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特表2024-546459頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）におけるウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター受容体（ＵＰＡＲ）－ＰＥＴ／ＣＴ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-24
(54)【発明の名称】頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）におけるウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター受容体（ＵＰＡＲ）－ＰＥＴ／ＣＴ
(51)【国際特許分類】
A61K 51/08 20060101AFI20241217BHJP
C07K 7/06 20060101ALI20241217BHJP
G01T 1/161 20060101ALN20241217BHJP
【ＦＩ】
A61K51/08 200
C07K7/06
G01T1/161 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024532174
(86)(22)【出願日】2022-11-29
(85)【翻訳文提出日】2024-07-17
(86)【国際出願番号】 EP2022083665
(87)【国際公開番号】W WO2023099472
(87)【国際公開日】2023-06-08
(31)【優先権主張番号】21211370.8
(32)【優先日】2021-11-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＭＡＴＬＡＢ
(71)【出願人】
【識別番号】523204271
【氏名又は名称】キュラサイト・エー／エス
【氏名又は名称原語表記】ＣＵＲＡＳＩＧＨＴ Ａ／Ｓ
【住所又は居所原語表記】Ｏｌｅ Ｍａａｌｏｅｓ Ｖｅｊ ３，ＤＫ－２２００ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｎ，ＤＥＮＭＡＲＫ
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ケアー，アンドレアス
【テーマコード（参考）】
4C085
4C188
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085HH03
4C085KA29
4C085KB02
4C085KB82
4C085LL18
4C188EE02
4C188FF04
4C188FF07
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA15
4H045BA71
4H045EA51
4H045FA33
(57)【要約】
本発明は、対象のがんをＰＥＴ撮像することによる頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）の予後予測に用いるための陽電子放出イメージング剤であって、前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含む、イメージング剤に関する。
【選択図】図３Ａ
【選択図】図３Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒト患者のがんをＰＥＴ撮像することによる、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）の無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後判定に使用するための陽電子放出イメージング剤であって、前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
前記ｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントであり、
前記ｕＰＡＲ結合性バリアントは、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｔｈｒ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（２βトキシエチル（２［ｂｅｔａ］ｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ））グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）及び
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択され、
－ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値を超えることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が不良であることを示唆しており；並びに
－ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値以下であることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が良好であることを示唆している、
イメージング剤。
【請求項2】
請求項１に記載の使用のための前記イメージング剤であって、前記ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）である、イメージング剤。
【請求項3】
請求項１又は２に記載の使用のための前記イメージング剤であって、式：【化1】
【請求項4】
請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための前記イメージング剤であって、前記予後は、無再発生存期間（ＲＦＳ）である、イメージング剤。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための前記イメージング剤であって、前記イメージング剤を１００～５００ＭＢｑの用量で投与した後、前記イメージング剤を投与してから１０分間～２４時間後にＰＥＴスキャニングが行われ、ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎにより定量化される、イメージング剤。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための前記イメージング剤であって、前記イメージング剤は、２０～４００ＭＢｑ、例えば５０～４００ＭＢｑ、例えば７０～３００ＭＢｑ、例えば１００～３００ＭＢｑ又は例えば１００～３００ＭＢｑの用量で投与される、イメージング剤。
【請求項7】
請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための前記イメージング剤であって、前記イメージング剤は、７０～３００ＭＢｑの用量で投与される、イメージング剤。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための前記イメージング剤であって、〇 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値を超えることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良であることを示唆しており；並びに
〇 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値以下であることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であることを示唆している、
イメージング剤。
【請求項9】
請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための前記イメージング剤であって、前記ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの閾値は、１～４の範囲、例えば２～４の範囲、好ましくは２～３、例えば２．４～２．８の範囲にある、イメージング剤。
【請求項10】
請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための前記イメージング剤であって、前記閾値は、カプラン・マイヤープロット（ログランク検定）における分割点及び対応するハザード比（ＨＲ）を得るためのカットオフを発見する方法により決定される、イメージング剤。
【請求項11】
請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための前記イメージング剤であって、前記ヒト患者は、根治を目的とする放射線治療が指示されている、イメージング剤。
【請求項12】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための前記イメージング剤であって、前記ＨＮＳＣＣは、咽頭、喉頭又は口腔に位置する、イメージング剤。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、患者の腫瘍をＰＥＴ撮像することによる頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）の予後予測に使用するための陽電子放出核種標識ペプチド複合体に関する。特に本発明は、頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）に罹患している対象のＰＥＴ撮像を用いた無再発生存期間（ＲＦＳ）の予後予測における、複合体６８ＧＡ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
従来、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）は飲酒及び喫煙に原因があるとされてきたが、近年の中咽頭がん（ＯＰＳＣＣ）の発症率の上昇にはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）が関係している（１）。現在、ＨＰＶ陽性腫瘍は、西欧におけるＯＰＳＣＣの６３％を占め、予後は非常に良好である（２，３）。ＨＰＶ陽性及びＨＰＶ陰性ＯＰＳＣＣは異なる分子的及び臨床的特徴を示し、新しいステージ分類ガイドラインでは、ＨＰＶ誘発性発がんの代理マーカーとしてのｐ１６免疫組織化学検査に基づくＨＰＶ陽性腫瘍がダウンステージされた（３，４）。
【0003】
しかし、低リスクＨＰＶ陽性ＯＰＳＣＣの減弱治療レジメンについて調査した最近の臨床試験では、減弱群の生存率が低いという結果になった（５－８）。今のところ、減弱治療を受ける候補を識別する信頼性のある方法は存在せず、ＨＰＶ陽性及び陰性ＯＰＳＣＣは同じように治療されている（３，９）。
【0004】
原発腫瘍の広がり（Ｔｕｍｏｒ）、所属リンパ節への転移（Ｎｏｄｅ）及び遠隔転移の有無（Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）（ＴＮＭ）のステージ並びにＨＰＶは、ＨＮＳＣＣの最も重要な予後因子であるが、ＨＰＶ以外に診療で利用できる予後バイオマーカーがない。１８Ｆ－ＦＤＧの予後予測値に関し発表されている結果には一貫性がない（９－１１）。
【0005】
ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター受容体（ｕＰＡＲ）は、細胞外マトリックスを分解することによってがん細胞の浸潤を促進し、増殖や遊走などの幾つかの発がんプロセスを促進する（１２－１４）。ＨＮＳＣＣを含む多くの種類のがんでｕＰＡＲが高発現していることがＰＥＴ以外の手段で報告されており、疾患の高悪性度、遠隔転移及び低い生存率と関連している（１４）。ｕＰＡＲは細胞表面に位置し、周囲組織における発現は限られている（１３）。６８Ｇａ－及び６４Ｃｕ－標識ＡＥ１０５－放射性リガンドをｕＰＡＲ－ＰＥＴに使用した研究が様々ながん種の患者に対し行われているが（１５－１７）、ＨＮＳＣＣに関する研究が行われたことはない。
【0006】
国際公開第２０１４／０８６３６４Ａ１号パンフレットには、ヒトがんのｕＰＡＲ ＰＥＴ撮像に用いるための、６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＡＥ１０５、６４Ｃｕ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５及び６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＡＥ１０５を含む、陽電子放出核種で標識されたペプチドが開示されている。国際公開第２０１４／０８６３６４Ａ１号パンフレットでは、ＨＮＳＣＣについては述べられていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
したがって、ＨＮＳＣＣ患者の予後予測方法を改善することは有益であろう。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本研究の目的は、ＰＥＴ／ＣＴを使用して、ＨＮＳＣＣ患者におけるｕＰＡＲ－ＰＥＴトレーサー（ＡＥ１０５）（一例として６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５）の予後予測値を調査すること及びそれを１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴと比較することにあった。
【0009】
ＨＮＳＣＣ患者において、原発腫瘍によるｕＰＡＲ－ＰＥＴ－トレーサーの取り込みが高値であることが、無再発生存期間（ＲＦＳ）が不良であることと関連しており、一方、原発腫瘍のｕＰＡＲ－ＰＥＴ－トレーサーの取り込みが低値であることが、ＨＮＳＣＣ患者の無再発生存期間（ＲＦＳ）が良好であることと関連していることが見出された。驚くべきことに、特に無再発生存期間（ＲＦＳ）を評価した場合、少量のｕＰＡＲが１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴよりも良好な性能を示した（例えば、実施例５を参照し、図３Ａ及び３Ｃを比較されたい）。
【0010】
したがって、ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴは、不必要な毒性を回避するための減弱治療レジメンを行うこと及びリスク層別化されたフォローアップ計画を立てることを目的として臨床家が低リスクのＨＮＳＣＣ患者を選別するための有望なツールとなる。
【0011】
したがって本発明の目的は、ＨＮＳＣＣ患者の改良された予後予測ツールを提供することに関する。
【0012】
特に本発明の目的は、ＨＮＳＣＣ患者の無再発生存期間（ＲＦＳ）を見極めるための改良された予後予測ツールを提供することにある。
【0013】
したがって、本発明の態様は、がんをＰＥＴで撮像することによる頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）患者の予後判定に使用するための陽電子放出イメージング剤（ｐｏｓｉｔｒｏｎ－ｅｍｉｔｔｉｎｇ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ）であって、
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントである、イメージング剤を提供することにある。
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントである、イメージング剤を提供することにある。
【0014】
２種のｕＰＡＲ－ＰＥＴトレーサーである６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＡＥ１０５及び６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５は、同じ結合性部分、即ちペプチドＡＥ１０５が共通している。更に、これらはいずれもヒト及び動物の両方で試験されており（例えば、１５、１７及び国際公開第２０１４／０８６３６４Ａ１号パンフレット）、乳がん、膀胱がん及び前立腺がんに同様に取り込まれることが実証されている。したがって、理論に束縛されるものではないが、
－ 放射性核種としての６４Ｃｕ又は６８Ｇａと；
－ キレート剤としてＤＯＴＡ又はＮＯＴＡと；
－ 本発明によるｕＰＡＲ結合性ペプチドと；
を含むＰＥＴトレーサーが、ＨＮＳＣＣ患者に対し類似の様式で作用するであろうと考えられている。
－ 放射性核種としての６４Ｃｕ又は６８Ｇａと；
－ キレート剤としてＤＯＴＡ又はＮＯＴＡと；
－ 本発明によるｕＰＡＲ結合性ペプチドと；
を含むＰＥＴトレーサーが、ＨＮＳＣＣ患者に対し類似の様式で作用するであろうと考えられている。
【0015】
本発明の他の態様は、がんをＰＥＴ撮像することによる頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）患者の予後判定に使用するための陽電子放出イメージング剤であって、
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）（ＡＥ１０５）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントである、イメージング剤に関する。
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）（ＡＥ１０５）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントである、イメージング剤に関する。
【0016】
更なる一態様は、がんをＰＥＴ撮像することによる頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）のヒト患者の無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後判定に使用するための陽電子放出イメージング剤であって、
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントであり、
このｕＰＡＲ結合性バリアントは、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｔｈｒ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２βトキシエチル（２［ｂｅｔａ］ｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ））グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）及び
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択され、
－ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値を超えることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が不良であることを示唆しており；並びに
－ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値以下であることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が良好であることを示唆している、
イメージング剤に関する。
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントであり、
このｕＰＡＲ結合性バリアントは、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｔｈｒ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２βトキシエチル（２［ｂｅｔａ］ｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ））グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）及び
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択され、
－ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値を超えることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が不良であることを示唆しており；並びに
－ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値以下であることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が良好であることを示唆している、
イメージング剤に関する。
【0017】
本発明の更なる態様は、患者の頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）の予後を評価するために、ＰＥＴ撮像によりｉｎ ｖｉｖｏ撮像する方法であって、前記方法は：
ａ）本発明により定義したイメージング剤を事前に投与した対象を提供することと；
ｂ）ステップａ）で投与されたイメージング剤の６８Ｇａ放射性同位体からの放射能放出をｉｎ ｖｉｖｏ ＰＥＴ撮像により検出することと；
ｃ）前記放射能放出の位置及び／又は量を表す画像を生成することと；
ｄ）前記対象におけるｕＰＡＲ発現の分布及び程度を決定することであって、前記発現は、前記ｉｎ ｖｉｖｏイメージング剤により放出される前記シグナルと相関している、ことと；
ｅ）決定されたｕＰＡＲ発現の分布及び程度を閾値と比較することと；
を含み、
・ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値を超えることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が不良であることを示唆しており；並びに
・ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値以下であることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が良好であることを示唆している、
方法に関する。
ａ）本発明により定義したイメージング剤を事前に投与した対象を提供することと；
ｂ）ステップａ）で投与されたイメージング剤の６８Ｇａ放射性同位体からの放射能放出をｉｎ ｖｉｖｏ ＰＥＴ撮像により検出することと；
ｃ）前記放射能放出の位置及び／又は量を表す画像を生成することと；
ｄ）前記対象におけるｕＰＡＲ発現の分布及び程度を決定することであって、前記発現は、前記ｉｎ ｖｉｖｏイメージング剤により放出される前記シグナルと相関している、ことと；
ｅ）決定されたｕＰＡＲ発現の分布及び程度を閾値と比較することと；
を含み、
・ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値を超えることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が不良であることを示唆しており；並びに
・ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値以下であることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が良好であることを示唆している、
方法に関する。
【0018】
本発明の更なる他の態様は、ｕＰＡＲを発現している腫瘍をｉｎ ｖｉｖｏ ＰＥＴ撮像することによる、頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）患者の予後予測における、本発明による陽電子放出イメージング剤の使用であって、
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントである、
使用に関する。
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントである、
使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】組み入れ手順のＣＯＮＳＯＲＴフロー図である。
【図2】６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５及び１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴを用いたｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴにおける、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ高値／１８Ｆ－ＦＤＧ低値（Ａ）及び６８Ｇａ－ｕＰＡＲ低値／１８Ｆ－ＦＤＧ高値（Ｂ）の２つの不一致症例に関する標的腫瘍体積を輪郭描出したものである。どちらの症例もステージ３の中咽頭がん（Ｔ３Ｎ０Ｍ０）である。高値及び低値とは、設定されたカットオフを上回る又は下回ることを指す。
【図3A】（Ａ）６８Ｇａ－ｕＰＡＲによるＲＦＳを、対応する６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＳＵＶｍａｘのカットオフ及び１８Ｆ－ＦＤＧ－ＳＵＶｍａｘのカットオフで層別化したカプラン・マイヤープロットである。
【図3B】（Ｂ）６８Ｇａ－ｕＰＡＲによるＯＳを、対応する６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＳＵＶｍａｘのカットオフ及び１８Ｆ－ＦＤＧ－ＳＵＶｍａｘのカットオフで層別化したカプラン・マイヤープロットである。
【図3C】（Ｃ）１８Ｆ－ＦＤＧによるＲＦＳを、対応する６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＳＵＶｍａｘのカットオフ及び１８Ｆ－ＦＤＧ－ＳＵＶｍａｘのカットオフで層別化したカプラン・マイヤープロットである。
【図3D】（Ｄ）１８Ｆ－ＦＤＧによるＯＳを、対応する６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＳＵＶｍａｘのカットオフ及び１８Ｆ－ＦＤＧ－ＳＵＶｍａｘのカットオフで層別化したカプラン・マイヤープロットである。
【図4A】一致群及び不一致群；６８Ｇａ－ｕＰＡＲ及び１８Ｆ－ＦＤＧが両方低値である群（終点が一番上にある曲線）；一方が低値／もう一方が高値である群（終点が真ん中にある曲線）；両方が高値である群（終点が一番下にある曲線）の、（Ａ）無再発生存期間（ＲＦＳ）に対するカプラン・マイヤープロットである。
【図4B】一致群及び不一致群；６８Ｇａ－ｕＰＡＲ及び１８Ｆ－ＦＤＧが両方低値である群（終点が一番上にある曲線）；一方が低値／もう一方が高値である群（終点が真ん中にある曲線）；両方が高値である群（終点が一番下にある曲線）の、（Ｂ）全生存期間（ＯＳ）に対するカプラン・マイヤープロットである。
【0020】
ここで以下に本発明をより詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【0021】
定義
本発明を更に詳細に説明する前に、まず以下の用語及び慣例について定義する：
本発明を更に詳細に説明する前に、まず以下の用語及び慣例について定義する：
【0022】
ＨＮＳＣＣ
頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）は、異質性を持つ悪性腫瘍の群であり、飲酒及び喫煙が原因となることが多いが、高リスクヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の持続感染を原因とするＨＮＳＣＣの発生数も増加している。
頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）は、異質性を持つ悪性腫瘍の群であり、飲酒及び喫煙が原因となることが多いが、高リスクヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の持続感染を原因とするＨＮＳＣＣの発生数も増加している。
【0023】
一実施形態において、本発明によるＨＮＳＣＣは、咽頭、喉頭又は口腔に位置する。
【0024】
６８Ｇａ
ガリウム６８。
ガリウム６８。
【0025】
６４Ｃｕ
銅６４。
銅６４。
【0026】
ＡＥ１０５
Ａｃ－Ａｓｐ－Ｃｈａ－Ｐｈｅ－（Ｄ）Ｓｅｒ－（Ｄ）Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ。
Ａｃ－Ａｓｐ－Ｃｈａ－Ｐｈｅ－（Ｄ）Ｓｅｒ－（Ｄ）Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ。
【0027】
本発明によるペプチドは、例えば、標準的な固相ペプチド化学により合成することができる。
【0028】
ＮＯＴＡ
ＮＯＴＡ：２，２’，２”－（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリイル）三酢酸。
ＮＯＴＡをＡＥ１０５に結合させることにより、ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５（ＮＯＴＡ－Ａｓｐ－Ｃｈａ－Ｐｈｅ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ）とすることができる。これは以下の化学構造で表すことができる：
ＮＯＴＡ：２，２’，２”－（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリイル）三酢酸。
ＮＯＴＡをＡＥ１０５に結合させることにより、ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５（ＮＯＴＡ－Ａｓｐ－Ｃｈａ－Ｐｈｅ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ）とすることができる。これは以下の化学構造で表すことができる：
【0029】
一実施形態において、イメージング剤は６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５である。
【0030】
【化1】
【0031】
ＤＯＴＡ
ＤＯＴＡ（テトラキセタンとしても知られる）は、式（ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＯ２Ｈ）４を有する有機化合物である。この分子は中心の１２員テトラアザ（即ち、４個の窒素原子を含む）環から構成される。ＤＯＴＡは、特にランタノイドイオンの錯形成剤として使用されている。その錯体には造影剤及びがん治療薬としての医療用途がある。
ＤＯＴＡ（テトラキセタンとしても知られる）は、式（ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＯ２Ｈ）４を有する有機化合物である。この分子は中心の１２員テトラアザ（即ち、４個の窒素原子を含む）環から構成される。ＤＯＴＡは、特にランタノイドイオンの錯形成剤として使用されている。その錯体には造影剤及びがん治療薬としての医療用途がある。
【0032】
ＤＯＴＡの好ましいＩＵＰＡＣ名
２，２’，２’’，２’’’－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）四酢酸
６８Ｇａ及び６４ＣＵと錯体を形成し、ＡＥ１０５に結合しているＤＯＴＡを更に後に示す。
２，２’，２’’，２’’’－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）四酢酸
６８Ｇａ及び６４ＣＵと錯体を形成し、ＡＥ１０５に結合しているＤＯＴＡを更に後に示す。
【0033】
無再発生存期間（ＲＦＳ）
「無再発生存期間」（ＲＦＳ）という用語は、診断から局所領域での疾患の再発（ＴＮ部位）及び／又は遠隔転移（Ｍ部位）までの期間として定められた臨床的エンドポイントと定義される。他の原因による死亡は打ち切りとして記録される。無病生存期間（ＤＦＳ）は、あらゆる原因による死亡もイベントとして含めたＲＦＳと定義される。
「無再発生存期間」（ＲＦＳ）という用語は、診断から局所領域での疾患の再発（ＴＮ部位）及び／又は遠隔転移（Ｍ部位）までの期間として定められた臨床的エンドポイントと定義される。他の原因による死亡は打ち切りとして記録される。無病生存期間（ＤＦＳ）は、あらゆる原因による死亡もイベントとして含めたＲＦＳと定義される。
【0034】
局所領域制御（ＬＲＣ）
「局所領域制御」（ＬＲＣ）という用語は、診断から局所領域再発までの期間として定義され、死亡及び遠隔転移は打ち切りとして記録される。
「局所領域制御」（ＬＲＣ）という用語は、診断から局所領域再発までの期間として定義され、死亡及び遠隔転移は打ち切りとして記録される。
【0035】
全生存期間（ＯＳ）
「全生存期間」（ＯＳ）という用語は、診断からあらゆる原因による死亡までの期間として定義される。追跡期間は、放射線治療が指示されてから最初の再発、死亡又は追跡終了日である２０２１年１月１日までの期間から算出した。
「全生存期間」（ＯＳ）という用語は、診断からあらゆる原因による死亡までの期間として定義される。追跡期間は、放射線治療が指示されてから最初の再発、死亡又は追跡終了日である２０２１年１月１日までの期間から算出した。
【0036】
閾値
本発明の文脈における「閾値」、「基準値」又は「カットオフ」は、量に関する基準に関連し、他の値又は特徴をこれと比較することができる。
本発明の文脈における「閾値」、「基準値」又は「カットオフ」は、量に関する基準に関連し、他の値又は特徴をこれと比較することができる。
【0037】
本発明の一実施形態においては、健康な対象のＰＥＴ／ＣＴからｕＰＡＲ量を調査することにより閾値を決定することができる。カットオフの発見、多変量解析などの異なる統計的手法を適用することにより、１つ又は複数の閾値を算出することができる。
【0038】
カットオフを決定する実施例５も参照されたい。
【0039】
これらの結果に基づき、検出された量とリスク集団との関係を示すカットオフを得ることができる。それにより、例えばこのカットオフを用いて、例えばＲＦＳ不良又はＯＳ不良のリスクの上昇に対応するｕＰＡＲ量を決定することができる。
【0040】
リスク評価
本発明者らは、対象の頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）のＲＦＳ及び／又はＯＳなどの予後を予測するための新規な方法の開発に成功した。患者が予後不良となるリスクが高いか否かを判定するためには、カットオフ（基準値）を設定する必要がある。このカットオフは、研究所で、医師が、又は患者ごとに個別に設定することができる。
本発明者らは、対象の頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）のＲＦＳ及び／又はＯＳなどの予後を予測するための新規な方法の開発に成功した。患者が予後不良となるリスクが高いか否かを判定するためには、カットオフ（基準値）を設定する必要がある。このカットオフは、研究所で、医師が、又は患者ごとに個別に設定することができる。
【0041】
カットオフ値は：多変量検定（ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｔｅｓｔ）（部分的最小二乗判別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）、ランダムフォレスト、サポートベクターマシンなど）、パーセンタイル、平均値±標準偏差；中央値；倍率変化などの複数の方法を用いて設定することができる。
【0042】
多変量判別分析その他のリスク評価は、無料又は市販のコンピュータ用統計パッケージ（ＳＡＳ、ＳＰＳＳ、Ｍａｔｌａｂ、Ｒなど）又は当業者に知られている他の統計ソフトウェアパッケージ若しくはスクリーニングソフトウェアを用いて行うことができる。
【0043】
当業者には明らかであるが、上に述べたどの実施形態においても、各対象の判別分析の結果はリスクカットオフ値を変更することによって変化し得る。
【0044】
統計学を用いて各値の有意性を評価することができる。データセットに適用される慣用されている統計学的検定としては、ｔ検定、ｆ検定又はデータを比較する更に高度な検定及び方法が挙げられる。このような検定又は方法を用いることにより、２つ以上のサンプルが有意に異なるか否かを決定することができる。
【0045】
有意性は、当業者に知られている標準的な統計学方法論により決定することができる。
【0046】
選択した基準値は、試験を適用する哺乳動物／対象に応じて変更され得る。
【0047】
好ましくは、本発明による対象はヒトである。
【0048】
選択された基準値は、当該技術分野において知られているように、所望により、異なる特異度又は感度が得られるように変更することができる。感度及び特異度は、統計学において、バイオマーカー又は診断検査の優良性及び信頼性の高さを表すため及び定量化するために広く使用されている。感度は、バイオマーカー又は診断検査がどの程度疾患の検出に優れているかを評価するものであり、一方、特異度は、ある個体（即ち、対照、疾患のない患者）にリスクがないことをどの程度正しく判別できるかを推定するものである。
【0049】
感度及び特異度の説明に伴い、幾つかの用語；真陽性（ＴＰ）、真陰性（ＴＮ）、偽陰性（ＦＮ）及び偽陽性（ＦＰ）が使用される。具合の悪い患者にある疾患が存在することが証明された場合、診断検査の結果はＴＰと見做される。ある個体（即ち、対照、疾患のない患者）に疾患が存在せず、診断検査で疾患がないことが確認された場合、その検査結果はＴＮとなる。診断検査が、疾患のない個体にそのような疾患が存在すると示した場合、この検査結果はＦＰとなる。そして、診断検査が、疾患のある患者を疾患が存在しないと示した場合、この検査結果はＦＮである。
【0050】
感度
本明細書において使用される感度とは、実際の陽性のうち、陽性であると正しく識別される割合、即ち、標準よりも（ａｂｏｖｅ ｎｏｒｍａｌ）予後不良であると識別される、予後不良となるリスクが標準よりも高い対象のパーセンテージの尺度を指す。
本明細書において使用される感度とは、実際の陽性のうち、陽性であると正しく識別される割合、即ち、標準よりも（ａｂｏｖｅ ｎｏｒｍａｌ）予後不良であると識別される、予後不良となるリスクが標準よりも高い対象のパーセンテージの尺度を指す。
【0051】
通常、検査の感度は、標的の障害を有する、即ち、予後不良となるリスクが標準より高い者の総数のうちの、真陽性の割合と説明することができる。標的の障害を有する患者の総数は、（検出された）真陽性（ＴＰ）及び（検出されなかった）偽陰性（ＦＮ）の合計である。
【0052】
特異度
本明細書において使用される特異度とは、陰性のうち、陰性であると正しく識別された割合、即ち、予後不良となるリスクが標準よりも高くないと識別された、予後不良のリスクが高くない哺乳動物のパーセンテージの尺度を指す。理想的な診断検査は、特異度が１００％である、即ち、予後不良となるリスクが標準より高い対象のみを検出し、したがって、偽陽性の結果が出ず、且つ感度が１００％である、即ち、予後不良となるリスクが標準より高い対象を全て検出し、したがって、偽陰性の結果が出ない検査である。
本明細書において使用される特異度とは、陰性のうち、陰性であると正しく識別された割合、即ち、予後不良となるリスクが標準よりも高くないと識別された、予後不良のリスクが高くない哺乳動物のパーセンテージの尺度を指す。理想的な診断検査は、特異度が１００％である、即ち、予後不良となるリスクが標準より高い対象のみを検出し、したがって、偽陽性の結果が出ず、且つ感度が１００％である、即ち、予後不良となるリスクが標準より高い対象を全て検出し、したがって、偽陰性の結果が出ない検査である。
【0053】
通常、どの検査も、各尺度の間にトレードオフが存在する。例えば、製造時に不良品を検査する設定で、ほぼ全ての不良部品を識別する可能性を高めるために（高感度）、機能している部品を廃棄する（低特異度）リスクを負っても構わない場合もある。このトレードオフはＲＯＣ曲線を用いてグラフで表すことができる。
【0054】
特異度を選択することにより、所与の研究／集団において、及び所与の施設が許容できる偽陽性症例の割合が決まる。特異度を下げると感度が上昇する。
【0055】
当業者に一般に理解されているように、予後をスクリーニングするための方法は意思決定のプロセスであり、したがって、選択される特異度及び感度は、所与の施設／臨床担当者が何を最適な結果と考えるかに依存する。
【0056】
ＳＵＶｍａｘ
本文脈における「ＳＵＶｍａｘ」という用語は、悪性組織に取り込まれたｕＰＡＲ及びＦＤＧを測定するために広く用いられている、「正規化された取り込み値の最大値」（ＳＵＶｍａｘ）を意味する。取り込み値が高いことは、がん細胞に取り込まれた又は結合したトレーサーが多いことを表しており、これをＰＥＴを用いて画像化及び定量化することができる。
本文脈における「ＳＵＶｍａｘ」という用語は、悪性組織に取り込まれたｕＰＡＲ及びＦＤＧを測定するために広く用いられている、「正規化された取り込み値の最大値」（ＳＵＶｍａｘ）を意味する。取り込み値が高いことは、がん細胞に取り込まれた又は結合したトレーサーが多いことを表しており、これをＰＥＴを用いて画像化及び定量化することができる。
【0057】
ＳＵＶｍｅａｎ
本文脈における「ＳＵＶｍｅａｎ」という用語は、正規化された取り込み値の平均値を意味する。
本文脈における「ＳＵＶｍｅａｎ」という用語は、正規化された取り込み値の平均値を意味する。
【0058】
頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）患者のＰＥＴ撮像による予後判定に使用するためのイメージング剤
頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）患者の予後判定を改善することは、例えば、不必要な毒性を回避するべく臨床家が減弱治療レジメンを選択できるようにするために重要である。したがって本発明の態様は、頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）患者のがんをＰＥＴ撮像することによる予後判定に使用するための、陽電子放出イメージング剤であって、
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントである、
イメージング剤に関する。
頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）患者の予後判定を改善することは、例えば、不必要な毒性を回避するべく臨床家が減弱治療レジメンを選択できるようにするために重要である。したがって本発明の態様は、頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）患者のがんをＰＥＴ撮像することによる予後判定に使用するための、陽電子放出イメージング剤であって、
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントである、
イメージング剤に関する。
【0059】
驚くべきことに、実施例項（実施例５）に概説するように、ｕＰＡＲ－ＰＥＴ及び慣用されている１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン、ＴＮＭステージ並びにｐ１６の発現状態（ｓｔａｔｕｓ）を含めた多変量解析モデルにおいて、ｕＰＡＲ－ＰＥＴのみが、ＲＦＳとして表される予後に関し有意なままであったことが判明した。
【0060】
ｕＰＡＲ結合性ペプチド（ＡＥ１０５を含む）の様々なｕＰＡＲ結合性バリアントが国際公開第２０１４／０８６３６４Ａ１号パンフレットに開示されている。したがって、一実施形態において、ｕＰＡＲ結合性バリアントは、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｔｈｒ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２βトキシエチル（２［ｂｅｔａ］ｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ））グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）及び
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択される。
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｔｈｒ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２βトキシエチル（２［ｂｅｔａ］ｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ））グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）及び
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択される。
【0061】
イメージング剤のｕＰＡＲ結合性部分は、好ましくは、ＡＥ１０５として知られているものである。したがって、一実施形態において、ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）である。
【0062】
他の実施形態において、Ｃ末端はカルボン酸又はアミドである。
【0063】
更なる実施形態において、イメージング剤は、式：
【0064】
【化2】
【0065】
を有する。
がんの位置特定を更に向上させるために、ＰＥＴスキャンを他の種類のスキャニングと併用することもある。したがって、一実施形態において、予後判定は、ＰＥＴ／ＣＴスキャニング及び／又はＰＥＴ／ＭＲスキャニングを含む。実施例項においては、ＰＥＴ／ＣＴが使用されている。
がんの位置特定を更に向上させるために、ＰＥＴスキャンを他の種類のスキャニングと併用することもある。したがって、一実施形態において、予後判定は、ＰＥＴ／ＣＴスキャニング及び／又はＰＥＴ／ＭＲスキャニングを含む。実施例項においては、ＰＥＴ／ＣＴが使用されている。
【0066】
予後判定を更に定義することができる。したがって、一実施形態において、予後予測とは、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後判定である。実施例項においては、ＲＦＳ及びＯＳが評価されている。
【0067】
好ましい実施形態において、予後判定は、無再発生存期間（ＲＦＳ）である。繰り返しになるが、例えば、実施例５における、ｕＰＡＲ－ＰＥＴ及び慣用されている１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン、ＴＮＭステージ並びにｐ１６の発現状態を含めた多変量解析モデルにおいて、ｕＰＡＲ－ＰＥＴのみがＲＦＳとして表される予後に関し有意なままであったことが見出された。
【0068】
異なる量（ＭＢｑ）のイメージングを使用することができる。イメージング剤を投与してからスキャニングを行うまでの時間も変化し得る。したがって、一実施形態において、イメージング剤を、２０～５００ＭＢｑ、例えば１００～５００ＭＢｑの用量で投与した後、イメージング剤を投与してから１０分間～２４時間後にＰＥＴスキャニングを行い、ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎにより定量化を行う。
【0069】
他の実施形態において、イメージング剤は、２０～４００ＭＢｑ、例えば５０～４００ＭＢｑ、例えば７０～３００ＭＢｑ、例えば１００～３００ＭＢｑ又は例えば１００～３００ＭＢｑの用量で、好ましくは１５０～２５０ＭＢｑなどの用量で、より好ましくは１７０～２３０ＭＢｑの用量で投与される。したがって、好ましい実施形態において、イメージング剤は、７０～３００ＭＢｑの用量で、好ましくは１５０～２５０ＭＢｑなどの用量で投与される。実施例項においては約２００ＭＢｑを使用し、ＰＥＴ撮像はＳｉｅｍｅｎｓ Ｂｉｏｇｒａｐｈｍ ＣＴ ６４ ｓｌｉｃｅを用いて実施した。しかしながら、他の装置がより高感度である可能性もあり、それにより、イメージング剤の量をより少なく（ＭＢｑ）することも可能である。
【0070】
一実施形態においては、撮像に十分な放射能でＰＥＴ撮像することを可能にするのに十分な量のイメージングエージング（ａｇｉｎｇ）が投与される。
【0071】
６８Ｇａの半減期は約１時間（６８分間）であるため、ＰＥＴスキャニングまでの現実的な時間は１０分間～５時間、好ましくは２０分間～３時間である。６４Ｃｕの半減期は約１２．７時間であるため、ＰＥＴスキャニングまでの間隔を２０分間～２４時間とすることが現実的である。
【0072】
したがって、関連する実施形態において、ＰＥＴスキャニングは、イメージング剤を投与してから２０分間～１０時間後、例えばイメージング剤を投与してから２０分間～５時間後、例えば３０分間～３時間後に行われる。
【0073】
更なる他の実施形態において、本発明によるイメージング剤は、イメージング剤を、１種又は複数種の医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物中に含まれる。
【0074】
予後判定が可能になるように閾値（カットオフ／基準値）を含めることができる。つまり、一実施形態において、本発明による使用のためのイメージング剤に関し、
〇 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値を超えることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が不良であることを示唆しており；並びに
〇 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値以下であることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が良好であることを示唆している。
〇 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値を超えることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が不良であることを示唆しており；並びに
〇 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値以下であることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が良好であることを示唆している。
【0075】
実施例５において、具体的な最適な閾値（カットオフ）を算出した（図３Ａ～Ｄも参照されたい）。
【0076】
実施例５にも概説するが、本発明によるイメージング剤は、無再発生存期間（ＲＦＳ）の予後に関し特に有効である。したがって、一実施形態において、
・ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値を超えることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良であることを示唆しており；並びに
・ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値以下であることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であることを示唆している。
・ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値を超えることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良であることを示唆しており；並びに
・ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値以下であることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であることを示唆している。
【0077】
更なる実施形態において、前記ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの閾値は、１～４の範囲、例えば２～４の範囲、好ましくは２～３、例えば２．４～２．８の範囲にある。ＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの閾値は実施例５で算出されている。
【0078】
更なる実施形態において、前記閾値は、カプラン・マイヤープロット（ログランク検定）における分割点及び対応するハザード比（ＨＲ）を得るためのカットオフを発見する方法により決定される。
【0079】
更なる他の実施形態において、前記ヒト患者は、根治を目的とした放射線治療が指示されている。
【0080】
更なる実施形態において、ＨＮＳＣＣは、咽頭、喉頭又は口腔に位置する。
【0081】
一実施形態において、前記予後予測には、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン、ＴＮＭステージ及びｐ１６発現状態のうちの１つ又は複数が更に包含される。しかしながら、驚くべきことに、ＲＦＳとして表される予後に関しては、ｕＰＡＲ－ＰＥＴのみが有意なままであったことが判明したことに留意されたい。
【0082】
好ましい態様において、本発明は、ヒト患者のがんをＰＥＴ撮像することによる、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）の無再発生存期間（ＲＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ）の予後判定に使用するための陽電子放出イメージング剤であって、
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントであり、
このｕＰＡＲ結合性バリアントは、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｔｈｒ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２βトキシエチル（２［ｂｅｔａ］ｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ））グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）及び
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択され、
－ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値を超えることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が不良であることを示唆しており；並びに
－ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値以下であることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が良好であることを示唆しているイメージング剤に関する。
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントであり、
このｕＰＡＲ結合性バリアントは、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｔｈｒ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２βトキシエチル（２［ｂｅｔａ］ｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ））グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）及び
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択され、
－ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値を超えることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が不良であることを示唆しており；並びに
－ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値以下であることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が良好であることを示唆しているイメージング剤に関する。
【0083】
患者の頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）の予後を評価するためにＰＥＴ撮像によりｉｎ ｖｉｖｏ撮像する方法
本発明の他の態様は、患者の頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）の予後を評価するためにＰＥＴ撮像によりｉｎ ｖｉｖｏ撮像する方法であって、前記方法は：
ａ）本発明によるイメージング剤を事前に投与した対象を提供することと；
ｂ）ステップａ）で投与されたイメージング剤の放射性同位体からの放射能放出をｉｎ ｖｉｖｏ ＰＥＴ撮像することにより検出することと；
ｃ）前記放射能放出の位置及び／又は量を表す画像を生成することと；
ｄ）前記対象におけるｕＰＡＲ発現の分布及び程度を決定することであって、前記発現は、前記ｉｎ ｖｉｖｏイメージング剤により放出される前記シグナルと相関している、ことと；
ｅ）決定されたｕＰＡＲ発現の分布及び程度を閾値と比較することと；
を含み、
・ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値を超えることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が不良であることを示唆しており；並びに
・ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値以下であることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が良好であることを示唆している、方法に関する。
本発明の他の態様は、患者の頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）の予後を評価するためにＰＥＴ撮像によりｉｎ ｖｉｖｏ撮像する方法であって、前記方法は：
ａ）本発明によるイメージング剤を事前に投与した対象を提供することと；
ｂ）ステップａ）で投与されたイメージング剤の放射性同位体からの放射能放出をｉｎ ｖｉｖｏ ＰＥＴ撮像することにより検出することと；
ｃ）前記放射能放出の位置及び／又は量を表す画像を生成することと；
ｄ）前記対象におけるｕＰＡＲ発現の分布及び程度を決定することであって、前記発現は、前記ｉｎ ｖｉｖｏイメージング剤により放出される前記シグナルと相関している、ことと；
ｅ）決定されたｕＰＡＲ発現の分布及び程度を閾値と比較することと；
を含み、
・ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値を超えることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が不良であることを示唆しており；並びに
・ 定量化されたＳＵＶｍａｘ及び／又はＳＵＶｍｅａｎの値が閾値以下であることは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であること及び／又は全生存期間（ＯＳ）に関する予後が良好であることを示唆している、方法に関する。
【0084】
本発明による予後判定は、臨床家が、患者の根治を目的とする放射線治療などの治療プロトコルを選択するために使用することができる。つまり、一実施形態において、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が良好であることが示唆された場合、前記対象には、不必要な毒性を回避するための減弱治療レジメンの計画及び／又はリスク層別化されたフォローアップ計画が立てられ得る。一実施形態において、前記治療は、根治を目的とする放射線治療である。
【0085】
本文脈における減弱治療プロトコルは、無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する予後が不良な患者と比較して、患者に対する毒性／有害性が低いと考えられるプロトコルである。
【0086】
一実施形態において、前記減弱治療では、放射線治療が回避されるか又は低減される。
【0087】
ｉｎ ｖｉｖｏ ＰＥＴ撮像による頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）患者の予後予測における陽電子放出イメージング剤の使用
本発明の更なる態様は、ｕＰＡＲを発現している腫瘍をｉｎ ｖｉｖｏ ＰＥＴ撮像することによる頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）患者の予後予測における、本発明による陽電子放出イメージング剤の使用であって、
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントである、
使用に関する。
本発明の更なる態様は、ｕＰＡＲを発現している腫瘍をｉｎ ｖｉｖｏ ＰＥＴ撮像することによる頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）患者の予後予測における、本発明による陽電子放出イメージング剤の使用であって、
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントである、
使用に関する。
【0088】
この態様の代替的な部分においては、前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含む。
【0089】
同様に、一実施形態において、そのｕＰＡＲ結合性バリアントは、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ），
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ），
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｔｈｒ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２βトキシエチル（２［ｂｅｔａ］ｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ））グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）及び
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択される。
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ），
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ），
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｔｈｒ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（Ｎ－（２βトキシエチル（２［ｂｅｔａ］ｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ））グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）及び
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択される。
【0090】
本発明の更なる態様は、頭頸部がん（ＨＮＳＣＣ）患者のがんをＰＥＴ撮像することによる予後判定に使用するための陽電子放出イメージング剤であって、
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントである、イメージング剤に関する。
前記イメージング剤は、キレート剤であるＮＯＴＡ又はＤＯＴＡを介して放射性核種である６８Ｇａ又は６４Ｃｕに結合されたｕＰＡＲ結合性ペプチドを含み；
このｕＰＡＲ結合性ペプチドは、（Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）であるか又はそのｕＰＡＲ結合性バリアントである、イメージング剤に関する。
【0091】
同様に、一実施形態において、そのｕＰＡＲ結合性バリアントは、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｔｈｒ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（２βトキシエチル（２［ｂｅｔａ］ｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ））グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）及び
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択される。
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｓｅｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｇｌｎ）－（Ｔｙｒ）（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｔｈｒ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（β－２－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ｄ－Ｇｌｕ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｓｅｒ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｌｅｕ）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｌｅｕ）－（Ｔｒｐ）－（Ｉｌｅ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｔｙｒ）－（Ｌｅｕ）（β－１－ナフチル－Ｌ－アラニン）－（Ｄ－Ｈｉｓ）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－ベンジルグリシン）－（２βトキシエチル（２［ｂｅｔａ］ｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ））グリシン）、
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（メチルナフタリル）グリシン）－（Ｎ－（２－メトキシエチル）グリシン）及び
・ （Ａｓｐ）－（β－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン）－（Ｐｈｅ）－（Ｄ－Ｓｅｒ）－（Ｄ－Ａｒｇ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｄ－Ｐｈｅ）－（Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）グリシン）－（Ｉｌｅ）；
からなる群から選択される。
【0092】
一実施形態において、イメージング剤は、６８Ｇａ－ＮＯＴＡ及び本発明に関し概説したｕＰＡＲ結合性ペプチドを含む。
【0093】
一実施形態において、イメージング剤は、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ及び本発明に関し概説したｕＰＡＲ結合性ペプチドを含む。一実施形態において、イメージング剤は、式：
【0094】
【化3】
【0095】
一実施形態において、イメージング剤は、６４Ｃｕ－ＮＯＴＡ及び本発明に関し概説したｕＰＡＲ結合性ペプチドを含む。一実施形態において、イメージング剤は、式：
【0096】
【化4】
【0097】
一実施形態において、イメージング剤は、６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ及び本発明に関し概説したｕＰＡＲ結合性ペプチドを含む。一実施形態において、イメージング剤は、式：
【0098】
【化5】
【0099】
放射性核種－キレート剤－ｕＰＡＲ結合性ペプチド（ＡＥ１０５を含む）の様々な変形形態が国際公開第２０１４／０８６３６４Ａ１号パンフレットにも開示されており、当該明細書を参照により本明細書に援用する。
【0100】
２種のｕＰＡＲ－ＰＥＴトレーサーである６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＡＥ１０５及び６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５は、同じ結合性部分、即ちペプチドＡＥ１０５が共通している。加えて、これらはいずれもヒト及び動物の両方で試験されており（例えば、１５、１７及び国際公開第ＷＯ２０１４／０８６３６４Ａ１号パンフレット）、乳がん、膀胱がん及び前立腺がんに同様に取り込まれることが実証されている。したがって、理論に束縛されるものではないが、この２種のＰＥＴトレーサーはＨＮＳＣＣ患者に対しても類似の様式で作用するであろうと考えられている。
【0101】
本発明の態様のうちの一つに関連して記載された実施形態及び特徴は本発明の他の態様にも適用されることに留意すべきである。
【0102】
本出願に引用した全ての特許及び非特許参考文献全体を参照により本明細書に援用する。
【0103】
ここで以下の非限定的な実施例において本発明を更に詳細に説明する。
【実施例】
【0104】
実施例１ － 材料及び方法
患者集団
組み入れ基準は、生検により確認された咽頭、喉頭又は口腔のがんと診断されている、根治を目的とする放射線治療が指示されている、提示された情報を理解している、同意取得が可能である、及び年齢１８歳以上である、患者とした。
患者集団
組み入れ基準は、生検により確認された咽頭、喉頭又は口腔のがんと診断されている、根治を目的とする放射線治療が指示されている、提示された情報を理解している、同意取得が可能である、及び年齢１８歳以上である、患者とした。
【0105】
除外基準は、妊娠、泌乳／授乳中、年齢８５歳以上、肥満（体重１４０ｋｇ以上）、喉頭の小さいがん（１Ａ、１Ｂ）、６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５に対するアレルギー、ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴで転移を認めた、並びに他のがん及び閉所恐怖症が事前に判明していることとした。同意取得後、適格患者を組み入れた。組み入れ前にＨＮＳＣＣの診断及びｐ１６の発現状態を組織学的に確認した。喫煙、飲酒、臨床検査、治療計画、検査結果及び組織学的結果、病歴並びにフォローアップ検査の情報を患者の記録から収集した。病期を国際対がん連合（Ｕｎｉｏｎ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｔｒｏｌ）（ＵＩＣＣ）による第８版に従いコード化した。
【0106】
６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴの取得
ＨＮＳＣＣ治療に関する現行の国内ガイドラインによれば、放射線治療は治療決定から１１日以内に開始することになっており、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ及び６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴを前向き研究の一部として、いずれもこの期間内に実施した。放射線治療後の骨壊死のリスクを最小限に抑えるために、患者は歯科検査を受け、抜歯する場合は放射線治療の開始を処置の２週間後まで延期した。その場合、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ及び６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴは処置の前又は少なくとも４日後に予定した。
ＨＮＳＣＣ治療に関する現行の国内ガイドラインによれば、放射線治療は治療決定から１１日以内に開始することになっており、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ及び６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴを前向き研究の一部として、いずれもこの期間内に実施した。放射線治療後の骨壊死のリスクを最小限に抑えるために、患者は歯科検査を受け、抜歯する場合は放射線治療の開始を処置の２週間後まで延期した。その場合、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ及び６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴは処置の前又は少なくとも４日後に予定した。
【0107】
全患者に６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５を約２００ＭＢｑ（中央値１９１、範囲１５８～２０９ＭＢｑ）を静脈内注射し、注射から２０分後に並列型（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ）全身ＰＥＴ／ＣＴスキャンを開始した。全身６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５ ＰＥＴ及び診断目的の造影ＣＴ（頭蓋底～大腿近位部）を、一体型全身ＰＥＴ／ＣＴ（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｂｉｏｇｒａｐｈ ｍＣＴ ６４ ｓｌｉｃｅ、独国エアランゲンのシーメンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ，Ｅｒｌａｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を用いて同時に実施した。リガンドの合成は既報の通りに実施した（１５）。
【0108】
患者を平坦な検査台上に仰臥位で固定し、腕を標準的な解剖学的位置に置き、頭部固定用マスクは装着しなかった。ＣＴスキャンは、１２０ｋＶ、１７０ＭＡＳ、ピッチ０．８で実施した。ＰＥＴデータを、逐次近似再構成法により、飛行時間、点拡がり関数及び吸収補正を用いて、逐次近似回数２、サブセット数２１、ガウシアンフィルタ２ｍｍとして再構成した。
【0109】
画像解析
６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴ及び１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴの画像データを核医学の認定専門技術者２人が解析した。読影者は、関心領域（ＶＯＩ）、他の読影者の結果及び患者情報に関し盲検化された。１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ上の原発腫瘍部位に対応する関心領域を６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴ上で目視で輪郭描出した。６８Ｇａ－ｕＰＡＲリガンド及び１８Ｆ－ＦＤＧの関心領域における取り込みを６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴ及び１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ上のＳＵＶｍａｘとして変数とし、両トレーサーに関し記録した後、再発及び生存に関する情報を取得した。
６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴ及び１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴの画像データを核医学の認定専門技術者２人が解析した。読影者は、関心領域（ＶＯＩ）、他の読影者の結果及び患者情報に関し盲検化された。１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ上の原発腫瘍部位に対応する関心領域を６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴ上で目視で輪郭描出した。６８Ｇａ－ｕＰＡＲリガンド及び１８Ｆ－ＦＤＧの関心領域における取り込みを６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴ及び１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ上のＳＵＶｍａｘとして変数とし、両トレーサーに関し記録した後、再発及び生存に関する情報を取得した。
【0110】
患者が２つの同時性原発性ＨＮＳＣＣを発症していた場合は、ＳＵＶｍａｘが最も高い腫瘍を統計解析に含めた。独立した２人の読影者から得たＳＵＶｍａｘの平均値を統計解析に含めた。
【0111】
治療及びフォローアップ
全ての患者は、国内ガイドラインに従い、化学療法を併用して又は非併用で強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）を受けた（１８）。全ての患者に投与指示線量６６～６８Ｇｙを３３～３４分割で週６回照射し、患者１名は陽子線照射を受けた。進行性疾患の患者は、適応すると評価された場合、毎週シスプラチン投与（４０ｍｇ／ｍ２）を併用し；肝機能及び腎機能検査が正常であり、中枢神経症状のない全ての患者には、低酸素放射線増感剤（ニモラゾール）を毎日投与した（１２００ｍｇ／ｍ２）。国内ガイドラインに従い、全てのＨＮＳＣＣ患者は５年間のフォローアッププログラムに参加した。試験期間中、全ての患者はフォローアッププログラムに参加し、併発症、他の診療科の受診及び死亡者をデンマーク国の個人識別番号で追跡した。
全ての患者は、国内ガイドラインに従い、化学療法を併用して又は非併用で強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）を受けた（１８）。全ての患者に投与指示線量６６～６８Ｇｙを３３～３４分割で週６回照射し、患者１名は陽子線照射を受けた。進行性疾患の患者は、適応すると評価された場合、毎週シスプラチン投与（４０ｍｇ／ｍ２）を併用し；肝機能及び腎機能検査が正常であり、中枢神経症状のない全ての患者には、低酸素放射線増感剤（ニモラゾール）を毎日投与した（１２００ｍｇ／ｍ２）。国内ガイドラインに従い、全てのＨＮＳＣＣ患者は５年間のフォローアッププログラムに参加した。試験期間中、全ての患者はフォローアッププログラムに参加し、併発症、他の診療科の受診及び死亡者をデンマーク国の個人識別番号で追跡した。
【0112】
統計解析
検出力７０％（β：３０％）、有意水準（α）５％、追跡期間２年間とし、２．５のＨＲを検出できるようにするために試験に必要なサンプルサイズは１０４例と算出された。しかしながら、ＣＯＶＩＤ－１９の世界的流行によって臨床試験の実施に遅れが生じ、そのため研究が遅延したものの、追跡期間を延ばすことにより必要なイベント数に到達した。
検出力７０％（β：３０％）、有意水準（α）５％、追跡期間２年間とし、２．５のＨＲを検出できるようにするために試験に必要なサンプルサイズは１０４例と算出された。しかしながら、ＣＯＶＩＤ－１９の世界的流行によって臨床試験の実施に遅れが生じ、そのため研究が遅延したものの、追跡期間を延ばすことにより必要なイベント数に到達した。
【0113】
臨床的エンドポイントは、診断から局所領域での疾患の再発（ＴＮ部位）及び／又は遠隔転移（Ｍ部位）までの期間として定義される無再発生存期間（ＲＦＳ）であり、他の原因による死亡は打ち切りとして記録され、無病生存期間（ＤＦＳ）は、あらゆる原因による死亡もイベントとして含むＲＦＳと定義される。局所領域制御（ＬＲＣ）は、診断から局所領域再発までの期間として定義し、死亡及び遠隔転移は打ち切りとして記録した。全生存期間（ＯＳ）は、診断からあらゆる原因による死亡までの期間として定義した。追跡期間は、放射線治療が指示されてから最初の再発、死亡又は追跡終了日である２０２１年１月１日までの期間から算出した。
【0114】
予後良好及び予後不良の判別に最適なカットオフ（閾値）の決定は、Ｂｕｄｃｚｉｅｓら（１９）により開発されたＲパッケージであるＣｕｔ－ｏｆｆ ｆｉｎｄｅｒを用いて行った。カットオフよりも低い又は高いバイオマーカー発現と生存転帰との間の関連を、差の有意性を評価するためにログランク検定を用いてカプラン・マイヤープロットで可視化した。ＰＥＴ変数を、ＲＦＳ及びＯＳに関し定めたカットオフに応じて二値化した変数として含めて、単変量及び多変量Ｃｏｘ比例ハザードモデルでハザード比を推定した。
【0115】
生存解析に含めたイベント数は：ＲＦＳの解析に１７イベント及びＯＳの解析に１６イベントであった。このイベント数に基づくと、４つの予測因子が、最終的な多変量Ｃｏｘモデルに合理的に含めることができる説明変数の最大数であった。６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘの予後予測値を評価し、それを１８Ｆ－ＦＤＧ ＳＵＶｍａｘと比較するという目的に加えて、画像以外の最も重要なＨＮＳＣＣ予後因子であるＴＮＭステージ及びｐ１６の発現状態（ｐ１６陽性ＯＰＳＣＣ対他の全ての腫瘍）も多変量解析に含めた（９）。モデルの性能をＨａｒｒｅｌｌのＣｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ Ｉｎｄｅｘ（Ｃ－ｉｎｄｅｘ）を用いて推定した。
【0116】
ＳＵＶ測定の評価者間信頼性を級内相関係数（ＩＣＣ）を用いて評価した。
【0117】
ｐ値が＜０．０５であれば統計的に有意と見做した。統計解析はＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｖ．２２（ＩＢＭ Ｃｏｒｐ．Ａｒｍｏｎｋ，ＮＹ）及びＲ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．Ｒｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）を用いて行った。
【0118】
実施例２ － 患者
咽頭、喉頭又は口腔のＨＮＳＣＣと最近診断され、デンマーク国のＲｉｇｓｈｏｓｐｉｔａｌｅｔ ａｎｄ Ｎａｅｓｔｖｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌで根治を目的とする放射線治療が指示された計５７名の患者を２０１７年１２月～２０１９年１１月の本前向き第ＩＩ相試験に連続して組み入れた（図１）。６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５の投与に関連する反応又は有害事象を経験した患者はいなかった。１名は閉所恐怖症のため６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５－（ｕＰＡＲ）－ＰＥＴ／ＣＴスキャンを中止し、２名はリンパ節生検で頭頸部の原発不明腫瘍（ＵＰＴ）と診断されたため統計解析から除外した。患者の特徴を表１に示す。半数を超える患者（５９．２％）が早期の病期（病期１～２）であり、３８．９％は初発時の（ｐｒｉｍａｒｙ）領域リンパ節病変を認めなかった。更に、６１．１％は中咽頭に位置しており、うち７８．７％がｐ１６陽性であった。追跡期間の中央値は３３．８ヵ月（範囲２．３０～４７．２）であった。
咽頭、喉頭又は口腔のＨＮＳＣＣと最近診断され、デンマーク国のＲｉｇｓｈｏｓｐｉｔａｌｅｔ ａｎｄ Ｎａｅｓｔｖｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌで根治を目的とする放射線治療が指示された計５７名の患者を２０１７年１２月～２０１９年１１月の本前向き第ＩＩ相試験に連続して組み入れた（図１）。６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５の投与に関連する反応又は有害事象を経験した患者はいなかった。１名は閉所恐怖症のため６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５－（ｕＰＡＲ）－ＰＥＴ／ＣＴスキャンを中止し、２名はリンパ節生検で頭頸部の原発不明腫瘍（ＵＰＴ）と診断されたため統計解析から除外した。患者の特徴を表１に示す。半数を超える患者（５９．２％）が早期の病期（病期１～２）であり、３８．９％は初発時の（ｐｒｉｍａｒｙ）領域リンパ節病変を認めなかった。更に、６１．１％は中咽頭に位置しており、うち７８．７％がｐ１６陽性であった。追跡期間の中央値は３３．８ヵ月（範囲２．３０～４７．２）であった。
【0119】
【表1】
【0120】
実施例３ － 臨床的追跡調査
１５／１６例で局所領域再発が組織学的に確認され、研究結果の参考にした。１例は組織学的に局所領域再発が確認されなかったが、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ上の原発部位に活動性の腫瘍を有し、肺転移が組織学的に確認された。遠隔転移が疑われた全て（３名）の患者から生検又は手術により生物学的材料を入手した。その結果、再発に関するデータに欠損はなく、原発不明腫瘍（ＵＰＴ）の２例については原発腫瘍のデータが欠損しているため除外した。追跡不能例はなく、組み入れ前に臨床病理学的情報を収集した。
１５／１６例で局所領域再発が組織学的に確認され、研究結果の参考にした。１例は組織学的に局所領域再発が確認されなかったが、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ上の原発部位に活動性の腫瘍を有し、肺転移が組織学的に確認された。遠隔転移が疑われた全て（３名）の患者から生検又は手術により生物学的材料を入手した。その結果、再発に関するデータに欠損はなく、原発不明腫瘍（ＵＰＴ）の２例については原発腫瘍のデータが欠損しているため除外した。追跡不能例はなく、組み入れ前に臨床病理学的情報を収集した。
【0121】
１７例（３１．５％）が再発と診断され、うち７例（１３．０％）が原発部位（Ｔ部位）、５例（９．３％）が原発部位及びリンパ節（ＴＮ部位）、２例（３．７％）がリンパ節（Ｎ部位）、３例（５．６％）が肺への遠隔転移（Ｍ部位）と診断された。２例は２ヵ月後の経過観察時に残存腫瘍に分類された。再発１７例のうち１０例（５８．８％）はｐ１６陰性腫瘍であり、７例（４１．２％）はｐ１６陽性腫瘍であった。局所領域再発の３０％（３／１０）がｐ１６陽性であり、遠隔転移の全例（３／３）がｐ１６陽性と確認された。再発を経験した１７名の患者は全員一次放射線治療の全分割を完了している。
【0122】
追跡期間中に１６例（２９．６％）が死亡し、うち８例（１４．８％）がＨＮＳＣＣ、８例（１４．８％）がＨＮＳＣＣ以外の原因による死亡であり、１例（１．９％）は治療から１ヵ月後に敗血症により死亡、１例は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の憎悪により死亡、１例は肺塞栓症により死亡（死亡前に再発と診断され、手術に成功）、１例はＨＩＶのための定期的な治療を中止し、感染症により死亡、１例は直腸がんにより死亡、２例は肺がんにより死亡、１例は死因不明であったが、死亡２ヵ月前の経過観察時に再発の徴候は見られなかった。がん以外の死亡例で、その前の経過観察時に再発の徴候が認められた例はなかった。治療から１ヵ月後、最初の定期的な経過観察よりも前に敗血症により死亡した１名は、無イベントとして統計解析に含めた。敗血症及びＣＯＰＤ憎悪時の急性期に実施した画像診断では再発の徴候は認められなかった。ＨＮＳＣＣが原因で死亡した６例のうち４例（６６．７％）はｐ１６陰性であり、２例（３３．３％）はｐ１６陽性であった。
【0123】
実施例４ － ６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－及び１８Ｆ－ＦＤＧの取り込み
原発腫瘍のＳＵＶｍａｘの中央値は、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ取り込みに関しては２．９８（範囲１．９４～５．２４）であり、１８Ｆ－ＦＤＧの取り込みに関しては１５．７（範囲４．２４～４５．５）であった（図２）。６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－及び１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴを行うまでの期間の中央値は２．４日（範囲１～４）であった。
原発腫瘍のＳＵＶｍａｘの中央値は、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ取り込みに関しては２．９８（範囲１．９４～５．２４）であり、１８Ｆ－ＦＤＧの取り込みに関しては１５．７（範囲４．２４～４５．５）であった（図２）。６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－及び１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴを行うまでの期間の中央値は２．４日（範囲１～４）であった。
【0124】
実施例５ － カットオフ点及びカプラン・マイヤー曲線
研究の目的
カットオフポイント及びカプラン・マイヤー曲線を決定すること。
研究の目的
カットオフポイント及びカプラン・マイヤー曲線を決定すること。
【0125】
結果
カプラン・マイヤープロット（ログランク検定）の最も有意な分割点として求められる最適なカットオフポイント（閾値）及び対応するハザード比（ＨＲ）を、９５％信頼区間を含めて算出した（１９）。
カプラン・マイヤープロット（ログランク検定）の最も有意な分割点として求められる最適なカットオフポイント（閾値）及び対応するハザード比（ＨＲ）を、９５％信頼区間を含めて算出した（１９）。
【0126】
６８Ｇａ－ｕＰＡＲに関するカットポイントは、ＲＦＳでは２．６３であり、ＯＳでは２．６６であり、ＲＦＳの解析では、患者がカットオフを超える４１人（７５．６％）及びカットオフ未満の１３人（２４．１％）の群に分けられ、ＯＳの解析では、カットオフを超える４０人（７４．１％）及びカットオフ未満の１４人（２５．９％）の群に分けられた。
【0127】
１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴに関するカットポイントは、ＲＦＳでは２２．７であり、ＯＳでは２２．９であり、ＲＦＳの解析では、患者がカットオフ未満の４２人（７７．８％）及びカットオフを超える１２人（２２．２％）の群に分けられ、ＯＳの解析では、患者がカットオフ未満の４３人（７９．６％）及びカットオフを超える１１人（２０．４％）の群に分けられた。
【0128】
結論
カプラン・マイヤー曲線と差に関するログランク解析とを組み合わせた結果、以下の間に有意な関連性が示された：
ａ）無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する不良（ログランクｐ＝０．０１２）とカットオフを超える６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘとの間（図３Ａ）；及び
ｂ）全生存期間（ＯＳ）に関する不良（ログランクｐ＝０．０２）とカットオフを超える６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘとの間（図３Ｂ）。
カプラン・マイヤー曲線と差に関するログランク解析とを組み合わせた結果、以下の間に有意な関連性が示された：
ａ）無再発生存期間（ＲＦＳ）に関する不良（ログランクｐ＝０．０１２）とカットオフを超える６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘとの間（図３Ａ）；及び
ｂ）全生存期間（ＯＳ）に関する不良（ログランクｐ＝０．０２）とカットオフを超える６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘとの間（図３Ｂ）。
【0129】
同様に、カプラン・マイヤー曲線と差に関するログランク解析とを組み合わせた結果、以下の間にも有意な関連性が示された：
ａ）無再発生存期間（ＲＦＳ）の短縮（ｐ＝０．０１２）とカットオフを超える１８Ｆ－ＦＤＧ ＳＵＶｍａｘとの間（図３Ｃ）；及び
ｂ）全生存期間（ＯＳ）に関する不良（ｐ＜０．００１）とカットオフを超える１８Ｆ－ＦＤＧ ＳＵＶｍａｘとの間（図３Ｄ）。
ａ）無再発生存期間（ＲＦＳ）の短縮（ｐ＝０．０１２）とカットオフを超える１８Ｆ－ＦＤＧ ＳＵＶｍａｘとの間（図３Ｃ）；及び
ｂ）全生存期間（ＯＳ）に関する不良（ｐ＜０．００１）とカットオフを超える１８Ｆ－ＦＤＧ ＳＵＶｍａｘとの間（図３Ｄ）。
【0130】
重要なことは、驚くべきことに、特定されたカットオフを下回る６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘは、１８Ｆ－ＦＤＧと比較して、無再発生存期間（ＲＦＳ）及び全生存期間の強力な予測因子であったことである（図３参照）。更に驚くべき（且つ重要な）ことは、特定されたカットオフを下回る６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘは、１８Ｆ－ＦＤＧと比較して、無再発生存期間（ＲＦＳ）の非常に強力な予測因子であったことである（図３Ａ及び３Ｃを比較されたい）。
【0131】
つまり、６８Ｇａ－ｕＰＡＲはＲＦＳの強力な予後マーカーであるため、６８Ｇａ－ｕＰＡＲが低値であった場合に臨床家が減弱治療レジメンを決定することが可能になる。
【0132】
要約すると、ｕＰＡＲ－ＰＥＴ及び慣用されている１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン、ＴＮＭステージ並びにｐ１６の発現状態を含めた多変量解析モデルにおいて、ＲＦＳとして表される予後に関し、ｕＰＡＲ－ＰＥＴのみが有意なままであることが判明した。
【0133】
実施例６ － 生存解析
研究の目的
生存解析を行うこと。
研究の目的
生存解析を行うこと。
【0134】
結果
ＲＦＳ及びＯＳに関するＣｏｘ比例ハザードモデルを用いた単変量及び多変量解析をそれぞれ表２及び表３にまとめる。
ＲＦＳ及びＯＳに関するＣｏｘ比例ハザードモデルを用いた単変量及び多変量解析をそれぞれ表２及び表３にまとめる。
【0135】
【表2】
【0136】
【表3】
【0137】
単変量解析において、原発腫瘍の６８Ｇａ－ｕＰＡＲ取り込みが高値である（カットオフを超える）ことは、ＲＦＳの短縮と有意な関連性を示し（ＨＲ＝８．５３（９５％信頼区間（ＣＩ）１．１２～６４．７）、ｐ＝０．０３８）、ＯＳとは、有意ではないが弱い（ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）関連性を示した（ＨＲ＝７．４４（９５％ＣＩ ０．９８１～５６．４４）、ｐ＝０．０５２）。１８Ｆ－ＦＤＧの取り込みが高値であることは、ＲＦＳ及びＯＳの短縮と有意な関連性を示した（ＨＲ＝３．２７（９５％ＣＩ １．２３７～８．６６）、ｐ＝０．０１７）及び（ＨＲ＝７．１０（９５％ＣＩ ２．６０～１９．４）、ｐ＜０．００１）。ＴＮＭステージの高さ（Ｓ３～４）は、ＲＦＳ（ＨＲ＝３．４６（９５％ＣＩ １．２１６～９．８８）、ｐ＝０．０２０）及びＯＳ（ＨＲ＝６．７２（９５％ＣＩ ２．１２～２１．４）、ｐ＝０．００１）のどちらとも有意に関連していた。
【0138】
６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘ、１８Ｆ－ＦＤＧ ＳＵＶｍａｘ、ＴＮＭステージ及びｐ１６を含めた多変量解析においては、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘのみが依然としてＲＦＳと有意な関連性を示した（ＨＲ８．５０（９５％ＣＩ １．１１～６５．３）、ｐ＝０．０４０）が、ＯＳに関しては有意な関連性を示さなかった（ＨＲ＝４．５８（９５％ＣＩ ０．５８３～３６．０）、ｐ＝０．１４８）。ＯＳに関しては、１８Ｆ－ＦＤＧ ＳＵＶｍａｘが高値であること（ＨＲ＝４．９８６（９５％ＣＩ １．６５８～１４．９９０）、ｐ＝０．００４）及びＴＮＭステージが高いこと（ＨＲ＝３．８５６（９５％ＣＩ １．１１４～１３．３４３）、ｐ＝０．０３３）が依然として有意な関連性を示した。ＤＦＳ解析の結果は、ＤＦＳはＲＦＳイベント及びＯＳイベントの組合せであることを反映していた（データは示さず）。ＬＲＣに関しては、イベントが少な過ぎて、結論を導くだけの検出力がなかったが、ＲＦＳと同じ傾向を示していた。
【0139】
事後解析においては、多変量解析ｃｏｘモデルに６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘを含めることにより、ＲＦＳ解析の予測能力が向上し（Ｃ－ｉｎｄｅｘ：０．７４～０．７８）、１８Ｆ－ＦＤＧを含めた場合も向上した（Ｃ－ｉｎｄｅｘ：０．７６～０．７８）。ＯＳ解析において、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘを含めることにより予測性能が向上し（Ｃ－ｉｎｄｅｘ：０．８１～０．８４）、１８Ｆ－ＦＤＧを含めた場合も向上した（Ｃ－ｉｎｄｅｘ：０．８０～０．８４）。ＴＮＭステージ及びｐ１６のみを含めたモデルのＣ－ｉｎｄｅｘは、ＲＦＳで０．７０、ＯＳで０．７７であった。
【0140】
実施例７ － ６８Ｇａ－ｕＰＡＲ及び１８Ｆ－ＦＤＧの一致
研究の目的
６８Ｇａ－ｕＰＡＲと１８Ｆ－ＦＤＧとの一致を決定すること。
研究の目的
６８Ｇａ－ｕＰＡＲと１８Ｆ－ＦＤＧとの一致を決定すること。
【0141】
結果
事後解析において、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ及び１８Ｆ－ＦＤＧを組み合わせて、設定したカットオフに従い、１）両方のスキャンで低値、２）一方のスキャンが高値／もう一方のスキャンが低値、及び３）両方のスキャンが高値、の群に分けたところ、ＲＦＳ及びＯＳに関する一致率は４０％に近く、ＲＦＳ及びＯＳに関する不一致率は６０％に近いことが示された。
事後解析において、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ及び１８Ｆ－ＦＤＧを組み合わせて、設定したカットオフに従い、１）両方のスキャンで低値、２）一方のスキャンが高値／もう一方のスキャンが低値、及び３）両方のスキャンが高値、の群に分けたところ、ＲＦＳ及びＯＳに関する一致率は４０％に近く、ＲＦＳ及びＯＳに関する不一致率は６０％に近いことが示された。
【0142】
各群の分布を表４及び図４Ａ～Ｂのカプラン・マイヤー曲線に示す。
【0143】
【表4】
【0144】
全体として、ＲＦＳ及びＯＳ解析において群間に有意な差が認められた（ログランクｐ＝０．００１）。ＲＦＳ及びＯＳに関し、両方が高値で一致している群のＲＦＳは、両方が低値で一致している群と比較して有意に不良であった（ｐ＜０．０００１）。一方の取り込みが低値／もう一方が高値である不一致の群は予後が中間であり、両方が高値であった群と比較して、ＲＦＳ及びＯＳの両方に関し、予後が有意に良好であった（ｐ＝０．００６及びｐ＜０．０００１）が、両方が低値の群と比較すると、有意に達しなかったものの（ｐ＝０．１１０及びｐ＝０．０６９）、より不良であった。
【0145】
結論
非常に驚くべきことに、ｕＰＡＲ－ＰＥＴに加えて、慣用されている１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン、ＴＮＭステージ及びｐ１６の発現状態を含めた多変量モデルにおいて、ｕＰＡＲ－ＰＥＴのみが、ＲＦＳとして表される予後に関し有意なままであった。
非常に驚くべきことに、ｕＰＡＲ－ＰＥＴに加えて、慣用されている１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン、ＴＮＭステージ及びｐ１６の発現状態を含めた多変量モデルにおいて、ｕＰＡＲ－ＰＥＴのみが、ＲＦＳとして表される予後に関し有意なままであった。
【0146】
実施例８ － 評価者間信頼性
腫瘍のＳＵＶｍａｘ測定における評価者間信頼性は良好であり、ＩＣＣは０．８３５であった（９５％ＣＩ ０．７１３～０．９０５）。
腫瘍のＳＵＶｍａｘ測定における評価者間信頼性は良好であり、ＩＣＣは０．８３５であった（９５％ＣＩ ０．７１３～０．９０５）。
【0147】
データの考察
本前向き研究から得られた主な知見は、６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５を使用する６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴが、根治を目的とする放射線治療が指示されたＨＮＳＣＣ患者のＲＦＳを予測できることであった。
本前向き研究から得られた主な知見は、６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５を使用する６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴが、根治を目的とする放射線治療が指示されたＨＮＳＣＣ患者のＲＦＳを予測できることであった。
【0148】
単変量解析においては、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＳＵＶｍａｘもＲＦＳを予測したが、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＳＵＶｍａｘ、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＳＵＶｍａｘ、ＴＮＭステージ及びｐ１６免疫組織化学的検査を含めた多変量解析においては、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＳＵＶｍａｘのみが有意なままであった。
【0149】
したがって本発明者らは、根治を目的とする放射線治療が指示されたＨＮＳＣＣ患者の高リスク群及び低リスク群を識別するために、原発腫瘍の６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ ＳＵＶｍａｘカットオフを設定できたことを実証した。ＰＥＴのパラメータであるＳＵＶｍａｘは簡単に得られ、文献に最も多く報告されており、且つＰＥＴの取り込みに関し最も再現性の高い評価基準である（２０）。
【0150】
６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴでＯＳが予測できなかった理由は、本発明者らの研究では非ＨＮＣ関連死が８／１６（５０％）と大きな割合を占めたことで説明できる可能性がある。多くのＨＮＳＣＣ患者は一般健康状態が不良であり、喫煙及び飲酒によるリスクが競合することによって、ＨＮＳＣＣ以外での死亡が増えることが知られている（２１）。しかしながら、本発明者らの研究は、ＨＮＳＣＣ関連死の予測において６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴを評価するための検出力を有していなかった。
【0151】
ｕＰＡＲの発現は腫瘍の浸潤及び転移過程に関与しているので（１２，１４）、ｕＰＡＲ－ＰＥＴのレベルが高いことが再発と関係していることは驚くべきことではない。前段階の６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴの第Ｉ相臨床試験（１６，１７，２２）に加えて、一連の前臨床試験（１３，２３－２６）においても、本発明者らによる６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴで実際にｕＰＡＲ発現が可視化されることが実証されている。
【0152】
１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ ＳＵＶｍａｘは最も一般的且つ十分に特徴付けられたＰＥＴ取り込みの指標であり、様々ながんの予後マーカーとして提案されている。したがって、本発明者らの研究において、本発明者らは、比較を行うために１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ ＳＵＶｍａｘを予め定義した。ＨＮＳＣＣに関しては、幾つかの研究で、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ ＳＵＶｍａｘは予後に関する情報を確実に保持していると結論付けられているが、その結果は一致していない。その研究の殆どは後向きコホート研究であり、その関心事は、単に１８Ｆ－ＦＤＧが既知の臨床危険因子、特に腫瘍径の代用マーカーとなることにあった（１０，１１）。一方、本発明者らの結果は、単変量解析において６８Ｇａ－ｕＰＡＲ及び１８Ｆ－ＦＤＧのＳＵＶｍａｘがどちらも患者の転帰の有意な予測因子となるというエビデンスを支持している。
【0153】
１８Ｆ－ＦＤＧは腫瘍特異的ではなく、画像読影においては、生理学的な取り込みや頭頸部の複雑な解剖学的組織構造に起因する様々な落とし穴が存在する（２７）。本発明者らは、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ ＳＵＶｍａｘは多変量モデルにおいてＯＳを予測することができるが、ＲＦＳは予測できないことを見出した。多変量モデルにおいて、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴはＲＦＳに関し有意なままであったが、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴは有意ではなく、これは、６８Ｇａ－ｕＰＡＲを用いて得られる予後情報が１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴとは異なることを示している。この２種のトレーサーは異なる目的で使用することができ、腫瘍全体の非侵襲的な詳細な特徴付けにおいて互いに補完し合うことができる（２８－３０）。６８Ｇａ－ｕＰＡＲと１８Ｆ－ＦＤＧとが一致すれば、将来的に、個別化治療及びフォローアップ戦略を目的とする低（両方低値）、中（一方が低値／もう一方が高値）及び高リスク患者（両方高値）のリスク層別化のための追加情報となり得る。
【0154】
より最近では、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴの取り込み指標である代謝腫瘍体積（ＭＴＶ）及び総腫瘍代謝量（ＴＬＧ）が有望な予後予測結果を示しており、将来的に、このようなパラメータをより後の段階の相試験に含めることは興味深いことである（３１）。それでも尚、これらのパラメータには幾つかの制限があり、ボリュームセグメンテーション及び閾値に関する共通見解は確立されていない（３１）。６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴによる予後判定に関しては、本発明者らは、腫瘍内の最も攻撃的な表現型の特徴付けに、及び予後予測因子として、ＳＵＶｍａｘが体積の測定値よりも適切な指標であると考えている。
【0155】
本研究は、中程度の規模の研究対象集団における最初の概念実証研究である。集団の正確な構成にも依存し得るカットオフ値を正確に設定するためには、将来的により規模の大きい前向き（第ＩＩＩ相）試験が必要である。それでも、本発明者らは、現段階のＳＵＶｍａｘカットオフ点である２．６３を用いて、再発リスクの低い２５％の患者を識別した。化学放射線治療には相当な毒性が付随するため、選別された患者の治療を減弱化する計画が探し求められており、６８Ｇａ－ｕＰＡＲによって、そのような低リスク患者を高い信頼性で識別することが支援され得る（７）。
【0156】
更に、頭頸部がん治療後のサーベイランス戦略にはかなりの差がある（３２）。定期的な画像診断は標準化されておらず、患者に要求される追跡来院の回数がより少ない場合も多い（３３）。６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴの結果が検証されれば、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴがリスク層別化されたフォローアップ計画の発展に寄与する可能性もある。
【0157】
過去数十年間、ＨＮＳＣＣ患者の治療を最適化する研究は、放射線治療の幾何学的精度に焦点が当てられていたが、それが生物学的精度に移行し始めている。６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴによる予後予測の長所は、取り込みが低く、殆ど取り込みがない腫瘍もあり得ることから、腫瘍病変を視覚的に輪郭描出するのではなく、定量的に読み取りを行うことにある。したがって、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴが診断ツールとして１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴと置き換わることはない。加えて、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴは、ｕＰＡＲを標的とする光プローブを用いたｕＰＡＲを標的とする光ガイド下（ｏｐｔｉｃａｌ ｇｕｉｄｅｄ）手術に適格な患者を選別するため又はｕＰＡＲを標的とする放射性核種療法に適格な患者を選別するため、及び腫瘍の取り込みが高値である患者のＩＭＲＴにおいて、ｕＰＡＲを標的とする線量投与を個別化した外部放射線治療の計画を立てるための、重要なコンパニオン診断となり得る（２３，３４－３７）。
【0158】
結論
６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５を用いた６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴの予後予測の影響を評価する現在の第ＩＩ相臨床試験において、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ ＳＵＶｍａｘが、根治を目的とする放射線治療が指示されたＨＮＳＣＣ患者のＲＦＳを予測できることが示された。６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘ、１８Ｆ－ＦＤＧ ＳＵＶｍａｘ、ＴＮＭステージ及びｐ１６の発現状態を含めた多変量解析において、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘのみがＲＦＳに関し有意なままであった。ＯＳについては、ＴＮＭステージ及び１８Ｆ－ＦＤＧ ＳＵＶｍａｘが有意であった。
６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＡＥ１０５を用いた６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ／ＣＴの予後予測の影響を評価する現在の第ＩＩ相臨床試験において、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ－ＰＥＴ ＳＵＶｍａｘが、根治を目的とする放射線治療が指示されたＨＮＳＣＣ患者のＲＦＳを予測できることが示された。６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘ、１８Ｆ－ＦＤＧ ＳＵＶｍａｘ、ＴＮＭステージ及びｐ１６の発現状態を含めた多変量解析において、６８Ｇａ－ｕＰＡＲ ＳＵＶｍａｘのみがＲＦＳに関し有意なままであった。ＯＳについては、ＴＮＭステージ及び１８Ｆ－ＦＤＧ ＳＵＶｍａｘが有意であった。
【0159】
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【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【国際調査報告】