり、認知機能が低下すれば有意に遅くなり、認知機能が改善すれば改善することが知られている)。水平方向のサッケード試験では、R－β－ヒドロキシ酪酸の投与(例えば、5g)の方がD,L－β－ヒドロキシ酪酸の投与(例えば、13.8% vs 3.2%)よりも性能の改善が4倍大きかった。処理速度試験が実施された(例えば、処理速度は認知能力の真の尺度と考えられる)。R－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、5g)の投与は、処理速度を27.7%改善し、DL－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、5g)の投与ではわずか約18%の改善にとどまり、反応精度も試験した。R－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、5g)の投与は、DL－β－ヒドロキシ酪酸塩が投与された場合の12.7%と比較して、精度を37%上昇させた。
【0072】
したがって、R－β－ヒドロキシ酪酸の投与は、同程度の量のD,L－β－ヒドロキシ酪酸よりも精神の鋭敏さを増加させた。実際、試験で明らかになったように、R－β－ヒドロキシ酪酸の投与は、同程度の量のD,L－β－ヒドロキシ酪酸と比較して、しばしば2倍以上の精神力を増加させた。
【0073】
実施例15
投与のための化合物は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩アミノ酸複合体を含むように調製された。R－β－ヒドロキシ酪酸アグマチン複合体を調製し、R－β－ヒドロキシ酪酸アルギニン複合体を調製した。図15は、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩と比較した場合のR－β－ヒドロキシ酪酸塩アミノ酸複合体で達成される平均血中ケトンレベル(例えば、両方の複合体の平均)を示す。図に示すように、血中ケトンレベルは、R－β－ヒドロキシ酪酸塩と同じ量のD,L－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば10g)で達成される血中ケトンレベルの2倍以上であるだけでなく、R－β－ヒドロキシ酪酸塩とアミノ酸の同量の付加的な結果以上である。
投与のための化合物は、R－β－ヒドロキシ酪酸塩アミノ酸複合体を含むように調製された。R－β－ヒドロキシ酪酸アグマチン複合体を調製し、R－β－ヒドロキシ酪酸アルギニン複合体を調製した。図15は、D,L－β－ヒドロキシ酪酸塩と比較した場合のR－β－ヒドロキシ酪酸塩アミノ酸複合体で達成される平均血中ケトンレベル(例えば、両方の複合体の平均)を示す。図に示すように、血中ケトンレベルは、R－β－ヒドロキシ酪酸塩と同じ量のD,L－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば10g)で達成される血中ケトンレベルの2倍以上であるだけでなく、R－β－ヒドロキシ酪酸塩とアミノ酸の同量の付加的な結果以上である。
【0074】
R－β－ヒドロキシ酪酸塩の複合体を使用すると、送達されるカチオンの量が減少することがある(例えば、R－β－ヒドロキシ酪酸塩ではなくR－β－ヒドロキシ酪酸塩を送達する可能性があるため)。このカチオンの減少は、副作用(例えば、ナトリウム、カリウム、および/またはマグネシウムの摂取の増加による)を減少させ、使用者の満足度を高め、および/またはR－β－ヒドロキシ酪酸の投与に耐えることができる集団を増加させる可能性がある(例えば、基礎疾患および/または障害のために、一部の個人がこれらのカチオンの負荷を増加させることができない可能性があるため)。R－β－ヒドロキシ酪酸塩錯体の使用は、同様の重量のR－β－ヒドロキシ酪酸塩(例えば、BHBナトリウムの平均収率83%)と比較して、投与されるR－β－ヒドロキシ酪酸塩(90.8% R－β－ヒドロキシ酪酸塩、5%アミノ酸)のより高い収率を可能にするかもしれない。
【0075】
実施例16
投与のための組成物は、R－β－ヒドロキシ酪酸およびアミノ酸、例えばロイシンを含み得る。R－β－ヒドロキシ酪酸およびロイシンは、投与のために複合体化および/または混合することができる。R－β－ヒドロキシ酪酸およびロイシンは、別々に、しかしほぼ同時に投与され得る。図16は、R－β－ヒドロキシ酪酸(5g)およびロイシン(2g)の投与後の血中ケトンレベルを示す。図に示すように、R－β－ヒドロキシ酪酸およびロイシンの投与は、R－β－ヒドロキシ酪酸(5g)の投与よりも大きな血中ケトン体レベルの上昇を引き起こす。R－β－ヒドロキシ酪酸塩とロイシンの投与は、単にR－β－ヒドロキシ酪酸塩とロイシンを別々に投与した場合の相加効果よりも、血中ケトンレベルの上昇を大きくする。
投与のための組成物は、R－β－ヒドロキシ酪酸およびアミノ酸、例えばロイシンを含み得る。R－β－ヒドロキシ酪酸およびロイシンは、投与のために複合体化および/または混合することができる。R－β－ヒドロキシ酪酸およびロイシンは、別々に、しかしほぼ同時に投与され得る。図16は、R－β－ヒドロキシ酪酸(5g)およびロイシン(2g)の投与後の血中ケトンレベルを示す。図に示すように、R－β－ヒドロキシ酪酸およびロイシンの投与は、R－β－ヒドロキシ酪酸(5g)の投与よりも大きな血中ケトン体レベルの上昇を引き起こす。R－β－ヒドロキシ酪酸塩とロイシンの投与は、単にR－β－ヒドロキシ酪酸塩とロイシンを別々に投与した場合の相加効果よりも、血中ケトンレベルの上昇を大きくする。
【0076】
実施例終了
いくつかの実施において、香料(例えば、天然および/または人工)、ビタミン、ミネラル、結合剤、および/または他の任意の適切な添加剤のような1つ以上の添加剤を組成物中に含有させることができる。添加剤は、風味、色および/または質感を変えることができる。添加剤は、嗜好性を高め、および/または送達ビヒクル(例えば、錠剤、食品、飲料混合物などの飲料製品)中への含有を容易にし得る。添加剤は、化合物が添加される任意の適切な固体および/または液体であり得る。例えば、添加剤は、水、ミルク、および/または任意の他の適切な飲料液体のような液体担体を含んでもよい。いくつかの実施において、組成物は、水(例えば、水道水、濾過水、蒸留水など)のような薬学的に不活性な液体担体を含んでもよい。液体担体は、ココナッツ水、スイカ水、電解質水、および/またはそれらの組み合わせのような他の飲用液体を含んでもよい。液体担体は、乳汁、非乳汁、ココナッツ乳、他の乳汁、および/またはそれらの組み合わせのような乳汁を含んでもよい。液体キャリアは、いくつかの実施において、電解質溶液を含んでもよい。
いくつかの実施において、香料(例えば、天然および/または人工)、ビタミン、ミネラル、結合剤、および/または他の任意の適切な添加剤のような1つ以上の添加剤を組成物中に含有させることができる。添加剤は、風味、色および/または質感を変えることができる。添加剤は、嗜好性を高め、および/または送達ビヒクル(例えば、錠剤、食品、飲料混合物などの飲料製品)中への含有を容易にし得る。添加剤は、化合物が添加される任意の適切な固体および/または液体であり得る。例えば、添加剤は、水、ミルク、および/または任意の他の適切な飲料液体のような液体担体を含んでもよい。いくつかの実施において、組成物は、水(例えば、水道水、濾過水、蒸留水など)のような薬学的に不活性な液体担体を含んでもよい。液体担体は、ココナッツ水、スイカ水、電解質水、および/またはそれらの組み合わせのような他の飲用液体を含んでもよい。液体担体は、乳汁、非乳汁、ココナッツ乳、他の乳汁、および/またはそれらの組み合わせのような乳汁を含んでもよい。液体キャリアは、いくつかの実施において、電解質溶液を含んでもよい。
【0077】
記載された組成物は、任意の適切な投与方法を介して投与され得る。例えば、記載された組成物は、経腸的および/または非経口的に投与され得る。いくつかの実施において、記載された組成物は、錠剤および/またはカプセルを介して投与され得る。記載された組成物は、記載された組成物が食品に散布され、液体と混合されて飲料を提供し、および/または直接投与されることを可能にする粉末形態で提供され得る。記載の組成物は、ゲルの形態で提供され得る。組成物中の化合物は、混合され、互いにカップリングされ、および/または別々に提供され得る。例えば、組成物は、別の化合物(例えば、β－ヒドロキシ酪酸エステルおよび/またはアミノ酸)にカップリングされたβ－ヒドロキシ酪酸塩を含んでもよい。いくつかの実施において、β－ヒドロキシ酪酸塩および1つ以上の他の化合物は、別々に(例えば、錠剤中で)提供され得る。個体は、β－ヒドロキシ酪酸塩および他の化合物を連続的におよび/または同時に投与され得る(例えば、嚥下錠剤)。
【0078】
幾つかの実施形態では、体重減少を引き起こすおよび/または個体の体重を維持する;血中ケトン体レベルを上昇および/または維持する;ケトーシスを増加および/または維持する;および/またはグルコース耐性を改善する(例えば、空腹時グルコースレベルを低下させることができ、および/またはグルコース代謝を改善することができる)ために、記載の組成物を投与プロトコル上に投与することができる。例えば、記載された組成物は、1日1回、徐放性製剤を介して、および/または1日に複数回(例えば、1日に1～5回、1日に2～5回、1日に3～5回など)投与され得る。記載された組成物は、体重減少を促進し、体重を維持し、ケトーシスを促進し、血中ケトン体レベルを上昇させ、および/または、適宜、1以上の他の医薬または栄養補助食品と組み合わせて使用するために摂取される他の医薬または栄養補助食品と置き換えてもよい。記載された組成物は、グルコース耐性を改善するために取られた他の医薬または栄養補助食品、例えば、メタホルミンを置き換えてもよく、および/または、一部の実施形態においては、適宜、1つ以上の他の医薬または栄養補助食品と組み合わせて使用してもよい。
【0079】
種々の実施形態において、記載された組成物(例えば、酪酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、R－β－ヒドロキシ酪酸塩、関連化合物、および/または1つ以上の他の化合物)は、記載された成分の1つ以上、記載された成分の等価物、記載された成分の誘導体、記載された成分の錯体、記載された成分の塩、および/またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【0080】
種々の実施形態において、記載された組成物の1つ以上の薬学的に有効な量を投与することができる。薬学的に有効な量の投与は、ケトーシスを誘導および/または維持することができ;体重減少を維持および/または促進することができ;精神プロセス(例えば、認知機能を含む視力、気分、エネルギー、覚醒、焦点、能力、老化の効果など)を増加させることができ;身体組成を改善および/または維持することができ;記載された状態または障害の1つ以上に対する治療として機能することができ(例えば、神経学的障害を治療することができる);および/またはそれらの組み合わせ。
【0081】
種々のタイプの精神的視力の増加が記載されているが、記憶、焦点、集中、および/または理解(例えば、処理の速度、処理の精度)などの精神的視力の他の特徴は、Rβ－ヒドロキシ酪酸を含む有効量の組成物の投与によって増加し得る。
【0082】
被験体および/または個体はヒトとして記載されているが、被験体および/または個体は、人または人のグループであってもよい。種々の記載された系および方法が、ヒトにおいて投与されるとして記載されているが、記載された系および方法は、ラット、イヌなどの他の哺乳動物に投与されてもよい。
【0083】
様々な実施において、β－ヒドロキシ酪酸塩は、1つ以上の他の化合物(例えば、短鎖、中鎖、および/または長鎖脂肪酸)と同時におよび/または連続的に投与することができる。例えば、β－ヒドロキシ酪酸塩および/または1種以上の他の化合物を粉末、液体、ゲル、および/または他の適切な形態で混合して送達することができる。幾つかの実施形態では、β－ヒドロキシ酪酸塩および/または1つ以上の他の化合物は、ピル、錠剤、カプセル、他の経口投与形態、静脈内投与、鼻スプレー、舌下タブ/ストリップ、または局所送達、直腸、他の適切な投与形態、および/またはそれらの組み合わせを介して投与され得る。
【0084】
用語「β－ヒドロキシ酪酸塩」は、記載された実施において使用される用語であるが、β－ヒドロキシ酪酸塩は、β－ヒドロキシ酪酸塩、(R)－3－ヒドロキシ酪酸塩、(R)－3－ヒドロキシ酪酸塩、(3R)－3－ヒドロキシ酪酸塩、(R)－3－ヒドロキシ酪酸塩、(R)－(－)－3－ヒドロキシ酪酸塩、(R)－(－)－β－ヒドロキシ酪酸塩、3－D－ヒドロキシ酪酸塩、BHIB、BHB、3－δ－ヒドロキシ酪酸塩、デルタ－3－ヒドロキシ酪酸塩、3－D－ヒドロキシ酪酸塩、D－3－ヒドロキシ酪酸塩、3R－ヒドロキシブタン酸塩、デルタ－βとも呼ばれる。－ヒドロキシ酪酸、D－(－)－3－ヒドロキシ酪酸、デルタ－3－ヒドロキシ酪酸、(－)－3－ヒドロキシ酪酸、(R)－(－)－b－ヒドロキシ酪酸、(R)－β－ヒドロキシ酪酸 (R)－3－ヒドロキシ酪酸、(R)－β－ヒドロキシ酪酸、(R)－(－)－β－ヒドロキシ酪酸、(－)－3－ヒドロキシ－n－酪酸、(R)－(－)－b－ヒドロキシ酪酸、ブタン酸、(R)－ブチル酸、(R)－ブチル酸、3－ヒドロキシ酪酸、D－(－)－(R)－3－82578－46－9、β－D－ヒドロキシ酪酸、D－β－ヒドロキシ酪酸、(3R)－3－δ－ヒドロキシ酪酸、3－(R)－ヒドロキシ酪酸および/または(－)－β－ヒドロキシ酪酸。
【0085】
種々の実施形態において、β－ヒドロキシ酪酸塩は、組成物に含まれ、量、形態、および/またはスケジュールで投与され、および/または特定の形態(例えば、複合体化および/または結合)であると記載されており、R－β－ヒドロキシ酪酸塩は、記載されたβ－ヒドロキシ酪酸塩と同量またはより低い量で、記載されたβ－ヒドロキシ酪酸塩の種々の実施形態において、適宜、使用され得る。
【0086】
当然のことながら、実装は、記載された特定のシステムまたはプロセスに限定されないことが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実装のみを説明するためのものであり、限定することを意図したものではないことを理解されたい。本明細書で使用されているように、単数形「a」、「an」および「the」は、その内容が別段の明確な指示をしない限り、複数の基準を含む。従って、例えば、「化合物」への言及は、2つ以上の化合物の組み合わせを含み、「β－ヒドロキシ酪酸塩」への言及は、異なるタイプおよび/またはβ－ヒドロキシ酪酸塩の組み合わせを含む。
【0087】
本開示を詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲によって定義される開示の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更、置換および変更を本明細書において行うことができることが理解されるべきである。さらに、本出願の範囲は、本明細書に記載される方法、機械、製造、物質の組成、手段、方法およびステップの特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。当業者は、本明細書に記載された対応する実施形態が本開示に従って利用され得るのと実質的に同一の機能を実行する、または実質的に同一の結果を達成する、現存する、または後に開発される、プロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、または工程を開示することから容易に理解するであろう。従って、添付の特許請求の範囲は、その範囲内に、そのような方法、機械、製造、物質の組成、手段、方法、または工程を含むことが意図されている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【図14】
【図15】
【図16】
【誤訳訂正書】
【提出日】2024-06-26
【誤訳訂正1】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
[001]本出願は、あらゆる目的で参照により組み込まれる、「ヒトにおけるＲ－ベータ
－ヒドロキシブチレートおよび関連化合物の投与（ＡＤＭＩＮＩＳＴＲＡＴＩＯＮ ＯＦ
Ｒ－ＢＥＴＡ－ＨＹＤＲＯＸＹＢＵＴＹＲＡＴＥ ＡＮＤ ＲＥＬＡＴＥＤ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＩＮ ＨＵＭＡＮＳ）」と題する２０２１年７月２日に出願された米国特許出願第１７／３６７，２０６号の利益を主張する。
[001]本出願は、あらゆる目的で参照により組み込まれる、「ヒトにおけるＲ－ベータ
－ヒドロキシブチレートおよび関連化合物の投与（ＡＤＭＩＮＩＳＴＲＡＴＩＯＮ ＯＦ
Ｒ－ＢＥＴＡ－ＨＹＤＲＯＸＹＢＵＴＹＲＡＴＥ ＡＮＤ ＲＥＬＡＴＥＤ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＩＮ ＨＵＭＡＮＳ）」と題する２０２１年７月２日に出願された米国特許出願第１７／３６７，２０６号の利益を主張する。
【0002】
[002]本発明は、ブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレート、および関連化合物の投
与に関する。
与に関する。
【背景技術】
【0003】
[003]現在、ベータ－ヒドロキシ酪酸塩は、体重減少および／またはケトーシスを促進
するために、ヒトに経口または静脈内投与することができる。ただし、ナトリウム、マグネシウム、カリウムなどの塩分の過剰摂取は、不当な結果（例えば、高血圧、脳卒中、臓器の損傷、胃腸障害など）を招く可能性がある。従って、多くの人々は、体重減少および／またはやケトーシスを促進または維持する量のベータ－ヒドロキシ酪酸塩の投与に耐えられない可能性がある。ベータ－ヒドロキシブチレートポリマーは、ケトーシスを促進するためにヒトにも投与されてきた。しかし、ポリマーは、ベータ－ヒドロキシブチレートを個体に送達するために体内で処理される必要があるため、送達は遅くなり、および／または、指定された量のベータ－ヒドロキシブチレートを送達するために、より大量のポリマーを投与する必要がある。
するために、ヒトに経口または静脈内投与することができる。ただし、ナトリウム、マグネシウム、カリウムなどの塩分の過剰摂取は、不当な結果（例えば、高血圧、脳卒中、臓器の損傷、胃腸障害など）を招く可能性がある。従って、多くの人々は、体重減少および／またはやケトーシスを促進または維持する量のベータ－ヒドロキシ酪酸塩の投与に耐えられない可能性がある。ベータ－ヒドロキシブチレートポリマーは、ケトーシスを促進するためにヒトにも投与されてきた。しかし、ポリマーは、ベータ－ヒドロキシブチレートを個体に送達するために体内で処理される必要があるため、送達は遅くなり、および／または、指定された量のベータ－ヒドロキシブチレートを送達するために、より大量のポリマーを投与する必要がある。
【発明の概要】
【0004】
[004]様々な実施形態では、薬学的に有効な量のブチレート、ベータ－ヒドロキシブチ
レート、関連化合物、および／または１つもしくは複数の他の化合物を個体に投与するこ
とができる。例えば、薬学的に有効な量のベータ－ヒドロキシブチレート、関連化合物、および／または１つもしくは複数の他の化合物は、体重減少、体重維持、血中ケトン値の上昇、血中ケトン値の維持、血糖値の低下、血糖値の維持、集中力、エネルギー、認知機能、外傷性脳損傷、糖尿病、神経障害、癌、炎症状態、食欲抑制、抗老化、抗糖化、てんかん、うつ病、パフォーマンス、体力、筋肉量、脂肪減量、体組成の改善、および／または医薬品としての使用などのために投与され得る。ブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレート、関連化合物、および／またはそれらの組み合わせの薬学的に有効な量は、健康な個体および／または健康でない個体（例えば、疾患および／または障害を有する）に投与され得る。
レート、関連化合物、および／または１つもしくは複数の他の化合物を個体に投与するこ
とができる。例えば、薬学的に有効な量のベータ－ヒドロキシブチレート、関連化合物、および／または１つもしくは複数の他の化合物は、体重減少、体重維持、血中ケトン値の上昇、血中ケトン値の維持、血糖値の低下、血糖値の維持、集中力、エネルギー、認知機能、外傷性脳損傷、糖尿病、神経障害、癌、炎症状態、食欲抑制、抗老化、抗糖化、てんかん、うつ病、パフォーマンス、体力、筋肉量、脂肪減量、体組成の改善、および／または医薬品としての使用などのために投与され得る。ブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレート、関連化合物、および／またはそれらの組み合わせの薬学的に有効な量は、健康な個体および／または健康でない個体（例えば、疾患および／または障害を有する）に投与され得る。
【0005】
[005]実施形態は、１つまたは複数の次の特徴を含み得る。ベータ－ヒドロキシブチレ
ートは、ラセミ混合物および／またはベータ－ヒドロキシブチレートの個々の異性体、例えばＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート（Ｄ－ベータ－ヒドロキシブチレートとしても知られる）を含み得る。ベータ－ヒドロキシブチレートは、関連化合物を含み得る。ベータ－ヒドロキシブチレートは、アミノ酸などの化合物と結合していてもよい。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートはベータ－ヒドロキシ酪酸塩およびベータ－ヒドロキシブチレートエステルを含み得る。その他の化合物は、短鎖脂肪酸、短鎖トリグリセリド、中鎖脂肪酸、中鎖トリグリセリド、長鎖脂肪酸、長鎖トリグリセリド、ベルベリン、ベルベリン代謝物、ジヒドロベルベリン、テトラヒドロベルベリン、および／またはそれらの組み合わせを含み得る。他の化合物の１つまたは複数は、カプセル化されていなくても、および／またはカプセル化されていてもよい。
ートは、ラセミ混合物および／またはベータ－ヒドロキシブチレートの個々の異性体、例えばＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート（Ｄ－ベータ－ヒドロキシブチレートとしても知られる）を含み得る。ベータ－ヒドロキシブチレートは、関連化合物を含み得る。ベータ－ヒドロキシブチレートは、アミノ酸などの化合物と結合していてもよい。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートはベータ－ヒドロキシ酪酸塩およびベータ－ヒドロキシブチレートエステルを含み得る。その他の化合物は、短鎖脂肪酸、短鎖トリグリセリド、中鎖脂肪酸、中鎖トリグリセリド、長鎖脂肪酸、長鎖トリグリセリド、ベルベリン、ベルベリン代謝物、ジヒドロベルベリン、テトラヒドロベルベリン、および／またはそれらの組み合わせを含み得る。他の化合物の１つまたは複数は、カプセル化されていなくても、および／またはカプセル化されていてもよい。
【0006】
[006]様々な実施形態において、組成物は、ケトーシスを誘発および／または維持する
ために投与され得る。組成物は、約０．５ｇ～約１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを含み得る。
ために投与され得る。組成物は、約０．５ｇ～約１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを含み得る。
【0007】
[007]実施形態は、１つまたは複数の次の特徴を含み得る。投与される組成物の量は、
約０．５～約３ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを含み得る。組成物は、ケトン値を独立して増加させ、ケトーシスを誘導するおよび／またはケトーシスを維持することができる組成物などの追加の組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の健康上の利点（例えば、精神的鋭敏性、体力などの向上）を提供するための追加の組成物を含み得る。例えば、組成物は脂肪酸および／または脂肪酸のエステルを含み得る。例えば、組成物は、短鎖脂肪酸、短鎖脂肪酸のエステル、中鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸のエステル、長鎖脂肪酸、または長鎖脂肪酸のエステルを含み得る。組成物は、香料、ビタミン、ミネラル、および／または結合剤を含み得る。組成物は１日５回まで投与され得る。組成物の投与は、体力、精神的鋭敏性、代謝、脂肪減量、脂肪酸化、運動機能、筋肉量、および／またはそれらの組み合わせを増加させ得る。いくつかの実施形態では、投与される０．５～１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート、およびＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートのポリマーまたはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート複合体の少なくとも１つを含む。
約０．５～約３ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを含み得る。組成物は、ケトン値を独立して増加させ、ケトーシスを誘導するおよび／またはケトーシスを維持することができる組成物などの追加の組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の健康上の利点（例えば、精神的鋭敏性、体力などの向上）を提供するための追加の組成物を含み得る。例えば、組成物は脂肪酸および／または脂肪酸のエステルを含み得る。例えば、組成物は、短鎖脂肪酸、短鎖脂肪酸のエステル、中鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸のエステル、長鎖脂肪酸、または長鎖脂肪酸のエステルを含み得る。組成物は、香料、ビタミン、ミネラル、および／または結合剤を含み得る。組成物は１日５回まで投与され得る。組成物の投与は、体力、精神的鋭敏性、代謝、脂肪減量、脂肪酸化、運動機能、筋肉量、および／またはそれらの組み合わせを増加させ得る。いくつかの実施形態では、投与される０．５～１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート、およびＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートのポリマーまたはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート複合体の少なくとも１つを含む。
【0008】
[008]様々な実施形態では、組成物は、約０．５ｇ～約１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキ
シブチレート、およびケトーシスを独立して維持することができる１つまたは複数の追加の化合物を含み得る。組成物の投与は、個体におけるケトーシスを誘発および／または維持することができる。
シブチレート、およびケトーシスを独立して維持することができる１つまたは複数の追加の化合物を含み得る。組成物の投与は、個体におけるケトーシスを誘発および／または維持することができる。
【0009】
[009]実施形態は、１つまたは複数の次の特徴を含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブ
チレートは、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート－アミノ酸複合体、および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートポリマーを含み得る。追加の化合物は、脂肪酸および／または脂肪酸のエステルを含み得る。脂肪酸および／また
はエステルは、天然（例えば、クリーム、ココナッツオイル、マカダミアオイルなど）および／または人工の脂肪酸および／または脂肪酸のエステルを含み得る。例えば、組成物は、短鎖脂肪酸、短鎖脂肪酸のエステル、中鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸のエステル、長鎖脂肪酸、または長鎖脂肪酸のエステルを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の化合物は、ベータ－ヒドロキシブチレート、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート、ブチレート、酪酸、および／またはトリグリセリドトリブチリンのポリマーを含み得る。追加の化合物は、ベルベリン、ジヒドロベルベリン、および／またはテトラヒドロベルベリンを含み得る。
チレートは、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート－アミノ酸複合体、および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートポリマーを含み得る。追加の化合物は、脂肪酸および／または脂肪酸のエステルを含み得る。脂肪酸および／また
はエステルは、天然（例えば、クリーム、ココナッツオイル、マカダミアオイルなど）および／または人工の脂肪酸および／または脂肪酸のエステルを含み得る。例えば、組成物は、短鎖脂肪酸、短鎖脂肪酸のエステル、中鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸のエステル、長鎖脂肪酸、または長鎖脂肪酸のエステルを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の化合物は、ベータ－ヒドロキシブチレート、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート、ブチレート、酪酸、および／またはトリグリセリドトリブチリンのポリマーを含み得る。追加の化合物は、ベルベリン、ジヒドロベルベリン、および／またはテトラヒドロベルベリンを含み得る。
【0010】
[010]様々な実施形態では、ケトーシスを誘発および／または維持するために、薬学的
に有効な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびアミノ酸を投与することができる。
に有効な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびアミノ酸を投与することができる。
【0011】
[011]実施形態は、１つまたは複数の次の特徴を含み得る。個体におけるケトーシスを
誘発および／または維持するためのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの量は、同じレベルのケトーシス（例えば、血中ケトン値で測定）を誘発および／または維持するためのＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの量の半分未満もしくはそれと等しくてもよい。いくつかの実施形態では、個体におけるケトーシスを誘発および／または維持するためのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの量は、同じレベルのケトーシスを誘発および／または維持するためのＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートまたはＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートの量よりも少ない場合がある。組成物は、約１ｇ～約５グラムのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約０．５～２ｇのアミノ酸を含み得る。アミノ酸は、ロイシンを含み得る。組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートとアミノ酸の混合物および／または複合体を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの少なくとも一部がアミノ酸と複合体を形成し得る。例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの一部は、塩および／またはポリマーとして組成物中に投与され得、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの別の部分は、アミノ酸（例えば、ロイシン）との複合体として投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つのＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩（例えば、組成物中のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの薬学的に有効な量に加えて、および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの薬学的に有効な量として）を含み得る。
誘発および／または維持するためのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの量は、同じレベルのケトーシス（例えば、血中ケトン値で測定）を誘発および／または維持するためのＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの量の半分未満もしくはそれと等しくてもよい。いくつかの実施形態では、個体におけるケトーシスを誘発および／または維持するためのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの量は、同じレベルのケトーシスを誘発および／または維持するためのＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートまたはＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートの量よりも少ない場合がある。組成物は、約１ｇ～約５グラムのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約０．５～２ｇのアミノ酸を含み得る。アミノ酸は、ロイシンを含み得る。組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートとアミノ酸の混合物および／または複合体を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの少なくとも一部がアミノ酸と複合体を形成し得る。例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの一部は、塩および／またはポリマーとして組成物中に投与され得、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの別の部分は、アミノ酸（例えば、ロイシン）との複合体として投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つのＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩（例えば、組成物中のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの薬学的に有効な量に加えて、および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの薬学的に有効な量として）を含み得る。
【0012】
[012]様々な実施形態において、体重減少を維持または増加させるための組成物は、約
０．５ｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート、１つもしくは複数の香料、１つもしくは複数のビタミン、１つもしくは複数のミネラル、１つもしくは複数の結合剤、および／または１つもしくは複数の液体キャリアを含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の１つまたは複数の塩を含む。組成物は、個体における体重減少を維持および／または増加させるために経口投与することができる。
０．５ｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート、１つもしくは複数の香料、１つもしくは複数のビタミン、１つもしくは複数のミネラル、１つもしくは複数の結合剤、および／または１つもしくは複数の液体キャリアを含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の１つまたは複数の塩を含む。組成物は、個体における体重減少を維持および／または増加させるために経口投与することができる。
【0013】
[013]実施形態は、１つまたは複数の次の特徴を含み得る。液体キャリアは水を含み得
る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の量は、約０．５～約５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。組成物は、ベータ－ヒドロキシブチレートの少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの少なくとも１つの塩を含み得る。組成物の投与は、精神的鋭敏性を増加させる。組成物の投与は、代謝、脂肪減量、脂肪酸化、運動機能、および／または筋肉量のうちの少なくとも１つを増加させる。組成物は１日５回まで投与することができる。組成物中のＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸マグネシウム、および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カルシウム塩を含み得る。
る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の量は、約０．５～約５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。組成物は、ベータ－ヒドロキシブチレートの少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの少なくとも１つの塩を含み得る。組成物の投与は、精神的鋭敏性を増加させる。組成物の投与は、代謝、脂肪減量、脂肪酸化、運動機能、および／または筋肉量のうちの少なくとも１つを増加させる。組成物は１日５回まで投与することができる。組成物中のＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸マグネシウム、および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カルシウム塩を含み得る。
【0014】
[014]様々な実施形態において、ケトーシスを維持または誘発するための組成物は、約
０．５ｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート、１つもしくは複数の香料、１つもしくは複数のビタミン、１つもしくは複数のミネラル、１つもしくは複数の結合剤、および／または１つもしくは複数の液体キャリアを含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の１つまたは複数の塩を含む。組成物は、個体におけるケトーシスを維持および／または誘発するために経口投与され得る。
０．５ｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート、１つもしくは複数の香料、１つもしくは複数のビタミン、１つもしくは複数のミネラル、１つもしくは複数の結合剤、および／または１つもしくは複数の液体キャリアを含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の１つまたは複数の塩を含む。組成物は、個体におけるケトーシスを維持および／または誘発するために経口投与され得る。
【0015】
[015]実施形態は、１つまたは複数の次の特徴を含み得る。組成物中のＲ－ベータ－ヒ
ドロキシ酪酸塩の量は、約０．５～約５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの１つまたは複数の塩は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カルシウム、および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸マグネシウムを含み得る。液体キャリアは、水、ミルク、ココナッツウォーターを含み得る。組成物の投与は、代謝、脂肪減量、脂肪酸化、運動機能、および／または筋肉量を増加させ得る。化合物の投与は、精神的鋭敏性、認知機能、気分、エネルギー、注意力、集中力、および／またはパフォーマンスを増加させ得る。
ドロキシ酪酸塩の量は、約０．５～約５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの１つまたは複数の塩は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カルシウム、および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸マグネシウムを含み得る。液体キャリアは、水、ミルク、ココナッツウォーターを含み得る。組成物の投与は、代謝、脂肪減量、脂肪酸化、運動機能、および／または筋肉量を増加させ得る。化合物の投与は、精神的鋭敏性、認知機能、気分、エネルギー、注意力、集中力、および／またはパフォーマンスを増加させ得る。
【0016】
[016]様々な実施形態において、ケトーシスを維持または誘発するための組成物は、約
０．５ｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート、ケトン値を独立して増加させることができる追加の化合物、１つもしくは複数の香料、１つもしくは複数のビタミン、１つもしくは複数のミネラル、１つもしくは複数の結合剤、および／または１つもしくは複数の液体キャリアを含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の１つまたは複数の塩を含む。追加の化合物は、約５００ｍｇ未満のカフェインを含み得る。組成物は、個体におけるケトーシスを維持および／または誘発するために経口投与され得る。
０．５ｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート、ケトン値を独立して増加させることができる追加の化合物、１つもしくは複数の香料、１つもしくは複数のビタミン、１つもしくは複数のミネラル、１つもしくは複数の結合剤、および／または１つもしくは複数の液体キャリアを含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の１つまたは複数の塩を含む。追加の化合物は、約５００ｍｇ未満のカフェインを含み得る。組成物は、個体におけるケトーシスを維持および／または誘発するために経口投与され得る。
【0017】
[017]実施形態は、１つまたは複数の次の特徴を含み得る。組成物は、約５ｍｇ～約５
０ｍｇのカフェインを含み得る。組成物は、約０．５ｇ～約５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約５ｍｇ～約５０ｍｇのカフェインを含む。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの１つまたは複数の塩は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カルシウム、および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸マグネシウムを含み得る。組成物の投与は、体重減少、代謝、脂肪減量、脂肪酸化、運動機能、筋肉量、精神的鋭敏性、認知機能、気分、エネルギー、注意力、集中力、および／またはパフォーマンスの少なくとも１つを増加させ得る。液体キャリアは、水、ミルク、および／またはココナッツウォーターを含み得る。
０ｍｇのカフェインを含み得る。組成物は、約０．５ｇ～約５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約５ｍｇ～約５０ｍｇのカフェインを含む。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの１つまたは複数の塩は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カルシウム、および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸マグネシウムを含み得る。組成物の投与は、体重減少、代謝、脂肪減量、脂肪酸化、運動機能、筋肉量、精神的鋭敏性、認知機能、気分、エネルギー、注意力、集中力、および／またはパフォーマンスの少なくとも１つを増加させ得る。液体キャリアは、水、ミルク、および／またはココナッツウォーターを含み得る。
【0018】
[018]１つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に記載されて
いる。実施形態のその他の特徴、目的、および利点は、説明および図面から明らかになるであろう。
いる。実施形態のその他の特徴、目的、および利点は、説明および図面から明らかになるであろう。
【0019】
[019]本開示およびその特徴をより完全に理解するために、添付の図面と併せて以下の
説明を参照する。
説明を参照する。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】[020]Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびＲ／Ｄ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与例の実施における４人の対象の血中ケトン値の経時変化を示す表である。
【図2】[021]マイクロカプセル化されたブチレートの投与例を従来の酪酸ナトリウムと比較した実施における、血中ケトン値の経時変化を示す表である。
【図3】[022]Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与の実施を受けたラットの寿命を含むグラフである。
【図4】[023]投与プロトコルの例の実施後の運動能力試験の結果を示すグラフである。
【図5A】[024]投与プロトコルの例の実施後の脂肪減量の結果を示すグラフである。
【図5B】[025]投与プロトコルの例の実施後の脂肪量と除脂肪量の結果を示すグラフである。
【図6】[026]投与プロトコルの例の実施後のラットのＬＰＬレベルを示すグラフである。
【図7】[027]投与プロトコルの例の実施後の血中ケトン値を示すグラフである。
【図8】[028]投与プロトコルの例の実施後のプラセボに対する改善を示すグラフである。
【図9】[029]投与プロトコルの例の実施後の自覚的運動を示すグラフである。
【図10】[030]投与プロトコルの例の実施後の血中ケトン値を示すグラフである。
【図11】[031]投与プロトコルの例の実施後の血中ケトン値を示すグラフである。
【図12A】[032]投与プロトコルの例の実施後のＲＥＲレベルを示すグラフである。
【図12B】[033]投与プロトコルの例の実施後のＲＥＲレベルを示すグラフである。
【図13A】[034]投与プロトコルの例の実施後に自覚される空腹を示すグラフである。
【図13B】[035]投与プロトコルの例の実施後に自覚される満腹を示すグラフである。
【図13C】[036]投与プロトコルの例の実施後に自覚されるエネルギーを示すグラフである。
【図14A】[037]投与プロトコルの例の実施後の体力試験の結果を示すグラフである。
【図14B】[038]投与プロトコルの例の実施後の体力試験の結果を示すグラフである。
【図14C】[039]投与プロトコルの例の実施後の力試験の結果を示すグラフである。
【図15】[040]投与プロトコルの例の実施後の血中ケトン値を示すグラフである。
【図16】[041]投与プロトコルの例の実施後の血中ケトン値を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0021】
[042]様々な図面内の同様の参照記号は、同様の要素を示す。
【0022】
[043]様々な実施形態において、ブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレート、および
／または関連化合物（例えば、誘導体、エステル、ポリマーなど）などの化合物は、単独で、または１つもしくは複数の他の化合物と組み合わせて投与することができる。これらの化合物の薬学的に有効な量を投与すると、体重減少および／またはケトーシスが促進および／または維持される可能性がある。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の化合物の薬学的に有効な量が投与されると、血中ケトン値および／または血糖値が低下し、および／または所定範囲内に維持される可能性がある。いくつかの実施形態では、個体の健康状態（例えば、体力、疾患の症状、精神的鋭敏性、空腹時グルコースレベルなど）は、ブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／または関連化合物（例えば、誘導体、エステル、ポリマーなど）を含む化合物の投与によって改善および／または維持される場合がある。
／または関連化合物（例えば、誘導体、エステル、ポリマーなど）などの化合物は、単独で、または１つもしくは複数の他の化合物と組み合わせて投与することができる。これらの化合物の薬学的に有効な量を投与すると、体重減少および／またはケトーシスが促進および／または維持される可能性がある。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の化合物の薬学的に有効な量が投与されると、血中ケトン値および／または血糖値が低下し、および／または所定範囲内に維持される可能性がある。いくつかの実施形態では、個体の健康状態（例えば、体力、疾患の症状、精神的鋭敏性、空腹時グルコースレベルなど）は、ブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／または関連化合物（例えば、誘導体、エステル、ポリマーなど）を含む化合物の投与によって改善および／または維持される場合がある。
【0023】
[044]様々な実施形態において、ブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／
または関連化合物がヒトに投与され得る。ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート、および／またはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート）は、ベータ－ヒドロキシ酪酸塩および／またはベータ－ヒドロキシブチレートエステルを含み得る。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートは、別の化合物（例えば、アミノ酸）に結合したベータ－ヒドロキシブチレート、および／またはベータ－ヒドロキシブチレートのポリマーを含み得る。例えば、ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート、および／またはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート）は、ベータ－ヒドロキシ酪酸塩、ベータ－ヒドロキシブチレートエステル、ベータ－ヒドロキシブチレートのナトリウム塩（例えば、ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム）、ベータ－ヒドロキシブチレートのカリウム塩（例えば、ベータ－ヒドロキシ酪酸カリウム）、ベータ－ヒドロキシブチレートのカルシウム塩（例えば、ベータ－ヒドロキシ酪酸カルシウム）、ベータ－ヒドロキシブチレートのマグネシウム塩（例えば、ベータ－ヒドロキシ酪酸マグネシウム）、ベータ－ヒドロキシブチレートのリチウム塩（例えば、ベータ－ヒドロキシ酪酸リチウム）、ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、ベータ－ヒドロキシ酪酸アルギニン、ベータ－ヒドロキシ酪酸リジン、ベータ－ヒドロキシ酪酸ヒスチジン、ベータ－ヒドロキシ酪酸オルニチン、ベータ－ヒドロキシ酪酸クレアチン、ベータ－ヒドロキシ酪酸アグマチン、またはベータ－ヒドロキシ酪酸シトルリン、ベータ－ヒドロキシブチレートを含む他の適切な有機塩、および／またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートは、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、亜鉛、セレン、クロム、その他の適切なミネラル、および／またはそれらの組み合わせを含むベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートは、別の化合物（例えば、アミノ酸および／またはベルベリン）と複合体を形成し、および／または結合していてもよく、ベータ－ヒドロキシ酪酸塩は、ミネラル（例えば、カルシウム、亜鉛など）を含む複合体（例えば、キレート）、および別の化合物と結合したベータ－ヒドロキシブチレート化合物を含み得る。ベータ－ヒドロキシブチレートは、単一異性体のベータ－ヒドロキシブチレートおよび／またはポリマーベータ－ヒドロキシブチレートを含み得る。例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、単一異性体のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／またはポリマーＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを含み得る。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートは、１，３－ブタンジオール、エチルアセトアセテート、エチルベータ－ヒドロキシブチレートとともに投与されてもよい。
または関連化合物がヒトに投与され得る。ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート、および／またはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート）は、ベータ－ヒドロキシ酪酸塩および／またはベータ－ヒドロキシブチレートエステルを含み得る。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートは、別の化合物（例えば、アミノ酸）に結合したベータ－ヒドロキシブチレート、および／またはベータ－ヒドロキシブチレートのポリマーを含み得る。例えば、ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート、および／またはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート）は、ベータ－ヒドロキシ酪酸塩、ベータ－ヒドロキシブチレートエステル、ベータ－ヒドロキシブチレートのナトリウム塩（例えば、ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム）、ベータ－ヒドロキシブチレートのカリウム塩（例えば、ベータ－ヒドロキシ酪酸カリウム）、ベータ－ヒドロキシブチレートのカルシウム塩（例えば、ベータ－ヒドロキシ酪酸カルシウム）、ベータ－ヒドロキシブチレートのマグネシウム塩（例えば、ベータ－ヒドロキシ酪酸マグネシウム）、ベータ－ヒドロキシブチレートのリチウム塩（例えば、ベータ－ヒドロキシ酪酸リチウム）、ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、ベータ－ヒドロキシ酪酸アルギニン、ベータ－ヒドロキシ酪酸リジン、ベータ－ヒドロキシ酪酸ヒスチジン、ベータ－ヒドロキシ酪酸オルニチン、ベータ－ヒドロキシ酪酸クレアチン、ベータ－ヒドロキシ酪酸アグマチン、またはベータ－ヒドロキシ酪酸シトルリン、ベータ－ヒドロキシブチレートを含む他の適切な有機塩、および／またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートは、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、亜鉛、セレン、クロム、その他の適切なミネラル、および／またはそれらの組み合わせを含むベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートは、別の化合物（例えば、アミノ酸および／またはベルベリン）と複合体を形成し、および／または結合していてもよく、ベータ－ヒドロキシ酪酸塩は、ミネラル（例えば、カルシウム、亜鉛など）を含む複合体（例えば、キレート）、および別の化合物と結合したベータ－ヒドロキシブチレート化合物を含み得る。ベータ－ヒドロキシブチレートは、単一異性体のベータ－ヒドロキシブチレートおよび／またはポリマーベータ－ヒドロキシブチレートを含み得る。例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、単一異性体のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／またはポリマーＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを含み得る。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートは、１，３－ブタンジオール、エチルアセトアセテート、エチルベータ－ヒドロキシブチレートとともに投与されてもよい。
【0024】
[045]ベータ－ヒドロキシブチレートは、ベータ－ヒドロキシブチレートのラセミ混合
物および／または個々の異性体を含み得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の特定のキラリティーのベータ－ヒドロキシブチレートが利用され得る。例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（Ｄ－ベータ－ヒドロキシブチレートとも呼ばれる）、Ｓ－ベータ－ヒドロキシブチレート（Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートとも呼ばれる）、および／またはそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が使用され得る。いくつかの実施形態では、組成物にＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある（例えば、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートではなく、より精製された形態のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート）。例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、約１０パーセント未満、約５パーセント未満、または約１パーセント未満のＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートを含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、ベータ－ヒドロキシブチレートの他のキラリティーよりも生物学的利用能が高い可能性がある。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／またはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートよりも、個体の健康（例えば、副作用の減少、ケトン値の増加、体重減少、精神的鋭敏性、脂肪減量などによる）に大きな影響を与える可能性がある。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／またはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートでは実現できない健康の改善
をもたらす可能性がある。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、他の形態のベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／またはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート）よりも、クロトン酸のような製造による不純物（個体に有害となる場合がある）が少ない場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、他の化合物（例えば、プリン、リジン、カリウム、および／または他のアミノ酸、ジヒドロベルベリンなど）と結合してベータ－ヒドロキシブチレートをヒトに送達する能力がより高くなる場合がある。従って、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの純度が９０パーセントより高く、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの純度が１０パーセント未満）および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートとの混合物がヒトに投与され得る。いくつかの実施形態では、予想外に、より少量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｄ－およびＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートのラセミ混合物）と同程度の薬学的効果（例えば、体重減少の増加および／または維持、上昇したケトン値の増加および／または維持など）またはそれより大きい薬学的効果を示す場合がある。例えば、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／またはＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートとほぼ同じ効能を達成するために、約半量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが投与され得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、ベータ－ヒドロキシブチレートの他のキラリティーよりも生物学的利用能が高い可能性があり、従って、他のキラリティーよりも有効量が少なくて済む可能性がある。従って、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートを利用することにより、ベータ－ヒドロキシブチレートの用量を減らすことができ（例えば、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの用量と比較した場合）、同時に薬学的に有効な量（例えば、体重減少および／または維持のため、血中ケトン値の上昇および／または維持のため）を提供することができる。ベータ－ヒドロキシブチレートが塩の形態で提供される場合、ベータ－ヒドロキシブチレートの量の減少が、塩の陽イオン（例えばナトリウム、カリウムなど）の使用者の摂取量を減らし得る。ベータ－ヒドロキシ酪酸塩に含まれるナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムなどのこれらの陽イオンの一部を、あらかじめ定められた推奨量を超えて摂取すると、健康上の問題（例えば、臓器損傷、胃腸障害など）を引き起こす可能性があるため、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートを使用してベータ－ヒドロキシ酪酸塩の量を減らすと、ベータ－ヒドロキシブチレートと組み合わせた塩の使用者への投与に関連する副作用および／または健康上の問題を抑制できる可能性がある。
物および／または個々の異性体を含み得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の特定のキラリティーのベータ－ヒドロキシブチレートが利用され得る。例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（Ｄ－ベータ－ヒドロキシブチレートとも呼ばれる）、Ｓ－ベータ－ヒドロキシブチレート（Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートとも呼ばれる）、および／またはそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が使用され得る。いくつかの実施形態では、組成物にＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある（例えば、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートではなく、より精製された形態のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート）。例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、約１０パーセント未満、約５パーセント未満、または約１パーセント未満のＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートを含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、ベータ－ヒドロキシブチレートの他のキラリティーよりも生物学的利用能が高い可能性がある。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／またはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートよりも、個体の健康（例えば、副作用の減少、ケトン値の増加、体重減少、精神的鋭敏性、脂肪減量などによる）に大きな影響を与える可能性がある。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／またはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートでは実現できない健康の改善
をもたらす可能性がある。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、他の形態のベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／またはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート）よりも、クロトン酸のような製造による不純物（個体に有害となる場合がある）が少ない場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、他の化合物（例えば、プリン、リジン、カリウム、および／または他のアミノ酸、ジヒドロベルベリンなど）と結合してベータ－ヒドロキシブチレートをヒトに送達する能力がより高くなる場合がある。従って、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの純度が９０パーセントより高く、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの純度が１０パーセント未満）および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートとの混合物がヒトに投与され得る。いくつかの実施形態では、予想外に、より少量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｄ－およびＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートのラセミ混合物）と同程度の薬学的効果（例えば、体重減少の増加および／または維持、上昇したケトン値の増加および／または維持など）またはそれより大きい薬学的効果を示す場合がある。例えば、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／またはＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートとほぼ同じ効能を達成するために、約半量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが投与され得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、ベータ－ヒドロキシブチレートの他のキラリティーよりも生物学的利用能が高い可能性があり、従って、他のキラリティーよりも有効量が少なくて済む可能性がある。従って、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートを利用することにより、ベータ－ヒドロキシブチレートの用量を減らすことができ（例えば、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの用量と比較した場合）、同時に薬学的に有効な量（例えば、体重減少および／または維持のため、血中ケトン値の上昇および／または維持のため）を提供することができる。ベータ－ヒドロキシブチレートが塩の形態で提供される場合、ベータ－ヒドロキシブチレートの量の減少が、塩の陽イオン（例えばナトリウム、カリウムなど）の使用者の摂取量を減らし得る。ベータ－ヒドロキシ酪酸塩に含まれるナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムなどのこれらの陽イオンの一部を、あらかじめ定められた推奨量を超えて摂取すると、健康上の問題（例えば、臓器損傷、胃腸障害など）を引き起こす可能性があるため、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートを使用してベータ－ヒドロキシ酪酸塩の量を減らすと、ベータ－ヒドロキシブチレートと組み合わせた塩の使用者への投与に関連する副作用および／または健康上の問題を抑制できる可能性がある。
【0025】
[046]いくつかの実施形態では、ケトーシスを促進および／または維持し、体重減少を
引き起こし、および／または体重を管理し、および／または血中ケトン値を増加させるために、薬学的に有効な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを個体に投与することができる。例えば、約０．１ｇ～約５０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、約０．１ｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、約１ｇ～約１０ｇのベータ－ヒドロキシブチレートが、例えば１日１回～１日５回（例えば、最大５０ｇのベータ－ヒドロキシブチレートの投与）投与され得る。投与が、体重減少および／または維持、血中ベータ－ヒドロキシブチレートレベルの上昇、血中ケトン値の上昇、低下および／または維持、ケトーシスの誘導および／または維持、および／または低下、精神的鋭敏性の改善、集中力の改善、エネルギーの改善、認知機能の改善、外傷性脳損傷の軽減、糖尿病の改善、耐糖能の改善、血糖値の低下、神経障害および／またはそれらの症状の軽減、癌および／またはそれらの症状の改善、炎症状態の改善、食欲抑制、老化に伴う症状の改善、抗糖化効果の提供、てんかんおよび／またはそれらの症状の改善、うつ病および／またはそれらの症状の改善、パフォーマンスの改善、体力の改善、筋肉量の増加、脂肪減量の増加、体組成の改善、エネルギーの改善、集中力の改善、認知機能の改善、気分および／または健康状態の改善、および／またはそれらの組み合わせを引き起こす可能性がある。ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート）は、健康な個
体および健康でない個体（例えば、疾患および／または障害を有する個体）に投与され得る。
引き起こし、および／または体重を管理し、および／または血中ケトン値を増加させるために、薬学的に有効な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを個体に投与することができる。例えば、約０．１ｇ～約５０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、約０．１ｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、約１ｇ～約１０ｇのベータ－ヒドロキシブチレートが、例えば１日１回～１日５回（例えば、最大５０ｇのベータ－ヒドロキシブチレートの投与）投与され得る。投与が、体重減少および／または維持、血中ベータ－ヒドロキシブチレートレベルの上昇、血中ケトン値の上昇、低下および／または維持、ケトーシスの誘導および／または維持、および／または低下、精神的鋭敏性の改善、集中力の改善、エネルギーの改善、認知機能の改善、外傷性脳損傷の軽減、糖尿病の改善、耐糖能の改善、血糖値の低下、神経障害および／またはそれらの症状の軽減、癌および／またはそれらの症状の改善、炎症状態の改善、食欲抑制、老化に伴う症状の改善、抗糖化効果の提供、てんかんおよび／またはそれらの症状の改善、うつ病および／またはそれらの症状の改善、パフォーマンスの改善、体力の改善、筋肉量の増加、脂肪減量の増加、体組成の改善、エネルギーの改善、集中力の改善、認知機能の改善、気分および／または健康状態の改善、および／またはそれらの組み合わせを引き起こす可能性がある。ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート）は、健康な個
体および健康でない個体（例えば、疾患および／または障害を有する個体）に投与され得る。
【0026】
[047]いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートなどのベータ－ヒ
ドロキシブチレートは、アミノ酸などの化合物とともに、および／またはアミノ酸などの化合物と結合されて投与されてもよい。例えば、ベータ－ヒドロキシブチレートは、ロイシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、クレアチン、アグマチン、シトルリンおよび／またはそれらの組み合わせのようなアミノ酸と結合（例えば化学的に結合）することがある。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートはロイシン、プリン、リジン、および／または他のアミノ酸により容易に結合できるため、他のキラリティーではなくＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが利用され得る。アミノ酸と結合したベータ－ヒドロキシブチレートの投与は、ベータ－ヒドロキシ酪酸塩に関連する陽イオンの摂取量を減少させることができ（例えば、投与に関連する副作用を抑制し得る）、および／または健康上の利点がある別の化合物の投与が可能になり得る（例えば、一部のアミノ酸を投与すると、平滑筋の成長および／または細胞の修復が促進され得る）。いくつかの実施形態では、約０．５ｇ～約１０ｇのアミノ酸がベータ－ヒドロキシブチレートとともに投与され得る。例えば、約５０ｇ未満のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約６０ｍｇ未満のロイシンなどのアミノ酸が毎日投与され得る。いくつかの実施形態では、約０．５ｇ～約２ｇのロイシンなどのアミノ酸が、ベータ－ヒドロキシブチレートとともに投与され得る。例えば、およそ投与される組成物は、約０．１～約７ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約１～３ｇのロイシンを含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびロイシンは混合物であってもよく、別々におよび近いタイミングで投与されてもよく、複合体であってもよく、および／または他の適切な方法で投与されてもよい。
ドロキシブチレートは、アミノ酸などの化合物とともに、および／またはアミノ酸などの化合物と結合されて投与されてもよい。例えば、ベータ－ヒドロキシブチレートは、ロイシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、クレアチン、アグマチン、シトルリンおよび／またはそれらの組み合わせのようなアミノ酸と結合（例えば化学的に結合）することがある。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートはロイシン、プリン、リジン、および／または他のアミノ酸により容易に結合できるため、他のキラリティーではなくＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが利用され得る。アミノ酸と結合したベータ－ヒドロキシブチレートの投与は、ベータ－ヒドロキシ酪酸塩に関連する陽イオンの摂取量を減少させることができ（例えば、投与に関連する副作用を抑制し得る）、および／または健康上の利点がある別の化合物の投与が可能になり得る（例えば、一部のアミノ酸を投与すると、平滑筋の成長および／または細胞の修復が促進され得る）。いくつかの実施形態では、約０．５ｇ～約１０ｇのアミノ酸がベータ－ヒドロキシブチレートとともに投与され得る。例えば、約５０ｇ未満のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約６０ｍｇ未満のロイシンなどのアミノ酸が毎日投与され得る。いくつかの実施形態では、約０．５ｇ～約２ｇのロイシンなどのアミノ酸が、ベータ－ヒドロキシブチレートとともに投与され得る。例えば、およそ投与される組成物は、約０．１～約７ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約１～３ｇのロイシンを含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびロイシンは混合物であってもよく、別々におよび近いタイミングで投与されてもよく、複合体であってもよく、および／または他の適切な方法で投与されてもよい。
【0027】
[048]いくつかの実施形態では、組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩およびベー
タ－ヒドロキシブチレート－アミノ酸複合体（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート－ロイシン複合体などのアミノ酸に結合したベータ－ヒドロキシブチレート）を含み得る。例えば、個体は、第１重量のベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウムおよび第２重量のベータ－ヒドロキシブチレートアミノ酸複合体が投与され得る。第１の量と第２の量は異なっても、同じでもよい。
タ－ヒドロキシブチレート－アミノ酸複合体（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート－ロイシン複合体などのアミノ酸に結合したベータ－ヒドロキシブチレート）を含み得る。例えば、個体は、第１重量のベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウムおよび第２重量のベータ－ヒドロキシブチレートアミノ酸複合体が投与され得る。第１の量と第２の量は異なっても、同じでもよい。
【0028】
[049]いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレート組成物は、ベータ－ヒ
ドロキシ酪酸塩およびベータ－ヒドロキシブチレートエステルを含み得る。例えば、個体は、第１重量のベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウムと第２重量のベータ－ヒドロキシブチレートエステルを投与され得る。第１の量と第２の量は異なっても、同じでもよい。ベータ－ヒドロキシ酪酸塩およびベータ－ヒドロキシブチレートエステルは、結合した複合体、化合物の混合物、および／またはほぼ同時に別々に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートエステルは、粉末状（例えば、板粉状のベータ－ヒドロキシブチレートエステル）、液体および／またはゲル状であってもよい。投与中のベータ－ヒドロキシ酪酸塩およびベータ－ヒドロキシブチレートエステルの組み合わせは、結果（例えば、体重の維持および／または減少、ケトーシスの増強および／または維持、血中ケトン値の上昇、血糖の減少および／または維持、エネルギーの増加、気分の向上、パフォーマンスの向上、および／または認知機能の向上）を生み出す一方、より少ない塩の利用を可能にし得る。いくつかの実施形態では、ケトン値の上昇（例えば、血中ケトン値の上昇）により、使用者のエネルギー、気分、パフォーマンス、および／または認知機能が増加する可能性がある。例えば、第１の量のベータ－ヒドロキシ酪酸塩の投与により、血中ケトン値の第１レベルが発生し、このレベルは第２の量のベータ－ヒドロキシブチレートエステルの処理によって維持される場合がある（例えば、個体の体がベータ－ヒドロキシブチレートエステルを処理すると、血中のベータ－ヒドロキシブチレートのレ
ベル、ひいては血中ケトン値も時間の経過とともに増加し、投与されたベータ－ヒドロキシ酪酸塩によって引き起こされた最初の上昇を強化および／または維持し得る。）。例えば、ベータ－ヒドロキシブチレートとベータ－ヒドロキシブチレートエステルの比率は、約１ベータ－ヒドロキシ酪酸塩：約１ベータ－ヒドロキシブチレートエステル～約１ベータ－ヒドロキシ酪酸塩：約２０ベータ－ヒドロキシブチレートエステルであり得る。ベータ－ヒドロキシブチレートとベータ－ヒドロキシブチレートエステルの比率は、約２０ベータ－ヒドロキシ酪酸塩：約１ベータ－ヒドロキシブチレートエステル～約１ベータ－ヒドロキシ酪酸塩：約２０ベータ－ヒドロキシブチレートエステルであり得る。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートとベータ－ヒドロキシブチレートエステルの比率は、約１ベータ－ヒドロキシ酪酸塩：約１ベータ－ヒドロキシブチレートエステル～約１ベータ－ヒドロキシ酪酸塩：約５ベータ－ヒドロキシブチレートエステルであり得る。
ドロキシ酪酸塩およびベータ－ヒドロキシブチレートエステルを含み得る。例えば、個体は、第１重量のベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウムと第２重量のベータ－ヒドロキシブチレートエステルを投与され得る。第１の量と第２の量は異なっても、同じでもよい。ベータ－ヒドロキシ酪酸塩およびベータ－ヒドロキシブチレートエステルは、結合した複合体、化合物の混合物、および／またはほぼ同時に別々に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートエステルは、粉末状（例えば、板粉状のベータ－ヒドロキシブチレートエステル）、液体および／またはゲル状であってもよい。投与中のベータ－ヒドロキシ酪酸塩およびベータ－ヒドロキシブチレートエステルの組み合わせは、結果（例えば、体重の維持および／または減少、ケトーシスの増強および／または維持、血中ケトン値の上昇、血糖の減少および／または維持、エネルギーの増加、気分の向上、パフォーマンスの向上、および／または認知機能の向上）を生み出す一方、より少ない塩の利用を可能にし得る。いくつかの実施形態では、ケトン値の上昇（例えば、血中ケトン値の上昇）により、使用者のエネルギー、気分、パフォーマンス、および／または認知機能が増加する可能性がある。例えば、第１の量のベータ－ヒドロキシ酪酸塩の投与により、血中ケトン値の第１レベルが発生し、このレベルは第２の量のベータ－ヒドロキシブチレートエステルの処理によって維持される場合がある（例えば、個体の体がベータ－ヒドロキシブチレートエステルを処理すると、血中のベータ－ヒドロキシブチレートのレ
ベル、ひいては血中ケトン値も時間の経過とともに増加し、投与されたベータ－ヒドロキシ酪酸塩によって引き起こされた最初の上昇を強化および／または維持し得る。）。例えば、ベータ－ヒドロキシブチレートとベータ－ヒドロキシブチレートエステルの比率は、約１ベータ－ヒドロキシ酪酸塩：約１ベータ－ヒドロキシブチレートエステル～約１ベータ－ヒドロキシ酪酸塩：約２０ベータ－ヒドロキシブチレートエステルであり得る。ベータ－ヒドロキシブチレートとベータ－ヒドロキシブチレートエステルの比率は、約２０ベータ－ヒドロキシ酪酸塩：約１ベータ－ヒドロキシブチレートエステル～約１ベータ－ヒドロキシ酪酸塩：約２０ベータ－ヒドロキシブチレートエステルであり得る。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートとベータ－ヒドロキシブチレートエステルの比率は、約１ベータ－ヒドロキシ酪酸塩：約１ベータ－ヒドロキシブチレートエステル～約１ベータ－ヒドロキシ酪酸塩：約５ベータ－ヒドロキシブチレートエステルであり得る。
【0029】
[050]組成物中にベータ－ヒドロキシブチレートとして含まれ得る関連化合物は、（Ｒ
）－３－ヒドロキシブチレートのエステルおよび（Ｒ）－３－ヒドロキシブチレートのオリゴマーを含むベータ－ヒドロキシブチレートの誘導体を含み得る。例えば、アルトロース、アラビノース、デキストロース、エリスロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グリセロール、グロース、イドース、ラクトース、リキソース、マンノース、リビトール、リボース、リブロース、スクロース、タロース、トレオース、キシリトール、キシロース、ガラクトサミン、グルコサミン、マンノサミン、Ｎ－アセチルグルコサミン、マンニトール、ソルビトール、トレイトール、（Ｓ）－１，２－プロパンジオールおよび／または（Ｒ）－１，３－ブタンジオールなどのアルコールから誘導されるベータ－ヒドロキシブチレートエステル。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートの誘導体は、（Ｒ）－３－ヒドロキシ酪酸の構造およびその例示的なエステル（グリセロールモノエステル）を含み得る。いくつかの実施形態では、誘導体のＲキラリティーを選択して組成物に含めることができる（例えば、化合物の投与とともにＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを送達するため）。
）－３－ヒドロキシブチレートのエステルおよび（Ｒ）－３－ヒドロキシブチレートのオリゴマーを含むベータ－ヒドロキシブチレートの誘導体を含み得る。例えば、アルトロース、アラビノース、デキストロース、エリスロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グリセロール、グロース、イドース、ラクトース、リキソース、マンノース、リビトール、リボース、リブロース、スクロース、タロース、トレオース、キシリトール、キシロース、ガラクトサミン、グルコサミン、マンノサミン、Ｎ－アセチルグルコサミン、マンニトール、ソルビトール、トレイトール、（Ｓ）－１，２－プロパンジオールおよび／または（Ｒ）－１，３－ブタンジオールなどのアルコールから誘導されるベータ－ヒドロキシブチレートエステル。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートの誘導体は、（Ｒ）－３－ヒドロキシ酪酸の構造およびその例示的なエステル（グリセロールモノエステル）を含み得る。いくつかの実施形態では、誘導体のＲキラリティーを選択して組成物に含めることができる（例えば、化合物の投与とともにＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを送達するため）。
【0030】
[051]いくつかの実施形態では、ブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば
、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート）、関連化合物、および／またはそれらの組み合わせが、１つまたは複数の追加の化合物とともに投与され得る。追加の化合物は、ケトン値を独立して増加させ、ケトン値を維持し、ケトーシスを誘発し、および／またはケトーシスを維持することができる場合とできない場合がある。例えば、血中ケトン値を独立して増加させることができる追加の化合物は、短鎖脂肪酸（例えば、炭素数が２～６の脂肪酸）、短鎖トリグリセリド（例えば、炭素数が６未満のトリグリセリド）、中鎖脂肪酸（例えば、炭素数が６～１２の脂肪酸）、中鎖トリグリセリド（例えば、炭素数が７～１２のトリグリセリド）、長鎖脂肪酸（例えば、炭素数が１２を超える脂肪酸）、長鎖トリグリセリド（例えば、炭素数が１２を超えるトリグリセリド）、および／またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドは、アセテート、プロピオネート、および／またはブチレートを含み得る。中鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドは、ラウリン酸および／またはココナッツオイル、ココナッツミルクパウダー、分留ココナッツオイル、単離ヘキサン酸、単離オクタン酸、単離デカン酸、エトキシル化トリグリセリド、それらのトリグリセリド誘導体、それらのアルデヒドトリグリセリド誘導体、それらのモノグリセリド誘導体、それらのジグリセリド誘導体、それらのトリグリセリド誘導体、および／またはそれらのアルキルエステルを含み得る。長鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドは、乳製品および／またはパーム油を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートと、ケトン値を独立して増加させることができる追加の化合物とを含む組成物は、各成分の個々の単なる能力よりも大きく（例えば、付加的な増加よりも大きく）ケトン値を増加させることができる。例えば、組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートと、カフェインなどのケトン値を
独立して増加させることができる追加の化合物とを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ～約５０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびカフェインを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約５００ｍｇ未満のカフェインを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約５ｍｇ～約５００ｍｇのカフェインを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約１０ｍｇ～約１５０ｍｇのカフェインを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約１０ｍｇ～約５０ｍｇのカフェインを含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、少なくとも１つのＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含むＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート）およびカフェインを含む組成物は、ケトーシス、体重減少、脂肪減量、および／または精神的鋭敏性を増加および／または維持することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、少なくとも１つのＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含むＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート）およびカフェインを含む組成物は、精神プロセス（例えば、認知機能、気分、エネルギー、注意力、集中力、パフォーマンス、老化の影響などを含む鋭敏さ）を高め、体組成を改善および／または維持し、記載された状態または障害の１つまたは複数に対する治療薬として機能し（例えば、神経障害を治療し）、および／またはそれらの組み合わせを行うことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートと、独立してケトン値を増加させることができる追加の化合物、例えば１，３，７，９－テトラメチル尿酸（テアクリンとして市販されている、および／または米国カリフォルニア州のＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社からＴｅａＣｒｉｎｅ（登録商標）として市販されている）を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約５００ｍｇ未満の１，３，７，９－テトラメチル尿酸を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約５ｍｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約５００ｍｇ未満の１，３，７，９－テトラメチル尿酸を含み得る。
、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート）、関連化合物、および／またはそれらの組み合わせが、１つまたは複数の追加の化合物とともに投与され得る。追加の化合物は、ケトン値を独立して増加させ、ケトン値を維持し、ケトーシスを誘発し、および／またはケトーシスを維持することができる場合とできない場合がある。例えば、血中ケトン値を独立して増加させることができる追加の化合物は、短鎖脂肪酸（例えば、炭素数が２～６の脂肪酸）、短鎖トリグリセリド（例えば、炭素数が６未満のトリグリセリド）、中鎖脂肪酸（例えば、炭素数が６～１２の脂肪酸）、中鎖トリグリセリド（例えば、炭素数が７～１２のトリグリセリド）、長鎖脂肪酸（例えば、炭素数が１２を超える脂肪酸）、長鎖トリグリセリド（例えば、炭素数が１２を超えるトリグリセリド）、および／またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドは、アセテート、プロピオネート、および／またはブチレートを含み得る。中鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドは、ラウリン酸および／またはココナッツオイル、ココナッツミルクパウダー、分留ココナッツオイル、単離ヘキサン酸、単離オクタン酸、単離デカン酸、エトキシル化トリグリセリド、それらのトリグリセリド誘導体、それらのアルデヒドトリグリセリド誘導体、それらのモノグリセリド誘導体、それらのジグリセリド誘導体、それらのトリグリセリド誘導体、および／またはそれらのアルキルエステルを含み得る。長鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドは、乳製品および／またはパーム油を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートと、ケトン値を独立して増加させることができる追加の化合物とを含む組成物は、各成分の個々の単なる能力よりも大きく（例えば、付加的な増加よりも大きく）ケトン値を増加させることができる。例えば、組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートと、カフェインなどのケトン値を
独立して増加させることができる追加の化合物とを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ～約５０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびカフェインを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約５００ｍｇ未満のカフェインを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約５ｍｇ～約５００ｍｇのカフェインを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約１０ｍｇ～約１５０ｍｇのカフェインを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約１０ｍｇ～約５０ｍｇのカフェインを含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、少なくとも１つのＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含むＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート）およびカフェインを含む組成物は、ケトーシス、体重減少、脂肪減量、および／または精神的鋭敏性を増加および／または維持することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、少なくとも１つのＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含むＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート）およびカフェインを含む組成物は、精神プロセス（例えば、認知機能、気分、エネルギー、注意力、集中力、パフォーマンス、老化の影響などを含む鋭敏さ）を高め、体組成を改善および／または維持し、記載された状態または障害の１つまたは複数に対する治療薬として機能し（例えば、神経障害を治療し）、および／またはそれらの組み合わせを行うことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートと、独立してケトン値を増加させることができる追加の化合物、例えば１，３，７，９－テトラメチル尿酸（テアクリンとして市販されている、および／または米国カリフォルニア州のＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社からＴｅａＣｒｉｎｅ（登録商標）として市販されている）を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約５００ｍｇ未満の１，３，７，９－テトラメチル尿酸を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約５ｍｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約５００ｍｇ未満の１，３，７，９－テトラメチル尿酸を含み得る。
【0031】
[052]例えば、薬学的に有効な量の１種もしくは複数の短鎖脂肪酸および／または１種
もしくは複数の短鎖トリグリセリド（例えば、酪酸および／またはブチレート）が、薬学的に有効な量のベータ－ヒドロキシ酪酸塩とともに投与され得る。いくつかの実施形態では、約１ｇ～約１０ｇのベータ－ヒドロキシブチレートと約０．１ｇ～約５０ｇの短鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドが、１日１回～１日約５回投与され得る。いくつかの実施形態では、約１ｇ～約３ｇのベータ－ヒドロキシブチレートと約１ｇの短鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドが１日１回～１日約５回投与され得る。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドは、ブチレートまたはブチレートの誘導体を含み得る。ブチレートおよび／またはブチレートの誘導体は、ケトーシスなどの代謝状態を管理するため、および／またはその他の適切な治療目的のために、ベータ－ヒドロキシブチレートとともに、および／またはベータ－ヒドロキシブチレートなしで投与することができる。投与されたブチレートはヒトの体内でベータ－ヒドロキシブチレートに変換される可能性があり、そのため使用者に送達されるベータ－ヒドロキシブチレートの量が増加する可能性がある。いくつかの実施形態では、ブチレートおよびベータ－ヒドロキシブチレートの投与はｈＧＨ合成を促進し、基礎およびＧＨＲＨ誘導性ｈＧＨ分泌の改善、筋繊維断面積の増加、筋肉内脂肪蓄積の抑制；使用者の脂肪量の減少；グルコース代謝の改善；骨格筋のミトコンドリア生合成マーカーおよび／または全身酸素消費量の増加；酸化ストレスおよびアポトーシスのマーカーの減少ならびに抗酸化酵素活性の変化；ブチレートによる細胞内遊離細胞質カルシウムレベルの亢進（例えば、ＧＰＲ４１および４３を介して作用することによる）；ベータ－ヒドロキシブチレートレベルの増加；および／または腸のバリア機能のサポートおよび／または潰瘍性大腸炎に伴う炎症の軽減をする可能性がある。ブチレートは体内で処理されてベータ－ヒドロキシブチレートを供給するた
め、ブチレートを介したベータ－ヒドロキシブチレートの送達は、直接投与されたベータ－ヒドロキシブチレートを補い、血液中のベータ－ヒドロキシブチレートのレベルを維持する（例えば、ケトーシス、体重減少および／または管理などを促進する）可能性がある。
もしくは複数の短鎖トリグリセリド（例えば、酪酸および／またはブチレート）が、薬学的に有効な量のベータ－ヒドロキシ酪酸塩とともに投与され得る。いくつかの実施形態では、約１ｇ～約１０ｇのベータ－ヒドロキシブチレートと約０．１ｇ～約５０ｇの短鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドが、１日１回～１日約５回投与され得る。いくつかの実施形態では、約１ｇ～約３ｇのベータ－ヒドロキシブチレートと約１ｇの短鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドが１日１回～１日約５回投与され得る。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドは、ブチレートまたはブチレートの誘導体を含み得る。ブチレートおよび／またはブチレートの誘導体は、ケトーシスなどの代謝状態を管理するため、および／またはその他の適切な治療目的のために、ベータ－ヒドロキシブチレートとともに、および／またはベータ－ヒドロキシブチレートなしで投与することができる。投与されたブチレートはヒトの体内でベータ－ヒドロキシブチレートに変換される可能性があり、そのため使用者に送達されるベータ－ヒドロキシブチレートの量が増加する可能性がある。いくつかの実施形態では、ブチレートおよびベータ－ヒドロキシブチレートの投与はｈＧＨ合成を促進し、基礎およびＧＨＲＨ誘導性ｈＧＨ分泌の改善、筋繊維断面積の増加、筋肉内脂肪蓄積の抑制；使用者の脂肪量の減少；グルコース代謝の改善；骨格筋のミトコンドリア生合成マーカーおよび／または全身酸素消費量の増加；酸化ストレスおよびアポトーシスのマーカーの減少ならびに抗酸化酵素活性の変化；ブチレートによる細胞内遊離細胞質カルシウムレベルの亢進（例えば、ＧＰＲ４１および４３を介して作用することによる）；ベータ－ヒドロキシブチレートレベルの増加；および／または腸のバリア機能のサポートおよび／または潰瘍性大腸炎に伴う炎症の軽減をする可能性がある。ブチレートは体内で処理されてベータ－ヒドロキシブチレートを供給するた
め、ブチレートを介したベータ－ヒドロキシブチレートの送達は、直接投与されたベータ－ヒドロキシブチレートを補い、血液中のベータ－ヒドロキシブチレートのレベルを維持する（例えば、ケトーシス、体重減少および／または管理などを促進する）可能性がある。
【0032】
[053]しかし、ブチレートや酪酸は、人によっては口に合わない場合がある（例えば、
臭いや味が嘔吐物とよく比較されるため）。従って、いくつかの実施形態では、ブチレートおよび／またはベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート）は官能反応を低減するために処理される場合がある。例えば、ブチレートおよび／またはベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート）は、カプセル化、マイクロエマルジョン、リポソーム、凝集、マスキング／香味技術、および／または他の適切な処理によって、記載された組成物を投与された個体からの官能反応を軽減することができる。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル化されたブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレート、および／または酪酸が利用されてもよい（例えば、ベータ－ヒドロキシブチレートと組み合わせて）。マイクロカプセル化されたブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレート、および／または酪酸を使用すると（例えば、カプセル化されていない形態を使用する場合と比較して）、ブチレートおよび／または酪酸からの臭いが軽減および／または除去されるため、個体の満足度および／または投与スケジュールの遵守が向上し得る。マイクロカプセル化されたブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレート、および／または酪酸は、自由に流動する粒状粉末であり得、水に分散可能であり、酸性水溶液中で３０分間安定であり、胃および／または小腸での制御放出を可能にし、グルコース反応を阻害し（例えば、任意の添加物質に対して）、および／または高ブチレート含有量（例えば、約７０％）の送達を可能にする。
臭いや味が嘔吐物とよく比較されるため）。従って、いくつかの実施形態では、ブチレートおよび／またはベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート）は官能反応を低減するために処理される場合がある。例えば、ブチレートおよび／またはベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート）は、カプセル化、マイクロエマルジョン、リポソーム、凝集、マスキング／香味技術、および／または他の適切な処理によって、記載された組成物を投与された個体からの官能反応を軽減することができる。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル化されたブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレート、および／または酪酸が利用されてもよい（例えば、ベータ－ヒドロキシブチレートと組み合わせて）。マイクロカプセル化されたブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレート、および／または酪酸を使用すると（例えば、カプセル化されていない形態を使用する場合と比較して）、ブチレートおよび／または酪酸からの臭いが軽減および／または除去されるため、個体の満足度および／または投与スケジュールの遵守が向上し得る。マイクロカプセル化されたブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレート、および／または酪酸は、自由に流動する粒状粉末であり得、水に分散可能であり、酸性水溶液中で３０分間安定であり、胃および／または小腸での制御放出を可能にし、グルコース反応を阻害し（例えば、任意の添加物質に対して）、および／または高ブチレート含有量（例えば、約７０％）の送達を可能にする。
【0033】
[054]いくつかの実施形態では、薬学的に有効な量のブチレートがトリグリセリドトリ
ブチリン（例えば、グリセリルトリブチレートまたはトリブチリン）を介して投与されてもよい。トリグリセリドトリブチリンを介したブチレートは、別々で、および／または１つもしくは複数の記載されている他の化合物（例えば、ベータ－ヒドロキシブチレート、脂肪酸および／またはエステルなど）を組み合わせて投与され得る。例えば、個体１ｋｇあたり最大約２００ｍｇを投与することができる（例えば、１日３回まで）。トリブチリンの投与は、トリブチリンが個体の体内で処理されるにつれて、ブチレートが体内に遅れて放出される可能性がある。トリブチリンは、カプセル化されていなくても、および／またはカプセル化（例えば、マイクロカプセル化）されていてもよい。
ブチリン（例えば、グリセリルトリブチレートまたはトリブチリン）を介して投与されてもよい。トリグリセリドトリブチリンを介したブチレートは、別々で、および／または１つもしくは複数の記載されている他の化合物（例えば、ベータ－ヒドロキシブチレート、脂肪酸および／またはエステルなど）を組み合わせて投与され得る。例えば、個体１ｋｇあたり最大約２００ｍｇを投与することができる（例えば、１日３回まで）。トリブチリンの投与は、トリブチリンが個体の体内で処理されるにつれて、ブチレートが体内に遅れて放出される可能性がある。トリブチリンは、カプセル化されていなくても、および／またはカプセル化（例えば、マイクロカプセル化）されていてもよい。
【0034】
[055]いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートおよび短鎖化合物（例
えば、短鎖脂肪酸および／または短鎖トリグリセリド）の投与は、同様の量のベータ－ヒドロキシブチレートおよび中鎖化合物（例えば、短鎖脂肪酸および／または短鎖トリグリセリド）を投与した場合よりも多く、血液中のベータ－ヒドロキシブチレート濃度を予想外に増加させる可能性があり、および／または血液中のベータ－ヒドロキシブチレート濃度を、各成分を個別に投与した場合よりも多く増加させる可能性がある。
えば、短鎖脂肪酸および／または短鎖トリグリセリド）の投与は、同様の量のベータ－ヒドロキシブチレートおよび中鎖化合物（例えば、短鎖脂肪酸および／または短鎖トリグリセリド）を投与した場合よりも多く、血液中のベータ－ヒドロキシブチレート濃度を予想外に増加させる可能性があり、および／または血液中のベータ－ヒドロキシブチレート濃度を、各成分を個別に投与した場合よりも多く増加させる可能性がある。
【0035】
[056]いくつかの実施形態では、薬学的に有効な量のベータ－ヒドロキシブチレートは
、薬学的に有効な量の長鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドとともに投与されてもよい。例えば、０．１～５０ｇのベータ－ヒドロキシブチレートおよび０．１～５０ｇの長鎖脂肪酸は１日１～５回個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、約１ｇ～約３ｇのベータ－ヒドロキシブチレートと約１ｇの長鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドが１日１回～１日約５回投与され得る。
、薬学的に有効な量の長鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドとともに投与されてもよい。例えば、０．１～５０ｇのベータ－ヒドロキシブチレートおよび０．１～５０ｇの長鎖脂肪酸は１日１～５回個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、約１ｇ～約３ｇのベータ－ヒドロキシブチレートと約１ｇの長鎖脂肪酸および／またはトリグリセリドが１日１回～１日約５回投与され得る。
【0036】
[057]いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレート、短鎖化合物（例えば
、脂肪酸および／またはトリグリセリド、ブチレート）、および／または中鎖化合物（例
えば、脂肪酸および／またはトリグリセリド）が、ほぼ同時におよび／または順次に個体に投与されてもよい。例えば、約０．１ｇ～約５０ｇのベータ－ヒドロキシブチレート、約０．１ｇ～約５０ｇの短鎖トリグリセリド、および約０．１ｇ～約５０ｇの中鎖脂肪酸、例えばラウリン酸および／またはココナッツオイルを１日１回～５回投与され得る。いくつかの実施形態では、約１ｇ～約３ｇのベータ－ヒドロキシブチレートと、約１ｇの短鎖脂肪酸および／もしくはトリグリセリドならびに／または約１ｇの中鎖脂肪酸および／もしくはトリグリセリドが、１日１回～１日約５回投与され得る。いくつかの実施形態では、約０．１ｇ～約２０ｇのベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、塩、エステル、異性体、および／またはその他の適切な形態）がヒトに投与され得る。いくつかの実施形態では、約０．１ｇ～約２０ｇのブチレートがヒトに投与され得る。
、脂肪酸および／またはトリグリセリド、ブチレート）、および／または中鎖化合物（例
えば、脂肪酸および／またはトリグリセリド）が、ほぼ同時におよび／または順次に個体に投与されてもよい。例えば、約０．１ｇ～約５０ｇのベータ－ヒドロキシブチレート、約０．１ｇ～約５０ｇの短鎖トリグリセリド、および約０．１ｇ～約５０ｇの中鎖脂肪酸、例えばラウリン酸および／またはココナッツオイルを１日１回～５回投与され得る。いくつかの実施形態では、約１ｇ～約３ｇのベータ－ヒドロキシブチレートと、約１ｇの短鎖脂肪酸および／もしくはトリグリセリドならびに／または約１ｇの中鎖脂肪酸および／もしくはトリグリセリドが、１日１回～１日約５回投与され得る。いくつかの実施形態では、約０．１ｇ～約２０ｇのベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、塩、エステル、異性体、および／またはその他の適切な形態）がヒトに投与され得る。いくつかの実施形態では、約０．１ｇ～約２０ｇのブチレートがヒトに投与され得る。
【0037】
[058]いくつかの実施形態では、グルコースレベルを独立して低下させることができる
化合物などの他の化合物が、ベルベリンおよび／または関連代謝物（例えば、ジヒドロベルベリンおよび／またはテトラヒドロベルベリン）などのベータ－ヒドロキシブチレートとともに投与されてもよい。Ｌｏｗｅｒｙらに帰属する「ジヒドロベルベリンの投与（ＡＤＭＩＮＩＳＴＲＡＴＩＯＮ ＯＦ ＤＩＨＹＤＲＯＢＥＲＢＥＲＩＮＥ）」と題する２０１７年４月１９日出願の米国特許出願第１５／４９１，９３３号およびＬｏｗｅｒｙらに帰属する「ジヒドロベルベリンの投与（ＡＤＭＩＮＩＳＴＲＡＴＩＯＮ ＯＦ ＤＩＨＹＤＲＯＢＥＲＢＥＲＩＮＥ）」と題する２０１６年４月１９日出願の米国仮特許出願第６２／３２４，７９４号は、ベータ－ヒドロキシブチレートなどのケトン感作剤と併用したジヒドロベルベリンの投与について記載しており、本明細書に完全に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つまたは複数のベータ－ヒドロキシブチレートおよび／または他の化合物が、ジヒドロベルベリンとともにケトン感作剤として利用され得る。
化合物などの他の化合物が、ベルベリンおよび／または関連代謝物（例えば、ジヒドロベルベリンおよび／またはテトラヒドロベルベリン）などのベータ－ヒドロキシブチレートとともに投与されてもよい。Ｌｏｗｅｒｙらに帰属する「ジヒドロベルベリンの投与（ＡＤＭＩＮＩＳＴＲＡＴＩＯＮ ＯＦ ＤＩＨＹＤＲＯＢＥＲＢＥＲＩＮＥ）」と題する２０１７年４月１９日出願の米国特許出願第１５／４９１，９３３号およびＬｏｗｅｒｙらに帰属する「ジヒドロベルベリンの投与（ＡＤＭＩＮＩＳＴＲＡＴＩＯＮ ＯＦ ＤＩＨＹＤＲＯＢＥＲＢＥＲＩＮＥ）」と題する２０１６年４月１９日出願の米国仮特許出願第６２／３２４，７９４号は、ベータ－ヒドロキシブチレートなどのケトン感作剤と併用したジヒドロベルベリンの投与について記載しており、本明細書に完全に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つまたは複数のベータ－ヒドロキシブチレートおよび／または他の化合物が、ジヒドロベルベリンとともにケトン感作剤として利用され得る。
【0038】
[059]いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートと、ベータ－ヒドロキ
シブチレートを送達するために処理される別の化合物（例えば、ベータ－ヒドロキシブチレートエステル、ベータ－ヒドロキシブチレートポリマー、ブチレート、他の適切な化合物、および／またはそれらの組み合わせ）とを経時的に直接投与することにより、血液中のベータ－ヒドロキシブチレートの第１のレベルを一定期間にわたって維持することができる場合がある。例えば、直接投与されたベータ－ヒドロキシブチレートは、血中ベータ－ヒドロキシブチレートレベルを第１の濃度まで上昇させ、ほぼ同時に投与される別の化合物（例えば、短鎖脂肪酸および／またはトリグリセリド、ベータ－ヒドロキシブチレートエステル、ベータ－ヒドロキシブチレートポリマー、ベータ－ヒドロキシブチレートアミノ酸複合体など）を介して追加のベータ－ヒドロキシブチレートを提供することにより、この濃度を一定期間にわたってほぼ維持することができる。
シブチレートを送達するために処理される別の化合物（例えば、ベータ－ヒドロキシブチレートエステル、ベータ－ヒドロキシブチレートポリマー、ブチレート、他の適切な化合物、および／またはそれらの組み合わせ）とを経時的に直接投与することにより、血液中のベータ－ヒドロキシブチレートの第１のレベルを一定期間にわたって維持することができる場合がある。例えば、直接投与されたベータ－ヒドロキシブチレートは、血中ベータ－ヒドロキシブチレートレベルを第１の濃度まで上昇させ、ほぼ同時に投与される別の化合物（例えば、短鎖脂肪酸および／またはトリグリセリド、ベータ－ヒドロキシブチレートエステル、ベータ－ヒドロキシブチレートポリマー、ベータ－ヒドロキシブチレートアミノ酸複合体など）を介して追加のベータ－ヒドロキシブチレートを提供することにより、この濃度を一定期間にわたってほぼ維持することができる。
【0039】
[060]いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の化合物が、ブチレート（例えば
、マイクロカプセル化されたブチレート）、ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート）および／または短鎖脂肪酸などの脂肪酸またはエステルとともに投与され得る（例えば、組成物に含められる、および／または別々に投与される）。その他の組成物としては、アミノ酸、アミノ酸代謝物、ビタミン、ミネラル、ココナッツミルクパウダー、香料、着色料、結合剤、電解質、テトラヒドロビオペテリン、核酸、アルファ－ケトグルタル酸、アルファ－リポ酸、栄養補因子、ベータ－メチル－ベータ－ヒドロキシブチレート、アルギニンアルファ－ケトグルタル酸、Ｒ－アルファリポ酸、チアミン、ＮＡＤ＋、ＮＡＤＨ、リボフラビン、ＦＡＤ＋、ＦＡＤＨ、リボフラビン－５－リン酸、ナイアシン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、イノシトールヘキサニコチネート、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、アスコルビン酸およびアスコルビン酸塩、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸ナトリウム、ピリドキサール－５－リン酸、メチルコバラミン、シアノコバラミン、アデノシルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、パ
ントテン酸、パンテテイン、ソルビン酸カリウム、アセスルファムＫ、アスパルテーム、スクラロース、ステビア、羅漢果エキス、アルロース、プレバイオティクス繊維、ＸＯＳ、ＧＯＳ、ＭＯＳ、ＩＭＯ、ＬＯＳ、キサンタンガムおよびその他の有機ガム／増粘剤／懸濁剤、およびそれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
、マイクロカプセル化されたブチレート）、ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート）および／または短鎖脂肪酸などの脂肪酸またはエステルとともに投与され得る（例えば、組成物に含められる、および／または別々に投与される）。その他の組成物としては、アミノ酸、アミノ酸代謝物、ビタミン、ミネラル、ココナッツミルクパウダー、香料、着色料、結合剤、電解質、テトラヒドロビオペテリン、核酸、アルファ－ケトグルタル酸、アルファ－リポ酸、栄養補因子、ベータ－メチル－ベータ－ヒドロキシブチレート、アルギニンアルファ－ケトグルタル酸、Ｒ－アルファリポ酸、チアミン、ＮＡＤ＋、ＮＡＤＨ、リボフラビン、ＦＡＤ＋、ＦＡＤＨ、リボフラビン－５－リン酸、ナイアシン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、イノシトールヘキサニコチネート、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、アスコルビン酸およびアスコルビン酸塩、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸ナトリウム、ピリドキサール－５－リン酸、メチルコバラミン、シアノコバラミン、アデノシルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、パ
ントテン酸、パンテテイン、ソルビン酸カリウム、アセスルファムＫ、アスパルテーム、スクラロース、ステビア、羅漢果エキス、アルロース、プレバイオティクス繊維、ＸＯＳ、ＧＯＳ、ＭＯＳ、ＩＭＯ、ＬＯＳ、キサンタンガムおよびその他の有機ガム／増粘剤／懸濁剤、およびそれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0040】
[061]様々な実施形態において、ベータ－ヒドロキシブチレートを含む組成物の投与は
、個体の健康を改善する可能性がある。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／またはＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートよりも、個体の健康に大きな影響を与える可能性がある。これまで知られていなかったが、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、健康への影響の少なくとも一部に関して、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの有効性を低下させる可能性がある。健康への影響に関しては、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートは健康に影響を与えない可能性がある。いくつかの実施形態では、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの量を２倍にしても、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートと同じ結果（例えば、健康の改善）の一部は達成されない可能性がある。従って、予想外に、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートではなくＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与すると、個体の健康に同じ影響を及ぼさない可能性があり、および／または個体の健康への影響が少ない可能性がある。例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、および／または他の化合物）を含む組成物を投与すると、個体の健康が改善および／または維持される可能性がある。
、個体の健康を改善する可能性がある。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／またはＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートよりも、個体の健康に大きな影響を与える可能性がある。これまで知られていなかったが、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、健康への影響の少なくとも一部に関して、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの有効性を低下させる可能性がある。健康への影響に関しては、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートは健康に影響を与えない可能性がある。いくつかの実施形態では、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの量を２倍にしても、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートと同じ結果（例えば、健康の改善）の一部は達成されない可能性がある。従って、予想外に、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートではなくＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与すると、個体の健康に同じ影響を及ぼさない可能性があり、および／または個体の健康への影響が少ない可能性がある。例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、および／または他の化合物）を含む組成物を投与すると、個体の健康が改善および／または維持される可能性がある。
【0041】
[062]記載の通りＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与すると、食事プラン（例え
ば、標準的なアメリカの低脂肪、ケトン食、パレオ、地中海食など）に従っている個体、および／または食事プランに従っていない個体の寿命が延びる可能性がある。例えば、寿命を延ばすために、約１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約３０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。
ば、標準的なアメリカの低脂肪、ケトン食、パレオ、地中海食など）に従っている個体、および／または食事プランに従っていない個体の寿命が延びる可能性がある。例えば、寿命を延ばすために、約１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約３０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。
【0042】
[063]いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与により、認
知機能に影響を及ぼす疾患などの疾患および／または障害の症状の影響を治療および／または軽減することができる。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与は、パーキンソン病を有する個体の場合、運動機能を高める可能性がある。例えば、運動機能を高めるために、約５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。
知機能に影響を及ぼす疾患などの疾患および／または障害の症状の影響を治療および／または軽減することができる。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与は、パーキンソン病を有する個体の場合、運動機能を高める可能性がある。例えば、運動機能を高めるために、約５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。
【0043】
[064]Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与により脂肪減量が増加する可能性があ
る。体重減少が水分保持量および／または筋肉量の減少によって起こることが多い従来の食事療法とは異なり、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与は脂肪減量による減少を引き起こし得る（例えば、図５Ｂを参照）。さらに、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与により、体内のＬＰＬレベルが低下し、従って、脂肪の蓄積が減少または阻害され、および／または体内の既存の脂肪蓄積の利用が促進される可能性がある。例えば、脂肪減量を引き起こし、および／または脂肪蓄積を減少させるために、約１ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約２０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与すると、除脂肪量を維持しながら５ｋｇを超える脂肪減量が可能になる可能性がある。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与により、燃料として使用される脂肪の量が増加する。
る。体重減少が水分保持量および／または筋肉量の減少によって起こることが多い従来の食事療法とは異なり、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与は脂肪減量による減少を引き起こし得る（例えば、図５Ｂを参照）。さらに、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与により、体内のＬＰＬレベルが低下し、従って、脂肪の蓄積が減少または阻害され、および／または体内の既存の脂肪蓄積の利用が促進される可能性がある。例えば、脂肪減量を引き起こし、および／または脂肪蓄積を減少させるために、約１ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約２０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与すると、除脂肪量を維持しながら５ｋｇを超える脂肪減量が可能になる可能性がある。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与により、燃料として使用される脂肪の量が増加する。
【0044】
[065]いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与により、Ｃ
反応性タンパク質および／または空腹時グルコースなどの健康マーカーが改善および／または維持される可能性がある。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与により炎症が軽減される可能性がある（例えば、Ｃ反応性タンパク質のレベルによって示される）。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与により空腹時グルコースが減少する可能性がある。例えば、空腹時グルコースを低下させ、および／または低く維持するために、約３ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約２０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、グルコースレベルおよび／または感受性を低下させるために、１つまたは複数の他の化合物とともに投与される場合がある。例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートとジヒドロベルベリンのような、ベルベリンの組成物を投与すると、空腹時グルコースを低下させ、および／または低く維持することができる。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートとジヒドロベルベリンなどのベルベリンの組成物を投与すると、グルコースレベルを低下させ、および／または、低く維持することができる。いくつかの実施形態では、約１５ｇ未満のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが、約６００ｍｇ未満のジヒドロベルベリンとともに投与される場合がある。
反応性タンパク質および／または空腹時グルコースなどの健康マーカーが改善および／または維持される可能性がある。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与により炎症が軽減される可能性がある（例えば、Ｃ反応性タンパク質のレベルによって示される）。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与により空腹時グルコースが減少する可能性がある。例えば、空腹時グルコースを低下させ、および／または低く維持するために、約３ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約２０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、グルコースレベルおよび／または感受性を低下させるために、１つまたは複数の他の化合物とともに投与される場合がある。例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートとジヒドロベルベリンのような、ベルベリンの組成物を投与すると、空腹時グルコースを低下させ、および／または低く維持することができる。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートとジヒドロベルベリンなどのベルベリンの組成物を投与すると、グルコースレベルを低下させ、および／または、低く維持することができる。いくつかの実施形態では、約１５ｇ未満のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが、約６００ｍｇ未満のジヒドロベルベリンとともに投与される場合がある。
【0045】
[066]Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与はケトン値を低下させる可能性がある
（例えば、図１１Ａおよび１１Ｂを参照）。血中ケトン値の低下により、体重減少の増加、体重減少の維持、パフォーマンスの向上、精神的鋭敏性の向上、および／または、その他の健康改善および健康維持機能が得られる可能性がある。例えば、１０ｇ未満（例えば、約５ｇ）のレベルでも、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与するとケトン値が低下する可能性があるが、Ｌ－Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートでは低下せず、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートでは同程度の低下は見られない。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの同様の用量より血中ケトン値を５倍増加させる可能性がある。投与されるＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの量を減らすことができ（例えば、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与する場合と比較して）、同じ結果を達成できるため、投与される陽イオン（例えば、ナトリウム、カリウムなど）の量も減らすことができる。個体によっては、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の陽イオンの高用量を好んだり、および／または耐えられなかったりする可能性があるため、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートを利用することで、より多くの人に投与できるようになり、使用者の満足度が向上し、および／または副作用（例えば、これらの陽イオンの追加摂取に関連するもの）が軽減される可能性がある。いくつかの実施形態では、血中ケトン値を増加させるために、約０．１ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与することができる。血中ケトン値を維持するために、約０．５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約３ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。
（例えば、図１１Ａおよび１１Ｂを参照）。血中ケトン値の低下により、体重減少の増加、体重減少の維持、パフォーマンスの向上、精神的鋭敏性の向上、および／または、その他の健康改善および健康維持機能が得られる可能性がある。例えば、１０ｇ未満（例えば、約５ｇ）のレベルでも、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与するとケトン値が低下する可能性があるが、Ｌ－Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートでは低下せず、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートでは同程度の低下は見られない。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの同様の用量より血中ケトン値を５倍増加させる可能性がある。投与されるＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの量を減らすことができ（例えば、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与する場合と比較して）、同じ結果を達成できるため、投与される陽イオン（例えば、ナトリウム、カリウムなど）の量も減らすことができる。個体によっては、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の陽イオンの高用量を好んだり、および／または耐えられなかったりする可能性があるため、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートを利用することで、より多くの人に投与できるようになり、使用者の満足度が向上し、および／または副作用（例えば、これらの陽イオンの追加摂取に関連するもの）が軽減される可能性がある。いくつかの実施形態では、血中ケトン値を増加させるために、約０．１ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与することができる。血中ケトン値を維持するために、約０．５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約３ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。
【0046】
[067]Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与は、パフォーマンスを向上させ、自覚
的運動を減少させる可能性がある（例えば、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与した場合とは対照的）。例えば、パフォーマンスの向上および／または自覚的運動の減少のために、約３ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。
的運動を減少させる可能性がある（例えば、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与した場合とは対照的）。例えば、パフォーマンスの向上および／または自覚的運動の減少のために、約３ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。
【0047】
[068]様々な実施形態において、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの経口投与は筋肉
タンパク質合成を増加させる可能性があるが、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートは筋肉タンパク質合成を増加させない。例えば、筋肉タンパク質合成を増加させるために、約１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約３０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチ
レートを投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。
タンパク質合成を増加させる可能性があるが、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートは筋肉タンパク質合成を増加させない。例えば、筋肉タンパク質合成を増加させるために、約１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約３０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチ
レートを投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。
【0048】
[069]いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与は、Ｄ，Ｌ
－ベータ－ヒドロキシブチレートとは異なり、自覚される空腹を減少させ、および／または満腹を増加させる可能性があり、これにより過食が抑制され、従って体重減少が促進される可能性がある（例えば、図１３Ａおよび１３Ｂを参照）。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与は、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートとは異なり、自覚されるエネルギーを増加させる可能性がある（例えば、図１３Ｃを参照）。
－ベータ－ヒドロキシブチレートとは異なり、自覚される空腹を減少させ、および／または満腹を増加させる可能性があり、これにより過食が抑制され、従って体重減少が促進される可能性がある（例えば、図１３Ａおよび１３Ｂを参照）。いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与は、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートとは異なり、自覚されるエネルギーを増加させる可能性がある（例えば、図１３Ｃを参照）。
【0049】
[070]いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与により、精
神的鋭敏性が向上した。例えば、精神的鋭敏性を高めるために、約０．１ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。
神的鋭敏性が向上した。例えば、精神的鋭敏性を高めるために、約０．１ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート～約１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物中に他の適切な量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートが含まれる場合がある。
【0050】
[071]いくつかの実施形態では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与に、他の形
態のベータ－ヒドロキシブチレート、酪酸、および／またはブチレートが補充されてもよい。
態のベータ－ヒドロキシブチレート、酪酸、および／またはブチレートが補充されてもよい。
【0051】
[072]いくつかの実施形態では、投与される組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレ
ートを含み得る。組成物中に含まれるＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの量は、投与時に結果（例えば、ケトーシスを誘発する、ケトーシスを維持する、ケトン値、精神的鋭敏性、体力などを高める）を得るように選択することができる（例えば、薬学的に有効な量が、用量で、および／または所定の期間にわたって投与され得る）。いくつかの実施形態では、用量および／または投与頻度は時間の経過とともに変化する可能性がある（例えば、初期用量と維持のための低用量、時間帯に基づいて変化する、食事の有無に基づいて変化するなど）。
ートを含み得る。組成物中に含まれるＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの量は、投与時に結果（例えば、ケトーシスを誘発する、ケトーシスを維持する、ケトン値、精神的鋭敏性、体力などを高める）を得るように選択することができる（例えば、薬学的に有効な量が、用量で、および／または所定の期間にわたって投与され得る）。いくつかの実施形態では、用量および／または投与頻度は時間の経過とともに変化する可能性がある（例えば、初期用量と維持のための低用量、時間帯に基づいて変化する、食事の有無に基づいて変化するなど）。
【0052】
[073]組成物中のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、塩、誘導体（例えばエステル
）、ポリマー、および／または他の化合物との複合体など、任意の適切なおよび／または適切な数の形態を含み得る。例えば、組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸マグネシウム、および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カリウム）および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの別の形態（例えば、エステル、ポリマー、複合体など）を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートエステルを含み得る。組成物は、ロイシンなどのアミノ酸（例えば、個別、および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートとの複合体）を含み得る。非塩塩基Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの使用は、使用者の満足度を高める可能性があり（例えば、組成物の摂取によるナトリウムおよび／またはカリウムなどの陽イオン負荷の低減、副作用の減少などにより）、投与の適用性を高める可能性がある（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の陽イオンに敏感な使用者は、組成物の非塩および／または低塩プラス非塩形態に対してより敏感ではない可能性があるため）。組成物の投与は、血中ケトン値の増加、ケトーシスの誘発、血中ケトン値の維持、ケトーシスの維持、健康の増進、体力の増加、精神的鋭敏性の増強などを起こす可能性がある。いくつかの実施形態において、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含む第１の組成物は、第１の影響（例えば、ケトーシスを誘導する、精神的鋭敏性を迅速に増加させる、体力を迅速に増加させるなど）を引き起こすために投与され得、非塩Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、エステル、ポリマー、複合体など）および／または低レベルのＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含む第２の組成物は、第２の影響（
例えば、ケトーシスの維持、精神的鋭敏性の維持、体力の増加の維持など）を引き起こすために使用され得る。
）、ポリマー、および／または他の化合物との複合体など、任意の適切なおよび／または適切な数の形態を含み得る。例えば、組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸マグネシウム、および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カリウム）および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの別の形態（例えば、エステル、ポリマー、複合体など）を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートエステルを含み得る。組成物は、ロイシンなどのアミノ酸（例えば、個別、および／またはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートとの複合体）を含み得る。非塩塩基Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの使用は、使用者の満足度を高める可能性があり（例えば、組成物の摂取によるナトリウムおよび／またはカリウムなどの陽イオン負荷の低減、副作用の減少などにより）、投与の適用性を高める可能性がある（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の陽イオンに敏感な使用者は、組成物の非塩および／または低塩プラス非塩形態に対してより敏感ではない可能性があるため）。組成物の投与は、血中ケトン値の増加、ケトーシスの誘発、血中ケトン値の維持、ケトーシスの維持、健康の増進、体力の増加、精神的鋭敏性の増強などを起こす可能性がある。いくつかの実施形態において、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含む第１の組成物は、第１の影響（例えば、ケトーシスを誘導する、精神的鋭敏性を迅速に増加させる、体力を迅速に増加させるなど）を引き起こすために投与され得、非塩Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、エステル、ポリマー、複合体など）および／または低レベルのＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含む第２の組成物は、第２の影響（
例えば、ケトーシスの維持、精神的鋭敏性の維持、体力の増加の維持など）を引き起こすために使用され得る。
【0053】
[074]いくつかの実施形態では、含まれるＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの形態は
、送達形態に基づいて選択することができる。例えば、食品の形態によっては、組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートポリマーを含み得る（例えば、ナトリウムのような陽イオンが増加すると嗜好性が低下する可能性があるので味のために、ナトリウムなどの陽イオンが増加すると栄養が低下する可能性があるので栄養のために、混合性のためになど）。別の例として、組成物は、速溶性粉末を提供するために、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩または他の形態（例えば、マイクロカプセル化）を含み得る。
、送達形態に基づいて選択することができる。例えば、食品の形態によっては、組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートポリマーを含み得る（例えば、ナトリウムのような陽イオンが増加すると嗜好性が低下する可能性があるので味のために、ナトリウムなどの陽イオンが増加すると栄養が低下する可能性があるので栄養のために、混合性のためになど）。別の例として、組成物は、速溶性粉末を提供するために、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩または他の形態（例えば、マイクロカプセル化）を含み得る。
【0054】
[075]様々な実施形態において、組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートを含み
得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、任意の適切な形態（例えば、塩、エステル、ポリマー、複合体、それらの誘導体、および／またはそれらの組み合わせ）であってもよい。組成物は、１つまたは複数の追加の組成物を含んでもよい。追加の組成物は、血中ケトン値を独立して増加させることができる可能性がある（例えば、脂肪酸またはエステル、ベルベリンまたはジヒドロベルベリンなどのベルベリン代謝物など）。追加の組成物は、血糖値を独立して低下させる能力を有していてもよい（例えば、ベルベリンまたはジヒドロベルベリンなどのベルベリン代謝物）。いくつかの実施形態では、追加の化合物は、血中ケトン値を独立して増加させ、および／または血糖値を低下させることができない可能性がある（例えば、添加物、香料、着色料、ミネラル、ビタミン、結合剤、固結防止剤など）。組成物は、所定の健康影響（例えば、所定のケトーシスレベル、血中ケトン値、精神的鋭敏性、体力増加、自覚されるエネルギー、脂肪減量、体重減少など）を引き起こすのに有効な量で投与され得る。組成物は、投与スケジュールにわたって所定量および／または異なる量で個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、第１のクライテリア（例えば、期間、投与回数、所定の健康への影響）が満たされると、用量が変更される場合がある。例えば、組成物の第１の用量は、所定の健康影響を引き起こすために投与され、組成物の追加のより低い用量は、所定の健康影響（例えば、第１の用量によって部分的に引き起こされる）を維持するために投与され得る。
得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、任意の適切な形態（例えば、塩、エステル、ポリマー、複合体、それらの誘導体、および／またはそれらの組み合わせ）であってもよい。組成物は、１つまたは複数の追加の組成物を含んでもよい。追加の組成物は、血中ケトン値を独立して増加させることができる可能性がある（例えば、脂肪酸またはエステル、ベルベリンまたはジヒドロベルベリンなどのベルベリン代謝物など）。追加の組成物は、血糖値を独立して低下させる能力を有していてもよい（例えば、ベルベリンまたはジヒドロベルベリンなどのベルベリン代謝物）。いくつかの実施形態では、追加の化合物は、血中ケトン値を独立して増加させ、および／または血糖値を低下させることができない可能性がある（例えば、添加物、香料、着色料、ミネラル、ビタミン、結合剤、固結防止剤など）。組成物は、所定の健康影響（例えば、所定のケトーシスレベル、血中ケトン値、精神的鋭敏性、体力増加、自覚されるエネルギー、脂肪減量、体重減少など）を引き起こすのに有効な量で投与され得る。組成物は、投与スケジュールにわたって所定量および／または異なる量で個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、第１のクライテリア（例えば、期間、投与回数、所定の健康への影響）が満たされると、用量が変更される場合がある。例えば、組成物の第１の用量は、所定の健康影響を引き起こすために投与され、組成物の追加のより低い用量は、所定の健康影響（例えば、第１の用量によって部分的に引き起こされる）を維持するために投与され得る。
【0055】
[076]組成物は、任意の適切な送達形態（例えば、錠剤、カプセル、食品に混ぜ、飲料
に混ぜ、および／または直接摂取することができる粉末製品などの食品、飲料製品など）で投与することができる。組成物は、任意の適切なスケジュール（例えば、定期的な用量、使用者の希望に応じた用量など）に従って投与することができる。投与スケジュールは、いくつかの実施形態では、血中ケトン値を過度に上昇させ、血糖値を過度に低下させ、および／または個体が有害作用および／または副作用のリスクを大幅に上昇させる用量を摂取させる投与を禁止することができる。
に混ぜ、および／または直接摂取することができる粉末製品などの食品、飲料製品など）で投与することができる。組成物は、任意の適切なスケジュール（例えば、定期的な用量、使用者の希望に応じた用量など）に従って投与することができる。投与スケジュールは、いくつかの実施形態では、血中ケトン値を過度に上昇させ、血糖値を過度に低下させ、および／または個体が有害作用および／または副作用のリスクを大幅に上昇させる用量を摂取させる投与を禁止することができる。
【0056】
[077]いくつかの実施形態では、組成物は、長時間作用型成分を含み、および／または
長時間作用型であってもよい。例えば、体はベータ－ヒドロキシブチレートのポリマーおよび／またはエステル（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート）を消化するため、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの送達はベータ－ヒドロキシ酪酸塩（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩）の消化よりも遅くなる可能性がある。いくつかの実施形態では、組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび長時間作用型Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート形態（例えば、徐放性を提供するためにポリマー、エステル、コーティングおよび／または加工された形態）を含み得る。いくつかの実施形態では、第１の用量は、少なくとも１つの非長時間作用型のベータ－ヒドロキシブチレートを含み得、第２の用量は、少なくとも１つの長時間作用型のベータ－ヒドロキシブチレートを含み得る。第１の用量は、所定の健康影響を引き起こすために投与され、第２の用量は、引き起こされた所定の健康影響を維持するために投与される場合がある。いくつかの実施形態では、使用
者は使用者の好みおよび／または特性に基づいて適切な用量を選択できる（例えば、ケトン食を摂取している使用者は、すでにケトーシス状態にある可能性があるため、第２の用量を選択できる）。
長時間作用型であってもよい。例えば、体はベータ－ヒドロキシブチレートのポリマーおよび／またはエステル（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート）を消化するため、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの送達はベータ－ヒドロキシ酪酸塩（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩）の消化よりも遅くなる可能性がある。いくつかの実施形態では、組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび長時間作用型Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート形態（例えば、徐放性を提供するためにポリマー、エステル、コーティングおよび／または加工された形態）を含み得る。いくつかの実施形態では、第１の用量は、少なくとも１つの非長時間作用型のベータ－ヒドロキシブチレートを含み得、第２の用量は、少なくとも１つの長時間作用型のベータ－ヒドロキシブチレートを含み得る。第１の用量は、所定の健康影響を引き起こすために投与され、第２の用量は、引き起こされた所定の健康影響を維持するために投与される場合がある。いくつかの実施形態では、使用
者は使用者の好みおよび／または特性に基づいて適切な用量を選択できる（例えば、ケトン食を摂取している使用者は、すでにケトーシス状態にある可能性があるため、第２の用量を選択できる）。
【0057】
[078]
【実施例】
【0058】
[079]実施例１
[080]４人の対象に１０ｍｇのＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウムが投与され
、投与後、投与後３０分、６０分、９０分、１２０分、および１８０分に対象の血中ケトン値（ｍｍｏｌ／ｄＬ）が試験された。各対象はその後、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム１０ｇとＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム５ｇを投与された後も研究された。図１に示すように、平均して、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム５ｍｇを投与は、３０分、６０分、９０分、１２０分、および１８０分後にＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート１０ｇを投与した場合と、対象にほぼ同じ血中ケトン値を生じさせた。
[080]４人の対象に１０ｍｇのＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウムが投与され
、投与後、投与後３０分、６０分、９０分、１２０分、および１８０分に対象の血中ケトン値（ｍｍｏｌ／ｄＬ）が試験された。各対象はその後、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム１０ｇとＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム５ｇを投与された後も研究された。図１に示すように、平均して、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム５ｍｇを投与は、３０分、６０分、９０分、１２０分、および１８０分後にＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート１０ｇを投与した場合と、対象にほぼ同じ血中ケトン値を生じさせた。
【0059】
[081]実施例２
[082]３人の対象に中鎖トリグリセリド１０グラムおよびベータ－ヒドロキシブチレー
ト８グラムを投与し、血中ベータ－ヒドロキシブチレート濃度を経時的にモニタリングした。その後、同じ対象に短鎖トリグリセリド１０グラムおよびベータ－ヒドロキシブチレート８グラムを投与し、血中ベータ－ヒドロキシブチレート濃度をモニタリングした。図２は、投与後、３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後、および１８０分後の対象の平均血中ケトン濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）を示す。図２に示すように、短鎖トリグリセリドなどの短鎖化合物（赤色のバーまたは各セットの第２のバーで示す）とベータ－ヒドロキシブチレートを投与すると、少なくとも投与後、３０、６０、９０分、および１８０分後に、同様の量の中鎖化合物（青色のバーまたは各セットの第１のバーで示す）を投与した場合よりも血中ケトン値の上昇が大きくなった。従って、短鎖化合物（例えば、脂肪酸および／またはトリグリセリド）の投与は、同じ結果を得るために投与される中鎖化合物と比較して、予想外に少ない重量で同じ結果（例えば、血中ケトン値、体重減少、体重管理）、および／またはより大きな結果（例えば、中鎖化合物の同様の量と比較した場合）になる可能性がある。
[082]３人の対象に中鎖トリグリセリド１０グラムおよびベータ－ヒドロキシブチレー
ト８グラムを投与し、血中ベータ－ヒドロキシブチレート濃度を経時的にモニタリングした。その後、同じ対象に短鎖トリグリセリド１０グラムおよびベータ－ヒドロキシブチレート８グラムを投与し、血中ベータ－ヒドロキシブチレート濃度をモニタリングした。図２は、投与後、３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後、および１８０分後の対象の平均血中ケトン濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）を示す。図２に示すように、短鎖トリグリセリドなどの短鎖化合物（赤色のバーまたは各セットの第２のバーで示す）とベータ－ヒドロキシブチレートを投与すると、少なくとも投与後、３０、６０、９０分、および１８０分後に、同様の量の中鎖化合物（青色のバーまたは各セットの第１のバーで示す）を投与した場合よりも血中ケトン値の上昇が大きくなった。従って、短鎖化合物（例えば、脂肪酸および／またはトリグリセリド）の投与は、同じ結果を得るために投与される中鎖化合物と比較して、予想外に少ない重量で同じ結果（例えば、血中ケトン値、体重減少、体重管理）、および／またはより大きな結果（例えば、中鎖化合物の同様の量と比較した場合）になる可能性がある。
【0060】
[083]実施例３
[084]１６頭のラット（Ｆｉｓｃｈｅｒ３４４ラット）を対象に、Ｒ－ベータ－ヒドロ
キシブチレートが寿命に及ぼす影響について研究した。第１のグループの８頭のラットには、低脂肪の標準的なアメリカの食事と同等の食事を与え、第２のグループの８頭のラットには、同じく低脂肪の標準的なアメリカの食事と同等の食事を与え、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム）を補給した。第２のグループのラットには、中年期にＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を補給した。図３はラットのグループの平均寿命を示す。図に示すように、２０か月目には、標準食を与えた第１のグループのラットの約半数が死亡したが、第２のグループのラットでは２０か月目に死亡したのはわずか１２．５％であった。従って、ラットの食事にＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを補給すると、ほぼ少なくとも約３８．５％のラットの寿命が延びた。ラットの研究はヒトに対する影響の類似として行われたので、標準的なアメリカの低脂肪食にＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを加えると寿命が延びる可能性がある。
[084]１６頭のラット（Ｆｉｓｃｈｅｒ３４４ラット）を対象に、Ｒ－ベータ－ヒドロ
キシブチレートが寿命に及ぼす影響について研究した。第１のグループの８頭のラットには、低脂肪の標準的なアメリカの食事と同等の食事を与え、第２のグループの８頭のラットには、同じく低脂肪の標準的なアメリカの食事と同等の食事を与え、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム）を補給した。第２のグループのラットには、中年期にＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を補給した。図３はラットのグループの平均寿命を示す。図に示すように、２０か月目には、標準食を与えた第１のグループのラットの約半数が死亡したが、第２のグループのラットでは２０か月目に死亡したのはわずか１２．５％であった。従って、ラットの食事にＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを補給すると、ほぼ少なくとも約３８．５％のラットの寿命が延びた。ラットの研究はヒトに対する影響の類似として行われたので、標準的なアメリカの低脂肪食にＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを加えると寿命が延びる可能性がある。
【0061】
[085]実施例４
[086]パーキンソン病を有する個体を対象に、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩約１０ｇ
を投与した場合と投与しない場合の運動機能を試験した。試験は、眼球運動を通じて運動機能を追跡するための右眼視覚および運動パフォーマンス装置を含んだ。
[086]パーキンソン病を有する個体を対象に、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩約１０ｇ
を投与した場合と投与しない場合の運動機能を試験した。試験は、眼球運動を通じて運動機能を追跡するための右眼視覚および運動パフォーマンス装置を含んだ。
【0062】
[087]図４は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与の実施例に従った運動能力試
験の結果を示すグラフである。図４は、パーキンソン病以外の同様の集団、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート投与前の患者、およびＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート投与後の患者の平均結果を示す。図に示すように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与は運動機能を向上させた（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与の約３０分後）。
験の結果を示すグラフである。図４は、パーキンソン病以外の同様の集団、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート投与前の患者、およびＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート投与後の患者の平均結果を示す。図に示すように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与は運動機能を向上させた（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与の約３０分後）。
【0063】
[088]実施例５
[089]個体に、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート５ｇを１日２回、３か月間投与した
。Ｘ線吸収測定法を実施し、脂肪減量に対するＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート投与の影響を判定した。図５Ａは、３か月間の投与後の結果を示すグラフである。図に示すように、個体は脂肪量が約１０％より多くの減少を体験した。図５Ｂは、除脂肪量を維持しながら脂肪減量が持続したことを示す。従って、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、除脂肪量（例えば、筋肉量）ではなく、脂肪減少を通じて体重減少を引き起こし得る。
[089]個体に、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート５ｇを１日２回、３か月間投与した
。Ｘ線吸収測定法を実施し、脂肪減量に対するＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート投与の影響を判定した。図５Ａは、３か月間の投与後の結果を示すグラフである。図に示すように、個体は脂肪量が約１０％より多くの減少を体験した。図５Ｂは、除脂肪量を維持しながら脂肪減量が持続したことを示す。従って、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、除脂肪量（例えば、筋肉量）ではなく、脂肪減少を通じて体重減少を引き起こし得る。
【0064】
[090]実施例６
[091]第１のグループ１０頭のラット（ラベルＳＣ）には標準食が与えられ、第２のグ
ループ１０頭のラット（ラベルＫＤ）にはケトン食が与えられ、第３のグループ１０頭のラット（ラベルＳＣ＋ＭＳ）にはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の第１の用量（例えば、５ｇに相当）が与えられた以外は標準食が与えられ、第４のグループにはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の第２の用量（例えば、１０ｇに相当）が与えられた以外は標準食が与えられた。図６はラットのリポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）の平均を示す。ＬＰＬは脂肪を脂肪組織に輸送するために必要であるため、ＬＰＬレベルを下げると脂肪の蓄積が抑制され、脂肪蓄積の使用が促進される。図に示すように、標準食にさらに低用量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを補給すると、ＬＰＬレベルが低下し、従って、脂肪の蓄積が抑制される。
[091]第１のグループ１０頭のラット（ラベルＳＣ）には標準食が与えられ、第２のグ
ループ１０頭のラット（ラベルＫＤ）にはケトン食が与えられ、第３のグループ１０頭のラット（ラベルＳＣ＋ＭＳ）にはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の第１の用量（例えば、５ｇに相当）が与えられた以外は標準食が与えられ、第４のグループにはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の第２の用量（例えば、１０ｇに相当）が与えられた以外は標準食が与えられた。図６はラットのリポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）の平均を示す。ＬＰＬは脂肪を脂肪組織に輸送するために必要であるため、ＬＰＬレベルを下げると脂肪の蓄積が抑制され、脂肪蓄積の使用が促進される。図に示すように、標準食にさらに低用量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを補給すると、ＬＰＬレベルが低下し、従って、脂肪の蓄積が抑制される。
【0065】
[092]実施例７
[093]炎症に関連する高Ｃ反応性タンパク質を持つ個体に、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブ
チレートが投与された。投与後、Ｃ反応性タンパク質レベルは大幅に減少した（例えば、６２．５から４．４）。さらに、空腹時グルコースも減少した（例えば、１０４から９５）。
[093]炎症に関連する高Ｃ反応性タンパク質を持つ個体に、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブ
チレートが投与された。投与後、Ｃ反応性タンパク質レベルは大幅に減少した（例えば、６２．５から４．４）。さらに、空腹時グルコースも減少した（例えば、１０４から９５）。
【0066】
[094]実施例８
[095]５人の健康な個体に、プラセボ、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート１０ｇ、お
よびＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート１０ｇを投与してから３０分後に２ｋｍのタイムテスト（例えば、ウィンゲートサイクルエルゴメーターで低強度から非常に強度の高い運動を４サイクル）を実施した。図７は平均血中ケトン値を示し、図８はプラセボ投与に対する改善率を示す。図に示すように、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与と比較した場合、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与中、血中ケトン値は予想外に２倍より高く増加した。さらに、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与中は、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートと比較した場合、パフォーマンス（例えば、時間の改善）が２倍より高く向上した。図９は、個体が経験した自覚的運動を示す。図に示すように、個体は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与後に経験した自覚的運動の改善と比較して、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与後に自覚的運動への影響を感じなかった。このように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートはケトン値とパフォーマンスに予想外の影響を及ぼす。
[095]５人の健康な個体に、プラセボ、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート１０ｇ、お
よびＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート１０ｇを投与してから３０分後に２ｋｍのタイムテスト（例えば、ウィンゲートサイクルエルゴメーターで低強度から非常に強度の高い運動を４サイクル）を実施した。図７は平均血中ケトン値を示し、図８はプラセボ投与に対する改善率を示す。図に示すように、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与と比較した場合、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与中、血中ケトン値は予想外に２倍より高く増加した。さらに、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与中は、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートと比較した場合、パフォーマンス（例えば、時間の改善）が２倍より高く向上した。図９は、個体が経験した自覚的運動を示す。図に示すように、個体は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与後に経験した自覚的運動の改善と比較して、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与後に自覚的運動への影響を感じなかった。このように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートはケトン値とパフォーマンスに予想外の影響を及ぼす。
【0067】
[096]実施例９
[097]個体に標準食またはケトン食が与えられた。一部の個体にはＲ－ベータ－ヒドロ
キシブチレート（例えば、１０ｇ）が投与された。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、脳内のスーパーオキシドディスムターゼ２（ＳＯＤ）レベルを数値的に増加させることができ、これは脳内のより大きな抗酸化能力を示す。
[097]個体に標準食またはケトン食が与えられた。一部の個体にはＲ－ベータ－ヒドロ
キシブチレート（例えば、１０ｇ）が投与された。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、脳内のスーパーオキシドディスムターゼ２（ＳＯＤ）レベルを数値的に増加させることができ、これは脳内のより大きな抗酸化能力を示す。
【0068】
[098]実施例１０
[099]個体は、５ｇまたは１０ｍｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート、Ｌ－ベータ
－ヒドロキシブチレート、またはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与され、血中ケトン値が測定された。図１０および１１は測定された血中ケトン値を示す。図に示すように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与はケトン値を低下させる可能性がある（例えば、図１１Ａおよび１１Ｂを参照）。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートが１０ｇ未満（例えば約５ｇ）の用量で投与された場合でも、ケトン値の低下が起こる。さらに、予想外にも（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートのＤ型とＬ型の両方が同様の挙動を示すことが予想されていたため）、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与しても血中ケトンは減少しない。さらに意外なことに、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートでさえ、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートと同じ程度には血中ケトン値を下げない。これは、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートがＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの影響の一部を阻害する可能性があることを示しており、これは予想外のことである。
[099]個体は、５ｇまたは１０ｍｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート、Ｌ－ベータ
－ヒドロキシブチレート、またはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与され、血中ケトン値が測定された。図１０および１１は測定された血中ケトン値を示す。図に示すように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与はケトン値を低下させる可能性がある（例えば、図１１Ａおよび１１Ｂを参照）。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートが１０ｇ未満（例えば約５ｇ）の用量で投与された場合でも、ケトン値の低下が起こる。さらに、予想外にも（例えば、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートのＤ型とＬ型の両方が同様の挙動を示すことが予想されていたため）、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与しても血中ケトンは減少しない。さらに意外なことに、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートでさえ、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートと同じ程度には血中ケトン値を下げない。これは、Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートがＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートの影響の一部を阻害する可能性があることを示しており、これは予想外のことである。
【0069】
[0100]実施例１１
[0101]１０人の対象は、約５ｇまたは１０ｇのＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートまたはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与され、呼吸交換比（ＲＥＲ、二酸化炭素／酸素比）が検査された。一般的に、比率が１．０の場合は１００％の炭水化物が燃料として使用され、０．７の場合は１００％の脂肪が燃料として使用される。図１２Ａに示すように、１０ｇでは、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与により、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートよりもＲＥＲが約３倍減少する。図１２Ｂに示すように、５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、より多くのＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートでも達成できない結果を達成できる（例えば、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートはＲＥＲを減少させるのではなく、ＲＥＲを１７％増加させる）。
[0101]１０人の対象は、約５ｇまたは１０ｇのＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートまたはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与され、呼吸交換比（ＲＥＲ、二酸化炭素／酸素比）が検査された。一般的に、比率が１．０の場合は１００％の炭水化物が燃料として使用され、０．７の場合は１００％の脂肪が燃料として使用される。図１２Ａに示すように、１０ｇでは、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与により、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートよりもＲＥＲが約３倍減少する。図１２Ｂに示すように、５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、より多くのＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートでも達成できない結果を達成できる（例えば、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートはＲＥＲを減少させるのではなく、ＲＥＲを１７％増加させる）。
【0070】
[0102]実施例１２
[0103]個体に５ｇ～１０ｇのＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートまたはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与し、自覚される空腹、満腹、および自覚されるエネルギーを試験した。図１３Ａ～１３Ｃは試験の結果を示す。図１３Ａは自覚される空腹を示し、図１３Ｂは自覚される満腹を示し、図１３Ｃは自覚されるエネルギーを示す。図１３Ｂに示すように、摂取後３０分で、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートはベースラインレベルと比較してＤＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートよりも満腹レベルを２．３倍改善した。図１３Ｃに示すように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは摂取後０分～３０分までの間に自覚されるエネルギーをＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの２倍改善した。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートとは対照的に、０分、摂取後６０、９０、１２０分まで、自覚されるエネルギーレベルが上昇し続けた。図に示すように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、自覚されるエネルギーを１８％増加させ、摂取後２時間持続させることができた（例えば、ＤＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートによる増加のピーク値の２倍より高い）。
[0103]個体に５ｇ～１０ｇのＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートまたはＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与し、自覚される空腹、満腹、および自覚されるエネルギーを試験した。図１３Ａ～１３Ｃは試験の結果を示す。図１３Ａは自覚される空腹を示し、図１３Ｂは自覚される満腹を示し、図１３Ｃは自覚されるエネルギーを示す。図１３Ｂに示すように、摂取後３０分で、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートはベースラインレベルと比較してＤＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートよりも満腹レベルを２．３倍改善した。図１３Ｃに示すように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは摂取後０分～３０分までの間に自覚されるエネルギーをＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートの２倍改善した。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートとは対照的に、０分、摂取後６０、９０、１２０分まで、自覚されるエネルギーレベルが上昇し続けた。図に示すように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、自覚されるエネルギーを１８％増加させ、摂取後２時間持続させることができた（例えば、ＤＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートによる増加のピーク値の２倍より高い）。
【0071】
[0104]実施例１３
[0105]ベンチプレスでその１－ＲＭの５０％を持ち上げるレジスタンストレーニングをした５人の若い（２０代）男性が、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートまたはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート５ｇの投与前と投与後に試験された。図１４Ａ～Ｂは試験の結果を示す。図に示すように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与では１１％の増
加が見られたが、ＤＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与では２％の減少しか見られなかった。従って、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートと比較した場合、予想よりも大きな影響を経験した。
[0105]ベンチプレスでその１－ＲＭの５０％を持ち上げるレジスタンストレーニングをした５人の若い（２０代）男性が、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートまたはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート５ｇの投与前と投与後に試験された。図１４Ａ～Ｂは試験の結果を示す。図に示すように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与では１１％の増
加が見られたが、ＤＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与では２％の減少しか見られなかった。従って、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートと比較した場合、予想よりも大きな影響を経験した。
【0072】
[0106]個体は力についても試験された。図１４Ｃは試験の結果（例えば、力測定の平均）を示す。図に示すように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与は、最小の力を２６％増加させたが、ＤＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与は力を２％増加させた。
【0073】
[0107]実施例１４
[0108]個体は、５～１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートまたはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与前と投与後に、精神的鋭敏性を試験された。円形追跡試験（例えば、個体の認知機能の評価）を実施したところ、ＤＬ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、１０ｇ）の投与では改善が見られなかったのに対し、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、１０ｇ）の投与では追跡精度が約３％向上した。垂直追跡試験（例えば、個体の認知機能の評価）を実施したところ、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、１０ｇ）の投与によりパフォーマンスが４．６％向上したのに対し、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、１０ｇ）の投与ではパフォーマンスが１３．８％向上し、約３倍大きい改善が見られた。水平方向のサッカード試験を実施した（例えば、サッカードとは片眼の動きで、認知機能が低下すると大幅に遅くなり、認知機能が改善すると動きがよくなることが知られている）。水平サッカード試験では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、５ｇ）を投与した場合のパフォーマンス改善は、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与した場合の４倍大きくなった（例えば、１３．８％対３．２％）。処理速度試験を実行した（例えば、処理速度は認知パフォーマンスの真の尺度であると考えられている）。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、５ｇ）を投与すると処理速度が２７．７％向上したが、ＤＬ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、５ｇ）を投与した場合は処理速度が約１８％しか向上しなかった。応答精度も試験した。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、５ｇ）を投与すると、ＤＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与した場合の精度の１２．７％と比較して、精度が３７％ポイント向上した。
[0108]個体は、５～１０ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートまたはＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与前と投与後に、精神的鋭敏性を試験された。円形追跡試験（例えば、個体の認知機能の評価）を実施したところ、ＤＬ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、１０ｇ）の投与では改善が見られなかったのに対し、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、１０ｇ）の投与では追跡精度が約３％向上した。垂直追跡試験（例えば、個体の認知機能の評価）を実施したところ、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、１０ｇ）の投与によりパフォーマンスが４．６％向上したのに対し、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、１０ｇ）の投与ではパフォーマンスが１３．８％向上し、約３倍大きい改善が見られた。水平方向のサッカード試験を実施した（例えば、サッカードとは片眼の動きで、認知機能が低下すると大幅に遅くなり、認知機能が改善すると動きがよくなることが知られている）。水平サッカード試験では、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、５ｇ）を投与した場合のパフォーマンス改善は、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与した場合の４倍大きくなった（例えば、１３．８％対３．２％）。処理速度試験を実行した（例えば、処理速度は認知パフォーマンスの真の尺度であると考えられている）。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、５ｇ）を投与すると処理速度が２７．７％向上したが、ＤＬ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、５ｇ）を投与した場合は処理速度が約１８％しか向上しなかった。応答精度も試験した。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（例えば、５ｇ）を投与すると、ＤＬ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与した場合の精度の１２．７％と比較して、精度が３７％ポイント向上した。
【0074】
[0109]このように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与は、同様の量のＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートよりも精神的鋭敏性を高めた。実際、試験で明らかになったように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートを投与すると、同様の量のＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートと比較して、精神的鋭敏性がしばしば２倍より高く向上することが判明した。
【0075】
[0110]実施例１５
[0111]投与用化合物を、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートアミノ酸複合体を含むように調製した。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートアグマチン複合体を調製し、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートアルギニン複合体を調製した。図１５は、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートと比較した場合のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートアミノ酸複合体（例えば、両方の複合体の平均）で達成された平均血中ケトン値を示す。図に示すように、血中ケトン値は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートアミノ酸複合体（例えば、１０ｇ）と同じ量のＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートで達成される血中ケトン値の２倍を超えるだけでなく、同様の量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートとアミノ酸の付加結果を超えるものになる。
[0111]投与用化合物を、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートアミノ酸複合体を含むように調製した。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートアグマチン複合体を調製し、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートアルギニン複合体を調製した。図１５は、Ｄ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートと比較した場合のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートアミノ酸複合体（例えば、両方の複合体の平均）で達成された平均血中ケトン値を示す。図に示すように、血中ケトン値は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートアミノ酸複合体（例えば、１０ｇ）と同じ量のＤ，Ｌ－ベータ－ヒドロキシブチレートで達成される血中ケトン値の２倍を超えるだけでなく、同様の量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートとアミノ酸の付加結果を超えるものになる。
【0076】
[0112]Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートアミノ酸複合体を使用すると、送達される陽イオンの量が減少する可能性がある（例えば、複合体はＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩ではなく、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートを送達し得るため）。この陽イオンの減少に
より、副作用（例えば、ナトリウム、カリウム、および／またはマグネシウムの摂取量の増加）が減少し、使用者の満足度が向上し、および／または、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与に耐えられる集団が増加する可能性がある（例えば、基礎疾患および／または障害のためにこれらの陽イオンの負荷を増やすことができない個体もいるため）。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートアミノ酸複合体の使用により、同様の重量のＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩（例えば、ＢＨＢナトリウムの平均収率８３％）と比較した場合、より高い収率のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート（９０．８％のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート、５％のアミノ酸）を投与することも可能になる。
より、副作用（例えば、ナトリウム、カリウム、および／またはマグネシウムの摂取量の増加）が減少し、使用者の満足度が向上し、および／または、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの投与に耐えられる集団が増加する可能性がある（例えば、基礎疾患および／または障害のためにこれらの陽イオンの負荷を増やすことができない個体もいるため）。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートアミノ酸複合体の使用により、同様の重量のＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩（例えば、ＢＨＢナトリウムの平均収率８３％）と比較した場合、より高い収率のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート（９０．８％のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート、５％のアミノ酸）を投与することも可能になる。
【0077】
[0113]実施例１６
[0114]投与用組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびロイシンなどのアミノ酸を含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびロイシンは、投与のために複合化および／または混合されてもよい。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびロイシンは別々に、しかしほぼ同時に投与することができる。図１６は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（５ｇ）およびロイシン（２ｇ）を投与した後の血中ケトン値を示す。図に示すように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびロイシンの投与は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（５ｇ）の投与よりも血中ケトン値のより大きな上昇を引き起こす。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびロイシンを投与すると、同様の量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびロイシンを別々に投与した場合の単なる追加効果よりも、血中ケトン値のより大きな上昇を引き起こす。
[0114]投与用組成物は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびロイシンなどのアミノ酸を含み得る。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびロイシンは、投与のために複合化および／または混合されてもよい。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびロイシンは別々に、しかしほぼ同時に投与することができる。図１６は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（５ｇ）およびロイシン（２ｇ）を投与した後の血中ケトン値を示す。図に示すように、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびロイシンの投与は、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート（５ｇ）の投与よりも血中ケトン値のより大きな上昇を引き起こす。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびロイシンを投与すると、同様の量のＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよびロイシンを別々に投与した場合の単なる追加効果よりも、血中ケトン値のより大きな上昇を引き起こす。
【0078】
[0115]実施例の終了
[0116]いくつかの実施形態では、香料（例えば、天然および／または人工）、ビタミン、ミネラル、結合剤、および／またはその他の適切な添加物などの１つまたは複数の添加物が組成物に含まれていてもよい。添加物が風味、色、および／または食感を変化させる場合がある。添加物は、嗜好性を高め、および／または送達媒体（例えば、錠剤、食品、ドリンクミックスなどの飲料製品など）への包含を容易にすることができる。添加物は、化合物が添加される任意の適切な固体および／または液体であり得る。例えば、添加物は、水、ミルク、および／またはその他の任意の適切な飲用可能な液体などの液体キャリアを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、水（例えば、水道水、濾過水、蒸留水など）などの薬学的に不活性な液体キャリアを含み得る。液体キャリアは、ココナッツウォーター、スイカウォーター、電解質水、および／またはそれらの組み合わせなどの他の飲用可能な液体を含み得る。液体キャリアは、乳製品ミルク、非乳製品ミルク、ココナッツミルク、その他のミルク、および／またはそれらの組み合わせなどのミルクを含み得る。いくつかの実施形態では、液体キャリアは、電解質溶液を含み得る。
[0116]いくつかの実施形態では、香料（例えば、天然および／または人工）、ビタミン、ミネラル、結合剤、および／またはその他の適切な添加物などの１つまたは複数の添加物が組成物に含まれていてもよい。添加物が風味、色、および／または食感を変化させる場合がある。添加物は、嗜好性を高め、および／または送達媒体（例えば、錠剤、食品、ドリンクミックスなどの飲料製品など）への包含を容易にすることができる。添加物は、化合物が添加される任意の適切な固体および／または液体であり得る。例えば、添加物は、水、ミルク、および／またはその他の任意の適切な飲用可能な液体などの液体キャリアを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、水（例えば、水道水、濾過水、蒸留水など）などの薬学的に不活性な液体キャリアを含み得る。液体キャリアは、ココナッツウォーター、スイカウォーター、電解質水、および／またはそれらの組み合わせなどの他の飲用可能な液体を含み得る。液体キャリアは、乳製品ミルク、非乳製品ミルク、ココナッツミルク、その他のミルク、および／またはそれらの組み合わせなどのミルクを含み得る。いくつかの実施形態では、液体キャリアは、電解質溶液を含み得る。
【0079】
[0117]記載された組成物は、任意の適切な投与方法によって投与され得る。例えば、記載された組成物は、経腸的におよび／または非経口的に投与され得る。いくつかの実施形態では、記載された組成物は、錠剤および／またはカプセルによって投与され得る。記載された組成物は、記載された組成物を食品に振りかけ、液体と混合して飲料を提供し、および／または直接投与することを可能にする粉末の形態で提供されてもよい。記載された組成物はゲルの形態で提供されてもよい。組成物中の化合物は、混合され、互いに結合され、および／または別々に提供されてもよい。例えば、組成物は、別の化合物（例えば、ベータ－ヒドロキシブチレートエステルおよび／またはアミノ酸）と結合したベータ－ヒドロキシブチレートを含み得る。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートおよび１つまたは複数の他の化合物が別々に提供される場合がある（例えば、丸剤で）。個体には、ベータ－ヒドロキシブチレートおよび他の化合物が、順次および／または同時に投与される（例えば、丸剤を飲み込む）場合がある。
【0080】
[0118]記載された組成物は、いくつかの実施形態では、体重減少を引き起こし、および
／もしくは個体の体重を維持し、血中ケトン値を上昇させ、および／もしくは維持し、ケトーシスを増大させ、および／もしくは維持し、ならびに／または耐糖能を改善する（例えば、空腹時グルコースレベルを低下させることができ、および／またはグルコース代謝を改善することができる）ための投与プロトコルに従って投与することができる。例えば、記載された組成物は、延長放出製剤を介して１日１回投与されてもよく、および／または１日複数回（例えば、１日１～５回、１日２～５回、１日３～５回など）投与されてもよい。記載された組成物は、体重減少を促進し、体重を維持し、ケトーシスを促進し、血中ケトン値を上昇させるために摂取される他の医薬品または栄養補助食品に代わるものとしてもよく、および／または必要に応じて、１つもしくは複数の他の医薬品または栄養補助食品と組み合わせて利用してもよい。記載された組成物は、メタホルミンなどの耐糖能を改善するために摂取される他の医薬品または栄養補助食品に代わるものとしてもよく、および／または、いくつかの実施形態では、必要に応じて、１つもしくは複数の他の医薬品または栄養補助食品と組み合わせて利用してもよい。
／もしくは個体の体重を維持し、血中ケトン値を上昇させ、および／もしくは維持し、ケトーシスを増大させ、および／もしくは維持し、ならびに／または耐糖能を改善する（例えば、空腹時グルコースレベルを低下させることができ、および／またはグルコース代謝を改善することができる）ための投与プロトコルに従って投与することができる。例えば、記載された組成物は、延長放出製剤を介して１日１回投与されてもよく、および／または１日複数回（例えば、１日１～５回、１日２～５回、１日３～５回など）投与されてもよい。記載された組成物は、体重減少を促進し、体重を維持し、ケトーシスを促進し、血中ケトン値を上昇させるために摂取される他の医薬品または栄養補助食品に代わるものとしてもよく、および／または必要に応じて、１つもしくは複数の他の医薬品または栄養補助食品と組み合わせて利用してもよい。記載された組成物は、メタホルミンなどの耐糖能を改善するために摂取される他の医薬品または栄養補助食品に代わるものとしてもよく、および／または、いくつかの実施形態では、必要に応じて、１つもしくは複数の他の医薬品または栄養補助食品と組み合わせて利用してもよい。
【0081】
[0119]様々な実施形態において、記載された組成物（例えば、ブチレート、ベータ－ヒドロキシブチレート、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレート、関連化合物、および／または１つもしくは複数の他の化合物）は、記載された成分、記載された成分の同等物、記載された成分の誘導体、記載された成分の複合体、記載された成分の塩、および／またはそれらの組み合わせの１つまたは複数を含み得る。
【0082】
[0120]様々な実施形態では、記載された組成物の１つまたは複数を薬学的に有効な量で投与することができる。薬理学的に有効な量の投与は、ケトーシスを誘発および／または維持し、体重減少を維持および／または促進し、精神プロセス（例えば、認知機能、気分、エネルギー、注意力、集中力、パフォーマンス、老化の影響などを含む鋭敏さ）を向上させ、体組成を改善および／または維持し、記載されている状態または障害の１つまたは複数の治療薬として機能し（例えば、神経障害を治療し）、および／またはそれらの組み合わせを行うことができる。
【0083】
[0121]精神的鋭敏性の向上には様々な種類があることが記載されているが、記憶、集中力、専念力、および／または理解力（例えば、処理速度、処理精度）などの精神的鋭敏性のその他の特徴も、Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートを含む組成物の有効量を投与することで向上させることができる。
【0084】
[0122]対象および／または個体はヒトとして説明されているが、対象および／または個体は、人または人々のグループであってもよい。記載されている様々なシステムおよびプロセスは、ヒトに投与されるものとして記載されているが、記載されているシステムおよびプロセスは、ラット、イヌなどの他の哺乳動物に投与されてもよい。
【0085】
[0123]様々な実施形態において、ベータ－ヒドロキシブチレートは、１つまたは複数の他の化合物（例えば、短鎖、中鎖、および／または長鎖脂肪酸）と同時におよび／または順次投与され得る。例えば、ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／または１つもしくは複数の他の化合物は、粉末、液体、ゲル、および／またはその他の適切な形態で混合されて送達され得る。いくつかの実施形態では、ベータ－ヒドロキシブチレートおよび／または１つもしくは複数の他の化合物は、丸剤、錠剤、カプセル剤、その他の経口投与形態、静脈内、鼻スプレー、舌下タブ／ストリップ、または局所送達、直腸、その他の適切な投与形態、および／またはそれらの組み合わせによって投与され得る。
【0086】
[0124]ベータ－ヒドロキシブチレートという用語は、説明されている実施形態で使用される用語であるが、ベータ－ヒドロキシブチレートは、ベータ－ヒドロキシブチレート、（Ｒ）－３－ヒドロキシ酪酸、（Ｒ）－３－ヒドロキシブタン酸、（３Ｒ）－３－ヒドロ
キシブタン酸、（Ｒ）－３－ヒドロキシブタン酸塩、（Ｒ）－（－）－３－ヒドロキシ酪酸、（Ｒ）－（－）－ベータ－ヒドロキシ酪酸、３－Ｄ－ヒドロキシブチレート、ＢＨＩＢ、ＢＨＢ、３－デルタ－ヒドロキシブチレート、デルタ－３－ヒドロキシブチレート、３－Ｄ－ヒドロキシ酪酸、Ｄ－３－ヒドロキシ酪酸、３Ｒ－ヒドロキシ－ブタン酸、デルタ－ベータ－ヒドロキシブチレート、Ｄ－３－ヒドロキシブチレート、Ｄ－（－）－３－ヒドロキシブチレート、デルタ－３－ヒドロキシ酪酸、（－）－３－ヒドロキシ酪酸、Ｄ－ベータ－ヒドロキシブチレート、（Ｒ）－（－）－ｂ－ヒドロキシブチレート、（Ｒ）－ベータ－ヒドロキシ酪酸、デルタ－（－）－３－ヒドロキシブチレート、（Ｒ）－３－ヒドロキシブチレート、（Ｒ）－ベータ－ヒドロキシブタン酸、（Ｒ）－（－）－ベータ－ヒドロキシブチレート、（－）－３－ヒドロキシ－ｎ－酪酸、（Ｒ）－（－）－ｂ－ヒドロキシ酪酸、ブタン酸，３－ヒドロキシ－、（Ｒ）－酪酸，３－ヒドロキシ－、Ｄ－（－）－（Ｒ）－３－８２５７８－４６－９、ベータ－Ｄ－ヒドロキシ酪酸、Ｄ－ベータ－ヒドロキシ酪酸、（３Ｒ）－３－デルタ－ヒドロキシ酪酸、３－（Ｒ）－ヒドロキシ酪酸、および／または（－）－ベータ－ヒドロキシブチレート、とも称される。
キシブタン酸、（Ｒ）－３－ヒドロキシブタン酸塩、（Ｒ）－（－）－３－ヒドロキシ酪酸、（Ｒ）－（－）－ベータ－ヒドロキシ酪酸、３－Ｄ－ヒドロキシブチレート、ＢＨＩＢ、ＢＨＢ、３－デルタ－ヒドロキシブチレート、デルタ－３－ヒドロキシブチレート、３－Ｄ－ヒドロキシ酪酸、Ｄ－３－ヒドロキシ酪酸、３Ｒ－ヒドロキシ－ブタン酸、デルタ－ベータ－ヒドロキシブチレート、Ｄ－３－ヒドロキシブチレート、Ｄ－（－）－３－ヒドロキシブチレート、デルタ－３－ヒドロキシ酪酸、（－）－３－ヒドロキシ酪酸、Ｄ－ベータ－ヒドロキシブチレート、（Ｒ）－（－）－ｂ－ヒドロキシブチレート、（Ｒ）－ベータ－ヒドロキシ酪酸、デルタ－（－）－３－ヒドロキシブチレート、（Ｒ）－３－ヒドロキシブチレート、（Ｒ）－ベータ－ヒドロキシブタン酸、（Ｒ）－（－）－ベータ－ヒドロキシブチレート、（－）－３－ヒドロキシ－ｎ－酪酸、（Ｒ）－（－）－ｂ－ヒドロキシ酪酸、ブタン酸，３－ヒドロキシ－、（Ｒ）－酪酸，３－ヒドロキシ－、Ｄ－（－）－（Ｒ）－３－８２５７８－４６－９、ベータ－Ｄ－ヒドロキシ酪酸、Ｄ－ベータ－ヒドロキシ酪酸、（３Ｒ）－３－デルタ－ヒドロキシ酪酸、３－（Ｒ）－ヒドロキシ酪酸、および／または（－）－ベータ－ヒドロキシブチレート、とも称される。
【0087】
[0125]様々な実施形態において、ベータ－ヒドロキシブチレートは、組成物に含まれる、ある量、ある形態、および／またはあるスケジュールで投与される、および／または特定の形態（例えば、複合体および／または結合）であるものとして説明される。Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートは、必要に応じて、記載されたベータ－ヒドロキシブチレートと同じ量またはそれより少ない量で、記載されたベータ－ヒドロキシブチレートの様々な実施形態で利用され得る。
【0088】
[0126]実施形態は、説明されている特定のシステムやプロセスに限定されるものではなく、当然ながら変化する可能性があることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、限定することを意図したものではないことも理解されるべきである。本明細書で使用されている単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、内容が明確に別段の定めがない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「１つの化合物」という言及は、２つ以上の化合物の組み合わせを含み、「ベータ－ヒドロキシブチレート」という言及は、ベータ－ヒドロキシブチレートの異なるタイプおよび／または組み合わせを含む。
【0089】
[0127]本開示は詳細に説明されているが、添付の請求項によって定義される本開示の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更、置換、および修正が本明細書において行われ得ることが理解されるべきである。さらに、本出願の範囲は、本明細書に記載されたプロセス、機械、製造、物質の構成、手段、方法、およびステップの特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。当業者であれば、本開示から容易に理解できるように、本明細書に記載の対応する実施形態と実質的に同じ機能を実行するか、または実質的に同じ結果を達成する、現在存在する、または後で開発されるプロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、またはステップが、本開示に従って利用され得る。従って、添付の請求項は、そのようなプロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、またはステップをその範囲内に含めることを意図している。
【誤訳訂正2】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
個体における体重減少を維持または増加させる方法であって、組成物を経口投与するステップを含み、組成物は、
Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の１つまたは複数の塩を含む、約０．５ｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート、および
任意で、１つもしくは複数の香料、１つもしくは複数のビタミン、１つもしくは複数のミネラル、１つもしくは複数の結合剤、または１つもしくは複数の液体キャリアのうちの少なくとも１つ
からなり、
経口投与が個体における体重減少を誘発または維持する、方法。
【請求項2】
液体キャリアが水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の量が、約０．５～約５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
約０．５ｇ～約１５ｇのベータ－ヒドロキシブチレートが、ベータ－ヒドロキシブチレートの少なくとも１つのポリマー、および
Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの少なくとも１つの塩
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
組成物の投与が精神的鋭敏性を増加させる、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
組成物の投与が、代謝、脂肪減量、脂肪酸化、運動機能、または筋肉量のうちの少なくとも１つを増加させる、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
組成物が１日５回まで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の１つまたは複数の塩が、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸マグネシウム、またはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カルシウム塩のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
個体におけるケトーシスを維持または誘発する方法であって、組成物を経口投与するステップを含み、組成物は、
Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の１つまたは複数の塩を含む、約０．５ｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート、および
任意で、１つもしくは複数の香料、１つもしくは複数のビタミン、１つもしくは複数のミネラル、１つもしくは複数の結合剤、または１つもしくは複数の液体キャリアのうちの少なくとも１つ
からなり、
経口投与が個体におけるケトーシスを誘発または維持する、方法。
【請求項10】
Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の量が、約０．５～約５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの１つまたは複数の塩が、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カルシウム、またはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸マグネシウムのうちの少なくとも１つを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
液体キャリアが、水、ミルク、またはココナッツウォーターのうちの少なくとも１つを含む請求項１に記載の方法。
【請求項13】
組成物の投与が、代謝、脂肪減量、脂肪酸化、運動機能、または筋肉量のうちの少なくとも１つを増加させる、請求項９に記載の方法。
【請求項14】
化合物の投与が、精神的鋭敏性、認知機能、気分、エネルギー、注意力、集中力、またはパフォーマンスのうちの少なくとも１つを増加させる、請求項９に記載の方法。
【請求項15】
個体におけるケトーシスを維持または誘発する方法であって、組成物を経口投与するステップを含み、組成物は、
Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸塩の１つまたは複数の塩を含む、約０．５ｇ～約１５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレート、
約５００ｍｇ未満のカフェインを含む、ケトン値を独立して増加させることができる追加の化合物、および
任意で、１つもしくは複数の香料、１つもしくは複数のビタミン、１つもしくは複数のミネラル、１つもしくは複数の結合剤、または１つもしくは複数の液体キャリアのうちの少なくとも１つ
からなり、
投与が、個体におけるケトーシスを誘発または維持する、方法。
【請求項16】
組成物が約５ｍｇ～約５０ｍｇのカフェインを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
組成物が、約０．５ｇ～約５ｇのＲ－ベータ－ヒドロキシブチレートおよび約５ｍｇ～約５０ｍｇのカフェインを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
Ｒ－ベータ－ヒドロキシブチレートの１つまたは複数の塩が、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カリウム、Ｒ－ベータ－ヒドロキシ酪酸カルシウム、またはＲ－ベータ－ヒドロキシ酪酸マグネシウムのうちの少なくとも１つを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項19】
組成物の投与が、体重減少、代謝、脂肪減量、脂肪酸化、運動機能、筋肉量、精神的鋭敏性、認知機能、気分、エネルギー、注意力、集中力、またはパフォーマンスのうちの少なくとも１つを増加させる、請求項１５に記載の方法。
【請求項20】
液体キャリアが、水、ミルク、またはココナッツウォーターのうちの少なくとも１つを含む、請求項１５に記載の方法。
【誤訳訂正3】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】全図
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【図14A】
【図14B】
【図14C】
【図15】
【図16】
【国際調査報告】