特表 2024-546026 ＧＬＰ－１受容体及びＧＩＰ受容体二重アゴニストの医薬組成物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-17

(54)【発明の名称】ＧＬＰ－１受容体及びＧＩＰ受容体二重アゴニストの医薬組成物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/26 20060101AFI20241210BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241210BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241210BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20241210BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20241210BHJP

   C07K 14/605 20060101ALN20241210BHJP

【ＦＩ】

A61K38/26

A61K9/08

A61K9/19

A61K47/02

A61K47/10

A61K47/26

A61P3/10

A61P3/04

C07K14/605 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024527503

(86)(22)【出願日】2022-11-11

(85)【翻訳文提出日】2024-05-08

(86)【国際出願番号】 CN2022131375

(87)【国際公開番号】W WO2023083301

(87)【国際公開日】2023-05-19

(31)【優先権主張番号】202111341752.0

(32)【優先日】2021-11-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】524173372

【氏名又は名称】福建盛迪医薬有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＦＵＪＩＡＮ ＳＨＥＮＧＤＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３０８ Ｗｅｎｇｊｉａｏ Ｒｏａｄ， Ｈａｉｃａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｘｉａｍｅｎ， Ｆｕｊｉａｎ ３６１０２６， Ｃｈｉｎａ

(71)【出願人】

【識別番号】516174219

【氏名又は名称】江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】李 振斌

(72)【発明者】

【氏名】陳 菁

(72)【発明者】

【氏名】曹 雪騰

(72)【発明者】

【氏名】劉 凱

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA30

4C076BB11

4C076CC21

4C076DD23Z

4C076DD26Z

4C076DD30Z

4C076DD37R

4C076DD38D

4C076FF14

4C076FF36

4C076FF39

4C076FF61

4C076FF63

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA19

4C084BA23

4C084BA36

4C084CA59

4C084DB35

4C084MA05

4C084MA17

4C084MA44

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA011

4C084ZA012

4C084ZA331

4C084ZA332

4C084ZA701

4C084ZA702

4C084ZA751

4C084ZA752

4C084ZC331

4C084ZC332

4C084ZC351

4C084ZC352

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA01

4H045BA19

4H045BA50

4H045DA30

4H045EA20

(57)【要約】

ＧＬＰ－１受容体及びＧＩＰ受容体二重アゴニストの医薬組成物並びにその使用を提供する。具体的には、当該医薬組成物は、一般式（Ｉ）に示されるＧＬＰ－１類似体及びリン酸塩緩衝剤などの緩衝剤を含み、上記組成物は、プロピレングリコール、塩化ナトリウム又はマンニトールなどの浸透圧調整剤を更に含んでもよい。当該医薬組成物は、良好な生物学的活性及び安定性を有する。一般式（Ｉ）：Ｒ_１－Ｘ_１－Ｘ_２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘ_１０－Ｓｅｒ－Ｘ_１２－Ｘ_１３－Ｘ_１４－Ｘ_１５－Ｘ_１６－Ｘ_１７－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｘ_２０－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｘ_２３－Ｘ_２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｘ_２７－Ｘ_２８－Ｘ_２９－Ｘ_３０－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｒ_２
（Ｉ）

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）及び（ｂ）を含む医薬組成物であって、
（ａ）一般式（Ｉ）に示されるＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩であり、
Ｒ_１－Ｘ_１－Ｘ_２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘ_１０－Ｓｅｒ－Ｘ_１２－Ｘ_１３－Ｘ_１４－Ｘ_１５－Ｘ_１６－Ｘ_１７－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｘ_２０－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｘ_２３－Ｘ_２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｘ_２７－Ｘ_２８－Ｘ_２９－Ｘ_３０－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｒ_２
（Ｉ）
そのうち、
Ｒ_１はＨ、アルキル基、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ｐＧｌｕであり、又は存在せず、
Ｒ_２は－ＮＨ_２、－ＯＨであり、又は存在せず、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_１０、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１５、Ｘ_１６、Ｘ_１７、Ｘ_１８、Ｘ_１９、Ｘ_２０、Ｘ_２３、Ｘ_２４、Ｘ_２７、Ｘ_２８、Ｘ_２９及びＸ_３０は、独立的に任意の天然又は非天然アミノ酸残基から選ばれ、及び
（ｂ）酢酸塩緩衝剤、ヒスチジン塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、コハク酸塩緩衝剤及びクエン酸緩衝剤から選ばれる何れか１種の緩衝剤であり、好ましくはリン酸塩緩衝剤、より好ましくはリン酸水素二ナトリウムである、医薬組成物。

【請求項2】

Ｘ_１はＴｙｒ又はＨｉｓであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＶａｌ又はＴｙｒ又はＹ１であり、Ｘ_１２はＳｅｒ又はＩｌｅ又はＹ１であり、Ｘ_１３はＴｙｒ又はＡｌａ又はＹ１であり、Ｘ_１４はＬｅｕ又はＮｌｅ又はＹ１であり、Ｘ_１５はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ又はＡｉｂ又はＹ１であり、Ｘ_１７はＧｌｕ、Ｉｌｅ又はＧｌｎ又はＹ１であり、Ｘ_１８はＡｌａ、Ａｉｂ又はＨｉｓであり、Ｘ_１９はＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｎであり、Ｘ_２０はＧｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｌａ、Ａｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＶａｌ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｒｇ又はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙ又はＧｌｎであり、Ｘ_３０はＧｌｙ、Ｌｙｓであり、
Ｙ１は側鎖に置換基が含まれるＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ又はＣｙｓ残基であり、前記置換基は、式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨを有し、
ａは１～３の整数であり、
ｂは１又は２であり、
ｃは１０～３０の整数である、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂであり、Ｘ_１０はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＴｙｒであり、Ｘ_１４はＹ１であり、Ｘ_１５はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ_１７はＩｌｅであり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、
Ｙ１は、請求項２に限定された通りである、
請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

Ｘ_１６はＬｙｓであり、Ｘ_２３はＶａｌであり、Ｘ_２７はＬｅｕである、
請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＹ１であり、Ｘ_１２はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＴｙｒであり、Ｘ_１４はＬｅｕ又はＮｌｅであり、Ｘ_１５はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ_１７はＩｌｅであり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎ又はＬｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、
Ｙ１は、請求項２に限定された通りである、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＹ１であり、Ｘ_１３はＴｙｒであり、Ｘ_１４はＬｅｕ又はＮｌｅであり、Ｘ_１５はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ_１７はＩｌｅであり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎ又はＬｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、
Ｙ１は、請求項２に限定された通りである、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＹ１であり、Ｘ_１４はＬｅｕ又はＮｌｅであり、Ｘ_１５はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ_１７はＩｌｅであり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎ又はＬｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、
Ｙ１は、請求項２に限定された通りである、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項8】

Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＴｙｒであり、Ｘ_１４はＹ１であり、Ｘ_１５はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ_１７はＩｌｅであり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎ又はＬｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、
Ｙ１は、請求項２に限定された通りである、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

Ｘ_２はＡｉｂであり、Ｘ_２０はＧｌｎであり、Ｘ_２４はＡｓｎである、
請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＴｙｒであり、Ｘ_１４はＬｅｕ又はＮｌｅであり、Ｘ_１５はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＹ１であり、Ｘ_１７はＩｌｅであり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎ又はＬｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、
Ｙ１は、請求項２に限定された通りである、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

Ｘ_２はＡｉｂであり、Ｘ_１４はＬｅｕであり、Ｘ_２０はＧｌｎであり、Ｘ_２４はＡｓｎである、
請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＴｙｒであり、Ｘ_１４はＬｅｕ又はＮｌｅであり、Ｘ_１５はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ_１７はＹ１であり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎ又はＬｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、
Ｙ１は、請求項２に限定された通りである、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

ａは２であり、ｂは１又は２であり、ｃは１６～２０の整数である、
請求項２～１２の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

ｃは１６、１８又は２０である、
請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

Ｙ１は側鎖に置換基が含まれるＬｙｓ残基であり、前記置換基は、式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨを有し、
ａは２であり、
ｂは１又は２であり、
ｃは１６又は１８である、
請求項２～１４の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記置換基は、アミド結合を介して前記側鎖上のアミノ基に共有結合する、
請求項２～１５の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

Ｙ１はＫ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－ＯＨ）又はＫ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ２０－ＯＨ）であり、
そのうち、Ｋ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－ＯＨ）は下記の構造を有する：

【化1】

好ましくは下記の構造を有する：

【化2】

Ｋ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ２０－ＯＨ）は下記の構造を有する：

【化3】

、
好ましくは下記の構造を有する：
請求項２～１６の何れか一項に記載の医薬組成物。

【化4】

【請求項18】

前記置換基は、アミド結合を介して前記側鎖上のεアミノ基に共有結合する、
請求項２～１７の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記ＧＬＰ－１類似体は、配列番号２０に示される配列を有し、
好ましくは、前記ＧＬＰ－１類似体は、下記の番号１～１８の何れか一項に示される化合物から選ばれる：

請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記ＧＬＰ－１類似体は、下記の番号１＃～１８＃の何れか一項に示される化合物から選ばれる：

請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記ＧＬＰ－１類似体は、図３の７＃、１２＃、１３＃、１４＃、１５＃、１６＃、１７＃、又は１８＃に示される化合物から選ばれる、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記医薬組成物は、浸透圧調整剤を更に含み、
好ましくは、前記浸透調整剤は、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、ラクトース、トレハロース、スクロース、グルコース、塩化ナトリウム、リン酸塩、クエン酸ナトリウム、ホウ酸及び酒石酸ナトリウムから選ばれる１種又は複数種であり、
より好ましくは、前記浸透圧調整剤は、プロピレングリコール、塩化ナトリウム又はマンニトールであり、
最も好ましくは、前記浸透圧調整剤は、プロピレングリコール又は塩化ナトリウムである、
請求項１～２１の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記医薬組成物は、静菌剤を更に含み、
好ましくは、前記静菌剤は、フェノール、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、２－フェノキシエタノール、ブチルパラベン、２－フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、エタノール、クロロブタノール及びチメロサール、ブロノプロピレングリコール、安息香酸、イミド尿素、クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、クロロクレゾール、エチルパラベン、塩化ベンゼトニウム又はその混合物から選ばれ、
より好ましくは、前記静菌剤は、フェノールである、
請求項１～２２の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記医薬組成物は、ｐＨ調整剤を更に含み、好ましくは、前記ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム及び／又は塩酸である、
請求項１～２３の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記医薬組成物のｐＨは７．０～８．０、好ましくは７．１～７．７、最も好ましくは約７．５又は約７．４である、
請求項１～２４の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記ＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩の濃度は０．１ｍｇ／ｍＬ～５００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１．０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０ｍｇ／ｍＬ～３０．０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２．０ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬである、
請求項１～２５の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項27】

医薬組成物中の緩衝剤の濃度は１．０ｍＭ～３５．０ｍＭ、好ましくは１．０ｍＭ～２５．０ｍＭ、より好ましくは２．０ｍＭ～１０．０ｍＭである、
請求項１～２６の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項28】

医薬組成物中のプロピレングリコールの濃度は１０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１４ｍｇ／ｍＬであり、或いは医薬組成物中のマンニトールの濃度は３０ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは３０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約３１．５ｍｇ／ｍＬであり、或いは医薬組成物中の塩化ナトリウムの濃度は２ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬ、好ましくは８ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約９ｍｇ／ｍＬである、
請求項２２～２７の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項29】

医薬組成物中の静菌剤の濃度は４．０ｍｇ／ｍＬ～７．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４．４ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５．５ｍｇ／ｍＬ～６．６ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは約５．５ｍｇ／ｍＬである、
請求項２３～２８の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項30】

医薬組成物であって、
図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
リン酸二水素ナトリウム、及び
プロピレングリコール、マンニトール又は塩化ナトリウムを含み、
選択可能的に、前記医薬組成物はフェノールを更に含む、
医薬組成物。

【請求項31】

Ａ）～Ｊ）の何れか一項を含み、且つ前記医薬組成物のｐＨは６．５～９．０であり、そのうち、
Ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
１．０ｍＭ～３５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、及び
１０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は３０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、
或いは、
Ｂ）１．０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
１．０ｍＭ～３５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、及び
２ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムを含み、
或いは、
Ｃ）１．０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
１．０ｍＭ～３５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は１５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、又は２ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムを含み、
選択可能的に、前記医薬組成物は、４．０ｍｇ／ｍＬ～７．０ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの抗菌剤を更に含み、
Ｄ）１．０ｍｇ／ｍＬ～３０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
１．０ｍＭ～２５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１１ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、又は３ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．２ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
且つ前記医薬組成物のｐＨは７．０～８．０であり、
Ｅ）２．０ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
２．０ｍＭ～１０．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は２５ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、又は８ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．４ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
且つ前記医薬組成物のｐＨは７．１～７．７であり、
Ｆ）１．０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
１．０ｍＭ～３５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は１５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、又は２ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．０ｍｇ／ｍＬ～７．０ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
並びに、注射用水、
且つ前記医薬組成物のｐＨは６．５～９．０であり、
Ｇ）１．０ｍｇ／ｍＬ～３０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
１．０ｍＭ～２５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１１ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、又は３ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．２ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
並びに、注射用水、
且つ前記医薬組成物のｐＨは７．０～８．０であり、
Ｈ）２．０ｍｇ／ｍＬ～２０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
２．０ｍＭ～１０．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は２５ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、又は７ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．４ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
並びに、注射用水、
且つ前記医薬組成物のｐＨは７．１～７．７であり、
Ｉ）５．０ｍｇ／ｍＬ～１５．０ｍｇ／ｍＬ又は５．０ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
５．０ｍＭ～１０．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は７ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、又は８ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．４ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
並びに、注射用水、
且つ前記医薬組成物のｐＨは７．１～７．７であり、
Ｊ）５．０ｍｇ／ｍＬ～１５．０ｍｇ／ｍＬ又は５．０ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
４．０ｍＭ～８．０ｍＭ又は４．０ｍＭ～６．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は７ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、又は８ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．４ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
並びに、注射用水、
且つ前記医薬組成物のｐＨは７．１～７．７である、
請求項３０に記載の医薬組成物。

【請求項32】

（１）前記医薬組成物は、約２．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、及び約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つ前記医薬組成物のｐＨは約７．５又は約７．４であり、
（２）前記医薬組成物は、約４．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、及び約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つ前記医薬組成物のｐＨは約７．５又は約７．４であり、
（３）前記医薬組成物は、約５．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、及び約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つ前記医薬組成物のｐＨは約７．５又は約７．４であり、
（４）前記医薬組成物は、約６．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、及び約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つ前記医薬組成物のｐＨは約７．５又は約７．４であり、
（５）前記医薬組成物は、約８．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、及び約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つ前記医薬組成物のｐＨは約７．５又は約７．４であり、
（６）前記医薬組成物は、約１０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、及び約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つ前記医薬組成物のｐＨは約７．５又は約７．４であり、
或いは
（７）医薬組成物は、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ、約６．０ｍｇ／ｍＬ、約８．０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ又は約２０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、及び任意選択的に約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つ前記医薬組成物のｐＨは約７．５又は約７．４である、
請求項３０～３１の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項33】

請求項１～３２の何れか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、
前記ＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩を溶解するステップを含む、方法。

【請求項34】

凍結乾燥製剤であって、
前記凍結乾燥製剤を再溶解した後に請求項１～３２の何れか一項に記載の医薬組成物を形成することができるか、又は前記凍結乾燥製剤は請求項１～３２の何れか一項に記載の医薬組成物を凍結乾燥することにより得られる、凍結乾燥製剤。

【請求項35】

再溶解溶液であって、
請求項１７に記載の凍結乾燥製剤を再溶解することで調製して得られる、再溶解溶液。

【請求項36】

製品であって、
請求項１～３２の何れか一項に記載の医薬組成物、請求項３４に記載の凍結乾燥製剤、又は請求項３５に記載の再溶解溶液が収容されている容器を含む、製品。

【請求項37】

インスリン非依存型糖尿病、インスリン依存型糖尿病、肥満症、非アルコール性脂肪肝疾患、肝脂肪変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗、インスリン抵抗に関連する脂質異常症、及び／又は糖尿病に関連する脂質異常症を治療するための薬物の調製における、請求項１～３３の何れか一項に記載の医薬組成物、請求項３４に記載の凍結乾燥製剤、請求項３５の再溶解溶液又は請求項３６の製品の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、医薬製剤分野に関し、具体的には、ＧＬＰ－１受容体及びＧＩＰ受容体二重アゴニストを含む医薬組成物及びその医薬的使用に関する。

【背景技術】

【0002】

現在、ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ、ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ及びｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅなど、主にＴ２ＤＭの治療に用いられる多くＧＬＰ－１クラスの薬物が市販されており、そのうち、ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅはまた、抗肥満薬としてＦＤＡによって市販が承認されている。生理的環境下では、活性ＧＬＰ－１は、３０アミノ酸からなり、食後に腸Ｌ細胞から、ＰＣ１／３酵素でグルカゴンプロエートを切断して分泌される。Ｔ２ＤＭ患者では、食後ＧＬＰ－１の分泌は顕著に抑制されているが、薬理濃度でのＧＬＰ－１に対する患者のＧＬＰ－１Ｒの応答は正常人と有意差がなく、当該標的のより大きい治療可能性が更に実証されている。ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、糖減少や体重減少などの治療効果において優位性が顕著であるが、中枢及び胃に対する作用により、吐き気や嘔吐、即ち用量依存的な胃腸の副作用が生じる。ＧＬＰ－１クラス薬物の治療用量が制限され、用量を増加し続けることにより、より顕著な糖減少、体重減少及び他の治療効果を達成することはできず、他の治療計画を補充して治療効果を増強するか、又はＧＬＰ－１クラス薬物の副作用の発生率を低減する必要がある。

【0003】

グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドＧＩＰ（Ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｉｄｅ）もインクレチンに属し、活性ＧＩＰは４２アミノ酸を含み、腸内分泌Ｋ細胞においてＰＣ１／３酵素によりＧＩＰ前駆体を切断することにより、神経系及び内分泌系に対する総合的な調節作用を同時に発揮することができ、更に代謝を改善する役割を果たす。ＧＬＰ－１は、中枢、膵臓、胃に直接影響を及ぼし、及び肝臓に間接的に作用して効果を発揮し、更に脂肪や筋肉組織に効果を発揮する活性成分を重畳することにより、総合的な代謝改善効果を奏することができる。研究によると、インスリン非依存型糖尿病患者の体内で、ＧＩＰポリペプチドのインクレチン機能が大幅に低下することにより、患者はインクレチン効果を欠けたり、失ったりしてしまうことが明らかになる。研究によると、血糖レベルが正常に回復された場合に、これらの糖尿病患者に発生されたＧＩＰポリペプチドの抑制性は大幅に弱くなることが明らかになる。

【0004】

従って、インスリン非依存型糖尿病患者のＧＩＰポリペプチドへの耐受性を回復し、更にＧＩＰポリペプチドのインクレチン効果に合わせてより強い臨床上の血糖降下効果を得るために、臨床上、ＧＩＰポリペプチドによるインスリン非依存型糖尿病の治療方法及び臨床的に有効な血糖降下薬の組み合わせが必要となる。

【0005】

ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０９６５６８は、ヒトＧＬＰ－１受容体及びヒトＧＩＰ受容体に対して二重アゴニスト作用を有する、ヒトＧＩＰ受容体に対してアゴニスト活性を有するＧＬＰ－１類似体の誘導体を提供する。当該技術分野で公知のＧＬＰ－１受容体アゴニストと比較して、血糖低下及び体重減少に対するより強力な治療効果を有し、極めて高い血漿安定性を有し、またヒト対象に１週間に１回皮下注射により投与される薬物動態特性を有する。しかし、化学修飾ポリペプチド薬物は構造が複雑であり、分解、重合又は望ましくない化学修飾などを起こして不安定になりやすく、投与に適し、また保存時及びその後の使用時に安定性を維持し、より高い治療効果を発揮するために、化学修飾ポリペプチド薬物の安定な製剤の研究が特に重要となっている。

【発明の概要】

【0006】

本開示は、
（ａ）一般式（Ｉ）に示されるＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩、
Ｒ_１－Ｘ_１－Ｘ_２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘ_１０－Ｓｅｒ－Ｘ_１２－Ｘ_１３－Ｘ_１４－Ｘ_１５－Ｘ_１６－Ｘ_１７－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｘ_２０－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｘ_２３－Ｘ_２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｘ_２７－Ｘ_２８－Ｘ_２９－Ｘ_３０－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｒ_２
（Ｉ）（配列番号１９）
そのうち、
Ｒ_１は水素（Ｈ）、アルキル基、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ｐＧｌｕであり、又は存在せず、
Ｒ_２は－ＮＨ_２、－ＯＨであり、又は存在せず、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_１０、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１５、Ｘ_１６、Ｘ_１７、Ｘ_１８、Ｘ_１９、Ｘ_２０、Ｘ_２３、Ｘ_２４、Ｘ_２７、Ｘ_２８、Ｘ_２９及びＸ_３０は、独立的に任意の天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、或いは天然アミノ酸残基及び／又は非天然アミノ酸残基からなるペプチド断片から選ばれる、並びに、
（ｂ）緩衝剤、（ｃ）浸透圧調整剤、（ｄ）ｐＨ調整剤、（ｅ）静菌剤から選ばれる少なくとも１つを含む、医薬組成物を提供する。

【0007】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、一般式（Ｉ）に示されるＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩及び緩衝剤を含む。

【0008】

幾つかの実施形態において、緩衝剤は、酢酸塩緩衝剤、ヒスチジン塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、コハク酸塩緩衝剤及びクエン酸緩衝剤から選ばれる１種又は複数種である。

【0009】

幾つかの実施形態において、緩衝剤は、リン酸水素二ナトリウムなどのリン酸塩緩衝剤である。

【0010】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１はＴｙｒ又はＨｉｓであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＶａｌ又はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＳｅｒ又はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＴｙｒ又はＡｌａであり、Ｘ_１４はＬｅｕ又はＮｌｅであり、Ｘ_１５はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ又はＡｉｂであり、Ｘ_１７はＧｌｕ、Ｉｌｅ又はＧｌｎであり、Ｘ_１８はＡｌａ、Ａｉｂ又はＨｉｓであり、Ｘ_１９はＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｎであり、Ｘ_２０はＧｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｌａ、Ａｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＶａｌ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｒｇ又はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙ又はＧｌｎであり、Ｘ_３０はＧｌｙ、Ｌｙｓである。

【0011】

幾つかの実施形態において、そのうち、Ｘ_１はＴｙｒ又はＨｉｓであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＶａｌ又はＴｙｒ又はＹ１であり、Ｘ_１２はＳｅｒ又はＩｌｅ又はＹ１であり、Ｘ_１３はＴｙｒ又はＡｌａ又はＹ１であり、Ｘ_１４はＬｅｕ又はＮｌｅ又はＹ１であり、Ｘ_１５はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ又はＡｉｂ又はＹ１であり、Ｘ_１７はＧｌｕ、Ｉｌｅ又はＧｌｎ又はＹ１であり、Ｘ_１８はＡｌａ、Ａｉｂ又はＨｉｓであり、Ｘ_１９はＡｌａ、Ａｉｂ又はＧｌｎであり、Ｘ_２０はＧｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｌａ、Ａｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＶａｌ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｒｇ又はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙ又はＧｌｎであり、Ｘ_３０はＧｌｙ、Ｌｙｓであり、Ｙ１は、例えばＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ又はＣｙｓ残基の側鎖に修飾基を有する、置換されたＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ又はＣｙｓ残基である。

【0012】

幾つかの実施形態において、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ又はＣｙｓ残基であり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、そのうち、ａは１～３の整数（１、２、３が挙げられる）、ｂは１又は２、ｃは１０～３０の整数（１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０が挙げられる）である。

【0013】

幾つかの実施形態において、そのうち、Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂであり、Ｘ_１０はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＴｙｒであり、Ｘ_１４はＹ１であり、Ｘ_１５はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ_１７はＩｌｅであり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、Ｙ１は、側鎖が式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨを有する置換基に連結するＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ又はＣｙｓ残基であり、ａは１～３の整数、ｂは１又は２、ｃは１０～３０の整数である。

【0014】

幾つかの実施形態において、そのうち、Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂであり、Ｘ_１０はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＴｙｒであり、Ｘ_１４はＹ１であり、Ｘ_１５はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＬｙｓであり、Ｘ_１７はＩｌｅであり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎであり、Ｘ_２３はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎであり、Ｘ_２７はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ又はＣｙｓ残基であり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、ａは１～３の整数、ｂは１又は２、ｃは１０～３０の整数である。

【0015】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＹ１であり、Ｘ_１２はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＴｙｒであり、Ｘ_１４はＬｅｕ又はＮｌｅであり、Ｘ_１５はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ_１７はＩｌｅであり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎ又はＬｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ又はＣｙｓ残基であり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、そのうち、ａは１～３の整数、ｂは１又は２、ｃは１０～３０の整数である。

【0016】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＹ１であり、Ｘ_１３はＴｙｒであり、Ｘ_１４はＬｅｕ又はＮｌｅであり、Ｘ_１５はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ_１７はＩｌｅであり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎ又はＬｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ又はＣｙｓ残基であり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、そのうち、ａは１～３の整数、ｂは１又は２、ｃは１０～３０の整数である。

【0017】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＹ１であり、Ｘ_１４はＬｅｕ又はＮｌｅであり、Ｘ_１５はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ_１７はＩｌｅであり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎ又はＬｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ又はＣｙｓ残基であり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、そのうち、ａは１～３の整数、ｂは１又は２、ｃは１０～３０の整数である。

【0018】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＴｙｒであり、Ｘ_１４はＹ１であり、Ｘ_１５はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ_１７はＩｌｅであり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎ又はＬｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ又はＣｙｓ残基であり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、そのうち、ａは１～３の整数、ｂは１又は２、ｃは１０～３０の整数である。

【0019】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂであり、Ｘ_１０はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＴｙｒであり、Ｘ_１４はＹ１であり、Ｘ_１５はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ_１７はＩｌｅであり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ又はＣｙｓ残基であり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、ａは１～３の整数、ｂは１又は２、ｃは１０～３０の整数である。

【0020】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＴｙｒであり、Ｘ_１４はＬｅｕ又はＮｌｅであり、Ｘ_１５はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＹ１であり、Ｘ_１７はＩｌｅであり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎ又はＬｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ又はＣｙｓ残基であり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、そのうち、ａは１～３の整数、ｂは１又は２、ｃは１０～３０の整数である。

【0021】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１はＴｙｒであり、Ｘ_２はＡｉｂ又はＤ－Ａｌａであり、Ｘ_１０はＴｙｒであり、Ｘ_１２はＩｌｅであり、Ｘ_１３はＴｙｒであり、Ｘ_１４はＬｅｕ又はＮｌｅであり、Ｘ_１５はＧｌｕであり、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ_１７はＹ１であり、Ｘ_１８はＡｌａであり、Ｘ_１９はＡｌａであり、Ｘ_２０はＧｌｎ又はＬｙｓであり、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ_２４はＡｓｎ又はＧｌｎであり、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕであり、Ｘ_２８はＡｌａであり、Ｘ_２９はＧｌｙであり、Ｘ_３０はＧｌｙであり、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ又はＣｙｓ残基であり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、そのうち、ａは１～３の整数、ｂは１又は２、ｃは１０～３０の整数である。

【0022】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１０、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１６及びＸ_１７はそれぞれ独立的にＹ１から選ばれ、そのうち、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ又はＣｙｓ残基であり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、ａは１～３の整数、ｂは１又は２、ｃは１０～３０の整数である。

【0023】

幾つかの実施形態において、ａは２、ｂは１又は２、ｃは１６～２０の整数（例えば、ｃは１６、１７、１８、１９、２０）である。

【0024】

幾つかの実施形態において、ａは２、ｂは１又は２、ｃは１６、１８又は２０である。

【0025】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１０はＹ１であり、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓであり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、ａは２、ｂは１又は２、ｃは１６又は１８である。

【0026】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１２はＹ１であり、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓであり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、ａは２、ｂは１又は２、ｃは１６又は１８である。

【0027】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１３はＹ１であり、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓであり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、ａは２、ｂは１又は２、ｃは１６又は１８である。

【0028】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１４はＹ１であり、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓであり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、ａは２、ｂは１又は２、ｃは１６又は１８である。

【0029】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１６はＹ１であり、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓであり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、ａは２、ｂは１又は２、ｃは１６又は１８である。

【0030】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１７はＹ１であり、Ｙ１は側鎖に置換基を有するＬｙｓであり、上記置換基は式｛［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル｝_ａ－（ｙ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｃ－ＣＯＯＨに示される構造であり、ａは２、ｂは１又は２、ｃは１６又は１８である。

【0031】

幾つかの実施形態において、Ｙ１のＬｙｓ残基の側鎖アミノ基は、アミド結合を形成することによって置換基に共有結合する。

【0032】

幾つかの実施形態において、Ｙ１はＫ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－ＯＨ）又はＫ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ２０－ＯＨ）であり、そのうち、Ｋ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－ＯＨ）は下記の構造を有する：

【化1】

Ｋ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ２０－ＯＨ）は下記の構造を有する：

【化2】

。

【0033】

幾つかの実施形態において、Ｙ１はＫ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－ＯＨ）又はＫ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ２０－ＯＨ）であり、そのうち、
Ｋ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－ＯＨ）は下記の構造を有する：

【化3】

Ｋ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ２０－ＯＨ）は下記の構造を有する：

【化4】

。

【0034】

幾つかの実施形態において、Ｙ１のＬｙｓ残基のεアミノ基は、アミド結合を介して置換基に共有結合し、Ｌｙｓ残基のαアミノ基はペプチド鎖に連結する。

【0035】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１はＴｙｒから選ばれ、Ｘ_２はＡｉｂから選ばれ、Ｘ_１０はＴｙｒから選ばれ、Ｘ_１２はＩｌｅから選ばれ、Ｘ_１３はＴｙｒから選ばれ、Ｘ_１４はＹ１から選ばれ、Ｘ_１５はＡｓｐ又はＧｌｕから選ばれ、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓから選ばれ、Ｘ_１７はＩｌｅから選ばれ、Ｘ_１８はＡｌａから選ばれ、Ｘ_１９はＡｌａから選ばれ、Ｘ_２０はＧｌｎから選ばれ、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌから選ばれ、Ｘ_２４はＡｓｎから選ばれ、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕから選ばれ、Ｘ_２８はＡｌａから選ばれ、Ｘ_２９はＧｌｙから選ばれ、Ｘ_３０はＧｌｙから選ばれ、Ｙ１はＫ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－ＯＨ）又はＫ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ２０－ＯＨ）であり、そのうち、Ｋ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－ＯＨ）は下記の構造を有する：

【化5】

Ｋ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ２０－ＯＨ）は下記の構造を有する：

【化6】

。

【0036】

幾つかの実施形態において、Ｘ_１はＴｙｒから選ばれ、Ｘ_２はＡｉｂから選ばれ、Ｘ_１０はＴｙｒから選ばれ、Ｘ_１２はＩｌｅから選ばれ、Ｘ_１３はＴｙｒから選ばれ、Ｘ_１４はＹ１から選ばれ、Ｘ_１５はＡｓｐ又はＧｌｕから選ばれ、Ｘ_１６はＡｒｇ又はＬｙｓから選ばれ、Ｘ_１７はＩｌｅから選ばれ、Ｘ_１８はＡｌａから選ばれ、Ｘ_１９はＡｌａから選ばれ、Ｘ_２０はＧｌｎから選ばれ、Ｘ_２３はＩｌｅ又はＶａｌから選ばれ、Ｘ_２４はＡｓｎから選ばれ、Ｘ_２７はＩｌｅ又はＬｅｕから選ばれ、Ｘ_２８はＡｌａから選ばれ、Ｘ_２９はＧｌｙから選ばれ、Ｘ_３０はＧｌｙから選ばれ、Ｙ１はＫ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－ＯＨ）又はＫ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ２０－ＯＨ）であり、そのうち、Ｋ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－ＯＨ）は下記の構造を有する：

【化7】

Ｋ（－ＯＥＧ－ＯＥＧ－ｙＧｌｕ－Ｃ２０－ＯＨ）は下記の構造を有する：

【化8】

。

【0037】

本開示の幾つかの実施形態において、ＧＬＰ－１類似体は一般式（ＩＩ）に示される（配列番号２０）：
Ｈ－ＹＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＸ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６ＩＡＡＱＥＦＸ_２３ＮＷＬＸ_２７ＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２（ＩＩ）であり、そのうち、Ｘ_１４はＫ又はＬ、Ｘ_１５はＤ又はＥ、Ｘ_１６はＫ又はＲ、Ｘ_２３はＶ又はＩ、Ｘ_２７はＩ又はＬである。

【0038】

本開示の幾つかの実施形態において、ＧＬＰ－１類似体は、下記の番号１～１８に示される化合物から選ばれる：

【0039】

本開示の幾つかの実施形態において、上記ＧＬＰ－１類似体は、下記の番号１＃～１８＃に示される化合物から選ばれる：

【0040】

幾つかの実施形態において、本開示のＧＬＰ－１類似体は、図３の７＃、１２＃、１３＃、１４＃、１５＃、１６＃、１７＃、又は１８＃に示される化合物から選ばれる。

【0041】

幾つかの実施形態において、医薬組成物中のＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩の濃度は０．０１ｍｇ／ｍＬ～１０００ｍｇ／ｍＬであり、例えば０．１ｍｇ／ｍＬ～５００ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～４００ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３００ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～９．０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～８．０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～７．０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～６．０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～５．０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ～９．０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ～８．０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ～７．０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ～６．０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ～５．０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～１０００ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～５００ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～４００ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～３００ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～１０００ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～５００ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～４００ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～３００ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、又は６．０ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、医薬組成物中のＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩の濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ、約６．０ｍｇ／ｍＬ、約７．０ｍｇ／ｍＬ、約８．０ｍｇ／ｍＬ、約９．０ｍｇ／ｍＬ、約１０．０ｍｇ／ｍＬ、約１１．０ｍｇ／ｍＬ、約１２．０ｍｇ／ｍＬ、約１３．０ｍｇ／ｍＬ、約１４．０ｍｇ／ｍＬ、約１５．０ｍｇ／ｍＬ、、約１６．０ｍｇ／ｍＬ、約１７．０ｍｇ／ｍＬ、約１８．０ｍｇ／ｍＬ、約１９．０ｍｇ／ｍＬ、約２０．０ｍｇ／ｍＬ、約２１．０ｍｇ／ｍＬ、約２２．０ｍｇ／ｍＬ、約２３．０ｍｇ／ｍＬ、約２４．０ｍｇ／ｍＬ、約２５．０ｍｇ／ｍＬ、約２６．０ｍｇ／ｍＬ、約２７．０ｍｇ／ｍＬ、約２８．０ｍｇ／ｍＬ、約２９．０ｍｇ／ｍＬ、約３０．０ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、医薬組成物中のＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩の濃度は約２．０ｍｇ／ｍＬ又は約１０．０ｍｇ／ｍＬである。

【0042】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、浸透圧調整剤を更に含む。上記浸透圧調整剤は、塩（例えば、塩化ナトリウム、リン酸塩、クエン酸ナトリウム、ホウ酸及び酒石酸ナトリウム）、糖又は糖アルコール（ラクトース、トレハロース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール）、アミノ酸（例えば、Ｌ－グリシン、Ｌ－ヒスチジン、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、トレオニン）、ポリヒドロキシ糖アルコール［例えば、グリセリン、１，２－プロピレングリコール（本開示において、プロピレングリコールとも呼ばれる）、１，３－プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール］、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ ４００）又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

【0043】

幾つかの実施形態において、上記浸透調整剤は、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、ラクトース、トレハロース、スクロース、グルコース、塩化ナトリウム、リン酸塩、クエン酸ナトリウム、ホウ酸及び酒石酸ナトリウムから選ばれる１種又は複数種である。

【0044】

幾つかの実施形態において、上記浸透調整剤は、塩化ナトリウムである。

【0045】

幾つかの実施形態において、上記浸透圧調整剤は、プロピレングリコール又はマンニトールである。

【0046】

幾つかの実施形態において、医薬組成物中のプロピレングリコールの濃度は１０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬであり、例えば１０ｍｇ／ｍＬ～１９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～１７ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ～１９ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ～１７ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ～１９ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ～１７ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ～１９ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ～１７ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、医薬組成物中のプロピレングリコールの濃度は１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬであり、例えば約１４ｍｇ／ｍＬである。

【0047】

幾つかの実施形態において、医薬組成物中の塩化ナトリウムの濃度は１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬであり、例えば１ｍｇ／ｍＬ～１９ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～１７ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ～１７ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ～１７ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ～１４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～１３ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ～１２ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ～１１ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ～１０．５ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ～９．５ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ～８．５ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ～１１ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ～１０．５ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ～９．５ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ～９．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ～８．５ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ～１１ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ～１０．５ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ～９．５ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、医薬組成物中の塩化ナトリウムの濃度は２ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、医薬組成物中の塩化ナトリウムの濃度は３ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、医薬組成物中の塩化ナトリウムの濃度は７ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬであり、例えば約７．５ｍｇ／ｍＬ、約７．６ｍｇ／ｍＬ、約７．７ｍｇ／ｍＬ、約７．８ｍｇ／ｍＬ、約７．９ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約８．１ｍｇ／ｍＬ、約８．２ｍｇ／ｍＬ、約８．３ｍｇ／ｍＬ、約８．４ｍｇ／ｍＬ、約８．５ｍｇ／ｍＬ、約８．６ｍｇ／ｍＬ、約８．７ｍｇ／ｍＬ、約８．８ｍｇ／ｍＬ、約８．９ｍｇ／ｍＬ、約９．０ｍｇ／ｍＬ、約９．１ｍｇ／ｍＬ、約９．２８ｍｇ／ｍＬ、約９．３ｍｇ／ｍＬ、約９．４ｍｇ／ｍＬ、約９．５ｍｇ／ｍＬ、約９．６ｍｇ／ｍＬ、約９．７ｍｇ／ｍＬ、約９．８ｍｇ／ｍＬ、約９．９ｍｇ／ｍＬ又は約１０ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、医薬組成物中の塩化ナトリウムの濃度は７．５ｍｇ／ｍＬ～９．５ｍｇ／ｍＬである。

【0048】

幾つかの実施形態において、医薬組成物中のマンニトールの濃度は１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬであり、例えば１５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、医薬組成物中のマンニトールの濃度は約２５ｍｇ／ｍＬ、２５．５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、２６．５ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、２７．５ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、２８．５ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、２９．５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、３０．５ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、３１．５ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、３２．５ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、３３．５ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、３４．５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、３５．５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、３６．５ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、３７．５ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、３８．５ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、３９．５ｍｇ／ｍＬ、又は約４０ｍｇ／ｍＬである。

【0049】

幾つかの実施形態において、医薬組成物中の緩衝剤の濃度は０．５ｍＭ～５０．０ｍＭであり、例えば０．５ｍＭ～４０．０ｍＭ、０．５ｍＭ～３０．０ｍＭ、０．５ｍＭ～２０．０ｍＭ、０．５ｍＭ～１０．０ｍＭ、１．０ｍＭ～４０．０ｍＭ、１．０ｍＭ～３５．０ｍＭ、１．０ｍＭ～３０．０ｍＭ、１．０ｍＭ～２５．０ｍＭ、１．０ｍＭ～２０．０ｍＭ、１．０ｍＭ～１５．０ｍＭ、１．０ｍＭ～１０．０ｍＭ、２．０ｍＭ～４０．０ｍＭ、２．０ｍＭ～３５．０ｍＭ、２．０ｍＭ～３０．０ｍＭ、２．０ｍＭ～２５．０ｍＭ、２．０ｍＭ～２０．０ｍＭ、２．０ｍＭ～１５．０ｍＭ、２．０ｍＭ～１０．０ｍＭ、又は５．０ｍＭ～１０．０ｍＭである。幾つかの実施形態において、医薬組成物中の緩衝剤の濃度は約１．０ｍＭ、約２．０ｍＭ、約３．０ｍＭ、約４．０ｍＭ、約５．０ｍＭ、約６．０ｍＭ、約７．０ｍＭ、約８．０ｍＭ、約９．０ｍＭ、又は約１０．０ｍＭである。幾つかの実施形態において、医薬組成物中の緩衝剤の濃度は約５．０ｍＭである。

【0050】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、水酸化ナトリウム及び／又は塩酸などのｐＨ調整剤を更に含む。

【0051】

幾つかの実施形態において、医薬組成物のｐＨは６．５～９．０であり、例えば６．６～９．０、６．７～９．０、６．８～９．０、６．９～９．０、７．０～９．０、７．１～９．０、７．２～９．０、７．３～９．０、７．４～９．０、７．５～９．０、７．６～９．０、７．７～９．０、７．８～９．０、７．９～９．０、８．０～９．０、７．０～８．９、７．０～８．８、７．０～８．７、７．０～８．６、７．０～８．５、７．０～８．４、７．０～８．３、７．０～８．２、７．０～８．１、７．０～８．０、７．１～８．９、７．１～８．８、７．１～８．７、７．１～８．６、７．１～８．５、７．１～８．４、７．１～８．３、７．１～８．２、７．１～８．１、７．１～８．０、７．１～７．９、７．１～７．８、又は７．１～７．７である。幾つかの実施形態において、医薬組成物のｐＨは約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８．０、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、又は約８．５である。幾つかの実施形態において、医薬組成物のｐＨは７．０～８．０である。幾つかの実施形態において、医薬組成物のｐＨは７．１～７．７であり、例えば約７．５又は約７．４である。

【0052】

幾つかの実施形態において、上記医薬組成物は、薬学的に許容される静菌剤を更に含む。

【0053】

幾つかの実施形態において、薬学的に許容される静菌剤は、フェノール、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、２－フェノキシエタノール、ブチルパラベン、２－フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、エタノール、クロロブタノール及びチメロサール、ブロノプロピレングリコール、安息香酸、イミド尿素、クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、クロロクレゾール、エチルパラベン、塩化ベンゼトニウム又はその混合物を含むが、これらに限定されない。

【0054】

幾つかの実施形態において、薬学的に許容される静菌剤は、フェノールである。

【0055】

幾つかの実施形態において、医薬組成物中の静菌剤の濃度は４．０ｍｇ／ｍＬ～７．０ｍｇ／ｍＬであり、例えば４．２ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬ、４．４ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬ、４．６ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬ、４．８ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬ、５．１ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬ、５．２ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬ、５．３ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬ、５．４ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬ、４．２ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬ、４．４ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬ、４．６ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬ、４．８ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬ、５．１ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬ、５．２ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬ、５．３ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬ、５．４ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬ、４．４ｍｇ／ｍＬ～６．７ｍｇ／ｍＬ、４．６ｍｇ／ｍＬ～６．７ｍｇ／ｍＬ、４．８ｍｇ／ｍＬ～６．７ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～６．７ｍｇ／ｍＬ、５．１ｍｇ／ｍＬ～６．７ｍｇ／ｍＬ、５．２ｍｇ／ｍＬ～６．７ｍｇ／ｍＬ、５．３ｍｇ／ｍＬ～６．７ｍｇ／ｍＬ、５．４ｍｇ／ｍＬ～６．７ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ～６．７ｍｇ／ｍＬ、４．４ｍｇ／ｍＬ～６．６ｍｇ／ｍＬ、４．６ｍｇ／ｍＬ～６．６ｍｇ／ｍＬ、４．８ｍｇ／ｍＬ～６．６ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～６．６ｍｇ／ｍＬ、５．１ｍｇ／ｍＬ～６．６ｍｇ／ｍＬ、５．２ｍｇ／ｍＬ～６．６ｍｇ／ｍＬ、５．３ｍｇ／ｍＬ～６．６ｍｇ／ｍＬ、５．４ｍｇ／ｍＬ～６．６ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ～６．６ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、静菌剤の濃度は４．２ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、静菌剤の濃度は５．５ｍｇ／ｍＬ～６．６ｍｇ／ｍＬであり、例えば約５．５ｍｇ／ｍＬである。

【0056】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、下記の１）～６）の何れか１つを含む：
１）図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
緩衝剤、例えば、リン酸二水素ナトリウムなどのリン酸塩緩衝剤、
プロピレングリコール又はマンニトール、
及びフェノールなどの任意選択的な抗菌剤、
２）図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
緩衝剤、例えば、リン酸二水素ナトリウムなどのリン酸塩緩衝剤、
塩化ナトリウム、
及びフェノールなどの任意選択的な抗菌剤、
３）図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
緩衝剤、例えば、リン酸二水素ナトリウムなどのリン酸塩緩衝剤、
プロピレングリコール又はマンニトール、
フェノールなどの任意選択的な抗菌剤、
並びに、水酸化ナトリウム及び／又は塩酸などのｐＨ調整剤、
４）図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
緩衝剤、例えば、リン酸二水素ナトリウムなどのリン酸塩緩衝剤、
塩化ナトリウム、
フェノールなどの任意選択的な抗菌剤、
並びに、水酸化ナトリウム及び／又は塩酸などのｐＨ調整剤、
５）図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
緩衝剤、例えば、リン酸二水素ナトリウムなどのリン酸塩緩衝剤、
プロピレングリコール又はマンニトール、
フェノールなどの任意選択的な抗菌剤、
水酸化ナトリウム及び／又は塩酸などのｐＨ調整剤、
並びに、注射用水、
６）図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
緩衝剤、例えば、リン酸二水素ナトリウムなどのリン酸塩緩衝剤、
塩化ナトリウム、
フェノールなどの任意選択的な抗菌剤、
水酸化ナトリウム及び／又は塩酸などのｐＨ調整剤、
並びに、注射用水。

【0057】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、リン酸二水素ナトリウム、プロピレングリコール又はマンニトール、フェノール、水酸化ナトリウム及び／又は塩酸、並びに注射用水からなる。

【0058】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、リン酸二水素ナトリウム、プロピレングリコール又はマンニトール、水酸化ナトリウム及び／又は塩酸、並びに注射用水からなる。

【0059】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、フェノール、水酸化ナトリウム及び／又は塩酸、並びに注射用水からなる。

【0060】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム及び／又は塩酸、並びに注射用水からなる。

【0061】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、Ａ～Ｋの何れか１つを含む：
Ａ）１．０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
１．０ｍＭ～３５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、及び
１０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、
且つ上記医薬組成物のｐＨは６．５～９．０である。

【0062】

Ｂ）１．０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
１．０ｍＭ～３５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、及び
２ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
且つ上記医薬組成物のｐＨは６．５～９．０である。

【0063】

Ｃ）１．０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
１．０ｍＭ～３５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は１５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、又は２ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．０ｍｇ／ｍＬ～７．０ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
且つ上記医薬組成物のｐＨは６．５～９．０である。

【0064】

Ｄ）１．０ｍｇ／ｍＬ～３０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
１．０ｍＭ～２５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１１ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、又は３ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．２ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
且つ上記医薬組成物のｐＨは７．０～８．０である。

【0065】

Ｅ）２．０ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
２．０ｍＭ～１０．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は２５ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、又は８ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．４ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
且つ上記医薬組成物のｐＨは７．１～７．７である。

【0066】

Ｆ）１．０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
１．０ｍＭ～３５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１０ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は１５ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、又は２ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．０ｍｇ／ｍＬ～７．０ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
並びに、注射用水、
且つ上記医薬組成物のｐＨは６．５～９．０である。

【0067】

Ｇ）１．０ｍｇ／ｍＬ～３０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
１．０ｍＭ～２５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１１ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、又は３ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．２ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
並びに、注射用水、
且つ上記医薬組成物のｐＨは７．０～８．０である。

【0068】

Ｈ）２．０ｍｇ／ｍＬ～２０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
２．０ｍＭ～１０．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は２５ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、又は７ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．４ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
並びに、注射用水、
且つ上記医薬組成物のｐＨは７．１～７．７である。

【0069】

Ｉ）５．０ｍｇ／ｍＬ～１５．０ｍｇ／ｍＬ又は５．０ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
５．０ｍＭ～１０．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は７ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、又は８ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．４ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
並びに、注射用水、
且つ上記医薬組成物のｐＨは７．１～７．７である。

【0070】

Ｊ）５．０ｍｇ／ｍＬ～１５．０ｍｇ／ｍＬ又は５．０ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
４．０ｍＭ～８．０ｍＭ又は４．０ｍＭ～６．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１２ｍｇ／ｍＬ～１６ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は７ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、又は８ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．４ｍｇ／ｍＬ～６．８ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
並びに、注射用水、
且つ上記医薬組成物のｐＨは７．１～７．７である。

【0071】

Ｋ）１．０ｍｇ／ｍＬ～２０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
１．０ｍＭ～２５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
１１ｍｇ／ｍＬ～１８ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール、又は２０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、又は３ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、
４．２ｍｇ／ｍＬ～６．９ｍｇ／ｍＬのフェノールなどの選択可能な抗菌剤、
且つ上記医薬組成物のｐＨは７．０～８．０である。

【0072】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、
６．０ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
２．０ｍＭ～１０．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、及び
３０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含む。

【0073】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、
６．０ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、
２．０ｍＭ～１０．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、
及びグリセリンを含み、上記グリセリンの濃度は１０～３０であり、例えば１０、２０又は３０ｍｇである。

【0074】

幾つかの実施形態において、本開示は、下記の医薬組成物を提供する：
（１）約２．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、及び約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つｐＨが約７．５又は約７．４である医薬組成物、
（２）約４．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、及び約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つｐＨが約７．５又は約７．４である医薬組成物、
（３）約５．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、及び約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つｐＨが約７．５又は約７．４である医薬組成物、
（４）約６．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、及び約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つｐＨが約７．５又は約７．４である医薬組成物、
（５）約８．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、及び約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つｐＨが約７．５又は約７．４である医薬組成物、
（６）約１０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、及び約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つｐＨが約７．５又は約７．４である医薬組成物、
（７）約２０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、及び約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つｐＨが約７．５又は約７．４である医薬組成物、
（８）約２．０ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ、約６．０ｍｇ／ｍＬ、約８．０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ又は約２０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約８～９ｍｇ／ｍＬ（例えば約８．２ｍｇ／ｍＬ）の塩化ナトリウム、及び任意選択的に約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを含み、且つｐＨが約７．５又は約７．４である医薬組成物、
（９）リン酸二水素ナトリウムを５．０ｍＭから１０．０ｍＭに置き換えた（１）～（８）の医薬組成物、
（１０）浸透圧調整剤を、濃度が例えば２０ｍｇであるグリセリンで置き換えた（１）～（９）の医薬組成物、或いは
（１１）定容を必要とする場合、注射用水を用いて１ｍＬに定容し、その最終体積を１ｍＬとする（１）～（１０）の医薬組成物。

【0075】

幾つかの実施形態において、本開示は、下記の医薬組成物を提供する：
（１）約２．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノール、適量な水酸化ナトリウム及び／又は適量な塩酸、並びに残部の注射用水からなり、且つｐＨが約７．５又は約７．４である医薬組成物、
（２）約４．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノール、適量な水酸化ナトリウム及び／又は適量な塩酸、並びに残部の注射用水からなり、且つｐＨが約７．５又は約７．４である医薬組成物、
（３）約５．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノール、適量な水酸化ナトリウム及び／又は適量な塩酸、並びに残部の注射用水からなり、且つｐＨが約７．５又は約７．４である医薬組成物、
（４）約６．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノール、適量な水酸化ナトリウム及び／又は適量な塩酸、並びに残部の注射用水からなり、且つｐＨが約７．５又は約７．４である医薬組成物、
（５）約８．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は約３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノール、適量な水酸化ナトリウム及び／又は適量な塩酸、並びに残部の注射用水からなり、且つｐＨが約７．５又は約７．４である医薬組成物、
（６）１０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、５．５ｍｇ／ｍＬのフェノール、適量な水酸化ナトリウム及び／又は適量な塩酸、並びに残部の注射用水からなり、且つｐＨが７．５又は約７．４である医薬組成物、
（７）２０．０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、約１４．０ｍｇ／ｍＬのプロピレングリコール又は３１．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、５．５ｍｇ／ｍＬのフェノール、適量な水酸化ナトリウム及び／又は適量な塩酸、並びに残部の注射用水からなり、且つｐＨが７．５又は約７．４である医薬組成物、
（８）約２．０ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ、約６．０ｍｇ／ｍＬ、約８．０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ又は約２０ｍｇ／ｍＬの図３の１８＃に示される化合物又はその薬用可能な塩、約５．０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、８～９ｍｇ／ｍＬ（例えば約８．２ｍｇ／ｍＬ）の塩化ナトリウム、及び任意選択的に約５．５ｍｇ／ｍＬのフェノール、適量な水酸化ナトリウム及び／又は適量な塩酸、並びに残部の注射用水からなり、且つｐＨが約７．５又は約７．４である医薬組成物、
（９）リン酸二水素ナトリウムを５．０ｍＭから１０．０ｍＭに置き換えた（１）～（８）の医薬組成物、
（１０）浸透圧調整剤を、濃度が例えば２０ｍｇであるグリセリンで置き換えた（１）～（９）の医薬組成物、或いは
（１１）定容を必要とする場合、注射用水を用いて１ｍＬに定容し、その最終体積を１ｍＬとする（１）～（１０）の医薬組成物。

【0076】

本開示の医薬組成物は、既に十分な創薬安定性を持っており、長期間安定に放置することができる。

【0077】

幾つかの実施形態において、上記医薬組成物は、２℃～８℃で少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月又は少なくとも３６ヶ月間安定している。幾つかの実施形態において、上記医薬組成物は、２５℃で少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月又は少なくとも２４ヶ月間安定している。幾つかの実施形態において、上記医薬組成物は、４０℃で少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも２８日、少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月又は少なくとも２４ヶ月間安定している。

【0078】

本開示は、上記の医薬組成物を調製する方法であって、上記ＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩を溶解するステップを含む、方法を提供する。

【0079】

薬品の運搬を容易にするために、本開示の医薬組成物は、更に凍結乾燥製剤として調製することができる。

【0080】

本開示は、再溶解された後、上記何れか１つに記載の医薬組成物を形成することができることを特徴とする、凍結乾燥製剤を提供する。

【0081】

本開示は、ＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩を含む凍結乾燥製剤を調製する方法であって、上記医薬組成物を凍結乾燥させるステップを含む、方法を更に提供する。選択的な実施形態において、上記凍結乾燥は、予備凍結、一次乾燥及び二次乾燥のステップを順に含む。

【0082】

本開示は、ＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩を含む凍結乾燥製剤を調製する上記の方法により調製された、ＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩を含む凍結乾燥製剤を更に提供する。

【0083】

本開示は、ＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩を含む凍結乾燥製剤の再溶解溶液を調製する方法であって、上記凍結乾燥製剤を再溶解するステップを含み、その再溶解に用いられる溶液が注射用水、生理食塩水又はグルコース溶液から選ばれるが、これらに限定されない、方法を更に提供する。

【0084】

本開示は、ＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩を含む凍結乾燥製剤の再溶解溶液を調製する上記方法により得られた、ＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩を含む凍結乾燥製剤の再溶解溶液を更に提供する。

【0085】

本開示は、本明細書に記載の任意の安定した医薬組成物が収容された容器を含む、製品又は試薬キットを更に提供する。幾つかの実施形態において、当該ガラス瓶は、中性ホウケイ酸ガラス管製の注射剤ボトルである。

【0086】

本開示は、上記医薬組成物又は凍結乾燥製剤又は凍結乾燥製剤の再溶解溶液が収容された容器を含む製品を更に提供する。

【0087】

本開示は、疾患又は病状を治療・予防する方法に使用される医薬組成物又は凍結乾燥製剤又は凍結乾燥製剤の再溶解溶液を更に提供する。

【0088】

本開示は、上記医薬組成物又は凍結乾燥製剤又は凍結乾燥製剤の再溶解溶液の、疾患又は病状を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における使用を更に提供する。

【0089】

本開示は、疾患又は病状を治療及び予防する方法であって、必要とする患者に治療有効量の上記の医薬組成物又は凍結乾燥製剤又は凍結乾燥製剤の再溶解溶液を投与することを含む、方法を更に提供する。

【0090】

本開示は、インスリン非依存型糖尿病、インスリン依存型糖尿病、肥満症、非アルコール性脂肪肝疾患、肝脂肪変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗、インスリン抵抗に関連する脂質異常症、及び／又は糖尿病に関連する脂質異常症を治療するための薬物の調製における、医薬組成物の使用を提供する。

【0091】

本開示は、インスリン非依存型糖尿病／ＩＩ型糖尿病、インスリン依存型糖尿病、肥満症、非アルコール性脂肪肝疾患、肝脂肪変性、インスリン抵抗性関連脂質異常症、及び／又は糖尿病に関連する脂質異常症を治療するための医薬組成物を提供する。

【0092】

本開示は、インスリン非依存型糖尿病／ＩＩ型糖尿病、インスリン依存型糖尿病、肥満症、非アルコール性脂肪肝疾患、肝脂肪変性、インスリン抵抗性関連脂質異常症、及び／又は糖尿病に関連する脂質異常症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0093】

本開示は、ＧＬＰ－１受容体及びＧＩＰ受容体を同時に活性化することができる化合物を提供し、幾つかの実施形態において、上記ＧＬＰ－１類似体は、ＧＬＰ－１Ｒに対するアゴニスト活性がＧＩＰ受容体に対するアゴニスト活性よりも高い。

【0094】

幾つかの具体的な実施形態において、本開示のＧＬＰ－１類似体は、ＧＬＰ－１Ｒに対するアゴニスト活性とＧＩＰ受容体に対するアゴニスト活性の比率が（１～１０）：１、（１．１～１０）：１、（１．１～９．５）：１、（１．１～９）：１、（１．１～８．５）：１、（１．１～８）：１、（１．１～７．５）：１、（１．１～７）：１、（１．１～６．５）：１、（１．１～６）：１、（１．２～１０）：１、（１．２～９．５）：１、（１．２～９）：１、（１．２～８．５）：１、（１．２～８）：１、（１．２～７．５）：１、（１．２～７）：１、（１．２～６．５）：１、（１．２～６）：１、（１．３～１０）：１、（１．３～９．５）：１、（１．３～９）：１、（１．３～８．５）：１、（１．３～８）：１、（１．３～７．５）：１、（１．３～７）：１、（１．３～６．５）：１、（１．３～６）：１、（１．４～１０）：１、（１．４～９．５）：１、（１．４～９）：１、（１．４～８．５）：１、（１．４～８）：１、（１．４～７．５）：１、（１．４～７）：１、（１．４～６．５）：１、（１．４～６）：１、（１．５～１０）：１、（１．５～９．５）：１、（１．５～９）：１、（１．５～８．５）：１、（１．５～８）：１、（１．５～７．５）：１、（１．５～７）：１、（１．５～６．５）：１、（１．５～６）：１、（２～１０）：１、（２～９．５）：１、（２～９）：１、（２～８．５）：１、（２～８）：１、（２～７．５）：１、（２～７）：１、（２～６．５）：１、（２～６）：１、（２．５～１０）：１、（２．５～９．５）：１、（２．５～９）：１、（２．５～８．５）：１、（２．５～８）：１、（２．５～７．５）：１、（２．５～７）：１、（２．５～６．５）：１、（２．５～６）：１、（３～１０）：１、（３～９．５）：１、（３～９）：１、（３～８．５）：１、（３～８）：１、（３～７．５）：１、（３～７）：１、（３～６．５）：１、（３～６）：１、（３．５～１０）：１、（３．５～９．５）：１、（３．５～９）：１、（３．５～８．５）：１、（３．５～８）：１、（３．５～７．５）：１、（３．５～７）：１、（３．５～６．５）：１、（３．５～６）：１、（４～１０）：１、（４～９．５）：１、（４～９）：１、（４～８．５）：１、（４～８）：１、（４～７．５）：１、（４～７）：１、（４～６．５）：１、（４～６）：１、（４．５～１０）：１、（４．５～９．５）：１、（４．５～９）：１、（４．５～８．５）：１、（４．５～８）：１、（４．５～７．５）：１、（４．５～７）：１、（４．５～６．５）：１、（４．５～６）：１、（５～１０）：１、（５～９．５）：１、（５～９）：１、（５～８．５）：１、（５～８）：１、（５～７．５）：１、（５～７）：１、（５～６．５）：１、（５～６）：１、（５～５．５）：１、（５．１～５．５）：１、（５．２～５．４）：１、（５．２～５．３）：１又はその間の任意の数値範囲又は数値点であり、例えば約１：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、約３：１、約３．５：１、約４：１、約４．５：１、約５：１、約５．２：１、約５．３：１、約５．４：１、約５．５：１、約６：１、約６．５：１、約７：１、約７．５：１、約８：１、約８．５：１、約９：１、約９．５：１、約１０：１である。上記比率は、対応するアゴニスト活性体外測定法からのデータに対して正規化された比率である。例えば、対応するアゴニスト活性は、ｃＡＭＰ－Ｇｓ動態試薬キットで測定されてもよい。文脈において、（１～１０）：１という表現と１：１～１０：１という表現は、同じ意味である。

【0095】

別の実施形態において、本開示は、以上のＧＬＰ－１類似体及びその薬学的に許容される塩を提供する。本開示により提供されるＧＬＰ－１類似体は、酸性も塩基性も示すことができる両性化合物に属する。当業者は、公知の技術によって酸性又は塩基性化合物を使用して本開示により提供されるＧＬＰ－１類似体と反応させて塩を形成することができる。

【0096】

本開示によるＧＬＰ－１類似体を含む医薬組成物は、非経口投与により、このような治療を必要とする患者の治療に用いることができる。非経口投与経路は、皮下注射、筋肉内注射又は静脈内注射を選択することができる。本開示のポリペプチド二重アゴニスト化合物は、経皮経路による投与を更に選択してもよく、イオン導入パッチを選択することができ、又は経粘膜経路による投与を選択してもよい。

【0097】

本開示により提供されるＧＬＰ－１類似体は、固相合成の方法により合成される。一例として、合成ベクターは、Ｒｉｎｋ－ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ（西安藍暁科技）樹脂である。合成中に、使用されるアミノ酸誘導体のα－アミノ基は、Ｆｍｏｃ基（エフモック基）で保護される。例として、アミノ酸の側鎖は、官能基によって次から選ばれる保護基で保護され、即ち、システイン側鎖のスルフヒドリル基、アスパラギン及びグルタミン側鎖のアミノ基、ヒスチジン側鎖のイミダゾリル基は、Ｔｒｔ（トリチル基）で保護され、アルギニン側鎖のグアニジン基は、Ｐｂｆ（２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル基）で保護され、トリプトファン側鎖のインドリル基、リジン側鎖のアミノ基は、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）で保護され、アスパラギン酸及びグルタミン酸側鎖のカルボキシ基、トレオニン側鎖のヒドロキシ基、チロシン側鎖のフェノール基、セリン側鎖のヒドロキシ基は、ｔ－Ｂｕ（ｔｅｒｔ－ブチル基）で保護される。例として、合成中に、まず、ポリペプチドのＣ末端アミノ酸残基のカルボキシ基をアミド結合の形態で高分子の不溶性Ｒｉｎｋ－ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ樹脂に縮合し、そして２０％の４－メチルピペリジンを含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液でα－アミノ基におけるＦｍｏｃ保護基を除去し、更に過剰の場合に、当該固相ベクターは、ポリペプチド配列における次のアミノ酸誘導体と縮合してアミド結合を形成し、ペプチド鎖を延長する。「縮合→洗浄→脱保護→洗浄→次のアミノ酸縮合」の操作を繰り返すことで、合成されるポリペプチド鎖長が得られ、最後にトリフルオロ酢酸：水：トリイソプロピルシラン（例として、９０：５：５、ｖ：ｖ：ｖ）の混合溶液を樹脂と反応させてポリペプチドを固相ベクターから分解し、更に５倍体積の凍結メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで沈降させた後にＧＬＰ－１類似体の固体粗生成物を得る。ポリペプチド固体粗生成物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水の混合溶液で溶解した後、Ｃ－１８逆相分取クロマトグラフィーカラムで精製分離してからＧＬＰ－１類似体の純品を得る。

【0098】

幾つかの実施形態によれば、本開示は、
－本開示によるＧＬＰ－１類似体又はその薬学的に許容される塩と、
－抗肥満症剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、脂質低下剤の何れか１つ又は組み合わせから選ばれる他の治療剤と、
を含む、医薬キット（ｋｉｔ－ｏｆ－ｐａｒｔｓ）を更に提供する。そのうち、上記ＧＬＰ－１類似体又はその薬学的に許容される塩は、上記他の治療剤とは別々の容器にある。幾つかの実施形態において、上記ＧＬＰ－１類似体又はその薬用可能な塩は、上記他の治療剤と別個に又は合わせて対象に投与される（例えば、同時又は順次に投与される）。

【0099】

ある実施形態において、本開示の医薬組成物は、投与装置（例えば、注射器、注射用ペン、又は自動注射器）と組み合わせて提供される。一例として、本開示の医薬組成物は、対象が自宅で自ら投与できるように、投与装置に予備充填される。別の例として、本開示の医薬組成物は、投与装置と別々に提供される。

【図面の簡単な説明】

【0100】

【図1】本開示に係る化合物による食餌誘発性の肥満マウスにおける体重変化率への影響を示す。

【図2】本開示に係る化合物による食餌誘発性の肥満マウスにおける１日の摂食量への影響を示す。

【図3】本開示の例示的な化合物の構造を示す。

【発明を実施するための形態】

【0101】

本開示が更に容易に理解されるように、以下、幾つかの技術及び科学用語を具体的に定義する。本願で別途明確に定義しない限り、本願に使用される他の技術及び科学用語の全ては、当業者に通常理解されている意味を持っている。

【0102】

本開示のアミノ酸配列には、２０種類のアミノ酸の標準な１文字又は３文字コードが含まれ、特に明記しない限り、本開示における全てのアミノ酸残基の好ましい立体配置はＬ－型である。なお、Ａｉｂはαアミノイソ酪酸、Ｄ－ＡｌａはＤ－アラニン、Ｏｒｎはオルニチン、Ｄａｐは２，３－ジアミノプロピオン酸、Ｄａｂは２，４－ジアミノ酪酸である。

【0103】

「アゴニスト」という用語は、ＧＬＰ－１受容体又はＧＩＰ受容体に対して活性化作用を有する物質と定義される。

【0104】

本開示の文脈に使用される「ＧＬＰ－１／ＧＩＰ二重アゴニスト」という用語は、ＧＬＰ－１受容体とＧＩＰ受容体を活性化することができる物質又はリガンドを指す。

【0105】

本開示において、「治療」という用語は、現在の症状又は疾患の進行又は重症度を阻害し、緩和し、停止させ、又は逆転させることを含む。

【0106】

「天然のアミノ酸」とは、２０種類の通常のアミノ酸、即ち、アラニン（Ａ）、システイン（Ｃ）、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、グリシン（Ｇ）、ヒスチジン（Ｈ）、イソロイシン（Ｉ）、リジン（Ｋ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、アスパラギン（Ｎ）、プロリン（Ｐ）、グルタミン（Ｑ）、アルギニン（Ｒ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、バリン（Ｖ）、トリプトファン（Ｗ）及びチロシン（Ｙ）である。

【0107】

「非天然アミノ酸」とは、非天然にコードされるアミノ酸、又は何れの生体の遺伝暗号にも発現されないアミノ酸である。例えば、非天然アミノ酸は、純粋に合成された化合物であってもよい。非天然アミノ酸の実例は、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、Ｏ－ホスホセリン、アゼチジンカルボン酸、２－アミノアジピン酸、３－アミノアジピン酸、β－アラニン、アミノプロピオン酸、２－アミノ酪酸、４－アミノ酪酸、６－アミノカプロン酸、２－アミノヘプタン酸、２－アミノイソ酪酸、３－アミノイソ酪酸、２－アミノピメリン酸、ｔｅｒｔ－ブチルグリシン、２，４－ジアミノイソ酪酸（Ｄａｐ）、デスモシン（ｄｅｓｍｏｓｉｎｅ）、２，２'－ジアミノピメリン酸、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｂ）、Ｎ－エチルグリシン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－エチルアスパラギン、ピペコリン酸、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジン（ａｌｌｏ－ｈｙｄｒｏｘｙｌｙｓｉｎｅ）、３－ヒドロキシプロリン、４－ヒドロキシプロリン、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｓｍｏｓｉｎｅ）、アロイソロイシン、Ｎ－メチルアラニン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－メチルイソロイシン、Ｎ－メチルペンチルグリシン、Ｎ－メチルバリン、ナフチルアラニン（ｎａｐｈｔｈａｌａｎｉｎｅ）、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン（Ｏｒｎ）、Ｄ－オルニチン、Ｄ－アルギニン、ｐ－アミノフェニルアラニン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸（ｐｉｐｅｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）及びチオプロリンを含むが、これらに限定されない。また、当該用語は、天然アミノ酸（又は非天然アミノ酸）のＣ末端カルボキシ基（又はＮ末端アミノ基及び／又はその側鎖官能基）で化学的に修飾されて得られた誘導体も含む。

【0108】

「アルキル基」という用語は、１個～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基であり、例えば１個～８個の炭素原子を含むアルキル基、例えば１個～６個の炭素原子を含むアルキル基、例えば１個～３個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。アルキル基は、例えば、１個～６個の炭素原子を含む低級アルキル基であってもよく、その非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は置換でも非置換でもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な（ａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ）接続部位で置換されてもよく、上記置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基であってもよい。本開示の置換されたアルキル基は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ハロアルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基又はヒドロキシ基で置換されたアルキル基であってもよい。

【0109】

本開示において、「ＸはＡ、Ｂ又はＣから選ばれる」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣから選ばれる」、「ＸはＡ、Ｂ又はＣである」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣである」などの異なる用語は、何れも同じ意味を表し、即ち、ＸがＡ、Ｂ、Ｃの何れか１つ又は複数であってもよいことを表す。

【0110】

本開示に記載されるアミノ酸の「修飾」は、アミノ酸の置換、添加又は欠失を意味し、２０種類の天然アミノ酸の何れか１種又は複数種の置換又は添加を含む。

【0111】

「天然ＧＬＰ－１」という用語は、ペプチドのグルカゴンファミリー又はエキセンジンファミリーの天然に存在する分子を指し、そのうち、ペプチドのグルカゴンファミリーは、プログルカゴン遺伝子でコードされるもので、高い相同性の３種の小ペプチド、即ち、グルカゴン（１－２９）と、ＧＬＰ－１（１－３７）と、ＧＬＰ－２（１－３３）と、を含み、エキセンジンは、トカゲにおいて発現されるペプチドであり、且つＧＬＰ－１と類似しており、インスリンの分泌を促進するものである。幾つかの実施形態において、「天然ＧＬＰ－１」という用語は、ヒトＧＬＰ－１（７－３７）とヒトＧＬＰ－１（７－３６）も指す。

【0112】

「ＧＬＰ－１類似体」という用語は、天然ＧＬＰ－１と比べ（特にヒトＧＬＰ－１（７－３７）及びヒトＧＬＰ－１（７－３６）と比べ）、２５個以下、２４個以下、２３個以下、２２個以下、２１個以下、２０個以下、１９個以下、１８個以下、１７個以下、１６個以下、１５個以下、１４個以下、１３個以下、１２個以下、１１個以下、１０個以下、９個以下、８個以下、７個以下、６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、又は１個のアミノ酸修飾又は化学修飾を有するものを指し、上記アミノ酸修飾は、アミノ酸の置換、付加及び／又は欠失であってもよく、上記化学修飾は、アミド、炭水化物、アルキル基、アシル基、エステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、シアリル基、グリコシル化基などから選ばれる化学修飾であってもよい。

【0113】

本開示に記載されるアミノ酸の「置換」は、１つのアミノ酸残基が別のアミノ酸残基で置換されることを指す。

【0114】

「ポリエチレングリコール」又は「ＰＥＧ」という用語は、エチレンオキシドと水の重縮合物の混合物を指し、直鎖又は分岐鎖形で存在し、一般式Ｈ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨで示され、そのうち、ｎは９以上である。更なる説明のない限り、この用語は、平均総分子量が５，０００ダルトン～４０，０００ダルトンから選ばれるポリエチレングリコールの重合体を含む。

【0115】

「脂肪酸」という用語は、長鎖脂肪酸族尾（鎖）を持つカルボン酸を指し、飽和又は不飽和のものであってもよく、本開示において脂肪酸は、Ｃ４～Ｃ３０の直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を持つカルボン酸である。

【0116】

本開示に使用される用語「ペプチド」は、修飾されたアミノ末端とカルボキシ末端を持つペプチドの範囲をカバーする。例えば、アミド基で末端カルボン酸を置換したアミノ酸鎖も、天然アミノ酸と命名されたアミノ酸配列に含まれる。

【0117】

本開示に記載される水素原子は、何れもその同位体（プロチウム、ジュウテリウム、トリチウム）で置換されてもよく、本開示に係る本開示の化合物における何れかの水素原子も、同位体原子で置換されてもよい。

【0118】

「任意選択的」又は「任意選択的に」とは、その次に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、当該表現には、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合が含まれる。例えば、「任意選択的にアルキル基で置換されるヘテロシクリル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換される場合と、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されない場合と、を含む。

【0119】

「置換される」とは、基の中の１つ又は複数の水素原子、好ましくは５個以下、より好ましくは１個～３個の水素原子が互いに独立的に置換基で置換されることを意味する。置換基は、それらの化学的に可能な部位にしか位置せず、当業者はそれほど努力せずに（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基は不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と結合する場合、不安定になる可能性がある。

【0120】

「医薬組成物」は、１種又は複数種の本明細書に記載される化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと、他の化学成分とを含む混合物を表し、そのうち、上記他の化学成分は、生理学的／薬学的に許容されるベクターや賦形剤などである。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。

【0121】

「アゴニスト活性」は、本開示による化合物のヒトＧＩＰ受容体とヒトＧＬＰ－１受容体への活性化能力を表す。幾つかの例において、「アゴニスト活性」は、相対活性の形で表現され、具体的には、本開示に係る化合物のＧＬＰ－１Ｒに対する活性化能力とＧＩＰ受容体に対する活性化能力の比率を指す。

【0122】

「薬学的に許容される塩」とは、本開示に係る化合物の塩であり、このような塩は哺乳動物の体に使用される場合に安全性と有効性を有し、且つ所望の生物活性を有する。そのような塩は、一般的に、酸付加塩又は塩基性塩である。酸付加塩は、無機酸塩及び有機酸塩を含む。

【0123】

セマグルチドは、デンマークのノボノルディスク社により開発された週１回のＧＬＰ－１受容体シングルアゴニストポリペプチド薬を指し、現在、既にアメリカ、日本と欧州連合で承認を得て市販されている。

【0124】

ＬＹ３２９８１７６は、イーライリリー社により開発された週１回のＧＩＰ受容体／ＧＬＰ－１受容体二重アゴニストポリペプチド薬を指し、現在、多数の国で第III相臨床試験中である。構造は以下の通りである。

【0125】

であり、そのうち、下記の脂肪酸

【化9】

が２０番目のＫに修飾されている。

【0126】

「緩衝剤」は、その酸－塩基共役成分の作用によりｐＨの変化に耐える緩衝剤を指す。ｐＨを適当な範囲に制御する緩衝剤の例は、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、グルコン酸塩、ヒスチジン塩、シュウ酸塩、乳酸塩、リン酸塩、枸櫞酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グリシルグリシン及び他の有機酸緩衝剤を含む。

【0127】

「ヒスチジン塩緩衝剤」は、ヒスチジンイオンを含む緩衝剤である。ヒスチジン塩緩衝剤の実例は、ヒスチジン－塩酸塩、ヒスチジン－酢酸塩、ヒスチジン－リン酸塩、ヒスチジン－硫酸塩などの緩衝剤、例えば、ヒスチジン－酢酸塩緩衝剤又はヒスチジン－塩酸塩緩衝剤を含み、ヒスチジン－酢酸塩緩衝剤は、ヒスチジンと酢酸により調製されたもので、ヒスチジン塩緩衝剤はヒスチジンと塩酸により調製されたものである。

【0128】

「クエン酸塩緩衝剤」は、クエン酸イオンを含む緩衝剤である。クエン酸塩緩衝剤の実例は、クエン酸－クエン酸ナトリウム、クエン酸－クエン酸カリウム、クエン酸－クエン酸カルシウム、クエン酸－クエン酸マグネシウムなどを含む。枸櫞酸塩緩衝剤は、枸櫞酸－枸櫞酸ナトリウムであってもよい。

【0129】

「コハク酸塩緩衝剤」は、コハク酸イオンを含む緩衝剤である。コハク酸塩緩衝剤の実例は、コハク酸－コハク酸ナトリウム、コハク酸－コハク酸カリウム、コハク酸－コハク酸カルシウム塩などを含む。コハク酸塩緩衝剤は、コハク酸－コハク酸ナトリウムであってもよい。

【0130】

「リン酸塩緩衝剤」は、リン酸イオンを含む緩衝剤である。リン酸塩緩衝剤の実例は、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム－クエン酸などを含む。リン酸塩緩衝剤は、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウムであってもよい。

【0131】

「酢酸塩緩衝剤」は、酢酸イオンを含む緩衝剤である。酢酸塩緩衝剤の実例は、酢酸－酢酸ナトリウム、酢酸ヒスチジン塩、酢酸－酢酸カリウム、酢酸－酢酸カルシウム、酢酸－酢酸マグネシウムなどを含む。酢酸緩衝剤は、酢酸－酢酸ナトリウムであってもよい。

【0132】

「医薬組成物」は、１種又は複数種の本願に記載される化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと、生理学的／薬学的に許容されるベクター及び賦形剤などの他の化学成分とを含む混合物を示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。本願において、「医薬組成物」及び「製剤」は、入れ替えて使用されてもよい。

【0133】

本開示に記載される医薬組成物の溶液形態は、特に説明のない限り、その中の溶媒は何れも水である。

【0134】

「凍結乾燥製剤」は、液体若しくは溶液形態の医薬組成物又は溶液製剤を真空下で凍結乾燥するステップの後に得られた製剤又は医薬組成物を示す。

【0135】

本願に使用される「約」又は「ほぼ」という用語は、数値が当業者により測定される具体値の許容可能な誤差範囲にあることを意味し、上記数値部分は、如何に計測又は測定するか（即ち、計測システムの限度）によって決められる。例えば、この分野での各回の実行において「約」は、１以内又は１を超えた標準差を意味してもよい。或いは、「約」又は「基本的に含む」は、多くとも±２０％の範囲を意味してもよく、例えば、約５．５のｐＨは、ｐＨ５．５±１．１を意味する。更に、特に生物学的システム又は過程について、当該用語は、多くとも１桁又は数値の多くとも５倍を意味してもよい。特に説明のない限り、具体値が本願及び特許請求の範囲に現れる場合、「約」又は「基本的に含む」の意味は、当該具体値の許容可能な誤差範囲内にあると仮定すべきである。

【0136】

本開示に記載される医薬組成物は、安定的な効果を達成することができ、即ち、そのうちのＧＬＰ－１類似体が貯蔵後に基本的にその物理的安定性及び／又は化学的安定性及び／又は生物学的活性を保持しており、例えば、医薬組成物は貯蔵後に基本的にその物理的・化学的安定性及びその生物学的活性を保持している。貯蔵期間は、一般的に医薬組成物の所定の保存期間に基づいて選択される。現在、タンパク質の安定性を測定する分析技術が複数種あり、所定の温度で、所定の期間貯蔵した後の安定性を測定することができる。

【0137】

安定した薬物製剤は、冷蔵温度（２℃～８℃）で少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年間、少なくとも２年間、最大２年間も保存した場合に、顕著な変化が認められない製剤である。また、安定した液体製剤は、２５℃を含む温度で１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、又は４０℃で１ヶ月を含む期間保存した後、所望の特徴を示している液体製剤を含む。安定性の典型的な許容可能な基準は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって測定され、通常、約１０％を超えず、例えば、約５％を超えないＧＬＰ－１類似体モノマーが分解されることである。視覚的分析により、薬物製剤は無色であるか、又は透明からやや乳白色である。上記製剤の濃度、ｐＨ及び重量モル浸透圧濃度は、±１０％を超えない変化を有する。通常、約１０％を超えず、例えば、約５％を超えない切断が見られ、通常、約１０％を超えず、例えば、約５％を超えない凝集が形成される。

【0138】

色及び／又は透明度を目視で検査したところ、又はＵＶ光散乱、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）及び動的光散乱（ＤＬＳ）により測定したところ、ＧＬＰ－１類似体が顕著な凝集の増加、沈殿及び／又は変性を示さない場合、上記ＧＬＰ－１類似体は、薬物製剤において「その物理的安定性を保持している」とする。タンパク質の配座の変化は、蛍光分光法（タンパク質の三次構造を確定するもの）により、及びＦＴＩＲ分光法（タンパク質の二次構造を確定するもの）により評価されてもよい。

【0139】

ＧＬＰ－１類似体が顕著な化学的変化を示さない場合、上記ＧＬＰ－１類似体は、薬物製剤において「その化学的安定性を保持している」とする。化学的安定性は、化学的に形態が変化されたタンパク質を検出・定量することにより、評価することができる。タンパク質の化学構造を常に変化させる分解プロセスは、加水分解又は切断（サイズ排除クロマトグラフィー及びＳＤＳ－ＰＡＧＥなどの方法により評価される）、酸化（質量分析法又はＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ／ＭＳと組み合わせるペプチドマッピングなどの方法により評価される）、脱アミド化（イオン交換クロマトグラフィー、キャピラリー等電点電気泳動、ペプチドマッピング、イソアスパラギン酸の測定などの方法により評価される）及び異性化（イソアスパラギン酸の含有量の測定、ペプチドマッピングなどにより評価される）を含む。

【0140】

所定の期間におけるＧＬＰ－１類似体の生物活性が薬物製剤の調製時に示された生物活性の所定範囲にあると、上記ＧＬＰ－１類似体は、薬物製剤において「その生物活性を保持している」とする。ＧＬＰ－１類似体の生物活性は、例えば、抗原結合測定によって決定することができる。

【0141】

本開示に使用されるアミノ酸の３文字コードと１文字コードは、Ｊ． ｂｉｏｌ． ｃｈｅｍ， ２４３， ｐ３５５８（１９６８）に記載された通りである。

【実施例】

【0142】

本開示をより詳細に説明するために、本明細書は、以下の発明を実施するための形態を提供するが、本開示の形態は、これらに限定されない。本開示の実施例において具体的な条件が明記されていない実験方法は、一般的に従来の条件に従い、又は原料や商品のメーカーにより勧められた条件に従う。具体的な供給源が明示されていない試薬は、市販される通常の試薬である。

【0143】

【表1】

【0144】

【表2】

【0145】

実施例１．化合物１８＃の化学合成
１、ポリペプチド骨格の合成
Ｒｉｎｋ－ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ樹脂（置換度：０．４８ｍｍｏｌｅ／ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を秤量してポリプロピレンポリペプチド合成固相反応管に入れ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）を加えて窒素ブロー（ｎｉｔｒｏｇｅｎ－ｂｌｏｗｉｎｇ）下で樹脂を１０分間膨潤し、真空でＤＭＦを抜き、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えて樹脂を洗浄し、樹脂の洗浄を２回繰り返した後、Ｐｒｅｌｕｄｅ－Ｘポリペプチド全自動合成装置でＦｍｏｃ／ｔＢｕ戦略によりポリペプチド固相の合成を行い、そのうち、ＨＣＴＵと４－メチルモルホリンで活性化されたアミノ酸残基１０当量（ＨＣＴＵ、４－メチルモルホリン、アミノ酸残基のモル比が１：２：１）を使用し、ＤＭＦにおいて室温で、２５分間反応させてアミド結合の縮合を行うことで、カップリングを実現した。２０％の４－メチルピペリジンを含むＤＭＦ溶液を使用し、室温で２回（毎回１０分間）反応させてＮ末端Ｆｍｏｃ保護基の脱保護を行った。ポリペプチド骨格の合成中に、Ｎ末端アミノ酸残基はＢｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを選択して構築し、且つ二次縮合を行い、これは、粗生成物であるペプチドの品質の改善に必要なことである。

【0146】

２、樹脂ペプチド保護基Ｍｔｔの選択的な脱保護及び側鎖脂肪酸の修飾
上記ポリペプチド骨格（又は、樹脂ペプチドともいう）の延長が完了した後、３０％のヘキサフルオロイソプロパノールを含むジクロロメタン混合溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で４５分間振とうして反応させた後、混合溶液を抜き、更に３０％のヘキサフルオロイソプロパノールを含むジクロロメタンの混合溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で４５分間振とうして反応させた後、混合溶液を抜いた。反応終了後、ＤＭＦで樹脂を６回洗浄した。Ｐｒｅｌｕｄｅ－Ｘ全自動ポリペプチド合成装置で１４番目のリジン側鎖を延長し、付加的なカップリング／脱保護循環は、アミノ酸構成要素であるＦｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ_２－ＣＯＯＨとＦｍｏｃ－Ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕに関わっている。全てのカップリングに、ＨＣＴＵと４－メチルモルホリンで活性化されたアミノ酸残基（ＨＣＴＵ、４－メチルモルホリン、アミノ酸残基のモル比が１：２：１）１０当量を使用し、ＤＭＦにおいて室温で、２５分間反応させてカップリングを行った。２０％の４－メチルピペリジンを含むＤＭＦ溶液を使用し、室温で毎回１０分間、２回反応させてＮ末端Ｆｍｏｃ保護基の脱保護を行った。最後に得られた樹脂をＤＣＭとＤＭＦでそれぞれ３回洗浄した後、１０当量のＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯＯｔＢｕ、１０当量のＨＣＴＵ及び２０当量のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を含むＤＭＦ混合液（８ｍＬ）を加え、室温で４時間反応させ、側鎖の脂肪酸の修飾を完了させた。

【0147】

３、生成物の分解
前のステップで得られた樹脂ペプチドを順にＤＭＦとＤＣＭで３回洗浄してから真空で乾燥し、その後、調製した直後の分解液（トリフルオロ酢酸：トリイソプロピルシラン：水＝９０：５：５、体積比）を加えて室温で３時間～４時間振とうして反応させた。反応終了後にろ過し、トリフルオロ酢酸で樹脂を２回洗浄し、ろ液を合併した後に大量の凍結メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて固体を析出させ、遠心分離した後に上清液を除去して化合物１８＃のポリペプチド粗生成物を得た。

【0148】

４、逆相液体クロマトグラフィーによる精製
化合物１８＃のポリペプチド粗生成物を０．１％のトリフルオロ酢酸、２０％のアセトニトリル、２０％の酢酸／水を含む混合溶剤に溶解し、０．２２μｍのフィルムでろ過し、ＷＡＴＥＲＳ Ｐｒｅｐ１５０ ＬＣ逆相高速液体クロマトグラフィーシステムにより分離し、緩衝液をＡ（０．１％のトリフルオロ酢酸、１０％のアセトニトリル、水溶液）とＢ（０．１％のトリフルオロ酢酸、９０％のアセトニトリル、水溶液）とした。そのうち、クロマトグラフィーカラムは、Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＯＢＤ Ｃ－１８逆相クロマトグラフィーカラムであり、精製中にクロマトグラフの検出波長は２２０ｎｍに設定され、流速は１５ｍＬ／ｍｉｎとされた。生成物に関連する留出物を収集して凍結乾燥すると、化合物１＃のポリペプチド純品を得て、収率が１８％であった。ポリペプチド純品は、分析用高速液体クロマトグラフィー及び超高速液体クロマトグラフィー／質量分析によって化合物の純度を確定し、そのうち、純度が９２．８１％であった。化合物１８＃の分子構造：

、構造式は図３の１８＃構造に示されている。

【0149】

実施例２．他の化合物の化学合成
実施例１の実験計画により表３の化合物を合成した：

【表3】

【0150】

分析用高速液体クロマトグラフィー及び超高速液体クロマトグラフィー／質量分析によって化合物の純度を確定し、一部の化合物の純度は下記の表４に示されている：

【表4】

【0151】

生物学的試験と評価
以下、試験例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するためのものではない。

【0152】

実施例３．本開示に係る化合物のグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）に対するアゴニスト活性の評価

【0153】

１、実験の目的：
当該試験例は、本開示に係る化合物のグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）に対するアゴニスト活性を測定することを目的とする。

【0154】

２、実験の方法：
液体窒素容器から冷凍保存されたＣＨＯ－Ｋ１／ＧＬＰ－１Ｒ／ＣＲＥ－ｌｕｃ安定形質転換細胞株（この分野における一般的な方法で調製して得ることができる）を取り出し、３７℃の水浴釜に入れて急速に溶融させ、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で再懸濁し、遠心分離した後に細胞を１回洗浄し、実験緩衝液である０．１％のカゼインを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で再懸濁し、実験緩衝液により細胞密度を調整し、２５００個の細胞／５μＬ／ウェルの密度で３８４ウェルプレート（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ ＣＬＳ４５１４）に播種し、そして各ウェルに、緩衝液で調製されたＩＢＭＸの最終濃度が０．５ｍＭのＩＢＭＸ作動液（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｉ７０１８）２．５μＬ、及び勾配希釈されたポリペプチド試料２．５μＬを加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、３０秒間振とうして均一に混合し、室温で静置して３０分間インキュベートした。Ｃｉｓｂｉｏ ｃＡＭＰ－Ｇｓ Ｄｙｎａｍｉｃ ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ Ｃａｔ＃６２ＡＭ４ＰＥＣ）により検出し、ｃＡＭＰ－ｄ２とＡｎｔｉ－ｃＡＭＰ－Ｅｕ^３＋－ＣｒｙｐｔａｔｅをそれぞれｃＡＭＰ Ｌｙｓｉｓ ＆ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで２０倍希釈して均一に混合した。各ウェルに希釈されたｃＡＭＰ－ｄ２溶液５μＬを加えてから、希釈されたＡｎｔｉ－ｃＡＭＰ－Ｅｕ^３＋－Ｃｒｙｐｔａｔｅ溶液５μＬを加え、３０秒間振とうして均一に混合し、室温で遮光して１時間インキュベートした。

【0155】

３、実験データの処理方法：
マイクロプレートリーダーＢｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１によりＨＴＲＦの信号を読み取り、励起波長が３２０ｎｍ、発光波長が６２０ｎｍと６６５ｎｍであった。信号比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ×１０，０００）を算出し、そしてＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６にて信号比と試料濃度を４変数方程式で非線形フィッティングし、ＥＣ_５０値を得て、具体的なデータは下記の表５に示されている。

【0156】

実施例４．本開示に係る化合物のグルコース依存型インスリン分泌促進ペプチド受容体（ＧＩＰＲ）におけるアゴニスト活性の評価

【0157】

１、実験の目的：
化合物のグルコース依存型インスリン分泌促進ペプチド受容体（ＧＩＰＲ）におけるアゴニスト活性を試験した。

【0158】

２、実験の方法：
野生型ＣＨＯ－Ｋ１細胞を収集し、細胞懸濁液を適当な密度に調整し、１ウェル当たり２ｍＬで６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％のＣＯ_２インキュベーターに入れて壁に一晩付着し、トランスフェクション混合物（ｈＧＩＰ受容体プラスミド、Ｆｕｇｅｎｅ ＨＤ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃａｔ＃ Ｅ２３１１）、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃ ３１９８５０７０）を均一に混合し、そして室温で１５分間静置し、１００μＬの体積で対応する細胞ウェルに加え、２４時間トランスフェクションしてＣＨＯ－Ｋ１細胞表面にｈＧＩＰ受容体を過剰発現させた。一過性トランスフェクションが終了した後、６ウェルプレートにおける細胞を収集し、実験緩衝液である０．１％のカゼイン（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｃ３４００）を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃ １１３３００３２）で１回洗浄し、実験緩衝液により細胞密度を調整し、５０００個の細胞／５μＬ／ウェルの密度で３８４ウェルプレート（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ ＣＬＳ４５１４）に播種してから、各ウェルに、緩衝液で調製されたＩＢＭＸの最終濃度が０．５ｍＭのＩＢＭＸ作動液（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｉ７０１８）２．５μＬ、及び勾配希釈されたポリペプチド試料２．５μＬを加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、３０秒間振とうして均一に混合し、室温で静置して３０分間インキュベートした。Ｃｉｓｂｉｏ ｃＡＭＰ－Ｇｓ Ｄｙｎａｍｉｃ ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ Ｃａｔ＃ ６２ ＡＭ４ＰＥＣ）により検出し、ｃＡＭＰ－ｄ２とＡｎｔｉ－ｃＡＭＰ－Ｅｕ３＋－ＣｒｙｐｔａｔｅをそれぞれｃＡＭＰ Ｌｙｓｉｓ ＆ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで２０倍希釈して均一に混合した。各ウェルに希釈されたｃＡＭＰ－ｄ２溶液５μＬを加えてから、希釈されたＡｎｔｉ－ｃＡＭＰ－Ｅｕ３＋－Ｃｒｙｐｔａｔｅ溶液５μＬを更に加え、３０秒間振とうして均一に混合し、室温で遮光して１時間インキュベートした。

【0159】

３、実験データの処理方法：
マイクロプレートリーダーＢｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１によりＨＴＲＦの信号を読み取り、励起波長が３２０ｎｍ、発光波長が６２０ｎｍと６６５ｎｍであった。信号比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ×１０，０００）を算出し、そしてＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６にて信号比と試料濃度を４変数方程式で非線形フィッティングし、ＥＣ_５０値を得て、具体的な数値は下記の表５及び表６に示されている。

【0160】

【表5】

【0161】

【表6】

【0162】

４、実験の結論：
ポリペプチド骨格に対する設計及び後続きの脂肪酸の部位特異的修飾により、この分野における多くのＧＬＰ－１／ＧＩＰＲ二重アゴニストポリペプチドと比べて、本開示に係る化合物は、より強いＧＬＰ－１／ＧＩＰＲアゴニスト活性を有するので、代謝系疾患のより良い治療の可能性を持っている。更に、ＬＹ３２９８１７６は、ＧＩＰＲに対する優先的な活性を示しているとは異なり、本開示に係る化合物１２＃～１８＃は、ＧＬＰ－１Ｒに対する優先的な活性を示している。

【0163】

実施例５．一部の本開示に係る化合物の安定性試験
ポリペプチド系薬剤は、血漿中のポリペプチド加水分解酵素及びタンパク質分解酵素に感受性がある可能性が大きいため、血漿中の安定性は治療用ポリペプチド系薬剤に対して重要である。血漿における不安定なポリペプチドは、その半減期と治療効果が影響を受ける。

【0164】

１、実験の目的：
本実験は、一部の本開示に係る化合物のヒト血漿における安定性を試験することを目的とする。

【0165】

２、実験の方法：
濃度が２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１００００ｎｇ／ｍＬの試料５μＬをヒト血漿４５μＬに加え、ＬＣ－ＭＳの方法でその中の化合物の含有量を検出して基準曲線を作成した。濃度が１ｍｇ／ｍＬのポリペプチド溶液５μＬをヒト血漿４５μＬに加えた。それぞれの被験化合物のために５つの試料を用意し、そしてそれぞれ０分間、３０分間、６０分間、１２０分間と２４０分間後に１つの試料を取り出してＬＣ－ＭＳの方法でその中に残った化合物の含有量を検出し、０分間を基準（１００％）として、他の時点での試料に残った化合物の相対含有量を算出した。ＬＣ－ＭＳによる化合物の検出方法は、５％のアセトニトリル溶液を溶液Ａとして調製し、９５％のアセトニトリル溶液を溶液Ｂとして調製し、０．６ｍＬ／ｍｉｎの流速で、下記の表９に示される時間と溶液の配合比で溶液勾配を形成し、１５μＬの試料を注入し、Ｒａｐｔｏｒ Ｂｉｐｈｅｎｙｌ ２．７ミクロン検出カラムにより化合物の含有量を検出し、表７を参照する。

【0166】

【表7】

【0167】

３、実験の結果：
一部の本開示に係る化合物の血漿における安定性データは、下記の表８に示されている。

【0168】

【表8】

【0169】

実験の結論：
研究によると、本開示に係る化合物７＃は、化合物ＬＹ３２９８１７６と比べて４時間という時点でヒト血漿において類似する安定性を有する（相対含有量＞９０％）ことが明らかになった。

【0170】

実施例６．一部の本開示に係る化合物のマウス体内での薬物動態特性
血漿安定性は、ポリペプチド薬剤の薬物動態に影響を及ぼす要因の一つである。ポリペプチド薬剤の体内での薬物動態は更に、その体内での吸収とクリアランスなどの要因から影響を受ける。

【0171】

１、実験の目的：
本実験は、Ｂａｌｂ／ｃマウスを試験動物として、本開示に係る化合物の単回静脈内注射投与のマウス体内（血漿）での薬物動態的挙動を研究することを目的とする。

【0172】

２、実験の方法：
体重が１８ｇ～３０ｇで週齢が７週～９週の雄のＢａｌｂ／ｃマウスを、上海傑思捷実験動物有限公司（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉｅｓｉｊｉｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）から購入した。２０ｍＭのクエン酸を含む緩衝液（ｐＨ＝７．０）で化合物７＃を調製した後、３０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重という用量で尾静脈から化合物７＃をマウス体内に注射し、０時間、０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間と３２時間という時点で０．２ｍＬ採血した。４℃の温度で、採取されたマウス血を６０００ｒｐｍの速度で６分間遠心分離して血漿を分離した。実施例３．３の実験方法によりマウス血漿中の化合物７＃の含有量を検出した。

【0173】

３、実験の結果：
上記の実験方法によると、具体的なデータは下記の表９に示されている：

【表9】

【0174】

４、実験の結論：
研究によると、本開示に係る化合物７＃は、マウス体内に静脈内注射投与された後、良好な薬物動態特性を持つことが明らかになり、それは疾患の治療において優位性を持つことが示され、例えば、人体への週１回の皮下注射投与をサポートすることができる。

【0175】

実施例７．一部の本開示に係る化合物のマウス体内での薬物動態特性

【0176】

１、実験の目的：
本実験は、Ｂａｌｂ／ｃマウスを試験動物として、本開示に係る化合物の単回皮下注射投与のマウス体内（血漿）での薬物動態的挙動を研究することを目的とする。

【0177】

２、実験の方法：
体重が１８ｇ～３０ｇで週齢が７週～９週の雄のＢａｌｂ／ｃマウスを、上海傑思捷実験動物有限公司から購入した。２０ｍＭのクエン酸を含む緩衝液（ｐＨ＝７．０）で化合物７＃を調製した後、３０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重という用量で左側腹部皮下から化合物７＃をマウス体内に注射し、０時間、０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間と３２時間という時点で０．２ｍＬ採血した。４℃の温度で、採取されたマウス血を６０００ｒｐｍの速度で６分間遠心分離して血漿を分離した。実施例５．２の実験方法によりマウス血漿中の化合物７＃の含有量を検出した。

【0178】

３、実験の結果：
上記の実験方法によると、具体的なデータは下記の表１０に示されている：

【表10】

【0179】

４、実験の結論：
研究によると、本開示に係る化合物は、マウス体内に皮下注射投与された後、良好な薬物動態特性を持つことが明らかになり、それは疾患の治療において優位性を持つことが示され、例えば、人体への週１回の皮下注射投与をサポートすることができる。

【0180】

実施例８．一部の本開示に係る化合物の体内薬効

【0181】

１、実験の目的：
一部の本開示に係る化合物及び化合物ＬＹ３２９８１７６の単回皮下投与による正常なマウス血糖への調節作用を試験する。

【0182】

２、実験の方法：
週齢が１０週～１２週の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを、上海傑思捷実験動物有限公司から購入した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射により化合物７＃又は化合物ＬＹ３２９８１７６（用量：１０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重）及び対照緩衝液を投与した後、断食させるが、断水させず、１８時間後に腹腔を介して濃度が０．２ｇ／ｍＬのグルコース溶液を注射した。実験設計によって、０分間、１５分間、３０分間、６０分間、１２０分間という時点でマウスの尾部から採血し、血糖値を測定した。具体的な方法は、物理的方法でマウスを固定し、しっぽを露出させて尾部を少し切り離し、しっぽを押して出血させ、１滴目の血を捨てた後にロシュアクティブ血糖測定器で血糖を検出した。各時点の結果により血糖曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。

【0183】

３、実験の結果：
上記の実験方法によると、具体的なデータは下記の表１１に示されている：

【表11】

【0184】

４、実験の結論：
本実験において、１０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重の用量で、本開示に係る化合物７＃は正常なマウスで顕著な血糖降下作用を示し、化合物７＃群の血糖曲線下面積がプラセボ（即ち、ブランク溶媒）と比べて６０％以上低減された。

【0185】

実施例９．一部の本開示に係る化合物の体重低減効果

【0186】

１、実験の目的：
番号付き化合物の皮下投与による食餌誘発性肥満マウスの体重への調節作用を試験する。

【0187】

２、実験の方法：
高脂肪食物で誘発された肥満な雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（体重が３５ｇ～５５ｇ、週齢が１０週～１２週で、上海傑思捷実験動物有限公司から購入された）である。食餌誘発性肥満Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射で化合物ＬＹ３２９８１７６（１０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重）、７＃（１０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重）、１８＃（３つの用量で、それぞれ３ｎｍｏｌ／ｋｇ、１０ｎｍｏｌ／ｋｇ、１００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重であり、３日間ごとに１回投与した）を投与した。実験設計により、０日目、３日目、６日目のように２７日目まで類推してそしてそれぞれのマウスの体重を秤量して記録し、各群のマウスの体重の平均値を算出し、初日の体重を基準として体重変化曲線を描いた。終了後にマウスの各部位の脂肪及び他の臓器を取り出して体重を秤量し、それぞれのマウスの各部位の脂肪臓／脳比を算出し、各群のマウスの異なる部位の脂肪の臓器／脳の変化を比較するにより薬剤の脂肪への作用を確定した。

【0188】

３、実験の結果：
上記の実験方法によると、具体的なデータは下記の表１２～表１４及び図１に示されている：

【表12】

【0189】

４、実験の結論：
本実験において、３ｎｍｏｌ／ｋｇ、１０ｎｍｏｌ／ｋｇと１００ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で、本開示に係る化合物７＃と１８＃は、高脂肪食物で誘発された肥満マウスに対する顕著な体重低減作用を示し、且つ顕著な用量関連性を示している。化合物１８＃は、１０ｎｍｏｌ／ｋｇ用量被験群の体重が２７日目に２０．０％以上低減されたのに対して、対照化合物ＬＹ３２９８１７６は、同等用量条件下で被験群の体重が約１３．４％低減された。また、化合物１８＃の異なる用量被験群の各部位の脂肪含有量（肩甲骨脂肪を除く）は、何れもプラセボ（即ち、ブランク溶媒）群に対して顕著に減少されている。

【表13】

【0190】

【表14】

【0191】

【表15】

【0192】

実施例１０．本開示に係る化合物によるマウスの摂食量への影響
試験中に各群のマウスの摂食量を毎日測定し、結果は表１及び図２に示されている。

【0193】

モデル対照群ＤＩＯ（ｄｉｅｔ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｓｉｓｉｔｙ）マウスは、全試験中に１日の平均摂食量が２．５ｇであり、異なる用量の化合物１８＃又はＬＹ３２９８１７６が皮下注射された後、各群のマウスの摂食量は何れも異なる程度の低下がある。

【0194】

投与後１日目に、各投与群のマウスの摂食量は明らかに低くなり、３ｎｍｏｌ／ｋｇ、１０ｎｍｏｌ／ｋｇ、１００ｎｍｏｌ／ｋｇの化合物１８＃群のマウスの摂食量はそれぞれ０．６ｇ、０．３ｇと０．２ｇであり、モデル対照群（２．５ｇ）と比べて差が顕著で、且つ比較的良い用量反応関係を示している。

【0195】

モデル対照群のマウスは、投与後５日間での累積摂食量が１２．８ｇであるのに対し、３ｎｍｏｌ／ｋｇ、１０ｎｍｏｌ／ｋｇ、１００ｎｍｏｌ／ｋｇ用量の化合物１８＃群のマウスは、投与後５日間での累積摂食量が７．２ｇ、３．９ｇ、１．８ｇであり、モデル対照群よりも明らかに低く、且つ比較的良い用量反応関係を示している。

【0196】

各投与群の１日の摂食量は、投与後１日目になるたびに低減され始め、２、３日目から回復された。１日の摂食量は、投与中に全体的に上昇回復傾向がある。投与後の２８日に、化合物１８＃の３つの用量群の累積摂食量は、それぞれ５８．２ｇ、４６．８ｇと３６．７ｇであり、モデル対照群（７０．８ｇ）よりも明らかに低く、且つ良好な用量依存性を示している。従って、化合物１８＃は、ＤＩＯマウスの摂食量を明らかに低減することができる。

【表16】

【0197】

【表17】

【0198】

実施例１１．一部の本開示に係る化合物によるｄｂ／ｄｂマウスの糖代謝レベルへの改善効果

【0199】

１、実験の目的：
番号付き化合物の皮下投与によるｄｂ／ｄｂマウスの糖代謝レベルへの改善効果を試験する。

【0200】

２、実験の方法：
Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ－ｄｂ／ｄｂマウスに対して皮下注射によりブランク溶媒（２０ｍＭのクエン酸ナトリウム＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－８０、ｐＨ７．５）、化合物ＬＹ３２９８１７６（１００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重）と１８＃（３つの用量で、それぞれ１０ｎｍｏｌ／ｋｇ、３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、１００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重である）を投与し、投与時間はそれぞれ０日目、３日目、７日目、１０日目、１４日目、１７日目、２１日目、２４日目及び２７日目であった。各投与群は、１０匹のｄｂ／ｄｂマウスを含んだ。実験設計により、０日目、７日目、１４日目、２１日目と２８日目に針で尾静脈血を採取して血糖測定器と血糖試験紙により空腹時血糖レベルを検出し、各採血時点で採血する前に６時間断食させた。３日目、１０日目、１７日目、２４日目と２７日目に針で尾静脈血を採取して血糖測定器によりランダム血糖レベルを検出した。最後、２８日目に実験が終了した後、全ての投与群の動物を２％～５％のイソフルレンの吸入で麻酔し、眼窩から１００μＬのＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固全血を採取し、糖化ヘモグロビンの測定に用いた。

【0201】

３、実験の結果：
上記の実験方法によると、具体的なデータは下記の表１６～表１８に示されている。

【0202】

【表18】

【0203】

【表19】

【0204】

【表20】

【0205】

４、実験の結論：
本実験において、１０ｎｍｏｌ／ｋｇ、３０ｎｍｏｌ／ｋｇと１００ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で、本開示に係る化合物１８＃は、ｄｂ／ｄｂマウスの糖代謝レベルに対して優れた改善効果を示し、且つ顕著な用量関連性を示している。化合物１８＃は、１００ｎｍｏｌ／ｋｇ用量被験群の糖化ヘモグロビンレベルが実験終了時に３．７８％であったのに対して、対照化合物ＬＹ３２９８１７６は、同等用量条件下で被験群の糖化ヘモグロビンレベルが４．５８％であり、化合物１８＃は、ｄｂ／ｄｂマウス糖代謝レベルを改善する薬効が同等用量条件下で対照化合物ＬＹ３２９８１７６よりも顕著に優れている。

【0206】

実施例１２～実施例１６で使用したＧＬＰ－１類似体は、何れも化合物１８＃であった。

【0207】

実施例１２．医薬組成物の調製プロセス
本開示の医薬組成物は、以下のプロセスに従って調製することができる：
ステップ１：調製
１．溶液１の調製：容器に適量の注射用水を入れ、そして処方量のリン酸水素二ナトリウムを溶解し、処方量のＧＬＰ－１類似体を加えるか、又は最後に加えた。

【0208】

２．溶液２の調製：処方量のプロピレングリコール及びフェノールをそれぞれ秤量し、別の容器に注射用水に加えて溶解するまで撹拌した。

【0209】

３．溶液２を溶液１に加え、均一に撹拌した。塩酸溶液又は水酸化ナトリウム溶液で薬液のｐＨを７．４～７．８に調整し、注射用水を処方量まで追加し、撹拌した。
ステップ２：除菌及びろ過
調製完了後、薬液は除菌カートリッジ（孔径：０．２２μｍ）を通してろ過した。
ステップ２の除菌ろ過後の薬液を、１．５７ｍＬ～１．６７ｍＬ（目標充填量１．６２ｍＬ）でバイアルに充填し、キャップを閉め、目視検査した。

【0210】

実施例１３．製剤ｐＨスクリーニング
表１９に示される製剤を調製し、性状、関連物質及びオリゴペプチドを指標としてｐＨ６．５、７．０、７．５、８．０、８．５及び９．０での製剤の安定性状況を調べ、結果は表２０に示されている。

【0211】

【表21】

【0212】

【表22】

【0213】

安定性試験の結果は、中間体溶液がｐＨ６．５の製剤では濁りが認められ、ｐＨ８．５及びその以上の製剤では関連物質の増殖幅が比較的大きく、ｐＨ７．０、ｐＨ７．５、及びｐＨ８．０の製剤の安定性が比較的良好であることを示した。総合的に考えると、中間体溶液のｐＨ値の許容される範囲は７．０～８．０であることを確認した。

【0214】

実施例１４．緩衝液濃度スクリーニング
性状、関連物質及びオリゴペプチドを指標として、リン酸水素二ナトリウム濃度が０ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ及び４０ｍＭでの製剤の安定性状況をそれぞれ調べ、結果は表２１に示されている。

【0215】

【表23】

【0216】

試験結果は、リン酸水素二ナトリウムを添加した製剤の方が、リン酸水素二ナトリウム（０ｍＭ）を添加しない製剤よりもオリゴペプチドの成長がやや速く、そのうち、リン酸水素二ナトリウムの濃度が比較的高い４０ｍＭ製剤の方はオリゴペプチドの成長幅が比較的大きく、５ｍＭ及び１０ｍＭ製剤の方はオリゴペプチドの成長幅が比較的小さく、各製剤のオリゴペプチドは何れも限界範囲内であることを示した。

【0217】

実施例１５．静菌剤使用量スクリーニング
ＧＬＰ－１類似体注射液は、単回用量の形態でも、複数回用量の包装の形態でも使用することができ、使用中の無菌性の要求を保証するために、注射液中の微生物の増殖を抑制できる使用量の静菌剤を添加する必要がある。濃度が５．５ｍｇ／ｍＬのフェノールを選択し、当該濃度を１００％として、相対濃度で８０％、１００％、１２０％となるように製剤を調製し、静菌効力の調査を行い、結果は表２２に示されている。

【0218】

【表24】

【0219】

試験結果は、ＧＬＰ－１類似体の製剤について、フェノール含有量が４．４０ｍｇ／ｍＬ～６．６０ｍｇ／ｍＬである場合、何れも静菌効力を有し、フェノール濃度が５．５０ｍｇ／ｍＬ及び６．６０ｍｇ／ｍＬの場合に静菌効果がより優れることを示した。

【0220】

実施例１６．ＧＬＰ－１類似体濃度スクリーニング
プロピレングリコールを浸透圧調整剤として、ＧＬＰ－１類似体濃度が２ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬの試料をそれぞれ調製し、製剤は表２３に示されている。

【0221】

【表25】

【0222】

上記表のデータから分かるように、
（１）各濃度試料は初期に何れも、無色透明液体であり、ＧＬＰ－１類似体の溶解状況が良好であり、且つ各濃度試料のｐＨ、関連物質、オリゴペプチドの何れも有意差がないことを示した。

【0223】

（２）２５℃の条件で３ヶ月間放置すると、各濃度試料は何れも、無色透明液体であり、ｐＨ値、関連物質の成長傾向に有意差がなかった。試料濃度が高いほど、オリゴペプチド含有量は低かった。各濃度群の不純物増殖に有意差がなく、５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの濃度の不純物及びオリゴペプチド増殖に有意差がなかった。

【0224】

（３）また、各濃度試料を４０℃で１０日間、３０日間放置しても、ｐＨ値及び関連物質の増加傾向に有意差がないことを見出した。

【0225】

ＧＬＰ－１類似体製剤を調製するために、浸透圧調整剤であるグリセリン及びマンニトールでプロピレングリコールを置き換える試みを行い、１つの例示的な単位用量製剤は表２４に示されている：

【表26】

【0226】

試料の４０℃での安定性を調べ、安定性結果は表２５に示されている。

【0227】

【表27】

【0228】

上記表のデータから分かるように、
（１）各製剤は初期に何れも、無色透明液体であり、ＧＬＰ－１類似体の溶解状況が良好であった。各製剤試料のｐＨ、関連物質、オリゴペプチド及び含有量に何れも有意差がなかった。

【0229】

（２）各製剤試料を４０℃で３０日間放置しても、依然として透明液体であり、何れも顆粒状或いはシート状のものが観察されなかった。そのうち、マンニトールを浸透圧調整剤とした２群の製剤及びグリセリンを浸透圧調整剤とした１群の製剤は何れも、淡黄色を呈しているが、その色変化が極めて明らかではなかった。グリセリンを浸透圧調整剤とした製剤は、マンニトールを浸透圧調整剤とした製剤と比較して、関連物質及びオリゴペプチドの増加がより顕著であり、含有量の低下もより顕著であった。

【0230】

マンニトールの使用量が４．５％ ｗ／ｖである場合、試料の浸透圧の値は３５０ｍＯｓｍ以上であり、皮下注射経路の適切な浸透圧範囲（３００±３０ｍＯｓｍ）より高いので、マンニトールの使用量を減少させて試料を調製し、１つの例示的な単位用量製剤は表２６に示され、試料の４０℃での安定性を調べ、安定性結果は表２７に示されている。

【0231】

【表28】

【0232】

【表29】

【0233】

上記表のデータから分かるように、
（１）マンニトールを浸透圧調整剤として用い、マンニトールの使用量が３．１５％ ｗ／ｖ及び３．６％ ｗ／ｖであり、何れも濃度１０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１類似体を完全に溶解することができ、ＧＬＰ－１類似体の溶解状況が良好であった。各製剤試料のｐＨ、関連物質、オリゴペプチド及び含有量に何れも有意差がなかった。

【0234】

（２）４０℃で３０日間放置すると、マンニトールの使用量が３．１５％ ｗ／ｖ及び３．６％ ｗ／ｖであり、製剤試料は何れも、淡黄色の透明液体であったが、この色変化が極めて顕著ではなく、可視異物が認められなかった。マンニトールの使用量が３．１５％ ｗ／ｖの製剤は、オリゴペプチドの成長及び含有量の低下がより緩やかであった。

【0235】

明らかに理解されるように、図面と実例によって上記発明を詳しく説明したが、説明と実例は、本開示の範囲を制限するものと解釈すべきではない。本明細書に引用された全ての特許と科学文献の開示内容は、引用により完全且つ明らかに組み込まれている。

【図1】

【図2】

【図3-1】

【図3-2】

【図3-3】

【配列表】

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【国際調査報告】