特表 2024-546201 サルブタモールを含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-18

(54)【発明の名称】サルブタモールを含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/137 20060101AFI20241211BHJP

   A61M 13/00 20060101ALI20241211BHJP

   A61K 9/00 20060101ALI20241211BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20241211BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20241211BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241211BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241211BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20241211BHJP

【ＦＩ】

A61K31/137

A61M13/00

A61K9/00

A61K9/72

A61K47/06

A61K47/10

A61P11/00

A61K9/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2024533818

(86)(22)【出願日】2022-12-19

(85)【翻訳文提出日】2024-06-04

(86)【国際出願番号】 FR2022052421

(87)【国際公開番号】W WO2023118717

(87)【国際公開日】2023-06-29

(31)【優先権主張番号】2113999

(32)【優先日】2021-12-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】502343252

【氏名又は名称】アプター フランス エスアーエス

【氏名又は名称原語表記】ＡＰＴＡＲ ＦＲＡＮＣＥ ＳＡＳ

【住所又は居所原語表記】Ｌｉｅｕ－ｄｉｔ Ｌｅ Ｐｒｉｅｕｒｅ，２７１１０ Ｌｅ Ｎｅｕｂｏｕｒｇ，Ｆｒａｎｃｅ

(74)【代理人】

【識別番号】100098394

【弁理士】

【氏名又は名称】山川 茂樹

(72)【発明者】

【氏名】ペイロン，イサベル

(72)【発明者】

【氏名】ロッシ，イレーネ

(72)【発明者】

【氏名】サライユ，セゴレーヌ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA24

4C076AA93

4C076BB27

4C076CC15

4C076DD35

4C076DD37

4C076FF68

4C076FF70

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA14

4C206KA01

4C206KA14

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA33

4C206MA76

4C206NA10

4C206ZA59

(57)【要約】

本発明は、薬学的に許容可能なサルブタモール塩をベースとする有効成分、１，１－ジフルオロエタン（Ｒ－１５２ａ）およびエタノールからなる医薬組成物に関する。本発明はまた、呼吸障害の治療での医薬組成物の使用、医薬組成物を含むキャニスター並びにこのようなキャニスターを備えた定量噴射式吸入器に関する。本発明は、最終的には、この医薬組成物及び定量噴射式吸入器中のこのキャニスターの使用に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

次の化合物からなる医薬組成物：
（ａ）薬学的に許容可能なサルブタモール塩ベース有効成分、
（ｂ）１，１－ジフルオロエタン（Ｒ－１５２ａ）、及び
（ｃ）エタノール。

【請求項2】

前記有効成分（ａ）は、サルブタモール塩であり、好ましくは、サルブタモール硫酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

有効成分（ａ）の質量比率は、前記医薬組成物の総質量を基準にして、０．０５質量％～０．５質量％、有利には、０．１質量％～０．４質量％及び好ましくは、０．２質量％～０．３５質量％である、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

１，１－ジフルオロエタン（ｂ）の質量比率は、前記医薬組成物の総質量を基準にして、８９．５質量％～９９．９質量％、特に、９４．５質量％～９９．９質量％、有利には、９６．６質量％～９９．７質量％、及び好ましくは、９７．６５質量％～９９．３質量％である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

エタノール（ｃ）の質量比率は、前記医薬組成物の総質量を基準にして、０．０５質量％～１０質量％、特に、０．０５質量％～５質量％、有利には、０．２質量％～３質量％、及び好ましくは、０．５質量％～２質量％である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸障害の治療に使用するための、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物を含むキャニスター。

【請求項8】

請求項７に記載のキャニスターを備えた定量噴射式吸入器（ＭＤＩ）。

【請求項9】

請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物の、または定量噴射式吸入器（ＭＤＩ）中の請求項７に記載のキャニスターの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、呼吸障害の治療で使用できる医薬組成物であって、サルブタモール塩、特に、サルブタモール硫酸塩ベースの有効成分、及び１，１－ジフルオロエタンにより形成される噴射剤ガスを含む医薬組成物に関する。

【0002】

本発明はまた、この医薬組成物を含むキャニスター、並びにこのようなキャニスターを備えた定量噴射式吸入器にも関する。

【0003】

本発明は、最終的には、この医薬組成物及び定量噴射式吸入器中のこのキャニスターの使用に関する。

【背景技術】

【0004】

サルブタモール並びにその誘導体は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸障害の治療における気管支拡張剤として既知の有効成分である。

【0005】

サルブタモール又はその誘導体の１種を含む医薬組成物は、従来法では、定量噴射式吸入器（ＭＤＩ）により患者に送達される。

【0006】

定量噴射式吸入器は、医薬組成物を含むキャニスター、制御された量の有効成分を含む医薬組成物の供給を可能にする計量弁及び計量弁に圧力を加えることを可能にし、マウスピースを備えたアプリケーターを備えた投与装置である。

【0007】

医薬組成物は、有効成分が溶解、懸濁又は分散された噴射剤ガス、及び必要に応じ、特に、界面活性物質、極性賦形剤及び防腐剤から選択できる１種又は複数の他の化合物を含む。医薬目的のために定量噴射式吸入器に組み込まれる噴射剤ガスの選択は、数年の間で変化した。

【0008】

オゾン層に対するそれらの有害な作用を考慮して、長期間にわたって使用されたクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）は中止され、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）が受け容れられた。

【0009】

これは、つい最近ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）という用語で命名されたもので、例えば、１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＣ－１３４ａ、ＨＦＡ－１３４ａ又はＲ－１３４ａ）及び１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ－２２７ｅａ、ＨＦＡ－２２７ｅａ又はＲ－２２７ｅａ）などがあり、これらは、オゾン層に対し有害な影響又はヒト毒性を持たない化合物である。

【0010】

しかし、これらのヒドロフルオロアルカンＲ－１３４ａ及びＲ－２２７ｅａは、温室効果に無視できない影響を有する高い地球温暖化係数（ＧＷＰ）が特徴であるので、サルブタモール、又はその誘導体１種、及び代替噴射剤ガスを含む医薬組成物が提案された。

【0011】

従って、本明細書の参考文献の［１］～［３］として言及されているそれぞれの文献の国際公開第２０１３／０５４１３７号、国際公開第２０１４／１７０６８９号及び国際公開第２０１３／０５４１３５号は、特定のヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）又はヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＣ－１５２ａ、ＨＦＡ－１５２ａ又はＲ－１５２ａ）のサルブタモール硫酸塩を含む医薬組成物中への組み込みについて記載している。

【0012】

［４］として言及されている、文献の米国特許出願公開第２００７／０４１９１１号明細書は、サルブタモールの酸付加塩、共溶媒並びに有機酸又は無機酸を含む医薬組成物中の噴射剤ガスとして使用できる一定数のヒドロフルオロカーボン類の中で、ＨＦＣ－１５２ａを付随的に言及している。しかし、文献［４］は、Ｒ－１５２ａを特に組み込んだ医薬組成物のなんらの例も記載していない。

【0013】

［５］として言及されている最近の文献の米国特許出願公開第２０２１／２４４６８８号明細書は、サルブタモール単独、又は少なくとも１種の長時間作用性ムスカリン受容体遮断薬及び／又は少なくとも１種の副腎皮質ステロイド、並びに噴射剤ガスとしてのＨＦＡ－１５２ａを一緒に含む医薬組成物について記載している。しかし、文献［５］では、組み込まれたサルブタモールは、いわゆるサルブタモール「塩基」であり、これは、全てのサルブタモールの薬学的に許容可能な誘導体、特にサルブタモールの塩を除外するとして定義されている。

【0014】

より具体的には、文献［１］及び［２］に記載された医薬組成物は、サルブタモール硫酸塩、Ｒ－１５２ａ並びに１種又は複数の界面活性物質を含み、その役割は、噴射剤ガス中の有効成分の粒子の分散を支援することである。

【0015】

文献［１］では、この界面活性物質はオレイン酸であり、一方、文献［２］では、この界面活性物質は、オレイン酸以外の少なくとも１種の化合物を含む。

【0016】

これらは、特に好ましい実施形態ではないが、文献［１］及び［２］中に記載の医薬組成物もまた、エタノールなどの１種又は複数の極性賦形剤、例えば、エタノールを含み、これらは、噴射剤中の界面活性物質を可溶化する効果及び／又はキャニスターの表面上の有効成分の粒子の堆積を抑制する効果を有すると記載されている。

【0017】

対照的に、文献［３］に記載の医薬組成物は、界面活性物質は望ましくないと思われること、及び界面活性物質を使用しなくても安定な懸濁液を形成すること興味があるという理由で界面活性物質を含まない。文献［３］は、噴射剤ガスＲ－１５２ａの使用は、界面活性物質及び極性賦形剤を含まず、それにもかかわらず、それらを定量噴射式吸入器（ＭＤＩ）などの薬物投与装置を用いて投与した場合、良好な医薬特性を有する医薬組成物の調製を可能とすることを明記している。

【0018】

しかし、発明者らは、サルブタモール硫酸塩及びＲ－１５２ａのみからなる医薬組成物では、予測されるエアロゾル化特性を得ることができないことを観察した。

【0019】

従って、本発明はこの観察を基準として、エアロゾル化特性、ひいては呼吸器疾患の治療を目的とした医薬組成物によって与えられる治療特性を絶えず改善することに基づいている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0020】

この目的ならび他の目的は、まず第１に、上述のタイプの医薬組成物、即ち、サルブタモールベースの有効成分及び噴射剤ガスとしての１，１－ジフルオロエタンを含む医薬組成物により達成される。

【0021】

本発明では、医薬組成物は、次の化合物からなる：
（ａ）薬学的に許容可能なサルブタモール塩ベース有効成分、
（ｂ）１，１－ジフルオロエタン（Ｒ－１５２ａ）、及び
（ｃ）エタノール。

【0022】

発明者らは、予想外で、驚いたことに、サルブタモール塩、Ｒ－１５２ａ及びエタノールのみを含む医薬組成物は、文献［３］に記載のサルブタモール塩及びＲ－１５２ａのみを含む医薬組成物より遙かに高いエアロゾル化特性を達成でき、この注目すべきエアロゾル化特性は、さらに、経時的に安定であることを観察した。

【0023】

この結果は、サルブタモール硫酸塩及びＲ－１５２ａを含む医薬組成物中にエタノールを組み込むのを制限する、更には、回避することを推奨した文献［１］～［３］の教示に反するので、なおさら予想外である。これらの文献は、特に、エタノールは、特に若い患者の、口内及び咽頭の受け入れられないかぶれを引き起こす、及び／又は大きすぎて肺の深層細気管支中への許容可能な侵入を得ることができない液滴直径を特徴とする医薬組成物の粗い噴霧を引き起こす可能性があることを報告している。

【0024】

本発明による医薬組成物の有利な変形例では、有効成分（ａ）は、サルブタモール塩である。

【0025】

本発明の好ましい変形例では、この有効成分（ａ）はサルブタモール硫酸塩である。

【0026】

有効成分（ａ）は、有利には、粒子の形態であり、そのサイズは、それが含まれる医薬組成物の吸入による送達に適合される。従来には、有効成分（ａ）の、通常、Ｄｖ_５０と表記される粒子の中央粒径、は、６μｍ以下であり、これは、少なくとも５０体積％の有効成分粒子が６μｍ以下の直径を有することを意味する。

【0027】

この有効成分（ａ）の粒子の中央粒径は、有利にも、５μｍ以下、好ましくは０．５μｍ～５μｍ、より好ましくは、１μｍ～４μｍである。

【0028】

本発明による組成物の変形例では、有効成分（ａ）の質量比率は、医薬組成物の総質量を基準にして、０．０５質量％～０．５質量％である。この質量比率は、有利には、医薬組成物の総質量を基準にして、０．１質量％～０．４質量％及び好ましくは、０．２質量％～０．３５質量％である。

【0029】

本発明による組成物の変形例では、１，１－ジフルオロエタン（ｂ）の質量比率は、医薬組成物の総質量を基準にして、８９．５質量％～９９．９質量％である。

【0030】

別の変形例では、１，１－ジフルオロエタン（ｂ）の質量比率は、医薬組成物の総質量を基準にして、９４．５質量％～９９．９質量％である。この質量比率は、有利には、医薬組成物の総質量を基準にして、９６．６質量％～９９．７質量％、好ましくは、９７．６５質量％～９９．３質量％である。

【0031】

本発明による組成物の変形例では、エタノール（ｃ）の質量比率は、医薬組成物の総質量を基準にして、０．０５質量％～１０質量％である。

【0032】

別の変形例では、エタノール（ｃ）の質量比率は、医薬組成物の総質量を基準にして、０．０５質量％～５質量％である。

【0033】

本発明による医薬組成物のエアロゾル化特性は、相対的に低いエタノールの質量比率で達成でき、これにより、たとえ若年者であっても、患者の健康に対し危険をもたらさない。

【0034】

エタノールの質量比率は、有利には、医薬組成物の総質量を基準にして、０．２質量％～３質量％、好ましくは、０．５質量％～２質量％である。

【0035】

第２に、本発明は、呼吸障害に罹患している、又は罹患し易い患者の治療に使用するための医薬組成物に関する。

【0036】

本発明では、この呼吸障害の治療に使用される医薬組成物は、上記で定義されたとおりであり、すなわち、次の化合物を含む：
（ａ）薬学的に許容可能なサルブタモール塩ベース有効成分、
（ｂ）１，１－ジフルオロエタン（Ｒ－１５２ａ）、及び
（ｃ）エタノール。

【0037】

医薬組成物に関連する上記特徴、特に、有効成分並びにこの医薬組成物を構成する種々の化合物の質量比率に関する特徴は、無論、呼吸障害の治療での本発明の使用に適用可能である。

【0038】

このような呼吸障害は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であり得る。

【0039】

本発明の場合、患者は、上記で定義の医薬組成物の治療の観点からの有効量の投与により治療できる。

【0040】

第３に、本発明はまた、医薬組成物を含むキャニスター、並びにこのようなキャニスターを備えた定量噴射式吸入器に関する。

【0041】

本発明では、この医薬組成物は、上記で定義されたとおりであり、すなわち、有効成分（ａ）、噴射剤ガスとしてのＲ－１５２ａ及びエタノールからなり、これらの化合物に対する特徴は、単独で得ることも、組み合わせで得ることもできる。

【0042】

第４に、本発明は医薬組成物及び／又は上記で定義の定量噴射式吸入器（ＭＤＩ）中のキャニスターの使用に関する。このような装置は、従来から、サルブタモール又は薬学的に許容可能なその塩をベースにした有効成分を含む医薬組成物を送達するために使用されている。

【0043】

本発明のその他の特徴及び利点は、医薬組成物の実施例並びにインビトロエアロゾル化特性、本発明によりＣ４及びＣ４’と表記される２種の医薬組成物、及びその他の、文献［１］及び［３］の教示によるＣ１～Ｃ３及びＣ３’と表記される医薬組成物比較例の評価に関する以下の追加の説明を読み取ることにより明確になるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0044】

【図1】ＮＧＩ薬剤インパクターのステージの関数としての、Ｔ０で測定した医薬組成物Ｃ１～Ｃ４の投与又は吸込からのサルブタモール粒子の堆積比率（％で表した）を示すグラフである。

【図2A】ＮＧＩ薬剤インパクターのステージの関数としての、Ｔ０で測定した医薬組成物Ｃ３’及びＣ４’の投与又は吸込からのサルブタモール粒子の堆積比率（％で表した）を示すグラフである。

【図2B】ＮＧＩ薬剤インパクターのステージの関数としての、Ｔ３Ｍで測定した医薬組成物Ｃ３’及びＣ４’の投与又は吸込からのサルブタモール粒子の堆積比率（％で表した）を示すグラフである。

【図2C】ＮＧＩ薬剤インパクターのステージの関数としての、Ｔ６Ｍでそれぞれ測定した医薬組成物Ｃ３’及びＣ４’の投与又は吸込からのサルブタモール粒子の堆積比率（％で表した）を示すグラフである。

【図3】ＮＧＩ薬剤インパクターのステージの関数としての、Ｔ０、Ｔ３Ｍ及びＴ６Ｍで測定した本発明による医薬組成物Ｃ４’の投与からのサルブタモール粒子の堆積比率（％で表した）を示す図２Ａ、図２Ｂ及び図２Ｃのグラフの再現である。

【図4】ＮＧＩ薬剤インパクターのステージの関数としての、Ｔ０、Ｔ３Ｍ及びＴ６Ｍで測定した比較例の医薬組成物Ｃ３’の投与からのサルブタモール粒子の堆積比率（％で表した）を示す図２Ａ、図２Ｂ及び図２Ｃのグラフの再現である。

【発明を実施するための形態】

【0045】

実施例１
試験に供されたエアロゾルは、同じバッチの化合物、アルミニウムから作製されたキャニスター及び計量弁で製造された。

【0046】

４種の医薬組成物Ｃ１～Ｃ４を下表１に挙げる量のサルブタモール硫酸塩（約２μｍの中央粒径）、オレイン酸及びエタノールを用いて調製した。

【0047】

【表1】

表１

【0048】

適用できる場合は、オレイン酸又はエタノールを最初にマニュアルで４つの別個のシリーズのキャニスターに導入し、続けて、サルブタモール硫酸塩を導入した。

【0049】

次に、計量弁を適切な器具を用いてそれぞれのキャニスターに圧着した後、適切な器具を用いて計量弁を介してＲ－１５２ａ噴射剤ガスを１１３７５ｍｇの医薬組成物の総質量に達するように導入した。

【0050】

エアロゾルをこのように詰め込み、少なくとも１週間の細菌性疾患の伝染性が消失するまでの期間の間、いわゆる倒立状態（バルブを下方にして）で保管した。

【0051】

この細菌性疾患の伝染性が消失するまでの期間の終了時に、空気力学的粒度分布（ＡＰＳＤ）測定を実施した。

【0052】

弁を出る有効成分の空気力学的粒径の評価から構成されるＴ０でのこの試験を、気管支樹の近似モデル化を可能にする多段医薬インパクターにより実施した。本発明の事例では、使用した医薬インパクターは、ヨーロッパ薬局方の装置Ｅに相当する次世代インパクター（ＮＧＩ）であった。

【0053】

より具体的には、試験は、３０Ｌ／分の流速、５投与量のそれぞれの組成物Ｃ１～Ｃ４をＮＧＩインパクターに噴出させることにより実施した。

【0054】

図１のグラフは、咽頭及び口内（Ｔ＆Ｍと表記）に、及びインパクターの各ステージ（Ｓ１～Ｓ８と表記）で堆積したサルブタモールの比率を示す。

【0055】

最適治療効力を確保するためには、ステージ３～６（Ｓ３～Ｓ６と表記）で、及び更に詳細には、Ｓ４及びＳ５で堆積した比率が最大化されなければならない。

【0056】

図１は、１質量％のエタノールを含む本発明による医薬組成物Ｃ４は、この治療効力を効率的に最適化可能にする。理由は、これらのステージＳ３～Ｓ６、特に、ステージＳ４及びＳ５でのサルブタモール堆積の比率は、比較例の医薬組成物Ｃ１～Ｃ３を用いたこれらの同じステージでのサルブタモール堆積の比率より極めて明確に大きいためである。この現象は、比較例の医薬組成物Ｃ３を用いるとより顕著である。比較例の医薬組成物Ｃ１及びＣ２で得られたデータに関して、本発明による医薬組成物Ｃ４の組み込みは、微細粒子のステージＳ３からステージＳ４へ、特に、微細粒子のサイズがより小さい、ステージＳ５への移動を可能にすることが観察される。

【0057】

この観察は以下の理由で更に驚くべきことである：
－一方では、比較例の医薬組成物Ｃ１及びＣ２はそれぞれ、好ましい範囲内の０．２質量％～１．０質量％の界面活性物質、この場合は０．２５質量％及び０．３質量％の質量比率の、文献［１］で教示のオレイン酸を含むことであり、及び
－他方では、界面活性物質もエタノールも含まない比較例の医薬組成物Ｃ３は、文献［３］により良好な医薬品特性を有すると記載されていることである。

【0058】

更に、本発明による医薬組成物の治療特性は、医薬組成物Ｃ１、Ｃ２及びＣ４中に存在するオレイン酸又はエタノールが質量比率（質量％）で記載された、下表２で報告された微細粒子の比率のデータにより裏付けされる。

【0059】

【表2】

表２

【0060】

実施例２
実施例１と同様にして、同一の操作プロトコルに従って、同じバッチの化合物、アルミニウムから作製されたキャニスター及び計量弁を用いて、定量噴射式吸入器を作成した。

【0061】

第１ステップでは、計量弁を適切な器具を用いてそれぞれのキャニスターに圧着した。

【0062】

第２ステップでは、パイロット設備を用いて、以下の２つのステップで、計量弁を経由して導入することにより、２つの別個のシリーズの定量噴射式吸入器に充填した：
－３０．１２５ｍｇのサルブタモール硫酸塩（約５μｍの中央粒径）、量を減らした噴射剤ガスＲ－１５２ａ及び、適用できる場合は、医薬組成物の総質量を基準に、下表３に示した質量比率のエタノールを含む濃縮懸濁液の充填、次に、
－９．５７ｇの医薬組成物の総量に達するのに十分な量のＲ－１５２ａ噴射剤ガスの充填。

【0063】

【表3】

表３

【0064】

上記の実施例１と同様に、３０Ｌ／分の流速、５投与量のそれぞれの組成物Ｃ３’及びＣ４’をＮＧＩインパクターに噴出させることにより、３つのシリーズの空気力学的粒度分布（ＡＰＳＤ）測定試験を実施した。

【0065】

第１のシリーズの空気力学的粒度分布測定試験は、Ｔ０、即ち、実施例１で言及した細菌性疾患の伝染性が消失するまでの期間の終わりに、得られた医薬組成物Ｃ３’及びＣ４’に対して実施した。

【0066】

この第１のシリーズのＴ０での試験の結果を図２Ａに示す。

【0067】

第２のシリーズの空気力学的粒度分布測定試験は、これらの同じ医薬組成物Ｃ３’及びＣ４’に対して、Ｔ３Ｍで、即ち、Ｔ０から開始して３か月の保管期間後までの期間にわたり、定量噴射式吸入器を倒立状況（バルブを下方にして）で、４０℃及び７５％のそれぞれの温度及び相対湿度条件下に３か月間置くことによる、前記組成物Ｃ３’及びＣ４’を含む定量噴射式吸入器での保管後に、実施した。これらの温度及び湿度の条件は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ Ｑ１ 安定性ガイドライン）の指令に準拠している。

【0068】

Ｔ３Ｍでのこの第２のシリーズの試験の結果を図２Ｂに示す。

【0069】

第３のシリーズの空気力学的粒度分布測定試験は、これらの同じ医薬組成物Ｃ３’及びＣ４’に対して、Ｔ６Ｍで、即ち、Ｔ０から開始して６か月の保管期間後までの期間にわたり、定量噴射式吸入器を倒立状況で、前の試験で記載の温度及び相対湿度条件下に６か月間置くことによる、前記組成物Ｃ３’及びＣ４’を含む定量噴射式吸入器での保管後に、実施した。

【0070】

Ｔ６Ｍでのこの第３のシリーズの試験の結果を図２Ｃに示す。

【0071】

図３及び図４は、本発明による医薬組成物Ｃ４’で得られた図２Ａ～２Ｃのグラフ（図３）及び比較例の医薬組成物Ｃ３’（図４）を一緒にまとめたものである。この比較例の医薬組成物Ｃ３’は、文献［３］の教示と一致することを明示する。

【0072】

図２Ａ～２Ｃ、図３及び図４のグラフは、一方では、咽頭及び口内（Ｔ＆Ｍ）に堆積した、及び他方では、インパクターの８つのステージ（Ｓ１～Ｓ８と表記）のそれぞれで堆積したサルブタモールの比率を示す。

【0073】

最適治療効力を確保するためには、ステージＳ３～Ｓ６で堆積した比率が最大化され、Ｔ＆Ｍで堆積した比率が最小化されなければならない。

【0074】

図２Ａ、図２Ｂ及び図２Ｃは、１質量％のエタノールを含む本発明による医薬組成物Ｃ４’は、この治療効力を効率的に最適化可能にする。

【0075】

一方では、図２Ａを参照すると、医薬組成物Ｃ４’を用いて、ステージＳ３～Ｓ６のＴ０でのサルブタモールの堆積比率の合計は、比較例の医薬組成物Ｃ３’を用いたこれらの同じステージＳ３～Ｓ６のＴ０でのサルブタモールの堆積比率の合計より有意に大きい。この観察は、図２Ｂ及び図２Ｃのグラフを参照すると、更に顕著である。

【0076】

他方では、更に図２Ａを参照すると、本発明による医薬組成物Ｃ４’を用いた、Ｔ０でのＴ＆Ｍのサルブタモールの堆積比率は約３５％であり、従って、比較例の医薬組成物Ｃ３’を用いたＴ０でのサルブタモールの約４５％の堆積比率より遙かに少ないことがわかる。図２Ｂ及び図２Ｃを参照すると、この３５％の比率は、本発明による医薬組成物Ｃ４’では、Ｔ３Ｍ及びＴ６Ｍで保存され、一方、比較例の組成物Ｃ３’では、この値は約７０％に達するまで増加することが観察される。

【0077】

図３は、本発明による医薬組成物Ｃ４’は、４０℃及び７５％の相対湿度で６か月間の保管の後であっても、この最適化された治療効力を経時的に維持することを示す。実際に、この図３のグラフは、実質的に重ねることが出来、ステージＳ３～Ｓ６でのサルブタモールの堆積比率の合計、並びにＴ＆Ｍでのサルブタモールの堆積比率はＴ０、Ｔ３Ｍ及びＴ６Ｍで類似であり、又は、同一でさえある。換言すれば、本発明による医薬組成物Ｃ４’は、経時的に安定なエアロゾル化特性を特徴とする。

【0078】

これに対して、図４を参照すると、比較例の医薬組成物Ｃ３’では、４０℃で７５％の相対湿度で少なくとも３か月の保管後（Ｔ３Ｍ）に既に治療効力は極めて低下し、Ｔ６Ｍではなおさら低下することが観察される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0079】

【特許文献1】［１］国際公開第２０１３／０５４１３７号

【特許文献2】［２］国際公開第２０１４／１７０６８９号

【特許文献3】［３］国際公開第２０１３／０５４１３５号

【特許文献4】［４］米国特許出願公開第２００７／０４１９１１号明細書

【特許文献5】［５］米国特許出願公開第２０２１／２４４６８８号明細書

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】