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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-19
(54)【発明の名称】エドキサバンの鍵中間体及びその合成方法
(51)【国際特許分類】
C07D 213/75 20060101AFI20241212BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20241212BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20241212BHJP
C07D 513/04 20060101ALI20241212BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20241212BHJP
【ＦＩ】
C07D213/75 CSP
A61K31/444
A61P7/02
C07D513/04 301
C07B61/00 300
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024536413
(86)(22)【出願日】2022-12-09
(85)【翻訳文提出日】2024-06-17
(86)【国際出願番号】 CN2022137889
(87)【国際公開番号】W WO2024108670
(87)【国際公開日】2024-05-30
(31)【優先権主張番号】202211480026.1
(32)【優先日】2022-11-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524229314
【氏名又は名称】上海柏獅生物科技有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100230086
【弁理士】
【氏名又は名称】譚 粟元
(72)【発明者】
【氏名】彭 邱君
(72)【発明者】
【氏名】于 万盛
(72)【発明者】
【氏名】阮 礼波
(72)【発明者】
【氏名】曾 逸斐
(72)【発明者】
【氏名】李 勤勤
【テーマコード（参考）】
4C086
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086CB29
4C086GA14
4C086GA16
4C086MA04
4C086ZA54
4C086ZC20
4H039CA71
4H039CB90
(57)【要約】
本発明は、エドキサバンの鍵中間体及びその合成方法を開示する。前記エドキサバンの鍵中間体は、
【化１】
であり、原料のアミノリシス反応により得られる。当該中間体を利用してエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩一水和物を製造することができる。新しい方法及び新しい経路は、簡単であり、かつｐ－トルエンスルホン酸エドキサバン水和物を工業的規模で製造するコストを効果的に低減する。
【選択図】図１
【化１】
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式が式１で表される、ことを特徴とするエドキサバンの鍵中間体。【化1】
【請求項2】
以下の合成経路で、式２の化合物と式３の化合物とをアミノリシス反応させることにより得る、ことを特徴とする請求項１に記載のエドキサバンの鍵中間体の合成方法。【化2】
【請求項3】
前記アミノリシス反応に用いられる溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、トルエン、ブタノンのうちの少なくとも１種であり、前記アミノリシス反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵのうちの少なくとも１種である、ことを特徴とする請求項２に記載のエドキサバンの鍵中間体の合成方法。
【請求項4】
前記アミノリシス反応の温度は、５０～１００℃である、ことを特徴とする請求項２に記載のエドキサバンの鍵中間体の合成方法。
【請求項5】
前記式２の化合物と式３の化合物との物質量の比は、１：１．１～１．５である、ことを特徴とする請求項２に記載のエドキサバンの鍵中間体の合成方法。
【請求項6】
請求項１に記載のエドキサバンの鍵中間体の使用であって、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩一水和物の製造に用いられ、具体的には、以下の合成経路で、式１の化合物を還元反応させて式４の化合物を得る工程１）と、
【化3】
【化4】
【化5】
【請求項7】
前記工程１）で用いられる還元剤は、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリフェニルホスフィンのうちの少なくとも１種である、ことを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項8】
前記工程２）の縮合反応に用いられる溶媒は、アセトニトリル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンのうちの少なくとも１種である、ことを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項9】
前記工程２）では、式５の化合物を酸塩化物として反応させるか、又は縮合試薬を用いて反応させ、前記縮合試薬は、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩのうちの少なくとも１種である、ことを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項10】
前記工程３）は、反応溶媒中で行われ、前記反応溶媒は、エタノール、アセトニトリル、アセトンのうちの少なくとも１種であり、前記工程３）の制御温度は、５０～１００℃であり、前記工程３）では、塩化温度は、－１０～３０℃である、ことを特徴とする請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、エドキサバンの鍵中間体及びその合成方法に関し、更に、当該鍵中間体を原料としてエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸一水和物を製造する。
【背景技術】
【0002】
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物エドキサバン（Ｅｄｏｘａｂａｎ）は、第一三共株式会社によって開発されたものであり、低分子薬物であり、血液凝固因子Ｘａ阻害剤である。現在、当該薬物の最高研究開発段階は、販売承認を得ることであり、肺塞栓、静脈血栓塞栓、脳卒中、静脈血栓症及び塞栓症を治療する。２０１１年４月２２日に、トルエンスルホン酸エドキサバンは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構ＰＭＤＡによって承認され、第一三共株式会社から販売されている。２０１５年１月８日に、トルエンスルホン酸エドキサバンは、米国食品医薬品局ＦＤＡによって承認され、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ Ｉｎｃから販売されており、商品名がＳａｖａｙｓａ（登録商標）である。（ＮＤＡ２０６３１６）２０１５年６月１９日に、トルエンスルホン酸エドキサバンは、欧州医薬品庁ＥＭＡによって承認され、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ Ｅｕｒｏｐｅ Ｇｍｂｈから販売されており、商品名がＬｉｘｉａｎａ（登録商標）である。（ＥＭＥＡ／Ｈ／Ｃ／００２６２９）２０１８年１２月２５日に、トルエンスルホン酸エドキサバンは、中国国家薬品監督管理局ＮＭＰＡによって承認され、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ Ｅｕｒｏｐｅ Ｇｍｂｈから販売されており、商品名が里先安（登録商標）である。
【0003】
エドキサバンは、３つのキラル中心を有し、合計８種類の異性体があるが、１種類の立体配置のみが良好な活性を有し、エドキサバンの構造は、以下のとおりである。
【化1】
【0004】
日本第一三共重合株式会社がＵＳ２００５１１９４８６Ａ１に開示した合成経路は、以下のとおりである。
【化2】
【0005】
当該経路では、キラルアミン化合物とオキサミド誘導体のリチウム塩を用いて縮合剤の作用下でアミドを生成し、酸性条件下でＢｏｃ－保護基を除去し、次に２－チアゾールカルボン酸誘導体リチウム塩と縮合剤の条件下でアミドを形成し、エドキサバンを製造する。
【0006】
ＵＳ２００５１１９４８６Ａ１には、別の合成経路が更に開示されている。
【化3】
【0007】
当該経路では、キラルアジド化合物を出発原料とし、まずＢｏｃ保護を除去し、２－チアゾールカルボン酸誘導体のリチウム塩と縮合剤の条件下でアミドを形成し、次にアジド基をアミノ基に還元し、オキサミド誘導体のリチウム塩と縮合剤の作用下でアミドを生成し、エドキサバンを製造する。
【0008】
日本第一三共株式会社がＷＯ２００８１５６１５９Ａ１に開示した合成経路は、以下のとおりである。ラセミ体Ｓ－１をキラルアミンＳ－２の存在下で分解し、その後、求電子臭素化試薬の作用下で、分子内求核攻撃を受けて架橋環化合物Ｓ－４を得た。Ｓ－４をアミノ分解し、ＮＨ４ＯＨの作用下でプロピレンオキシド中間体Ｓ－６を経て、開環させてアミノアルコール化合物Ｓ－７を得た。その後、Ｓ－７を、Ｂｏｃでアミノ基を保護し、Ｍｓでアルコールヒドロキシ基を保護し、ＮａＮ３攻撃でＮ３基を導入し、化合物Ｓ－１０を得た。その後、水素化還元によりアミノ基を得て、次にＳ－１３と縮合させ、化合物Ｓ－１４を得た。化合物Ｓ－１４を酸性条件下でＢｏｃ保護基を除去し、その後、カルボン酸Ｓ－１６と縮合させ、最終的な化合物Ｓ－１７を得て、ＴｓＯＨ塩にすれば、エドキサバンを得ることができる。当該プロセスの合成経路は、以下のとおりである。
【化4】
【0009】
当該化合物の合成の難しさは、化合物Ｓ－１０などのキラル基質の製造である。
【発明の概要】
【0010】
本発明が解決しようとする技術的課題は、エドキサバンの新規鍵中間体及びその製造方法を提供し、更に、当該鍵中間体を原料としてエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸一水和物を製造することである。
【0011】
上記課題を解決するために、本発明は、以下の技術手段を用いる。
【0012】
エドキサバンの鍵中間体は、構造式が式１で表される。
【化5】
【0013】
本発明は、以下の合成経路で、式２の化合物と式３の化合物とをアミノリシス反応させることにより得る、上記エドキサバンの鍵中間体の合成方法を更に提供する。
【化6】
【0014】
好ましくは、前記アミノリシス反応に用いられる溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、トルエン、ブタノンのうちの少なくとも１種であり、前記アミノリシス反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵのうちの少なくとも１種である。
【0015】
好ましくは、前記アミノリシス反応の温度は、５０～１００℃である。
【0016】
好ましくは、前記式２の化合物と式３の化合物との物質量の比は、１：１．１～１．５である。
【0017】
本発明は、上記エドキサバンの鍵中間体の使用を更に提供し、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩一水和物の製造に用いられ、具体的には、
以下の合成経路で、式１の化合物を還元反応させて式４の化合物を得る工程１）と、
以下の合成経路で、式４の化合物を縮合反応させて式６の化合物を得る工程２）と、
式６の化合物とｐ－トルエンスルホン酸とを塩化した後、エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩一水和物、即ち、式７の化合物を得る工程３）とを含む。
以下の合成経路で、式１の化合物を還元反応させて式４の化合物を得る工程１）と、
【化7】
【化8】
【化9】
【0018】
好ましくは、前記工程１）で用いられる還元剤は、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリフェニルホスフィンのうちの少なくとも１種である。
【0019】
好ましくは、前記工程２）の縮合反応に用いられる溶媒は、アセトニトリル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンのうちの少なくとも１種である。
【0020】
好ましくは、前記工程２）では、式５の化合物を酸塩化物として反応させるか、又は縮合試薬を用いて反応させ、前記縮合試薬は、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩのうちの少なくとも１種である。
【0021】
好ましくは、前記工程３）は、反応溶媒中で行われ、前記反応溶媒は、エタノール、アセトニトリル、アセトンのうちの少なくとも１種であり、前記工程３）の制御温度は、５０～１００℃であり、前記工程３）では、塩化温度は、－１０～３０℃である。
【0022】
本発明は、エドキサバンの新規鍵中間体及びその製造方法を提供し、更に、当該鍵中間体を原料としてエドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩一水和物を製造することにより、高い収率及びキラル純度を達成でき、反応条件が温和であり、プロセス操作が簡単であり、工業的製造に適する。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1】Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アジド－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（式１の化合物）のＨＰＬＣスペクトルである。
【図2】エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩一水和物（式７の化合物）のＨＰＬＣスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【0024】
本発明をより明確に理解しやすくするために、図面を参照しながら、好ましい実施例を詳細に説明する。
【0025】
（実施例１）
Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アジド－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（式１の化合物）の製造
反応フラスコに２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル（式３の化合物）（１５０．７ｇ、５６８．７ｍｍｏｌ）、５００ｍＬのエタノールを順次添加し、反応系を０～１０℃程度降温させ、トリエチルアミン（４３．１ｇ、４２６．７ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、その後、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－アジド－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（式２の化合物）（１００．０ｇ、４７３．９ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後、反応系を７０～７５℃に昇温させ、系が５５～６０℃に昇温すると、系にトリエチルアミン（１４．４ｇ、１４２．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応系の温度を７０～７５℃に維持して１６時間撹拌した。液相で監視し、反応が完了した後、系を５０～５５℃に降温させて９００ｍＬの精製水を滴下し、滴下終了後、２０～２５℃に降温させ、１時間撹拌した後、吸引濾過して化合物（式１の化合物）を１６３．９ｇ得て、収率は８８．０％であった。
Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アジド－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（式１の化合物）の製造
【化10】
【0026】
得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。
【0027】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔｄ，Ｊ＝９．７，８．９，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｔｄ，Ｊ＝２３．４，１３．２，１１．４，６．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，２Ｈ）。
【0028】
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．９２，１５８．３２，１５７．５８，１４８．１２，１４７．１７，１３８．０７，１２８．０２，１１４．６２，６０．４２，５０．０５，３７．１７，３５．６８，３３．４７，３１．６３，２７．２７，２６．１７。
【0029】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0030】
（実施例２）
Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アジド－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（式１の化合物）の製造
反応フラスコに２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル（式３の化合物）（１５０．７ｇ、５６８．７ｍｍｏｌ）、５００ｍＬのテトラヒドロフランを順次添加し、反応系を０～１０℃程度降温させ、トリエチルアミン（４３．１ｇ、４２６．７ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、その後、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－アジド－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（式２の化合物）（１００．０ｇ、４７３．９ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後、反応系を６０～６５℃に昇温させ、続いて反応系にトリエチルアミン（１４．４ｇ、１４２．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、系の温度を６０～６５℃に維持して１６時間撹拌した。液相で監視し、反応が完了した後、系に９００ｍＬの精製水を滴下し、滴下終了後、２０～２５℃に降温させ、１時間撹拌した後、吸引濾過して化合物（式１の化合物）を１６７．６ｇ得て、収率は９０．０％であった。
Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アジド－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（式１の化合物）の製造
【化11】
【0031】
得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。
【0032】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔｄ，Ｊ＝９．７，８．９，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｔｄ，Ｊ＝２３．４，１３．２，１１．４，６．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，２Ｈ）。
【0033】
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．９２，１５８．３２，１５７．５８，１４８．１２，１４７．１７，１３８．０７，１２８．０２，１１４．６２，６０．４２，５０．０５，３７．１７，３５．６８，３３．４７，３１．６３，２７．２７，２６．１７。
【0034】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0035】
（実施例３）
Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アジド－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（式１の化合物）の製造
反応フラスコに２－（（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル（式３の化合物）（１５０．７ｇ、５６８．７ｍｍｏｌ）、５００ｍＬのアセトニトリルを順次添加し、反応系を０～１０℃程度降温させ、トリエチルアミン（４３．１ｇ、４２６．７ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、その後、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－アジド－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（式２の化合物）（１００．０ｇ、４７３．９ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後、反応系を６０～６５℃に昇温させ、続いて系にトリエチルアミン（１４．４ｇ、１４２．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、系の温度を６０～６５℃に維持して１６時間撹拌した。液相で監視し、反応が完了した後、系に９００ｍＬの精製水を滴下し、滴下終了後、２０～２５℃に降温させ、１時間撹拌した後、吸引濾過して化合物（式１の化合物）を１７１．４ｇ得て、収率は９２．０％であった。
Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アジド－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（式１の化合物）の製造
【化12】
【0036】
得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。
【0037】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔｄ，Ｊ＝９．７，８．９，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｔｄ，Ｊ＝２３．４，１３．２，１１．４，６．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，２Ｈ）。
【0038】
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．９２，１５８．３２，１５７．５８，１４８．１２，１４７．１７，１３８．０７，１２８．０２，１１４．６２，６０．４２，５０．０５，３７．１７，３５．６８，３３．４７，３１．６３，２７．２７，２６．１７。
【0039】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0040】
（実施例４）
Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（式４の化合物）の製造
水素ガス反応釜にＮ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アジド－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（式１の化合物）（５．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、２％ｗｔ）及び４０ｍＬのメタノールを順次添加し、５０～５５℃に保持して８時間反応させ、ＴＬＣで監視し、反応が完了した後、不溶物を濾過して除去し、２×２０ｍＬのメタノールで濾過ケーキを洗浄し、有機相を濃縮して化合物（式４の化合物）を得て、１００％の収率で次の工程に直接投入して使用した。
Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（式４の化合物）の製造
【化13】
【0041】
得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。
【0042】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｑ，Ｊ＝１２．６，１１．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．７３－１．５４（ｍ，３Ｈ）。
【0043】
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．５９，１５８．２４，１５８．０９，１４８．２７，１４７．１４，１３８．０２，１２７．８６，１１４．５２，５０．８８，４７．８８，３７．１０，３５．６７（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３２．８４，２７．２４，２５．２４。
【0044】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0045】
（実施例５）
Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（式４の化合物）の製造
反応フラスコにＮ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アジド－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（１）（５．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのテトラヒドロフラン及び１０ｍＬの精製水を順次添加し、２０～２５℃で一晩撹拌し、ＴＬＣで監視し、反応が完了した後、系に１Ｎ ＨＣｌを添加し、ｐＨ＝２～３に調整し、室温を維持して１時間撹拌し、その後、濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水相を２×３０ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、水相を保留し、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨ＝９に調整し、２×３０ｍＬのジクロロメタンで水相を抽出し、有機相を合わせて濃縮して、化合物（式４の化合物）を得て、１００％の収率で次の工程に直接投入して使用した。
Ｎ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（式４の化合物）の製造
【化14】
【0046】
得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。
【0047】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｑ，Ｊ＝１２．６，１１．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．７３－１．５４（ｍ，３Ｈ）。
【0048】
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．５９，１５８．２４，１５８．０９，１４８．２７，１４７．１４，１３８．０２，１２７．８６，１１４．５２，５０．８８，４７．８８，３７．１０，３５．６７（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３２．８４，２７．２４，２５．２４。
【0049】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0050】
（実施例６）
エドキサバン（式６の化合物）の製造
反応フラスコにＮ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（式４の化合物）（５．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）と７５ｍＬのアセトニトリルを添加し、反応系を撹拌しながら０～１０℃程度に降温させ、その後、トリエチルアミン（１．７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、４，５，６，７－テトラヒドロ－５－メチル－チアゾロ［５，４－Ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５）（３．５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、２０～２５℃に昇温させて８時間撹拌し、液相で監視し、反応が完了した後、吸引濾過し、濾過ケーキを取り出した後、５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２×２５ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、有機相を濃縮し、３０ｍＬの無水エタノールを添加して７０～７５℃で２時間熱パルプ化した後、室温に降温させて、吸引濾過して、化合物（式６の化合物）を６．３ｇ得て、収率は８５％であった。
エドキサバン（式６の化合物）の製造
【化15】
【0051】
得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。
【0052】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．７９（ｍ，８Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．６０（ｍ，３Ｈ）。
【0053】
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．５９，１６０．２６，１５９．９２，１５８．７７，１５７．６８，１５６．５５，１４９．９０，１４８．１７，１４７．１２，１３７．９４，１２７．８８，１１４．５８，５２．４９，５２．１５，５１．０１，４７．７９，４５．００，３７．１８，３５．７６，３４．０９，３２．６４，２６．９９，２６．６６，２５．９７。
【0054】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0055】
（実施例７）
エドキサバン（式６の化合物）の製造
反応フラスコに４，５，６，７－テトラヒドロ－５－メチル－チアゾロ［５，４－Ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（式５の化合物）（３．８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬのジクロロメタンを順次添加し、窒素ガスの保護下で、２０～２５℃に保持して反応系に塩化オキサリル（２．６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下終了後、窒素ガス下で室温に保持して２時間撹拌し、吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、化合物４，５，６，７－テトラヒドロ－５－メチル－チアゾロ［５，４－Ｃ］ピリジン－２－カルボニルクロリド塩酸塩を得て、保存して使用に備えた。
エドキサバン（式６の化合物）の製造
【化16】
【0056】
別の反応フラスコにＮ１－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－Ｎ２－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサミド（式４の化合物）（５．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、７５ｍＬのジクロロメタン及びトリエチルアミン（３．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応系を撹拌して０～５℃に降温させ、上記で製造された４，５，６，７－テトラヒドロ－５－メチル－チアゾロ［５，４－Ｃ］ピリジン－２－カルボニルクロリド塩酸塩を徐々に添加し、添加終了後、室温に昇温させて２～３時間撹拌し、液相で監視し、反応が完了した後、２×２５ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、３０ｍＬの無水エタノールを添加し、常圧でジクロロメタンを蒸発させた後、固体を析出させ、吸引濾過して化合物（式６の化合物）を６．６ｇ得て、収率は８８．６％であった。
【0057】
得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。
【0058】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．７９（ｍ，８Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．６０（ｍ，３Ｈ）。
【0059】
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．５９，１６０．２６，１５９．９２，１５８．７７，１５７．６８，１５６．５５，１４９．９０，１４８．１７，１４７．１２，１３７．９４，１２７．８８，１１４．５８，５２．４９，５２．１５，５１．０１，４７．７９，４５．００，３７．１８，３５．７６，３４．０９，３２．６４，２６．９９，２６．６６，２５．９７。
【0060】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0061】
（実施例８）
エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩一水和物（式７の化合物）の製造
反応フラスコにエドキサバン（式６の化合物）（５．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）と５０ｍＬのジクロロメタンを順次添加し、当該溶液に１ｍｏｌ／Ｌのｐ－トルエンスルホン酸のアセトン溶液（９．１ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸留により除去した。残留物に１５％の水を含むアセトン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌して当該混合物を溶解した。溶液を室温まで冷却し、１日間撹拌した。析出した結晶を濾過して収集し、アセトンで洗浄し、室温で２時間減圧乾燥させて、化合物（式７の化合物）を６．０ｇ得て、収率は８９％であった。
エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩一水和物（式７の化合物）の製造
【化17】
【0062】
得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。
【0063】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６，８．５，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，１Ｈ）。
【0064】
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７４．２２，１６３．７３，１６０．０５，１５９．２０，１５８．８３，１４９．０６，１４８．３３，１４７．３３，１４５．４９，１３８．７７，１３８．４４，１２８．６１，１２７．３３，１２７．１６，１２５．８６，１１５．４９，１１３．７４，１００．４８，５０．９４，５０．８５，４９．９８，４８．６０，４２．２９，３６．９５，３５．４１，３３．３８，３１．８１，２７．１８，２５．３７，２４．１６，２１．２０。
【0065】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0066】
（実施例９）
エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩一水和物（式７の化合物）の製造
反応フラスコにエドキサバン（式６の化合物）（５．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、２５ｍＬの無水エタノール及び１０ｍＬの精製水を順次添加し、系にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、７０～７５℃に昇温させて撹拌溶解して透明にし、その後、降温させ、系が５５～６０℃に降温すると、系にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を追加し、追加終了後、系に５０ｍＬの無水エタノールを滴下し、その後、２０～２５℃に降温させて１時間撹拌し、更に０～１０℃に降温させて１時間撹拌し、吸引濾過し、２×１０ｍＬの無水エタノールで洗浄し、４５℃で減圧乾燥させて、化合物（式７の化合物）６．２ｇを得て、収率は９２％であった。
エドキサバンｐ－トルエンスルホン酸塩一水和物（式７の化合物）の製造
【化18】
【0067】
得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。
【0068】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６，８．５，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，１Ｈ）。
【0069】
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７４．２２，１６３．７３，１６０．０５，１５９．２０，１５８．８３，１４９．０６，１４８．３３，１４７．３３，１４５．４９，１３８．７７，１３８．４４，１２８．６１，１２７．３３，１２７．１６，１２５．８６，１１５．４９，１１３．７４，１００．４８，５０．９４，５０．８５，４９．９８，４８．６０，４２．２９，３６．９５，３５．４１，３３．３８，３１．８１，２７．１８，２５．３７，２４．１６，２１．２０。
【0070】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】