特表2024-545946 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ ステッラ・エルエルシーの特許一覧

特表2024-545946ジエンからのアルファ－ネクロジルイソブチレートの調製

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-16

(54)【発明の名称】ジエンからのアルファ－ネクロジルイソブチレートの調製

(51)【国際特許分類】

C07C 67/08 20060101AFI20241209BHJP

C07C 69/24 20060101ALI20241209BHJP

C07C 29/00 20060101ALI20241209BHJP

C07C 33/12 20060101ALI20241209BHJP

C07C 33/02 20060101ALI20241209BHJP

C07C 69/587 20060101ALI20241209BHJP

C07C 33/035 20060101ALI20241209BHJP

C07F 7/18 20060101ALI20241209BHJP

C07C 69/738 20060101ALI20241209BHJP

C07C 69/533 20060101ALI20241209BHJP

C07C 69/593 20060101ALI20241209BHJP

C07B 61/00 20060101ALN20241209BHJP

【ＦＩ】

C07C67/08 CSP

C07C69/24

C07C29/00

C07C33/12

C07C33/02

C07C69/587

C07C33/035

C07F7/18 F

C07C69/738 Z

C07C69/533

C07C69/593

C07B61/00 300

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024531230

(86)(22)【出願日】2022-11-23

(85)【翻訳文提出日】2024-07-18

(86)【国際出願番号】 US2022050900

(87)【国際公開番号】W WO2023096997

(87)【国際公開日】2023-06-01

(31)【優先権主張番号】63/282,459

(32)【優先日】2021-11-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524195396

【氏名又は名称】ステッラ・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100141265

【弁理士】

【氏名又は名称】小笠原有紀

(72)【発明者】

【氏名】ウェンツ，ドナルド・レイモンド

(72)【発明者】

【氏名】ベルコ，エリック・アレン

【テーマコード（参考）】

4H006

4H039

4H049

【Ｆターム（参考）】

4H006AA01

4H006AA02

4H006AB05

4H006AC25

4H006AC41

4H006AC45

4H006AC48

4H006BA23

4H006BE36

4H006BE61

4H006BJ20

4H006BQ10

4H006FC22

4H006FE11

4H006KA06

4H006KA31

4H039CA40

4H039CH20

4H049VN01

4H049VP01

4H049VQ20

4H049VR23

4H049VR41

4H049VU01

4H049VU36

4H049VW01

4H049VW02

(57)【要約】

α－ネクロジルイソブチレートを調製する方法であって、式（ＩＸ）の化合物を環化して、式（Ｘａ）および（Ｘｂ）の化合物の混合物を生産すること；次いで、式（Ｘａ）および（Ｘｂ）の化合物の混合物をイソブチリルドナーと反応させて、α－ネクロジルイソブチレートを生産することを含む、上記方法が本明細書に記載される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

α－ネクロジルイソブチレートを調製する方法であって、
式（ＩＸ）の化合物：

【化1】

（式中、
Ｒ^２は、

【化2】

【化3】

である場合、還元剤は、環化前または後に添加され；
Ｒ^３は、水素であるか、Ｃ_１～１０アルキル、もしくはハロゲン、－ＯＲ^４、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＣＯ_２Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、－Ｓｉ（Ｒ^４）_３、－Ｂ（ＯＲ^４）_２からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されたＣ_１～１０アルキルであるか、１～４個のＲ^４置換基で任意に置換されていてもよい３～１２員の複素環であるか、１～４個のＲ^４置換基で任意に置換されていてもよい３～１２員の炭素環であり；
Ｒ^４は、各存在につき、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１～４アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、または－ＮＯ_２である）
を環化して、式（Ｘａ）および（Ｘｂ）の化合物：

【化4】

の混合物を生産すること；次いで、
式（Ｘａ）および（Ｘｂ）の化合物の混合物をイソブチリルドナーと反応させて、α－ネクロジルイソブチレートを生産すること；または代替として、
式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２は、

【化5】

である）を環化して、α－ネクロジルイソブチレートを生産すること
を含む、上記方法。

【請求項2】

式（ＩＸ）の化合物を環化することが、式（ＩＸ）の化合物を遷移金属カルベン錯体触媒と反応させることを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

式（ＩＸ）の化合物を環化することが、式（ＩＸ）の化合物をルテニウム（ＩＩ）カルベン錯体触媒と反応させることを含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

ルテニウム（ＩＩ）カルベン錯体触媒が、（１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ^３が、

【化6】

（式中、ｎは、０、１、２、３、または４である）
からなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_１アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

Ｒ^３が、水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

Ｒ^２が、

【化7】

であり、Ｒ^１が、メチルまたはエチルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

式（ＶＩＩ）の化合物：

【化8】

をオレフィン化すること、およびヒドロキシル保護基（ＰＧ）を除去して、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２は、

【化9】

である）を生産することをさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

ヒドロキシル保護基が、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル（ＴＢＳ）基である、請求項１～６または８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

式（ＶＩＩ）の化合物をオレフィン化することが、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＣＨＲ^３）ＰＰｈ_３のホスホニウムイリドまたは式（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（ＣＨＲ^３）のチタンメチリデンと反応させることを含む、請求項１～６または８～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

式（ＶＩＩ）の化合物をオレフィン化することが、式（ＶＩＩ）の化合物を式（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（ＣＨ_２）のチタンメチリデンと反応させることを含む、請求項１～６または８～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

式（ＶＩＩＩ）の化合物をオレフィン化することが、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＣＨ_２）ＰＰｈ_３のホスホニウムイリドと反応させることを含む、請求項１～６または８～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

式（ＶＩ）の化合物：

【化10】

を酸化して、式（ＶＩＩ）の化合物を生産することをさらに含む、請求項１～６または８～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

式（ＩＶ）の化合物を酸化することが、式（ＩＶ）の化合物を、ニトロキシルラジカル、超原子価ヨウ素化合物または活性化ＤＭＳＯと反応させることを含む、請求項１～６または８～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

式（ＩＶ）の化合物を酸化することが、式（ＩＶ）の化合物をニトロキシルラジカルと反応させることを含む、請求項１～６または８～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

ニトロキシルラジカルが、ニトロキシルラジカル前駆体を化学量論的な酸化剤と反応させることによって形成され、この場合、ニトロキシルラジカル前駆体は、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）、４－ヒドロキシ－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル４－アセトアミド（４－ＯＨ－ＴＥＭＰＯ）、４－アセトアミド－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（４－アセトアミド－ＴＥＭＰＯ）、２－アザアダマンタンＮ－オキシル（ＡＺＡＤＯ）、または９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ－オキシル（ＡＢＮＯ）である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

ニトロキシルラジカル前駆体が、ＴＥＭＰＯである、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

化学量論的な酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウム、酸素、または（ジアセトキシヨード）ベンゼンである、請求項１６または１７に記載の方法。

【請求項19】

化学量論的な酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウムである、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

式（Ｖ）の化合物：

【化11】

にヒドロキシル保護基を付加して、式（ＶＩ）の化合物を生産することをさらに含む、請求項１～６または８～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

式（ＩＩＩ）の化合物：

【化12】

を還元剤で還元して、式（Ｖ）の化合物を生産することをさらに含む、請求項１～６または８～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

還元剤が、金属水素化物である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

還元剤が、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、水素化ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウム、または水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

還元剤が、水素化ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【化13】

をオレフィン化して、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２は、

【化14】

である）を生産することをさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

式（ＶＩＩＩ）の化合物をオレフィン化することが、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＣＨＲ^３）ＰＰｈ_３のホスホニウムイリドまたは式（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（ＣＨＲ^３）のチタンメチリデンと反応させることを含む、請求項１～７または２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

式（ＶＩＩＩ）の化合物をオレフィン化することが、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（ＣＨ_２）のチタンメチリデンと反応させることを含む、請求項１～７または２５～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

式（ＶＩＩＩ）の化合物をオレフィン化することが、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＣＨ_２）ＰＰｈ_３のホスホニウムイリドと反応させることを含む、請求項１～７または２５～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

式（ＩＶ）の化合物：

【化15】

をホルミル化して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生産することをさらに含む、請求項１～７または２５～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

式（ＩＩＩ）の化合物：

【化16】

中の１つの

【化17】

部分を選択的に脱カルボキシ基化し、式（ＩＶ）の化合物を生産することをさらに含む、請求項１～７または２３～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

式（ＩＩＩ）の化合物中の１つの

【化18】

部分を脱カルボキシ基化することが、式（ＩＩＩ）の化合物をＬｉＣｌと反応させることを含む、請求項１～７または２３～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素である）を式（ＩＩ）の化合物：

【化19】

と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生産することをさらに含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

式（ＩＸ）の化合物：

【化20】

（式中、
Ｒ^２は、

【化21】

であり；
Ｙは、ハロゲンであり；
ＰＧは、ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、６～１２員のアリール、または水素であり、該Ｃ_１～１０アルキル、該Ｃ_３～７シクロアルキル、および該６～１２員のアリールはそれぞれ、任意選択で、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～２ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、－ＯＣ_１～４アルキル、および－ＯＣ_１～２ハロアルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ｒ^３は、水素であるか、Ｃ_１～１０アルキル、もしくはハロゲン、－ＯＲ^４、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＣＯ_２Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、－Ｓｉ（Ｒ^４）_３、－Ｂ（ＯＲ^４）_２からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されたＣ_１～１０アルキルであるか、１～４個のＲ^４置換基で任意に置換されていてもよい３～１２員の複素環であるか、１～４個のＲ^４置換基で任意に置換されていてもよい３～１２員の炭素環であり；
Ｒ^４は、各存在につき、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１～４アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、または－ＮＯ_２である）。

【請求項34】

Ｒ^３が、

【化22】

（式中、ｎは、０、１、２、３、または４である）
からなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_１アルキルである、請求項３３に記載の化合物。

【請求項35】

Ｒ^３が、水素である、請求項３３に記載の化合物。

【請求項36】

式（ＸＩ）の化合物：

【化23】

（式中、
Ｒ^２は、

【化24】

であり；
Ｙは、ハロゲンであり；
ＰＧは、ヒドロキシル保護基である）。

【請求項37】

ヒドロキシル保護基が、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル（ＴＢＳ）基である、請求項３６に記載の化合物。

【請求項38】

式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【化25】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、６～１２員のアリール、または水素であり、該Ｃ_１～１０アルキル、該Ｃ_３～７シクロアルキル、および該６～１２員のアリールはそれぞれ、任意選択で、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～２ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、－ＯＣ_１～４アルキル、および－ＯＣ_１～２ハロアルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）。

【請求項39】

式（ＩＶ）の化合物：

【化26】

【請求項40】

式（ＩＩＩ）の化合物：

【化27】

【請求項41】

Ｒ^１が、メチルまたはエチルである、請求項３３～３４または３８～４０のいずれか一項に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０２１年１１月２３日付けで出願された米国仮特許出願第６３／２８２，４５９号の優先権を主張し、その全体の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

【0002】

技術分野
[0002]この開示は、一般的に、ジエン中間体化合物からα－ネクロジルイソブチレート（necrodyl isobutryate）を調製する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

導入
[0003]ブドウのコナカイガラムシ（ブドウオナガコナカイガラムシ（Pseudococcus maritimus））は、米国、欧州、および南アメリカにおいてブドウや仁果類の害虫である。ブドウのコナカイガラムシは植物流体（plant fluids）を餌にすることで、果実の損傷を引き起こし、長期的な植物の生育能に影響を与え、疾患の媒体として作用する。これらの理由のために、ブドウのコナカイガラムシの制御は、商業的な栽培者にとって多大な関心を集めている。現在のブドウのコナカイガラムシの制御方法は、典型的には広範の防虫剤スプレーを頼るが、これは残留物や長期にわたる耐性の問題があるために、フェロモンベースの制御製品の開発が多大な商業的な関心を集めている。

【0004】

[0004]２００７年に、Millarおよび共同研究者によって（Figadere, B. A.ら、Tetrahedron Lett、2007、48、8434～8437）、ブドウのコナカイガラムシ（ブドウオナガコナカイガラムシ）の性フェロモンが、トランス－α－ネクロジルイソブチレートとして同定された。それに続く２０１０年の同じグループによる経過観察研究は、現場環境でブドウのコナカイガラムシを引き付けることにおいて、トランス－α－ネクロジルイソブチレートのラセミ混合物が、いずれの鏡像異性体単独より有効であったことを示した。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Figadere, B. A.ら、Tetrahedron Lett、2007、48、8434-8437

【発明の概要】

【0006】

[0005]一部の形態において、本発明の開示は、α－ネクロジルイソブチレートを調製する方法であって、
（ｉ）式（ＩＸ）の化合物：

【0007】

【化1】

【0008】

（式中、
Ｒ^２は、

【0009】

【化2】

【0010】

【0011】

【化3】

【0012】

である場合、還元剤は、環化前または後に添加され；
Ｒ^３は、水素であるか、Ｃ_１～１０アルキルであるか、ハロゲン、－ＯＲ^４、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＣＯ_２Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、－Ｓｉ（Ｒ^４）_３、－Ｂ（ＯＲ^４）_２からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されたＣ_１～１０アルキルであるか、１～４個のＲ^４置換基で任意に置換されていてもよい３～１２員の複素環であるか、１～４個のＲ^４置換基で任意に置換されていてもよい３～１２員の炭素環であり；
Ｒ^４は、各存在につき、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１～４アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、または－ＮＯ_２である）
を環化して、式（Ｘａ）および（Ｘｂ）の化合物：

【0013】

【化4】

【0014】

の混合物を生産すること；次いで、
（ｉｉ）式（Ｘａ）および（Ｘｂ）の化合物の混合物をイソブチリルドナーと反応させて、α－ネクロジルイソブチレートを生産すること；または代替として、
式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２は、

【0015】

【化5】

【0016】

である）を環化して、α－ネクロジルイソブチレートを生産すること
を含む、上記方法を提供する。

【0017】

[0006]一部の形態において、本方法は、式（ＶＩＩ）の化合物：

【0018】

【化6】

【0019】

をオレフィン化すること、およびヒドロキシル保護基（ＰＧ）を除去して、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２は、

【0020】

【化7】

【0021】

である）を生産することをさらに含んでいてもよい。

【0022】

[0007]本方法は、式（ＶＩ）の化合物：

【0023】

【化8】

【0024】

を酸化して、式（ＶＩＩ）の化合物を生産することをさらに含んでいてもよい。

【0025】

[0008]本方法は、式（Ｖ）の化合物：

【0026】

【化9】

【0027】

にヒドロキシル保護基を付加して、式（ＶＩ）の化合物を生産することをさらに含んでいてもよい。

【0028】

[0009]本方法は、式（ＩＩＩ）の化合物：

【0029】

【化10】

【0030】

を還元剤で還元して、式（Ｖ）の化合物を生産することをさらに含んでいてもよい。

【0031】

[0010]代替として、他の形態において、α－ネクロジルイソブチレートを調製する方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【0032】

【化11】

【0033】

をオレフィン化して、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２は、

【0034】

【化12】

【0035】

である）を生産することを含んでいてもよい。

【0036】

[0011]本方法は、式（ＩＶ）の化合物：

【0037】

【化13】

【0038】

をホルミル化して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生産することをさらに含んでいてもよい。

【0039】

[0012]本方法は、式（ＩＩＩ）の化合物：

【0040】

【化14】

【0041】

中の１つの

【0042】

【化15】

【0043】

部分を選択的に脱カルボキシ基化（decarboxylating）し、式（ＩＶ）の化合物を生産することをさらに含んでいてもよい。

【0044】

[0013]本方法は、加えて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素である）を式（ＩＩ）の化合物：

【0045】

【化16】

【0046】

と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生産することを含んでいてもよい。

【発明を実施するための形態】

【0047】

[0014]本開示のあらゆる実施態様を詳細に説明する前に、本開示は、その適用において、以下の説明に記載の、または以下の図面で例示される構成要素の構造および配置の詳細に限定されないことが理解されるであろう。本開示は、他の実施態様が可能であり、様々な方法で実施または実行することができる。

【0048】

Ｉ．定義
[0015]別段の指定がない限り、本明細書において使用される全ての専門用語や科学用語は、当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾がある場合、本発明の文書が定義を含め優先するものとする。方法および材料が後述されるが、本発明の開示の実施または試験において本明細書に記載されたものに類似した、またはそれらと同等の方法および材料が使用することができる。本明細書で述べられる全ての公報、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりそれら全体が本明細書に組み入れられる。本明細書で開示される材料、方法、および実施例は単なる例示にすぎず、限定することを意図しない。

【0049】

[0016]用語「含む（comprise(s)）」、「含む（include(s)）」、「有すること」、「有する」、「できる」、「であり得る」、「含有する」、およびそれらの派生語は、本明細書で使用される場合、追加の行為または構造の可能性を排除しないオープンエンドの移行句、用語、または言葉であることが意図される。単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数形の指示対象を含む。本発明の開示はまた、明示的に記載されているかまたはされていないかにかかわらず、本明細書で示された実施態様または要素を「含む」、それら「からなる」、およびそれら「から本質的になる」他の実施態様も予期している。

【0050】

[0017]本明細書で使用される場合、用語「約」は、正確な値が必ずしも到達可能であるとは限らないことを示すのに使用される。それゆえに、用語「約」は、この不確定性の限界を示すのに使用される。用語「約」は、示された数のプラスまたはマイナス１０％を指す場合もある。例えば、「約１０％」は、９％～１１％の範囲を示す場合があり、「約１」は、０．９～１．１を意味する場合がある。「約」の他の意味は、四捨五入など文脈から明らかな場合があり、その場合、例えば「約１」は、０．５～１．４を意味する場合もある。修飾句「約」はまた、２つの端点の絶対値によって定義される範囲を開示するとしてもみなされるものとする。例えば、表現「約２～約４」はまた、範囲「２～４」も開示する。

【0051】

[0018]具体的な官能基および化学用語の定義は、以下でより詳細に記載される。この開示の目的に関して、化学元素は、Periodic Table of the Elements、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、内表紙に従って同定され、具体的な官能基は、一般的にそこに記載されている通りに定義される。加えて、有機化学の一般原則、同様に具体的な機能的な部分および反応性は、Organic Chemistry、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito、1999;Smith and March March's Advanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons, Inc.、ニューヨーク、2001;Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc.、ニューヨーク、1989;Carruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press、ケンブリッジ、1987に記載され、これらそれぞれの内容全体は参照により本明細書に組み入れられる。

【0052】

[0019]用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、基－Ｏ－アルキルを指す。アルコキシの代表的な例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。

【0053】

[0020]用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、直鎖または分岐鎖の飽和した炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」または「Ｃ_１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。用語「Ｃ_１～４アルキル」は、１～４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、およびｎ－デシルが挙げられる。

【0054】

[0021]用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。

【0055】

[0022]用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。

【0056】

[0023]用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるアミノ基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義される少なくとも１つのアルキル基を意味する。

【0057】

[0024]用語「アミド」は、本明細書で使用される場合、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－または－ＮＲＣ（Ｏ）－（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル、またはヘテロアルキルであり得る）を意味する。

【0058】

[0025]用語「アミノアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義される少なくとも１つのアミノ基を意味する。

【0059】

[0026]用語「アミノ」は、本明細書で使用される場合、－ＮＲ_ｘＲ_ｙ（式中、Ｒ_ｘおよびＲ_ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル、またはヘテロアルキルであり得る）を意味する。アミノが２つの他の部分を一緒に結合させているアミノアルキル基または他のあらゆる部分のケースにおいて、アミノは、－ＮＲ_ｘ－であり得る（式中、Ｒ_ｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル、またはヘテロアルキルであり得る）。

【0060】

[0027]用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、フェニルであるか、または親分子部分に結合したフェニル、およびシクロアルカン基に融合したフェニル（例えば、アリールは、インダン－４－イルであり得る）、６員のアレーン基に融合したフェニル（すなわち、アリールは、ナフチルである）、または非芳香族複素環に融合したフェニル（例えば、アリールは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルであり得る）を指す。用語「フェニル」は、置換基を指す場合に使用され、６員のアレーンという用語は、縮合環を指す場合に使用される。６員のアレーンは、単環式（例えば、ベンゼンまたはベンゾ）である。アリールは、単環式（フェニル）または二環式（例えば、９～１２員の融合二環式系）であり得る。

【0061】

[0028]用語「シアノアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子部分に結合した少なくとも１つの－ＣＮ基を意味する。

【0062】

[0029]用語「シクロアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義されるシクロアルキル基を指す。

【0063】

[0030]用語「シクロアルキル」または「シクロアルカン」は、本明細書で使用される場合、環員として全て炭素原子を含有し、二重結合がゼロの飽和環系を指す。用語「シクロアルキル」は、本明細書において、置換基として存在する場合、シクロアルカンを指すものとして使用される。シクロアルキルは、単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、融合二環式シクロアルキル（例えば、デカヒドロナフタレニル）、または環の２つの隣接しない原子が、１、２、３、または４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結された架橋されたシクロアルキル（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）であり得る。シクロアルキルの代表的な例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、およびビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。

【0064】

[0031]用語「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」は、本明細書で使用される場合、環員として全て炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、好ましくは環１つ当たり５～１０個の炭素原子を有する、非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。用語「シクロアルケニル」は、本明細書において、置換基として存在する場合、シクロアルケンを指すものとして使用される。シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル）、融合二環式シクロアルケニル（例えば、オクタヒドロナフタレニル）、または環の２つの隣接しない原子が、１、２、３、または４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結された架橋されたシクロアルケニル（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）であり得る。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルが挙げられる。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルが挙げられる。

【0065】

[0032]用語「カルボシクリル」は、「シクロアルキル」または「シクロアルケニル」を意味する。用語「炭素環」は、「シクロアルカン」または「シクロアルケン」を意味する。用語「カルボシクリル」は、置換基として存在する場合、「炭素環」を指す。

【0066】

[0033]シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンという用語は、ベースの環由来の２価の基、すなわちシクロアルカン、複素環由来の２価の基を指す。例証の目的で、シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンの例としては、それぞれ、

【0067】

【化17】

【0068】

および

【0069】

【化18】

【0070】

が挙げられる。シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンとしては、ジェミナルな２価の基、例えば１，１－Ｃ_３～６シクロアルキレン（すなわち、

【0071】

【化19】

【0072】

）が挙げられる。さらなる例は、１，１－シクロプロピレン（すなわち、

【0073】

【化20】

【0074】

）である。

【0075】

[0034]用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用される場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦを意味する。

【0076】

[0035]用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１、２、３、４、５、６、７、または８個の水素原子がハロゲンで置き換えられた本明細書で定義されるアルキル基を意味する。

【0077】

[0036]用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義される少なくとも１つのハロアルキル基を意味する。

【0078】

[0037]用語「ハロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個またはそれより多くの水素原子がハロゲンで置き換えられた本明細書で定義されるシクロアルキル基を意味する。

【0079】

[0038]用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、炭素原子の１個またはそれより多くがＳ、Ｏ、Ｐ、およびＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられた本明細書で定義されるアルキル基を意味する。ヘテロアルキルの代表的な例としては、これらに限定されないが、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、アミド、ならびにアルキルスルフィドが挙げられる。

【0080】

[0039]用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、芳香族の単環式のヘテロ原子を含有する環（単環式ヘテロアリール）または少なくとも１個の単環式ヘテロ芳香環を含有する二環式環系（二環式ヘテロアリール）を指す。用語「ヘテロアリール」は、本明細書において、置換基として存在する場合、ヘテロアレーンを指すものとして使用される。単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子）を含有する５員または６員環である。５員の芳香族の単環式環は、２つの二重結合を有し、６員の芳香族の単環式環は、３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリールは、８～１２員の環系であり、その例としては、融合二環式ヘテロ芳香環系（すなわち、１０π電子系）、例えば、６員のアレーンに融合した単環式ヘテロアリール環（例えば、キノリン－４－イル、インドール－１－イル）、単環式ヘテロアレーンに融合した単環式ヘテロアリール環（例えば、ナフチリジニル）、および単環式ヘテロアレーンに融合したフェニル（例えば、キノリン－５－イル、インドール－４－イル）が挙げられる。二環式ヘテロアリール／ヘテロアレーン基としては、４つの二重結合と、孤立電子対を完全芳香族の１０π電子系に寄与させる少なくとも１個のヘテロ原子とを有する、９員の融合した二環式ヘテロ芳香環系、例えば環の接合点に窒素原子を有する環系（例えば、イミダゾピリジン）またはベンズオキサジアゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールとしてはまた、１つのヘテロ芳香環および１つの非芳香環で構成される融合二環式環系、例えば、単環式炭素環に融合した単環式ヘテロアリール環（例えば、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル）、または単環式複素環に融合した単環式ヘテロアリール環（例えば、２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジニル）も挙げられる。二環式ヘテロアリールは、芳香環原子で親分子部分に結合している。ヘテロアリールの他の代表的な例としては、これらに限定されないが、インドリル（例えば、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－４－イル）、ピリジニル（例えばピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルなど）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－４－イル）、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル（例えば、トリアゾール－４－イル）、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル（例えば、チアゾール－４－イル）、イソチアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾリル（例えば、ベンズイミダゾール－５－イル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プリニル、イソインドリル、キノキサリニル、インタゾリル（例えば、インダゾール－４－イル、インダゾール－５－イル）、キナゾリニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル、およびチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イルが挙げられる。

【0081】

[0040]用語「複素環」または「複素環式の」は、本明細書で使用される場合、単環式複素環、二環式複素環、または三環式複素環を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、本明細書において、置換基として存在する場合、複素環を指すものとして使用される。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７、または８員の環である。３または４員の環は、ゼロまたは１つの二重結合、およびＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員の環は、ゼロまたは１つの二重結合、ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する。６員の環は、ゼロ、１、または２つの二重結合、ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する。７および８員の環は、ゼロ、１、２、または３つの二重結合、ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロシクリルの代表的な例としては、これらに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２－オキソ－３－ピペリジニル、２－オキソアゼパン－３－イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル（oxocanyl）、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２－チアジナニル（thiazinanyl）、１，３－チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、６員のアレーンに融合した単環式複素環、または単環式シクロアルカンに融合した単環式複素環、または単環式シクロアルケンに融合した単環式複素環、または単環式複素環に融合した単環式複素環、または単環式ヘテロアレーンに融合した単環式複素環、またはスピロ複素環基、または環の２つの隣接しない原子が１、２、３、もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋または２、３、もしくは４個の炭素原子を有するアルケニレン架橋によって連結された架橋単環式複素環系である。二環式ヘテロシクリルは、非芳香環原子で親分子部分に結合されている（例えば、インドリン－１－イル）。二環式ヘテロシクリルの代表的な例としては、これらに限定されないが、クロマン－４－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（例えば２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル）、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル（例えば３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル、イソインドリン－２－イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニル、６－オキサスピロ［２．５］オクタン－１－イル、および３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルが挙げられる。三環式複素環は、６員のアレーンに融合した二環式複素環、または単環式シクロアルカンに融合した二環式複素環、または単環式シクロアルケンに融合した二環式複素環、または単環式複素環に融合した二環式複素環、または二環式環の２つの隣接しない原子が１、２、３、もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋または２、３、もしくは４個の炭素原子を有するアルケニレン架橋によって連結された二環式複素環によって例示される。三環式複素環の例としては、これらに限定されないが、オクタヒドロ－２，５－エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ－２Ｈ－２，５－メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４－メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ－アダマンタン（１－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、およびオキサアダマンタン（２－オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。単環式、二環式、および三環式ヘテロシクリルは、非芳香環原子で親分子部分に接続されている。

【0082】

[0041]用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、本明細書で使用される場合、－ＯＨ基を意味する。

【0083】

[0042]用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子部分に結合した少なくとも１つの－ＯＨ基を意味する。

【0084】

[0043]「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」などの用語は、特定の例において、基に存在する原子の数を示す記号が先に記載される場合がある（例えば、「Ｃ_１～４アルキル」、「Ｃ_３～６シクロアルキル」、「Ｃ_１～４アルキレン」）。これらの記号は、当業者によって一般的に理解される通りに使用される。例えば、表示「Ｃ」とそれに続く下付きの数字は、それに続く基に存在する炭素原子の数を示す。したがって、「Ｃ_３アルキル」は、３個の炭素原子を有するアルキル基である（すなわち、ｎ－プロピル、イソプロピル）。「Ｃ_１～４」の場合のように範囲が記載される場合、それに続く基のメンバーは、列挙された範囲内に含まれるあらゆる数の炭素原子を有していてもよい。例えば、「Ｃ_１～４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する配置された（すなわち、直鎖または分岐鎖の）アルキル基である。

【0085】

[0044]用語「置換された」は、１つまたはそれより多くの非水素置換基でさらに置換されていてもよい基を指す。置換基としては、これらに限定されないが、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、－ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート、およびアシルが挙げられる。

【0086】

[0045]本明細書に記載される化合物に関して、それらの基および置換基は、選択や置換が安定な化合物をもたらすように、原子および置換基の許容される原子価に従って選択することができ、例えば、再配列、環化、除去などによって自発的に変換を受けないものである。

【0087】

ＩＩ．ジエン中間体化合物
[0046]一部の形態において、本発明の開示は、式（ＩＩＩ）～（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）～（ＩＸ）、および（ＸＩ）のジエン中間体化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は本明細書で定義される通りである）を提供する。

【0088】

[0047]本発明の開示において有用なジエン中間体化合物は、以下の番号付けされた実施態様に記載される。第１の実施態様はＥ１と表され、第２の実施態様はＥ２と表され、以下同様である。

【0089】

Ｅ１．式（ＩＸ）の化合物：

【0090】

【化21】

【0091】

（式中、
Ｒ^２は、

【0092】

【化22】

【0093】

であり；
Ｙは、ハロゲンであり；
ＰＧは、ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、６～１２員のアリール、または水素であり、該Ｃ_１～１０アルキル、該Ｃ_３～７シクロアルキル、および該６～１２員のアリールはそれぞれ、任意選択で、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～２ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、－ＯＣ_１～４アルキル、および－ＯＣ_１～２ハロアルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、水素であるか、Ｃ_１～１０アルキル、もしくはハロゲン、－ＯＲ^４、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＣＯ_２Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、－Ｓｉ（Ｒ^４）_３、－Ｂ（ＯＲ^４）_２からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されたＣ_１～１０アルキルであるか、１～４個のＲ^４置換基で任意に置換されていてもよい３～１２員の複素環であるか、１～４個のＲ^４置換基で任意に置換されていてもよい３～１２員の炭素環であり；
Ｒ^４は、各存在につき、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１～４アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、または－ＮＯ_２である）。

【0094】

Ｅ２．Ｒ^３が、

【0095】

【化23】

【0096】

（式中、ｎは、０、１、２、３、または４である）からなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_１アルキルである、実施態様１に記載の化合物。

【0097】

Ｅ３．Ｒ^３が、水素である、実施態様１に記載の化合物。

【0098】

Ｅ４．式（ＸＩ）の化合物：

【0099】

【化24】

【0100】

（式中、
Ｒ^２は、

【0101】

【化25】

【0102】

であり；
Ｙは、ハロゲンであり；
ＰＧは、ヒドロキシル保護基である）。

【0103】

Ｅ５．ヒドロキシル保護基が、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル（ＴＢＳ）基である、実施態様４に記載の化合物。

【0104】

Ｅ６．式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【0105】

【化26】

【0106】

【0107】

Ｅ７．式（ＩＶ）の化合物：

【0108】

【化27】

【0109】

【0110】

Ｅ８．式（ＩＩＩ）の化合物：

【0111】

【化28】

【0112】

【0113】

Ｅ９．Ｒ^１が、メチルまたはエチルである、実施態様１～２または６～８のいずれか一項に記載の化合物。

【0114】

ＩＩＩ．α－ネクロジルイソブチレートを調製するための方法
[0048]α－ネクロジルイソブチレートは、以下のスキームに示される例示的な合成プロセスによって調製することができる。

【0115】

[0049]以下に記載のスキームの説明で使用された略語は、以下の通りである：
Ｍｅは、メチルであり；
Ｅｔは、エチルであり；
Ｃｐは、η^５－シクロペンタジエニルであり；
Ｐｈは、フェニルであり；
Ａｃは、アセチルであり；
Ｂｎは、ベンジルであり；
ＫＯ^ｔＢｕは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり；
Ｍｓは、メタンスルホニルであり；
Ｔｓは、トルエンスルホニルであり；
Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホネートであり；
ＴＭＳは、トリメチルシランであり；
ＴＢＳは、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリルであり；
ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリルであり；
ＴＩＰＳは、トリイソプロピルシリルであり；
ＮＥｔ_３は、トリエチルアミンであり；
ｎ－ＢｕＬｉは、ｎ－ブチルリチウムであり；
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり；
ＬｉＨＭＤＳは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；
ＫＨＭＤＳは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；
ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；
Δは、熱であり；
ＭＨ_ｘは、金属水素化物であり；
ＰＧは、保護基であり；
ＤＩＢＡＬ－Ｈは、水素化ジイソブチルアルミニウムであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ＰＰｈ_３は、トリフェニルホスフィンであり；
ＰｈＭｅは、トルエンであり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ホベイダ－グラブス触媒は、（１，３－ビス－（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである。

【0116】

[0050]本開示の一部の形態において、α－ネクロジルイソブチレートは、一般的なスキームＡに示される順序に従って合成されてもよい。

【0117】

【化29】

【0118】

[0051]本開示の他の形態において、α－ネクロジルイソブチレートは、一般的なスキームＢに示される順序に従って合成されてもよい。

【0119】

【化30】

【0120】

[0052]上記の順序で示される各変換を以下でより詳細に説明する。

【0121】

【化31】

【0122】

[0053]一般的なスキーム１は、一般的なスキームＡおよびＢにおける第１の工程を示す。一般的なスキーム１で示されるように、式Ａのγ，γ－マロネートをアリル型グリニャール試薬と反応させて、式Ｂの中間体ジエステル化合物を形成することができる。

【0123】

【化32】

【0124】

[0054]一般的なスキーム２は、一般的なスキームＡにおける第２の工程を示す。一般的なスキーム２で示されるように、標準的な脱カルボキシ基（decarboxylation）反応の反応条件下で、式Ｂの中間体化合物を無機塩と反応させて、式Ｃのモノエステル中間体化合物を形成することができる。様々な場合において、無機塩は、ＬｉＣｌであり得る。様々な場合において、極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＳＯであり得る。様々な場合において、反応は、少なくとも１５０℃に加熱されてもよい。

【0125】

【化33】

【0126】

[0055]一般的なスキーム３は、一般的なスキームＡにおける第３の工程を示す。一般的なスキーム３で示されるように、式Ｃの中間体化合物は、標準的なホルミル化条件下でホルミル化することができる。様々な場合において、式Ｃの化合物を塩基と反応させ、それに続いてギ酸塩またはギ酸と反応させて、式Ｄの化合物を形成する。好適な塩基としては、これらに限定されないが、有機金属化合物の塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＭＤＳ）、またはリチウムジアルキルアミド塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ））、またはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯ^ｔＢｕ）が挙げられる。様々な場合において、式Ｃの化合物を、塩基と反応させ、それに続いてギ酸エチル（ＨＣＯ_２Ｅｔ）と反応させて、式Ｄの化合物を形成することができる。様々な場合において、塩基は、有機リチウム塩基であり得る。有機リチウム塩基は、リチウムアミド塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）またはリチウムジアルキルアミド塩基（例えば、ＬＤＡ）であり得る。様々な場合において、塩基は、ＬＤＡであり得る。

【0127】

【化34】

【0128】

[0056]一般的なスキーム４は、一般的なスキームＡにおける第４の工程を示す。一般的なスキーム４で示されるように、式Ｄの中間体化合物は、式Ｄの化合物を、チタンメチリデンまたはホスホニウムイリド（例えば、式（ＣＨＲ^３）ＰＰｈ_３のホスホニウムイリド）と反応させて、式Ｅの中間体化合物を形成することによってオレフィン化することができる。様々な場合において、式Ｄの化合物は、式（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（ＣＨＲ^３）のチタンメチリデンと反応する。様々な場合において、式Ｄの化合物は、式（ＣＨＲ^３）ＰＰｈ_３のホスホニウムイリドと反応する。様々な場合において、チタンメチリデンは、（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（ＣＨ_２）であり得る。様々な場合において、ホスホニウムイリドは、（ＣＨ_２）ＰＰｈ_３であり得る。チタンメチリデンおよびホスホニウムイリド試薬は、公知の手順を使用して調製することができる。例えば、式（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（（ＣＨＲ^３）のチタンメチリデンは、式（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（ＣＨＲ^３）ＣｌＡｌ（ＣＨ_３）_２の試薬（例えば、テッベ試薬）または式Ｃｐ_２Ｔｉ（ＣＨ_２Ｒ^３）_２の試薬（例えば、ペタシス試薬）を、穏やかなルイス塩基（例えば、ピリジン）と反応させることによって調製されてもよい。ホスホニウムイリドは、適切な塩基（例えば、ＫＯ^ｔＢｕまたはｎ－ＢｕＬｉ）での脱プロトン化によってホスホニウム塩から調製されてもよい。ホスホニウム塩は、ハロゲン化アルキル（例えば式ＣＨ_２Ｒ^３Ｂｒの臭化アルキル）とトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）とを反応させることによって調製されてもよい。

【0129】

【化35】

【0130】

[0057]一般的なスキーム５は、一般的なスキームＡにおける第５の工程を示す。一般的なスキーム５で示されるように、式Ｅの中間体化合物は、オレフィンのクロスメタセシス（閉環メタセシス（ＲＣＭ）とも称される）を介して環化されてもよい。式Ｅの中間体化合物は、式Ｅの化合物を遷移金属触媒（例えば、遷移金属カルベン錯体触媒）と反応させて、式Ｆの中間体化合物を形成することによって環化されてもよい。この反応のための例示的な溶媒としては、非プロトン性有機溶媒（例えば、トルエン）が挙げられる。様々な場合において、遷移金属触媒は、ルテニウム（ＩＩ）カルベン錯体触媒である。様々な場合において、ルテニウム（ＩＩ）カルベン錯体触媒は、（１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである。

【0131】

【化36】

【0132】

[0058]一般的なスキーム６は、一般的なスキームＡにおける最後から２番目の工程を示す。一般的なスキーム６で示されるように、式Ｆの化合物を金属水素化物（ＭＨ_ｘ）還元剤と反応させることによって、式Ｆの中間体化合物を還元して、（Ｒ，Ｒ）－α－ネクロドールと（Ｒ，Ｓ）－α－ネクロドールとのジアステレオマー混合物を生産することができる。表１に、金属水素化物還元剤の例を示す。

【0133】

【表1】

【0134】

[0059]様々な例において、還元剤は、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、水素化ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウム、または水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）（表１）であり得る。様々な場合において、還元剤は、水素化ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムである。

【0135】

【化37】

【0136】

[0060]一般的なスキーム７は、一般的なスキームＡおよびＢにおける最終的な工程を示す。（Ｒ，Ｒ）－α－ネクロドールと（Ｒ，Ｓ）－α－ネクロドールとのジアステレオマー混合物をイソブチリルドナーと反応させて、α－ネクロジルイソブチレートを形成することができる。好適なイソブチリルドナーとしては、これらに限定されないが、塩化イソブチリル、イソ酪酸、無水イソ酪酸、およびアルキルイソブチレート（例えば、メチル、エチル、またはプロピルイソブチレート）が挙げられる。（Ｒ，Ｒ）－α－ネクロドールと（Ｒ，Ｓ）－α－ネクロドールとの混合物は、好適なアシル化条件下で、イソブチリルドナーと反応させることができる。例えば（Ｒ，Ｒ）－α－ネクロドールおよび（Ｒ，Ｓ）－α－ネクロドールは、有機溶媒中、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）およびトリエチルアミン（ＮＥｔ_３）の存在下で、イソブチリルドナーと反応させることができる。有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり得る。様々な場合において、イソブチリルドナーは、

【0137】

【化38】

【0138】

であってもよく、式中、Ｘ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＰｉｖ、

【0139】

【化39】

【0140】

、または

【0141】

【化40】

【0142】

である。様々な場合において、イソブチリルドナーは、塩化イソブチリルであり得る。

【0143】

【化41】

【0144】

[0061]一般的なスキーム８は、一般的なスキームＢにおける第２の工程を示す。一般的なスキーム８は、式Ｂのジエステル中間体化合物の式Ｇのジオール中間体化合物への還元を示す。式Ｂの化合物を金属水素化物（ＭＨ_ｘ）と反応させて、式Ｇの化合物を生産することができる。表１に、金属水素化物還元剤の例を示す。様々な場合において、還元剤は、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、水素化ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウム、または水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）（表１）であり得る。様々な場合において、還元剤は、水素化ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムである。

【0145】

【化42】

【0146】

[0062]一般的なスキーム９は、一般的なスキームＢにおける第３の工程を示す。一般的なスキーム９は、式Ｈのモノ保護された化合物（mono-protected compounds)を形成するための式Ｇのジオール中間体のモノ保護（monoprotection）を示す。式Ｇの化合物の場合のヒドロキシル基の保護は、望ましい保護基（ＰＧ）に応じて、GreeneおよびWutsに記載されるあらゆる適切な方法、または他の当業者周知の方法によってなされ得る。例えば、保護基（ＰＧ）がシリルエーテルである場合、ヒドロキシル基の保護は、式Ｇの化合物を、塩基および有機溶媒の存在下で、シリル化剤、例えばクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリドｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル（ＴＢＤＰＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（ＴＩＰＳＣｌ）、またはｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）と反応させて、シリル化された式Ｈの化合物を形成することを含んでいてもよい。例示的な有機溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびトルエン（ＰｈＭｅ）が挙げられる。好適な塩基としては、イミダゾール、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯ^ｔＢｕ）が挙げられる。様々な場合において、シリル化剤は、ＴＢＳＣｌであってもよく、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯ^ｔＢｕ）を含んでいてもよく、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含んでいてもよい。様々な場合において、溶媒は、トルエン（ＰｈＭｅ）をさらに含んでいてもよい。様々な場合において、得られた式Ｈの化合物中の保護基（ＰＧ）は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、またはｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル（ＴＢＳ）であり得る。様々な場合において、保護基（ＰＧ）は、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル（ＴＢＳ）である。

【0147】

【化43】

【0148】

[0063]一般的なスキーム１０で示されるように、式Ｈの中間体アルコール化合物は、式Ｈの化合物を酸化剤と反応させて、式Ｉの化合物を形成することによって酸化されていてもよい。好適な酸化剤としては、これらに限定されないが、ニトロキシルラジカル、超原子価ヨウ素化合物、および活性化ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯを、これらに限定されないが塩化オキサリル、ＳＯ_３、ピリジン、または無水酢酸などの活性化剤と反応させることによって形成されてもよい）が挙げられる。表２は、式Ｈの化合物を酸化させるのに使用可能なニトロキシルラジカルの例を示す。

【0149】

【表2】

【0150】

[0064]表３は、式Ｈの化合物を酸化させるのに使用可能な超原子価ヨウ素化合物の例を示す。

【0151】

【表3】

【0152】

[0065]様々な場合において、ニトロキシルラジカルは、ニトロキシルラジカル前駆体を化学量論的な酸化剤と反応させることによって形成され、この場合、ニトロキシルラジカル前駆体は、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）、４－ヒドロキシ－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル４－アセトアミド（４－ＯＨ－ＴＥＭＰＯ）、４－アセトアミド－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（４－アセトアミド－ＴＥＭＰＯ）、２－アザアダマンタンＮ－オキシル（ＡＺＡＤＯ）、または９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ－オキシル（ＡＢＮＯ）である。様々な場合において、ニトロキシルラジカル前駆体は、ＴＥＭＰＯである。様々な場合において、化学量論的な酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウム、酸素、または（ジアセトキシヨード）ベンゼンである。

【0153】

【化44】

【0154】

[0066]一般的なスキーム１１は、一般的なスキームＢにおける第５の工程を示す。一般的なスキーム１１で示されるように、式Ｉの中間体化合物は、式Ｉの化合物を、チタンメチリデンまたはホスホニウムイリド（例えば、式（ＣＨＲ^３）ＰＰｈ_３のホスホニウムイリド）と反応させて、式Ｊの中間体化合物を形成することによってオレフィン化することができる。様々な場合において、式Ｉの化合物は、式（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（ＣＨＲ^３）のチタンメチリデンと反応する。様々な場合において、式Ｉの化合物は、式（ＣＨＲ^３）ＰＰｈ_３のホスホニウムイリドと反応する。様々な場合において、チタンメチリデンは、（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（ＣＨ_２）であり得る。様々な場合において、ホスホニウムイリドは、（ＣＨ_２）ＰＰｈ_３であり得る。チタンメチリデンおよびホスホニウムイリド試薬は、公知の手順を使用して調製することができる。例えば、式（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（（ＣＨＲ^３）のチタンメチリデンは、式（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（ＣＨＲ^３）ＣｌＡｌ（ＣＨ_３）_２のテッベ試薬または式Ｃｐ_２Ｔｉ（ＣＨ_２Ｒ^３）_２のペタシス試薬を、穏やかなルイス塩基（例えば、ピリジン）と反応させることによって調製されてもよい。ホスホニウムイリドは、適切な塩基（例えば、ＫＯ^ｔＢｕまたはｎ－ＢｕＬｉ）での脱プロトン化によってホスホニウム塩から調製されてもよい。ホスホニウム塩は、ハロゲン化アルキル（例えば式ＣＨ_２Ｒ^３Ｂｒの臭化アルキル）とトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）とを反応させることによって調製されてもよい。

【0155】

【化45】

【0156】

[0067]一般的なスキーム１２で示されるように、式Ｊの保護されたアルコール中間体化合物を脱保護して、式Ｋのアルコール中間体化合物を形成してもよい。式Ｊの化合物における保護されたヒドロキシル基の脱保護は、特定の保護基に応じて、GreeneおよびWutsに記載されるあらゆる適切な方法、または他の当業者周知の方法によってなされ得る。例えば、保護基（ＰＧ）がシリルエーテルである場合、式Ｊの保護されたアルコールを式Ｋのアルコールに変換するために、式Ｊの保護されたヒドロキシル基を酸またはフッ化物と反応させることが好適な方法であると予想される。したがって、一部の実施において、脱保護は、保護されたアルコールを、酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸）またはフッ化物（例えば、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ））と反応させることによってなされる。特定の脱保護方法は、分子に存在する特定の保護基および他の官能性の必要条件に従って選択される。

【0157】

【化46】

【0158】

[0068]一般的なスキーム１３は、一般的なスキームＢにおける最後から２番目の工程を示す。一般的なスキーム１３で示されるように、式Ｋの中間体化合物は、オレフィンのクロスメタセシス（閉環メタセシス（ＲＣＭ）とも称される）を介して環化されてもよい。式Ｋの中間体化合物を、式Ｋの化合物を遷移金属触媒（例えば、遷移金属カルベン錯体触媒）と反応させることによって環化して、（Ｒ，Ｒ）－α－ネクロドールと（Ｒ，Ｓ）－α－ネクロドールとのジアステレオマー混合物を生産することができる。この反応のための例示的な溶媒としては、非プロトン性有機溶媒（例えば、トルエン）が挙げられる。様々な場合において、遷移金属触媒は、ルテニウム（ＩＩ）カルベン錯体触媒である。様々な場合において、ルテニウム（ＩＩ）カルベン錯体触媒は、（１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである。

【0159】

[0069]一般的なスキーム４および一般的なスキーム１１のプロセスでの使用に好適なオレフィン化条件は当業界において周知である。好適な条件としては、一般的なスキーム４および一般的なスキーム１１において一般的に概説され、本明細書の実施例に記載されるものが挙げられる。

【0160】

[0070]一般的なスキーム６および一般的なスキーム８のプロセスでの使用に好適な還元条件は当業界において周知である。好適な条件は、一般的なスキーム６および一般的なスキーム８において概説されたものを含み、本明細書の実施例に記載される通りである。

【0161】

[0071]一般的なスキーム７および一般的なスキーム１３のプロセスでの使用に好適な環化条件は当業界において周知である。好適な条件は、一般的なスキーム７および一般的なスキーム１３に概説されたものを含み、本明細書の実施例に記載される通りである。

【0162】

[0072]α－ネクロジルイソブチレートおよび中間体化合物は、有機合成の分野の当業者周知の方法によって単離および精製されてもよい。化合物を単離および精製するための従来の方法の例としては、これらに限定されないが、シリカゲル、アルミナ、またはアルキルシラン基で誘導体化されたシリカなどの固体支持体でのクロマトグラフィー、任意に活性炭での前処理を伴う高温または低温での再結晶、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空中での昇華、および粉砕を挙げることができ、これらは、例えば、Furniss、Hannaford、Smith、およびTatchellによる「Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry」、第5版(1989)、Longman Scientific& Technical出版、エセックスCM20 2JE、イングランドに記載される通りである。

【0163】

[0073]開示された化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素を有していてもよく、それによって化合物は、望ましい塩を形成するために酸で処理することができる。例えば、化合物を、室温で、または室温を超える温度で酸と反応させて、望ましい塩を提供することができ、これは、堆積させ、冷却後にろ過によって収集される。この反応に好適な酸の例としては、これらに限定されないが、酒石酸、乳酸、コハク酸、加えて、マンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、またはグルタミン酸などが挙げられる。

【0164】

[0074]それぞれ個々の工程の最適な反応条件および反応時間は、採用された特定の反応物および使用される反応物に存在する置換基に応じて変更することができる。実施例の章で、具体的な手順を提供する。反応物は、従来の方式で、例えば残留物から溶媒を取り除くことによって、ワークアップでき、これらに限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、粉砕、およびクロマトグラフィーなどの一般的に当業界において公知の手法に従ってさらに精製することができる。別段の記載がない限り、出発材料および試薬は、商業的に入手可能であるか、または化学文献に記載される方法を使用して商業的に入手可能な材料から当業者によって調製することができるかのいずれかである。出発材料は、商業的に入手可能ではない場合、標準的な有機化学の技術、公知の構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、または上述したスキームもしくは合成の実施例の章に記載される手順に類似した技術から選択される手順によって調製することができる。

【0165】

[0075]反応条件、試薬および合成経路の順序の適切な操作、反応条件に適合できないあらゆる化学官能基の保護、ならびに本方法の反応の順序における好適なポイントでの脱保護を含む慣例的な実験が本発明の範囲に含まれる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を使用して様々な置換基を保護および脱保護するための方法は当業者周知である；その例は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、PGM WutsおよびTW Greeneの、Greene’s book titled Protective Groups in Organic Synthesis（第４版）、John Wiley & Sons、NY(2006)に見出すことができる。本発明の化合物の合成は、上記で説明した合成スキームや具体的な実施例に記載されるものに類似した方法によって達成することができる。

【0166】

[0076]開示された化合物の光学的に活性な形態が必要な場合、それは、光学的に活性な出発材料（例えば、好適な反応工程の非対称誘導によって調製された）を使用して本明細書に記載される手順のうち１つを行うことによって、または標準的手順（例えばクロマトグラフ分離、再結晶、または酵素による分割）を使用する化合物または中間体の立体異性体の混合物の分割によって得ることができる。

【0167】

[0077]同様に、開示された化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、それは、出発材料として純粋な幾何異性体を使用して上記の手順のうちの１つを行うことによって、またはクロマトグラフ分離などの標準的手順を使用する化合物または中間体の幾何異性体の混合物の分割によって得ることができる。

【0168】

[0078]記載される合成スキームおよび具体的な実施例は例示的であり、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものとして解釈されないものとすることが理解される。合成方法および具体的な実施例の全ての代替物、改変、および均等物が特許請求の範囲内に含まれる。

【実施例】

【0169】

ＩＶ．実施例
[0079]前述の内容は、以下の実施例を参照することによってよりよく理解することができ、実施例は、例示の目的で提示され、技術範囲を限定することは意図されない。

【0170】

略語：
ａｑ．は、水性であり；
Ｍｅは、メチルであり；
Ｅｔは、エチルであり；
ｇは、グラムであり；
ｋｇは、キログラムであり；
Ｌは、リットルであり；
ｍｏｌまたはｍｏｌ．は、モルであり；
Ｍは、モル／リットルであり；
Ｎは、モル当量数／リットルであり；
ｗｔ％または％（ｗ／ｗ）は、重量パーセントであり；
ｅｑ、ｅｑ．、またはｅｑｕｉｖは、当量であり；
ｓａｔ．は、飽和であり；
ｈまたはｈｒは、時間であり；
ｍｉｎまたはｍｉｎ．は、分であり；
ｓまたはｓｅｃは、秒であり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＴＢＳは、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリルであり；
ＧＣＭＳは、ガスクロマトグラフィー質量分析であり；
ＮＭＲは、核磁気共鳴であり；
ｂｐは、沸点であり；
ＣＩは、化学イオン化である。

【0171】

実施例１：ジエチル２－（２，３，４－トリメチルペンタ－４－エン－２－イル）マロネートの調製

【0172】

【化47】

【0173】

[0080]Ｎ_２雰囲気下の清潔で乾燥したリアクターに、削状マグネシウム（８７５ｇ、３６．０３ｍｏｌ）、２－メチルテトラヒドロフラン（１０．０Ｌ）およびトルエン（１０．０Ｌ）を入れた。次に、１－ブロモプロパン（４．３８７ｋｇ、１３５．６７ｍｏｌ）をリアクターに添加した。プロピルマグネシウムブロミドへの変換が完了するまで、反応物を撹拌した。次いで、二塩化チタノセン（８８．８１ｇ、０．３６ｍｏｌ）をリアクターに添加した。混合物を４０℃に温め、次いでイソプレン（３．０３８ｋｇ、４４．５９ｍｏｌ）を添加し、アリルグリニャール試薬への変換が完了するまで反応物を熟成させた。混合物を－１０℃に冷却し、イソプロピリデンマロン酸ジエチル（５．００ｋｇ、２４．９７ｍｏｌ）を添加した。反応物を熟成させ、次いで２０％（ｗ／ｗ）クエン酸（１７．５Ｌ）でクエンチした。その後、有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および水で洗浄した。有機相を収集し、真空中で濃縮して、７．１５１ｋｇ（８５％収量）の望ましい生成物を油状物として得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.97 - 1.05 (m, 6 H) 1.12 (s, 3 H) 1.20 - 1.26 (m, 6 H) 1.70 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.15 Hz, 1 H) 3.47 (s, 1 H) 4.10 - 4.18 (m, 4 H) 4.67 - 4.71 (m, 1 H) 4.81 (s, 1 H). GCMS (CI) m/z 271.0 (270.18 calcd. for C₁₇H₃₄O₂ ⁺[M]⁺)。

【0174】

実施例２：２－（２，３，４－トリメチルペンタ－４－エン－２－イル）プロパン－１，３－ジオールの調製

【0175】

【化48】

【0176】

[0081]Ｎ_２雰囲気下の清潔で乾燥したリアクターに、トルエン（２７．７Ｌ）およびトルエン中の水素化ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムの７０％（ｗ／ｗ）溶液（１３．９６９ｋｇ、４８．３７ｍｏｌ）を入れた。ジエチル２－（２，３，４－トリメチルペンタ－４－エン－２－イル）マロネート（５．０３０ｋｇ、１８．６０ｍｏｌ）を添加し、反応が完了したとみなされるまで２０℃で熟成させた。反応物を１０℃に冷却し、次いで２０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を添加した。苛性アルカリ添加後に水を添加し、次いで全ての固体が溶解するまでバッチを撹拌した。水性相を除去し、次いで有機相を水で３回洗浄した。溶媒を真空中で除去し、表題の化合物を収集し、真空中での蒸留（ｂｐ９３℃／０．４ｔｏｒｒ）によって精製して、２．９９７ｋｇ（８６％収量）の表題の化合物をろう質の固体として得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.85 (s, 3 H) 0.87 (s, 3 H) 1.03 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 1.77 (s, 3 H) 1.90 (ddd, J=8.99, 5.69, 3.30 Hz, 1 H) 2.33 (q, J=7.21 Hz, 1 H) 2.79 (br s, 1 H) 2.83 (br s, 1 H) 3.80 (dt, J=19.99, 9.81 Hz, 2 H) 4.00 - 4.06 (m, 2 H) 4.74 (s, 1 H) 4.88 (s, 1 H). GCMS (CI) m/z 186.9 (186.16 calcd. for C₁₁H₂₂O₂ ⁺[M]⁺)。

【0177】

実施例３：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３，４，５－テトラメチルヘキサ－５－エン－１－オールの調製

【0178】

【化49】

【0179】

[0082]Ｎ_２雰囲気下の清潔で乾燥したリアクターに、ＴＨＦ（８．１３２ｋｇ、１４．５０ｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの２０％（ｗ／ｗ）溶液を入れ、次いで２－（２，３，４－トリメチルペンタ－４－エン－２－イル）プロパン－１，３－ジオール（２．７０２ｋｇ、１４．５０ｍｏｌ）およびトルエン（１４．２Ｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次に、この溶液を１５℃に冷却し、トルエン（４．３７２ｋｇ、１４．５０ｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドの５０％（ｗ／ｗ）溶液を計量された様式で添加した。反応物を３０分間熟成させ、次いでＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、撹拌した。水性相を除去し、有機残留物を水で２回洗浄した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去して、４．３３０ｋｇ（９９％収量）の表題の化合物を、ジアステレオマーの５０／５０混合物として得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.14 - 0.17 (range, 12 H) 0.86 (s, 3 H) 0.89 - 0.92 (m, 9 H) 0.96 - 0.98 (range, 18 H) 1.02 - 1.11 (range, 6 H) 1.81 (br d, J=6.24 Hz, 6 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 2.32 - 2.40 (m, 2 H) 3.29 (br s, 1 H) 3.42 (br s, 1 H) 3.74 - 3.88 (m, 4 H) 3.93 (br d, J = 10.27 Hz, 2 H) 4.00 - 4.06 (m, 1 H) 4.07 - 4.11 (m, 1 H) 4.75 - 4.97 (m, 5 H). GCMS (CI) m/z 301.0 (300.25 calcd. for C₁₇H₃₂O₂Si⁺[M]⁺)。

【0180】

実施例４：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３，４，５－テトラメチルヘキサ－５-エンオールの調製

【0181】

【化50】

【0182】

[0083]空気雰囲気下の清潔で乾燥したリアクターに、臭化銅（Ｉ）（３５３．９ｇ、２．４６ｍｏｌ）、２，２’－ビピリジル（１９２．１ｇ、１．２３ｍｏｌ）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）（１９２．２ｇ、１．２３ｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（１０１．０ｇ、１．２３ｍｏｌ）、－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３，４，５－テトラメチルヘキサ－５－エン－１－オール（３．６９７ｋｇ、１２．３０ｍｏｌ）、およびスルホラン（３％水を含有する）（１１．０９Ｌ）を入れた。混合物を５５℃に温め、次いで反応が完了したとみなされるまで浸漬管を介して空気を吹き込んだ。ヘプタンを添加し、混合物を、５０％（ｗ／ｗ）クエン酸水溶液、水および２５％（ｗ／ｗ）チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性相を取り除いた後、有機相を、ＮａＨＣＯ_３水溶液、それに続いて水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去して、３．３２９ｋｇ（９１％収量）の表題の化合物を得た。アルデヒドをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。GCMS (CI) m/z 299.0 (298.23 calcd. for C₁₇H₃₄O₂Si⁺[M]⁺)。

【0183】

実施例５：３，３，４，５－テトラメチル－２－ビニルヘキサ－５－エン－１－オールの調製

【0184】

【化51】

【0185】

[0084]清潔で乾燥したリアクターに、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．０５７ｋｇ、１１．３６ｍｏｌ）を入れ、脱気し、Ｎ_２で充填し戻した。ＴＨＦ（６．２Ｌ）、それに続いてＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの２０ｗｔ％溶液（６．３１３ｋｇ、１１．２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５時間撹拌した。混合物を－１０℃に冷却し、次いで２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３，４，５－テトラメチルヘキサ－５－エンオール（３．０８２ｋｇ、１０．３２ｍｏｌ）を添加した。目標とする変換が達成されるまで、反応物を２０℃で撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、それに続いて水を添加した。かき混ぜを止め、水性相を除去した。ヘプタン、水、およびメタノールを添加し、かき混ぜた。かき混ぜを止め、水性相を除去した。その後、有機相を、水とメタノールとの混合物で２回洗浄した。次に、メタノール（１２．３Ｌ）およびＨＣｌの１５％水溶液（２５１ｇ、１．０３ｍｏｌ）を添加し、３５℃に温めた。ＴＢＳエーテルの除去が完了したとみなされるまで、反応物を撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄した。水性相を除去し、有機相を水で洗浄した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を蒸留（ｂｐ５１℃／０．４ｔｏｒｒ）によって精製して、１．３３５ｋｇ（７１％収量）の表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.76 - 0.84 (m, 9 H) 0.87 (s, 3 H) 0.92 - 0.99 (m, 6 H) 1.41 (br s, 2 H) 1.69 - 1.71 (s, 3 H) 1.71 - 1.72 (s, 3 H) 2.17 - 2.28 (m, 4 H) 3.34 (dt, J = 15.82, 10.34 Hz, 2 H) 3.69 - 3.83 (m, 2 H) 4.68 (br s, 2 H) 4.81 (br d, J=13.57 Hz, 2 H) 5.14 (dd, J=17.06, 1.65 Hz, 2 H) 5.22 - 5.29 (m, 2 H) 5.67 - 5.75 (m, 2 H)。 GCMS (CI) m/z 182.9 (182.17 calcd. for C₁₂H₂₂O⁺[M]⁺)。

【0186】

実施例６：３，３，４，５－テトラメチル－２－ビニルヘキサ－５－エン－１－オールからの（（１Ｓ，４Ｓ）－３，４，５，５－テトラメチルｃｙｃｌｏペンタ－２－エン－１－イル）メチルイソブチレート（α－ネクロジルイソブチレート）の調製

【0187】

【化52】

【0188】

[0085]Ｎ_２雰囲気下の清潔で乾燥したリアクターに、３，３，４，５－テトラメチル－２－ビニルヘキサ－５－エン－１－オール（１．１８５ｋｇ、６．５０ｍｏｌ）および酢酸エチル（３．６Ｌ）を入れ、６０℃に温めた。ホベイダ－グラブス触媒（４．０７ｇ、０．００６５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７１ｍｌ）中に溶解させ、３時間かけてリアクターに添加した。反応が完了したとみなされるまで、反応物を撹拌し、次いで反応混合物を２５℃に冷却し、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７．９４ｇ、０．０６５ｍｏｌ）、それに続いて無水イソ酪酸（１．１８２ｋｇ、７．４８ｍｏｌ）を添加した。反応が完了したとみなされるまで、反応物を撹拌した。メタノール（２３４ｇ、７．３１ｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。次に、反応物を周囲温度に冷却し、ＨＣｌ水溶液を添加した。水性相を除去し、次いで有機相を、ＮａＨＣＯ_３の８％水溶液で２回、それに続いて水で洗浄した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を蒸留（ｂｐ８０℃／２ｔｏｒｒ）によって精製して、１．３６７ｋｇ（９４％収量）の表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.79 (s, 3 H) 0.88 - 0.93 (m, 6 H) 0.96 - 0.99 (m, 6 H) 1.11 (s, 3 H) 1.16 - 1.20 (m, 12 H) 1.67 (s, 6 H) 2.11 - 2.22 (m, 2 H) 2.48 - 2.58 (m, 4 H) 3.96 (ddd, J=15.22, 10.82, 7.15 Hz, 2 H) 4.04 - 4.14 (m, 2 H) 5.15 - 5.20 (m, 2 H)。 GCMS (CI) m/z 225.0 (224.18 calcd. for C₁₄H₂₄O₂ ⁺ [M]⁺)。

【0189】

実施例７：メチル３，３，４，５－テトラメチルヘキサ－５－エノエートの調製

【0190】

【化53】

【0191】

[0086]ＤＭＳＯ（６２４ｍＬ）中のジメチル２－（２，３，４－トリメチルペンタ－４－エン－２－イル）マロネート（１０４．００ｇ、４２９．１ｍｍｏｌ）に、酢酸カリウム（２１０．５５７ｇ、２１４５．５ｍｍｏｌ）および水（１１６ｍＬ、６４３６．５ｍｍｏｌ）を添加した。完了したとみなされるまで、混合物を２０℃で撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと水との間に分配した。水性相を除去し、有機相を水で２回洗浄した。有機相をセライトに通過させてろ過し、次いで真空中で濃縮して、７４．５７ｇ（６７％の粗生成物収量）の材料を油状物として得た。粗生成物を蒸留（ｂｐ７８℃／７ｔｏｒｒ）によって精製して、表題の化合物を得た。GCMS(CI) m/z 184.9(184.15 calcd. for C₁₁H₂₀O₂ ⁺[M]⁺)。

【0192】

実施例８：メチル２－ホルミル－３，３，４，５－テトラメチルヘキサ－５－エノエートの調製

【0193】

【化54】

【0194】

[0087]－７０℃で、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３６．４２８ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ヘキシルリチウム（ヘキサン中の２．３Ｍ、１５０ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間撹拌した後、メチル３，３，４，５－テトラメチルヘキサ－５－エノエート（５１．６８０ｇ、２８０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０分間熟成させた。ギ酸エチル（４１．５４４ｇ、５６０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了したとみなされるまで撹拌した。２ＮＨＣｌの溶液を添加し、水性相を除去し、次いで有機材料を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および水で続けて洗浄した。有機残留物を濃縮して、６５．５４ｇ（７２％収量）の表題の化合物を油状物として得た。GCMS(CI) m/z 212.9(212.14 calcd. for C₁₂H₂₀O₃ ⁺[M]⁺)。

【0195】

実施例９：メチル３，３，４，５－テトラメチル－２－ビニルヘキサ－５－エノエートの調製

【0196】

【化55】

【0197】

[0088]２０℃でのＴＨＦ（３００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１５．０２８ｇ、３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、１２３ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間熟成させた。混合物を－２０℃に冷却し、次いでメチル２－ホルミル－３，３，４，５－テトラメチルヘキサ－５－エノエート（５９．４４１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を添加し、室温に温めながら撹拌した。反応が完了したとみなされたら、２ＮＨＣｌを添加した。水性相を除去し、その後、有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および水で洗浄した。有機残留物を真空中で濃縮し、次いでヘプタンを添加し、溶液を、シリカゲルに通過させてろ過し、ヘプタンで洗浄した。材料を濃縮して、４７．３３ｇ（６５％収量）の表題の化合物を油状物として得た。GCMS(CI) m/z 210.9(210.16 calcd. for C₁₃H₂₂O₂ ⁺[M]⁺)。

【0198】

実施例１０：メチル３，４，５，５－テトラメチルｃｙｃｌｏペンタ－２－エン－１－カルボキシレートの調製

【0199】

【化56】

【0200】

[0089]トルエン（４ｍＬ）中のメチル３，３，４，５－テトラメチル－２－ビニルヘキサ－５－エノエート（２３８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ホベイダ－グラブス触媒（２０．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了したとみなされるまで２０℃で撹拌した。反応混合物をシリカゲルプラグに通過させてろ過し、ヘキサン中の１０％のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで溶出させて、表題の化合物を油状物として得た。GCMS(CI) m/z 182.9(182.13 calcd. for C₁₁H₁₈O₂)。

【0201】

実施例１１：２－（ヒドロキシメチル）－３，３，４，５－テトラメチルヘキサ－５－エン－１－イルイソブチレートの調製

【0202】

【化57】

【0203】

[0090]ＴＨＦ（６２１ｍＬ、１．０３１ｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの２０ｗｔ％溶液に、２－（２，３，４－トリメチルペンタ－４－エン－２－イル）プロパン－１，３－ジオール（１９２．１４ｇ、１．０３１ｍｏｌ）を添加し、周囲温度で３０分間撹拌した。別の清潔なリアクターに、塩化イソブチリル（１１５．３８ｇ、１．０８３ｍｏｌ）およびＴＨＦ（９８８ｍＬ）を入れ、次いで－２０℃未満に冷却した。脱プロトン化した２－（２，３，４－トリメチルペンタ－４－エン－２－イル）プロパン－１，３－ジオールの溶液を、－２０℃未満の温度を維持しながら、塩化イソブチリルの溶液上に移した。反応物を室温に温めながら撹拌した。水、２ＮＨＣｌおよびトルエンを添加した。水性相を除去し、その後有機残留物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および水で洗浄した。溶媒を真空中で除去して、表題の化合物（２６２．２２ｇ、６７％収量）を油状物として得た。GCMS(CI) m/z 257.0(256.20 calcd. for C₁₅H₂₈O₃ ⁺[M]⁺)。

【0204】

実施例１２：３，３，４，５－テトラメチル－２－ビニルヘキサ－５－エン－１－オールの調製

【0205】

【化58】

【0206】

[0091]周囲温度でのトルエン中のメチル３，３，４，５－テトラメチル－２－ビニルヘキサ－５－エノエートの溶液に、トルエン中のナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウム二水素化物の７０％溶液（７４．７ｍＬ、２８９．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。完了したとみなされるまで、反応物を周囲温度で撹拌し、次いで水酸化ナトリウムの２０％ｗ／ｗ水溶液を添加し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。有機相を水で３回洗浄した。有機残留物を濃縮して、３２．８２ｇ（７４％収量）の表題の化合物を油状物として得た。GCMS(CI) m/z 182.9(182.17 calcd. for C₁₂H₂₂O⁺[M]⁺)。

【0207】

[0092]前述した具体的な形態の説明は、他者が、当業界の技術の範囲内の知識を適用することによって、本発明の開示の一般的な概念から逸脱することなく、余計な実験を行わずにこのような具体的な形態を様々な用途に容易に改変するおよび／または適合させることができる程度に十分に、技術の全般的な性質を解明している。それゆえに、このような適用および改変は、本明細書で示される教示および指針に基づいて開示された形態の均等物の意味および範囲内であることが意図される。本明細書における表現または用語は、説明の目的のためであり、限定の目的のためではないことが理解され、したがって本明細書の用語または表現は、教示および指針の観点から当業者によって解釈されることとする。

【0208】

[0093]本開示の幅および範囲は、上述した例示的な形態のいずれかによって限定されるべきではないが、以下の特許請求の範囲およびそれらと等価なものに従ってのみ定義されるべきである。

【0209】

[0094]本出願で引用された全ての公報、特許、特許出願、および／または他の文書は、それぞれ個々の公報、特許、特許出願、および／または他の文書が、あらゆる目的のために参照により組み入れられることが個々に示されたのと同じ程度に、あらゆる目的のために参照によりそれら全体が本明細書に組み入れられる。

【0210】

[0095]完全性の理由で、α－ネクロジルイソブチレートを調製する方法の様々な形態が、以下の番号付けされた実施態様に記載される。第１の実施態様はＥ１と表され、第２の実施態様はＥ２と表され、以下同様である。

【0211】

Ｅ１．α－ネクロジルイソブチレートを調製する方法であって、式（ＩＸ）の化合物：

【0212】

【化59】

【0213】

（式中、
Ｒ^２は、

【0214】

【化60】

【0215】

【0216】

【化61】

【0217】

【0218】

【化62】

【0219】

の混合物を生産すること；次いで
式（Ｘａ）および（Ｘｂ）の化合物の混合物をイソブチリルドナーと反応させて、α－ネクロジルイソブチレートを生産すること；または代替として、
式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２は、

【0220】

【化63】

【0221】

である）を環化して、α－ネクロジルイソブチレートを生産すること
を含む、上記方法。

【0222】

Ｅ２．式（ＩＸ）の化合物を環化することが、式（ＩＸ）の化合物を遷移金属カルベン錯体触媒と反応させることを含む、実施態様１の方法。

【0223】

Ｅ３．式（ＩＸ）の化合物を環化することが、式（ＩＸ）の化合物をルテニウム（ＩＩ）カルベン錯体触媒と反応させることを含む、実施態様１または２の方法。

【0224】

Ｅ４．ルテニウム（ＩＩ）カルベン錯体触媒が、（１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである、実施態様３の方法。

【0225】

Ｅ５．Ｒ^３が、

【0226】

【化64】

【0227】

（式中、ｎは、０、１、２、３、または４である）からなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_１アルキルである、実施態様１～４のいずれか一項に記載の方法。

【0228】

Ｅ６．Ｒ^３が、水素である、実施態様１～４のいずれか一項に記載の方法。

【0229】

Ｅ７．Ｒ^２が、

【0230】

【化65】

【0231】

であり、Ｒ^１が、メチルまたはエチルである、実施態様１～６のいずれか一項に記載の方法。

【0232】

Ｅ８．式（ＶＩＩ）の化合物：

【0233】

【化66】

【0234】

をオレフィン化すること、およびヒドロキシル保護基（ＰＧ）を除去して、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２は、

【0235】

【化67】

【0236】

である）を生産することをさらに含む、実施態様１～６のいずれか一項に記載の方法。

【0237】

Ｅ９．ヒドロキシル保護基が、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル（ＴＢＳ）基である、実施態様１～６または８のいずれか一項に記載の方法。

【0238】

Ｅ１０．式（ＶＩＩ）の化合物をオレフィン化することが、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＣＨＲ^３）ＰＰｈ_３のホスホニウムイリドまたは式（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（ＣＨＲ^３）のチタンメチリデンと反応させることを含む、実施態様１～６または８～９のいずれか一項に記載の方法。

【0239】

Ｅ１１．式（ＶＩＩ）の化合物をオレフィン化することが、式（ＶＩＩ）の化合物を式（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（ＣＨ_２）のチタンメチリデンと反応させることを含む、実施態様１～６または８～１０のいずれか一項に記載の方法。

【0240】

Ｅ１２．式（ＶＩＩＩ）の化合物をオレフィン化することが、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＣＨ_２）ＰＰｈ_３のホスホニウムイリドと反応させることを含む、実施態様１～６または８～１０のいずれか一項に記載の方法。

【0241】

Ｅ１３．式（ＶＩ）の化合物：

【0242】

【化68】

【0243】

を酸化して、式（ＶＩＩ）の化合物を生産することをさらに含む、実施態様１～６または８～１２のいずれか一項に記載の方法。

【0244】

Ｅ１４．式（ＩＶ）の化合物を酸化することが、式（ＩＶ）の化合物を、ニトロキシルラジカル、超原子価ヨウ素化合物または活性化ＤＭＳＯと反応させることを含む、実施態様１～６または８～１３のいずれか一項に記載の方法。

【0245】

Ｅ１５．式（ＩＶ）の化合物を酸化することが、式（ＩＶ）の化合物をニトロキシルラジカルと反応させることを含む、実施態様１～６または８～１４のいずれか一項に記載の方法。

【0246】

Ｅ１６．ニトロキシルラジカルが、ニトロキシルラジカル前駆体を化学量論的な酸化剤と反応させることによって形成され、この場合、ニトロキシルラジカル前駆体は、
（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）、４－ヒドロキシ－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル４－アセトアミド（４－ＯＨ－ＴＥＭＰＯ）、４－アセトアミド－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（４－アセトアミド－ＴＥＭＰＯ）、２－アザアダマンタンＮ－オキシル（ＡＺＡＤＯ）、または９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ－オキシル（ＡＢＮＯ）である、実施態様１５の方法。

【0247】

Ｅ１７．ニトロキシルラジカル前駆体が、ＴＥＭＰＯである、実施態様１６の方法。

【0248】

Ｅ１８．化学量論的な酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウム、酸素、または（ジアセトキシヨード）ベンゼンである、実施態様１６または１７に記載の方法。

【0249】

Ｅ１９．化学量論的な酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウムである、実施態様１６～１８のいずれか一項に記載の方法。

【0250】

Ｅ２０．式（Ｖ）の化合物：

【0251】

【化69】

【0252】

にヒドロキシル保護基を付加して、式（ＶＩ）の化合物を生産することをさらに含む、実施態様１～６または８～１９のいずれか一項に記載の方法。

【0253】

Ｅ２１．式（ＩＩＩ）の化合物：

【0254】

【化70】

【0255】

を還元剤で還元して、式（Ｖ）の化合物を生産することをさらに含む、実施態様１～６または８～２０のいずれか一項に記載の方法。

【0256】

Ｅ２２．還元剤が、金属水素化物である、実施態様１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【0257】

Ｅ２３．還元剤が、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、水素化ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウム、または水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）である、実施態様１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【0258】

Ｅ２４．還元剤が、水素化ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムである、実施態様１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【0259】

Ｅ２５．式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【0260】

【化71】

【0261】

をオレフィン化して、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２は、

【0262】

【化72】

【0263】

である）を生産することをさらに含む、実施態様１～７のいずれか一項に記載の方法。

【0264】

Ｅ２６．式（ＶＩＩＩ）の化合物をオレフィン化することが、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＣＨＲ^３）ＰＰｈ_３のホスホニウムイリドまたは式（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（ＣＨＲ^３）のチタンメチリデンと反応させることを含む、実施態様１～７または２５のいずれか一項に記載の方法。

【0265】

Ｅ２７．式（ＶＩＩＩ）の化合物をオレフィン化することが、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｃ_５Ｈ_５）_２Ｔｉ（ＣＨ_２）のチタンメチリデンと反応させることを含む、実施態様１～７または２５～２６のいずれか一項に記載の方法。

【0266】

Ｅ２８．式（ＶＩＩＩ）の化合物をオレフィン化することが、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＣＨ_２）ＰＰｈ_３のホスホニウムイリドと反応させることを含む、実施態様１～７または２５～２６のいずれか一項に記載の方法。

【0267】

Ｅ２９．式（ＩＶ）の化合物：

【0268】

【化73】

【0269】

をホルミル化して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生産することをさらに含む、実施態様１～７または２５～２８のいずれか一項に記載の方法。

【0270】

Ｅ３０．式（ＩＩＩ）の化合物：

【0271】

【化74】

【0272】

中の１つの

【0273】

【化75】

【0274】

部分を選択的に脱カルボキシ基化（decarboxylating）し、式（ＩＶ）の化合物を生産することをさらに含む、実施態様１～７または２３～２９のいずれか一項に記載の方法。

【0275】

Ｅ３１．式（ＩＩＩ）の化合物中の１つの

【0276】

【化76】

【0277】

部分を脱カルボキシ基化することが、式（ＩＩＩ）の化合物をＬｉＣｌと反応させることを含む、実施態様１～７または２３～２９のいずれか一項に記載の方法。

【0278】

Ｅ３２．式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素である）を、式（ＩＩ）の化合物：

【0279】

【化77】

【0280】

と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生産することをさらに含む、実施態様１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【0281】

Ｅ３３．式（ＩＸ）の化合物：

【0282】

【化78】

【0283】

（式中、
Ｒ^２は、

【0284】

【化79】

【0285】

であり；
Ｙは、ハロゲンであり；
ＰＧは、ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、６～１２員のアリール、または水素であり、該Ｃ_１～１０アルキル、該Ｃ_３～７シクロアルキル、および該６～１２員のアリールはそれぞれ、任意選択で、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～２ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、－ＯＣ_１～４アルキル、および－ＯＣ_１～２ハロアルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３が、水素であるか、Ｃ_１～１０アルキル、もしくはハロゲン、－ＯＲ^４、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＣＯ_２Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、－Ｓｉ（Ｒ^４）_３、－Ｂ（ＯＲ^４）_２からなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されたＣ_１～１０アルキルであるか、１～４個のＲ^４置換基で任意に置換されていてもよい３～１２員の複素環であるか、１～４個のＲ^４置換基で任意に置換されていてもよい３～１２員の炭素環であり；
Ｒ^４は、各存在につき、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１～４アルキル、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、または－ＮＯ_２である）。

【0286】

Ｅ３４．Ｒ^３が、

【0287】

【化80】