知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ チルドレンズ ホスピタル メディカル センターの特許一覧
特表2024-546288出血患者における移植関連血栓性微小血管症を治療するための組成物及び方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-19
(54)【発明の名称】出血患者における移植関連血栓性微小血管症を治療するための組成物及び方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20241212BHJP
A61P 7/04 20060101ALI20241212BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20241212BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61K39/395 Y
A61K39/395 W
A61P7/04
A61P1/16
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024536975
(86)(22)【出願日】2022-12-21
(85)【翻訳文提出日】2024-08-10
(86)【国際出願番号】 US2022053603
(87)【国際公開番号】W WO2023122150
(87)【国際公開日】2023-06-29
(31)【優先権主張番号】63/292,188
(32)【優先日】2021-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500469235
【氏名又は名称】チルドレンズ ホスピタル メディカル センター
(74)【代理人】
【識別番号】100104411
【弁理士】
【氏名又は名称】矢口 太郎
(72)【発明者】
【氏名】ジョデレ、ソナタ
(72)【発明者】
【氏名】水野 佳奈
(72)【発明者】
【氏名】ヴィンクス、アレクサンダー、エー．
【テーマコード（参考）】
4C085
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085CC23
4C085EE01
4C085GG02
(57)【要約】
本開示は、ＴＡ－ＴＭＡを有する個体の治療のための方法に関する。一態様では、方法は、Ｃ５阻害剤、より具体的にはエクリズマブ、又はその抗原結合断片の投与を包含する。開示される方法は、一態様では、ＴＡ－ＴＭＡ及び臨床的に有意な出血を有する個体の治療のために使用されてもよい。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
移植関連血栓性微小血管症（ＴＡ－ＴＭＡ）及び活動性胃腸出血を有する個体を治療する方法であって、エクリズマブ又はその抗原結合断片を前記個体に投与することを含み、前記エクリズマブ又はその抗原結合断片は、負荷用量及び誘導用量で投与され、前記負荷用量は、
４回用量について２４時間毎に１２００ミリグラム、続いて５回用量について４８時間毎に１５００ミリグラム（前記個体は、７０キログラム以上である）、又は４回用量について２４時間毎に９００ミリグラム、続いて５回用量について４８時間毎に９００ミリグラム（前記個体は、４０キログラム～７０キログラム未満の体重を有する）、又は２回用量について４８時間毎に、続いて３回用量について７２時間毎に９００ミリグラム（前記個体は、３０キログラム～４０キログラム未満の体重を有する）、又は２回用量について４８時間毎に９００ミリグラム、続いて３回用量について７２時間毎に９００ミリグラム（前記個体は、２０キログラム～３０キログラム未満の体重を有する）、又は５回用量について７２時間毎に６００ミリグラム（前記個体は、１０キログラム～２０キログラム未満の体重を有する）、又は５回用量について７２時間毎に３００ミリグラム（前記個体は、１０キログラム未満の体重を有する）を含み、
前記誘導用量は、
４８時間毎に１５００ミリグラム（前記個体は、７０キログラム以上の体重を有する）、又は４８時間毎に９００ミリグラム（前記個体は、４０キログラム～７０キログラム未満の体重を有する）、又は７２時間毎に９００ミリグラム（前記個体は、３０キログラム～４０キログラム未満の体重を有する）、又は９６時間毎に９００ミリグラム（前記個体は、２０キログラム～３０キログラム未満の体重を有する）、又は９６時間毎に６００ミリグラム（前記個体は、１０キログラム～２０キログラム未満の体重を有する）、９６時間毎に３００ミリグラム（前記個体は、１０キログラム未満の体重を有する）を含む、方法。
【請求項2】
移植関連血栓性微小血管症（ＴＡ－ＴＭＡ）及び消散した胃腸出血を有する個体を治療する方法であって、エクリズマブ又はその抗原結合断片を前記個体に投与することを含み、前記エクリズマブ又はその抗原結合断片は、誘導用量及び維持用量で投与され、前記誘導用量は、
４週間にわたって３～４日毎に週に２回の１５００ミリグラム（前記個体は、７０キログラム以上の体重を有する）、又は４週間にわたって週に１５００ミリグラム（前記個体は、４０キログラム～７０キログラム未満の体重を有する）、又は４週間にわたって週に１２００ミリグラム（前記個体は、３０キログラム～４０キログラム未満の体重を有する）、又は４週間にわたって週に９００ミリグラム（前記個体は、２０キログラム～３０キログラム未満の体重を有する）、又は４週間にわたって週に６００ミリグラム（前記個体は、１０キログラム～２０キログラム未満の体重を有する）、又は４週間にわたって週に３００ミリグラム（前記個体は、１０キログラム未満の体重を有する）を含み、
前記維持用量は、
４～５週間にわたって３～４日毎に週に２回の１２００ミリグラム（前記個体は、７０キログラム以上である）、又は４～５週間にわたって週に１２００ミリグラム（前記個体は、４０キログラム～７０キログラム未満の体重を有する）、又は４～５週間にわたって週に９００ミリグラム（前記個体は、３０キログラム～４０キログラム未満の体重を有する）、又は４～５週間にわたって週に６００ミリグラム（前記個体は、２０キログラム～３０キログラム未満の体重を有する）、又は４～５週間にわたって週に６００ｍｇ（前記個体は、１０キログラム～２０キログラム未満の体重を有する）、又は４～５週間にわたって２週毎に３００ミリグラム（前記個体は、１０キログラム未満の体重を有する）を含む、方法。
【請求項3】
移植関連血栓性微小血管症（ＴＡ－ＴＭＡ）を有する個体を治療する方法であって、エクリズマブ又はその抗原結合断片を前記個体に投与することを含み、前記エクリズマブ又はその抗原結合断片は、体重<１０キログラムの患者に３００ミリグラム、又は体重１０キログラム～<２０キログラムの患者に６００ミリグラム、又は体重２０～<３０キログラムの患者に９００ミリグラム、又は体重３０～<４０キログラムの患者に１２００ミリグラム、又は体重４０～<７０キログラムの患者に１５００ミリグラム、又は体重７０～<１００キログラムの患者に２１００ミリグラムの用量で投与され、前記用量は、３日毎に投与され、前記患者は、非出血患者である、方法。
【請求項4】
ＴＡ－ＴＭＡを有する個体を治療する方法であって、エクリズマブ又はその抗原結合断片を前記個体に投与することを含み、前記エクリズマブ又はその抗原結合断片は、体重<１０キログラムの患者に３日毎に３００ミリグラム、又は体重１０キログラム～<２０キログラムの患者に３日毎に６００ミリグラム、又は体重２０～<３０キログラムの患者に２日毎に６００ミリグラム、又は体重３０～<４０キログラムの患者に１日あたり６００ミリグラム、又は体重４０～<７０キログラムの患者に１日あたり９００ミリグラム、又は体重７０～<１００キログラムの患者に１日あたり９００ミリグラムの用量で投与される、方法。
【請求項5】
ＴＡ－ＴＭＡを有する個体を治療する方法であって、エクリズマブ又はその抗原結合断片を前記個体に投与することを含み、前記エクリズマブ又はその抗原結合断片は、体重<１０キログラムの患者に３日毎に３００ミリグラム、又は体重１０キログラム～<２０キログラムの患者に３日毎に６００ミリグラム、又は体重２０～<３０キログラムの患者に３日毎に９００ミリグラム、又は体重３０～<４０キログラムの患者に２日毎に９００ミリグラム、又は体重４０～<７０キログラムの患者に２日毎に１２００ミリグラム、又は体重７０～<１００キログラムの患者に１日あたり１２００ミリグラムの用量で投与される、方法。
【請求項6】
ＴＡ－ＴＭＡを有する個体を治療する方法であって、エクリズマブ又はその抗原結合断片を前記個体に投与することを含み、前記エクリズマブ又はその抗原結合断片は、体重<１０キログラムの患者に３日毎に４０ミリグラム／キログラム、又は体重１０キログラム～<１００キログラムの患者に２日毎に３０ミリグラム／キログラムの用量で投与される、方法。
【請求項7】
前記ＴＡ－ＴＭＡは、ＭＯＤＳを伴う高リスクＴＭＡである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記ＴＡ－ＴＭＡは、前記個体において測定されたベースラインレベルの少なくとも２倍であるｓＣ５ｂ－９レベルによって特徴付けられる、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記ＴＡ－ＴＭＡは、２４４ナノグラム／ミリリットルを超えるｓＣ５ｂ－９レベルによって特徴付けられる、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記投与は、前記個体におけるＨＳＣＴ－ＴＭＡ診断の時点で開始される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記投与は、静脈内投与である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記投与は、ＬＤＨの正常化、赤血球（ＲＢＣ）及び血小板輸血の必要性の解消、並びに分裂赤血球の消失のうちの１つ以上から選択される血液学的ＴＭＡ応答が達成されるまで行われる、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記方法は誘導容量を含み、前記誘導用量は、ＬＤＨの正常化、赤血球（ＲＢＣ）及び血小板輸血の必要性の解消、並びに分裂赤血球の消失の血液学的ＴＭＡ応答が達成されるまで行われる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記方法は、誘導用量を含み、前記誘導用量は、２４４ｎｇ／ｍＬ未満のｓＣ５ｂ－９レベル若しくは実質的にベースライン（移植前）であるｓＣ５ｂ－９レベルの一方若しくは両方である正常化されたｓＣ５ｂ－９が達成されるまで、又は上昇したＣＨ５０（全血液補体）レベルが正常化されるまで行われる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記個体は、臨床的に有意な出血を有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記個体は、臨床的に有意な出血を有しない（非出血状態の個体）、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記個体は、幼児である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記個体は、思春期前である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記個体は、成人である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
ＴＡ－ＴＭＡと診断された個体における治療の過程を決定するための精密投薬ツールであって、１つ以上の患者特異的変数を検出することと、エクリズマブ療法の治療有効量を決定することであって、前記決定は、ＣＬ＝ＣＬＬ＋ＣＬＮＬ、ＣＬＬ＝ＣＬＬ、ｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．９７、ＣＬＮＬ＝ＣＬＮＬ、ｐｏｐ×（ｓＣ５ｂ－９／２４４）０．５３×（ＷＴ／７０）０．９７、
Ｖｄ＝Ｖｄｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．６３（非出血患者について）、及び
ＣＬ＝ＣＬＬ＋ＣＬＮＬ、ＣＬＬ＝ＣＬＬ、ｐｏｐ×（ＷＴ／７０）１．０３、ＣＬＮＬ＝ＣＬＮＬ、ｐｏｐ×（ｓＣ５ｂ－９／２４４）０．５２×（ＷＴ／７０）１．０３、Ｖｄ＝Ｖｄｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．７４（出血患者について）から選択されるアルゴリズムを採用する
（ここで、ＣＬＮＬ、ｐｏｐは、クリアランスの標的媒介成分を表す７０ｋｇ－患者についてのエクリズマブ集団平均非線形クリアランスであり、ＣＬＬ、ｐｏｐは、新生児Ｆｃ受容体によって媒介されるクリアランスの非特異的成分を表す７０ｋｇ－患者についてのエクリズマブ集団平均線形クリアランスであり、ＣＬＬ、ｐｏｐは、７０ｋｇ－患者についてのエクリズマブ集団平均線形クリアランスであり、ＣＬｔｏｔ、ｐｏｐは、ＣＬＮＬ、ｐｏｐ及びＣＬＬ、ｐｏｐの合計として定義される集団平均総クリアランスであり、Ｖｄｐｏｐは、７０ｋｇ－患者についての集団平均分布容積であり、ＷＴは、実際の体重（ｋｇ）である）ことと、
前記アルゴリズムに従って、治療有効量のエクリズマブを前記個体に投与することと、を含む、精密投薬ツール。
【請求項21】
前記決定は、コンピュータ化されたデバイスによって実行される、請求項２０に記載の精密投薬ツール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年１２月２１日に出願された「Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｄｏｓｉｎｇ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ Ａｄｕｌｔｓ Ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ＨＳＣＴ」と題する米国仮特許出願第６３／２９２，１８８号の優先権及び利益を主張する。各々の内容は、全ての目的のためにその全体が組み込まれる。
本出願は、２０２１年１２月２１日に出願された「Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｄｏｓｉｎｇ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ Ａｄｕｌｔｓ Ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ＨＳＣＴ」と題する米国仮特許出願第６３／２９２，１８８号の優先権及び利益を主張する。各々の内容は、全ての目的のためにその全体が組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
移植関連血栓性微小血管症（ＴＡ－ＴＭＡ）は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の致死的な移植後合併症である。未治療の患者は、非常に高い死亡率を有する（ＨＳＣＴ後１年で１６．７％及び全生存率９％）。ＴＡ－ＴＭＡの生存は、薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）モデルに基づいた精密な投薬によって導かれる、補体Ｃ５阻害剤であるエクリズマブによる早期介入によって改善されている。しかし、全ての患者が同じ様式で補体Ｃ５阻害に応答するわけではなく、標準的な投薬推奨を使用して効果的に治療されない場合がある。したがって、ＴＡ－ＴＭＡ患者をより効果的に治療するために、特に同時失血に罹患している可能性がある患者に対する標的療法が必要である。本開示は、当技術分野における前述の必要性の１つ以上に対処しようとするものである。
【発明の概要】
【0003】
本開示は、ＴＡ－ＴＭＡを有する個体の治療のための、具体的にはＣ５阻害剤、より具体的にはエクリズマブ又はその断片の投与を介する方法に関する。開示される方法は、一態様では、臨床的に有意な出血を有すると決定された個体の治療のために使用されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【0004】
当業者は、以下に記載される図面が例示のみを目的としていることを理解するであろう。図面は、本教示の範囲を決して限定するものではない。
【0005】
【図1】出血合併症の有無にかかわらず、ＴＡ－ＴＭＡ患者におけるエクリズマブ濃度－時間プロファイルを示す。Ｙ軸はエクリズマブの観察された濃度を示し、Ｘ軸は各投薬後の時間を示す。黒丸は非出血患者（ｎ＝３８）のデータを表し、赤丸は出血患者（ｎ＝１９）のデータを表す。同じ患者から収集されたデータは点線で結ばれている。
【図2】治療の用量にわたるエクリズマブクリアランス及びｓＣ５ｂ－９の変化を示す。治療用量にわたるＰＫ及びＰＤ変化を、個体のエクリズマブクリアランス推定値（Ａ）及び投薬前ｓＣ５ｂ－９レベル（Ｂ）を使用して評価した。赤色及び黒色の円は、それぞれ、出血患者及び非出血患者におけるデータを表す。各週におけるエクリズマブの個体のクリアランス値を、機会間変動性を考慮してベイズ推定法によって推定し、７０ｋｇの相対的にスケーリングされた体重によって調整した。研究は幅広い年齢範囲（０．５～２９．９歳）を含んでいたので、エクリズマブクリアランスに対する身体サイズ増加の効果は、以前に記載されたような異なる身体サイズを有する小児及び若年成人患者にわたる比較を可能にするために、７０ｋｇの体重への相対的スケーリングによってそれを調整することによって考慮された。７エクリズマブクリアランス推定値及び経時的なｓＣ５ｂ－９レベル変化を、一元配置ＡＮＯＶＡ（Ｒ ３．０．３）を使用して統計学的に分析した。
【図3】エクリズマブ濃度－時間プロファイルのシミュレーションを示す。最初の投薬後７日間にわたるエクリズマブ濃度－時間プロファイルを、表２に示される非出血患者及び出血患者について本発明者らが開発したモデルに基づいてシミュレートした。集団ＰＫパラメータ推定値をシミュレーションに使用した。エクリズマブ濃度－時間曲線は、異なる色で示され、２００～８００ｎｇ／ｍＬの範囲の異なる投薬前ｓＣ５ｂ－９レベルを表す。水平のピンク色の点線は、１００μｇ／ｍＬの提案されたエクリズマブ標的濃度を表す。
【図4】ＴＡ－ＴＭＡを有する非出血患者に対する最適な投薬アルゴリズムのシミュレーションを示す。ｙ軸は、標的を上回るエクリズマブ濃度を達成した患者の割合として決定される標的達成の確率を示し、ｙ軸は、各体重コホートを示す。年齢と体重が一致する合計１２，０００人の対象をＣＤＣ－ＮＨＡＮＥＳデータベースからランダムにサンプリングした。６つの体重コホートを以下のように定義した。<１０ｋｇ、１０～<２０ｋｇ、２０～<３０ｋｇ、３０～<４０ｋｇ、４０～<７０、及び７０～<１００ｋｇ。実際の投薬前ｓＣ５ｂ－９レベルは、観察されたｓＣ５ｂ－９分布に一致するようにシミュレーションを使用して生成した。ＮＯＮＭＥＭを使用して各投薬シナリオについてエクリズマブトラフ濃度を予測するために、モンテカルロシミュレーション分析を行った。
【図5】様々な投薬スケジュールに対する標的達成の確率を示す図である。ｘ軸は、１～７日の範囲のエクリズマブ投薬間隔を示す。ｙ軸は、エクリズマブ標的トラフ濃度>１００μｇ／ｍＬに達するための標的達成％の確率を示す。標的達成の確率は、３００～２１００ｍｇの範囲の異なる用量（ｍｇ）を有する投薬プロトコルについて予測され、異なる色の線で示される。１００％に近いＰＴＡ％は、図４に示されるプロトコル４の各体重コホートにおいて用量を３００ｍｇ（１バイアル）増加させることによって達成することができた。
【図6A】最終モデルについての集団ＰＫモデル評価を示す。表２に示す非出血患者及び出血患者の最終集団ＰＫモデルについての適合度プロット（Ａ及びＣ）及び予測補正視覚予測チェック（ｐｃＶＰＣ）（Ｂ及びＤ）。白丸は観察結果を表す。Ａ、Ｃ：適合度プロットは以下の４つの図を含む。観察されたエクリズマブ濃度対集団モデル予測濃度、観察された濃度対ベイズ推定法を使用して推定された個体の予測濃度、条件付き加重残差対集団予測濃度、及び条件付き加重残差対投薬後の時間。
【図6B】最終モデルについての集団ＰＫモデル評価を示す。表２に示す非出血患者及び出血患者の最終集団ＰＫモデルについての適合度プロット（Ａ及びＣ）及び予測補正視覚予測チェック（ｐｃＶＰＣ）（Ｂ及びＤ）。白丸は観察結果を表す。Ｂ、Ｄ：赤色の線は、観察されたエクリズマブ濃度の５番目（破線）、５０番目（実線）及び９５番目（破線）のパーセンタイルを示す。影付き領域は、最終モデルに基づいてシミュレートされたデータについての５番目（青色）、５０番目（赤色）及び９５番目（青色）のパーセンタイルを示す。適合度プロットは、最終モデルのモデル安定性を示した。予測補正視覚予測チェック（ｐｃＶＰＣ）は、中央値、並びに５番目及び９５番目のパーセンタイル予測間隔が、観察と良好に一致することを示した。
【図6C】最終モデルについての集団ＰＫモデル評価を示す。表２に示す非出血患者及び出血患者の最終集団ＰＫモデルについての適合度プロット（Ａ及びＣ）及び予測補正視覚予測チェック（ｐｃＶＰＣ）（Ｂ及びＤ）。白丸は観察結果を表す。Ａ、Ｃ：適合度プロットは以下の４つの図を含む。観察されたエクリズマブ濃度対集団モデル予測濃度、観察された濃度対ベイズ推定法を使用して推定された個体の予測濃度、条件付き加重残差対集団予測濃度、及び条件付き加重残差対投薬後の時間。
【図6D】最終モデルについての集団ＰＫモデル評価を示す。表２に示す非出血患者及び出血患者の最終集団ＰＫモデルについての適合度プロット（Ａ及びＣ）及び予測補正視覚予測チェック（ｐｃＶＰＣ）（Ｂ及びＤ）。白丸は観察結果を表す。Ｂ、Ｄ：赤色の線は、観察されたエクリズマブ濃度の５番目（破線）、５０番目（実線）及び９５番目（破線）のパーセンタイルを示す。影付き領域は、最終モデルに基づいてシミュレートされたデータについての５番目（青色）、５０番目（赤色）及び９５番目（青色）のパーセンタイルを示す。適合度プロットは、最終モデルのモデル安定性を示した。予測補正視覚予測チェック（ｐｃＶＰＣ）は、中央値、並びに５番目及び９５番目のパーセンタイル予測間隔が、観察と良好に一致することを示した。
【図7A】出血患者及び非出血患者における治療の最初の５回の投薬中の赤血球（ＲＢＣ）（７Ａ）及び血小板輸血（７Ｂ）の数を示す概略図を示す。ｙ軸は、各投薬サイクル中の各血小板輸血の合計（ｍｇ／ｋｇ／日）を示す。各投薬間隔中の各輸血を異なる色で示した。３８人の出血患者のうち１５～１６人が輸血を受けたが、３８人の非出血患者のうち２人のみが、エクリズマブ療法を開始した後に輸血を受けた。ＲＢＣ及び血小板の最大輸血数は、それぞれ１２及び３２であった。出血患者は、非出血患者と比較して、治療の最初の５用量全てにわたって、有意に高い輸血を受けた。
【図7B】出血患者及び非出血患者における治療の最初の５回の投薬中の赤血球（ＲＢＣ）（７Ａ）及び血小板輸血（７Ｂ）の数を示す概略図を示す。ｙ軸は、各投薬サイクル中の各血小板輸血の合計（ｍｇ／ｋｇ／日）を示す。各投薬間隔中の各輸血を異なる色で示した。３８人の出血患者のうち１５～１６人が輸血を受けたが、３８人の非出血患者のうち２人のみが、エクリズマブ療法を開始した後に輸血を受けた。ＲＢＣ及び血小板の最大輸血数は、それぞれ１２及び３２であった。出血患者は、非出血患者と比較して、治療の最初の５用量全てにわたって、有意に高い輸血を受けた。
【図8】出血患者におけるエクリズマブクリアランスに対する赤血球（ＲＢＣ）輸血の効果を示すグラフを示す。ｘ軸は、投薬間隔中の赤血球輸血の総量を示す。体重及び治療前ｓＣ５ｂ－９は、エクリズマブクリアランスに対する有意な共変量であったので、ｙ軸上のエクリズマブクリアランスは、７０ｋｇの相対的にスケーリングされた体重及び２４４ｎｇ／ｍＬの治療前ｓＣ５ｂ－９によって調整された。線形回帰分析は、エクリズマブクリアランスと、ＲＢＣ輸血（Ｒ２＝０．１３、ｐ<０．０１）又は血小板輸血（Ｒ２＝０．２０、ｐ<０．０１）との間に弱い相関を示した。ＲＢＣと血小板輸血との間の相関が観察された。
【図9】投薬前のｓＣ５ｂ－９レベルを考慮したプロトコル４の標的達成の確率を示すグラフである。図５に示されるプロトコル４についての標的達成の確率は、異なるｓＣ５ｂ－９コホート（<２５０、２５０～<５００、５００～<７５０及び>７５０ｎｇ／ｍＬ）によって層別化され、異なる色で示される。ｘ軸は、異なる体重コホートを示し、ｙ軸は、エクリズマブトラフ濃度≧１００μｇ／ｍＬに達するための標的達成の確率を示す。
【図10】活動性ＧＩ出血を有するＴＡ－ＴＭＡ患者に対する負荷用量の持続時間の選択。パネルＡは、エクリズマブ療法の最初の３週間にわたるｓＣ５ｂ－９の変化を示す。線付きの青色の円は、非出血患者についてのエクリズマブ療法の最初の３週間にわたる測定されたｓＣ５ｂ－９レベルを表し（上パネル）、マゼンタは、出血患者についてのものを表す（下パネル）。データは、正常値<２４４ｎｇ／ｍＬ未満の治療前ｓＣ５ｂ９レベル（左パネル）、標的を上回るが正常の２倍未満の中間レベル（２４４～<４８８ｎｇ／ｍＬ、中央パネル）、又はより高い≧４８８ｎｇ／ｍＬ（右パネル）によって層別化された。各接続線は、個々の患者からのデータを示す。治療開始時に非常に高いｓＣ５ｂ－９を有していた患者の数が限られていたため（右下）、非出血患者（右上）で観察された有意なｓＣ５ｂ－９減少遅延は、出血患者（右下）では観察されなかった。しかしながら、出血に関係なく同等の全体的なｓＣ５ｂ－９分布を考慮すると、活動性出血のための負荷用量は、最悪のシナリオをとることによって非出血患者に対して提案されたように、少なくとも最初の１４日間、提案された。パネルＢは、治療の最初の３週間にわたってｓＣ５ｂ－９レベル<２４４ｎｇ／ｍＬを達成した患者の頻度を示す。青色は非出血についてのデータを表し、マゼンタは出血患者についてのデータを表す。正常<２４４ｎｇ／ｍＬ未満のｓＣ５ｂ－９を達成した患者の頻度は、正常値を達成した患者数を、各々の日に利用可能なｓＣ５ｂ－９レベルを測定した患者の総数で割ることによって計算した。出血患者の２０％は、治療開始時にｓＣ５ｂ－９が<２４４ｎｇ／ｍＬを示し、これは、エクリズマブ療法の１４日間までに９０％まで経時的に増加した。これらは、治療の最初の１４日間の負荷用量が出血患者に利益を与え得ることを示唆している。
【図11】非出血患者についての負荷用量プロトコルは、出血患者についてのより低い標的達成を予測する。非出血患者に対して提案されたオプションＡ（Ｑ７２ｈ投薬オプション）は、矢印で示されるように、非出血患者よりも出血患者において、特により高い体重で、標的達成の確率が有意に低くなると予測する。非出血患者のためのオプションＢ（より柔軟な投薬間隔オプション）では、標的達成の確率は、患者４０～<７０ｋｇを除いて、出血患者において８０％以上に達する。低体重<２０ｋｇのＴＡ－ＴＭＡ患者については、非出血患者のための投薬プロトコルを、活動性ＧＩ出血を有する患者に提案することができる。
【図12】活動性ＧＩ出血を伴うＴＡ－ＴＭＡに対するエクリズマブの最適「負荷用量」シミュレーション。本出願人の公開データの出血患者において観察されたものと同様のｓＣ５ｂ－９分布を仮定して、出血患者について開発された集団ＰＫモデルに基づいて、「負荷」ｍｇ用量及び投薬間隔の選択について、標的達成の確率をシミュレートした（Ｍｉｚｕｎｏ ｅｔ ａｌ ２０２２）。シミュレーションは、３００ｍｇ～２１００ｍｇの範囲の様々なｍｇ用量で、１～７日の範囲の投薬間隔で行った。異なるｍｇ用量が示されている。８０％以上の標的達成の確率を達成するために、最適な投薬オプションを選択した。破線の最適負荷用量プロトコルを選択し、表１及び３に要約する。
【図13】活動性胃腸（ＧＩ）出血を伴うＴＡ－ＴＭＡのためのエクリズマブの最適な「誘導投薬」の選択。公開された集団ＰＫ／ＰＤモデルに基づくモンテカルロシミュレーションアプローチを使用してエクリズマブＣトラフをシミュレートすることによって、最適投薬シミュレーションを行った（Ｍｉｚｕｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ ２０２２）。ｙ軸は、エクリズマブのシミュレートされたＣトラフを示し、ｘ軸は、体重コホートを示す。３００ｍｇ（１バイアル）増分で３００ｍｇ～１５００ｍｇの異なるエクリズマブｍｇ用量が示されている。出血患者が、誘導期の間に活動性出血のために提案されたエクリズマブの提案された負荷用量を受けた場合、有意に高いＣトラフレベルが達成された（左パネル）。より低い四分位数間Ｃｔｒｏｕｇｈは、７０ｋｇを超える最高体重を有する患者を除いて、同じ用量で１～２日間隔を空けることによって標的レベルに低下する。最高体重群は、１００μｇ／ｍＬの標的レベルを上回るより低い四分位数間Ｃトラフレベルを達成するために、追加の１バイアル（３００ｍｇ）を必要とする。右パネルに示される最適化されたプロトコルは、表１の完全投薬プロトコルに要約された。
【発明を実施するための形態】
【0006】
定義
別段の記載がない限り、用語は、当業者による従来の用法に従って理解されるべきである。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が優先する。本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料が本発明の実施又は試験に使用され得るが、例示的な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書に開示される材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。
別段の記載がない限り、用語は、当業者による従来の用法に従って理解されるべきである。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が優先する。本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料が本発明の実施又は試験に使用され得るが、例示的な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書に開示される材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。
【0007】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「方法（a method）」への言及は、複数のそのような方法を含み、「用量（a dose）」への言及は、１つ以上の用量及び当業者に公知のその等価物への言及を含むなどである。
【0008】
「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値についての許容され得る誤差範囲内を意味し、これは、値がどのように測定又は決定されるか、例えば、測定システムの限界に部分的に依存する。例えば、「約」は、当技術分野の慣例に従って、１標準偏差以内又は１標準偏差を超えることを意味してもよい。あるいは、「約」は、所与の値の最大２０％、又は最大１０％、又は最大５％、又は最大１％の範囲を意味してもよい。あるいは、特に生物学的システム又はプロセスに関して、この用語は、ある値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味してもよい。特定の値が本出願及び特許請求の範囲に記載されている場合、特に明記しない限り、「約」という用語は、特定の値の許容され得る誤差範囲内を意味すると仮定されるべきである。
【0009】
本明細書で使用される場合、用語「抗体断片」、「抗原結合断片」、又は同様の用語は、抗原（例えば、補体成分Ｃ５タンパク質）に結合する能力を保持する抗体の断片、例えば、一本鎖抗体、一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）、Ｆｄ断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ'断片、又はＦ（ａｂ'）２断片を指す。ｓｃＦｖフラグメントは、ｓｃＦｖが由来する抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む単一のポリペプチド鎖である。更に、補体成分Ｃ５タンパク質に結合するダイアボディ及びイントラボディを組成物に組み込んで、本明細書に記載の方法において使用することができる。
【0010】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所望の効果を示すのに十分な１つ以上の活性成分の量を意味する。これは、治療効果及び予防効果の両方を含む。単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、この用語は、その成分単独を指す。組み合わせに適用される場合、この用語は、組み合わせて投与されるか、連続的に投与されるか、又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす有効成分の組み合わせ量を指す。
【0011】
「個体」、「宿主」、「対象」及び「患者」という用語は、治療、観察及び／又は実験の対象である動物を指すために互換的に使用される。一般に、この用語はヒト患者を指すが、方法及び組成物は、他の哺乳動物などの非ヒト対象にも等しく適用可能であり得る。いくつかの実施形態では、この用語はヒトを指す。更なる実施形態では、この用語は子供を指してもよい。
【0012】
方法は、本明細書に記載される方法の要素、並びに造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）及び出血性合併症に起因する移植関連血栓性微小血管症（ＴＡ－ＴＭＡ）を有する個体を治療する方法において、本明細書に記載されるか又は他の場合には有用な任意の追加の又は任意選択の要素を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的になっていてもよい。
【0013】
ＴＡ－ＴＭＡ及び臨床的に有意な腸出血を有する患者は、個別化エクリズマブ投薬を必要とする。特定の臨床状況において、リアルタイム薬物ＰＫ値は、容易に利用可能ではない。胃腸出血ベースの患者のためにエクリズマブを使用するＴＡ－ＴＭＡ療法のための「固定」投薬レジメン又は投薬表が開示される。本開示は、補体Ｃ５阻害剤、特にエクリズマブ、薬物動態／薬物動態（ＰＫ／ＰＤ）、及び補体阻害剤の投薬レジメンに関する。エクリズマブは、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ボストン）によって製造されるＳｏｌｉｒｉｓ（商標）の商品名で販売されているＣ５阻害剤であり、Ｋａｐｌａｎ（２００２）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ３（７）：１０１７－２３、Ｈｉｌｌ（２００５）Ｃｌｉｎ Ａｄｖ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ ３（１１）：８４９－５０、及びＲｏｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２５（１１）：１２５６－１４８８）に記載され、特に、臨床的に有意な出血を有すると更に診断されてもよい、ＴＡ－ＴＭＡを有する個体へのエクリズマブの投与である。開示される方法は、活動性胃腸出血を有するＴＡ－ＴＭＡ患者及び／又は消散した胃腸出血を有するＴＡ－ＴＭＡ患者の両方を治療するために使用されてもよい。例えば、本明細書に開示される方法は、表１に記載される投薬スケジュールを包含する。
【0014】
一態様では、移植関連血栓性微小血管症（ＴＡ－ＴＭＡ）及び活動性胃腸出血を有する個体を治療する方法が開示される。この態様では、方法は、エクリズマブ又はその抗原結合断片を個体に投与することを含んでもよく、エクリズマブ又はその抗原結合断片は、負荷用量及び誘導用量を介して投与される。一態様では、負荷用量は、４回用量について２４時間毎に約１２００ミリグラム、続いて５回用量について４８時間毎に約１５００ミリグラム（個体は、７０キログラム以上である）、又は４回用量について２４時間毎に約９００ミリグラム、続いて５回用量について４８時間毎に約９００ミリグラム（個体は、４０キログラム～７０キログラム未満の体重を有する）、又は２回用量について４８時間毎に、続いて３回用量について７２時間毎に約９００ミリグラム（個体は、３０キログラム～４０キログラム未満の体重を有する）、又は２回用量について４８時間毎に約９００ミリグラム、続いて３回用量について７２時間毎に約９００ミリグラム（個体は、２０キログラム～３０キログラム未満の体重を有する）、又は５回用量について７２時間毎に約６００ミリグラム（個体は、１０キログラム～２０キログラム未満の体重を有する）、又は５回用量について７２時間毎に約３００ミリグラム（個体は、１０キログラム未満の体重を有する）を含んでいてもよい。誘導用量は、３週間にわたって４８時間毎に約１５００ミリグラム（個体は、７０キログラム以上の体重を有する）、又は３週間にわたって４８時間毎に約９００ミリグラム（個体は、４０キログラム～７０キログラム未満の体重を有する）、又は３週間にわたって７２時間毎に約９００ミリグラム（個体は、３０キログラム～４０キログラム未満の体重を有する）、又は３週間にわたって９６時間毎に約９００ミリグラム（個体は、２０キログラム～３０キログラム未満の体重を有する）、又は３週間にわたって９６時間毎に約６００ミリグラム（個体は、１０キログラム～２０キログラム未満の体重を有する）、又は３週間にわたって９６時間毎に約３００ミリグラム（個体は、１０キログラム未満の体重を有する）を含んでいてもよい。
【0015】
一態様では、移植関連血栓性微小血管症（ＴＡ－ＴＭＡ）及び消散した胃腸出血を有する個体を治療する方法が開示される。この態様では、方法は、エクリズマブ又はその抗原結合断片を個体に投与することを含んでもよく、エクリズマブ又はその抗原結合断片は、誘導用量及び維持用量を介して投与される。一態様では、誘導用量は、４週間にわたって３～４日毎に週に２回の約１５００ミリグラム（個体は、７０キログラム以上の体重を有する）、又は４週間にわたって週に１５００ミリグラム（個体は、４０キログラム～７０キログラム未満の体重を有する）、又は４週間にわたって週に約１２００ミリグラム（個体は、３０キログラム～４０キログラム未満の体重を有する）、又は４週間にわたって週に約９００ミリグラム（個体は、２０キログラム～３０キログラム未満の体重を有する）、又は４週間にわたって週に約６００ミリグラム（個体は、１０キログラム～２０キログラム未満の体重を有する）、又は４週間にわたって週に約３００ミリグラム（個体は、１０キログラム未満の体重を有する）を含んでいてもよい。維持用量は、４～５週間にわたって３～４日毎に週に２回の約１２００ミリグラム（個体は、７０キログラム以上である）、又は４～５週間にわたって週に約１２００ミリグラム（個体は、４０キログラム～７０キログラム未満の体重を有する）、又は４～５週間にわたって週に約９００ミリグラム（個体は、３０キログラム～４０キログラム未満の体重を有する）、又は４～５週間にわたって週に約６００ミリグラム（個体は、２０キログラム～３０キログラム未満の体重を有する）、又は４～５週間にわたって週に約６００ｍｇ（個体は、１０キログラム～２０キログラム未満の体重を有する）、又は４～５週間にわたって２週毎に約３００ミリグラム（個体は、１０キログラム未満の体重を有する）を含んでいてもよい。
【0016】
更なる態様では、移植関連血栓性微小血管症（ＴＡ－ＴＭＡ）を有する個体を治療する方法であって、エクリズマブ又はその抗原結合断片を個体に投与することを含む方法が開示され、エクリズマブ又はその抗原結合断片は、体重<１０キログラムの患者に約３００ミリグラム、又は体重１０キログラム～<２０キログラムの患者に約６００ミリグラム、又は体重２０～<３０キログラムの患者に約９００ミリグラム、又は体重３０～<４０キログラムの患者に約１２００ミリグラム、又は体重４０～<７０キログラムの患者に約１５００ミリグラム、又は体重７０～<１００キログラムの患者に約２１００ミリグラムの用量で投与され、用量は、３日毎に投与され、患者は、非出血患者である。
【0017】
更なる態様では、ＴＡ－ＴＭＡを有する個体を治療する方法であって、エクリズマブ又はその抗原結合断片を個体に投与することを含む方法が開示され、エクリズマブ又はその抗原結合断片は、体重<１０キログラムの患者に３日毎に約３００ミリグラム、又は体重１０キログラム～<２０キログラムの患者に３日毎に約６００ミリグラム、又は体重２０～<３０キログラムの患者に２日毎に約６００ミリグラム、又は体重３０～<４０キログラムの患者に１日あたり約６００ミリグラム、又は体重４０～<７０キログラムの患者に１日あたり約９００ミリグラム、又は体重７０～<１００キログラムの患者に１日あたり約９００ミリグラムの用量で投与される。
【0018】
更なる態様では、ＴＡ－ＴＭＡを有する個体を治療する方法であって、エクリズマブ又はその抗原結合断片を個体に投与することを含む方法が開示され、エクリズマブ又はその抗原結合断片は、体重<１０キログラムの患者に３日毎に約３００ミリグラム、又は体重１０キログラム～<２０キログラムの患者に３日毎に約６００ミリグラム、又は体重２０～<３０キログラムの患者に３日毎に約９００ミリグラム、又は体重３０～<４０キログラムの患者に２日毎に約９００ミリグラム、又は体重４０～<７０キログラムの患者に２日毎に約１２００ミリグラム、又は体重７０～<１００キログラムの患者に１日あたり約１２００ミリグラムの用量で投与される。
【0019】
更なる態様では、ＴＡ－ＴＭＡを有する個体を治療する方法であって、エクリズマブ又はその抗原結合断片を個体に投与することを含む方法が開示され、エクリズマブ又はその抗原結合断片は、体重<１０キログラムの患者に３日毎に約４０ミリグラム／キログラム、又は体重<１０キログラム～<１００キログラムの患者に２日毎に３０ミリグラム／キログラムの用量で投与される。
【0020】
一態様では、ＴＡ－ＴＭＡを有する個体は、ＭＯＤＳを伴う高リスクＴＭＡを有する。一態様では、ＴＡ－ＴＭＡは、個体において測定されたベースラインレベルの少なくとも２倍であるｓＣ５ｂ－９レベルによって、及び／又は約２４４ナノグラム／ミリリットルを超えるｓＣ５ｂ－９レベルによって特徴付けられてもよい。
【0021】
前述の治療レジメン（投薬スケジュール）のいずれかの投与は、個体におけるＴＡ－ＴＭＡ診断時に開始されてもよい。一態様では、投与は静脈内投与を介してもよい。方法は、ＬＤＨの正常化、赤血球（ＲＢＣ）及び血小板輸血の必要性の解消、並びに分裂赤血球の消失のうちの１つ以上から選択される血液学的ＴＡ－ＴＭＡ応答が治療されている個体において達成されるまで行われてもよい。一態様では、誘導用量は、ＬＤＨの正常化、赤血球（ＲＢＣ）及び血小板輸血の必要性の解消、並びに分裂赤血球の消失の血液学的ＴＡ－ＴＭＡ応答が治療されている個体において達成されるまで行われてもよい。更なる態様では、誘導用量は、２４４ｎｇ／ｍＬ未満のｓＣ５ｂ－９レベル若しくは実質的にベースライン（移植前）であるｓＣ５ｂ－９レベルの一方若しくは両方である正常化されたｓＣ５ｂ－９が達成されるまで、又は上昇したｓＣ５ｂ－９レベルが正常化されるまで行われてもよい。
【0022】
特定の態様では、方法は、適切な投薬レジメンを選択する前に、個体が臨床的に有意な胃腸出血を有するかどうかを決定することを含んでいてもよい。一態様では、個体は、消散した胃腸出血を有すると決定されてもよい。特定の態様では、前述の投薬レジメンを使用して治療される個体は、臨床的に有意な出血を有していなくてもよい（すなわち、「非出血状態」の個体）。いくつかの態様では、個体は、幼児、思春期前の個体、又は成人（１８歳を超える）から選択されてもよい。
【0023】
更なる態様では、ＴＡ－ＴＭＡと診断された個体における治療の過程を決定するための精密投薬ツールが開示される。この態様では、ツールは、１つ以上の患者特異的変数を検出することと、エクリズマブ療法の治療有効量を決定することであって、当該決定は、
ＣＬ＝ＣＬＬ＋ＣＬＮＬ、ＣＬＬ＝ＣＬＬ、ｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．９７、ＣＬＮＬ＝ＣＬＮＬ、ｐｏｐ×（ｓＣ５ｂ－９／２４４）０．５３×（ＷＴ／７０）０．９７、Ｖｄ＝Ｖｄｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．６３（非出血患者について）、及び
ＣＬ＝ＣＬＬ＋ＣＬＮＬ、ＣＬＬ＝ＣＬＬ、ｐｏｐ×（ＷＴ／７０）１．０３、ＣＬＮＬ＝ＣＬＮＬ、ｐｏｐ×（ｓＣ５ｂ－９／２４４）０．５２×（ＷＴ／７０）１．０３、Ｖｄ＝Ｖｄｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．７４（出血患者について）から選択されるアルゴリズムを採用する
（ここで、ＣＬＮＬは、クリアランスの標的媒介成分を表す７０ｋｇ－患者についてのエクリズマブ集団平均非線形クリアランスであり、ＣＬＬ、ｐｏｐは、新生児Ｆｃ受容体によって媒介されるクリアランスの非特異的成分を表す７０ｋｇ－患者についてのエクリズマブ集団平均線形クリアランスであり、ＣＬｔｏｔ、ｐｏｐは、ＣＬＮＬ、ｐｏｐ及びＣＬＬ、ｐｏｐの合計として定義される集団平均総クリアランスであり、Ｖｄｐｏｐは、７０ｋｇ－患者についての集団平均分布容積であり、ＷＴは、実際の体重（ｋｇ）である）ことと、
アルゴリズムに従って、治療有効量のエクリズマブを本明細書に記載の個体に投与することと、を含む方法を採用してもよい。そのような方法は、コンピュータ化されたデバイス、例えば、ポイントオブケアで「ベッドサイド」で使用されてもよい手持ち式装置を使用して実行されてもよい。
ＣＬ＝ＣＬＬ＋ＣＬＮＬ、ＣＬＬ＝ＣＬＬ、ｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．９７、ＣＬＮＬ＝ＣＬＮＬ、ｐｏｐ×（ｓＣ５ｂ－９／２４４）０．５３×（ＷＴ／７０）０．９７、Ｖｄ＝Ｖｄｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．６３（非出血患者について）、及び
ＣＬ＝ＣＬＬ＋ＣＬＮＬ、ＣＬＬ＝ＣＬＬ、ｐｏｐ×（ＷＴ／７０）１．０３、ＣＬＮＬ＝ＣＬＮＬ、ｐｏｐ×（ｓＣ５ｂ－９／２４４）０．５２×（ＷＴ／７０）１．０３、Ｖｄ＝Ｖｄｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．７４（出血患者について）から選択されるアルゴリズムを採用する
（ここで、ＣＬＮＬは、クリアランスの標的媒介成分を表す７０ｋｇ－患者についてのエクリズマブ集団平均非線形クリアランスであり、ＣＬＬ、ｐｏｐは、新生児Ｆｃ受容体によって媒介されるクリアランスの非特異的成分を表す７０ｋｇ－患者についてのエクリズマブ集団平均線形クリアランスであり、ＣＬｔｏｔ、ｐｏｐは、ＣＬＮＬ、ｐｏｐ及びＣＬＬ、ｐｏｐの合計として定義される集団平均総クリアランスであり、Ｖｄｐｏｐは、７０ｋｇ－患者についての集団平均分布容積であり、ＷＴは、実際の体重（ｋｇ）である）ことと、
アルゴリズムに従って、治療有効量のエクリズマブを本明細書に記載の個体に投与することと、を含む方法を採用してもよい。そのような方法は、コンピュータ化されたデバイス、例えば、ポイントオブケアで「ベッドサイド」で使用されてもよい手持ち式装置を使用して実行されてもよい。
【0024】
開示される方法は、負荷用量、誘導用量、及び維持用量のうちの１つ以上を含んでいてもよい。
【0025】
負荷用量。一態様では、負荷用量を使用して、ｓＣ５ｂ－９の正常化を達成することによって補体活性化を制御してもよい。血液中の補体活性を完全に抑制するのに十分なエクリズマブ用量を提供することによって、ｓＣ５ｂ－９を可能な限り速く正常化するために、集中的な負荷用量が使用されてもよい。ＴＡ－ＴＭＡ臨床応答は、ｓＣ５ｂ－９が正常化されない限り達成される可能性が低いので、負荷用量は、患者の体重に対する最大用量（ｍｇ）を使用してもよい。一態様において、負荷用量は、正常化ｓＣ５ｂ－９が正常化されるまで行われる。一態様では、エクリズマブは、２週間（１４日）の期間内にｓＣ５ｂ－９を正常化するのに有効に投与されてもよい。一態様において、エクリズマブは、約１１～約１３日の期間にわたって上昇したｓＣ５ｂ－９を有する患者に投与されてもよい。上昇したｓＣ５ｂ－９は、>２４４ｎｇ／ｍＬであるか、又は患者のベースライン値と比較して２倍であるかの一方又は両方であってもよい。
【0026】
一態様では、開示される方法は、７２時間間隔の投薬スケジュール、又は４８時間の投薬スケジュール、又は２４時間の投薬スケジュールを使用してもよい。一態様において、各用量（ｍｇ）は、上昇したｓＣ５ｂ－９を有する対象において７２時間以下の間隔で投与される。一態様では、負荷用量は、少なくとも約、又は約２週間であってもよい負荷用量間隔で投与されてもよい複数回用量であってもよい。
【0027】
誘導用量。誘導用量は、臨床的ＴＡ－ＴＭＡ応答を達成しながら、ｓＣ５ｂ－９活性化を制御するために使用されてもよい。一態様では、誘導投薬時間は、少なくとも約３週間、又は少なくとも約４週間、又は約４週間である。一態様では、誘導用量は３週間であってもよいが、治療される患者の出血状態に基づいて短縮又は延長することができる。一態様では、負荷及び誘導を伴う総治療時間は、少なくとも約６週間であり、負荷用量は、総負荷用量及び誘導用量治療期間の約２週間を含む。一態様では、ｓＣ５ｂ－９活性化は、誘導投薬が開始されるときにｓＣ５ｂ－９レベルが正常化される（約２４４ｎｇ／ｍＬ未満であるか、又は患者ベースラインに実質的に戻される）ように、負荷用量期間で制御される。一態様では、誘導期間は、正常化されたｓＣ５ｂ－９レベルを有する患者に投与され、７日毎、又は６日毎、又は５日毎、又は４日毎、又は３日毎、又は２日毎、又は毎日、又は１日２回投与される。一態様では、誘導用量は、７日間以下投与される。一態様では、患者は>７０ｋｇの体重を有し、誘導期間中に週２回の用量が投与される。
【0028】
維持用量。ＴＡ－ＴＭＡを有する患者におけるエクリズマブクリアランスは、ａＨＵＳを有する患者と比較して維持期において依然として２３％高かった。維持投薬期間は、ＴＡ－ＴＭＡ制御及び正常化されたｓＣ５ｂ－９レベルを維持するために使用されてもよい。維持投薬期間中、補体活性化を評価してもよい。一態様では、補体活性化が解消されると、エクリズマブ療法を安全に停止することができる。一態様では、維持投薬期は、少なくとも又は約４週間である。したがって、出願人は、所望の臨床応答をもたらす>７５μｇ／ｍＬの治療エクリズマブ薬物レベルを維持するために、週に２回の投薬を必要とした>７０ｋｇのものと、重量ベースの薬物（ｍｇ）用量を使用して２週間毎にのみ投薬を必要とした<１０ｋｇのものを除いて、全ての体重群に対する週に１回の薬物投薬オプションを提案した。
【0029】
一態様では、投薬スケジュールは、約５～約６週間の負荷及び誘導療法、並びに約４～約５週間の維持療法を伴う、約９．５週間の総投薬時間を含む。一態様では、維持療法の４週間後に、ｓＣ５ｂ－９が正常化されたままであり、エクリズマブ薬物濃度（トラフ）が>１００μｇ／ｍＬであり、及び／又は各用量で上昇している場合、治療を中断することができる。
【0030】
いくつかの態様では、患者は、補体阻害剤で以前に治療されていない（例えば、患者は、補体阻害剤治療未経験患者である）。いくつかの態様では、患者は、補体遮断薬で以前に治療されていてもよいが、そのような以前の治療をクリアしていてもよい。
【0031】
いくつかの態様では、個体は幼児である。個体は、例えば、０．５（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、又は９．５）歳であってもよい。幼児は、１０歳未満（例えば、９．５、９、８．５、８、７．５、７、６．５、６、５．５、５、４．５、４、３．５、３、２．５、２、１．５、１歳、又は１歳未満）であり得る。いくつかの態様では、個体は幼児である。個体は、例えば、０．５（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、又は９．５）歳であってもよい。幼児は、１０歳未満（例えば、９．５、９、８．５、８、７．５、７、６．５、６、５．５、５、４．５、４、３．５、３、２．５、２、１．５、１歳、又は１歳未満）であり得る。一態様では、個体は、新生児（出生から生後２８日まで）、又は幼児（２９日齢～２歳未満）、小児（２歳～１２歳未満）、又は青年（１２～２１歳、２２歳の誕生日まで）である。
【0032】
一態様では、ＴＡ－ＴＭＡを有する個体を治療する方法が開示され、個体は、以下の投薬表に従って、Ｃ５阻害剤、又はエクリズマブ、又はその断片が投与される：
【0033】
【表1】
【0034】
表１の投薬レジメンは、出血患者の２つのカテゴリー：活動性出血及び消散した出血に対して使用されてもよい。「負荷用量及び誘導用量－１」は、「活動性」ＧＩ出血に使用されてもよく、「誘導用量－２、続いて維持用量」は、出血が消散した後の患者に使用されてもよい。
【0035】
持続的に高いクリアランスは、「活動性」出血を有したＴＡ－ＴＭＡ患者において予測される（Ｍｉｚｕｎｏ ｅｔ ａｌ ２０２２）。出血患者は、Ｃｔｒｏｕｇｈを標的レベルを超えて維持するために、非出血患者よりも少ないｍｇ用量を必要とし、より頻繁な投薬を必要とする。（表１対表２）
【0036】
【表2】
【0037】
経済的に有効な投薬オプションが、活動性ＧＩ出血を伴うＴＡ－ＴＭＡのための完全な投薬レジメンとして選択された。（表３－Ａ及びＢ）
【0038】
【0039】
（Ａ）導入投薬オプション
表３Ｂ．ＧＩ出血を伴うＴＡ－ＴＭＡのためのエクリズマブの投薬オプション
表３Ｂ．ＧＩ出血を伴うＴＡ－ＴＭＡのためのエクリズマブの投薬オプション
【0040】
【表4】
【0041】
表３Ｃ．ＧＩ出血を伴うＴＡ－ＴＭＡのためのエクリズマブの投薬オプション
【0042】
【表5】
【0043】
ｓＣ５ｂ－９の減少に従って、活動性出血を有する患者のための投薬間隔は、間隔を空けることができるが、標的Ｃｔｒｏｕｇｈ>１００μｇ／ｍＬを達成するために、<３０ｋｇの患者については９６時間までの間隔、３０～<４０ｋｇの患者については７２時間までの間隔、及び>＝４０ｋｇの患者については４８時間までの間隔に制限される。
【0044】
活動性ＧＩ出血を有する患者のための投薬
負荷用量
負荷投薬時間（２週間）（図１０）。非出血について記載したように、ｓＣ５ｂ－９の正常化は、２週間（１４日）以内に起こるはずであり、これは、２週間より長い持続した補体活性化が、ＴＡ－ＴＭＡにおける多臓器損傷に関連することが示されているからである。本出願人は、二重正常ｓＣ５ｂ－９を有する非出血患者において、十分な（治療的エクリズマブ用量）及び完全に抑制された全血液補体活性（ＣＨ５０<正常下限１０％）を用いても、ｓＣ５ｂ－９を正常化するのに約１１～約１３日かかり得ることを見出した。限られた数の患者が、出血患者における治療の開始時に二重の正常ｓＣ５ｂ－９を示した。治療全体を通して同等のｓＣ５ｂ－９分布を考慮すると、非出血で観察される負荷用量持続時間を、出血患者に適用することができる。
負荷用量
負荷投薬時間（２週間）（図１０）。非出血について記載したように、ｓＣ５ｂ－９の正常化は、２週間（１４日）以内に起こるはずであり、これは、２週間より長い持続した補体活性化が、ＴＡ－ＴＭＡにおける多臓器損傷に関連することが示されているからである。本出願人は、二重正常ｓＣ５ｂ－９を有する非出血患者において、十分な（治療的エクリズマブ用量）及び完全に抑制された全血液補体活性（ＣＨ５０<正常下限１０％）を用いても、ｓＣ５ｂ－９を正常化するのに約１１～約１３日かかり得ることを見出した。限られた数の患者が、出血患者における治療の開始時に二重の正常ｓＣ５ｂ－９を示した。治療全体を通して同等のｓＣ５ｂ－９分布を考慮すると、非出血で観察される負荷用量持続時間を、出血患者に適用することができる。
【0045】
各用量（ｍｇ）：（図１１及び図１２）。出血患者において観察されたものと同様のｓＣ５ｂ－９分布を仮定して、Ｍｉｚｕｎｏ ｅｔ ａｌ．２０２２において公開されたモデルに基づいて最適な投薬シミュレーションを行った。活動性出血を有する患者が、非出血患者についての投薬プロトコルオプションＡ（表２）を受ける場合、標的達成の有意により低い確率が、２０ｋｇを超えるより高い体重コホートについて予測される。図１２のシミュレーションは、活動性ＧＩ出血を有する>２０ｋｇの患者について、投薬間隔及び／又はｍｇ用量調整を短縮することによって最適化された投薬プロトコルを導出した。
【0046】
投薬オプションＡ及びＢ（表３－Ａ）。体重２０～<４０ｋｇの患者について、９００ｍｇ ＩＶ Ｑ４８ｈ（オプションＡ）対６００ｍｇ ＩＶ Ｑ２４ｈ（オプションＢ）の２つの投薬オプションが提案された。経済的利益を考慮して、オプションＡは、活動性出血を有する患者のための最適な投薬提案のために選択された。出血を有するＴＡ－ＴＭＡ患者における高いクリアランスは、>４０ｋｇの患者のための経済的及び薬理学的に有益な投薬オプションをもたらさなかった。
【0047】
誘導用量１
誘導投薬－１（２～３週間）。本出願人の患者コホートにおいて、出血患者は、中央値１３．０週（ＩＱＲ：７．３～１７．６）としてエクリズマブ治療を受けたが、非出血患者は、９．８週（ＩＱＲ５．９～１６．６）として受けた。非出血患者と比較して、出血患者では、中央値３週間のより長い治療が必要であった。誘導投薬－１の一部療法は、負荷療法が完了した後に臨床的に有意なＧＩ出血を有し続ける患者において使用されてもよい。投薬レジメンは、３週間又は活動性出血が制御されるまで投与されてもよい（誘導用量－１治療過程は、治療される患者の出血状態に基づいて短縮又は延長されてもよい）。
誘導投薬－１（２～３週間）。本出願人の患者コホートにおいて、出血患者は、中央値１３．０週（ＩＱＲ：７．３～１７．６）としてエクリズマブ治療を受けたが、非出血患者は、９．８週（ＩＱＲ５．９～１６．６）として受けた。非出血患者と比較して、出血患者では、中央値３週間のより長い治療が必要であった。誘導投薬－１の一部療法は、負荷療法が完了した後に臨床的に有意なＧＩ出血を有し続ける患者において使用されてもよい。投薬レジメンは、３週間又は活動性出血が制御されるまで投与されてもよい（誘導用量－１治療過程は、治療される患者の出血状態に基づいて短縮又は延長されてもよい）。
【0048】
各用量（ｍｇ）及び投薬間隔（１３及び図１４）。ｓＣ５ｂ－９活性化は、負荷用量で制御されるので、誘導投薬－１が開始されるとき、ｓＣ５ｂ－９は正常である。７日毎に与えられる用量は、不十分なＣｔｒｏｕｇｈ標的達成のために>２０ｋｇの患者には適切ではない。出血患者が誘導期の間にエクリズマブの提案された負荷用量を受ける場合、予測されたＣｔｒｏｕｇｈレベルは治療レベルを超えて到達した。四分位数間Ｃｔｒｏｕｇｈレベルを、同じｍｇ用量で１～２日間隔を空けることによって、適切な標的レベルまで最適化した。１００μｇ／ｍＬの標的レベルを超える四分位数間Ｃｔｒｏｕｇｈレベルを達成するために、１バイアル（３００ｍｇ）を加えることによる最高体重群に対する更なる用量調整が必要であった。
【0049】
出血後の患者への投薬は解消される。患者は、ＧＩ出血が制御され、負荷及び誘導－１投薬部分を受けた後、「誘導投薬－２」に進むことができる。次いで、誘導２の後に維持投薬を行ってもよい。
【実施例】
【0050】
以下の非限定的な例は、本明細書に開示される実施形態を更に説明するために提供される。以下の実施例において開示される技術は、本開示の例示的な態様を表すにすぎないことが当業者によって理解されるべきである。
【0051】
実施例１．
移植関連血栓性微小血管症（ＴＡ－ＴＭＡ）は、小児患者及び若年成人における造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の生命を脅かす合併症である。血中ｓＣ５ｂ－９の上昇及び蛋白尿によって測定されるような活性化終末補体を含む高リスクＴＡ－ＴＭＡ特徴を有する患者は、１６．７％の移植後１年の全生存率を伴う悲惨な転帰を有する。ＴＡ－ＴＭＡに対する治療アプローチについて一様に合意されたものはないが、補体調節不全は、臨床的介入の可能性を有する重要な病原性経路である。補体Ｃ５に対する最初に利用可能なモノクローナル抗体であるエクリズマブは、ＴＡ－ＴＭＡ治療に対して有望な有効性を示した。高リスクの補体媒介ＴＡ－ＴＭＡを有するＨＳＣＴレシピエントにおいて、血液可溶性終末補体複合体活性（ｓＣ５ｂ－９）は、増強されたＣ５産生のための代用薬力学的バイオマーカーとして役立つ。治療の最初の用量後のエクリズマブ集団ＰＫモデルは、個体の治療前ｓＣ５ｂ－９レベル及び体重に基づいて、最適な初回用量並びに後続の用量の最適なタイミングの予測を可能にする。しかしながら、このモデル（ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｉｎ Ｊｏｄｅｌｅ Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ Ｃｌｅａｒａｎｃｅ Ｒｅｑｕｉｒｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｔｏ Ｏｐｔｉｍｉｚｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ａｆｔｅｒ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｍａｒｒｏｗ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０１６；２２（２）：３０７－３１５）は、治療開始時の上昇したｓＣ５ｂ－９レベルのみを考慮しており、疾患進行における状況変化及びその後の治療過程における改善を反映することができない。
移植関連血栓性微小血管症（ＴＡ－ＴＭＡ）は、小児患者及び若年成人における造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の生命を脅かす合併症である。血中ｓＣ５ｂ－９の上昇及び蛋白尿によって測定されるような活性化終末補体を含む高リスクＴＡ－ＴＭＡ特徴を有する患者は、１６．７％の移植後１年の全生存率を伴う悲惨な転帰を有する。ＴＡ－ＴＭＡに対する治療アプローチについて一様に合意されたものはないが、補体調節不全は、臨床的介入の可能性を有する重要な病原性経路である。補体Ｃ５に対する最初に利用可能なモノクローナル抗体であるエクリズマブは、ＴＡ－ＴＭＡ治療に対して有望な有効性を示した。高リスクの補体媒介ＴＡ－ＴＭＡを有するＨＳＣＴレシピエントにおいて、血液可溶性終末補体複合体活性（ｓＣ５ｂ－９）は、増強されたＣ５産生のための代用薬力学的バイオマーカーとして役立つ。治療の最初の用量後のエクリズマブ集団ＰＫモデルは、個体の治療前ｓＣ５ｂ－９レベル及び体重に基づいて、最適な初回用量並びに後続の用量の最適なタイミングの予測を可能にする。しかしながら、このモデル（ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｉｎ Ｊｏｄｅｌｅ Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ Ｃｌｅａｒａｎｃｅ Ｒｅｑｕｉｒｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｔｏ Ｏｐｔｉｍｉｚｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ａｆｔｅｒ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｍａｒｒｏｗ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０１６；２２（２）：３０７－３１５）は、治療開始時の上昇したｓＣ５ｂ－９レベルのみを考慮しており、疾患進行における状況変化及びその後の治療過程における改善を反映することができない。
【0052】
エクリズマブＰＫ／ＰＤに対する胃腸出血の有意な影響は、用量個別化の一部として考慮すべき別の因子である。出血を伴うＴＡ－ＴＭＡ患者は、最も速いエクリズマブクリアランスを有し、最も多い数のエクリズマブ用量を必要とし（２０対９、ｐ＝０．００１５）、出血伴わない患者よりも低い１年生存率を有した（４４％対７８％、ｐ＝０．０１）。出願人は、ＴＡ－ＴＭＡ及び臨床的に有意な出血を有するＨＳＣＴ対象を、生存を改善するために個別化された薬物投薬を必要とする超高リスク群として特定した。
【0053】
モデル情報に基づく精密な投薬を使用して、薬物標的曝露を最適化することによって治療の成功を改善することができる。治療全体にわたるＰＫ／ＰＤモデル情報に基づくエクリズマブの精密な投薬の開発は、治療転帰だけでなく費用対効果も改善することを約束する。胃腸（ＧＩ）出血を有する患者は、より頻繁な用量で投薬された場合でさえ、低い生存率を示す。エクリズマブＰＫ／ＰＤを、１９人の出血患者及び３８人の非出血患者（０．５～２９．９歳）において分析した。補体活性化バイオマーカー（ｓＣ５ｂ－９）及び体重は、出血にかかわらずエクリズマブクリアランスの重要な決定因子として同定された。最初の投薬後のエクリズマブクリアランスは、非出血患者よりも出血患者において高かった（８３．８対６１．３ｍＬ／時間／７０ｋｇ、ｐ＝０．０７）。高クリアランスは、出血患者において治療用量にわたって維持されたが、非出血患者は、クリアランスの時間依存的減少を示した。ｓＣ５ｂ－９レベルは、最初の投薬前に最高であり、出血合併症にかかわらず経時的に減少した。モンテカルロシミュレーション分析は、ａＨＵＳに推奨される現在の投薬プロトコルが、非出血患者における>１００μｇ／ｍＬのエクリズマブ標的濃度達成の１５％未満の確率を有することを示した。
【0054】
方法
試験対象
エクリズマブで治療された高リスクＴＡ－ＴＭＡを有する６４人の患者の臨床コホートが、分析のために利用可能であった。全ての試験対象は、ＴＡ－ＴＭＡについて前向きかつ均一にモニタリングされ、リアルタイムのエクリズマブＰＫ／ＰＤモニタリングを受けた。このコホートの臨床転帰は、最近、Ｂｌｏｏｄ ｂｙ Ｊｏｄｅｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｆｏｒ ＴＡ－ＴＭＡ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ａ ｌａｒｇｅ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｃｏｈｏｒｔ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ．Ｊｏｄｅｌｅ Ｓ，Ｄａｎｄｏｙ ＣＥ，Ｌａｎｅ Ａ，Ｌａｓｋｉｎ ＢＬ，Ｔｅｕｓｉｎｋ－Ｃｒｏｓｓ Ａ，Ｍｙｅｒｓ ＫＣ，Ｗａｌｌａｃｅ Ｇ，Ｎｅｌｓｏｎ Ａ，Ｂｌｅｅｓｉｎｇ Ｊ，Ｃｈｉｍａ ＲＳ，Ｈｉｒｓｃｈ Ｒ，Ｒｙａｎ ＴＤ，Ｂｅｎｏｉｔ Ｓ，Ｍｉｚｕｎｏ Ｋ，Ｗａｒｒｅｎ Ｍ，Ｄａｖｉｅｓ ＳＭ．Ｂｌｏｏｄ．２０２０ Ｍａｒ ２６；１３５（１３）：１０４９－１０５７．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ．２０１９００４２１８．ＰＭＩＤ：３１９３２８４０において発表された。骨髄移植組織リポジトリに参加する全ての試験対象からインフォームドコンセントを得た。治験審査委員会は、ＰＫ／ＰＤデータの遡及的分析を承認した。
試験対象
エクリズマブで治療された高リスクＴＡ－ＴＭＡを有する６４人の患者の臨床コホートが、分析のために利用可能であった。全ての試験対象は、ＴＡ－ＴＭＡについて前向きかつ均一にモニタリングされ、リアルタイムのエクリズマブＰＫ／ＰＤモニタリングを受けた。このコホートの臨床転帰は、最近、Ｂｌｏｏｄ ｂｙ Ｊｏｄｅｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｆｏｒ ＴＡ－ＴＭＡ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ａ ｌａｒｇｅ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｃｏｈｏｒｔ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ．Ｊｏｄｅｌｅ Ｓ，Ｄａｎｄｏｙ ＣＥ，Ｌａｎｅ Ａ，Ｌａｓｋｉｎ ＢＬ，Ｔｅｕｓｉｎｋ－Ｃｒｏｓｓ Ａ，Ｍｙｅｒｓ ＫＣ，Ｗａｌｌａｃｅ Ｇ，Ｎｅｌｓｏｎ Ａ，Ｂｌｅｅｓｉｎｇ Ｊ，Ｃｈｉｍａ ＲＳ，Ｈｉｒｓｃｈ Ｒ，Ｒｙａｎ ＴＤ，Ｂｅｎｏｉｔ Ｓ，Ｍｉｚｕｎｏ Ｋ，Ｗａｒｒｅｎ Ｍ，Ｄａｖｉｅｓ ＳＭ．Ｂｌｏｏｄ．２０２０ Ｍａｒ ２６；１３５（１３）：１０４９－１０５７．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ．２０１９００４２１８．ＰＭＩＤ：３１９３２８４０において発表された。骨髄移植組織リポジトリに参加する全ての試験対象からインフォームドコンセントを得た。治験審査委員会は、ＰＫ／ＰＤデータの遡及的分析を承認した。
【0055】
患者の人口統計、移植情報、臨床データ、及び実験室研究を、電子医療記録及び移植データリポジトリから取得した。赤血球（ＲＢＣ）及び血小板輸血をエクリズマブ療法の各日について検討し、各試験対象について投与されたｍＬ／ｋｇ／日として記録した。下部腸管出血の何らかの臨床的証拠を有する患者を、臨床的に有意な出血を有するものとしてマークし、分析のために出血患者群に割り当てた。
【0056】
不完全なエクリズマブ濃度及び／又は不完全なｓＣ５ｂ－９データを有する対象は、分析から除外した。エクリズマブ濃度>１０００μｇ／ｍＬ及び患者が治療用血漿交換法（ＴＰＥ）で治療された場合のエクリズマブ測定結果は、分析から除外した。
【0057】
エクリズマブ治療及び治療モニタリング
エクリズマブ投薬、応答モニタリング方法、及び臨床転帰評価の詳細は、Ｊｏｄｅｌｅ Ｓ，Ｄａｎｄｏｙ ＣＥ，Ｌａｎｅ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｆｏｒ ＴＡ－ＴＭＡ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ａ ｌａｒｇｅ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｃｏｈｏｒｔ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ．Ｂｌｏｏｄ．２０２０；１３５（１３）：１０４９－１０５７に記載されている。簡潔に述べると、最初のエクリズマブ用量（ｍｇ）は、エクリズマブ薬物ラベル及び公開されたデータにおいて示唆されるような体重に基づいた。治療の負荷期及び誘導期の間、投薬間隔をエクリズマブ濃度及びＣＨ５０レベルに基づいて調整して、血中エクリズマブトラフ濃度を１００μｇ／ｍＬ以上、及びトラフＣＨ５０レベルを正常値の１０％未満に維持した。エクリズマブ負荷用量を、エクリズマブ治療開始時に上昇した血中ｓＣ５ｂ－９レベルを有する対象に、少なくとも７２時間毎に与え、血中ｓＣ５ｂ－９レベルが正常化する（正常<２４４ｎｇ／ｍＬ）まで、負荷用量を継続した。維持及び漸減スケジュールは、ｓＣ５ｂ－９の正常化後、少なくとも２回の連続した投薬間隔にわたって治療エクリズマブ濃度及びＣＨ５０<１０％を維持した後にのみ考慮した。漸減スケジュールを開始した後、治療エクリズマブ濃度及び正常ｓＣ５ｂ－９レベルが２回の連続用量について記録された場合、血液ＴＡ－ＴＭＡの消散及び罹患臓器機能の安定化／改善後にエクリズマブ療法を中止した。
エクリズマブ投薬、応答モニタリング方法、及び臨床転帰評価の詳細は、Ｊｏｄｅｌｅ Ｓ，Ｄａｎｄｏｙ ＣＥ，Ｌａｎｅ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｆｏｒ ＴＡ－ＴＭＡ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ａ ｌａｒｇｅ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｃｏｈｏｒｔ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ．Ｂｌｏｏｄ．２０２０；１３５（１３）：１０４９－１０５７に記載されている。簡潔に述べると、最初のエクリズマブ用量（ｍｇ）は、エクリズマブ薬物ラベル及び公開されたデータにおいて示唆されるような体重に基づいた。治療の負荷期及び誘導期の間、投薬間隔をエクリズマブ濃度及びＣＨ５０レベルに基づいて調整して、血中エクリズマブトラフ濃度を１００μｇ／ｍＬ以上、及びトラフＣＨ５０レベルを正常値の１０％未満に維持した。エクリズマブ負荷用量を、エクリズマブ治療開始時に上昇した血中ｓＣ５ｂ－９レベルを有する対象に、少なくとも７２時間毎に与え、血中ｓＣ５ｂ－９レベルが正常化する（正常<２４４ｎｇ／ｍＬ）まで、負荷用量を継続した。維持及び漸減スケジュールは、ｓＣ５ｂ－９の正常化後、少なくとも２回の連続した投薬間隔にわたって治療エクリズマブ濃度及びＣＨ５０<１０％を維持した後にのみ考慮した。漸減スケジュールを開始した後、治療エクリズマブ濃度及び正常ｓＣ５ｂ－９レベルが２回の連続用量について記録された場合、血液ＴＡ－ＴＭＡの消散及び罹患臓器機能の安定化／改善後にエクリズマブ療法を中止した。
【0058】
エクリズマブＰＫ／ＰＤモデリング
Ｐｅｒｌ－ｓｐｅａｋｓ－ＮＯＮＭＥＭ（ＰｓＮ ４．９．０）及びＰｉｒａｎａ ２．９．９と連動した非線形混合効果モデリング（ＮＯＮＭＥＭバージョン７．４、ＩＣＯＮ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、米国メリーランド州エリコットシティ）を使用して、非出血及び出血ＴＡ－ＴＭＡ患者の薬物動態（ＰＫ）モデルを開発した。良好なモデリング実施の基準に従って、Ｉｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ加重残差ｌ>６の観察をモデリングから除外した。エクリズマブＰＫに対する潜在的共変量の効果を、年齢、性別、体重、アルブミン、糸球体濾過率（ＧＦＲ）、エクリズマブ投薬回数、及びｓＣ５ｂ－９レベルを使用して評価した。エクリズマブクリアランスに対する身体サイズ増加の効果を、７０ｋｇの体重に対する相対的スケーリングを使用して評価した。機会間変動性も考慮した。欠損したｓＣ５ｂ－９レベルを、線形変化を仮定して、前の値と後の値との間の補間値によって置換した。共変量の選択は、段階的な順方向包含（ｐ<０．０５）、逆方向排除（ｐ<０．０１）、及び適合度プロットのグラフ評価による目的関数値の有意な減少に基づいた。ブートストラップ分析及び予測補正視覚予測チェックによってモデル評価を実施した（図６Ａ～６Ｄ）。
Ｐｅｒｌ－ｓｐｅａｋｓ－ＮＯＮＭＥＭ（ＰｓＮ ４．９．０）及びＰｉｒａｎａ ２．９．９と連動した非線形混合効果モデリング（ＮＯＮＭＥＭバージョン７．４、ＩＣＯＮ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、米国メリーランド州エリコットシティ）を使用して、非出血及び出血ＴＡ－ＴＭＡ患者の薬物動態（ＰＫ）モデルを開発した。良好なモデリング実施の基準に従って、Ｉｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ加重残差ｌ>６の観察をモデリングから除外した。エクリズマブＰＫに対する潜在的共変量の効果を、年齢、性別、体重、アルブミン、糸球体濾過率（ＧＦＲ）、エクリズマブ投薬回数、及びｓＣ５ｂ－９レベルを使用して評価した。エクリズマブクリアランスに対する身体サイズ増加の効果を、７０ｋｇの体重に対する相対的スケーリングを使用して評価した。機会間変動性も考慮した。欠損したｓＣ５ｂ－９レベルを、線形変化を仮定して、前の値と後の値との間の補間値によって置換した。共変量の選択は、段階的な順方向包含（ｐ<０．０５）、逆方向排除（ｐ<０．０１）、及び適合度プロットのグラフ評価による目的関数値の有意な減少に基づいた。ブートストラップ分析及び予測補正視覚予測チェックによってモデル評価を実施した（図６Ａ～６Ｄ）。
【0059】
非出血及び出血患者についてのエクリズマブ濃度－時間プロファイルのシミュレーション
出血患者及び非出血患者について開発された集団ＰＫモデルに基づいて、Ｅｄｓｉｍ＋＋ｖｅｒ．１．９を使用して、代表的な患者における後続の投薬の最適なタイミングを予測するために、最初の投薬後のエクリズマブ濃度－時間プロファイルをシミュレートした。ａＨＵＳについて承認されている現在推奨されている開始用量（<１０ｋｇに対して３００ｍｇ、１０～<４０ｋｇに対して６００ｍｇ、及び４０ｋｇ以上に対して９００ｍｇ）を考慮して、若年、中年及び高齢の小児／若年成人のコホートの体重範囲をカバーするために、以下のように代表的な患者をＰＫシミュレーションのために選択した：３００ｍｇを投与される８－ｋｇ患者、６００ｍｇを投与される２５－ｋｇ患者、９００ｍｇを投与される７０－ｋｇ患者。
出血患者及び非出血患者について開発された集団ＰＫモデルに基づいて、Ｅｄｓｉｍ＋＋ｖｅｒ．１．９を使用して、代表的な患者における後続の投薬の最適なタイミングを予測するために、最初の投薬後のエクリズマブ濃度－時間プロファイルをシミュレートした。ａＨＵＳについて承認されている現在推奨されている開始用量（<１０ｋｇに対して３００ｍｇ、１０～<４０ｋｇに対して６００ｍｇ、及び４０ｋｇ以上に対して９００ｍｇ）を考慮して、若年、中年及び高齢の小児／若年成人のコホートの体重範囲をカバーするために、以下のように代表的な患者をＰＫシミュレーションのために選択した：３００ｍｇを投与される８－ｋｇ患者、６００ｍｇを投与される２５－ｋｇ患者、９００ｍｇを投与される７０－ｋｇ患者。
【0060】
最適負荷用量スケジュールのシミュレーション
ＴＡ－ＴＭＡ非出血患者のための最適な負荷用量スケジュールを、モンテカルロシミュレーション（ＭＣＳ）分析を使用して標的トラフ濃度達成（ＰＴＡ％）を達成する確率を評価することによって調査した。ＰＴＡ％は、>１００μｇ／ｍＬの投薬前エクリズマブ濃度目標を達成する患者の割合として定義された。<１０ｋｇ、１０～<２０ｋｇ、２０～<３０ｋｇ、３０～<４０ｋｇ、４０～<７０、及び７０～<１００ｋｇの体重コホートを用いて、合計１２，０００人の年齢と体重が一致する対象をＣＤＣ－ＮＨＡＮＥＳデータベースからランダムにサンプリングした。本研究において観察されたものと同様のデータ分布の仮定の下で、現実的な投薬前ｓＣ５ｂ－９レベルを、本研究において観察されたｓＣ５ｂ－９分布に一致させるためにＭＣＳを使用して生成した。ａＨＵＳについてラベル付けされた現在推奨されている負荷用量シナリオについてのシミュレーション結果に基づいて、５つの最適な投薬シナリオを選択した（患者<１０ｋｇに対して３００ｍｇ、１０<～４０ｋｇに対して６００ｍｇ、及び４０～<１００ｋｇに対して９００ｍｇ）。バイアルあたり３００ｍｇの用量強度を考慮して、５つの異なる投薬シナリオを以下のように試験した：１；ａＨＵＳについて承認されたが、投薬間隔を３日に短縮した各体重コホートについて現在推奨されている投薬量（プロトコル１）、２；３日の投薬間隔で増加した投薬量（プロトコル２）、３；ａＨＵＳについて承認された各体重コホートについて現在推奨されている投薬量であるが、体重コホートに応じて投薬間隔を調整したもの（プロトコル３）、４；極端な高用量を回避するための増加した投薬量と短縮された投薬間隔との組み合わせ（プロトコル４）、及び５；ｍｇ／ｋｇベースの投薬（プロトコル５）。
ＴＡ－ＴＭＡ非出血患者のための最適な負荷用量スケジュールを、モンテカルロシミュレーション（ＭＣＳ）分析を使用して標的トラフ濃度達成（ＰＴＡ％）を達成する確率を評価することによって調査した。ＰＴＡ％は、>１００μｇ／ｍＬの投薬前エクリズマブ濃度目標を達成する患者の割合として定義された。<１０ｋｇ、１０～<２０ｋｇ、２０～<３０ｋｇ、３０～<４０ｋｇ、４０～<７０、及び７０～<１００ｋｇの体重コホートを用いて、合計１２，０００人の年齢と体重が一致する対象をＣＤＣ－ＮＨＡＮＥＳデータベースからランダムにサンプリングした。本研究において観察されたものと同様のデータ分布の仮定の下で、現実的な投薬前ｓＣ５ｂ－９レベルを、本研究において観察されたｓＣ５ｂ－９分布に一致させるためにＭＣＳを使用して生成した。ａＨＵＳについてラベル付けされた現在推奨されている負荷用量シナリオについてのシミュレーション結果に基づいて、５つの最適な投薬シナリオを選択した（患者<１０ｋｇに対して３００ｍｇ、１０<～４０ｋｇに対して６００ｍｇ、及び４０～<１００ｋｇに対して９００ｍｇ）。バイアルあたり３００ｍｇの用量強度を考慮して、５つの異なる投薬シナリオを以下のように試験した：１；ａＨＵＳについて承認されたが、投薬間隔を３日に短縮した各体重コホートについて現在推奨されている投薬量（プロトコル１）、２；３日の投薬間隔で増加した投薬量（プロトコル２）、３；ａＨＵＳについて承認された各体重コホートについて現在推奨されている投薬量であるが、体重コホートに応じて投薬間隔を調整したもの（プロトコル３）、４；極端な高用量を回避するための増加した投薬量と短縮された投薬間隔との組み合わせ（プロトコル４）、及び５；ｍｇ／ｋｇベースの投薬（プロトコル５）。
【0061】
結果
試験対象
複数回投薬の治療を通しての完全なエクリズマブＰＫ／ＰＤデータは、モデル開発のために１９名の出血患者及び３８名の非出血患者において利用可能であった。集団ＰＫモデル開発に対する関連する人口統計データを表１に要約する。
試験対象
複数回投薬の治療を通しての完全なエクリズマブＰＫ／ＰＤデータは、モデル開発のために１９名の出血患者及び３８名の非出血患者において利用可能であった。集団ＰＫモデル開発に対する関連する人口統計データを表１に要約する。
【0062】
出血患者は、エクリズマブ療法期間中に、非出血患者よりも有意に高いＲＢＣ及び血小板輸血を受けた（出血患者の７９～８４％対非出血患者の５％）。この集団における治療前のｓＣ５ｂ－９レベルは、かなり変動的であり、中央値は２１７ｎｇ／ｍＬ（１０７～１６４１ｎｇ／ｍＬ）であった。出血患者は、非出血患者よりも有意に低いアルブミン及びＡＳＴ値を有していた。年齢、体重、投薬前ｓＣ５ｂ－９レベルを含む全ての他の検査パラメータは、出血患者と非出血患者との間で有意差がなかった（表１）。
【0063】
表１．患者の人口統計
ＧＦＲ、体表面積１．７３ｍ２で調整した糸球体濾過率；ＳＣＲ、血清中クレアチニン、ＢＩＬ、血清ビリルビン、ＡＬＢ、アルブミン；ＡＳＴ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＡＬＴ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、ＲＢＣ、赤血球；ＰＬＴＳ、血小板；＊１、総量、最初の５回の治療用量中のＲＢＣ／ＰＬＴＳ輸血の合計（ｍｇ／ｋｇ／日）；＊２、輸血回数、最初の５回の治療用量中のＲＢＣ／ＰＬＴＳ輸血日の合計
ＧＦＲ、体表面積１．７３ｍ２で調整した糸球体濾過率；ＳＣＲ、血清中クレアチニン、ＢＩＬ、血清ビリルビン、ＡＬＢ、アルブミン；ＡＳＴ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＡＬＴ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、ＲＢＣ、赤血球；ＰＬＴＳ、血小板；＊１、総量、最初の５回の治療用量中のＲＢＣ／ＰＬＴＳ輸血の合計（ｍｇ／ｋｇ／日）；＊２、輸血回数、最初の５回の治療用量中のＲＢＣ／ＰＬＴＳ輸血日の合計
【0064】
【表6】
【0065】
【表7】
【0066】
非出血患者の最終モデルは以下の通りである。
ＣＬ＝ＣＬＬ＋ＣＬＮＬ、ＣＬＬ＝ＣＬＬ、ｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．９７、ＣＬＮＬ＝ＣＬＮＬ、ｐｏｐ×（ｓＣ５ｂ－９／２４４）０．５３×（ＷＴ／７Ｏ）０．９７、Ｖｄ＝Ｖｄｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．６３。
ＣＬ＝ＣＬＬ＋ＣＬＮＬ、ＣＬＬ＝ＣＬＬ、ｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．９７、ＣＬＮＬ＝ＣＬＮＬ、ｐｏｐ×（ｓＣ５ｂ－９／２４４）０．５３×（ＷＴ／７Ｏ）０．９７、Ｖｄ＝Ｖｄｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．６３。
【0067】
出血患者の最終モデルは以下の通りである。
ＣＬ＝ＣＬＬ＋ＣＬＮＬ、ＣＬＬ＝ＣＬＬ、ｐｏｐ×（ＷＴ／７Ｏ）１．０３、ＣＬＮＬ＝ＣＬＮＬ、ｐｏｐ×（ｓＣ５ｂ－９／２４４）０．５２×（ＷＴ／７Ｏ）１．０３、Ｖｄ＝Ｖｄｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．７４。
ここで、ＣＬＮＬ、ｐｏｐは、７０ｋｇ－患者についてのエクリズマブ集団平均非線形クリアランスであり、ＣＬＬ、ｐｏｐは、７０ｋｇ－患者についてのエクリズマブ集団平均線形クリアランスであり、ＣＬｔｏｔ、ｐｏｐは、ＣＬＮＬ、ｐｏｐ及びＣＬＬ、ｐｏｐの合計として定義される集団平均総クリアランスであり、Ｖｄｐｏｐは、７０ｋｇ－患者についての集団平均分布容積であり、ＷＴは、実際の体重（ｋｇ）である。
ＣＬ＝ＣＬＬ＋ＣＬＮＬ、ＣＬＬ＝ＣＬＬ、ｐｏｐ×（ＷＴ／７Ｏ）１．０３、ＣＬＮＬ＝ＣＬＮＬ、ｐｏｐ×（ｓＣ５ｂ－９／２４４）０．５２×（ＷＴ／７Ｏ）１．０３、Ｖｄ＝Ｖｄｐｏｐ×（ＷＴ／７０）０．７４。
ここで、ＣＬＮＬ、ｐｏｐは、７０ｋｇ－患者についてのエクリズマブ集団平均非線形クリアランスであり、ＣＬＬ、ｐｏｐは、７０ｋｇ－患者についてのエクリズマブ集団平均線形クリアランスであり、ＣＬｔｏｔ、ｐｏｐは、ＣＬＮＬ、ｐｏｐ及びＣＬＬ、ｐｏｐの合計として定義される集団平均総クリアランスであり、Ｖｄｐｏｐは、７０ｋｇ－患者についての集団平均分布容積であり、ＷＴは、実際の体重（ｋｇ）である。
【0068】
非出血患者と出血患者との間のエクリズマブＰＫ／ＰＤ差
エクリズマブ濃度－時間プロファイルの変化は、非出血及び出血患者における最初の治療の５用量の間に可視化された（図１）。出血患者では、エクリズマブ濃度は、非出血患者と比較して、治療用量にわたってより急速に標的レベルを下回った。薬物排出は、非出血患者における治療の用量にわたって徐々に減少した。対照的に、出血患者は、全ての５用量にわたって高い薬物排出を維持した。出血患者は、非出血患者と比較して、治療の最初の５用量全てにわたって、より高いＲＢＣ及び血小板輸血を受けた（図７Ａ、７Ｂ）。
エクリズマブ濃度－時間プロファイルの変化は、非出血及び出血患者における最初の治療の５用量の間に可視化された（図１）。出血患者では、エクリズマブ濃度は、非出血患者と比較して、治療用量にわたってより急速に標的レベルを下回った。薬物排出は、非出血患者における治療の用量にわたって徐々に減少した。対照的に、出血患者は、全ての５用量にわたって高い薬物排出を維持した。出血患者は、非出血患者と比較して、治療の最初の５用量全てにわたって、より高いＲＢＣ及び血小板輸血を受けた（図７Ａ、７Ｂ）。
【0069】
個体のエクリズマブクリアランス推定値及び観察された投薬前ｓＣ５ｂ－９レベルを使用することによって、非出血患者と出血患者との間のエクリズマブＰＫ／ＰＤ差も評価した。最初の投薬後のエクリズマブクリアランスの中央値は、非出血患者よりも出血患者において高い傾向があった（８３．８対６１．３ｍＬ／時間／７０ｋｇ、ｐ＝０．０７）。出血患者において高いクリアランスが経時的に維持されたが、非出血患者は経時的にクリアランスの減少を示したことに留意することが重要である。投薬前ｓＣ５ｂ－９レベルは、治療の最初の週の間に最も高く、出血事象にかかわらず経時的に減少した（図２、Ｂ）。投薬前のｓＣ５ｂ－９レベルは、最初の週の間の出血患者においてより高く、続いて、その後の治療の間の非出血患者と同等のレベルに抑制される傾向があった。
【0070】
エクリズマブ集団ＰＫモデリング
別個の集団ＰＫモデルを、非出血患者及び出血患者について開発した。１コンパートメントモデルがデータを最もよく説明した。エクリズマブクリアランス（ＣＬ）は、新生児Ｆｃ受容体媒介クリアランスを表す非特異的線形クリアランス（ＣＬＬ）成分及び標的媒介クリアランスのための非線形クリアランス（ＣＬＮＬ）成分によって記載された。２２～２４出血患者において、ＣＬＬ及びＣＬＮＬは、経時的なエクリズマブクリアランス変化が観察されなかったため、独立して推定することができなかった。出血患者において観察される非常に高い総クリアランスを考慮すると、出血患者と非出血患者との間のＣＬＬ差の影響は無視することができた。したがって、非出血患者において推定されたＣＬＬを、出血患者のＰＫモデリングに使用した。
別個の集団ＰＫモデルを、非出血患者及び出血患者について開発した。１コンパートメントモデルがデータを最もよく説明した。エクリズマブクリアランス（ＣＬ）は、新生児Ｆｃ受容体媒介クリアランスを表す非特異的線形クリアランス（ＣＬＬ）成分及び標的媒介クリアランスのための非線形クリアランス（ＣＬＮＬ）成分によって記載された。２２～２４出血患者において、ＣＬＬ及びＣＬＮＬは、経時的なエクリズマブクリアランス変化が観察されなかったため、独立して推定することができなかった。出血患者において観察される非常に高い総クリアランスを考慮すると、出血患者と非出血患者との間のＣＬＬ差の影響は無視することができた。したがって、非出血患者において推定されたＣＬＬを、出血患者のＰＫモデリングに使用した。
【0071】
出血事象にかかわらず、ｓＣ５ｂ－９レベル及び体重は、同等の指数推定値を有するエクリズマブクリアランスを予測する有意な共変量であった。
【0072】
非出血患者は、最初の投薬後に７０－ｋｇの患者では５８．５ｍＬ／時間の平均エクリズマブクリアランス推定値を示し（ＣＬＮＬ；３１．３ｍＬ／時間、ＣＬＬ；２７．２ｍＬ／時間）、ｓＣ５ｂ－９レベルの上限正常範囲は２４４ｎｇ／ｍＬであった。これらの推定値は、２４４ｎｇ／ｍＬのｓＣ５ｂ－９レベルを有する７０－ｋｇの患者において６６．０ｍＬ／時間の平均エクリズマブクリアランスを導出した本出願人の以前に公開されたモデルと同等である。クリアランスのエクリズマブ非線形時間依存的減少は、ｓＣ５ｂ－９変化に加えて投薬回数の関数であった。７０－ｋｇの患者に対する最初の投薬後の平均分布容積は、５．５Ｌであった。分布容積は、治療の用量にわたって６３％まで増加した。
【0073】
出血患者は、２４４ｎｇ／ｍＬのｓＣ５ｂ－９レベルでの７０－ｋｇの患者における最初の投薬後、８７．２ｍＬ／時間の平均エクリズマブクリアランスを有し（ＣＬＮＬ；６０．０Ｌ／時間、ＣＬＬ；２７．２Ｌ／時間）、それは、非出血患者における平均クリアランス推定値よりも５０％高かった。エクリズマブ非線形クリアランスは、体重及びｓＣ５ｂ－９レベルが変化しなかった場合、複数回用量の治療にわたって一定のままであった。出血患者は、異なる投薬間隔にわたって４．４Ｌ（７０－ｋｇの患者に対して正常化された）の分布容積を有し、これは、非出血患者における最初の投薬後の分布容積よりも２０％低かった。ＲＢＣの量は、血小板輸血の量と相関した。ＲＢＣ及び／又は血小板輸血を受けた患者は、より高いエクリズマブクリアランスを有する可能性があった（ＲＢＣについてＲ２＝０．１３及び血小板輸血についてＲ２＝０．２０、図８）。しかしながら、この効果は有意ではなく、最終モデルにおいて保持されなかった。
【0074】
エクリズマブＰＫシミュレーション
治療の最初の投薬後７日間にわたる以前に報告されたエクリズマブ濃度－時間シミュレーションを、出血合併症を有する患者について新たに開発されたＰＫモデルに基づいて拡張した（図３）。シミュレーションは、代表的な場合、エクリズマブ標的濃度を≧１００μｇ／ｍＬに維持するのに必要な次の用量のタイミングを予測した。図３は、３００ｍｇを受けている８－ｋｇの患者、６００ｍｇを受けている２５－ｋｇの患者、及び９００ｍｇを受けている７０－ｋｇの患者における投薬シナリオについてシミュレートされたエクリズマブ濃度－時間プロファイルの概要を提供する。
治療の最初の投薬後７日間にわたる以前に報告されたエクリズマブ濃度－時間シミュレーションを、出血合併症を有する患者について新たに開発されたＰＫモデルに基づいて拡張した（図３）。シミュレーションは、代表的な場合、エクリズマブ標的濃度を≧１００μｇ／ｍＬに維持するのに必要な次の用量のタイミングを予測した。図３は、３００ｍｇを受けている８－ｋｇの患者、６００ｍｇを受けている２５－ｋｇの患者、及び９００ｍｇを受けている７０－ｋｇの患者における投薬シナリオについてシミュレートされたエクリズマブ濃度－時間プロファイルの概要を提供する。
【0075】
４００ｎｇ／ｍＬの投薬前ｓＣ５ｂ－９レベルを有する６００ｍｇのエクリズマブを受けている２５－ｋｇの非出血患者において、平均エクリズマブ濃度は、最初の投薬の約４日後に１００μｇ／ｍＬ未満に低下すると予測された。平均エクリズマブ濃度は、２００ｎｇ／ｍＬのより低い治療前ｓＣ５ｂ－９レベルが存在するであろう５日間にわたって標的を上回って維持された。３００ｍｇのエクリズマブを受けている８－ｋｇの非出血患者は、投薬前ｓＣ５ｂ－９レベルに応じて５～７日間の範囲の期間にわたって、標的を上回るエクリズマブ濃度を維持すると予測された。この標的達成期間は、６００ｍｇのエクリズマブを受けている２５－ｋｇの患者において観察されたものよりも長かった。対照的に、９００ｍｇを投与された７０－ｋｇの非出血患者は、最初の投薬後３日以内に標的を下回るエクリズマブ濃度を有すると予測された。出血患者において、エクリズマブ濃度は、非出血患者において予測されたものよりも約０．５～１日早く標的未満に低下すると予測された。
【0076】
最適な投薬スケジュールのシミュレーション
ａＨＵＳについて承認された現在推奨されている週１回の誘導投薬は、非出血患者において５０％の標的達成の最大確率（ＰＴＡ％）をもたらした。より低いＰＴＡ％は、<２０ｋｇの患者と比較して、より重い体重（≧２０ｋｇ）を有する患者について予測された。用量あたり同じ量の薬物（ｍｇ）を使用するが、３日毎に投薬することによってエクリズマブ投薬を強化する場合（プロトコル１）、少なくとも８０％のＰＴＡ％が<２０ｋｇの対象において達成された。ＰＴＡ％は、≧２０ｋｇの患者において５０％未満であった。したがって、プロトコル２は、体重コホートを細分することによって少なくとも８０％のＰＴＡに達するために、特に固定された３日間の投薬間隔を有する≧２０ｋｇの患者について、最適用量を評価した。３日間の投薬間隔では、最適用量は、体重２０～<３０ｋｇの患者については９００ｍｇ、３０～<４０ｋｇについては１２００ｍｇ、４０～<７０ｋｇについては１５００ｍｇであった。≧７０ｋｇの患者では、最適用量は２１００ｍｇであると予測され、これは現在推奨されている最大誘導用量９００ｍｇよりも有意に多い。プロトコル３は、推奨されるａＨＵＳ用量（ｍｇ）を各体重コホートについて選択した場合に、８０％ＰＴＡに達する最良の投薬間隔を評価した。予測された最適間隔は、体重<２０ｋｇの患者については３日間、２０～<３０ｋｇについては２日間、及び≧３０ｋｇについては１日であった。現在推奨されている９００ｍｇの用量は、体重７０～１００ｋｇの患者において、その用量を毎日投与したとしても、最大６０％のＰＴＡしかもたらさなかった。プロトコル４は、増加した投薬量（ｍｇ）及び用量強化を組み合わせることによって最適な投薬プロトコルを評価した。予測された最適用量プロトコルは、体重２０～<３０ｋｇの患者については３日毎に９００ｍｇ、３０～<４０ｋｇについては２日毎に９００ｍｇ、４０～<７０ｋｇについては２日毎に１２００ｍｇ、４０～<７０ｋｇについては２日毎に１２００ｍｇ、>７０ｋｇについては毎日１２００ｍｇであった。最後に、８０％ＰＴＡに達するための最適なｍｇ／ｋｇベースの用量が、プロトコル５においてオプションとして提案される。体重が１０ｋｇ未満の患者に対する最適用量は、３日毎に４０ｍｇ／ｋｇであり、１０ｋｇ以上の患者に対しては２日毎に３０ｍｇ／ｋｇであった。様々なＰＴＡ％標的を達成する投薬プロトコルの概要を図４に見出すことができる。投薬量が３００～２１００ｍｇの範囲であり、投薬間隔が１～７日の範囲である投薬スケジュールについてのＰＴＡ％を記載する。図５は、１００％に近いＰＴＡ％は、プロトコル４の各体重コホートにおいて用量を３００ｍｇ（１バイアル）増加させることによって達成することができたことを示す。ＰＴＡ％に対する投薬前ｓＣ５ｂ－９レベルの効果を図９に要約する。投薬プロトコル４についてのＰＴＡ％予測を、<２５０、２５０～<５００、５００～<７５０及び>７５０ｎｇ／ｍＬのｓＣ５ｂ－９コホートによって層別化した。ＰＴＡ％は、ｓＣ５ｂ－９レベルの増加と共に減少した。ＰＴＡ％は、≧５００ｎｇ／ｍＬの高いｓＣ５ｂ－９レベルを有する患者において８０％未満であると予測された。
ａＨＵＳについて承認された現在推奨されている週１回の誘導投薬は、非出血患者において５０％の標的達成の最大確率（ＰＴＡ％）をもたらした。より低いＰＴＡ％は、<２０ｋｇの患者と比較して、より重い体重（≧２０ｋｇ）を有する患者について予測された。用量あたり同じ量の薬物（ｍｇ）を使用するが、３日毎に投薬することによってエクリズマブ投薬を強化する場合（プロトコル１）、少なくとも８０％のＰＴＡ％が<２０ｋｇの対象において達成された。ＰＴＡ％は、≧２０ｋｇの患者において５０％未満であった。したがって、プロトコル２は、体重コホートを細分することによって少なくとも８０％のＰＴＡに達するために、特に固定された３日間の投薬間隔を有する≧２０ｋｇの患者について、最適用量を評価した。３日間の投薬間隔では、最適用量は、体重２０～<３０ｋｇの患者については９００ｍｇ、３０～<４０ｋｇについては１２００ｍｇ、４０～<７０ｋｇについては１５００ｍｇであった。≧７０ｋｇの患者では、最適用量は２１００ｍｇであると予測され、これは現在推奨されている最大誘導用量９００ｍｇよりも有意に多い。プロトコル３は、推奨されるａＨＵＳ用量（ｍｇ）を各体重コホートについて選択した場合に、８０％ＰＴＡに達する最良の投薬間隔を評価した。予測された最適間隔は、体重<２０ｋｇの患者については３日間、２０～<３０ｋｇについては２日間、及び≧３０ｋｇについては１日であった。現在推奨されている９００ｍｇの用量は、体重７０～１００ｋｇの患者において、その用量を毎日投与したとしても、最大６０％のＰＴＡしかもたらさなかった。プロトコル４は、増加した投薬量（ｍｇ）及び用量強化を組み合わせることによって最適な投薬プロトコルを評価した。予測された最適用量プロトコルは、体重２０～<３０ｋｇの患者については３日毎に９００ｍｇ、３０～<４０ｋｇについては２日毎に９００ｍｇ、４０～<７０ｋｇについては２日毎に１２００ｍｇ、４０～<７０ｋｇについては２日毎に１２００ｍｇ、>７０ｋｇについては毎日１２００ｍｇであった。最後に、８０％ＰＴＡに達するための最適なｍｇ／ｋｇベースの用量が、プロトコル５においてオプションとして提案される。体重が１０ｋｇ未満の患者に対する最適用量は、３日毎に４０ｍｇ／ｋｇであり、１０ｋｇ以上の患者に対しては２日毎に３０ｍｇ／ｋｇであった。様々なＰＴＡ％標的を達成する投薬プロトコルの概要を図４に見出すことができる。投薬量が３００～２１００ｍｇの範囲であり、投薬間隔が１～７日の範囲である投薬スケジュールについてのＰＴＡ％を記載する。図５は、１００％に近いＰＴＡ％は、プロトコル４の各体重コホートにおいて用量を３００ｍｇ（１バイアル）増加させることによって達成することができたことを示す。ＰＴＡ％に対する投薬前ｓＣ５ｂ－９レベルの効果を図９に要約する。投薬プロトコル４についてのＰＴＡ％予測を、<２５０、２５０～<５００、５００～<７５０及び>７５０ｎｇ／ｍＬのｓＣ５ｂ－９コホートによって層別化した。ＰＴＡ％は、ｓＣ５ｂ－９レベルの増加と共に減少した。ＰＴＡ％は、≧５００ｎｇ／ｍＬの高いｓＣ５ｂ－９レベルを有する患者において８０％未満であると予測された。
【0077】
考察
持続的な過剰な補体活性化は、内皮に損傷を与え、多臓器損傷及び死をもたらし得る。本出願人の以前の臨床観察は、迅速な補体遮断が、高リスクＴＡ－ＴＭＡを有するＨＳＣＴレシピエントにおける臨床転帰を改善するために必要であることを明確に実証している。最も正確な薬物投薬は、補体及びＴＡ－ＴＭＡ活性が最も高い治療の負荷及び誘導期の間に必要とされる。この新たに開発されたエクリズマブ負荷、誘導、及び維持投薬アルゴリズムは、ａＨＵＳを有する患者に現在承認されている投薬レジメンが、著しく低い標的達成のために、ＴＡ－ＴＭＡを有するＨＳＣＴレシピエントに適していないことを裏付けている。これらの結果は、ＴＡ－ＴＭＡを有するＨＳＣＴ患者に対するエクリズマブ投薬が最適化される必要があることを強く示唆している。
持続的な過剰な補体活性化は、内皮に損傷を与え、多臓器損傷及び死をもたらし得る。本出願人の以前の臨床観察は、迅速な補体遮断が、高リスクＴＡ－ＴＭＡを有するＨＳＣＴレシピエントにおける臨床転帰を改善するために必要であることを明確に実証している。最も正確な薬物投薬は、補体及びＴＡ－ＴＭＡ活性が最も高い治療の負荷及び誘導期の間に必要とされる。この新たに開発されたエクリズマブ負荷、誘導、及び維持投薬アルゴリズムは、ａＨＵＳを有する患者に現在承認されている投薬レジメンが、著しく低い標的達成のために、ＴＡ－ＴＭＡを有するＨＳＣＴレシピエントに適していないことを裏付けている。これらの結果は、ＴＡ－ＴＭＡを有するＨＳＣＴ患者に対するエクリズマブ投薬が最適化される必要があることを強く示唆している。
【0078】
ＨＳＣＴレシピエントの最大ＴＡ－ＴＭＡコホートにおいて複数回のエクリズマブ治療用量を通して収集された富化エクリズマブＰＫ／ＰＤデータセットを使用する集団ＰＫモデルが開示される。モデル更新は、以前に公開されたモデルに将来の臨床応用のためのいくつかの特徴を追加する。更新されたモデルは、最初の用量だけでなく後続の用量についても、エクリズマブの精密な投薬のために使用することができる。富化エクリズマブＰＫ／ＰＤデータセットは、モノクローナル抗体の排除経路：すなわち、ブランベル受容体媒介排除及び標的媒介排除経路の機構的動作概念を考慮したモデルの開発を可能にした。現在承認されているａＨＵＳ投薬ガイドラインは、１０～４０ｋｇの範囲の体重を有する患者において同じ誘導用量を使用する。ＨＳＣＴ患者におけるシミュレーションは、≧２０ｋｇの患者についての標的達成が、同じ投薬プロトコルで治療された場合、<２０ｋｇの患者と比較して有意に低いことを示した。これらの観察は、更に細分された体重群が、より重い体重の患者における標的濃度未満を回避するために、ＨＳＣＴ患者において有益であることを示唆する。
【0079】
出血患者は、はるかに高いエクリズマブ薬物クリアランスを有する。予備分析は、出血患者が、非出血患者において観察されるものとは異なる薬理学的特徴及び疾患特徴を示すことを示したので、出血合併症に応じてエクリズマブ用量を最適化することに大きな利益がある。
【0080】
この新たに開発されたモデルは、維持期中のエクリズマブ用量最適化にも適用可能である。維持期中のエクリズマブ予測クリアランスは、ｓＣ５ｂ－９レベルが正常範囲にある場合、２７．２ｍＬ／時間であり、これはａＨＵＳについて報告されたクリアランスよりも依然として２３％高かった。これは、ａＨＵＳについて承認された現在推奨されている投薬間隔が維持期について示唆するよりも頻繁な投薬が、ＴＡ－ＴＭＡ患者において必要とされ得ることを示唆する。
【0081】
出血患者は、非出血患者と比較して有意に低い生存率を有していた（４４％対７８％）。本出願人は、出血患者におけるエクリズマブＰＫ／ＰＤを、非出血患者におけるエクリズマブＰＫ／ＰＤと比較した。ＲＢＣ及び血小板輸血の必要量を、微小血管症－溶血活性及び失血の代用マーカーとして使用した。印象的なことに、非出血患者の５％のみが、エクリズマブ療法の開始後に輸血を必要とし、溶血及び血小板消費の良好な制御を示したが、出血患者の８４％は輸血依存性であった。出血患者において観察された治療投薬間隔にわたるより高い輸血要件と一致して、エクリズマブクリアランスは、治療の用量にわたって高いままであったが、クリアランスは、非出血患者において経時的に減少した。興味深いことに、出血患者と非出血患者との間で、時間依存的なｓＣ５ｂ－９の減少に有意差はなかった。これは、治療研究が用量調整のためにリアルタイムエクリズマブ濃度及びＣＨ５０モニタリングを使用したので、出血患者に適用されたより頻繁な投薬によって説明することができる。これらの結果は、出血を考慮したモデル情報に基づく精密な投薬戦略が、エクリズマブ標的濃度を達成することによってｓＣ５ｂ－９を迅速かつ効果的に減少させ得ることを示唆する。腸管出血を有する患者における適切な補体遮断は、これらの患者が移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）又は感染症のような他の移植関連合併症を有することが多いため、生存を改善するのに依然として十分ではない可能性がある。効果的なＧＶＨＤ予防又は治療及び感染制御と共に、血管内皮の健康及び迅速な補体活性化制御を維持する早期介入が、臨床転帰を更に改善するために必要とされる可能性が高い。
【0082】
本出願人は、出血患者における高いエクリズマブクリアランスの機構を解明しようとした。この試験では、投薬前ｓＣ５ｂ－９レベル及び患者体重は、新たな共変量が同定されることなく、高い薬物クリアランスを予測する有意な共変量のままであった。１つの可能性は、重度の失血を有する患者が、身体からの薬物喪失に起因して高いエクリズマブクリアランスを有していたことであった。本発明者らの共変量分析は、出血患者における出血重症度についての代用マーカーとしての赤血球輸血が、高クリアランスを部分的に説明し得るが、それは最終モデルにおいて保持されないことを示唆した。別の潜在的な機序は、損傷した腸組織からの持続的な過剰なＣ５生成であり、エクリズマブが結合するための多数の標的を提供する。ＰＫ／ＰＤ分析は、治療開始時のより高い前治療ｓＣ５ｂ－９が高い薬物クリアランスを反映することを示した。しかしながら、出血患者におけるエクリズマブクリアランスは、ｓＣ５ｂ－９値が正常化された後であっても高いままであり、正常なｓＣ５ｂ－９レベルを維持するために遮断のためにエクリズマブを必要とし続ける進行中のＣ５世代を潜在的に示す。出血患者におけるより低いアルブミンレベルは、インフリキシマブ及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体などの他のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）について報告されているように、高いクリアランスに部分的に関与している可能性がある。実際、本出願人の試験は、出血患者におけるベースラインアルブミンレベルが、非出血患者よりも有意に低いことを示した。しかしながら、低アルブミンは、タンパク質代謝回転の増加を引き起こし得、ｍＡｂを含むＩｇＧの分解の促進、及びｍＡｂ新生児Ｆｃ受容体媒介クリアランスの増加をもたらす。この試験では、おそらく出血患者がアルブミンを含有する完全静脈栄養を受けていたために、エクリズマブの体内動態に対するアルブミンの有意な効果はなく、これは効果をマスクした可能性があった。これは、高い薬物クリアランスが、出血患者において多因子性である可能性が高く、そのような患者は、エクリズマブの個別化されたＰＫ／ＰＤベースの投薬を必要とすることを示唆する。
【0083】
要約すると、本出願人の試験は、ＨＳＣＴレシピエントが、この集団に適した専用の薬物投薬スケジュールを必要とすることを示す。臨床ケアに組み込むことができるいくつかの投薬戦略を特定した。本出願人の発明以前には、非出血ＨＳＣＴレシピエントにおけるエクリズマブ投薬のために「固定」用量又は「ブランケット」投薬レジメンを導出することができたが、臨床的に有意な出血を有する者には満足のいくものではなかった。本出願人は、出血伴うＴＡ－ＴＭＡ患者が、疾患活動性に基づいて適切なエクリズマブ曝露を提供するために、連続的なＰＫ／ＰＤ用量修正を使用する個別化された用量調整から利益を得ることを示したが、「固定」投薬表は、個別化された投薬ツールへのアクセスを有さない介護者によって使用される出血患者のために特に作成され得る。出血患者は、おそらく損傷した腸からの持続的なＣ５生成及び出血によるいくらかの薬物喪失のために、より強い負荷及び誘導治療過程を必要とする。そのような個別化された投薬ツールは、移植後の転帰を更に改善するために、出血患者のための臨床診療において使用され得る。
【0084】
全てのパーセンテージ及び比は、特に指示しない限り、重量によって計算される。
【0085】
全てのパーセンテージ及び比は、特に指示がない限り、総組成に基づいて計算される。
【0086】
本明細書全体を通して与えられる全ての最大数値限定は、それよりも低い全ての数値限定を、そのようなより低い数値限定が本明細書に明示的に記載されているかのように含むことが理解されるべきである。本明細書全体を通して与えられる全ての最小数値限定は、それよりも高い全ての数値限定を、そのようなより高い数値限定が本明細書に明示的に記載されているかのように含む。本明細書全体を通して与えられる全ての数値範囲は、そのようなより広い数値範囲内に入る全てのより狭い数値範囲を、そのようなより狭い数値範囲が全て本明細書に明示的に記載されているかのように含む。
【0087】
本明細書に開示される寸法及び値は、列挙された正確な数値に厳密に限定されるものとして理解されるべきではない。代わりに、別段の指定がない限り、そのような各寸法は、列挙された値とその値を取り囲む機能的に等価な範囲の両方を意味することを意図している。例えば、「２０ｍｍ」として開示される寸法は、「約２０ｍｍ」を意味することが意図されている。
【0088】
任意の相互参照又は関連する特許又は出願を含む、本明細書に引用される全ての文書は、明示的に除外又は別様に限定されない限り、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。全ての受託情報（例えば、ＰＵＢＭＥＤ、ＰＵＢＣＨＥＭ、ＮＣＢＩ、ＵＮＩＰＲＯＴ、又はＥＢＩ受託番号で識別される）及び出版物全体が、この開示の日付の時点で当業者に知られている最新技術をより完全に説明するために、参照により本開示に組み込まれる。いずれの文献の引用も、それが本明細書で開示又は特許請求されるいずれかの発明に関する先行技術であること、又はそれが単独で、又はいずれかの他の参考文献（複数可）とのいずれかの組み合わせにおいて、いずれかのそのような発明を教示、示唆、又は開示することを認めるものではない。更に、本文書中の用語の任意の意味又は定義が、参照により組み込まれた文書中の同じ用語の任意の意味又は定義と矛盾する場合、本文書中のその用語に割り当てられた意味又は定義が優先するものとする。
【0089】
本発明の特定の実施形態を例示し説明してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な他の変更及び修正が行われてもよいことが当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲内にある全てのそのような変更及び修正を添付の特許請求の範囲に包含することが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【国際調査報告】