特表 2024-546397 ４’－置換ヌクレオシドの結晶、その製造方法、組成物及び使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-23

(54)【発明の名称】４’－置換ヌクレオシドの結晶、その製造方法、組成物及び使用

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/173 20060101AFI20241216BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20241216BHJP

   A61K 31/7076 20060101ALI20241216BHJP

【ＦＩ】

C07H19/173 CSP

A61P31/18

A61K31/7076

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024541204

(86)(22)【出願日】2023-01-17

(85)【翻訳文提出日】2024-07-09

(86)【国際出願番号】 CN2023072479

(87)【国際公開番号】W WO2023134770

(87)【国際公開日】2023-07-20

(31)【優先権主張番号】202210051832.0

(32)【優先日】2022-01-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521425261

【氏名又は名称】河南真実生物科技有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100166729

【弁理士】

【氏名又は名称】武田 幸子

(72)【発明者】

【氏名】杜 錦発

【テーマコード（参考）】

4C057

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C057AA09

4C057AA14

4C057AA15

4C057CC02

4C057DD01

4C057LL34

4C057LL42

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086EA18

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA03

4C086ZC55

(57)【要約】

化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶、その製造方法、前記結晶を含む組成物、及びその使用を提供する。前記ＸＶＩＩＩ型結晶は、例えば、製造が容易で、結晶型が安定であるなどの優れた物理的特性を示し、医薬品の大量生産と品質管理に便利である。化合物（３）の医薬品製造での結晶形として適する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶であって、Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＸＶＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝９．３２５°、１５．７８７°、１６．５５°の回折角に特徴的なピークを有し、ただし、２θ値の誤差範囲での変化が許容される、化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶。

【化1】

【請求項2】

下表に示された回折ピークを有する、請求項１に記載の化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶。

【表1】

【請求項3】

請求項１又は２に記載の化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶を製造する方法であって、
ＸＶＩ型又はＸＶＩＩ型結晶を、４０～１６０℃、好ましくは６０～９０℃、より好ましくは６０℃で、１日間ないし１０日間、好ましくは５～１０日間、より好ましくは１日間放置して、ＸＶＩＩＩ型結晶を得ることを含む、方法。

【請求項4】

前記ＸＶＩ型結晶の製造工程は、化合物（３）を、体積比が１０：１～９０、好ましくは１０：１～５０、より好ましくは１０：１～２０であるエタノール／水混合溶媒において、１～７２時間、好ましくは１～５０時間、より好ましくは１０～４０時間、より好ましくは２４時間懸濁撹拌し、ろ過して、ＸＶＩ型結晶を得ることを含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記ＸＶＩＩ型結晶は、ＸＶＩ型結晶を、窒素雰囲気で、４０～５８℃、好ましくは５５℃に加熱して適宜な時間で保温することで得られるか、或いは、ＸＶＩ型結晶を、常温で５～７２時間、好ましくは１０～５０時間、より好ましくは２４時間真空乾燥することで得られる、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

請求項１又は２に記載の化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶と、任意の医薬補助剤とを含む、医薬組成物。

【請求項7】

抗ＨＩＶ若しくはエイズ治療の医薬品又は医薬品製剤を製造するための、請求項１又は２に記載の化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶、又は請求項６に記載の医薬組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬品化学分野に関し、詳しくは、４’－置換ヌクレオシドの結晶、その製造方法、組成物及び使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ＨＩＶ感染は、エイズの発作を引き起こし、１９８１年に米国で初めてのエイズ患者が発見されてから現在に至るまで、世界には約３９００万人のエイズ患者がいる。エイズは既に、人類の健康を脅かす重大な脅威となっている。エイズウイルス（ＨＩＶ）の複製は、吸着、侵入と脱殻、逆転写、ウイルスＲＮＡの組込みとタンパク質の合成、組立、放出と成熟などの過程を経て完成される。そのうち、各段階はいずれも、ＨＩＶ抑制薬の標的になり得る。３０年あまりの研究を経て、併用投与を含めて、４０個のエイズ治療薬が米国ＦＤＡによって臨床使用が承認された。これらの医薬品の作用機序によれば、主に、ヌクレオシドと非ヌクレオシド類逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤、及びインテグラーゼ阻害剤などのいくつかの大類に分けられる。これらの医薬品は、ＨＩＶの複製を効果的に抑制できるが、いずれもエイズを治癒できず、そして、これらの医薬品を用いて一定の期間治療した後、ウイルスの薬剤耐性が生じつつあり、現在の医薬品治療が効果を失ってしまう。したがって、異なる作用機序のＨＩＶ阻害剤を組み合わせてエイズを治療することは、標準的な治療戦略となっている。しかしながら、併用投与でエイズを治療しても、新たな薬剤耐性は依然として生じつつある。そのため、やはり引き続き新しい作用機序を有するエイズ治療薬を見つける必要がある。なお、今のところ、エイズ治療薬はいずれも、１日あたり少なくとも１回服薬する必要があり、長期に亘る服薬は患者への負担になるため、長期作用型エイズ治療薬の開発が非常に必要である。

【0003】

２’－デオキシヌクレオシドは、臨床に用いる主なＨＩＶ阻害剤であり、それらは逆転写酵素を阻害することで医薬品の作用を発揮する。現在、臨床用ヌクレオシド類ＨＩＶ阻害剤は全部３’－デオキシヌクレオシドである。３’－ＯＨがないため、医薬品がＨＩＶのＤＮＡへ組み込まれた後、ＨＩＶのＤＮＡの伸長を停止させることで、ＨＩＶのＤＮＡ合成停止剤となり、それによってＨＩＶ複製の抑制効果を達成する。近年、３’－ＯＨを有するヌクレオシド、例えば、化合物（Ｉ）（Ｃ．Ａ．Ｓｔｏｄｄａｒｔ ｅｔ ａｌ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１５，５９，４１９０）、及び化合物（ＩＩ）（Ｑ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４１７８）は相次いで、顕著なＨＩＶ抑制活性を有すると報道された。その構造特徴はともに、４’－サイトに大きな置換基を有し、例えば、化合物（Ｉ）におけるエチニル基、及び化合物（２）におけるアジド基である。これらの大きな置換基の導入によって、これらのヌクレオシドリン酸エステルは結合されてウイルスＤＮＡに入った後、その立体効果によって、ウイルスのＤＮＡの伸長を遅くし又は停止させ、ＨＩＶ複製の抑制目的を達成する。

【0004】

アデニンヌクレオチドのうち、２－フルオロの導入によって、４’－エチニル－２’－デオキシアデノシンのＨＩＶ抑制活性（ＥｄＡのＥＣ_５０＝１１ｎＭ）が２２００倍向上した（化合物１、ＥＦｄＡのＥＣ_５０＝０．０５ｎＭ）（Ｅ．Ｍｉｃｈａｉｌｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００９，２８４，３５６８１）。

【0005】

米国特許（Ｊ．Ｃｈａｎｇ ＵＳ８８３５６１５，２０１４）には、化合物（３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールの化学構造が開示され、後続の中国特許（常俊標 ＣＮ１０９８９３５３６ Ｂ，２０２１）には、化合物（３）の抗ＨＩＶ活性（ＥＣ_５０＝０．９ｎＭ）及び安全性（測定された使用量範囲内に明らかな細胞毒性がなく、ＣＣ_５０＞８０００ｎＭ）が開示され、同時に化合物（３）の結晶型Ａが開示された。ＤＳＣ及びＴＧＡ研究によれば、化合物分子量が３１１．２４であり、結晶型Ａは１１０℃で９．０％減量したことを見出し、結晶型Ａが一分子のメタノールを含む溶媒和結晶であり（理論的メタノール含有量９．３３％）、加熱時にメタノールを失うことが分かった。

【化1】

研究中の一部のヌクレオシド類化合物の構造

【発明の概要】

【0006】

本発明者らは、化合物（３）の結晶型について鋭意研究し、化合物（３）が異なる条件で数多くの結晶型を形成することを見出した。しかしながら、ほとんどの結晶型が不安定である。発明者らは意外にも、ＸＶＩＩＩ型結晶は、例えば、製造が容易で、結晶型が安定であるなどの非常に優れた物理的特性を示し、医薬品の大量生産と品質管理に便利であり、化合物（３）の医薬品製造での結晶形として非常に適する。

【0007】

【化2】

このことに鑑みて、本発明は、化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶であって、Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＸＶＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝９．３２５°、１５．７８７°、１６．５５°の回折角に特徴的なピークを有し、ただし、２θ値の誤差範囲内での変化が許容される、化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶を提供する。

【0008】

化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶の回折ピークデータは、下記の表１に示されたとおりである。

【0009】

【表1】

【0010】

ＸＶＩＩＩ型結晶のＸＲＰＤ図を図３に示した。

【0011】

別の局面では、本発明は、化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶の製造方法であって、ＸＶＩ型又はＸＶＩＩ型結晶を、４０～１６０℃、好ましくは６０～９０℃、より好ましくは６０℃で、１日間ないし１０日間、好ましくは５～１０日間、より好ましくは１日間放置して、ＸＶＩＩＩ型結晶を得ることを含む、方法を提供する。好ましくは、前記ＸＶＩ型結晶の製造工程は、化合物（３）を、体積比が１０：１～９０、好ましくは１０：１～５０、より好ましくは１０：１～２０であるエタノール／水混合溶媒において、１～７２時間、好ましくは１～５０時間、より好ましくは１０～４０時間、より好ましくは２４時間懸濁撹拌し、ろ過して、ＸＶＩ型結晶を得ることを含む。好ましくは、前記ＸＶＩＩ型結晶は、ＸＶＩ型結晶を、窒素雰囲気で、４０～５８℃、好ましくは５５℃に加熱して適宜な時間で保温することで得られるか、或いは、ＸＶＩ型結晶を、常温で５～７２時間、好ましくは１０～５０時間、より好ましくは２４時間真空乾燥することで得られる。

【0012】

別の局面では、本発明は更に、上記化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶と、任意の医薬補助剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0013】

別の局面では、本発明は更に、抗ＨＩＶ若しくはエイズ治療の医薬品又は医薬品製剤を製造するための、化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶、又は上記の前記化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶と任意の医薬補助剤とを含む医薬組成物の、使用。

【0014】

本発明は更に、患者に対して、抗ＨＩＶ若しくは治療に有効量の化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶、又は上記の化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶と任意の医薬補助剤とを含む医薬組成物を投与することを含む、抗ＨＩＶ若しくはエイズ治療の方法を提供する。

【発明の効果】

【0015】

発明者は、大量の化合物（３）の結晶形を製造し、そのほとんどが不安定な固体状である。しかしながら、化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶は、例えば、製造が容易で、結晶型が安定であるなどの優れた物理的特性を示し、医薬品の大量生産と品質管理に便利であり、化合物（３）の医薬品製造での結晶形として適する。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1(1)】ＸＶＩ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図1(2)】ＸＶＩ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣ図である。

【図1(3)】ＸＶＩ型結晶の単結晶Ｘ線回折分子の３次元ビューである。

【図2(1)】ＸＶＩＩ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図2(2)】ＸＶＩＩ型結晶のＤＣＳ－ＴＧＡ図である。

【図3】ＸＶＩＩＩ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図4】Ｉ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図5】Ｉ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣ図である。

【図6】Ｉ型結晶の５５℃に加熱された前後のＸＲＰＤ比較図である。

【図7】Ｉ型結晶の１００℃に加熱されたＸＲＰＤ図である。

【図8】ＩＩ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図9】ＩＶ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図10】Ｖ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図11】ＶＩ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図12】ＶＩＩ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図13】ＶＩＩＩ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図14】ＩＸ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図15】Ｘ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図16】ＸＩ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図17】ＸＩＩ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図18】ＸＩＩＩ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図19】ＸＩＩＩ型結晶のフィルムコーティング及び乾燥前後のＸＲＰＤ比較図である。

【図20】ＸＩＶ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【図21】ＸＶ型結晶のＸＲＰＤ図である。

【発明を実施するための形態】

【0017】

以下、具体的な実験を挙げて、本発明について更に説明する。これらの実験は、本発明を例示的に説明するためのものに過ぎず、本発明の技術的範囲を限定するものではないと理解すべきである。下記の実験において具体的な条件が明記されていない実験方法については、通常、一般的な条件に従うか、或いは、メーカー推奨条件に従う。別段の定義がない限り、明細書に使用されたすべての専門と科学用語は、当業者が熟知している意味と同じである。なお、記載内容と近似又は均等な如何なる方法及び材料も、本発明の方法に適用可能である。明細書に記載の好適な実施方法と材料は、例示のためのものに過ぎない。

【0018】

本発明の実験における出発原料起は、既知で市販から入手可能なものであるか、或いは、当業界の既知の方法で合成するものである。

【0019】

実験１
ＸＶＩ型結晶及びＸＶＩＩ型結晶
化合物（３）を、エタノール／水（体積比８：２）混合溶媒において２４時間懸濁撹拌し、ろ過してＸＶＩ型結晶を得、そのＸＲＰＤパターンを図１－１に、ＤＳＣ－ＴＧＡ図を図１－２に示した。

【0020】

ＸＶＩ型結晶の単結晶データは、表２に示されたとおりである。

【0021】

【表2】

【0022】

ＸＶＩ型結晶の単結晶Ｘ線回折分子の３次元ビューを図１－３に示し、１つのＸＶＩ型結晶あたりに、４分子の結晶水が含まれていることが分かる。

【0023】

ＸＶＩ型結晶は、真空・室温で２４時間乾燥された後、明らかな脱水現象が見られ（１４．３９％減量）、三分子の水を失った後に一水和物結晶型のＸＶＩＩ型結晶に変化し、そのＸＲＰＤパターンを図２－１に、ＤＣＳ－ＴＧＡ図を図２－２に示した。

【0024】

ＸＶＩ型結晶を、窒素雰囲気で５５℃に加熱し、２～２４時間保温し、ＸＲＰＤパターンによれば、同様にＸＶＩＩ型結晶が得られた。

【0025】

ＸＶＩＩ型結晶は、９０℃で１～２４時間乾燥されて、一分子の水を失い（５．４７％減量）、ＸＶＩＩＩ型結晶を得た。

【0026】

実験２
ＸＶＩＩＩ型結晶
ＸＶＩ型結晶を、６０℃環境において５日間放置して、ＸＶＩＩＩ型結晶を得、無水結晶であった。ＬＣ－ＭＳ測定分析したところ、結晶に化学変化が生じなかった。

【0027】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＸＶＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝９．３２５°、１５．７８７°、１６．５５°の回折角に特徴的なピークを有し、ただし、２θ値の誤差範囲内での変化は許容される。

【0028】

化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶の回折ピークデータは、上記表１に示されたとおりである。

【0029】

ＸＶＩＩＩ型結晶のＸＲＰＤ図を図３に示した。

【0030】

実験３
ＸＶＩ型結晶、ＸＶＩＩ型結晶及びＸＶＩＩＩ型結晶の安定性
ＸＶＩ型結晶、ＸＶＩＩ型結晶をそれぞれ、６０±５℃で５日間放置し、ＸＲＰＤパターンによれば、いずれもＸＶＩＩＩ型結晶に転化した。

【0031】

ＸＶＩＩ結晶を、２５℃、湿度９２．５±５％の条件で５日間放置し、ＸＲＰＤパターンによれば、ＸＶＩ型結晶が得られた。

【0032】

ＸＶＩＩＩ型結晶を、１５０℃に加熱するか、或いは２５℃、湿度９２．５±５％の条件で２４時間放置し、ＸＲＰＤパターンの結晶型が変化しなかった。

【0033】

実験４
Ｉ型結晶
化合物（３）固体を、２－ＭｅＴＨＦに溶解して、室温でｎ－ヘプタンを滴下し、４時間撹拌し、結晶を析出させ、ろ過し、真空乾燥して、化合物（３）Ｉ型結晶を得、ＸＲＰＤ図を図４に示した。

【0034】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、化合物（３）Ｉ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．９４°、８．７９°、９．６８°、１１．５６°、１３．７４°、１４．３７°、１５．９８°、１７．７８°、１９．３９°、２３．８５°の回折角に特徴的なピークを有した。

【0035】

【表3】

【0036】

化合物（３）Ｉ型結晶のＴＧＡ／ＤＳＣ図を図５に示した。結晶は、１１０℃に加熱されて１３．２％減量し、引き続き２００℃に加熱されて３．５％減量した。８０～１４０℃の範囲内で３つの吸熱信号が見られた。窒素保護下で、Ｉ型結晶を、５５℃に加熱してから室温に降温し、サンプルを取り出して空気に曝してＸＲＰＤ測定を行い、結果を図６に示した。図中、上の曲線は結晶型Ｉの原図であり、真ん中の曲線は加熱前のＸＲＰＤ図であり、下の曲線は５５℃に加熱した後のＸＲＰＤ図であり、図によれば、サンプルの回折ピークの強度が低下し、ＮＭＲ結果によれば、加熱後、２－ＭｅＴＨＦとＡＰＩとのモル比が０．２５：１．００（６．５ｗｔ％）であり、加熱前と比べて、２－ＭｅＴＨＦが約３．５ｗｔ％減少した。同様な窒素保護条件で、Ｉ型結晶を、１００℃に加熱した後、ＸＲＰＤ結果を図７に示し、図によれば、結晶が既に非晶質に転化し、ＮＭＲ結果によれば、加熱後、２－ＭｅＴＨＦとＡＰＩとのモル比が０．０９：１．００（２．４ｗｔ％）であり、加熱前と比べて、２－ＭｅＴＨＦが約７．６ｗｔ％減少した。

【0037】

実験５
ＩＩ型結晶
化合物（３）固体を、１，４－ジオキサン／ＤＣＭ（１～５／１０）に溶解して、溶液にｎ－ヘプタンを滴下し、４時間撹拌し、結晶を析出させ、ろ過して、化合物（３）ＩＩ型結晶を得、ＸＲＰＤ図を図８に示した。

【0038】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．３９°、７．８４°、１０．５８°、１２．５７°、１４．８８°、１５．７１°、１６．１２°、１９．６°、２２．５７°、２３．９１°、３０．６２°の回折角に固有のピークを有する。

【0039】

【表4】

【0040】

ＩＩ型結晶は、室温で半時間真空乾燥された後、結晶型が変化し、ＩＩＩ型結晶に転化した。ＩＩ型結晶が不安定であり、短時間の乾燥を経た後に結晶が既に転化したため、ＩＩ型結晶についてさらなる研究を展開しなかった。

【0041】

実験６
ＩＶ型結晶
化合物（３）固体を、ＥｔＯＨにおいて室温で４８時間懸濁撹拌し、ろ過してＩＶ型結晶を得、ＸＲＰＤ図を図９に示した。

【0042】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＩＶ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．２８°、６．０３°、８．５０°、９．５３°、１２．７６°、１３．５８°、１４．８４°、１５．４５°、１７．０２°、１７．６１°、１８．１７°、１９．１２°、１９．６０°、２０．９７°、２１．３８°、２２．６６°、２４．９９°、２５．９９°、２８．４７°、２８．８２°、２９．８０°、３１．２４°、３２．６６°、３６．７８°の回折角に特徴的なピークを有した。

【0043】

【表5】

【0044】

ＩＶ型結晶を室温で１５分間真空乾燥した後、回折ピークの相対強度の低下が観察され、乾燥後の結晶を室温で約５日間密閉放置した後、回折ピークの相対強度の向上、回折ピークの数の増加が観察され、分析では、ＩＶ型結晶は真空乾燥で溶媒又は水の脱去が生じて、空気と接触した後に空気中の水分を吸収して、結晶化度が向上した可能性があると考える。

【0045】

ＴＧＡによれば、ＩＶ型結晶は、１２０℃で不安定であり、１０．６％減量し、一水和物結晶型である。窒素保護条件下で、ＩＶ型結晶を、１４１℃に加熱してからＸＲＰＤ測定を行い、結果によれば、ＩＶ型結晶は１４１℃で安定したＩＩＩ型結晶に転化した。

【0046】

実験７
Ｖ型結晶
化合物（３）固体を、ＥｔＯＡｃにおいて室温で４８時間懸濁撹拌し、ろ過し、室温で１５分間真空乾燥して、Ｖ型結晶を得、ＸＲＰＤを図１０に示した。

【0047】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記Ｖ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝４．７３°、９．１２°、１１．２７°、１３．２２°、１５．５８°、１７．６９°、１８．９５°、２１．１３°、２２．１０°、２４．２９°、２６．７２°、２７．０９°、２８．３４°、２９．２５°、３１．７６°の回折角に特徴的なピークを有した。

【0048】

【表6】

【0049】

ＴＧＡ／ＤＳＣの測定結果によれば、Ｖ型結晶は、１４０℃に加熱されて１５．４％減量し、引き続き２４０℃に加熱されて２．８％減量し、７７～２０３℃の範囲内で複数の熱痕跡が見られた。ＮＭＲ結果によれば、ＥｔＯＡｃとＡＰＩとのモル比が、０．４０：１．００（１０．２ｗｔ％）であった。

【0050】

Ｖ型結晶に対して可変温度ＸＲＰＤ測定を行った。サンプルを、約２０分間窒素ガスパージした後、結晶化度の明らかな低下が観察された。窒素保護下で、９０及び１３０℃に加熱した後、ほぼ非晶質に転化し、引き続き１５４℃に加熱した後、また別の結晶に転化し、ＮＭＲ及びＴＧＡの結果を合わせて分析すれば、Ｖ型結晶は溶媒和物であると考える。

【0051】

実験８
ＶＩ型結晶
室温で、化合物（３）固体を、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）において４８時間懸濁撹拌し、ろ過し、室温で１５分間真空乾燥して、ＶＩ型結晶を得、ＸＲＰＤを図１１に示した。

【0052】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＶＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝５．０１°、５．６２°、７．６２°、８．９８°、９．６７°、９．９９°、１１．１１°、１２．１２°、１４．２２°、１５．０２°、１５．７９°、１８．０１°、１９．３７°、２２．５５°、２４．１８°、２５．１５°、２６．２２°、２９．２１°、３０．２９°、３１．７４°、３４．００°の回折角に特徴的なピークを有した。

【0053】

【表7】

【0054】

ＴＧＡ／ＤＳＣの結果によれば、ＶＩ型結晶は、７０℃に加熱されて４．９％減量し、引き続き１３０℃に加熱されて５．９％減量し、９８～２１０℃の範囲内で複数の熱痕跡が観察された。

【0055】

窒素保護下で、ＶＩ型結晶を、１６０℃に加熱し、ＸＲＰＤ結果によれば、結晶型が変化した。

【0056】

実験９
ＶＩＩ型結晶
室温で、化合物（３）固体を、ＩＰＡ／トルエン（ｖ／ｖ、１：１）混合溶媒において４８時間懸濁撹拌し、ろ過し、室温で１５分間真空乾燥して、ＶＩＩ型結晶を得、そのＸＲＰＤ結果を図１２に示した。

【0057】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＶＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．８０°、８．５９°、１２．３６°、１２．７７°、１３．６８°、１７．２４°、１８．３０、１９．３２°、２０．７７°、２２．２０°、２４．４７°、２７．８１°、２９．３２°、３１．６７°の回折角に特徴的なピークを有した。

【0058】

【表8】

【0059】

ＴＧＡ／ＤＳＣの測定結果によれば、ＶＩＩ型結晶は、１３０℃に加熱されて１１．２％減量し、８８～２１５℃の範囲内で複数の熱痕跡が観察された。窒素保護下で、ＶＩＩ型結晶を、１３０℃に加熱してから室温に降温し、サンプルを取り出して空気に曝してＸＲＰＤ測定を行い、結果によれば、結晶型が変化した。

【0060】

実験１０
ＶＩＩＩ型結晶
混合物（３）固体を、ＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（ｖ／ｖ、１：１）混合溶媒において、５０℃で４８時間懸濁撹拌し、ろ過し、室温で１５分間真空乾燥して、ＶＩＩＩ型結晶を得、そのＸＲＰＤ図を図１３に示した。

【0061】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＶＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝５．２４°、７．９８°、８．２０°、１０．５１°、１０．７７°、１２．５５°１３．４０°、１４．２７°、１５．２８°、１６．２９°、１６．６９°、１７．２５°、１８．９４°、１９．７２°、２１．１９°、２３．２３°、２４．６３°、２６．０９°、２６．６０°、３０．０５°、３１．７７°の回折角に特徴的なピークを有した。

【0062】

【表9】

【0063】

ＴＧＡ／ＤＳＣの結果によれば、ＶＩＩＩ型結晶は、１６０℃に加熱されて１０．６％減量し、１２０～２２０℃の範囲内で複数の熱痕跡が観察された。窒素保護下で、ＶＩＩＩ型結晶を、１６０℃に加熱してから室温に降温し、サンプルを取り出して空気に曝してＸＲＰＤ測定を行い、結果によれば、結晶型が既に変化した。

【0064】

実験１１
ＩＸ型結晶
室温で、化合物（３）を、ＴＨＦ／ＣＨＣｌ_３混合溶媒に溶解して、室温で揮発させて、ＩＸ型結晶を得、そのＸＲＰＤ図を図１４に示した。

【0065】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＩＸ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．４７°、９．５７°、１３．５６°、１６．８４°、１７．６１°、１９．３６°、２０．０６°、２２．４５°、２８．３２°の回折角に特徴的なピークを有した。

【0066】

【表10】

【0067】

ＴＧＡ／ＤＳＣの結果によれば、ＩＸ型結晶は、１６０℃に加熱されて２０．３％減量し、１３０～２１５℃の範囲内で複数の熱痕跡が観察された。ＩＸ型結晶を、室温で約３日間密閉放置した後、結晶化度の低下が観察され、窒素保護下で、９５℃に加熱してから室温に降温し、取り出したサンプルを空気に曝して、ＸＲＰＤ測定を行い、結果によれば、結晶化度が引き続き低下した。同様な窒素保護の条件で、１６０℃に加熱してから室温に降温し、取り出したサンプルを空気に曝して、ＸＲＰＤ測定を行い、結果によれば、その結晶型が変化した。ＮＭＲ及びＴＧＡの結果を合わせて分析すれば、加熱後の結晶型の変化は脱溶媒に起因し、ＩＸ型結晶は溶媒和物であると考える。

【0068】

実験１２
Ｘ型結晶
化合物（３）固体を、ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）において５０℃で４８時間懸濁撹拌し、ろ過して、Ｘ型結晶を得、ＸＲＰＤ図を図１５に示した。

【0069】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記Ｘ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝７．７２°、８．９１°、１４．１０°、１４．７９°、１６．９５°、１８．３９°、１９．５３°、２２．０６°、２２．５３°、２９．８１°、３１．５１°の回折角に特徴的なピークを有した。

【0070】

【表11】

【0071】

ＴＧＡ／ＤＳＣの結果によれば、Ｘ型結晶は、１３０℃に加熱されて７．９％減量し、引き続き１６０℃に加熱されて４．５％減量し、１２６～２１０℃の範囲内で複数の熱痕跡が観察された。

【0072】

Ｘ型結晶に対して可変温度ＸＲＰＤ測定を行った。結果によれば、Ｘ型結晶は、窒素ガスパージにおいて１２０℃に加熱された後に、衍射ピークに位置ずれが生じ、引き続き１３０℃に加熱された後に、回折ピークの強度が明らかに低下し、引き続き１４５℃に加熱された後に、結晶型が変化した。

【0073】

実験１３
ＸＩ型結晶
化合物（３）固体を、メチルｔ－ブチルエーテルにおいて４８時間懸濁撹拌し、ろ過して、ＸＩ型結晶を得、そのＸＲＰＤ図を図１６に示した。

【0074】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＸＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．４２°、１１．２９°、１３．０２°、１４．７２°、１５．０１°、１６．５５°、１７．２３°、１８．４９°、１８．９０°、１９．６７°、２１．３７°、２２．４２°、２２．６７°、２４．１４°、２５．０８°、２５．４４°、２６．０２°、２６．４４°、２７．６３°、２８．１４°、２９．６７°、３０．３２°、３２．９５°、３５．９６°、３６．５９°、３９．０３°の回折角に特徴的なピークを有し、ただし、２θ値の誤差範囲が±０．２である。

【0075】

【表12】

【0076】

ＴＧＡ／ＤＳＣ試験結果によれば、ＸＩ型結晶は、１２０℃に加熱された時に１９．３％減量し、９５～２１０℃付近で複数の熱痕跡が見られた。

【0077】

実験１４
ＸＩＩ型結晶
化合物（３）ＩＩＩ型結晶又はＸＩ型結晶を、純水において室温で約２４時間懸濁撹拌し、ろ過し、室温で一晩開放乾燥して、ＸＩＩ型結晶を得、そのＸＲＰＤ図を図１７に示した。

【0078】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＸＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝８．５２°、１１．２５°、１４．７８°、１５．４５°、１７．１０°、１９．５８°、２２．７４°、２３．９４°、２６．３６°、３０．２８°、３１．１７°、３３．１１°の回折角に特徴的なピークを有した。

【0079】

【表13】

【0080】

ＸＩＩ型結晶を、室温で１０分間真空乾燥した後、非晶質に転化した。室温で開放乾燥したサンプルに対してＴＧＡ／ＤＳＣ特性評価を行い、結果によれば、サンプルは、１２０℃に加熱されて５９．６％減量し、５０～２４０℃の範囲内に複数の熱痕跡が見られた。

【0081】

実験１５
ＸＩＩＩ型結晶
ＩＩＩ型結晶又はＸＩＩ型結晶を、メタノールにおいて室温で約２４時間懸濁撹拌し、ろ過して、ＸＩＩＩ型結晶を得、そのＸＲＰＤ図を図１８に示した。

【0082】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＸＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．１５°、７．８１°、９．４６°、１３．９２°、１４．３９°、１４．７２°、１５．５６°、１７．１３°、１７．７１°、１８．９９°、２３．５９°、２５．０１°、２５．７９°、２６．７０°、２８．６５°、３０．５６°の回折角に特徴的なピークを有した。

【0083】

【表14】

【0084】

ＸＩＩＩ型結晶が不安定であり、室温で約２時間開放乾燥した後に結晶型が変化した。また、ＸＩＩＩ型結晶に対してフィルムコーティングしＸＲＰＤ測定を行い、新たなＸＩＶ型結晶が観察され、ＸＩＶ型結晶が不安定な中間状態にあり、溶媒から離脱した場合にＸＩＩＩ型結晶に転化することになると推測され、ＸＲＰＤ比較図を図１９に示した。ＸＩＩＩ型結晶は、室温条件で速やかな結晶型変換が観察された。

【0085】

実験１６
ＸＩＶ型結晶
ＸＩＩＩ型結晶を、室温溶媒環境において放置して、ＸＩＶ型結晶に転化し、そのＸＲＰＤ図を図２０に示した。溶媒環境を離脱した後、ＸＩＩＩ型結晶に転化した。

【0086】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＸＩＶ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝６．９４°、８．７５°、９．２１°、１１．１６°、１２．８２°、１３．８２°１５．５６°、１７．５９°、１９．６７°、２０．９３°、２２．５１°、２４．３５°、２９．５８°、３１．３７°の回折角に特徴的なピークを有した。

【0087】

【表15】

【0088】

実験１７
ＸＶ型結晶
ＸＩＩ型結晶を、４０～９０℃環境において、３～１２日間放置して、ＸＶ型結晶を得、そのＸＲＰＤ図を、図２１に示した。

【0089】

Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＸＶ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝９．２４７°、９．９８２°、１３．４°、１５．７８１°、１６．５５°、１６．９２９°、１８．７０４°、２０．１４°、２０．７８°、２１．１°、２２．４９７°、２３．６５４°、２５．０１３°、２５．６６７°、２７．０２６°、２８．１８６°、２２．７１５°、２８．８２２°、２９．２６５°、２９．７６２°の回折角に特徴的なピークを有した。

【0090】

【表16】

【0091】

ＸＶ型結晶は、１２０℃に加熱されて２．２％減量し、結晶型変換が生じた。

【図1(1)】

【図1(2)】

【図1(3)】

【図2(1)】

【図2(2)】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【手続補正書】

【提出日】2024-07-29

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶であって、Ｃｕ－Ｋα線を用いて、前記ＸＶＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ値＝９．３２５°、１５．７８７°、１６．５５°の回折角に特徴的なピークを有し、ただし、２θ値の誤差範囲での変化が許容される、化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶。

【化1】

【請求項2】

下表に示された回折ピークを有する、請求項１に記載の化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶。

【表1】

【請求項3】

請求項１又は２に記載の化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶を製造する方法であって、
ＸＶＩ型又はＸＶＩＩ型結晶を、４０～１６０℃、好ましくは６０～９０℃、より好ましくは６０℃で、１日間ないし１０日間、好ましくは５～１０日間、より好ましくは１日間放置して、ＸＶＩＩＩ型結晶を得ることを含む、方法。

【請求項4】

前記ＸＶＩ型結晶の製造工程は、化合物（３）を、体積比が１０：１～９０、好ましくは１０：１～５０、より好ましくは１０：１～２０であるエタノール／水混合溶媒において、１～７２時間、好ましくは１～５０時間、より好ましくは１０～４０時間、より好ましくは２４時間懸濁撹拌し、ろ過して、ＸＶＩ型結晶を得ることを含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記ＸＶＩＩ型結晶は、ＸＶＩ型結晶を、窒素雰囲気で、４０～５８℃、好ましくは５５℃に加熱して適宜な時間で保温することで得られるか、或いは、ＸＶＩ型結晶を、常温で５～７２時間、好ましくは１０～５０時間、より好ましくは２４時間真空乾燥することで得られる、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

請求項１又は２に記載の化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶と、任意の医薬補助剤とを含む、医薬組成物。

【請求項7】

抗ＨＩＶ若しくはエイズ治療の医薬品又は医薬品製剤を製造するための、請求項１又は２に記載の化合物（３）のＸＶＩＩＩ型結晶の使用。

【請求項8】

抗ＨＩＶ若しくはエイズ治療の医薬品又は医薬品製剤を製造するための、請求項６に記載の医薬組成物の使用。

【国際調査報告】