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▶ ゼノ ロイアルティー アンド マイルストーンズ リミテッド ライアビリティー カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-26
(54)【発明の名称】がんに対するＷＥＥ１阻害剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20241219BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20241219BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20241219BHJP
A61K 31/4155 20060101ALI20241219BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241219BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241219BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61K31/517
A61K31/496
A61K31/4155
A61P35/00
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024524692
(86)(22)【出願日】2022-12-14
(85)【翻訳文提出日】2024-04-24
(86)【国際出願番号】 US2022081596
(87)【国際公開番号】W WO2023114875
(87)【国際公開日】2023-06-22
(31)【優先権主張番号】63/265,438
(32)【優先日】2021-12-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518346476
【氏名又は名称】リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ドネイト，フェルナンド
(72)【発明者】
【氏名】イザディ，フーマン
(72)【発明者】
【氏名】デ ジョン，ペトリュス ルドルフ
(72)【発明者】
【氏名】サマター，アフメド アブディ
(72)【発明者】
【氏名】バンカー，ケビン デュアン
(72)【発明者】
【氏名】ファン，ピーター キンファ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC37
4C086BC45
4C086BC50
4C086CB06
4C086GA02
4C086GA03
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】
本明細書では、結腸直腸がん、膵臓がん、及び／又は非小細胞肺がんなどの疾患又は状態を治療するための、単独の、又はＫＲＡＳ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩と組み合わせた、ＷＥＥ１化合物又はその薬学的に許容される塩が開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象におけるがんを治療するための有効量の化合物（Ａ）の使用であって、化合物（Ａ）は、
【化1】
又はその薬学的に許容される塩であり；
前記がんが、結腸直腸がん、膵臓がん及び非小細胞肺がんから選択され；
前記対象が、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異からなる群から選択される突然変異を有する、使用。
【請求項2】
対象におけるがんを治療するための有効量の化合物（Ｂ）の使用であって、化合物（Ｂ）は、ＡＺＤ－１７７５又はその薬学的に許容される塩であり；
前記がんが、結腸直腸がん、膵臓がん及び非小細胞肺がんから選択され；
前記対象が、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異からなる群から選択される突然変異を有する、使用。
【請求項3】
前記対象は、ソトラシブ、アダグラシブ、ＪＤＱ４４３、ＭＲＴＸ－１２５７、ＭＲＴＸ１１３３、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１０７、ＢＡＹ－２９３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ－２８５２、ＢＭＳ－２１４６６２、ＭＲＴＸ８４９、ＭＲＴＸ８４９－ＶＨＬ（ＬＣ２）、ＰＲＯＴＡＣ Ｋ－Ｒａｓ Ｄｅｇｒａｄｅｒ－１（化合物５１８、ＣＡＳ番号２３７８２５８－５２－５）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ＲＭＣ－０３３１、ＧＤＣ－６０３６、ＬＹ３５３７９８２、Ｄ－１５５３、ＡＲＳ－３２４８（ＪＮＪ７４６９９１５７）、ＢＩ－１７０１９６３、及びＡＵ－８６５３（ＡＵ－ＢＥＩ－８６５３）からなる群から選択されるＫＲＡＳ阻害剤の有効量を更に投与される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項4】
前記ＫＲＡＳ阻害剤が、ソトラシブである、請求項３に記載の使用。
【請求項5】
前記ＫＲＡＳ阻害剤が、アダグラシブである、請求項３に記載の使用。
【請求項6】
前記ＫＲＡＳ阻害剤が、ＭＲＴＸ８４９である、請求項３に記載の使用。
【請求項7】
前記突然変異が、ＫＲＡＳ突然変異である、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項8】
前記突然変異が、ＴＰ５３突然変異である、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項9】
前記突然変異が、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異である、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項10】
前記がんが、結腸直腸がんである、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項11】
前記がんが、膵臓がんである、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項12】
前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
例えば、本出願とともに提出される出願データシート又は請求において、２０２１年１２月１５日に出願された米国仮出願第６３／２６５，４３８号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を含む、外国又は国内優先権の主張が確認される任意及び全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
例えば、本出願とともに提出される出願データシート又は請求において、２０２１年１２月１５日に出願された米国仮出願第６３／２６５，４３８号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を含む、外国又は国内優先権の主張が確認される任意及び全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、本明細書に開示されるのは、併用療法、並びに、本明細書に記載の併用療法を用いて疾患及び／又は病態を治療する方法である。
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、本明細書に開示されるのは、併用療法、並びに、本明細書に記載の併用療法を用いて疾患及び／又は病態を治療する方法である。
【背景技術】
【0003】
がんは、身体の他の部分に浸潤又は拡散する可能性がある異常な細胞増殖を伴う疾患群である。今日のがん治療には、手術、ホルモン療法、放射線、化学療法、免疫療法、標的療法、及びそれらの組み合わせが含まれる。生存率は、がんの種類によって、かつがんが診断されるステージによって変化する。２０２１年には、米国において約１９０万人ががんと診断され、推定６００，０００人ががんで死亡している。したがって、有効ながん治療の必要性が依然として存在する。結腸直腸がんは、世界中の男性及び女性の両方において最も一般的ながんの１つである。
【発明の概要】
【0004】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異から選択される突然変異を有する対象において、結腸直腸がん、膵臓がん及び非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）から選択されるがんを治療するための、有効量の化合物（Ａ）及び／若しくは化合物（Ｂ）、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異から選択される突然変異を有する対象における結腸直腸がん、膵臓がん及びＮＳＣＬＣから選択されるがんを治療するための医薬品の製造における、有効量の化合物（Ａ）及び／若しくは化合物（Ｂ）、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異から選択される突然変異を有する対象において、化合物の組み合わせを投与することを含み得るがんを治療する方法であって、その組み合わせが、有効量の化合物（Ａ）及び／若しくは化合物（Ｂ）、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含み、ＴＰ５３及びＫＲＡＳ突然変異から選択される突然変異を有する対象において、がんが、結腸直腸がん、膵臓がん及びＮＳＣＬＣから選択され得る方法に関する。
【0005】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の化合物（Ａ）及び／若しくは化合物（Ｂ）、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と、有効量のＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、を含み得る、化合物の組み合わせに関する。
【0006】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異から選択される突然変異を有する対象において、結腸直腸がん、膵臓がん及びＮＳＣＬＣから選択されるがんを治療するための化合物の組み合わせの使用に関し、その組み合わせは、有効量の化合物（Ａ）及び／若しくは化合物（Ｂ）、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と、有効量のＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容されるその塩と、を含
む。本明細書に記載される他の実施形態は、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異から選択される突然変異を有する対象において、結腸直腸がん、膵臓がん及びＮＳＣＬＣから選択されるがんを治療するための医薬品の製造における、化合物の組み合わせの使用に関し、その組み合わせは、有効量の化合物（Ａ）及び／若しくは化合物（Ｂ）、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と、有効量のＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容されるその塩と、を含む。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異から選択される突然変異を有する対象において、化合物の組み合わせを投与することを含み得るがんを治療する方法であって、その組み合わせが、有効量の化合物（Ａ）及び／若しくは化合物（Ｂ）、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と、有効量のＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容されるその塩とを含み、がんが、結腸直腸がん、膵臓がん及びＮＳＣＬＣから選択され得る方法に関する。
む。本明細書に記載される他の実施形態は、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異から選択される突然変異を有する対象において、結腸直腸がん、膵臓がん及びＮＳＣＬＣから選択されるがんを治療するための医薬品の製造における、化合物の組み合わせの使用に関し、その組み合わせは、有効量の化合物（Ａ）及び／若しくは化合物（Ｂ）、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と、有効量のＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容されるその塩と、を含む。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異から選択される突然変異を有する対象において、化合物の組み合わせを投与することを含み得るがんを治療する方法であって、その組み合わせが、有効量の化合物（Ａ）及び／若しくは化合物（Ｂ）、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と、有効量のＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容されるその塩とを含み、がんが、結腸直腸がん、膵臓がん及びＮＳＣＬＣから選択され得る方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【0007】
【図2】Ｈ２３非小細胞肺モデルにおける腫瘍体積に対する、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲＡＳ阻害剤を単独で又は組み合わせて使用する効果を示す。
【図3】ＭｉａＰａｃａ－２膵臓モデルにおける腫瘍体積に対する、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲＡＳ阻害剤を単独で又は組み合わせて使用する効果を示す。
【図4】Ｈ３５８非小細胞肺がんモデルにおける腫瘍体積に対する、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲＡＳ阻害剤を単独で又は組み合わせて使用する効果を示す。
【図5】ＳＷ８３７ ＣＲＣ腺がんモデルにおける腫瘍体積に対する、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲＡＳ阻害剤を単独で又は組み合わせて使用する効果を示す。
【図6】ＳＷ８３７ ＣＲＣ腺がんモデルにおける腫瘍体積に対する、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲＡＳ阻害剤を単独で又は組み合わせて使用する効果を示す。
【図7】結腸直腸がんＬｏＶｏ異種移植モデルにおける、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩を使用する効果を示す。
【図8】結腸直腸がんＳＷ１１１６異種移植モデルにおける化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩を使用する効果を示す。
【図9】ＭｉａＰａｃａ－２（膵臓がん）細胞株における化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲＡＳ阻害剤（ソトラシブ）について得られた代表的なアッセイデータを示す。結果は、驚くべきことに、化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲＡＳ阻害剤との組み合わせが相乗的活性をもたらしたことを示す。
【図10】ＭｉａＰａｃａ－２（膵臓がん）細胞株における化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲＡＳ阻害剤（ＭＲＴＸ８４９）について得られた代表的なアッセイデータを示す。結果は、驚くべきことに、化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩、及び別のＫＲＡＳ阻害剤との組み合わせが相乗的活性をもたらしたことを示す。
【図11】ＳＷ１４６３（結腸直腸腺がん）細胞株における化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲＡＳ阻害剤（ソトラシブ）について得られた代表的なアッセイデータを示す。結果は、驚くべきことに、化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩、及びＫＲＡＳ阻害剤との組み合わせが、第２の細胞株において相乗的活性をもたらしたことを示す。
【発明を実施するための形態】
【0008】
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
【0009】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸（２，３－ジヒドロキシプロピルニ水素ホスファートなど）と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２－オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸の塩、重炭酸の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１～Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得られ得る。当業者は、窒素ベースの基（例えば、ＮＨ２）のプロトン化によって塩が形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得ること（例えば、ＮＨ２がＮＨ３
＋になり得る）、及び正電荷が負の電荷を持つ対イオン（Ｃｌ－など）によってバランスがとられ得ることを理解する。
【0010】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な化合物、鏡像異性的に富化された化合物、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に富化された化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ若しくはＺ、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
【0011】
本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。
【0012】
本明細書に記載の化合物は、同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造において表される各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存
在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）を含むが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）を含むが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
【0013】
本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【0014】
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
【0015】
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的又は重要でさえあるということを暗示するものとしてではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用される場合又はされない場合がある代替又は追加の特徴を強調することが意図されるものとして理解されるべきである。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含み得ることを意味する。
【0016】
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【0017】
化合物
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異
から選択される突然変異を有する対象における結腸直腸がんを治療するための、有効量の化合物（Ａ）及び／若しくは化合物（Ｂ）、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の使用に関する。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異
から選択される突然変異を有する対象における結腸直腸がんを治療するための、有効量の化合物（Ａ）及び／若しくは化合物（Ｂ）、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0018】
ヒトＴＰ５３遺伝子は、染色体１７ｐ上に位置し、１１個のエクソン及び１０個のイントロンからなる。野生型ｐ５３タンパク質は、３９３アミノ酸残基からなる。いくつかのｐ５３突然変異が結腸直腸がんにおいて同定されている。ｐ５３突然変異の例としては、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２０１５）２１（ｌ）：８４－９３ ａｎｄ Ｂｏｕａｏｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ．（２０１６）３７（９）：８６５－８７６に記載されているものが挙げられる。ＫＲＡＳ突然変異は、結腸直腸がん、膵臓がん及びＮＳＣＬＣを含むがんにおいて最も頻繁かつ優勢な突然変異の１つであると考えられている。（Ｍａｉｔｒａ Ｒ，（２０２１）．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ＫＲＡＳ Ｍｕｔａｔｅｄ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，ＭｅｄＤｏｃｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ．Ｖｏｌ．４，Ｃｈａｐｔｅｒ １，ｐｐ．１－５ ａｎｄ Ｊ．Ｌｕｏ，Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ．（２０２１）４８（１）：１０－１８を参照）。ＫＲＡＳ突然変異は、コドン１２、１３、５９、又は６１（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｌ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｙ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｖ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、及びＱ６１Ｒを含む）において最も一般的に起こり、コドン１１７又は１４６を含む他のＫＲＡＳコドン（ＫＲＡＳ Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｐ、Ａ１４６Ｔ、又はＡ１４６Ｖを含む）においてあまり一般的ではない。（Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．（２０２０）１９（８）：５３３－５５２を参照）。
【0019】
本明細書で公開されるいくつかの実施形態は、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異から選択される突然変異を有する対象において、結腸直腸がん、膵臓がん及びＮＳＣＬＣから選択されるがんを治療するための化合物の組み合わせの使用に関し、その組み合わせは、有効量の化合物（Ａ）及び／若しくは化合物（Ｂ）、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と、有効量のＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容されるその塩と、を含み得る。
【0020】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ＴＰ５３突然変異及びＫＲＡＳ突然変異から選択される突然変異を有する対象において、結腸直腸がん、膵臓がん及びＮＳＣＬＣから選択されるがんを治療するための、有効量のＡＺＤ－１７７５（以下、「化合物（Ｂ）」）及びＫＲＡＳ阻害剤（本明細書に記載されるものなど）、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【0021】
その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、その薬学的に許容される塩を含む
【0022】
【化1】
【0023】
化合物（Ａ）とＫＲＡＳ阻害剤（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）との組み合わせ、及び化合物（Ｂ）とＫＲＡＳ阻害剤（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）との組み合わせの実施形態を表１に示す。表１において、「Ａ」は、化合物（Ａ）（その薬学的に許容される塩を含む）を表し、「Ｂ」は、化合物（Ｂ）（その薬学的に許容される塩を含む）を表し、数字１～２３は、その薬学的に許容される塩を含む図１に提供される化合物を表す。例えば、表１で、１：Ａによって表される組み合わせは、ソトラシブと、
【0024】
【化2】
（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）、の組み合わせを表す。
【0025】
【表1】
【0026】
治療が化合物の組み合わせである場合、本明細書に記載される組み合わせにおける化合物の投与の順序は変わり得る。いくつかの実施形態において、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩を含む）は、全てのＫＲＡＳ阻害剤、又は上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩の前に投与され得る。他の実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）は、少なくとも１つのＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩の前に投与され得る。更に他の実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）は、ＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容されるその塩と同時に投与され得る。なお更に他の実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）は、少なくとも１つのＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩の投与に続いて投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩を含む）は、全てのＫＲＡＳ阻害剤、又は上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩の投与に続いて投与され得る。
【0027】
本明細書に記載の化合物の組み合わせの使用について、いくつかの利点が存在し得る。例えば、複数の経路を同時に攻撃する化合物を組み合わせることは、組み合わせの化合物が単独療法として使用される場合と比較して、本明細書に記載されるものなどのがんの治療においてより有効であり得る。
【0028】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と、ＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせ及び／又は単独療法は、ＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩などの本明細書に記載される化合物に起因し得る副作用の数及び／又は重症度を減少させることができる。
【0029】
本明細書に記載の化合物の組み合わせを使用すると、相加効果、相乗効果、又は強い相乗効果をもたらすことができる。本明細書に記載の化合物の組み合わせは、拮抗的ではない効果をもたらし得る。
【0030】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、化合物（Ａ）（その薬学的に許容される塩を含む）と、ＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、相加効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と、ＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と、ＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、強い相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と、ＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、拮抗的ではない。
【0031】
本明細書で使用される場合、「拮抗的」という用語は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に（すなわち、単一の化合物として）測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより低いことを意味する。本明細書で使用される場合、「相乗効果」という用語は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に測定した場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和より高いことを意味する。本明細書で使用される場合、「相加効果」という用語は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に測定した場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。
【0032】
本明細書に記載の組み合わせを利用する潜在的な利点は、各化合物が単剤療法として投与される場合と比較して、本明細書に開示される疾患状態を治療するのに有効な化合物の必要量が低減することであり得る。例えば、本明細書に記載の組み合わせで使用されるＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩の量は、単独療法として投与される場合、疾患マーカー（例えば、腫瘍サイズ）の同じ減少を達成するために必要なＫＲＡＳ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩の量と比較して、より少ない場合がある。本明細書に記載される組み合わせを利用する別の潜在的な利点は、異なる作用機序を有する２つ以上の化合物の使用が、化合物が単剤療法として投与される場合と比較して、耐性の発生に対してより高い障害となり得ることである。本明細書に記載の組み合わせを利用する更なる利点として、本明細書に記載の組み合わせの各化合物間にほとんど又は全く交差耐性がないこと、本明細書に記載の組み合わせの各化合物の排出（elimination）の経路が異なるこ
と、及び／又は本明細書に記載の組み合わせの各化合物間の重複毒性（overlapping toxicity）がほとんどないこと、を挙げることができる。
と、及び／又は本明細書に記載の組み合わせの各化合物間の重複毒性（overlapping toxicity）がほとんどないこと、を挙げることができる。
【0033】
医薬組成物
化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）は、医薬組成物中に提供され得る。同様に、ＫＲＡＳ阻害剤（その薬学的に許容される塩を含む）は、医薬組成物中に提供され得る。
化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）は、医薬組成物中に提供され得る。同様に、ＫＲＡＳ阻害剤（その薬学的に許容される塩を含む）は、医薬組成物中に提供され得る。
【0034】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示される１つ以上の化合物及び／又は塩と、希釈剤、担体、及び／又は賦形剤などの他の化学構成成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物は更に、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。
【0035】
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、一般的に利用される担体である。
【0036】
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用され得る。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であり得る。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定することなく、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
【0037】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。一実施形態では、医薬組成物は、酸化防止剤及び／又は金属キレート剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
【0038】
いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、その薬学的に許容される塩と共に、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）を含む医薬組成物中に提供され得る。他の実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、その薬学的に許容される塩と共に、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）を含む医薬組成物とは別の医薬組成物中で投与することができる。
【0039】
本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト患者にそれ自体で、あるいはそれらが、併用療法におけるような他の活性成分、又は担体、希釈剤、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせと混合される医薬組成物において、投与することができる。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の化合物の製剤化及び投与のための技術は、当業者に既知である。
【0040】
本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。追加的に、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示の薬剤の組み合わせで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
【0041】
筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、及び非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物、塩、及び／又は組成物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）は、経口投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）は、その薬学的に許容される塩を伴うＫＲＡＳ阻害剤と同じ投与経路によって、対象に提供され得る。他の実施形態では、化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）は、その薬学的に許容される塩を伴うＫＲＡＳ阻害剤と異なる投与経路によって、対象に提供され得る。
【0042】
また、全身的な方法ではなく局所的な方法で、例えば、多くの場合、デポー製剤又は持続放出製剤として化合物を患部に直接注射する又は埋め込むことによって化合物、塩、及び／又は組成物を投与してもよい。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは、器官に対して標的化され、かつ器官により選択的に取り込まれるであろう。例えば、呼吸器の疾患又は状態を標的とするための鼻腔内又は肺内送達が望ましい場合がある。
【0043】
組成物は、所望される場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスタパックなどの金属又はプラスチック箔を含み得る。パック又はディスペンサデバイスには、投与に関する指示書が添付され得る。パック又はディスペンサはまた、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連付けられた注意書きが添付され得るが、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であり得る。適合する薬学的担体中で製剤化される本明細書に記載の化合物及び／又は塩を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベル付けされてもよい。
【0044】
使用及び治療方法
本明細書で提供されるように、いくつかの実施形態では、有効量の化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と、有効量のＫＲＡＳ阻害剤、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と、を含む化合物の組み合わせを使用して、結腸直腸がん、膵臓がん及び非小細胞肺がんから選択されるがんなどの本明細書に記載の疾患又は状態を治療することができる。
本明細書で提供されるように、いくつかの実施形態では、有効量の化合物（Ａ）及び／又は化合物（Ｂ）（上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と、有効量のＫＲＡＳ阻害剤、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩と、を含む化合物の組み合わせを使用して、結腸直腸がん、膵臓がん及び非小細胞肺がんから選択されるがんなどの本明細書に記載の疾患又は状態を治療することができる。
【0045】
いくつかの場合では、がん治療に続いて、対象は、がんがぶり返す又は再発することがある。本明細書で使用される場合、「ぶり返す」及び「再発」という用語は、当業者によって理解されるように、それらの通常の意味で使用される。したがって、がんは、再発性がんであり得る。
【0046】
本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、小児及び／又は乳児であり得る。他の実施形態では、対象は、成人であり得る。
【0047】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾患又は状態の任意の所望されない徴候又は症状の任意の程度までの任意の緩和が、治療及び／又は療法とみなされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての全体的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。
【0048】
「有効量」という用語は、示される生物学的又は薬学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、有効量の化合物、塩又は組成物は、疾患又は状態の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するために必要な量であってもよい。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じる場合があり、治療されている疾患又は状態の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の判定は、本明細書に提供される本開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食生活、併用投薬及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因に依存するであろう。
【0049】
例えば、化合物又は放射線の有効量は、（ａ）がんによって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、（ｂ）腫瘍サイズの低減、（ｃ）腫瘍の除去、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（増殖停止）、をもたらす量である。
【0050】
治療で使用するために必要とされる化合物、塩、及び／又は組成物の量は、選択された特定の化合物又は塩だけはなく、投与経路、治療されている疾患又は状態の性質及び／又は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投薬量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に進行性の疾患又は状態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要であり得る。
【0051】
当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投薬量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投薬量レベルの判定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成することができる。例えば、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、及び／若しくはＫＲＡＳ阻害剤、又は上記の薬学的に許容される塩の有用な投与量は、それらのインビトロ活性及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって判定され得る。そのような比較は
、シスプラチン及び／又はゲムシタビンなどの確立された薬物との比較によって行われ得る。
、シスプラチン及び／又はゲムシタビンなどの確立された薬物との比較によって行われ得る。
【0052】
投与量及び間隔は、活性部分が調節作用又は最小有効濃度（minimal effective concentration、ＭＥＣ）を維持するのに十分である血漿濃度を提供するように、個々に調節さ
れてもよい。ＭＥＣは、化合物ごとに変化するが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は、個々の特性及び投与経路に依存するであろう。しかしながら、血漿濃度を判定するためには、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを使用することができる。投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して判定することができる。組成物は、１０～９０％の期間、好ましくは３０～９０％の期間及び最も好ましくは５０～９０％の期間にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持する計画を使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。
れてもよい。ＭＥＣは、化合物ごとに変化するが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は、個々の特性及び投与経路に依存するであろう。しかしながら、血漿濃度を判定するためには、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを使用することができる。投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して判定することができる。組成物は、１０～９０％の期間、好ましくは３０～９０％の期間及び最も好ましくは５０～９０％の期間にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持する計画を使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。
【0053】
毒性又は臓器機能不全により、投与の終了、中断、又は調節の方法及び時期については、主治医が承知しているであろうことに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも承知しているであろう。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療しようとする疾患又は状態の重症度及び投与経路によって変化するであろう。疾患又は状態の重症度は、例えば、ある程度は、標準的な予後評価方法によって評価され得る。更に、用量及び恐らく投薬頻度はまた、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変化するであろう。上記で考察されるものと同等のプログラムが、獣医学で使用され得る。
【0054】
本明細書に開示の化合物、塩、及び組成物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットについての毒性学は、哺乳動物の細胞株、好ましくはヒトの細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を評価することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。代替的に、マウス、ラット、ウサギ、イヌ又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して判定され得る。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路及び／又はレジメンを選択するにあたり最先端の技術を指針とすることができる。
【実施例】
【0055】
特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。
【0056】
２０，０００個のＨ２３細胞を、３連で４０ｎＭのソトラシブ又は１２０ｎＭの化合物（Ａ）を単剤又は両方の組み合わせとして、９６ウェルプレート中で７２時間にわたりインキュベートした（図２）。２０，０００個のＭｉａＰａｃａ－２細胞を、３連で３５０ｎＭのソトラシブ又は１，０００ｎＭの化合物（Ａ）を単剤又は両方の組み合わせとして、９６ウェルプレート中で７２時間にわたりインキュベートした（図３）。２０，０００個のＨ３５８細胞を、３連で１０ｎＭのソトラシブ又は３００ｎＭの化合物（Ａ）を単剤又は両方の組み合わせとして、９６ウェルプレート中で７２時間にわたりインキュベートした（図４）。２０，０００個のＳＷ８３７細胞を、３連で１２ｎＭのソトラシブ又は１，０００ｎＭの化合物（Ａ）を単剤又は両方の組み合わせとして、９６ウェルプレート中で７２時間にわたりインキュベートした（図５）。各細胞株について、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）アッセイを使用して細胞生存率を評価した。表２及び図２～図５は、データを提供し、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩、化合物（
Ａ）とＫＲＡＳ阻害剤（ソトラシブ）との組み合わせが、試験した全ての細胞株において相乗効果又は追加の効果（ＣＩ＜０．３）を実証したことを示す。
Ａ）とＫＲＡＳ阻害剤（ソトラシブ）との組み合わせが、試験した全ての細胞株において相乗効果又は追加の効果（ＣＩ＜０．３）を実証したことを示す。
【0057】
【表2】
【0058】
腫瘍発生のために、血清を含まない１００μＬのＬ－１５マトリゲル混合物（１：１比）中の９５％生存腫瘍細胞（１×１０７）の単細胞懸濁液のＳＷ８３７細胞をマウスの右脇腹に皮下接種した。平均腫瘍サイズがおよそ２００ｍｍ３（個々の腫瘍の範囲は１８０～２２０ｍｍ３）に達した時点で治療を開始した。動物を、各々８匹の動物の治療群にランダムに配分し、ビヒクル（円で示した一番上の線）及び示された化合物を、図６及び表３に表す、示された投与量及び頻度で投薬した。図６において、単剤活性が、示された用量の化合物（Ａ）及びソトラシブで表された。加えて、一番下の線は、化合物（Ａ）（６０ｍｇ／ｋｇ、経口、ｑｄ×１８回）＋ソトラシブ（３０ｍｇ／ｋｇ、経口、ｐｄ×１８回）である。化合物（Ａ）及びソトラシブの組み合わせは、相乗的なＴＧＩ活性及び腫瘍退縮をもたらした。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の兆候の代理として週に２回秤量した。腫瘍増殖阻害（tumor growth inhibition、
ＴＧＩ）は、次式：ＴＧＩ＝（１－（Ｔｄ－Ｔ０）／（Ｃｄ－Ｃ０））×１００％を使用して計算した。Ｔｄ及びＣｄは、処置動物及び対照動物の平均腫瘍体積であり、Ｔ０及びＣ０は、試験開始時の処置動物及び対照動物の平均腫瘍体積である。腫瘍退縮を、（ｌ－（Ｔｄ／Ｔ０））×１００％腫瘍体積（tumor volume、ＴＶ）減少（Ｔ０初期ＴＶで割ったＴｄ末期ＴＶ）として定義した。図６及び表３は、６０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）及び３０ｍｇ／ｋｇのソトラシブの単剤治療及び二剤治療を示す。化合物（Ａ）（６０ｍｇ／ｋｇ）＋ソトラシブ（３０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、１８日目に１０９％の腫瘍増殖阻害及び２３％の腫瘍退縮を示した。
ＴＧＩ）は、次式：ＴＧＩ＝（１－（Ｔｄ－Ｔ０）／（Ｃｄ－Ｃ０））×１００％を使用して計算した。Ｔｄ及びＣｄは、処置動物及び対照動物の平均腫瘍体積であり、Ｔ０及びＣ０は、試験開始時の処置動物及び対照動物の平均腫瘍体積である。腫瘍退縮を、（ｌ－（Ｔｄ／Ｔ０））×１００％腫瘍体積（tumor volume、ＴＶ）減少（Ｔ０初期ＴＶで割ったＴｄ末期ＴＶ）として定義した。図６及び表３は、６０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）及び３０ｍｇ／ｋｇのソトラシブの単剤治療及び二剤治療を示す。化合物（Ａ）（６０ｍｇ／ｋｇ）＋ソトラシブ（３０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、１８日目に１０９％の腫瘍増殖阻害及び２３％の腫瘍退縮を示した。
【0059】
【表3】
【0060】
化合物（Ａ）の抗腫瘍活性を、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスによる結腸直腸がんＬｏＶｏ異種移植モデル（ＫＲＡＳ突然変異体）を使用して評価した。腫瘍発生のために、５×１０６／１００μＬのＬｏＶｏ腫瘍細胞を各マウスの右脇腹に皮下接種した。平均腫瘍サイズが２０７ｍｍ３に達したとき、動物を４群（１０匹／群）に無作為化し、表４に従って治療を開始した。図７は、この研究の結果を示す。
【0061】
【表4】
【0062】
試験エンドポイントは、毎日の体重、臨床観察及び腫瘍体積を含んだ。表５及び図７は、単剤としての化合物（Ａ）が、それぞれ２１．４％、３２．１％及び７０．３％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）で、用量レベル（４０ｍｇ／ｋｇ／日、６０ｍｇ／ｋｇ／日及び８０ｍｇ／ｋｇ／日）と共に増加する腫瘍増殖の強固な阻害をもたらしたことを示した。いずれの用量群においても有害な臨床的観察はなく、平均体重に対する治療の有意な影響はなかった。
【0063】
【表5】
【0064】
化合物（Ａ）の抗腫瘍活性を、ＮＯＤ／ＳＣＩＤヌードマウスによる結腸直腸がんＳＷ１１１６異種移植モデル（ＴＰ５３突然変異体；ＫＲＡＳ突然変異体）を使用して評価した。腫瘍発生のために、１×１０７（＋高濃度マトリゲル）／２００μＬのＳＷ１１１６腫瘍細胞を各マウスの右脇腹に皮下接種した。平均腫瘍サイズが２２９ｍｍ３に達したとき、動物を４群（１０匹／群）に無作為化し、表６に従って治療を開始した。
【0065】
【表6】
【0066】
試験エンドポイントは、毎日の体重、臨床観察及び腫瘍体積を含んだ。表７及び図８は、単剤としての化合物（Ａ）が、用量レベル（４０ｍｇ／ｋｇ／日、６０ｍｇ／ｋｇ／日及び８０ｍｇ／ｋｇ／日）と共に増加する、それぞれ４９．０パーセント、７５．１パーセント及び９８．５パーセントの腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）で、腫瘍増殖の強固な阻害をもたらしたことを示した。治療は、概して、研究動物の大部分に対して十分に許容された。
【0067】
【表7】
【0068】
腫瘍発生のために、血清を含まない１００μＬのＬ－１５マトリゲル混合物（１：１比）中の９５％生存腫瘍細胞（１×１０７）の単細胞懸濁液のＭｉａＰａｃａ－２細胞をマウスの右脇腹に皮下接種した。平均腫瘍サイズがおよそ２００ｍｍ３（個々の腫瘍の範囲は１８０～２２０ｍｍ３）に達した時点で治療を開始した。動物を、各々８匹の動物の治療群にランダムに配分し、ビヒクル及び示された化合物を、図９及び図１０並びに表８及び表９に示す、示された投与量及び頻度で投薬した。図９及び図１０において、示された用量の化合物（Ａ）及びソトラシブ又はＭＲＴＸ８４９による単剤活性が示された。図９において、下の線は化合物（Ａ）８０ｍｇ／ｋｇ、経口、ｑｄ×２１＋ソトラシブ１０ｍｇ／ｋｇ、経口、ｐｄ×２１であり、下から２番目の線はソトラシブであり、上から２番目の線は化合物（Ａ）であり、上の線はビヒクルである。図１０において、下の線は化合物（Ａ）８０ｍｇ／ｋｇ、経口、ｑｄ×２１＋ＭＲＴＸ８４９ １０ｍｇ／ｋｇ、経口、ｐｄ×２１であり、下から２番目の線はＭＲＴＸ８４９であり、上から２番目の線は化合物（Ａ）であり、上の線はビヒクルである。図９及び図１０並びに表８及び表９に示されるように、化合物（Ａ）とソトラシブ又はＭＲＴＸ８４９との組み合わせは、相乗的ＴＧＩ活性及び腫瘍退縮をもたらした。
【0069】
腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の兆候の代理として週に２回秤量した。腫瘍増殖阻害（tumor growth inhibition、ＴＧＩ）は、次式
：ＴＧＩ＝（１－（Ｔｄ－Ｔ０）／（Ｃｄ－Ｃ０））×１００％を使用して計算した。Ｔｄ及びＣｄは、処置動物及び対照動物の平均腫瘍体積であり、Ｔ０及びＣ０は、試験開始時の処置動物及び対照動物の平均腫瘍体積である。腫瘍退縮を、（ｌ－（Ｔｄ／Ｔ０））×１００％腫瘍体積（tumor volume、ＴＶ）減少（Ｔ０初期ＴＶで割ったＴｄ末期ＴＶ）として定義した。表８及び表９は、図９及び図１０とともに、８０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）及び１０ｍｇ／ｋｇのソトラシブ又はＭＲＴＸ８４９の単剤治療及び二剤治療を示す。化合物（Ａ）（８０ｍｇ／ｋｇ）＋ソトラシブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、２１日目に１２１％の腫瘍増殖阻害及び８８％の腫瘍退縮を示した。化合物（Ａ）（８０ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＲＴＸ８４９（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、２１日目に１０９％の腫瘍増殖阻害及び３１％の腫瘍退縮を示した。
：ＴＧＩ＝（１－（Ｔｄ－Ｔ０）／（Ｃｄ－Ｃ０））×１００％を使用して計算した。Ｔｄ及びＣｄは、処置動物及び対照動物の平均腫瘍体積であり、Ｔ０及びＣ０は、試験開始時の処置動物及び対照動物の平均腫瘍体積である。腫瘍退縮を、（ｌ－（Ｔｄ／Ｔ０））×１００％腫瘍体積（tumor volume、ＴＶ）減少（Ｔ０初期ＴＶで割ったＴｄ末期ＴＶ）として定義した。表８及び表９は、図９及び図１０とともに、８０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）及び１０ｍｇ／ｋｇのソトラシブ又はＭＲＴＸ８４９の単剤治療及び二剤治療を示す。化合物（Ａ）（８０ｍｇ／ｋｇ）＋ソトラシブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、２１日目に１２１％の腫瘍増殖阻害及び８８％の腫瘍退縮を示した。化合物（Ａ）（８０ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＲＴＸ８４９（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、２１日目に１０９％の腫瘍増殖阻害及び３１％の腫瘍退縮を示した。
【0070】
【表8】
【0071】
【表9】
【0072】
腫瘍発生のために、血清を含まない１００μＬのＬ－１５マトリゲル混合物（１：１比）中の９５％生存腫瘍細胞（１×１０７）の単細胞懸濁液のＳＷ１４６３細胞をマウスの右脇腹に皮下接種した。平均腫瘍サイズがおよそ２００ｍｍ３（個々の腫瘍の範囲は１８０～２２０ｍｍ３）に達した時点で治療を開始した。動物を、各々８匹の動物の治療群にランダムに配分し、ビヒクル（縁で示した一番上の線）及び示された化合物を、図１１及び表１０に示す、示された投与量及び頻度で投薬した。図１１において、単剤活性は、示された用量の化合物（Ａ）及びソトラシブで示され、下の線は、化合物（Ａ）８０ｍｇ／ｋｇ、経口、ｑｄ×２１＋ソトラシブ３０ｍｇ／ｋｇ、経口、ｐｄ×２１である。化合物（Ａ）及びソトラシブの組み合わせは、相乗的なＴＧＩ活性及び腫瘍退縮をもたらした。
【0073】
腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の兆候の代理として週に２回秤量した。腫瘍増殖阻害（tumor growth inhibition、ＴＧＩ）は、次式
：ＴＧＩ＝（１－（Ｔｄ－Ｔ０）／（Ｃｄ－Ｃ０））×１００％を使用して計算した。Ｔｄ及びＣｄは、処置動物及び対照動物の平均腫瘍体積であり、Ｔ０及びＣ０は、試験開始時の処置動物及び対照動物の平均腫瘍体積である。腫瘍退縮を、（ｌ－（Ｔｄ／Ｔ０））×１００％腫瘍体積（tumor volume、ＴＶ）減少（Ｔ０初期ＴＶで割ったＴｄ末期ＴＶ）として定義した。図１１及び表１０は、８０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）及び３０ｍｇ／ｋｇのソトラシブの単剤治療及び二剤治療を示す。化合物（Ａ）（８０ｍｇ／ｋｇ）＋ソトラシブ（３０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、２１日目に９４パーセントの腫瘍増殖阻害を示した。
：ＴＧＩ＝（１－（Ｔｄ－Ｔ０）／（Ｃｄ－Ｃ０））×１００％を使用して計算した。Ｔｄ及びＣｄは、処置動物及び対照動物の平均腫瘍体積であり、Ｔ０及びＣ０は、試験開始時の処置動物及び対照動物の平均腫瘍体積である。腫瘍退縮を、（ｌ－（Ｔｄ／Ｔ０））×１００％腫瘍体積（tumor volume、ＴＶ）減少（Ｔ０初期ＴＶで割ったＴｄ末期ＴＶ）として定義した。図１１及び表１０は、８０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）及び３０ｍｇ／ｋｇのソトラシブの単剤治療及び二剤治療を示す。化合物（Ａ）（８０ｍｇ／ｋｇ）＋ソトラシブ（３０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、２１日目に９４パーセントの腫瘍増殖阻害を示した。
【0074】
【表10】
【0075】
更に、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解されるであろう。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替形態を包含することも明確に理解するべきである。
【図1-1】
【図1-2】
【図1-3】
【図1-4】
【図1-5】
【図1-6】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【国際調査報告】