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特表2024-546195１Ｈ－フロ［３，２－Ｂ］イミダゾ［４，５－Ｄ］ピリジン化合物の合成方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-17
(54)【発明の名称】１Ｈ－フロ［３，２－Ｂ］イミダゾ［４，５－Ｄ］ピリジン化合物の合成方法
(51)【国際特許分類】
C07D 491/147 20060101AFI20241210BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20241210BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20241210BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241210BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241210BHJP
【ＦＩ】
C07D491/147
A61K31/437
A61P37/02
A61P35/00
A61P29/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024539899
(86)(22)【出願日】2022-12-19
(85)【翻訳文提出日】2024-08-23
(86)【国際出願番号】 CN2022139966
(87)【国際公開番号】W WO2023125102
(87)【国際公開日】2023-07-06
(31)【優先権主張番号】202111658903.5
(32)【優先日】2021-12-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524246366
【氏名又は名称】ハンジョウ ハイライトエルエル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】リャン，コンシン
(72)【発明者】
【氏名】リー，シュアンジャン
(72)【発明者】
【氏名】フアン，ジュンミン
(72)【発明者】
【氏名】シー，グオチャン
(72)【発明者】
【氏名】ドゥアン，ヤヤ
(72)【発明者】
【氏名】ヤン，プーチャ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086CB22
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物を合成するための方法が提供される。方法は、化合物１を溶媒中で塩基の存在下で化合物２と反応させて化合物３を得るステップと、化合物３を還元反応に供して化合物４を得るステップと、化合物４を化合物５又は化合物５’との閉環反応に供して化合物６又はその水和物を得るステップとを含み、式中、Ｒはメチル又はエチルであり、メチル又はエチルはヒドロキシルによって任意選択的に置換され、Ｘ＝Ｏ又はＣＨ２である。１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物を合成する方法は、高収率で、不純物がより少ないという利点を有し、制御が容易であり、コストを低減する。方法は、操作が単純かつ便利であり、工業規模に適している。
【化１】
【選択図】図１
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物を合成する方法であって、ステップ１：
【化1】
ステップ２：
【化2】
ステップ３：
【化3】
Ｘ＝ＣＨ２、又はＯである、得ることと、を含む、方法、
【請求項2】
前記化合物５がＲ－乳酸であり、前記ステップ３が、下式で表され、【化4】
【請求項3】
前記化合物５’が酢酸又は無水酢酸であり、前記ステップ３が、下式で表され、【化5】
【請求項4】
前記ステップ１において、前記塩基が無機塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記ステップ１において、前記無機塩基が炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、又は重炭酸ナトリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記ステップ１において、前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン以外の有機塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記ステップ１において、前記有機塩基が、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記ステップ１において、前記塩基がＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、前記溶媒がエタノールとアセトニトリルの混合溶媒であり、好ましくはアセトニトリルとエタノールの体積比が１：０．８～１：１．２である、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記ステップ１において、前記溶媒がエタノール及び／又はアセトニトリルであり、好ましくは、前記溶媒がエタノールであり、又はアセトニトリルとエタノールの混合溶媒であり、アセトニトリルとエタノールの体積比が１：０．８～１：１．２であり、前記化合物１の前記化合物２に対するモル比が、１：０．８～１：１．２であり、
前記化合物２が塩酸塩の形態である場合、前記化合物１の前記塩基に対するモル比が、１：２～１：２．５、好ましくは１：２．１～１：２．３であり、
前記化合物２が塩を含まない形態である場合、前記化合物１の前記塩基に対するモル比が、１：１～１：１．５、好ましくは１：１．１～１：１．３であり、
前記化合物１の前記溶媒に対する質量対体積比が、１：９～１：１０であり、
前記ステップ１の反応が、任意選択的に不活性ガスの保護下で行われ、
前記反応が、５０～８０℃の温度で行われ、
前記反応が完了した後、前記反応溶液を冷却し、撹拌し、濾過し、前記濾過ケーキを洗浄し、乾燥させて、前記化合物３を得る、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記ステップ２の前記還元剤が、Ｈ２／Ｐｄ以外のニトロ還元剤であり、前記ステップ２の前記反応が、任意選択的に不活性ガスの保護下で行われ、
前記反応が、１５～９０℃の温度で行われる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記ステップ２において、前記還元剤がＦｅ、Ｂ２（ＯＨ）４、又はＳｎＣｌ２である、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記ステップ２において、前記還元剤がＦｅであるとき、前記還元反応で使用される前記溶媒はアセトニトリルであり、前記化合物３のＦｅに対するモル比は１：６～１：９であり、前記化合物３の前記酢酸に対するモル比は１：１２～１：１４であり、前記化合物３の前記溶媒に対する質量対体積比は１：４～１：１０であり、好ましくは１：５～１：９であり、
前記反応が完了した後、前記反応溶液を濾過し、前記ｐＨを、クエン酸ナトリウム溶液で約６に調整し、次いで、希釈Ｋ３ＰＯ４溶液で８～９に調整し、濃縮後、セライト、水及び酢酸エチルを前記反応溶液に添加し、前記溶液を濾過し、層分離させ、前記得られた水相を酢酸エチルで抽出し、前記得られた有機相を合わせ、クエン酸ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、シリカゲル及び無水硫酸ナトリウムを添加し、前記溶液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、前記沈殿物を濾過し、乾燥させて、前記化合物４を得る、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記ステップ２において、前記還元剤がＢ２（ＯＨ）４であるとき、前記還元反応で使用される前記溶媒が、水及びメタノールの混合溶媒であり、水のメタノールに対する体積比は、１：１～９：１、好ましくは３：１～５：１、より好ましくは４：１であり、前記化合物３のＢ２（ＯＨ）４に対するモル比は、１：３～１：５、好ましくは１：３．５であり、前記化合物３の溶媒に対する質量対体積比は、１：４～１：１０、好ましくは１：５～１：９であり、Ｂ２（ＯＨ）４は、一度に添加され、
４，４’－ビピリジンが任意選択的に添加され、
前記反応が完了した後、前記反応溶液を濾過し、前記濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、前記濾液を収集し、重炭酸ナトリウムを添加し、前記得られた系を均等に攪拌し、沈降させ、前記有機相を分離し、前記水相をジクロロメタンで抽出し、その後、前記有機相を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール溶液中の塩酸を滴下して加え、前記得られた系を均等に攪拌し、酢酸エチルを滴下して加え、前記得られた系を均等に攪拌し、濾過し、次いで、前記濾過ケーキを酢酸エチルですすぎ、乾燥させて、化合物４塩酸塩を得る、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
前記ステップ２において、前記還元剤が塩化第一スズＳｎＣｌ２であるとき、前記還元反応で使用される前記溶媒が酢酸エチルであり、前記化合物３の前記塩化第一スズに対するモル比が１：２～１：９、好ましくは１：３～１：６であり、前記化合物３の前記溶媒に対する質量対体積比が、１：４～１：２０、好ましくは１：５～１：１５であり、
前記反応が完了した後、重炭酸ナトリウムを添加し、前記得られた系を撹拌し、濾過し、酢酸エチルですすぎ、次いで前記濾液を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、前記得られた有機相を合わせ、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、前記濾液を減圧下で濃縮して、前記化合物４を得る、請求項１１に記載の方法。
【請求項15】
前記ステップ３において、前記閉環反応が溶媒中で行われ、前記溶媒がトルエン、ジオキサン、酢酸、メチルシクロヘキサン、又は無水酢酸であり、
前記化合物４がＲ－乳酸との閉環反応に供される場合、前記化合物４の前記Ｒ－乳酸に対するモル比が、１：４～１：３０、好ましくは１：４～１：２０、より好ましくは１：４～１：１０であり、前記化合物４の前記溶媒に対する質量対体積比が、１：１．５～１：４０、好ましくは１：１．５～１：３０、より好ましくは１：１．５～１：１５であり、
前記化合物４が無水酢酸又は酢酸との前記閉環反応に供される場合、前記無水酢酸又は前記酢酸が反応試薬及び溶媒として同時に作用し、前記無水酢酸又は前記酢酸に対する前記化合物４の質量対体積比が、１：１～１：１０、好ましくは１：２～１：５であり、
前記化合物４と、前記化合物５又は前記化合物５’との閉環反応において、前記酸触媒が、任意選択的に添加され、前記酸触媒が、好ましくはメタンスルホン酸であり、
前記反応が、８０～１２０℃の温度で行われ、
前記反応が完了した後、前記反応溶液を冷却及び抽出し、前記ｐＨを７～１０に調整し、前記得られた固体を乾燥させて、前記化合物６又は前記化合物６の水和物を得る、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項16】
前記化合物６Ａを合成するための前記方法において、前記ステップ３では、前記化合物４が化合物４ａであり、前記閉環反応が溶媒中で行われ、前記溶媒がトルエン、ジオキサン、又はメチルシクロヘキサン、好ましくはトルエン又はメチルシクロヘキサン、より好ましくはメチルシクロヘキサンであり、
前記化合物４ａの前記Ｒ－乳酸に対するモル比が、１：４～１：３０、好ましくは１：４～１：２０、より好ましくは１：４～１：１０、最も好ましくは１：５～１：７であり、
前記化合物４ａの前記溶媒に対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）が、１：１．５～１：４０、好ましくは１：１．５～１：３０、より好ましくは１：１．５～１：１５、最も好ましくは１：１．５～１：５であり、
前記反応が完了した後、メタノールを添加し、前記メタノール層を分離し、水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら添加し、その後、塩酸を滴下して加え、前記ｐＨを約７に調整し、前記溶媒を減圧下で除去し、水を撹拌しながら添加し、前記固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、前記化合物６Ａを得る、請求項２に記載の方法。
【請求項17】
前記化合物６Ｃを合成するための前記方法において、前記ステップ３では、前記化合物４が化合物４ｂであり、前記閉環反応が溶媒中で行われ、前記溶媒がトルエン、ジオキサン、又はメチルシクロヘキサン、好ましくはトルエン又はメチルシクロヘキサン、より好ましくはメチルシクロヘキサンであり、
前記化合物４ｂのＲ前記－乳酸に対するモル比が、１：４～１：３０、好ましくは１：４～１：２０、より好ましくは１：４～１：１０、最も好ましくは１：５～１：７であり、
前記化合物４Ｂの前記溶媒に対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）が、１：１．５～１：４０、好ましくは１：１．５～１：３０、より好ましくは１：１．５～１：１５、最も好ましくは１：１．５～１：５であり、
前記反応が完了した後、メタノールを添加し、前記メタノール層を分離し、水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら添加し、その後、塩酸を滴下して加え、前記ｐＨを約７に調整し、前記溶媒を減圧下で除去し、水を撹拌しながら添加し、前記固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、前記化合物６Ｃを得る、請求項２に記載の方法。
【請求項18】
前記化合物６Ｂを合成するための前記方法において、前記ステップ３では、前記化合物４が化合物４ａであり、前記化合物４ａが無水酢酸との前記閉環反応に供される場合、酢酸又は酢酸ナトリウムが任意選択的に添加され、前記化合物４ａと前記酢酸とのモル比が１：０．１～１：０．５、好ましくは１：０．２～１：０．３であり、前記化合物４ａと前記酢酸ナトリウムとのモル比が１：０．２～１：１であり、
前記化合物４ａが酢酸との前記閉環反応に供される場合、酢酸ナトリウムが任意選択的に添加され、前記化合物４ａの前記酢酸ナトリウムに対するモル比が、１：１～１：３である、請求項３に記載の方法。
【請求項19】
前記化合物６Ｂを合成するための前記方法において、前記ステップ３では、前記化合物４が化合物４ａであり、前記化合物４ａが無水酢酸との前記閉環反応に供される場合、前記化合物４ａの前記無水酢酸に対する質量対体積比が、１：２～１：５であり、
前記化合物４ａが酢酸との閉環反応に供される場合、前記化合物４ａの前記酢酸に対する質量対体積比が、１：３～１：８であり、
前記反応が、８０～１２０℃、好ましくは９０～１１０℃の温度で行われ、
前記反応が完了した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、前記得られた系を均等を攪拌し、かつ濾過し、前記濾過ケーキを、水及びジクロロメタンの混合溶媒中に溶解し、かつＮａＯＨ水溶液を滴下して加え、前記ｐＨを７～１０に調整し、次いで、前記反応溶液を層分離させ、前記得られた水層をジクロロメタンで抽出し、前記得られた有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、エタノール及び水を撹拌しながら添加し、濾過し、次いで、前記濾過ケーキを乾燥させて、前記化合物６Ｂを得る、請求項３に記載の方法。
【請求項20】
前記化合物６Ｄを合成するための前記方法において、前記ステップ３では、前記化合物４が化合物４ｂであり、前記化合物４ｂが無水酢酸との前記閉環反応に供される場合、酢酸又は酢酸ナトリウムが任意選択的に添加され、前記化合物４ｂの前記酢酸に対するモル比が、１：０．１～１：０．５、好ましくは１：０．２～１：０．３であり、前記化合物４ｂの前記酢酸ナトリウムに対するモル比が、１：０．２～１：１、好ましくは１：０．４～１：０．８であり、
前記化合物４ｂが酢酸との前記閉環反応に供される場合、酢酸ナトリウムが任意選択的に添加され、前記化合物４ｂの前記酢酸ナトリウムに対するモル比が、１：１～１：３、好ましくは１：１．５～１：２．５である、請求項３に記載の方法。
【請求項21】
前記化合物６Ｄを合成するための前記方法において、前記ステップ３では、前記化合物４が化合物４ｂであり、前記化合物４ｂが無水酢酸との前記閉環反応に供される場合、前記化合物４ｂの前記無水酢酸に対する質量対体積比が、１：２～１：５であり、
前記化合物４ｂが酢酸との前記閉環反応に供される場合、前記化合物４ｂの前記酢酸に対する質量対体積比が、１：３～１：８であり、
前記反応が、８０℃～１２０℃、好ましくは９０℃～１１０℃の温度で行われ、
前記反応が完了した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、前記得られた系を均等に攪拌し、かつ濾過し、前記濾過ケーキを、水及びジクロロメタンの混合溶媒中に溶解し、かつＮａＯＨ水溶液を滴下して加え、前記ｐＨを７～１０に調整し、次いで、前記反応溶液を層分離させ、前記得られた水層をジクロロメタンで抽出し、前記得られた有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、エタノール及び水を撹拌しながら添加し、濾過し、次いで、前記濾過ケーキを乾燥させて、前記化合物６Ｄを得る、請求項３に記載の方法。
【請求項22】
前記化合物１が、ステップ１－１：
【化6】
ステップ１－２：
【化7】
ステップ１－３：
【化8】
ステップ１－４：
【化9】
ステップ１－５：
【化10】
ステップ１－６：
【化11】
【請求項23】
前記化合物１を合成するための前記方法において、前記ステップ１－１において、
【化12】
前記ステップ１－２において、
【化13】
前記ステップ１－３において、
【化14】
前記ステップ１－４において、
【化15】
前記ステップ１－５において、
【化16】
前記ステップ１－６において、
【化17】
【請求項24】
前記ステップ１－１において、前記化合物１－１、トルエン及び水の混合物において、前記化合物１－１のトルエン及び水に対する質量対体積比が１：５～１：６であり、トルエンと水との体積比が８：１～９：１であり、
前記化合物１－１の炭酸ナトリウムに対するモル比が、１：１．１～１：１．２であり、
前記化合物１－１のトリフェニルホスフィンに対するモル比が、１：１．１～１：１．２であり、
前記ステップ１－１の反応は、任意選択的に不活性ガスの保護下で行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項25】
前記ステップ１－２において、前記アルカリ金属ｔｅｒｔ－ブトキシドが、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、
前記ｐＨを調整するために使用される前記塩基が、アンモニア水又は炭酸ナトリウムであり、
抽出に使用される前記有機溶媒が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又は酢酸エチルであり、
前記化合物１－２のジメチルスルホキシドに対する質量対体積比が、１：３～１：５であり、
前記化合物１－２のアルカリ金属ｔｅｒｔ－ブトキシドに対するモル比が、１：１．０５～１：１．１５、好ましくは１：１．１であり、
前記化合物１－２のギ酸エチルに対するモル比が、１：４～１：５であり、
前記ステップ１－２の反応が、任意選択的に不活性ガスの保護下で行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項26】
前記ステップ１－３において、前記化合物１－３のジクロロメタンに対する質量対体積比が、１：６～１：１０であり、
前記化合物１－３と三臭化ホウ素とのモル比が、１：２．０～１：３．５、好ましくは１：２．５～１：３．２であり、
前記ステップ１－３の反応が、任意選択的に不活性ガスの保護下で行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項27】
前記ステップ１－４において、前記化合物１－４と濃硫酸との質量対体積比が、１：２～１：５であり、
前記化合物１－４のジクロロメタンに対する質量対体積比が、１：２５～１：２６であり、
前記化合物１－４の塩化ベンゾイルに対するモル比が、１：１．５～１：２．５、好ましくは１：２である、請求項２２に記載の方法。
【請求項28】
前記ステップ１－５において、前記化合物１－５の、前記化合物１－５の前記酢酸溶液中の前記酢酸に対する質量比が、１：９～１：１１、好ましくは１：１０であり、
前記化合物１－５の、酢酸、無水酢酸、及び硝酸の前記混合溶液中の前記酢酸に対する質量比が、１：３～１：５であり、
前記化合物１－５の無水酢酸に対するモル比が、１：２～１：５、好ましくは１：２．６～１：４．２であり、
前記化合物１－５の硝酸に対するモル比が、１：２～１：５、好ましくは１：２．５～１：４．０であり、
前記ステップ１－５の前記反応が、任意選択的に不活性ガスの保護下で行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項29】
前記ステップ１－６において、前記化合物１－６のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに対するモル比が、１：１～１：１．２であり、
前記化合物１－６のトルエンに対する質量対体積比が、１：９～１：１１、好ましくは１：１０であり、
前記化合物１－６のオキシ塩化リンに対するモル比が、１：１．８～１：２．２、好ましくは１：２であり、
前記ステップ１－６の前記反応が、任意選択的に不活性ガスの保護下で行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項30】
前記化合物２が化合物２ａである場合、前記化合物２ａ塩酸塩が、ステップ２－１：
【化18】
ステップ２－２：
【化19】
【請求項31】
前記化合物２ａ塩酸塩を合成するための前記方法において、前記ステップ２－１において、
【化20】
前記ステップ２－２において、
【化21】
【請求項32】
前記ステップ２－１において、前記化合物２－１のテトラヒドロフランに対する質量対体積比が、１：１０～１：１２、好ましくは１：１０～１：１１であり、
メタノール溶液中の前記化合物２－１のナトリウムメトキシドに対するモル比が、１：０．２～１：０．３、好ましくは１：０．２５であり、
前記ステップ２－１の反応が、任意選択的に不活性ガスの保護下で行われる、請求項３０に記載の方法。
【請求項33】
前記ステップ２－２において、前記化合物２－２のジクロロメタンに対する質量対体積比が、１：５～１：７、好ましくは１：６であり、
エタノール溶液中の前記化合物２－２の塩化水素に対するモル比が、１：２～１：５、好ましくは１：３であり、
前記ステップ２－２の前記反応が、任意選択的に不活性ガスの保護下で行われる、請求項３０に記載の方法。
【請求項34】
１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物を合成する方法であって、ステップ１Ａ：
【化22】
ステップ２Ａ：
【化23】
ステップ３Ａ：
【化24】
ステップ４Ａ：
【化25】
【請求項35】
前記ステップ１Ａの前記反応条件が、請求項４～９のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記ステップ２Ａの前記反応条件が、請求項１０～１４のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項３４に記載の方法。
【請求項37】
前記ステップ３Ａの前記反応条件が、請求項２、３及び１５～２１のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項３４に記載の方法。
【請求項38】
前記ステップ４Ａが、【化26】
【請求項39】
前記塩基が、アルコキシド塩基、好ましくはアルカリ金属Ｃ１～６アルコキシド、より好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記化合物６Ａの前記水和物を合成するための前記方法において、前記ステップ４Ａでは、前記反応が溶媒中で行われ、前記溶媒が、好ましくはテトラヒドロフランであり、
前記混合物６Ａａの前記塩基に対するモル比が、１：０．０５～１：０．２、好ましくは１：０．１～１：０．２であり、
前記反応が室温で行われ、
前記反応が完了した後、希塩酸を添加して前記ｐＨを６～７に調整し、前記溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、水を撹拌しながら添加し、前記混合物を濾過し、水で洗浄し、前記濾過ケーキを収集し、乾燥させて、前記化合物６Ａの前記水和物形態を得る、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項41】
前記ステップ４Ａが、【化27】
【請求項42】
前記塩基が、アルコキシド塩基、好ましくはアルカリ金属Ｃ１～６アルコキシド、より好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記化合物６Ｂを合成するための前記方法において、前記ステップ４Ａでは、前記反応が溶媒中で行われ、前記溶媒が好ましくはテトラヒドロフランであり、
前記混合物６Ｂａの前記塩基に対するモル比が、１：０．０５～１：０．２、好ましくは１：０．１～１：０．２であり、
前記反応が室温で行われ、
前記反応が完了した後、希塩酸を添加して前記ｐＨを６～７に調整し、前記溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、水を撹拌しながら添加し、前記混合物を濾過し、水で洗浄し、前記濾過ケーキを収集し、乾燥させて、前記化合物６Ｂを得る、請求項４１又は４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬合成の分野に関し、特に、１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物を合成する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物は、他の関連するキナーゼと比較して一つ以上のタンパク質キナーゼの活性を選択的に阻害する、高選択的なＪＡＫ１阻害剤及びＴＹＫ２阻害剤である。したがって、これらは、例えば、自己免疫性疾患もしくは障害、又は炎症性疾患もしくは障害、ならびに癌もしくは腫瘍もしくは障害などのＪＡＫ１／ＴＹＫ２の活性に関連する障害の治療のために、他のキナーゼの阻害に関連する有害な副作用を回避しながら、選択的に阻害されたキナーゼ（複数可）によって媒介される疾患の治療に使用されることが期待される。
【0003】
先行技術におけるこのような化合物を合成する方法は、高いコスト及び複雑な操作の問題を有するため、本方法は、工業規模には適していない（国際公開第２０１８／０６７４２２ Ａ１号、国際公開第２０２０／２４４３４８ Ａ１号、及び国際公開第２０２０／２４４３４９ Ａ１号）。これを考慮すると、高収率、より少ない不純物、容易な制御、コスト削減、及び単純な動作の利点を有し、したがって工業規模に適している１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物を合成するための方法を開発する必要性がある。
【発明の概要】
【0004】
先行技術に存在する上記の問題を考慮して、本発明の目的は、コストを削減し、操作が単純かつ便利であり、したがって工業規模に適している１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物を合成するための方法を提供することである。
【0005】
上記の目的を達成するために、本発明によって採用される技術的解決策は以下の通りである。
【0006】
１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物を合成するための方法（以下、「合成経路１」と称される）は、
【0007】
【化1】
塩基の存在下で溶媒中で化合物１を、化合物２又は化合物２の塩酸塩と反応させ、化合物３を得ることと、
【0008】
【化2】
【0009】
【化3】
【0010】
本発明の実施形態によれば、ステップ１では、
塩基は、Ｎ，Ｎ’ －ジイソプロピルアミン以外の有機塩基であり、この場合において、有機塩基は、好ましくは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）であり、あるいは、塩基は無機塩基であり、この場合において、無機塩基は、好ましくは炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水後カリウム（ＫＨＣＯ３）、又は炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、より好ましくは炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）であり、又は塩基はＮ，Ｎ’ －ジイソプロピルアミンである。
塩基は、Ｎ，Ｎ’ －ジイソプロピルアミン以外の有機塩基であり、この場合において、有機塩基は、好ましくは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）であり、あるいは、塩基は無機塩基であり、この場合において、無機塩基は、好ましくは炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水後カリウム（ＫＨＣＯ３）、又は炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、より好ましくは炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）であり、又は塩基はＮ，Ｎ’ －ジイソプロピルアミンである。
【0011】
溶媒は、エタノール及び／又はアセトニトリルであり、好ましくは、溶媒は、エタノール又はエタノールとアセトニトリルの混合溶媒であり、この場合において、アセトニトリルのエタノールに対する体積比（ｍＬ／ｍＬ、又はＬ／Ｌ）は、１：０．８～１：１．２、好ましくは１：１であり、
化合物１の化合物２に対する比率は、１：０．８～１：１．２、例えば、１：０．８、１：０．９、１：１、１：１．０１、１：１．０５、１：１．１、及び１：１．２であり、
化合物２が塩酸塩の形態である場合、化合物１の塩基に対するモル比は、１：２～１：２．５、好ましくは１：２．１～１：２．３、より好ましくは１：２．２～１：２．２５、最も好ましくは１：２．２～１：２．２３であり、
化合物２が塩を含まない形態である場合、化合物１の塩基に対するモル比は、１：１～１：１．５、好ましくは１：１．１～１：１．３であり、
化合物１の溶媒に対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：９～１：１０であり、
ステップ１の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で行われ、
反応が、５０～８０℃の温度で行われ、１６～２２時間継続し、
反応が完了した後、反応溶液を冷却し、撹拌し、濾過し、濾過ケーキを洗浄及び乾燥させて、化合物３を得る（例えば、反応が完了した後、反応溶液を２０～３０℃に冷却し、水を溶液に添加し、溶液を２０～３０℃で０．５～２時間撹拌し、次いで０～１５℃に冷却し、０～１５℃で２～４時間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを洗浄及び乾燥させて化合物３を得る）。
化合物１の化合物２に対する比率は、１：０．８～１：１．２、例えば、１：０．８、１：０．９、１：１、１：１．０１、１：１．０５、１：１．１、及び１：１．２であり、
化合物２が塩酸塩の形態である場合、化合物１の塩基に対するモル比は、１：２～１：２．５、好ましくは１：２．１～１：２．３、より好ましくは１：２．２～１：２．２５、最も好ましくは１：２．２～１：２．２３であり、
化合物２が塩を含まない形態である場合、化合物１の塩基に対するモル比は、１：１～１：１．５、好ましくは１：１．１～１：１．３であり、
化合物１の溶媒に対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：９～１：１０であり、
ステップ１の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で行われ、
反応が、５０～８０℃の温度で行われ、１６～２２時間継続し、
反応が完了した後、反応溶液を冷却し、撹拌し、濾過し、濾過ケーキを洗浄及び乾燥させて、化合物３を得る（例えば、反応が完了した後、反応溶液を２０～３０℃に冷却し、水を溶液に添加し、溶液を２０～３０℃で０．５～２時間撹拌し、次いで０～１５℃に冷却し、０～１５℃で２～４時間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキを洗浄及び乾燥させて化合物３を得る）。
【0012】
本発明の実施形態によれば、ステップ２では、
還元反応で使用される還元剤は、Ｈ２／Ｐｄ以外のニトロ還元剤であり、
還元反応で使用される還元剤は、Ｆｅ／酢酸、又はＢ２（ＯＨ）４、又はＳｎＣｌ２であり、
還元剤がＦｅ／酢酸である場合、還元反応で使用される溶媒はアセトニトリルであり、化合物３に対するＦｅのモル比は１：６～１：９であり、化合物３に対する酢酸のモル比は１：１２～１：１４であり、化合物３に対する溶媒の質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は１：４～１：１０であり、好ましくは１：５～１：９であり、
還元剤がＢ２（ＯＨ）４である場合、還元反応に使用される溶媒は、水及びメタノールの混合溶媒であり、水に対するメタノールの体積比（ｍＬ／ｍＬ、又はＬ／Ｌ）は、１：１～９：１、好ましくは３：１～５：１、より好ましくは４：１であり、化合物３に対するＢ２（ＯＨ）４のモル比は、１：３～１：５、好ましくは１：３．５であり、化合物３に対する溶媒の質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：４～１：１０、好ましくは１：５～１：９であり、Ｂ２（ＯＨ）４が、少量ずつ添加され、
還元剤がＳｎＣｌ２である場合、還元反応で使用される溶媒は酢酸エチルであり、化合物３に対するＳｎＣｌ２のモル比は１：２～１：９、好ましくは１：３～１：６であり、化合物３に対する溶媒の質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：４～１：２０、好ましくは１：５～１：１５であり、
還元剤がＢ２（ＯＨ）４である場合、４，４’－ビピリジンが任意選択的に添加され、
ステップ２の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で行われ、
反応は、１５～９０℃の温度で行われ、１～１８時間継続し、
還元剤がＦｅ／酢酸である場合、反応が完了した後、反応溶液を冷却前に濾過し、高温のアセトニトリルですすいだ。ｐＨは、クエン酸ナトリウム溶液で約６に調整され（例えば、ｐＨは６に調整される）、次いでｐＨは、Ｋ３ＰＯ４溶液（例えば、３０％Ｋ３ＰＯ４溶液）で８～９に調整される。濃縮後、セライト、水、及び酢酸エチルを反応溶液に添加し、溶液を濾過し、層分離する。得られた水相を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を合わせ、クエン酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄する。シリカゲル及び無水硫酸ナトリウムを添加し、溶液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮する。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、化合物４を得、
還元剤がＢ２（ＯＨ）４である場合、反応が完了した後、温度は３５～４５℃に低下する。溶媒の一部を減圧下で濃縮し、次いで温度を０～１０℃に低下させ、反応溶液を撹拌し、濾過する。濾過ケーキをジクロロメタンですすぎ、濾液を収集する。重炭酸ナトリウムを少量ずつ添加し、２０～３０℃で撹拌する。系を沈降させ、次いで有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。エタノール溶液中の塩化水素を１５～２５℃で滴下して加え、１５～２５℃に維持された温度で撹拌する。酢酸エチルを１５～２５℃で滴下して加え、１５～２５℃に維持された温度で撹拌する。混合物を濾過し、次いで、濾過ケーキを酢酸エチルですすぎ、乾燥させて、化合物４塩酸塩を得、
還元剤がＳｎＣｌ２である場合、反応が完了した後、温度は室温まで低下する。重炭酸ナトリウムを氷浴で添加し、次いで反応溶液を撹拌し、濾過する。濾過ケーキを酢酸エチルですすぎ、濾液を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄する。得られた有機相を組み合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、次いで、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物４を得る。
還元反応で使用される還元剤は、Ｈ２／Ｐｄ以外のニトロ還元剤であり、
還元反応で使用される還元剤は、Ｆｅ／酢酸、又はＢ２（ＯＨ）４、又はＳｎＣｌ２であり、
還元剤がＦｅ／酢酸である場合、還元反応で使用される溶媒はアセトニトリルであり、化合物３に対するＦｅのモル比は１：６～１：９であり、化合物３に対する酢酸のモル比は１：１２～１：１４であり、化合物３に対する溶媒の質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は１：４～１：１０であり、好ましくは１：５～１：９であり、
還元剤がＢ２（ＯＨ）４である場合、還元反応に使用される溶媒は、水及びメタノールの混合溶媒であり、水に対するメタノールの体積比（ｍＬ／ｍＬ、又はＬ／Ｌ）は、１：１～９：１、好ましくは３：１～５：１、より好ましくは４：１であり、化合物３に対するＢ２（ＯＨ）４のモル比は、１：３～１：５、好ましくは１：３．５であり、化合物３に対する溶媒の質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：４～１：１０、好ましくは１：５～１：９であり、Ｂ２（ＯＨ）４が、少量ずつ添加され、
還元剤がＳｎＣｌ２である場合、還元反応で使用される溶媒は酢酸エチルであり、化合物３に対するＳｎＣｌ２のモル比は１：２～１：９、好ましくは１：３～１：６であり、化合物３に対する溶媒の質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：４～１：２０、好ましくは１：５～１：１５であり、
還元剤がＢ２（ＯＨ）４である場合、４，４’－ビピリジンが任意選択的に添加され、
ステップ２の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で行われ、
反応は、１５～９０℃の温度で行われ、１～１８時間継続し、
還元剤がＦｅ／酢酸である場合、反応が完了した後、反応溶液を冷却前に濾過し、高温のアセトニトリルですすいだ。ｐＨは、クエン酸ナトリウム溶液で約６に調整され（例えば、ｐＨは６に調整される）、次いでｐＨは、Ｋ３ＰＯ４溶液（例えば、３０％Ｋ３ＰＯ４溶液）で８～９に調整される。濃縮後、セライト、水、及び酢酸エチルを反応溶液に添加し、溶液を濾過し、層分離する。得られた水相を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を合わせ、クエン酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄する。シリカゲル及び無水硫酸ナトリウムを添加し、溶液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮する。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、化合物４を得、
還元剤がＢ２（ＯＨ）４である場合、反応が完了した後、温度は３５～４５℃に低下する。溶媒の一部を減圧下で濃縮し、次いで温度を０～１０℃に低下させ、反応溶液を撹拌し、濾過する。濾過ケーキをジクロロメタンですすぎ、濾液を収集する。重炭酸ナトリウムを少量ずつ添加し、２０～３０℃で撹拌する。系を沈降させ、次いで有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。エタノール溶液中の塩化水素を１５～２５℃で滴下して加え、１５～２５℃に維持された温度で撹拌する。酢酸エチルを１５～２５℃で滴下して加え、１５～２５℃に維持された温度で撹拌する。混合物を濾過し、次いで、濾過ケーキを酢酸エチルですすぎ、乾燥させて、化合物４塩酸塩を得、
還元剤がＳｎＣｌ２である場合、反応が完了した後、温度は室温まで低下する。重炭酸ナトリウムを氷浴で添加し、次いで反応溶液を撹拌し、濾過する。濾過ケーキを酢酸エチルですすぎ、濾液を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄する。得られた有機相を組み合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、次いで、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物４を得る。
【0013】
本発明の実施形態によれば、ステップ３では、
【0014】
化合物５は、Ｒ－乳酸（
）であり、化合物５’は、酢酸又は無水酢酸であり、
閉環反応は溶媒中で行われ、溶媒はトルエン、ジオキサン、酢酸、メチルシクロヘキサン、又は無水酢酸であり、
化合物４がＲ－乳酸との閉環反応に供される場合、化合物４のＲ－乳酸に対するモル比は、１：４～１：３０、好ましくは１：４～１：２０、より好ましくは１：４～１：１０であり、化合物４の溶媒に対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：１．５～１：４０、好ましくは１：１．５～１：３０、より好ましくは１：１．５～１：１５であり、
化合物４が無水酢酸又は酢酸との閉環反応に供される場合、無水酢酸又は酢酸が反応試薬及び溶媒として同時に作用し、化合物４の無水酢酸又は酢酸に対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は１：１～１：１０、好ましくは１：２～１：５であり、
酸触媒が、任意選択的に、化合物５又は化合物５’との化合物４の閉環反応において添加され、この場合において、酸触媒は、好ましくはメタンスルホン酸であり、
化合物４と化合物５’との間の閉環反応において、反応試薬／溶媒が無水酢酸である場合、酢酸（ＡｃＯＨ）又は酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）が任意選択的に添加され、
化合物４と化合物５’との間の閉環反応において、反応試薬／溶媒が酢酸であるとき、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）が任意選択的に添加され、
反応が、８０～１２０℃の温度で行われ、５～２４時間、好ましくは１６～１８時間継続し、
反応が完了した後、反応溶液を冷却及び抽出し、ｐＨを７～１０に調整し、得られた固体を乾燥させて、化合物６又は化合物６の水和物を得る。
【化4】
閉環反応は溶媒中で行われ、溶媒はトルエン、ジオキサン、酢酸、メチルシクロヘキサン、又は無水酢酸であり、
化合物４がＲ－乳酸との閉環反応に供される場合、化合物４のＲ－乳酸に対するモル比は、１：４～１：３０、好ましくは１：４～１：２０、より好ましくは１：４～１：１０であり、化合物４の溶媒に対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：１．５～１：４０、好ましくは１：１．５～１：３０、より好ましくは１：１．５～１：１５であり、
化合物４が無水酢酸又は酢酸との閉環反応に供される場合、無水酢酸又は酢酸が反応試薬及び溶媒として同時に作用し、化合物４の無水酢酸又は酢酸に対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は１：１～１：１０、好ましくは１：２～１：５であり、
酸触媒が、任意選択的に、化合物５又は化合物５’との化合物４の閉環反応において添加され、この場合において、酸触媒は、好ましくはメタンスルホン酸であり、
化合物４と化合物５’との間の閉環反応において、反応試薬／溶媒が無水酢酸である場合、酢酸（ＡｃＯＨ）又は酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）が任意選択的に添加され、
化合物４と化合物５’との間の閉環反応において、反応試薬／溶媒が酢酸であるとき、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）が任意選択的に添加され、
反応が、８０～１２０℃の温度で行われ、５～２４時間、好ましくは１６～１８時間継続し、
反応が完了した後、反応溶液を冷却及び抽出し、ｐＨを７～１０に調整し、得られた固体を乾燥させて、化合物６又は化合物６の水和物を得る。
【0015】
本発明の実施形態によると、本発明は、（化合物６Ａ、６Ｃ又はその水和物、好ましくは一水和物を合成するために使用される「合成経路１」を使用して）１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物を合成するための方法を提供し、方法は、
ステップ１：
ステップ１：
【0016】
【化5】
ステップ２：
【0017】
【化6】
ステップ３：
【0018】
【化7】
【0019】
本発明の実施形態によると、化合物６Ａ及び６Ｃ又はその水和物を合成する方法において、ステップ１及びステップ２は、上述の通りであり、ステップ３において、
閉環反応は溶媒中で行われ、溶媒は、トルエン、ジオキサン、又はメチルシクロヘキサン、好ましくはトルエン又はメチルシクロヘキサン、より好ましくはメチルシクロヘキサンであり、
化合物４のＲ－乳酸に対するモル比は、１：４～１：３０、好ましくは１：４～１：２０、より好ましくは１：４～１：１０、最も好ましくは１：５～１：７であり、
化合物４の溶媒に対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：１．５～１：４０、好ましくは１：１．５～１：３０、より好ましくは１：１．５～１：１５、最も好ましくは１：１．５～１：５であり、
反応物を、８７～１１０℃で５～２４時間、ディーン・スターク装置で還流させ、
反応が完了した後、メタノールを添加し、メタノール層を分離する。水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら添加する。塩酸を滴下して加え、ｐＨを約７に調整する。溶媒を減圧下で除去し、水を撹拌しながら添加する。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物６Ａ又は６Ｃを得る（例えば、化合物６Ａを合成するプロセスにおいて、反応が完了した後、メタノールを添加し、反応溶液を２０～３０℃に冷却し、メタノールを添加し（例えば、体積の３倍）、得られた混合物を撹拌し、層分離させてメタノール層を得る。メタノール層を－１０～０℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液を添加し、撹拌し、塩酸を滴下して添加してｐＨを７に調整し、次いで溶媒を減圧下で除去し、水を添加し、得られた系を撹拌、濾過、水で洗浄し、乾燥させて化合物６Ａを得る）。
閉環反応は溶媒中で行われ、溶媒は、トルエン、ジオキサン、又はメチルシクロヘキサン、好ましくはトルエン又はメチルシクロヘキサン、より好ましくはメチルシクロヘキサンであり、
化合物４のＲ－乳酸に対するモル比は、１：４～１：３０、好ましくは１：４～１：２０、より好ましくは１：４～１：１０、最も好ましくは１：５～１：７であり、
化合物４の溶媒に対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：１．５～１：４０、好ましくは１：１．５～１：３０、より好ましくは１：１．５～１：１５、最も好ましくは１：１．５～１：５であり、
反応物を、８７～１１０℃で５～２４時間、ディーン・スターク装置で還流させ、
反応が完了した後、メタノールを添加し、メタノール層を分離する。水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら添加する。塩酸を滴下して加え、ｐＨを約７に調整する。溶媒を減圧下で除去し、水を撹拌しながら添加する。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物６Ａ又は６Ｃを得る（例えば、化合物６Ａを合成するプロセスにおいて、反応が完了した後、メタノールを添加し、反応溶液を２０～３０℃に冷却し、メタノールを添加し（例えば、体積の３倍）、得られた混合物を撹拌し、層分離させてメタノール層を得る。メタノール層を－１０～０℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液を添加し、撹拌し、塩酸を滴下して添加してｐＨを７に調整し、次いで溶媒を減圧下で除去し、水を添加し、得られた系を撹拌、濾過、水で洗浄し、乾燥させて化合物６Ａを得る）。
【0020】
本発明の実施形態によると、本発明は、化合物６Ｂ又は６Ｄを合成するための１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物を合成するための方法（合成経路１を使用）を提供し、方法は、
ステップ１：
ステップ１：
【0021】
【化8】
ステップ２：
【0022】
【化9】
ステップ３：
【0023】
【化10】
【0024】
本発明の実施形態によれば、化合物６Ｂ又は６Ｄを合成する方法において、ステップ１及びステップ２は、上述の通りであり、ステップ３において、
化合物４が無水酢酸との閉環反応に供される場合、酢酸又は酢酸ナトリウムが任意選択的に添加され、化合物４の酢酸に対するモル比が１：０．１～１：０．５、好ましくは１：０．２～１：０．３、例えば１：０．２であり、化合物４の酢酸ナトリウムに対するモル比が１：０．２～１：１、好ましくは１：０．４～１：０．８、例えば１：０．５であり、
化合物４が酢酸との閉環反応に供される場合、酢酸ナトリウムが任意選択的に添加され、化合物４の酢酸ナトリウムに対するモル比は、１：１～１：３、好ましくは１：１．５～１：２．５、例えば１：２であり、
化合物４が無水酢酸との閉環反応に供される場合、化合物４の無水酢酸に対する質量対体積比は、１：２～１：５、好ましくは１：３であり、
化合物４が酢酸との閉環反応に供される場合、化合物４の酢酸に対する質量対体積比は、１：３～１：８、好ましくは１：５であり、
反応が、８０～１２０℃、好ましくは９０～１１０℃の温度で実施され、１２～２４時間、好ましくは１２～１８時間持続し、
反応が完了した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを反応溶液に添加し、得られた系を均等に撹拌し、濾過する。濾過ケーキを水及びジクロロメタンの混合溶媒中に溶解し、ＮａＯＨ水溶液を滴下して添加してｐＨを７～１０に調整する。得られた溶液を層分離する。次いで、得られた水層をジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。系にエタノール及び水を撹拌しながら添加した。得られた系を濾過し、次いで、濾過ケーキを乾燥させて、化合物６Ｂ又は６Ｄを得る（例えば、化合物６Ｂを合成する反応において、反応が完了した後、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで添加し、０～１０℃で均等に撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水及びジクロロメタンの混合溶媒中に溶解し、１０％のＮａＯＨ水溶液を滴下して添加してｐＨを７～１０に調整する。得られた溶液を層分離する。次いで、得られた水層をジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。エタノールを添加し、得られた系が４５～５５℃で透明になる。沈殿のために溶液を０～１０℃に冷却し、次いで撹拌しながら水を加える。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、化合物６Ｂを得る）。
化合物４が無水酢酸との閉環反応に供される場合、酢酸又は酢酸ナトリウムが任意選択的に添加され、化合物４の酢酸に対するモル比が１：０．１～１：０．５、好ましくは１：０．２～１：０．３、例えば１：０．２であり、化合物４の酢酸ナトリウムに対するモル比が１：０．２～１：１、好ましくは１：０．４～１：０．８、例えば１：０．５であり、
化合物４が酢酸との閉環反応に供される場合、酢酸ナトリウムが任意選択的に添加され、化合物４の酢酸ナトリウムに対するモル比は、１：１～１：３、好ましくは１：１．５～１：２．５、例えば１：２であり、
化合物４が無水酢酸との閉環反応に供される場合、化合物４の無水酢酸に対する質量対体積比は、１：２～１：５、好ましくは１：３であり、
化合物４が酢酸との閉環反応に供される場合、化合物４の酢酸に対する質量対体積比は、１：３～１：８、好ましくは１：５であり、
反応が、８０～１２０℃、好ましくは９０～１１０℃の温度で実施され、１２～２４時間、好ましくは１２～１８時間持続し、
反応が完了した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを反応溶液に添加し、得られた系を均等に撹拌し、濾過する。濾過ケーキを水及びジクロロメタンの混合溶媒中に溶解し、ＮａＯＨ水溶液を滴下して添加してｐＨを７～１０に調整する。得られた溶液を層分離する。次いで、得られた水層をジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。系にエタノール及び水を撹拌しながら添加した。得られた系を濾過し、次いで、濾過ケーキを乾燥させて、化合物６Ｂ又は６Ｄを得る（例えば、化合物６Ｂを合成する反応において、反応が完了した後、反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで添加し、０～１０℃で均等に撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水及びジクロロメタンの混合溶媒中に溶解し、１０％のＮａＯＨ水溶液を滴下して添加してｐＨを７～１０に調整する。得られた溶液を層分離する。次いで、得られた水層をジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。エタノールを添加し、得られた系が４５～５５℃で透明になる。沈殿のために溶液を０～１０℃に冷却し、次いで撹拌しながら水を加える。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、化合物６Ｂを得る）。
【0025】
本発明の実施形態によれば、本発明は、化合物１を合成するための方法をさらに提供し、方法は、
ステップ１－１：
ステップ１－１：
【0026】
【化11】
ステップ１－２：
【0027】
【化12】
ステップ１－３：
【0028】
【化13】
ステップ１－４：
【0029】
【化14】
【0030】
【化15】
ステップ１－６：
【0031】
【化16】
【0032】
本発明の実施形態によれば、化合物１を合成する方法において、好ましくは、
ステップ１－１では、
ステップ１－１では、
【0033】
【化17】
【0034】
ステップ１－２では、
【0035】
【化18】
【0036】
ステップ１－３では、
【0037】
【化19】
【0038】
ステップ１－４では、
【0039】
【化20】
【0040】
ステップ１－５では、
【0041】
【化21】
【0042】
ステップ１－６では、
【0043】
【化22】
【0044】
本発明の実施形態によれば、さらに、ステップ１－１では、
化合物１－１、トルエン、及び水の混合物において、化合物１－１のトルエン及び水に対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）が１：５～１：６であり、トルエンの水に対する体積比が８：１～９：１であり、
化合物１－１の炭酸ナトリウムに対するモル比は、１：１．１～１：１．２であり、
化合物１－１のトリフェニルホスフィンに対するモル比は、１：１．１～１：１．２であり、
ステップ１－１の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で実施される。
化合物１－１、トルエン、及び水の混合物において、化合物１－１のトルエン及び水に対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）が１：５～１：６であり、トルエンの水に対する体積比が８：１～９：１であり、
化合物１－１の炭酸ナトリウムに対するモル比は、１：１．１～１：１．２であり、
化合物１－１のトリフェニルホスフィンに対するモル比は、１：１．１～１：１．２であり、
ステップ１－１の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で実施される。
【0045】
本発明の実施形態によれば、さらに、ステップ１－２では、
前記アルカリ金属ｔｅｒｔ－ブトキシドは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、
ｐＨを調整するために使用される塩基は、アンモニア水又は炭酸ナトリウムであり、
抽出に使用される有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又は酢酸エチルであり、
化合物１－２のジメチルスルホキシドに対する質量対体積比は、１：３～１：５であり、
化合物１－２のアルカリ金属ｔｅｒｔ－ブトキシドに対するモル比は、１：１．０５～１：１．１５、好ましくは１：１．１であり、
化合物１－２のギ酸エチルに対するモル比は、１：４～１：５であり、
ステップ１－２の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で実施される。
前記アルカリ金属ｔｅｒｔ－ブトキシドは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、
ｐＨを調整するために使用される塩基は、アンモニア水又は炭酸ナトリウムであり、
抽出に使用される有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又は酢酸エチルであり、
化合物１－２のジメチルスルホキシドに対する質量対体積比は、１：３～１：５であり、
化合物１－２のアルカリ金属ｔｅｒｔ－ブトキシドに対するモル比は、１：１．０５～１：１．１５、好ましくは１：１．１であり、
化合物１－２のギ酸エチルに対するモル比は、１：４～１：５であり、
ステップ１－２の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で実施される。
【0046】
本発明の実施形態によれば、さらに、ステップ１－３では、
化合物１－３のジクロロメタンに対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：６～１：１０であり、
化合物１－３と三臭化ホウ素とのモル比は、１：２．０～１：３．５、好ましくは１：２．５～１：３．２であり、
ステップ１－３の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で実施される。
化合物１－３のジクロロメタンに対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：６～１：１０であり、
化合物１－３と三臭化ホウ素とのモル比は、１：２．０～１：３．５、好ましくは１：２．５～１：３．２であり、
ステップ１－３の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で実施される。
【0047】
本発明の実施形態によれば、さらに、ステップ１－４では、
化合物１－４の濃縮硫酸に対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：２～１：５であり、
化合物１－４のジクロロメタンに対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：２５～１：２６であり、
化合物１－４の塩化ベンゾイルに対するモル比は、１：１．５～１：２．５、好ましくは１：２である。
化合物１－４の濃縮硫酸に対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：２～１：５であり、
化合物１－４のジクロロメタンに対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：２５～１：２６であり、
化合物１－４の塩化ベンゾイルに対するモル比は、１：１．５～１：２．５、好ましくは１：２である。
【0048】
本発明の実施形態によれば、さらに、ステップ１－５では、
化合物１－５の酢酸溶液において、酢酸に対する化合物１－５の質量比は、１：９～１：１１、好ましくは１：１０であり、
酢酸、無水酢酸、及び硝酸の混合溶液中の化合物１－５の酢酸に対する質量比は、１：３～１：５であり、
化合物１－５の無水酢酸に対するモル比は、１：２～１：５、好ましくは１：２．６～１：４．２であり、
化合物１－５の硝酸に対するモル比は、１：２～１：５、好ましくは１：２．５～１：４．０であり、
ステップ１－５の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で実施される。
化合物１－５の酢酸溶液において、酢酸に対する化合物１－５の質量比は、１：９～１：１１、好ましくは１：１０であり、
酢酸、無水酢酸、及び硝酸の混合溶液中の化合物１－５の酢酸に対する質量比は、１：３～１：５であり、
化合物１－５の無水酢酸に対するモル比は、１：２～１：５、好ましくは１：２．６～１：４．２であり、
化合物１－５の硝酸に対するモル比は、１：２～１：５、好ましくは１：２．５～１：４．０であり、
ステップ１－５の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で実施される。
【0049】
本発明の実施形態によれば、さらに、ステップ１－６では、
化合物１－６のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに対するモル比は、１：１～１：１．２であり、
化合物１－６のトルエンの質量対体積比は、１：９～１：１１、好ましくは１：１０であり、
化合物１－６のオキシ塩化リンに対するモル比は、１：１．８～１：２．２、好ましくは１：２であり、
ステップ１－６の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で実施される。
化合物１－６のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに対するモル比は、１：１～１：１．２であり、
化合物１－６のトルエンの質量対体積比は、１：９～１：１１、好ましくは１：１０であり、
化合物１－６のオキシ塩化リンに対するモル比は、１：１．８～１：２．２、好ましくは１：２であり、
ステップ１－６の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で実施される。
【0050】
本発明の実施形態によれば、化合物２が化合物２ａである場合、本発明は、化合物２ａ塩酸塩を合成するための方法をさらに提供し、方法は、
【0051】
【化23】
【0052】
【化24】
【0053】
本発明の実施形態によれば、Ｎ，Ｎ化合物２ａ塩酸塩を合成する方法において、好ましくは、
ステップ２－１では、
ステップ２－１では、
【0054】
【化25】
【0055】
ステップ２－２では、
【0056】
【化26】
【0057】
本発明の実施形態によれば、さらに、ステップ２－１では、
化合物２－１のテトラヒドロフランに対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：１０～１：１２、好ましくは１：１０～１：１１であり、
メタノール溶液中の化合物２－１のナトリウムメトキシドに対するモル比は、１：０．２～１：０．３、好ましくは１：０．２５であり、
ステップ２－１の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で実施される。
化合物２－１のテトラヒドロフランに対する質量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、１：１０～１：１２、好ましくは１：１０～１：１１であり、
メタノール溶液中の化合物２－１のナトリウムメトキシドに対するモル比は、１：０．２～１：０．３、好ましくは１：０．２５であり、
ステップ２－１の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で実施される。
【0058】
本発明の実施形態によれば、さらに、ステップ２－２では、
化合物２－２のジクロロメタンに対する質量対体積比は、１：５～１：７、好ましくは１：６であり、
エタノール溶液中の化合物２－２の塩化水素に対するモル比は、１：２～１：５、好ましくは１：３であり、
ステップ２－２の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で実施される。
化合物２－２のジクロロメタンに対する質量対体積比は、１：５～１：７、好ましくは１：６であり、
エタノール溶液中の化合物２－２の塩化水素に対するモル比は、１：２～１：５、好ましくは１：３であり、
ステップ２－２の反応は、任意選択的に不活性ガス（窒素など）の保護下で実施される。
【0059】
本発明の実施形態によると、本発明は、１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物（以下、化合物６Ａ及び６Ｂを合成するための「合成経路２」と称される）を合成するための別の方法を提供し、この方法は、
ステップ１Ａ：
ステップ１Ａ：
【0060】
【化27】
ステップ２Ａ：
【0061】
【化28】
ステップ３Ａ：
【0062】
【化29】
ステップ４Ａ：
【0063】
【化30】
【0064】
本発明の実施形態によれば、合成経路２では、ステップ１Ａ、２Ａ及び３Ａは、合成経路１のステップ１、２及び３に従う。ステップ４Ａでは、反応は塩基性条件下で行われ、塩基はアルコキシド塩基、好ましくはアルカリ金属Ｃ１～６アルコキシド、より好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
【0065】
本発明の実施形態によれば、本発明は、ステップ１Ａ、ステップ２Ａ、ステップ３Ａ、及びステップ４Ａを含む、化合物６Ａを合成するための別の方法を提供し、ステップ１Ａ、２Ａ及び３Ａは、上記の化合物６Ａを調製するためのステップ１、２、及び３（合成経路１）に記載される方法に従い、
ステップ１Ａ：
ステップ１Ａ：
【0066】
【化31】
ステップ２Ａ：
【0067】
【化32】
ステップ３Ａ：
【0068】
【化33】
ステップ４Ａ：
【0069】
【化34】
【0070】
本発明の実施形態によれば、ステップ１Ａ～４Ａにより化合物６Ａを合成する方法において、ステップ４Ａでは、
反応が溶媒中で行われ、溶媒はテトラヒドロフランであることが好ましく、
混合物６Ａａの塩基に対するモル比は、１：０．０５～１：０．２、好ましくは１：０．１～１：０．２であり、
反応は室温で行われ、
反応が完了した後、希塩酸を添加してｐＨを６～７に調整し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去する。水を反応溶液に添加し、得られた系を撹拌、濾過し、水で洗浄する。濾過ケーキを収集し、５０℃で乾燥させて、化合物６Ａの水和物を得る。
反応が溶媒中で行われ、溶媒はテトラヒドロフランであることが好ましく、
混合物６Ａａの塩基に対するモル比は、１：０．０５～１：０．２、好ましくは１：０．１～１：０．２であり、
反応は室温で行われ、
反応が完了した後、希塩酸を添加してｐＨを６～７に調整し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去する。水を反応溶液に添加し、得られた系を撹拌、濾過し、水で洗浄する。濾過ケーキを収集し、５０℃で乾燥させて、化合物６Ａの水和物を得る。
【0071】
本発明の実施形態によると、本発明は、ステップ１Ａ、ステップ２Ａ、ステップ３Ａ及びステップ４Ａを含む、化合物６Ｂを合成するための別の方法を提供し、ステップ１Ａ、２Ａ及び３Ａは、上記の化合物６Ｂを調製するためのステップ１、２、及び３（合成経路１）に記載される方法に従い、
ステップ１Ａ：
ステップ１Ａ：
【0072】
【化35】
ステップ２Ａ：
【0073】
【化36】
【0074】
【化37】
ステップ４Ａ：
【0075】
【化38】
【0076】
本発明の実施形態によれば、化合物６Ｂをステップ１Ａ～４Ａで合成する方法において、ステップ４Ａでは、
反応は溶媒中で行われ、溶媒はテトラヒドロフランであることが好ましく、
混合物６Ｂａの塩基に対するモル比は、１：０．０５～１：０．２、好ましくは１：０．１～１：０．２であり、
反応は室温で行われ、
反応が完了した後、希塩酸を添加してｐＨを６～７に調整し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去する。水を反応溶液に添加し、得られた系を撹拌、濾過し、水で洗浄する。濾過ケーキを収集し、５０℃で乾燥させて、化合物６Ｂを得る。
反応は溶媒中で行われ、溶媒はテトラヒドロフランであることが好ましく、
混合物６Ｂａの塩基に対するモル比は、１：０．０５～１：０．２、好ましくは１：０．１～１：０．２であり、
反応は室温で行われ、
反応が完了した後、希塩酸を添加してｐＨを６～７に調整し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去する。水を反応溶液に添加し、得られた系を撹拌、濾過し、水で洗浄する。濾過ケーキを収集し、５０℃で乾燥させて、化合物６Ｂを得る。
【0077】
本出願はさらに、式８の混合物（シス－トランス異性体混合物８）、
【0078】
【化39】
【0079】
【化40】
【0080】
本出願はさらに、式９の混合物（シス－トランス異性体混合物９）、
【0081】
【化41】
【0082】
【化42】
【0083】
本出願はさらに、式６Ａａ（混合物６Ａａ）：
【0084】
【化43】
【0085】
【化44】
【0086】
本出願は、式６Ｂａ（混合物６Ｂａ）の混合物、
【0087】
【化45】
【0088】
【化46】
【0089】
有益な効果
本発明の１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物を合成する方法は、高収率で、不純物が少なく、制御しやすいという利点を有し、コストを低減する。方法は単純で、操作に便利であり、工業規模に適している。
本発明の１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン化合物を合成する方法は、高収率で、不純物が少なく、制御しやすいという利点を有し、コストを低減する。方法は単純で、操作に便利であり、工業規模に適している。
【図面の簡単な説明】
【0090】
【発明を実施するための形態】
【0091】
以下の実施例の主要材料の入手先を以下の表に示す。
【0092】
【表1】
【0093】
［化合物１の試験及び検査方法］
試験方法１
機器：
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００高速液体クロマトグラフ又は類似の液体クロマトグラフ
クロマトグラフィーカラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ×２．７μｍ）
方法：
試験には面積正規化法を使用した。
クロマトグラフィー分析条件は以下のとおりであった。
流量：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
検出器：ＵＶ（２１０ｎｍ）
ポストラン：１分
試験方法１
機器：
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００高速液体クロマトグラフ又は類似の液体クロマトグラフ
クロマトグラフィーカラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ×２．７μｍ）
方法：
試験には面積正規化法を使用した。
クロマトグラフィー分析条件は以下のとおりであった。
流量：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
検出器：ＵＶ（２１０ｎｍ）
ポストラン：１分
【0094】
【表2】
【0095】
試験方法２
Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ法による水分含量試験：
水分決定方法の動作手順に従って、化合物１の試験試料の約０．２～０．５ｇが秤量され、結果は精度０．１ｍｇであった。試験試料を、測定のために滴定器の滴定カップに添加した。結果が記録された。試験試料を同じ方法で２回並行して決定し、２つの結果の平均値を試験試料の含水率とし、結果の小数点第一位までを記録した。
Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ法による水分含量試験：
水分決定方法の動作手順に従って、化合物１の試験試料の約０．２～０．５ｇが秤量され、結果は精度０．１ｍｇであった。試験試料を、測定のために滴定器の滴定カップに添加した。結果が記録された。試験試料を同じ方法で２回並行して決定し、２つの結果の平均値を試験試料の含水率とし、結果の小数点第一位までを記録した。
【0096】
試験方法３
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＧＣ－２０１４Ｃなどのガスクロマトグラフ又は類似のガスクロマトグラフ
ガスカラム：ＨＰ－５ ３０ｍ×３２０μｍ×０．２５μｍカラム。
カラム温度：４０℃、３分間保持、１０℃／分で２６０℃に加熱、２分間保持
インジェクター温度：２３０℃
検出器温度：２６０℃
気流：４００ｍＬ／分
水素流量：４０ｍＬ／分
テールブロー窒素：２５ｍｌ／分
クロマトグラフィーカラム流量（窒素）：１ｍＬ／分
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＧＣ－２０１４Ｃなどのガスクロマトグラフ又は類似のガスクロマトグラフ
ガスカラム：ＨＰ－５ ３０ｍ×３２０μｍ×０．２５μｍカラム。
カラム温度：４０℃、３分間保持、１０℃／分で２６０℃に加熱、２分間保持
インジェクター温度：２３０℃
検出器温度：２６０℃
気流：４００ｍＬ／分
水素流量：４０ｍＬ／分
テールブロー窒素：２５ｍｌ／分
クロマトグラフィーカラム流量（窒素）：１ｍＬ／分
【0097】
試験方法４
乾燥減量：
均等に混合された化合物１の試験試料（試料が比較的大きい結晶である場合、素早く粉砕し、約２ｍｍの粒子にする必要がある）を採取し、１～２グラムの試料を正確に計量し、試料と同じ条件下で栓付きの乾燥した平坦な形状の秤量ボトルに入れ、まず秤量ボトルが空の状態で秤量ボトルを秤量し、試料を添加した後にボトルカップを被せ、次いで総重量を秤量した。秤量ボトルを穏やかに平行に振盪し、試料を可能な限り均等に広げ、試料の厚さが５ｍｍを超えないようにした。試料を含む秤量ボトルを、一定温度及び減圧下で乾燥オーブンに入れ（ボトルキャップを取り出し、乾燥機に入れた）、－０．０９～－０．１ＭＰａで４時間、５０℃で乾燥させた。オーブン内の乾燥した試料を、乾燥直後にボトルキャップで覆い、乾燥機に移し、室温まで冷却し、次いで計量した。
乾燥減量の計算式
乾燥減量＝（Ｗ１～Ｗ２）／Ｗ１×１００％。
Ｗ１は乾燥前の試料重量であり、Ｗ２は乾燥後の試料重量であった。
乾燥減量：
均等に混合された化合物１の試験試料（試料が比較的大きい結晶である場合、素早く粉砕し、約２ｍｍの粒子にする必要がある）を採取し、１～２グラムの試料を正確に計量し、試料と同じ条件下で栓付きの乾燥した平坦な形状の秤量ボトルに入れ、まず秤量ボトルが空の状態で秤量ボトルを秤量し、試料を添加した後にボトルカップを被せ、次いで総重量を秤量した。秤量ボトルを穏やかに平行に振盪し、試料を可能な限り均等に広げ、試料の厚さが５ｍｍを超えないようにした。試料を含む秤量ボトルを、一定温度及び減圧下で乾燥オーブンに入れ（ボトルキャップを取り出し、乾燥機に入れた）、－０．０９～－０．１ＭＰａで４時間、５０℃で乾燥させた。オーブン内の乾燥した試料を、乾燥直後にボトルキャップで覆い、乾燥機に移し、室温まで冷却し、次いで計量した。
乾燥減量の計算式
乾燥減量＝（Ｗ１～Ｗ２）／Ｗ１×１００％。
Ｗ１は乾燥前の試料重量であり、Ｗ２は乾燥後の試料重量であった。
【0098】
化合物１の最終生成物を検出するための方法
１． 外観
この生成物を、目視検査のために自然光下に置いた。
２． 検出
核磁気共鳴法を用いたＣＤＣｌ３を溶媒として使用することによって、ＵＳＰ＜７６１＞に従って外部ユニットによって検出を行った。
３． 純度及び関連物質
機器及び装置
１． 外観
この生成物を、目視検査のために自然光下に置いた。
２． 検出
核磁気共鳴法を用いたＣＤＣｌ３を溶媒として使用することによって、ＵＳＰ＜７６１＞に従って外部ユニットによって検出を行った。
３． 純度及び関連物質
機器及び装置
【0099】
【表3】
【0100】
【表4】
【0101】
【表5】
【0102】
【表6】
【0103】
［化合物２ａの検出方法］
【0104】
ＧＣクロマトグラフィー検出による化合物２ａの決定
【0105】
【表7】
【0106】
【表8】
【0107】
【表9】
【0108】
［化合物３ａ、４ａ、及び６Ａの検出方法］
【0109】
検出方法１
【0110】
【表10】
【0111】
検出方法２
【0112】
【表11】
【0113】
検出方法３
【0114】
【表12】
【0115】
検出方法４
【0116】
【表13】
【0117】
［化合物６Ｂ及び化合物６Ｂの酒石酸塩の検出方法］
クロマトグラフ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフ。
カラムモデル：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ。
移動相Ａ：２０ｍＭリン酸水素二カリウム水溶液
移動相Ｂ：メタノール
勾配：
クロマトグラフ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフ。
カラムモデル：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ。
移動相Ａ：２０ｍＭリン酸水素二カリウム水溶液
移動相Ｂ：メタノール
勾配：
【0118】
【表14】
試料室温：室温
流量：１ｍＬ／分
注入量：５μＬ
実行時間：５０分
試験試料濃度：約１ｍｇ／ｍＬ
検出波長：ＵＶ ２３０ｎｍ。
【0119】
本発明は、以下の実施例を参照して以下にさらに例示されるが、実施例は、本発明の範囲に対する限定又は制限を構成しない。
【実施例】
【0120】
［実施例１：化合物１－２の調製］
２－クロロメチル－３，４－ジメトキシピリジニウム塩酸塩（２５０ｋｇ、１．０当量）を窒素の保護下で反応容器１に加え、トルエン（１０５０ｋｇ）及び飲料水（１５０ｋｇ）を加えた。反応溶液を撹拌し、２０～２５℃に冷却した。炭酸ナトリウム（６８．８ｋｇ、０．５８当量）を一度に添加し、容器内の温度を３０℃以下に制御し、次いで反応溶液を０．５時間撹拌した。系を２０分間静置させ、層分離させた。上部有機相を確保し、下部水相を反応容器２に移し、トルエン（４３５ｋｇ）で抽出し、有機相を反応容器１中で合わせた。水相をトルエン（２２５ｋｇ）で再び抽出し、下部水相を廃棄し、有機相を反応容器１中で合わせた。合わせた有機相を飽和食塩水（２０４ｋｇ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１５０ｋｇ）で乾燥させた。濾過後に得られた濾液を反応容器３に移し、得られた固体をトルエン（５０ｋｇ）ですすいだ。トリフェニルホスフィン（３５０ｋｇ、１．２当量）を反応容器３に加え、系を撹拌し、内部温度を１０８～１１５℃に加熱し、反応溶液をディーン・スターク装置で１８時間還流させた。反応が完了した後、反応容器３内の材料を２０～３０℃に冷却した。材料を遠心分離し、得られた固体をトルエン（１００ｋｇ）ですすいだ。湿潤生成物をダブルコーンで乾燥させ、ジャケット内の熱水の温度は５０～６０℃であり、水が０．２％以下になるまで真空度は－０．０９０Ｍｐａ未満であった。生成物を収集し、二層ＰＥバッグで包装し、ファイバーボードドラムに入れた（収量：４８９．８ｋｇ、収率：９７．４％、ＨＰＬＣ純度：９９．８％）。
２－クロロメチル－３，４－ジメトキシピリジニウム塩酸塩（２５０ｋｇ、１．０当量）を窒素の保護下で反応容器１に加え、トルエン（１０５０ｋｇ）及び飲料水（１５０ｋｇ）を加えた。反応溶液を撹拌し、２０～２５℃に冷却した。炭酸ナトリウム（６８．８ｋｇ、０．５８当量）を一度に添加し、容器内の温度を３０℃以下に制御し、次いで反応溶液を０．５時間撹拌した。系を２０分間静置させ、層分離させた。上部有機相を確保し、下部水相を反応容器２に移し、トルエン（４３５ｋｇ）で抽出し、有機相を反応容器１中で合わせた。水相をトルエン（２２５ｋｇ）で再び抽出し、下部水相を廃棄し、有機相を反応容器１中で合わせた。合わせた有機相を飽和食塩水（２０４ｋｇ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１５０ｋｇ）で乾燥させた。濾過後に得られた濾液を反応容器３に移し、得られた固体をトルエン（５０ｋｇ）ですすいだ。トリフェニルホスフィン（３５０ｋｇ、１．２当量）を反応容器３に加え、系を撹拌し、内部温度を１０８～１１５℃に加熱し、反応溶液をディーン・スターク装置で１８時間還流させた。反応が完了した後、反応容器３内の材料を２０～３０℃に冷却した。材料を遠心分離し、得られた固体をトルエン（１００ｋｇ）ですすいだ。湿潤生成物をダブルコーンで乾燥させ、ジャケット内の熱水の温度は５０～６０℃であり、水が０．２％以下になるまで真空度は－０．０９０Ｍｐａ未満であった。生成物を収集し、二層ＰＥバッグで包装し、ファイバーボードドラムに入れた（収量：４８９．８ｋｇ、収率：９７．４％、ＨＰＬＣ純度：９９．８％）。
【0121】
［実施例２：化合物１－３の調製］
化合物１－２（４８９．８ｋｇ、１．０当量）、及びジメチルスルホキシド（１６１４．２ｋｇ、３Ｖ）を反応容器１に加え、攪拌し、次いで２０～２５℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１４．９ｋｇ、１．１当量）を一度に添加し、得られた系を添加後に２５～３２℃に加熱した。反応溶液を、温度を２５～３２℃に維持しながら１．５時間撹拌した。ギ酸エチル（３９７．８ｋｇ、５．０当量）を反応容器１に滴下して加え、反応容器１を４０～５０℃に加熱し、反応溶液の温度を４０～５０℃に維持し、８時間攪拌した。反応が完了した後、反応容器１を２５℃以下の温度に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１３２０．７ｋｇ、３Ｖ）及び飲料水（１４６７．４ｋｇ、３Ｖ）で抽出し、得られた有機層を分離し、得られた水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、水（９７８．３ｋｇ）で洗浄した。水（１４６７．４ｋｇ）を有機相に添加し、塩酸（１０８．７ｋｇ）を滴下して加え、ｐＨを５～６に調整した。有機相を分離し、水（２５０．０ｋｇ）で洗浄し、水相を合わせ、酢酸エチル（１３２０．２ｋｇ）で２回抽出した。水相に、酢酸エチル（１３２０．７ｋｇ、３Ｖ）及び炭酸ナトリウム（５４．０ｋｇ）を一度に添加し、ｐＨを８以上に調整した。有機相を分離し、得られた水相を酢酸エチル（８８０．４ｋｇ、２Ｖ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（３４１．３ｋｇ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２１７．４ｋｇ）で乾燥させ、真空下で濾過し、酢酸エチル（８１．５ｋｇ）ですすいだ。濾液を収集し、溶媒を除去した。残渣をｎ－ヘプタン（３３７．０ｋｇ）で粉砕し、遠心分離した。得られた固体をｎ－ヘプタン（７６．０ｋｇ）ですすぎ、乾燥させて、化合物１－３（収量：２０２．０ｋｇ、収率：８８．８％、及びＨＰＬＣ純度：９７．３％）を得た。
化合物１－２（４８９．８ｋｇ、１．０当量）、及びジメチルスルホキシド（１６１４．２ｋｇ、３Ｖ）を反応容器１に加え、攪拌し、次いで２０～２５℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１４．９ｋｇ、１．１当量）を一度に添加し、得られた系を添加後に２５～３２℃に加熱した。反応溶液を、温度を２５～３２℃に維持しながら１．５時間撹拌した。ギ酸エチル（３９７．８ｋｇ、５．０当量）を反応容器１に滴下して加え、反応容器１を４０～５０℃に加熱し、反応溶液の温度を４０～５０℃に維持し、８時間攪拌した。反応が完了した後、反応容器１を２５℃以下の温度に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１３２０．７ｋｇ、３Ｖ）及び飲料水（１４６７．４ｋｇ、３Ｖ）で抽出し、得られた有機層を分離し、得られた水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、水（９７８．３ｋｇ）で洗浄した。水（１４６７．４ｋｇ）を有機相に添加し、塩酸（１０８．７ｋｇ）を滴下して加え、ｐＨを５～６に調整した。有機相を分離し、水（２５０．０ｋｇ）で洗浄し、水相を合わせ、酢酸エチル（１３２０．２ｋｇ）で２回抽出した。水相に、酢酸エチル（１３２０．７ｋｇ、３Ｖ）及び炭酸ナトリウム（５４．０ｋｇ）を一度に添加し、ｐＨを８以上に調整した。有機相を分離し、得られた水相を酢酸エチル（８８０．４ｋｇ、２Ｖ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（３４１．３ｋｇ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２１７．４ｋｇ）で乾燥させ、真空下で濾過し、酢酸エチル（８１．５ｋｇ）ですすいだ。濾液を収集し、溶媒を除去した。残渣をｎ－ヘプタン（３３７．０ｋｇ）で粉砕し、遠心分離した。得られた固体をｎ－ヘプタン（７６．０ｋｇ）ですすぎ、乾燥させて、化合物１－３（収量：２０２．０ｋｇ、収率：８８．８％、及びＨＰＬＣ純度：９７．３％）を得た。
【0122】
［実施例３：化合物１－４の調製］
化合物１－３（２００．０ｋｇ、１．０当量）及びジクロロメタン（１４３１．０ｋｇ、６Ｖ）を、窒素の保護下で反応容器１に添加し、反応容器内の材料の温度を１５～２０℃に維持した。三臭化ホウ素（６００．０ｋｇ、２．５当量）を添加し、反応容器内の材料の温度を２０～３０℃に維持した。添加後、反応溶液を、温度を２０～３０℃に維持しながら１時間撹拌した。１５～３０℃で、窒素の保護下で、反応容器１内の混合溶液を、エチルアルコール（１４２２．０ｋｇ、１０Ｖ）を含有する反応容器２にゆっくりと滴下した。反応系を、温度を３０～３５℃に維持しながら２時間撹拌した。溶媒を減圧下で１６００Ｌまで除去した。得られた溶液に、エチルアルコール（５７０．０ｋｇ ４Ｖ）を２回添加し、添加毎に１，６００Ｌの体積まで濃縮した。温度を１５～３０℃に制御し、エタノール溶液（１３６７．０ｋｇ）中の１８％ナトリウムエトキシドを添加して、ｐＨを５～６に調整した。固体を分離し、無水エタノール（１４３．０ｋｇ、１Ｖ）ですすいだ。母液に、エタノール（１３７８．４ｋｇ）中の１８％ナトリウムエトキシドを添加して、ｐＨを８～９に調整した。溶媒を減圧下で除去し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５４０．０ｋｇ、４Ｖ）を添加した。固体を分離し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１３５．０ｋｇ、１Ｖ）ですすぎ、乾燥させて、化合物１－４（収量：１７０ｋｇ、収率：７８．３％、及びＨＰＬＣ純度：９７．９％）を得た。
化合物１－３（２００．０ｋｇ、１．０当量）及びジクロロメタン（１４３１．０ｋｇ、６Ｖ）を、窒素の保護下で反応容器１に添加し、反応容器内の材料の温度を１５～２０℃に維持した。三臭化ホウ素（６００．０ｋｇ、２．５当量）を添加し、反応容器内の材料の温度を２０～３０℃に維持した。添加後、反応溶液を、温度を２０～３０℃に維持しながら１時間撹拌した。１５～３０℃で、窒素の保護下で、反応容器１内の混合溶液を、エチルアルコール（１４２２．０ｋｇ、１０Ｖ）を含有する反応容器２にゆっくりと滴下した。反応系を、温度を３０～３５℃に維持しながら２時間撹拌した。溶媒を減圧下で１６００Ｌまで除去した。得られた溶液に、エチルアルコール（５７０．０ｋｇ ４Ｖ）を２回添加し、添加毎に１，６００Ｌの体積まで濃縮した。温度を１５～３０℃に制御し、エタノール溶液（１３６７．０ｋｇ）中の１８％ナトリウムエトキシドを添加して、ｐＨを５～６に調整した。固体を分離し、無水エタノール（１４３．０ｋｇ、１Ｖ）ですすいだ。母液に、エタノール（１３７８．４ｋｇ）中の１８％ナトリウムエトキシドを添加して、ｐＨを８～９に調整した。溶媒を減圧下で除去し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５４０．０ｋｇ、４Ｖ）を添加した。固体を分離し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１３５．０ｋｇ、１Ｖ）ですすぎ、乾燥させて、化合物１－４（収量：１７０ｋｇ、収率：７８．３％、及びＨＰＬＣ純度：９７．９％）を得た。
【0123】
［実施例４：化合物１－５の調製］
塩化ベンゾイル（２１４．６ｋｇ、２．０当量）を、化合物１－４（１７０．０ｋｇ、１．０当量）を含有するジクロロメタン溶液（３２７１．０ｋｇ、２５．５Ｖ）に０～１０℃でゆっくりと滴下して加えた。反応溶液を０～１０℃で１時間撹拌した。１５～２５℃で、反応溶液を硫酸（１５１８．０ｋｇ、４．８５Ｖ）を含有する反応容器にゆっくりと滴下し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応溶液を、０～１０℃で水（８５０．０ｋｇ、５Ｖ）でクエンチした。固体を分離し、水（８５．０ｋｇ、０．５Ｖ）ですすぎ、母液を０～１０℃に冷却し、アンモニア水（１８４１．３ｋｇ）を滴下して加え、ｐＨを７～８に調整した。混合物を５３～５７℃で０．５時間撹拌し、次いで２０～２５℃に冷却した。固体を分離し、水（１７０．０ｋｇ、１Ｖ）ですすいだ。このようにして得られた固体を乾燥させて、化合物１－５（収量：９２．７ｋｇ、収率：９１．７％、及びＨＰＬＣ純度：９８．３％）を得た。
塩化ベンゾイル（２１４．６ｋｇ、２．０当量）を、化合物１－４（１７０．０ｋｇ、１．０当量）を含有するジクロロメタン溶液（３２７１．０ｋｇ、２５．５Ｖ）に０～１０℃でゆっくりと滴下して加えた。反応溶液を０～１０℃で１時間撹拌した。１５～２５℃で、反応溶液を硫酸（１５１８．０ｋｇ、４．８５Ｖ）を含有する反応容器にゆっくりと滴下し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応溶液を、０～１０℃で水（８５０．０ｋｇ、５Ｖ）でクエンチした。固体を分離し、水（８５．０ｋｇ、０．５Ｖ）ですすぎ、母液を０～１０℃に冷却し、アンモニア水（１８４１．３ｋｇ）を滴下して加え、ｐＨを７～８に調整した。混合物を５３～５７℃で０．５時間撹拌し、次いで２０～２５℃に冷却した。固体を分離し、水（１７０．０ｋｇ、１Ｖ）ですすいだ。このようにして得られた固体を乾燥させて、化合物１－５（収量：９２．７ｋｇ、収率：９１．７％、及びＨＰＬＣ純度：９８．３％）を得た。
【0124】
［実施例５：化合物１－６の調製］
硝酸（５２．５ｋｇ）を、酢酸（１４１．０ｋｇ）及び無水酢酸（８９．２５ｋｇ）を含有する反応容器１に１５～３０℃で滴下して加え、２０～３０℃で０．５時間攪拌した。混合溶液を、窒素の保護下で、１１３～１１６℃の温度で２時間以上かけて、化合物１－５（４５．０ｋｇ、１．０当量）を含有する酢酸溶液（４５０．０ｋｇ、１０Ｗ）にゆっくりと滴下して加え、温度を１１２～１１７℃に保った。混合溶液を、温度を１１２～１１７℃に保ちながら１時間撹拌した。温度を２０～３０℃に冷却した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３３７．５ｋｇ、１０Ｖ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。固体を分離し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００．８ｋｇ、３Ｖ）ですすいだ。このようにして得られた固体を乾燥させて、化合物１－６（収量：４４．４ｋｇ、収率：７４．０％、及びＨＰＬＣ純度：９４．７％）を得た。
硝酸（５２．５ｋｇ）を、酢酸（１４１．０ｋｇ）及び無水酢酸（８９．２５ｋｇ）を含有する反応容器１に１５～３０℃で滴下して加え、２０～３０℃で０．５時間攪拌した。混合溶液を、窒素の保護下で、１１３～１１６℃の温度で２時間以上かけて、化合物１－５（４５．０ｋｇ、１．０当量）を含有する酢酸溶液（４５０．０ｋｇ、１０Ｗ）にゆっくりと滴下して加え、温度を１１２～１１７℃に保った。混合溶液を、温度を１１２～１１７℃に保ちながら１時間撹拌した。温度を２０～３０℃に冷却した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３３７．５ｋｇ、１０Ｖ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。固体を分離し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００．８ｋｇ、３Ｖ）ですすいだ。このようにして得られた固体を乾燥させて、化合物１－６（収量：４４．４ｋｇ、収率：７４．０％、及びＨＰＬＣ純度：９４．７％）を得た。
【0125】
［実施例６：化合物１の調製］
オキシ塩化リン（７２．８ｋｇ、１．２当量）を、窒素の保護下で、１５～２５℃で化合物１－６（７１．８ｋｇ）を含有するＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２１４．２ｋｇ、３．０Ｗ）に滴下して加えた。反応混合物を３８～４３℃で１時間撹拌し、次いで１５～２０℃に冷却した。反応溶液を水（７１４．０ｋｇ、１０Ｗ）に滴下して加えてクエンチし、反応溶液を温度を２０～３０℃に維持しながら１時間撹拌した。固体を分離し、水（２１４．２ｋｇ、３Ｗ）ですすぎ、次いでジクロロメタン（１２２４．０ｋｇ、１３Ｖ）中で１５分間撹拌した。５％重炭酸ナトリウム水溶液（３５７．０ｋｇ）及びセライト（３５．７ｋｇ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。固体を分離し、ジクロロメタン（１９５．３ｋｇ、２Ｖ）ですすいだ。濾液を収集した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン（４７４．３ｋｇ、５Ｖ）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、飽和食塩水（４８５．５ｋｇ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０７．０ｋｇ、１．５Ｗ）で１時間乾燥させ、濾過し、ジクロロメタン（１８８．７ｋｇ、２Ｖ）ですすいだ。濾液を収集し、活性炭（７．０ｋｇ、０．１Ｗ）を添加した。得られた混合物を２０～３０℃で１時間撹拌し、濾過し、ジクロロメタン（９３．８ｋｇ、１Ｖ）ですすいだ。溶媒を除去し、粉砕のためにｎ－ヘプタン（２４２．８ｋｇ、５Ｖ）を添加した。分離した固体をｎ－ヘプタン（４７．９ｋｇ、１Ｖ）ですすぎ、乾燥させて、化合物１（収量：６２．２ｋｇ、収率：７８．５％、及びＨＰＬＣ純度：９９．９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ分光スペクトログラムを図１に示し、ＬＣＭＳ分光スペクトログラムを図２に示し、ＨＰＬＣ分光スペクトログラムを図１３に示す。
オキシ塩化リン（７２．８ｋｇ、１．２当量）を、窒素の保護下で、１５～２５℃で化合物１－６（７１．８ｋｇ）を含有するＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２１４．２ｋｇ、３．０Ｗ）に滴下して加えた。反応混合物を３８～４３℃で１時間撹拌し、次いで１５～２０℃に冷却した。反応溶液を水（７１４．０ｋｇ、１０Ｗ）に滴下して加えてクエンチし、反応溶液を温度を２０～３０℃に維持しながら１時間撹拌した。固体を分離し、水（２１４．２ｋｇ、３Ｗ）ですすぎ、次いでジクロロメタン（１２２４．０ｋｇ、１３Ｖ）中で１５分間撹拌した。５％重炭酸ナトリウム水溶液（３５７．０ｋｇ）及びセライト（３５．７ｋｇ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。固体を分離し、ジクロロメタン（１９５．３ｋｇ、２Ｖ）ですすいだ。濾液を収集した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン（４７４．３ｋｇ、５Ｖ）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、飽和食塩水（４８５．５ｋｇ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０７．０ｋｇ、１．５Ｗ）で１時間乾燥させ、濾過し、ジクロロメタン（１８８．７ｋｇ、２Ｖ）ですすいだ。濾液を収集し、活性炭（７．０ｋｇ、０．１Ｗ）を添加した。得られた混合物を２０～３０℃で１時間撹拌し、濾過し、ジクロロメタン（９３．８ｋｇ、１Ｖ）ですすいだ。溶媒を除去し、粉砕のためにｎ－ヘプタン（２４２．８ｋｇ、５Ｖ）を添加した。分離した固体をｎ－ヘプタン（４７．９ｋｇ、１Ｖ）ですすぎ、乾燥させて、化合物１（収量：６２．２ｋｇ、収率：７８．５％、及びＨＰＬＣ純度：９９．９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ分光スペクトログラムを図１に示し、ＬＣＭＳ分光スペクトログラムを図２に示し、ＨＰＬＣ分光スペクトログラムを図１３に示す。
【0126】
［実施例７：化合物２－２の調製］
ナトリウムメトキシド（１９．１８ｋｇ、０．２５当量）及びテトラヒドロフラン（９１．１ｋｇ、１．０Ｖ）のメタノール溶液を、化合物２－１（１０２．４ｋｇ、１．０当量）を含有するテトラヒドロフラン溶液（９１１．４ｋｇ、１０Ｖ）に０～５℃で添加した。反応物を２０～２５℃で４～８時間撹拌した。反応を、出発材料が１．０％以下になるまでＧＣ及びＨＰＬＣによってモニターした。温度を１５～２０℃に低下させ、塩化アンモニウムの水溶液（１３．３ｋｇ、０．１３Ｖ）（５．６９ｋｇ、０．２５当量）を反応物に加え、ｐＨを７～８に調整し、温度を１５～２５℃に維持した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１６６．７ｋｇ、２．２Ｖ）及び２０％塩化ナトリウム溶液（６１．４ｋｇの塩化ナトリウム、０．６Ｗ及び２４５．８ｋｇの飲料水、２．４Ｗ）をそれぞれ混合溶液に添加した。有機相を分離し、水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７５．８ｋｇ、１Ｖ）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を３０％塩化ナトリウム水溶液（４３．０ｋｇ、０．４２Ｗの塩化ナトリウム固体、１００．４ｋｇ、０．９８Ｗの飲料水）で洗浄し、次いで分離した。水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７５．８ｋｇ、１Ｖ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（５１．２ｋｇ、０．５Ｗ）及び活性炭（１０．２４ｋｇ、０．１Ｗ）を添加した。混合物を濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４１．０ｋｇ、０．４Ｗ）ですすいだ。濾液を収集し、濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２２７．３ｋｇ、３．０Ｖ）を添加した。混合物を５０～５５℃で２時間粉砕し、０～１０℃までゆっくりと冷却した。このようにして得られた固体を濾過し、収集し、乾燥させて、化合物２－２（収量：４３．２ｋｇ、収率：４２．２％）を得た。
化合物２－２の品質基準：外観：オフホワイトの固体、純度（ＧＣ）：９６．０％、未知の単一不純物の最大含有量：１．６％、及び水分：０．０％。
ナトリウムメトキシド（１９．１８ｋｇ、０．２５当量）及びテトラヒドロフラン（９１．１ｋｇ、１．０Ｖ）のメタノール溶液を、化合物２－１（１０２．４ｋｇ、１．０当量）を含有するテトラヒドロフラン溶液（９１１．４ｋｇ、１０Ｖ）に０～５℃で添加した。反応物を２０～２５℃で４～８時間撹拌した。反応を、出発材料が１．０％以下になるまでＧＣ及びＨＰＬＣによってモニターした。温度を１５～２０℃に低下させ、塩化アンモニウムの水溶液（１３．３ｋｇ、０．１３Ｖ）（５．６９ｋｇ、０．２５当量）を反応物に加え、ｐＨを７～８に調整し、温度を１５～２５℃に維持した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１６６．７ｋｇ、２．２Ｖ）及び２０％塩化ナトリウム溶液（６１．４ｋｇの塩化ナトリウム、０．６Ｗ及び２４５．８ｋｇの飲料水、２．４Ｗ）をそれぞれ混合溶液に添加した。有機相を分離し、水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７５．８ｋｇ、１Ｖ）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を３０％塩化ナトリウム水溶液（４３．０ｋｇ、０．４２Ｗの塩化ナトリウム固体、１００．４ｋｇ、０．９８Ｗの飲料水）で洗浄し、次いで分離した。水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７５．８ｋｇ、１Ｖ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（５１．２ｋｇ、０．５Ｗ）及び活性炭（１０．２４ｋｇ、０．１Ｗ）を添加した。混合物を濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４１．０ｋｇ、０．４Ｗ）ですすいだ。濾液を収集し、濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２２７．３ｋｇ、３．０Ｖ）を添加した。混合物を５０～５５℃で２時間粉砕し、０～１０℃までゆっくりと冷却した。このようにして得られた固体を濾過し、収集し、乾燥させて、化合物２－２（収量：４３．２ｋｇ、収率：４２．２％）を得た。
化合物２－２の品質基準：外観：オフホワイトの固体、純度（ＧＣ）：９６．０％、未知の単一不純物の最大含有量：１．６％、及び水分：０．０％。
【0127】
［実施例８：化合物２ａ塩酸塩の調製］
化合物２－２（４３．２１ｋｇ、１．０当量）及びジクロロメタン（１９２ｋｇ、６Ｖ）を反応容器Ｒ０１に加え、得られた系を０～５℃に冷却し、次いでエタノール溶液（塩酸塩：１９．３ｋｇ、無水エチルアルコール：３５．９ｋｇ）中の３５％塩化水素を滴下して加えた。滴下後、系を２０～２５℃に加熱し、温度を４～８時間維持した。ＴＬＣ及びＧＣによる検出時に、系は、原料化合物２－２の含有量が１．０％以下になった後、０～５℃に冷却された。系を遠心分離して、化合物２ａの塩酸塩の湿潤生成物を得、次いで、湿潤生成物をジクロロメタン（３２．０ｋｇ、１Ｖ）ですすぎ、遠心分離し乾固した。ダブルコーンジャケットは５５～６５℃であり、得られた材料を－０．０９５ＭＰａ以下の真空度で１２時間真空下で乾燥させて、化合物２ａ塩酸塩（収量：２８．９６ｋｇ、収率：９１．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ分光スペクトログラムを図３に示し、ＴｓＣｌ由来ＨＰＬＣ分光スペクトログラムを図４に示し、Ｎα－（２，４－ジニトロ－５－フルオロフェニル）－Ｌ－バリンアミド由来ＨＰＬＣ分光スペクトログラムを図 ５に示した。
化合物２ａ塩酸塩の品質標準：外観：白色固体、純度（ＴｓＣｌ由来ＨＰＬＣ）：９９．８％、ｄ．ｅ値（ＴｓＣｌ由来ＨＰＬＣ）：９９．８％、例えば値（Ｎα－（２，４－ジニトロ－５－フルオロフェニル）－Ｌ－バリンアミド由来ＨＰＬＣ）：９９．９％、単一不純物の最大含有量：０．２％、及び水分：０．１％。
化合物２－２（４３．２１ｋｇ、１．０当量）及びジクロロメタン（１９２ｋｇ、６Ｖ）を反応容器Ｒ０１に加え、得られた系を０～５℃に冷却し、次いでエタノール溶液（塩酸塩：１９．３ｋｇ、無水エチルアルコール：３５．９ｋｇ）中の３５％塩化水素を滴下して加えた。滴下後、系を２０～２５℃に加熱し、温度を４～８時間維持した。ＴＬＣ及びＧＣによる検出時に、系は、原料化合物２－２の含有量が１．０％以下になった後、０～５℃に冷却された。系を遠心分離して、化合物２ａの塩酸塩の湿潤生成物を得、次いで、湿潤生成物をジクロロメタン（３２．０ｋｇ、１Ｖ）ですすぎ、遠心分離し乾固した。ダブルコーンジャケットは５５～６５℃であり、得られた材料を－０．０９５ＭＰａ以下の真空度で１２時間真空下で乾燥させて、化合物２ａ塩酸塩（収量：２８．９６ｋｇ、収率：９１．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ分光スペクトログラムを図３に示し、ＴｓＣｌ由来ＨＰＬＣ分光スペクトログラムを図４に示し、Ｎα－（２，４－ジニトロ－５－フルオロフェニル）－Ｌ－バリンアミド由来ＨＰＬＣ分光スペクトログラムを図 ５に示した。
化合物２ａ塩酸塩の品質標準：外観：白色固体、純度（ＴｓＣｌ由来ＨＰＬＣ）：９９．８％、ｄ．ｅ値（ＴｓＣｌ由来ＨＰＬＣ）：９９．８％、例えば値（Ｎα－（２，４－ジニトロ－５－フルオロフェニル）－Ｌ－バリンアミド由来ＨＰＬＣ）：９９．９％、単一不純物の最大含有量：０．２％、及び水分：０．１％。
【0128】
［実施例９：化合物３ａの調製］
方法Ａ
無水エタノール（１１０．６ｋｇ、５Ｖ）、アセトニトリル（１０９．２ｋｇ、５Ｖ）、化合物１（２７．９７ｋｇ、１．０当量）、及び化合物２ａ塩酸塩（２５．０７ｋｇ、１．０当量）を１０００Ｌの反応容器（Ｒ０１）にポンプで注入し、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０．０ｋｇ、２．２当量）を窒素の保護下で混合物にポンプで注入した。反応溶液を５０～６０℃で１６時間反応させ、化合物１が１．０％以下になるまで試料をＨＰＬＣによって試験した。反応溶液を２０～３０℃に冷却し、水（５６０ｋｇ、２０Ｖ）を２０～３０℃で滴下して加えた。滴下後、反応溶液を、温度を２０～３０℃に維持しながら１．０時間連続的に撹拌した。材料を０～５℃で２時間撹拌した後、遠心分離し、濾過ケーキをアセトニトリル及び水の混合溶媒（０～１０℃で予冷却、２５ｋｇのアセトニトリル＋５６ｋｇの水）で１回すすいだ。濾過ケーキを真空オーブン中４５～５５℃で乾燥させて、化合物３ａ（収量：３７．５１ｋｇ、水分：０．０３％、収率：８８．１％）を得た。
方法Ｂ
フラスコに、窒素雰囲気下でエタノール（１．９Ｌ）、化合物１（２００ｇ、１．０当量）、化合物２ａ塩酸塩（１７９．７ｇ、１．０１当量）、及び重炭酸ナトリウム（１８８ｇ、２．２３当量）を加えた。反応溶液を７０～８０℃で１６時間反応させた。反応溶液を２０～３０℃に冷却し、水（２．９Ｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、５～１５℃に冷却した。混合物を、温度を５～１５℃に維持しながら４時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水及びエタノール（６００ｍＬ、水／エタノール＝１：２）で溶出し、乾燥させて、化合物３ａを黄色固体（収量：２８６．９ｇ、収率：９４％）として得た。
方法Ｃ
化合物３ａは、添加塩基が方法Ｂのものとは異なることを除いて、方法Ｂのものと同じ調製方法によって調製され、添加塩基は炭酸ナトリウム（２．２当量）であり、ＨＰＬＣによって検出された化合物３ａは７２％であった。
方法Ｄ
化合物３ａは、添加塩基が方法Ｂのものとは異なることを除いて、方法Ｂのものと同じ調製方法によって調製され、添加塩基は重炭酸カリウム（２．２当量）であり、ＨＰＬＣによって検出された化合物３ａは８３％であった。
方法Ｅ
無水エタノール（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、化合物１（２００ｍｇ、１．０当量）、化合物２ａ塩酸塩（１７９ｍｇ、１．０当量）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（３３９ｍｇ、２．２当量）を４０ｍＬフラスコに添加し、５５℃で１６時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、化合物３ａ（収量：１９８ｍｇ、収率：６５．１％）を得た。
方法Ａ
無水エタノール（１１０．６ｋｇ、５Ｖ）、アセトニトリル（１０９．２ｋｇ、５Ｖ）、化合物１（２７．９７ｋｇ、１．０当量）、及び化合物２ａ塩酸塩（２５．０７ｋｇ、１．０当量）を１０００Ｌの反応容器（Ｒ０１）にポンプで注入し、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０．０ｋｇ、２．２当量）を窒素の保護下で混合物にポンプで注入した。反応溶液を５０～６０℃で１６時間反応させ、化合物１が１．０％以下になるまで試料をＨＰＬＣによって試験した。反応溶液を２０～３０℃に冷却し、水（５６０ｋｇ、２０Ｖ）を２０～３０℃で滴下して加えた。滴下後、反応溶液を、温度を２０～３０℃に維持しながら１．０時間連続的に撹拌した。材料を０～５℃で２時間撹拌した後、遠心分離し、濾過ケーキをアセトニトリル及び水の混合溶媒（０～１０℃で予冷却、２５ｋｇのアセトニトリル＋５６ｋｇの水）で１回すすいだ。濾過ケーキを真空オーブン中４５～５５℃で乾燥させて、化合物３ａ（収量：３７．５１ｋｇ、水分：０．０３％、収率：８８．１％）を得た。
方法Ｂ
フラスコに、窒素雰囲気下でエタノール（１．９Ｌ）、化合物１（２００ｇ、１．０当量）、化合物２ａ塩酸塩（１７９．７ｇ、１．０１当量）、及び重炭酸ナトリウム（１８８ｇ、２．２３当量）を加えた。反応溶液を７０～８０℃で１６時間反応させた。反応溶液を２０～３０℃に冷却し、水（２．９Ｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、５～１５℃に冷却した。混合物を、温度を５～１５℃に維持しながら４時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水及びエタノール（６００ｍＬ、水／エタノール＝１：２）で溶出し、乾燥させて、化合物３ａを黄色固体（収量：２８６．９ｇ、収率：９４％）として得た。
方法Ｃ
化合物３ａは、添加塩基が方法Ｂのものとは異なることを除いて、方法Ｂのものと同じ調製方法によって調製され、添加塩基は炭酸ナトリウム（２．２当量）であり、ＨＰＬＣによって検出された化合物３ａは７２％であった。
方法Ｄ
化合物３ａは、添加塩基が方法Ｂのものとは異なることを除いて、方法Ｂのものと同じ調製方法によって調製され、添加塩基は重炭酸カリウム（２．２当量）であり、ＨＰＬＣによって検出された化合物３ａは８３％であった。
方法Ｅ
無水エタノール（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、化合物１（２００ｍｇ、１．０当量）、化合物２ａ塩酸塩（１７９ｍｇ、１．０当量）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（３３９ｍｇ、２．２当量）を４０ｍＬフラスコに添加し、５５℃で１６時間反応させた。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して、化合物３ａ（収量：１９８ｍｇ、収率：６５．１％）を得た。
【0129】
［実施例１０：化合物３ｂの調製］
窒素雰囲気下で、エタノール（２７ｍＬ）、化合物１（２．８４ｇ、１．０当量）、化合物２ｂ（２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）アセトニトリル、２ｇ、１．０１当量）、及び重炭酸ナトリウム（１．４４ｇ、１．２当量）をフラスコに添加し、７５℃で１６時間反応させた。反応溶液を２０～３０℃に冷却し、水（３０ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた系を２時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水及びエタノール（６ｍＬ、水／エタノール＝１：２）で溶出し、乾燥させて、化合物３ｂを黄色固体として得た（収量：３．６９４ｇ、収率：８６％）。
窒素雰囲気下で、エタノール（２７ｍＬ）、化合物１（２．８４ｇ、１．０当量）、化合物２ｂ（２－（トランス－４－アミノシクロヘキシル）アセトニトリル、２ｇ、１．０１当量）、及び重炭酸ナトリウム（１．４４ｇ、１．２当量）をフラスコに添加し、７５℃で１６時間反応させた。反応溶液を２０～３０℃に冷却し、水（３０ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた系を２時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水及びエタノール（６ｍＬ、水／エタノール＝１：２）で溶出し、乾燥させて、化合物３ｂを黄色固体として得た（収量：３．６９４ｇ、収率：８６％）。
【0130】
［実施例１１：化合物４ａ／化合物４ａ塩酸塩の調製］
方法Ａ
窒素の保護下で、アセトニトリル（２６４ｋｇ、９Ｖ）、酢酸（９０ｋｇ、１２当量）、及び化合物３ａ（３７．４３ｋｇ、１．０当量）を１０００Ｌのガラスライニング付きの反応器に添加した。鉄粉末（４１．１７ｋｇ、６．０当量）を６０～７０℃で一度に添加し、６０～７０℃に温度を保持しながら１時間撹拌した。反応が完了するまで、鉄粉末（１４ｋｇ、２．０２当量）及び酢酸（１０ｋｇ、１．３４当量）を再び添加した。反応溶液を３０～４０℃に冷却し、濾過し、高温のアセトニトリル（５０～６０℃、１７６ｋｇ、６Ｖ）で溶出した。ｐＨが６になるまで３０％クエン酸ナトリウム水溶液（クエン酸ナトリウム１６４．５６ｋｇ、５．１５当量、水３８０ｋｇ）を濾液に１０～２５℃で添加し、次いでｐＨが８になるまで３０％リン酸カリウム水溶液（リン酸カリウム２２４．４６ｋｇ、８．５当量、及び水５２２ｋｇ）を添加した。真空蒸留後、酢酸エチル（１６７．８ｋｇ、５Ｖ）及び水（１１２ｋｇ、３Ｖ）を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１０１ｋｇ、３Ｖ）で抽出した。有機相を組み合わせ、その後、２０％クエン酸ナトリウム水溶液（水、６０ｋｇ、及びクエン酸ナトリウム、１５ｋｇ、０．４７当量）及び１５％塩化ナトリウム水溶液（水、６１．３ｋｇ、及び塩化ナトリウム、１０．８ｋｇ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム（４１．５ｋｇ）及びシリカゲル（５．２３ｋｇ）を添加し、結果として生じた混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（６７ｋｇ）ですすいだ。減圧下で蒸留した後、３０ｋｇのイソプロパノールを系に添加し、減圧下で蒸発乾固させ、次いで、別の３０ｋｇのイソプロパノールを添加し、減圧下で蒸発乾固させた。１０１．１５ｋｇのイソプロパノールを添加し、このようにして得られた系を８０℃で撹拌して、溶解し、透明な溶液を得た。透明になるまで溶解した後、反応溶液を０～１０℃にゆっくりと冷却し、２時間撹拌した。このようにして得られた固体を分離し、濾過ケーキを１８．７２ｋｇのイソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、化合物４ａ（２１．１５ｋｇ、収率：５５％）を得た。イソプロパノールの含有量は、１２．６５％であった。
方法Ｂ
反応フラスコに、化合物３ａ（２１０ｇ、１．０当量）、水（８４０ｍＬ）、及びメタノール（２１０ｍＬ）を添加し、温度を撹拌しながら６５～７５℃に上昇させた。次いで、次ホウ酸（２１８ｇ、３．５当量、７回添加）を６５～７５℃で一度に添加し、反応を一晩行った。検出のために試料を採取した（反応が完了するまでさらに次ホウ酸を添加した）。反応が完了した後、反応溶液を３５～４５℃に冷却し、溶媒の一部を減圧下で濃縮し、温度を０～１０℃に低下させた。このようにして得られた系を１～２時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを１０００ｍＬのジクロロメタンで溶出し、濾液を収集し、重炭酸ナトリウム（１０５ｇ）を２０～３０℃で一度に添加し、系を２０～３０℃に保持された温度で１時間撹拌し、系を０．５時間静置させた。得られた有機相を分離し、得られた水相をジクロロメタン（６６０ｍＬ×３）で抽出した。このようにして得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（２１０ｇ）で乾燥させた。エタノール溶液中の塩酸（２３０ｍＬ、３０％）を１５～２５℃で滴下し、得られた系を、温度を１５～２５℃に維持しながら８時間撹拌した。酢酸エチル（１０５０ｍＬ）を１５～２５℃で滴下して加え、得られた系を、温度を１５～２５℃に維持しながら１時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（４２０ｍＬ）で溶出し、真空乾燥オーブン内で３０～４０℃で乾燥させて、化合物４ａ塩酸塩、すなわち、２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（６－アミノフロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル塩酸塩（収量：２３２．８ｇ、収率：８５．３％）を得た。
方法Ｃ
室温で、化合物３ａ（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、４，４’－ビピリジン（２．５８ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）、及び溶媒ＤＭＦ（２０ｍＬ）を５０ｍＬの多口フラスコに添加した。混合物を窒素で３回撹拌しながらパージし、Ｂ２（ＯＨ）４（０．８９ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５～２５℃で５時間反応させた。反応溶液をＨＰＬＣで検出した。化合物３ａが完全に消費された後、反応を停止し、２００ｍＬの水を添加した。得られた系を酢酸エチルで５回抽出し（各５０ｍＬ）、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノール（３０：１（ｖ／ｖ））を用いたカラムクロマトグラフィーによってさらに分離して、化合物４ａを得、収率は４４．４％であった。
方法Ｄ
酢酸エチル（２ｍＬ）、化合物３ａ（１９８ｍｇ、１．０当量）、及び塩化第一スズ（３７３ｍｇ、３．０当量）を反応フラスコに加え、８５℃で３時間反応させ、次いで室温まで冷却した。重炭酸ナトリウムを氷浴で添加し、得られた系を撹拌し、濾過した。濾過ケーキを２ｍＬの酢酸エチルですすいだ。濾液を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機相を合わせ、次いで、飽和食塩水で３回洗浄した。このようにして得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物４ａ（収量：１２３ｍｇ、収率：６９％）を得た。
方法Ａ
窒素の保護下で、アセトニトリル（２６４ｋｇ、９Ｖ）、酢酸（９０ｋｇ、１２当量）、及び化合物３ａ（３７．４３ｋｇ、１．０当量）を１０００Ｌのガラスライニング付きの反応器に添加した。鉄粉末（４１．１７ｋｇ、６．０当量）を６０～７０℃で一度に添加し、６０～７０℃に温度を保持しながら１時間撹拌した。反応が完了するまで、鉄粉末（１４ｋｇ、２．０２当量）及び酢酸（１０ｋｇ、１．３４当量）を再び添加した。反応溶液を３０～４０℃に冷却し、濾過し、高温のアセトニトリル（５０～６０℃、１７６ｋｇ、６Ｖ）で溶出した。ｐＨが６になるまで３０％クエン酸ナトリウム水溶液（クエン酸ナトリウム１６４．５６ｋｇ、５．１５当量、水３８０ｋｇ）を濾液に１０～２５℃で添加し、次いでｐＨが８になるまで３０％リン酸カリウム水溶液（リン酸カリウム２２４．４６ｋｇ、８．５当量、及び水５２２ｋｇ）を添加した。真空蒸留後、酢酸エチル（１６７．８ｋｇ、５Ｖ）及び水（１１２ｋｇ、３Ｖ）を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１０１ｋｇ、３Ｖ）で抽出した。有機相を組み合わせ、その後、２０％クエン酸ナトリウム水溶液（水、６０ｋｇ、及びクエン酸ナトリウム、１５ｋｇ、０．４７当量）及び１５％塩化ナトリウム水溶液（水、６１．３ｋｇ、及び塩化ナトリウム、１０．８ｋｇ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム（４１．５ｋｇ）及びシリカゲル（５．２３ｋｇ）を添加し、結果として生じた混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（６７ｋｇ）ですすいだ。減圧下で蒸留した後、３０ｋｇのイソプロパノールを系に添加し、減圧下で蒸発乾固させ、次いで、別の３０ｋｇのイソプロパノールを添加し、減圧下で蒸発乾固させた。１０１．１５ｋｇのイソプロパノールを添加し、このようにして得られた系を８０℃で撹拌して、溶解し、透明な溶液を得た。透明になるまで溶解した後、反応溶液を０～１０℃にゆっくりと冷却し、２時間撹拌した。このようにして得られた固体を分離し、濾過ケーキを１８．７２ｋｇのイソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、化合物４ａ（２１．１５ｋｇ、収率：５５％）を得た。イソプロパノールの含有量は、１２．６５％であった。
方法Ｂ
反応フラスコに、化合物３ａ（２１０ｇ、１．０当量）、水（８４０ｍＬ）、及びメタノール（２１０ｍＬ）を添加し、温度を撹拌しながら６５～７５℃に上昇させた。次いで、次ホウ酸（２１８ｇ、３．５当量、７回添加）を６５～７５℃で一度に添加し、反応を一晩行った。検出のために試料を採取した（反応が完了するまでさらに次ホウ酸を添加した）。反応が完了した後、反応溶液を３５～４５℃に冷却し、溶媒の一部を減圧下で濃縮し、温度を０～１０℃に低下させた。このようにして得られた系を１～２時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを１０００ｍＬのジクロロメタンで溶出し、濾液を収集し、重炭酸ナトリウム（１０５ｇ）を２０～３０℃で一度に添加し、系を２０～３０℃に保持された温度で１時間撹拌し、系を０．５時間静置させた。得られた有機相を分離し、得られた水相をジクロロメタン（６６０ｍＬ×３）で抽出した。このようにして得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（２１０ｇ）で乾燥させた。エタノール溶液中の塩酸（２３０ｍＬ、３０％）を１５～２５℃で滴下し、得られた系を、温度を１５～２５℃に維持しながら８時間撹拌した。酢酸エチル（１０５０ｍＬ）を１５～２５℃で滴下して加え、得られた系を、温度を１５～２５℃に維持しながら１時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（４２０ｍＬ）で溶出し、真空乾燥オーブン内で３０～４０℃で乾燥させて、化合物４ａ塩酸塩、すなわち、２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（６－アミノフロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル塩酸塩（収量：２３２．８ｇ、収率：８５．３％）を得た。
方法Ｃ
室温で、化合物３ａ（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、４，４’－ビピリジン（２．５８ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）、及び溶媒ＤＭＦ（２０ｍＬ）を５０ｍＬの多口フラスコに添加した。混合物を窒素で３回撹拌しながらパージし、Ｂ２（ＯＨ）４（０．８９ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５～２５℃で５時間反応させた。反応溶液をＨＰＬＣで検出した。化合物３ａが完全に消費された後、反応を停止し、２００ｍＬの水を添加した。得られた系を酢酸エチルで５回抽出し（各５０ｍＬ）、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノール（３０：１（ｖ／ｖ））を用いたカラムクロマトグラフィーによってさらに分離して、化合物４ａを得、収率は４４．４％であった。
方法Ｄ
酢酸エチル（２ｍＬ）、化合物３ａ（１９８ｍｇ、１．０当量）、及び塩化第一スズ（３７３ｍｇ、３．０当量）を反応フラスコに加え、８５℃で３時間反応させ、次いで室温まで冷却した。重炭酸ナトリウムを氷浴で添加し、得られた系を撹拌し、濾過した。濾過ケーキを２ｍＬの酢酸エチルですすいだ。濾液を収集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機相を合わせ、次いで、飽和食塩水で３回洗浄した。このようにして得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物４ａ（収量：１２３ｍｇ、収率：６９％）を得た。
【0131】
［実施例１２：化合物４ｂの調製］
化合物３ｂ（３．６９ｇ、１．０当量）、水（１４．８ｍＬ）、及びメタノール（３．７ｍＬ）を反応フラスコに添加し、温度を撹拌しながら６５～７５℃に上昇させた。次ホウ酸（４．５１ｇ、４．１当量、４回添加）を一度に添加し、混合物を６５～７５℃で一晩反応させた。反応が完了した後、反応溶液を２０～３０℃に冷却した。 重炭酸ナトリウム（１．８５ｇ）を一度に添加し、混合物を２０～３０℃で０．５時間撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、得られた有機相を組み合わせ、水（１０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（３．７ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物４ｂ（収量：３．０２ｇ、収率９０．９％）を得た。
化合物３ｂ（３．６９ｇ、１．０当量）、水（１４．８ｍＬ）、及びメタノール（３．７ｍＬ）を反応フラスコに添加し、温度を撹拌しながら６５～７５℃に上昇させた。次ホウ酸（４．５１ｇ、４．１当量、４回添加）を一度に添加し、混合物を６５～７５℃で一晩反応させた。反応が完了した後、反応溶液を２０～３０℃に冷却した。 重炭酸ナトリウム（１．８５ｇ）を一度に添加し、混合物を２０～３０℃で０．５時間撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、得られた有機相を組み合わせ、水（１０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（３．７ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物４ｂ（収量：３．０２ｇ、収率９０．９％）を得た。
【0132】
［実施例１３：化合物６Ａの調製］
方法Ａ
Ｒ－乳酸（３０．５ｋｇ、５．０当量、異性体含有量：０．２５％）、化合物４ａ（２１．１４ｋｇ、１．０当量）、及びメチルシクロヘキサン（３７．０ｋｇ）を３００Ｌの反応容器Ｒ０１に加え、得られた系を撹拌し、ディーン・スターク装置を用いて８７．２～１０１℃で５時間加熱還流し、次いでインプロセス対照のために試料を採取した。反応が完了した後、蒸気加熱を停止し、メタノール（４３．８ｋｇ、３Ｖ）を反応容器Ｒ０１にゆっくりと滴下して加え、系を２０～３０℃に冷却した。反応溶液を、層分離のために沈降させた。下層を分離し、メタノール（２９．６ｋｇ、２Ｖ）を添加した。水酸化ナトリウム溶液（２５．３ｋｇの水、及び１０．９ｋｇの水酸化ナトリウム）を－１０～０℃で滴下して加え、ＨＰＬＣの検出結果が適格になるまで、－１０～０℃に維持された温度下で材料を反応させた。塩酸（４．８１ｋｇの濃縮塩酸＋４５．０３ｋｇの水）を滴下して加え、ｐＨを７に調整した。溶媒を真空下で除去した後、水（２７７．５ｋｇ、１５Ｖ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで遠心分離した。濾過ケーキを水（５５．５ｋｇ、３Ｖ）で洗浄した。得られた湿潤生成物を１８５ｋｇの水に入れた。混合物を約３０℃で２時間撹拌し、遠心分離し、３０ｋｇの水で洗浄し、乾燥させて、化合物６Ａの粗生成物を得た。化合物６ＡのＨＰＬＣ純度：９７．２４％；化合物６Ａの異性体のＨＰＬＣ含有量：１．９５％；水分含量：５．２％。
精製化合物６Ａ：
化合物６Ａの粗生成物２０．４９ｋｇ、イソプロパノール１１６ｋｇ、及び水５０ｋｇの混合物を撹拌して還流させ、溶解して透明にした。系を－５～５℃に冷却し、温度を－５～５℃に維持しながら３時間撹拌し、遠心分離した。濾過ケーキを混合溶媒（イソプロパノール（１２ｋｇ）及び水（５ｋｇ）で１回すすぎ、予め０～１０℃に冷却した）で１回すすいで、一次再結晶化合物６Ａを得た。化合物６ＡのＨＰＬＣ純度：９９．０３％；及び化合物６Ａの異性体のＨＰＬＣ含有量：１．０３％。再結晶（１０７．１６ｋｇのイソプロパノール、及び４５．３６ｋｇの水）を再び実施して、二次再結晶化合物６Ａを得た。化合物６ＡのＨＰＬＣ純度：９９．６６％；化合物６Ａの異性体のＨＰＬＣ含有量：０．４３％。 ８７．７ｋｇのメタノール及び１．２ｋｇの活性炭を、化合物６Ａの１７．１ｋｇの湿潤生成物に添加し、得られた系を１時間撹拌しながら還流させた。混合物を（研磨フィルターを通して）加圧濾過し、１３．５ｋｇのメタノールですすいだ。溶媒を減圧下で除去した。１３．５ｋｇのイソプロパノールを添加し、次いで溶媒を減圧下で再び除去した。上記と同じ再結晶方法によって再結晶を行った。乾燥後に化合物６Ａを得た（化合物６Ａを化合物６Ａの一水和物として特徴付け、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図１５に示す。ＴＧＡサーモグラムは、２５℃～１３３℃に加熱したときに５．３５３％の重量損失があり、これは１分子の水の重量の損失に対応する）、収量：１４．７６ｋｇ、水：５．２％、イソプロパノール残量：０．０４０５％。化合物６ＡのＨＰＬＣ純度：９９．９４％；化合物６Ａの異性体のＨＰＬＣ含有量：０．２１％；収率：６６．２％。１Ｈ ＮＭＲ分光スペクトログラムを図６に示し、化合物６ＡのＨＰＬＣ分光スペクトログラムを図７に示し、化合物６Ａの異性体のＨＰＬＣ分光スペクトログラムを図８に示した。
方法Ｂ
方法Ａからの以下の相違点を除いて、化合物６Ａは、方法Ａと同じ調製方法によって調製され、化合物４ａの量は１ｇであり、反応溶媒は１，４－ジオキサン（６ｍＬ）であり、Ｒ－乳酸（２０当量）及びメタンスルホン酸（２ｇ）を添加した。ＨＰＬＣ：９１．１％；水酸化ナトリウム加水分解後のＨＰＬＣ：９８．２％。
方法Ｃ
方法Ａからの以下の相違点を除いて、化合物６Ａを、方法Ａと同じ調製方法によって調製し、化合物４ａの量は１ｇであり、反応溶媒は１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）であり、Ｒ－乳酸（３０．２当量）を添加し、反応溶液を９５～１０５℃で１６時間加熱した。ＨＰＬＣ：７０％、水酸化ナトリウム加水分解後のＨＰＬＣ：９９．６％、キラル純度：９９．０％。
方法Ｄ
方法Ａからの以下の差異を除いて、化合物６Ａを、方法Ａと同じ調製方法によって調製し、化合物４ａの量は１０ｇであり、反応溶媒はトルエン（７５ｍＬ）であり、反応溶液を１０８～１１３℃で１０時間加熱した。ＨＰＬＣ：９７％、キラル純度：９６％。
方法Ａ
Ｒ－乳酸（３０．５ｋｇ、５．０当量、異性体含有量：０．２５％）、化合物４ａ（２１．１４ｋｇ、１．０当量）、及びメチルシクロヘキサン（３７．０ｋｇ）を３００Ｌの反応容器Ｒ０１に加え、得られた系を撹拌し、ディーン・スターク装置を用いて８７．２～１０１℃で５時間加熱還流し、次いでインプロセス対照のために試料を採取した。反応が完了した後、蒸気加熱を停止し、メタノール（４３．８ｋｇ、３Ｖ）を反応容器Ｒ０１にゆっくりと滴下して加え、系を２０～３０℃に冷却した。反応溶液を、層分離のために沈降させた。下層を分離し、メタノール（２９．６ｋｇ、２Ｖ）を添加した。水酸化ナトリウム溶液（２５．３ｋｇの水、及び１０．９ｋｇの水酸化ナトリウム）を－１０～０℃で滴下して加え、ＨＰＬＣの検出結果が適格になるまで、－１０～０℃に維持された温度下で材料を反応させた。塩酸（４．８１ｋｇの濃縮塩酸＋４５．０３ｋｇの水）を滴下して加え、ｐＨを７に調整した。溶媒を真空下で除去した後、水（２７７．５ｋｇ、１５Ｖ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで遠心分離した。濾過ケーキを水（５５．５ｋｇ、３Ｖ）で洗浄した。得られた湿潤生成物を１８５ｋｇの水に入れた。混合物を約３０℃で２時間撹拌し、遠心分離し、３０ｋｇの水で洗浄し、乾燥させて、化合物６Ａの粗生成物を得た。化合物６ＡのＨＰＬＣ純度：９７．２４％；化合物６Ａの異性体のＨＰＬＣ含有量：１．９５％；水分含量：５．２％。
精製化合物６Ａ：
化合物６Ａの粗生成物２０．４９ｋｇ、イソプロパノール１１６ｋｇ、及び水５０ｋｇの混合物を撹拌して還流させ、溶解して透明にした。系を－５～５℃に冷却し、温度を－５～５℃に維持しながら３時間撹拌し、遠心分離した。濾過ケーキを混合溶媒（イソプロパノール（１２ｋｇ）及び水（５ｋｇ）で１回すすぎ、予め０～１０℃に冷却した）で１回すすいで、一次再結晶化合物６Ａを得た。化合物６ＡのＨＰＬＣ純度：９９．０３％；及び化合物６Ａの異性体のＨＰＬＣ含有量：１．０３％。再結晶（１０７．１６ｋｇのイソプロパノール、及び４５．３６ｋｇの水）を再び実施して、二次再結晶化合物６Ａを得た。化合物６ＡのＨＰＬＣ純度：９９．６６％；化合物６Ａの異性体のＨＰＬＣ含有量：０．４３％。 ８７．７ｋｇのメタノール及び１．２ｋｇの活性炭を、化合物６Ａの１７．１ｋｇの湿潤生成物に添加し、得られた系を１時間撹拌しながら還流させた。混合物を（研磨フィルターを通して）加圧濾過し、１３．５ｋｇのメタノールですすいだ。溶媒を減圧下で除去した。１３．５ｋｇのイソプロパノールを添加し、次いで溶媒を減圧下で再び除去した。上記と同じ再結晶方法によって再結晶を行った。乾燥後に化合物６Ａを得た（化合物６Ａを化合物６Ａの一水和物として特徴付け、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図１５に示す。ＴＧＡサーモグラムは、２５℃～１３３℃に加熱したときに５．３５３％の重量損失があり、これは１分子の水の重量の損失に対応する）、収量：１４．７６ｋｇ、水：５．２％、イソプロパノール残量：０．０４０５％。化合物６ＡのＨＰＬＣ純度：９９．９４％；化合物６Ａの異性体のＨＰＬＣ含有量：０．２１％；収率：６６．２％。１Ｈ ＮＭＲ分光スペクトログラムを図６に示し、化合物６ＡのＨＰＬＣ分光スペクトログラムを図７に示し、化合物６Ａの異性体のＨＰＬＣ分光スペクトログラムを図８に示した。
方法Ｂ
方法Ａからの以下の相違点を除いて、化合物６Ａは、方法Ａと同じ調製方法によって調製され、化合物４ａの量は１ｇであり、反応溶媒は１，４－ジオキサン（６ｍＬ）であり、Ｒ－乳酸（２０当量）及びメタンスルホン酸（２ｇ）を添加した。ＨＰＬＣ：９１．１％；水酸化ナトリウム加水分解後のＨＰＬＣ：９８．２％。
方法Ｃ
方法Ａからの以下の相違点を除いて、化合物６Ａを、方法Ａと同じ調製方法によって調製し、化合物４ａの量は１ｇであり、反応溶媒は１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）であり、Ｒ－乳酸（３０．２当量）を添加し、反応溶液を９５～１０５℃で１６時間加熱した。ＨＰＬＣ：７０％、水酸化ナトリウム加水分解後のＨＰＬＣ：９９．６％、キラル純度：９９．０％。
方法Ｄ
方法Ａからの以下の差異を除いて、化合物６Ａを、方法Ａと同じ調製方法によって調製し、化合物４ａの量は１０ｇであり、反応溶媒はトルエン（７５ｍＬ）であり、反応溶液を１０８～１１３℃で１０時間加熱した。ＨＰＬＣ：９７％、キラル純度：９６％。
【0133】
［実施例１４：化合物６Ｃの調製］
Ｒ－乳酸（１．６６ｇ、５．０当量）、化合物４ｂ（１ｇ、１．０当量）、及びメチルシクロヘキサン（５．２５ｇ）を反応フラスコに加え、反応混合物を１１０℃で２４時間攪拌しながら還流させた。反応物を２０～３０℃に冷却し、メタノールを添加した。得られた混合物を、層分離のために沈降させた。得られた上部有機相を廃棄し、得られた下部層を収集した。水酸化ナトリウム溶液（１．２ｇの水、及び０．５２ｇの水酸化ナトリウム）を氷浴で滴下して加え、混合物を０．５時間撹拌した。塩酸（０．２３ｇの濃縮塩酸＋２．１５ｇの水）を滴下して加え、ｐＨを７に調整した。溶液を減圧下で濃縮し、水を添加し、得られた系を０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、化合物６Ｃ（収量：０．９８４ｇ、収率：８２％）を得た。化合物６Ｃの１Ｈ ＮＭＲ分光スペクトログラムを、図１４に示した。
Ｒ－乳酸（１．６６ｇ、５．０当量）、化合物４ｂ（１ｇ、１．０当量）、及びメチルシクロヘキサン（５．２５ｇ）を反応フラスコに加え、反応混合物を１１０℃で２４時間攪拌しながら還流させた。反応物を２０～３０℃に冷却し、メタノールを添加した。得られた混合物を、層分離のために沈降させた。得られた上部有機相を廃棄し、得られた下部層を収集した。水酸化ナトリウム溶液（１．２ｇの水、及び０．５２ｇの水酸化ナトリウム）を氷浴で滴下して加え、混合物を０．５時間撹拌した。塩酸（０．２３ｇの濃縮塩酸＋２．１５ｇの水）を滴下して加え、ｐＨを７に調整した。溶液を減圧下で濃縮し、水を添加し、得られた系を０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、化合物６Ｃ（収量：０．９８４ｇ、収率：８２％）を得た。化合物６Ｃの１Ｈ ＮＭＲ分光スペクトログラムを、図１４に示した。
【0134】
［実施例１５：化合物６Ｂの調製］
方法Ａ
化合物４ａ塩酸塩（２００ｇ）及び無水酢酸（６００ｍＬ）を反応容器中で合わせ、撹拌し、９０℃で１２時間加熱した。反応溶液を０～１０℃に冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２Ｌ）を添加した。混合物を０～１０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）ですすぎ、次いで水（６００ｍＬ）に入れ、撹拌した。ジクロロメタンを添加した。水酸化ナトリウム（１０％水溶液）を一度に１５～２５℃で添加して、ｐＨを７～９に調整した。系を０．５時間静置させた後、得られた有機相を分離し、得られた水相をジクロロメタンで３回（６００ｍＬ）抽出した。有機相を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム（２００ｇ）で乾燥させ、濾過した。濾液を３０～４０℃で４００ｍＬに濃縮し、エタノール（４００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を減圧下で４００ｍＬに濃縮し、エタノール（４００ｍＬ）を再び添加した。混合物を減圧下で６００ｍＬに濃縮し、４５～５５℃に加熱し、化合物が溶解して透明になるまで撹拌した。混合物を０～１０℃に冷却し、水（２Ｌ）を約１時間でゆっくりと滴下して加えた。混合物を０～１０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをエタノール水溶液（４００ｍＬ、エタノール：水＝１：５）で溶出し、真空オーブン中で３５～４５℃で乾燥させて、化合物６Ｂ、すなわち、２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（２－メチル－１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル（収量：１３４．６ｇ、及び収率：８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１‐４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１‐３．９９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３ （ｓ， ３Ｈ），２．７０ （ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３０‐２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９３‐１．７８（ｍ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ分光ススペクトログラムを図９に示し、ＨＰＬＣ分光スペクトログラムを図１０に示した。
方法Ｂ
方法Ａからの以下の相違点を除いて、化合物６Ｂを、方法Ａと同じ調製方法によって調製し、化合物４ａ塩酸塩の量は、０．５ｇであり、試薬／溶媒は、酢酸（２．５ｍＬ）であり、温度は、１００～１１０℃で制御され、反応時間は、２３時間であった。ＨＰＬＣ：２６％。
方法Ｃ
方法Ａからの以下の相違点を除いて、化合物６Ｂを、方法Ａと同じ調製方法によって調製し、化合物４ａ塩酸塩の量は０．５ｇであり、試薬／溶媒は酢酸（２．５ｍＬ）であり、酢酸ナトリウム（０．２４ｇ、２当量）を添加し、反応時間は２３時間であった。ＨＰＬＣ：９３％。
方法Ｄ
方法Ａからの以下の相違点を除いて、化合物６Ｂを、方法Ａと同じ調製方法によって調製し、酢酸（０．２当量）を系に添加し、反応時間は１８時間であった。ＨＰＬＣ：９９％。
方法Ｅ
方法Ａからの以下の相違点を除いて、化合物６Ｂを、方法Ａと同じ調製方法によって調製し、酢酸ナトリウム（０．５当量）を系に添加し、反応時間は１８時間であった。ＨＰＬＣ：９９％。
方法Ａ
化合物４ａ塩酸塩（２００ｇ）及び無水酢酸（６００ｍＬ）を反応容器中で合わせ、撹拌し、９０℃で１２時間加熱した。反応溶液を０～１０℃に冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２Ｌ）を添加した。混合物を０～１０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）ですすぎ、次いで水（６００ｍＬ）に入れ、撹拌した。ジクロロメタンを添加した。水酸化ナトリウム（１０％水溶液）を一度に１５～２５℃で添加して、ｐＨを７～９に調整した。系を０．５時間静置させた後、得られた有機相を分離し、得られた水相をジクロロメタンで３回（６００ｍＬ）抽出した。有機相を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム（２００ｇ）で乾燥させ、濾過した。濾液を３０～４０℃で４００ｍＬに濃縮し、エタノール（４００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を減圧下で４００ｍＬに濃縮し、エタノール（４００ｍＬ）を再び添加した。混合物を減圧下で６００ｍＬに濃縮し、４５～５５℃に加熱し、化合物が溶解して透明になるまで撹拌した。混合物を０～１０℃に冷却し、水（２Ｌ）を約１時間でゆっくりと滴下して加えた。混合物を０～１０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをエタノール水溶液（４００ｍＬ、エタノール：水＝１：５）で溶出し、真空オーブン中で３５～４５℃で乾燥させて、化合物６Ｂ、すなわち、２－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（２－メチル－１Ｈ－フロ［３，２－ｂ］イミダゾ［４，５－ｄ］ピリジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル（収量：１３４．６ｇ、及び収率：８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１‐４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１‐３．９９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３ （ｓ， ３Ｈ），２．７０ （ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３０‐２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９３‐１．７８（ｍ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ分光ススペクトログラムを図９に示し、ＨＰＬＣ分光スペクトログラムを図１０に示した。
方法Ｂ
方法Ａからの以下の相違点を除いて、化合物６Ｂを、方法Ａと同じ調製方法によって調製し、化合物４ａ塩酸塩の量は、０．５ｇであり、試薬／溶媒は、酢酸（２．５ｍＬ）であり、温度は、１００～１１０℃で制御され、反応時間は、２３時間であった。ＨＰＬＣ：２６％。
方法Ｃ
方法Ａからの以下の相違点を除いて、化合物６Ｂを、方法Ａと同じ調製方法によって調製し、化合物４ａ塩酸塩の量は０．５ｇであり、試薬／溶媒は酢酸（２．５ｍＬ）であり、酢酸ナトリウム（０．２４ｇ、２当量）を添加し、反応時間は２３時間であった。ＨＰＬＣ：９３％。
方法Ｄ
方法Ａからの以下の相違点を除いて、化合物６Ｂを、方法Ａと同じ調製方法によって調製し、酢酸（０．２当量）を系に添加し、反応時間は１８時間であった。ＨＰＬＣ：９９％。
方法Ｅ
方法Ａからの以下の相違点を除いて、化合物６Ｂを、方法Ａと同じ調製方法によって調製し、酢酸ナトリウム（０．５当量）を系に添加し、反応時間は１８時間であった。ＨＰＬＣ：９９％。
【0135】
［実施例１６：化合物６ＢのＬ－酒石酸塩の調製］
化合物６Ｂ（１００ｇ）及びアセトン（５００ｍＬ）を反応容器中で合わせ、透明な溶液が得られるまで１時間撹拌しながら４０～５０℃で加熱した。Ｌ－酒石酸（３０ｇ）を含有するアセトン（１Ｌ）溶液を添加し、得られた系を４０～５０℃で４時間撹拌した。溶液を１５～２５℃に冷却し、１時間撹拌し、次いで０～１０℃に冷却し、１時間撹拌した。反応溶液を濾過した。濾過ケーキをアセトン（５００ｍＬ）で溶出し、４５～５５℃の真空オーブンで２４時間乾燥させて、化合物６ＢのＬ－酒石酸塩を得た（収量：１２２．３ｇ、収率：８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７１ （ｓ，３Ｈ），２．５７‐２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２１‐２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１‐１．６６（ｍ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ分光スペクトログラムを図１１に示し、ＨＰＬＣ分光スペクトログラムを図１２に示した。
化合物６Ｂ（１００ｇ）及びアセトン（５００ｍＬ）を反応容器中で合わせ、透明な溶液が得られるまで１時間撹拌しながら４０～５０℃で加熱した。Ｌ－酒石酸（３０ｇ）を含有するアセトン（１Ｌ）溶液を添加し、得られた系を４０～５０℃で４時間撹拌した。溶液を１５～２５℃に冷却し、１時間撹拌し、次いで０～１０℃に冷却し、１時間撹拌した。反応溶液を濾過した。濾過ケーキをアセトン（５００ｍＬ）で溶出し、４５～５５℃の真空オーブンで２４時間乾燥させて、化合物６ＢのＬ－酒石酸塩を得た（収量：１２２．３ｇ、収率：８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７１ （ｓ，３Ｈ），２．５７‐２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２１‐２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１‐１．６６（ｍ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ分光スペクトログラムを図１１に示し、ＨＰＬＣ分光スペクトログラムを図１２に示した。
【0136】
［実施例１７：シス－トランス異性体混合物８の調製］
シス－トランス異性体混合物７（２５．１ｇ、シス：トランス＝１：１．７、１．０１当量）、化合物１（２８ｇ、１．０当量）、無水エタノール（２１０ｇ、９．５Ｖ）、及び重炭酸ナトリウム（５４．９ｇ、４．５当量）を反応フラスコ中で合わせ、７０～８０℃で６～１０時間加熱した。温度を室温（２０～３０℃）まで冷却した後、２０Ｖの水を滴下して加えた。得られた混合物を０．５～１．０時間撹拌し、０～１０℃でさらに０．５～１．０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを４Ｖの水（２０～２５℃）ですすいだ。濾過ケーキを、２０～２５℃で０．５～１．０時間、５Ｖの水中で粉砕した。混合物を濾過し、４Ｖの水（２０～２５℃）ですすいだ。湿潤生成物を５０℃で乾燥させて、シス－トランス異性体混合物８（４１．９ｇ、収率：９８％、純度：９７．９％、及び水：０．２６％、化合物８Ａ：化合物３ａ＝１：１．７）を得た。
シス－トランス異性体混合物７（２５．１ｇ、シス：トランス＝１：１．７、１．０１当量）、化合物１（２８ｇ、１．０当量）、無水エタノール（２１０ｇ、９．５Ｖ）、及び重炭酸ナトリウム（５４．９ｇ、４．５当量）を反応フラスコ中で合わせ、７０～８０℃で６～１０時間加熱した。温度を室温（２０～３０℃）まで冷却した後、２０Ｖの水を滴下して加えた。得られた混合物を０．５～１．０時間撹拌し、０～１０℃でさらに０．５～１．０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを４Ｖの水（２０～２５℃）ですすいだ。濾過ケーキを、２０～２５℃で０．５～１．０時間、５Ｖの水中で粉砕した。混合物を濾過し、４Ｖの水（２０～２５℃）ですすいだ。湿潤生成物を５０℃で乾燥させて、シス－トランス異性体混合物８（４１．９ｇ、収率：９８％、純度：９７．９％、及び水：０．２６％、化合物８Ａ：化合物３ａ＝１：１．７）を得た。
【0137】
［実施例１８：シス－トランス異性体混合物９の調製］
シストランス異性体混合物８（１９ｇ、１．０当量）、水（７６ｇ、４Ｖ）、及びメタノール（１５．０ｇ、１Ｖ）を混合し、６０～７０℃に加熱した。次ホウ酸（２０ｇ、１．０当量＋１．０当量＋１．０当量＋０．５当量）を一度に添加し、反応混合物を７０～８０℃で１～３時間加熱した。混合物８が１％以下であったとき、反応を停止した。反応溶液を４５℃に冷却し、減圧下で４～５Ｖに濃縮した（このプロセスは主にメタノールの一部を除去するためである）。反応溶液を０～１０℃に冷却し、１．０時間撹拌し、減圧下で濾過した。濾過ケーキを６ＶのＤＣＭで溶出し、次いで重炭酸ナトリウム（３５．４３ｇ、０．５Ｗ）を撹拌しながら濾液に添加した。０．５～１．０時間撹拌した後、水層を３ＶのＤＣＭでそれぞれ４回抽出した。得られた有機相を組み合わせ、１Ｗ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を２ＶのＤＣＭに濃縮し、１０ＶのＴＢＭＥを３０℃以下でゆっくりと滴下して加えた。得られた混合物を、１～２時間機械的に撹拌し、１～１０℃に冷却し、１～２時間保持した。混合物を減圧下で濾過し、５０℃で乾燥させて、シス－トランス異性体混合物９（１２．７７ｇ、収率：７４．６４％、純度：９８．９％、水：０．７９％、及び化合物９Ａ：化合物４ａ＝１：１．４）を得た。
シストランス異性体混合物８（１９ｇ、１．０当量）、水（７６ｇ、４Ｖ）、及びメタノール（１５．０ｇ、１Ｖ）を混合し、６０～７０℃に加熱した。次ホウ酸（２０ｇ、１．０当量＋１．０当量＋１．０当量＋０．５当量）を一度に添加し、反応混合物を７０～８０℃で１～３時間加熱した。混合物８が１％以下であったとき、反応を停止した。反応溶液を４５℃に冷却し、減圧下で４～５Ｖに濃縮した（このプロセスは主にメタノールの一部を除去するためである）。反応溶液を０～１０℃に冷却し、１．０時間撹拌し、減圧下で濾過した。濾過ケーキを６ＶのＤＣＭで溶出し、次いで重炭酸ナトリウム（３５．４３ｇ、０．５Ｗ）を撹拌しながら濾液に添加した。０．５～１．０時間撹拌した後、水層を３ＶのＤＣＭでそれぞれ４回抽出した。得られた有機相を組み合わせ、１Ｗ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を２ＶのＤＣＭに濃縮し、１０ＶのＴＢＭＥを３０℃以下でゆっくりと滴下して加えた。得られた混合物を、１～２時間機械的に撹拌し、１～１０℃に冷却し、１～２時間保持した。混合物を減圧下で濾過し、５０℃で乾燥させて、シス－トランス異性体混合物９（１２．７７ｇ、収率：７４．６４％、純度：９８．９％、水：０．７９％、及び化合物９Ａ：化合物４ａ＝１：１．４）を得た。
【0138】
［実施例１９：混合物６Ａａの調製］
Ｒ－乳酸（１３．２ｇ、５当量）、シス－トランス異性体混合物９（８ｇ、１当量）、及びメチルシクロヘキサン（２０ｇ）を合わせ、そのＩＰＣ：異性体中間体アミドが３％未満になるまでディーン・スターク装置で還流させた。２４ｍＬのメタノールを滴下して加え、反応溶液を室温まで冷却した。メタノール層を分離し、１５ｍＬのメタノールを添加した。反応溶液を０℃未満に冷却し、水酸化ナトリウムの水溶液（４．７２ｇの水酸化ナトリウム及び１１ｇの水）を滴下して加え、得られた混合物を反応が完了するまで撹拌した。希塩酸を滴下して加え、ｐＨを７～８に調整した。溶媒を除去し、１２０ｍＬの水を添加した。混合物を濾過した。得られた湿潤生成物を１２０ｍｌの水に入れ、２時間撹拌し、濾過し、５０℃で乾燥させて、５ｇの固体を得た。濾液を合わせ、ジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出し、濃縮して、３．５ｇの固体を得た。固体を合わせて、混合物６Ａａ（８．５ｇ、収率：８８．６％、化合物６Ａｂ：化合物６Ａ＝１：２）を得た。
Ｒ－乳酸（１３．２ｇ、５当量）、シス－トランス異性体混合物９（８ｇ、１当量）、及びメチルシクロヘキサン（２０ｇ）を合わせ、そのＩＰＣ：異性体中間体アミドが３％未満になるまでディーン・スターク装置で還流させた。２４ｍＬのメタノールを滴下して加え、反応溶液を室温まで冷却した。メタノール層を分離し、１５ｍＬのメタノールを添加した。反応溶液を０℃未満に冷却し、水酸化ナトリウムの水溶液（４．７２ｇの水酸化ナトリウム及び１１ｇの水）を滴下して加え、得られた混合物を反応が完了するまで撹拌した。希塩酸を滴下して加え、ｐＨを７～８に調整した。溶媒を除去し、１２０ｍＬの水を添加した。混合物を濾過した。得られた湿潤生成物を１２０ｍｌの水に入れ、２時間撹拌し、濾過し、５０℃で乾燥させて、５ｇの固体を得た。濾液を合わせ、ジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出し、濃縮して、３．５ｇの固体を得た。固体を合わせて、混合物６Ａａ（８．５ｇ、収率：８８．６％、化合物６Ａｂ：化合物６Ａ＝１：２）を得た。
【0139】
［実施例２０：化合物６Ａの調製］
混合物６Ａａ（６．５ｇ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（０．３９ｇ、１０．５ｍＬのテトラヒドロフラン）を合わせ、異性体６Ａｂが２．８５％未満になるまで撹拌した。希塩酸を添加して、ｐＨを６～７に調整した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、９８ｍＬの水を添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、濾過し、水（２０ｍｌ×２）で洗浄した。濾過ケーキを収集し、５０℃で乾燥させて、化合物６Ａ（５．３５ｇ）を得た。５ｇの化合物６Ａ、２８．３ｇのイソプロパノール、及び１２ｇの水を還流させ、透明な溶液を得た。反応溶液を５℃未満で３時間冷却し、濾過し、混合溶媒で洗浄して、４．３５ｇの湿潤生成物を得た。２８．３ｇのイソプロパノール及び１２ｇの水を湿潤生成物に添加し、還流させ、透明な溶液を得た。反応溶液を５℃未満で３時間冷却し、濾過して、化合物６Ａ（３．５ｇ、純度：９９．６２％、異性体：０．４９％、収率：５４％）を得た。得られた化合物６Ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトログラムは、図６に示した。
混合物６Ａａ（６．５ｇ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（０．３９ｇ、１０．５ｍＬのテトラヒドロフラン）を合わせ、異性体６Ａｂが２．８５％未満になるまで撹拌した。希塩酸を添加して、ｐＨを６～７に調整した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、９８ｍＬの水を添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、濾過し、水（２０ｍｌ×２）で洗浄した。濾過ケーキを収集し、５０℃で乾燥させて、化合物６Ａ（５．３５ｇ）を得た。５ｇの化合物６Ａ、２８．３ｇのイソプロパノール、及び１２ｇの水を還流させ、透明な溶液を得た。反応溶液を５℃未満で３時間冷却し、濾過し、混合溶媒で洗浄して、４．３５ｇの湿潤生成物を得た。２８．３ｇのイソプロパノール及び１２ｇの水を湿潤生成物に添加し、還流させ、透明な溶液を得た。反応溶液を５℃未満で３時間冷却し、濾過して、化合物６Ａ（３．５ｇ、純度：９９．６２％、異性体：０．４９％、収率：５４％）を得た。得られた化合物６Ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトログラムは、図６に示した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【国際調査報告】