特表 2024-546571 安定して放出可能な徐放性デリバリー製剤及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-26

(54)【発明の名称】安定して放出可能な徐放性デリバリー製剤及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/10 20170101AFI20241219BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20241219BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20241219BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/00 20060101ALN20241219BHJP

【ＦＩ】

A61K47/10

A61K9/06

A61K47/14

A61K47/32

A61K47/38

A61K47/22

A61K47/20

A61K47/34

A61K31/381

A61K31/428

A61K31/4985

A61K45/00

A61P25/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525786

(86)(22)【出願日】2022-12-14

(85)【翻訳文提出日】2024-04-24

(86)【国際出願番号】 CN2022138871

(87)【国際公開番号】W WO2023116517

(87)【国際公開日】2023-06-29

(31)【優先権主張番号】202111598937.X

(32)【優先日】2021-12-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517273294

【氏名又は名称】シチュアン ケルン ファーマシューティカル リサーチ インスティテュート カンパニー リミテッド

(71)【出願人】

【識別番号】524158597

【氏名又は名称】フーナン ケルン ファーマシューティカル リサーチ カンパニー，リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100108903

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和広

(74)【代理人】

【識別番号】100123593

【弁理士】

【氏名又は名称】関根 宣夫

(74)【代理人】

【識別番号】100208225

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 修二郎

(74)【代理人】

【識別番号】100217179

【弁理士】

【氏名又は名称】村上 智史

(74)【代理人】

【識別番号】100227592

【弁理士】

【氏名又は名称】孔 詩麒

(72)【発明者】

【氏名】スー ツェンシン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン イーファン

(72)【発明者】

【氏名】チャオ チンロン

(72)【発明者】

【氏名】シュイ ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】ヤン シュエユアン

(72)【発明者】

【氏名】チャオ トン

(72)【発明者】

【氏名】リウ スーチョアン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA09

4C076AA94

4C076AA95

4C076CC01

4C076DD37

4C076DD45

4C076DD46

4C076DD55

4C076DD60

4C076EE16

4C076EE23

4C076EE24

4C076EE32

4C076EE48

4C076FF31

4C076FF36

4C076FF63

4C076GG01

4C084AA17

4C084NA12

4C084NA13

4C084ZA021

4C084ZA022

4C086AA01

4C086AA02

4C086BB02

4C086BC84

4C086CB09

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA27

4C086NA12

4C086NA13

4C086ZA02

(57)【要約】

安定して放出可能な徐放性デリバリー製剤及びその製造方法。当該製剤は、活性医薬成分と、ゲル担体とを含み、前記ゲル担体は、生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を含む。当該デリバリー製剤は、従来のＡｔｒｉｇｅｌ（登録商標）テクノロジーで製造されるｉｎ ｓｉｔｕゲルと比較して、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を少量で添加したことで、ｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物のバースト放出を遅らせるという効果を有し、かつ血中濃度を安全かつ有効な範囲に１週間以上維持することができる。当該製剤は、製造方法が簡易である。
【選択図】図９

【特許請求の範囲】

【請求項1】

活性医薬成分と、ゲル担体とを含むデリバリー製剤であって、
前記ゲル担体は、生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を含む、デリバリー製剤。

【請求項2】

前記疎水性添加剤は、酢酸エチル、中鎖トリグリセリド、トリアセチン、トリカプリリン、安息香酸ベンジル及びベンジルアルコールから選択される１種以上であり、好ましくは、前記疎水性添加剤は、安息香酸ベンジル、トリアセチン及びトリカプリリンから選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載のデリバリー製剤。

【請求項3】

前記疎水性添加剤は、前記ゲル担体の全質量に対して１％～５０％であり、好ましくは前記ゲル担体の全質量に対して５％～３０％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のデリバリー製剤。

【請求項4】

前記親水性ゲル骨格材料は、ポロキサマー、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される１種以上であり、好ましくは、前記親水性ゲル骨格材料は、ポロキサマー１８８、カルボマー及びポリビニルピロリドンから選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載のデリバリー製剤。

【請求項5】

前記親水性ゲル骨格材料は、存在する場合、前記ゲル担体の全質量に対して０．５％～１５％であり、好ましくは前記ゲル担体の全質量に対して１％～５％であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載のデリバリー製剤。

【請求項6】

前記生分解性ポリマーは、ポリエステル又はポリエステルコポリマーから選択され、好ましくは、前記生分解性ポリマーはポリラクチド又はラクチド／グリコリドコポリマーから選択され、好ましくは、前記生分解性ポリマーは、ラクチド／グリコリドコポリマーから選択され、より好ましくは、前記ラクチド／グリコリドコポリマーにおけるラクチドとグリコリドとのモル比が５０：５０～９５：５であり、及び／又は、
前記生分解性ポリマーの分子量が５０００～７００００Ｄａであり、及び／又は、
前記生分解性ポリマーは前記ゲル担体の全質量に対して２０％～５０％であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載のデリバリー製剤。

【請求項7】

前記有機溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン及び／又はジメチルスルホキシドであり、及び／又は前記有機溶媒と前記疎水性添加剤との質量比は、１：１～９：１であることを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載のデリバリー製剤。

【請求項8】

前記活性医薬成分は、前記デリバリー製剤の全質量に対して０．５％～３０％であり、好ましくは、前記デリバリー製剤の全質量に対して３％～２０％であることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載のデリバリー製剤。

【請求項9】

生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を処方量取り、均一に混合し、活性医薬成分を加え、均一に混合してデリバリー製剤を得る工程を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載のデリバリー製剤の製造方法。

【請求項10】

前記活性医薬成分は、前記デリバリー製剤の使用直前に添加されることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。

【請求項11】

前記活性医薬成分は、前記生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料が均一に混合された直後に添加されることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。

【請求項12】

生分解性ポリマー、活性医薬成分、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を処方量取り、均一に混合してデリバリー製剤を得る工程を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載のデリバリー製剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［関連出願の引用］
本開示は、２０２１年１２月２４日に出願された中国出願番号が２０２１１１５９８９３７．Ｘ、発明の名称が「安定して放出可能な徐放性デリバリー製剤及びその製造方法」である発明特許出願の優先権を主張し、その開示内容は、参照により本開示に組み込まれる。

【0002】

本開示は、医薬製剤の技術分野に属し、具体的には、安定して放出可能な徐放性デリバリー製剤、およびその製造方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ｉｎ ｓｉｔｕ形成インプラント（Ｉｎ ｓｉｔｕ ｆｏｒｍｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔ（ｓ）、ＩＳＦＩ）は、生分解性ポリマーの溶液または半固体からなり、注射部位で凝固／ゲル化してリザーバーを形成できる新規な薬物送達システムである。製剤の組成に応じて、ＩＳＦＩは主に、ｉｎ ｓｉｔｕ沈殿、有機ゲルまたはポリマーの架橋などの様々なメカニズムにより形成される。その中で、溶媒拡散によるｉｎ ｓｉｔｕ沈殿に基づくＡｔｒｉｇｅｌ（登録商標） ｓｙｓｔｅｍは、現在市場に流通し、最も広く使用されている技術であり、複数の商品が市販されており、歯周炎（Ａｔｒｉｄｏｘ（登録商標））、進行膵臓がん（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、オピオイド使用障害（Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ（登録商標））および統合失調症（Ｐｅｒｓｅｒｉｓ（登録商標））などの治療分野で広く使用されている。

【0004】

Ｄｕｎｎらは、１９８７年に初めてＡｔｒｉｇｅｌ（登録商標）テクノロジーに関する概念を提案した（図１を参照）。この技術は主に、生分解性ポリマー担体（ラクチド／グリコリドコポリマー（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ）、ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ、ＰＬＡ））及び有機溶媒（Ｎ－メチルピロリドン（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ、ＮＭＰ））を混和して担体システムとした後、小分子薬物、ポリペプチド薬物または高分子薬物などを担体システムに溶解または分散させて、注射可能な溶液または懸濁液を形成する。製剤の注射後、溶媒が拡散して相分離が起こり、周囲の細胞外液に浸透し、ポリマーが注射部位で沈殿して半固体ないし固体の薬物リザーバーを形成し、長期にわたって放出するという効果を達成する。製剤の特徴によって、Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）ｉｎ ｓｉｔｕゲルは、従来の固体インプラントやマイクロスフェアと比較して、調製プロセスが簡単で、注射が便利で、製造・スケールアップが容易であるという利点を有する。

【0005】

製剤形成の原理により、Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標） ｉｎ ｓｉｔｕゲル製剤はバースト放出が大きい傾向にある。ｉｎ ｓｉｔｕゲル内の薬物のインビボでの放出は主に、バースト放出段階、拡散段階及びポリマー分解段階という３つの段階に分けることができる（図２を参照）。バースト放出段階とは主に、製剤の注入時に有機溶媒が組織液と接触して相分離が起こって、薬物が迅速に放出されることを指す。多くの研究により、この段階の薬物放出量が８％～９５％に達することができると判明した。パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症などの中枢神経系疾患では、治療に使用される薬物は通常治療濃度域が狭く、血中濃度の変動幅を厳しく制御する必要がある。一方、薬物のバースト放出は、生体内の薬物曝露量の迅速な増加、さらには重篤な毒性や副作用の発生につながっている。

【0006】

したがって、Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）における薬物のバースト放出を解決し、１週間、１ヶ月、さらにはそれ以上持続して安定に放出できる製剤を製造することは、解決すべき大きな課題となっている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）ｉｎ ｓｉｔｕゲル製剤では、ｉｎ ｖｉｖｏでのバースト放出段階で放出量が大きいという問題に着目し、本開示は、安定して放出可能な徐放性デリバリー製剤を提供して、従来のｉｎ ｓｉｔｕゲル（Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）テクノロジー）の初期バースト放出が大きいという難題を解決する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

［１］活性医薬成分と、ゲル担体とを含むデリバリー製剤であって、
前記ゲル担体は、生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を含む、デリバリー製剤。
［２］前記疎水性添加剤は、酢酸エチル、中鎖トリグリセリド、トリアセチン、トリカプリリン、安息香酸ベンジル及びベンジルアルコールから選択される１種以上であり、好ましくは、前記疎水性添加剤は、安息香酸ベンジル、トリアセチン及びトリカプリリンから選択される１種以上であることを特徴とする、［１］に記載のデリバリー製剤。
［３］前記疎水性添加剤は、前記ゲル担体の全質量に対して１％～５０％であり、好ましくは前記ゲル担体の全質量に対して５％～３０％であることを特徴とする、［１］又は［２］に記載のデリバリー製剤。
［４］前記親水性ゲル骨格材料は、ポロキサマー、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される１種以上であり、好ましくは、前記親水性ゲル骨格材料は、ポロキサマー１８８、カルボマー及びポリビニルピロリドンから選択される１種以上であることを特徴とする、［１］～［３］のいずれか１項に記載のデリバリー製剤。
［５］前記親水性ゲル骨格材料は、存在する場合、前記ゲル担体の全質量に対して０．５％～１５％であり、好ましくは前記ゲル担体の全質量に対して１％～５％であることを特徴とする、［１］～［４］のいずれか１項に記載のデリバリー製剤。
［６］前記生分解性ポリマーは、ポリエステル又はポリエステルコポリマーから選択され、好ましくは、前記生分解性ポリマーはポリラクチド又はラクチド／グリコリドコポリマーから選択され、好ましくは、前記生分解性ポリマーは、ラクチド／グリコリドコポリマーから選択され、より好ましくは、前記ラクチド／グリコリドコポリマーにおけるラクチドとグリコリドとのモル比が５０：５０～９５：５であり、及び／又は、
前記生分解性ポリマーの分子量が５０００～７００００Ｄａであり、及び／又は、
前記生分解性ポリマーは前記ゲル担体の全質量に対して２０％～５０％であることを特徴とする、［１］～［５］のいずれか１項に記載のデリバリー製剤。
［７］前記有機溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン及び／又はジメチルスルホキシドであり、及び／又は前記有機溶媒と前記疎水性添加剤との質量比は、１：１～９：１であることを特徴とする、［１］～［６］のいずれか１項に記載のデリバリー製剤。
［８］前記活性医薬成分は、前記デリバリー製剤の全質量に対して０．５％～３０％であり、好ましくは、前記デリバリー製剤の全質量に対して３％～２０％であることを特徴とする、［１］～［７］のいずれか１項に記載のデリバリー製剤。
［９］生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を処方量取り、均一に混合し、活性医薬成分を加え、均一に混合してデリバリー製剤を得る工程を含む、［１］～［８］のいずれか１項に記載のデリバリー製剤の製造方法。
［１０］前記活性医薬成分は、前記デリバリー製剤の使用直前に添加されることを特徴とする、［９］に記載の製造方法。
［１１］前記活性医薬成分は、前記生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料が均一に混合された直後に添加されることを特徴とする、［９］に記載の製造方法。
［１２］生分解性ポリマー、活性医薬成分、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を処方量取り、均一に混合してデリバリー製剤を得る工程を含む、［１］～［８］のいずれか１項に記載のデリバリー製剤の製造方法。

【発明の効果】

【0009】

本開示は、安定して放出可能な徐放性デリバリー製剤であって、従来のＡｔｒｉｇｅｌ（登録商標）テクノロジーで製造されるｉｎ ｓｉｔｕゲルと比較して、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を少量で添加したことで、ｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物のバースト放出を緩和させるという明らかな効果を有し、かつ血中濃度を安全かつ有効な範囲に１週間以上維持することができる、安定して放出可能な徐放性デリバリー製剤を提供する。また、上記製剤は、製造方法が簡易であり、大量生産に適している。また、製品であるデリバリー製剤は使用上の利便性を有する。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】図１は、Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）製品の組成を示す概略図である。

【図2】図２は、Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）製品の放出メカニズムを示す概略図である。

【図3】図３は、本開示のデリバリー製剤の組成を示す概略図である。

【図4】図４は、実施例５、１０、１１及び１２の、ラットにおけるサンプルの５０４時間以内の薬物濃度対時間曲線である。

【図5】図５は、実施例１３、１４及び１５の、ラットにおけるサンプルの２４０時間以内の薬物濃度対時間曲線である。

【図6】図６は、実施例２８の、ラットにおけるサンプルの３１２時間以内の薬物濃度対時間曲線である。

【図7】図７は、実施例１、３、及び５の、ラットにおけるサンプルの５０４時間以内の薬物濃度対時間曲線である。

【図8】図８は、実施例１０、１１及び１２の、ラットにおけるサンプルの５０４時間以内の薬物濃度対時間曲線である。

【図9】図９は、実施例１３及び１４の、ラットにおけるサンプルの７２０時間以内の薬物濃度対時間曲線である。

【図10】図１０は、実施例１５、１６、２９及び３０の、ラットにおけるサンプルの７２０時間以内の薬物濃度対時間曲線である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

以下、本開示の実施形態について説明するが、本開示はこれらの実施形態に限定されるものではない。本開示は、以下に説明する各構成に限定されるものではなく、技術的範囲内で種々の変形が可能であり、異なる実施形態や実施例それぞれに開示されている技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態や実施例も本開示の技術的範囲に含まれる。

【0012】

本開示で使用される技術用語及び科学用語は、特に断りがない限り、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本開示において、「数値Ａ～数値Ｂ」または「数値Ａ‐数値Ｂ」で表される数値範囲とは、限界値であるＡ、Ｂを含む範囲をいう。

【0013】

本開示において、「できる」とは、ある処理を行うことと、ある処理を行わないことの両方の意味を含む。本明細書において、「所望により」または「任意に」とは、次に説明する事項または状況が、発生してもよく、発生しなくてもよいことを意味し、その説明には、事項が発生する場合と発生しない場合が含まれる。

【0014】

本開示において、用語「一（ａ）」または「一（ａｎ）」または「一（ｔｈｅ）」は、「１つ」を指すことがあり、「１つまたは複数」、「少なくとも１つ」および「１つまたは２つ以上」を指すこともある。

【0015】

本開示において、用語「約」は、ある値が、当該値の測定に使用される装置または方法の誤差の標準偏差を含むことを意味することができる。本開示を特定するための数値範囲及びパラメータはいずれも近似値であり、ここで具体的な実施例における関連数値は可能な限り正確に示されている。ただし、どの数値でも、実質的に前述の測定装置や方法に起因する標準偏差を不可避的に含んでいるため、特に断りがない限り、本開示で用いるすべての範囲、数量、数値及び百分率はいずれも「約」によって修飾されていることが理解されるべきである。ここで、「約」は、一般に、実際の数値は特定の数値または範囲の±１０％、±５％、±１％または±０．５％以内であることを意味する。

【0016】

本開示において、ＰＬＧＡのパラメータについて、以下のとおり説明する。ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ２Ａ）を例に挙げると、「７５２５」はラクチドとグリコリドとのモル比が７５：２５であることを意味し、「ＤＬＧ」はラクチド／グリコリドコポリマーを意味し、「ＤＬ」であれば、ポリラクチドを意味する。「２」は固有粘度を表す。「１」は固有粘度が０．０５～０．１５ｄＬ／ｇ、１．５は固有粘度が０．１０～０．２０ｄＬ／ｇ、２は固有粘度が０．１５～０．２５ｄＬ／ｇ、２．５は固有粘度が０．２０～０．３０ｄＬ／ｇ、３は固有粘度が０．２５～０．３５ｄＬ／ｇ、３．５は固有粘度が０．３０～０．４０ｄＬ／ｇ、４は固有粘度は０．３５～０．４５ｄＬ／ｇ、４．５は固有粘度が０．４０～０．５０ｄＬ／ｇ、５は固有粘度が０．４５～０．５５ｄＬ／ｇ、６は固有粘度が０．５０～０．７０ｄＬ／ｇ、７は固有粘度が０．６０～０．８０ｄＬ／ｇ、８は固有粘度が０．７０～０．９０ｄＬ／ｇ、９は固有粘度が０．８０～１．００ｄＬ／ｇであることを表す。分子量が１０００００ＤａのＰＬＧＡは、対応する固有粘度が１ｄＬ／ｇである。「Ａ」は末端基が酸であることを意味し、「Ｅ」であれば、末端基がエステルであることを意味する。

【0017】

＜第１の局面＞
第１の局面において、本開示は、生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を含むゲル担体を提供する。

【0018】

［ゲル担体］
本開示において、「ゲル担体」とは、生物活性剤または活性医薬成分を内包、送達及び／又は放出するための１種の物質または複数種の物質の組成物を指す。ゲル担体として、例えば生分解性ポリマーおよび有機溶媒が含むものが挙げられる。

【0019】

いくつかの具体的な実施形態において、本開示のゲル担体は、生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤、及び所望により親水性ゲル骨格材料を含む。いくつかのより具体的な実施形態において、本開示のゲル担体は、生分解性ポリマー、有機溶媒、及び疎水性添加剤を含む。別のいくつかのより具体的な実施形態において、本開示のゲル担体は、生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤、及び親水性ゲル骨格材料を含む。

【0020】

［生分解性ポリマー］
本開示において、「生分解性ポリマー」、「生体吸収性ポリマー」及び「吸収性ポリマー」は互換的に使用され、生理学的環境と相互作用するときに化学的や物理的方法により分解されるポリマーを指し、例えば、被験者の注射部位で、数日、数週間、または数か月などの一定期間以内に浸食され、分解又は溶解するポリマーを指す。生分解性ポリマーは被験者の体内において、薬物などの生物活性剤を送達するなど、一時的な役割を果たす。生分解性ポリマーは断片に分解され、ホストによって代謝または排泄されうる。本開示において、生分解性ポリマーの具体的な種類について特に限定されず、当業者が実際の必要に応じて決定できる。

【0021】

本開示において、生分解性ポリマーはポリエステルであってもよい。ポリエステルとは、全ての繰り返し単位又は実質的に全ての繰り返し単位がエステル基を介して結合したポリマーを指す。ポリエステルは、カルボキシル基とヒドロキシル基を有するモノマーを反応させてエステル基を形成することによって形成することができる。ポリエステルは、環状エステルモノマーの開環重合によって形成することができる。ポリエステルは、グリコリド、ラクチド、ε－カプロラクトン又はｐ－ジオキサノンなどのモノマーから形成することができる。いくつかの具体的な実施形態において、本開示の生分解性ポリマーはポリラクチドから選択される。

【0022】

本開示において、生分解性ポリマーは、吸収性ポリエステルコポリマー、ターポリマー、テトラポリマーまたはそれらの混合物であってもよい。好適な吸収性ポリエステルコポリマーとしては、ラクチド／グリコリドコポリマー、ε－カプロラクトン／グリコリドコポリマー、ラクチド／トリメチレンカーボネートコポリマー、ラクチド／グリコリド／カプロラクトンターポリマー、ラクチド／グリコリド／トリメチレンカーボネートターポリマー、ラクチド／カプロラクトン／トリメチレンカーボネートターポリマー、グリコリド／カプロラクトン／トリメチレンカーボネートターポリマー、及びラクチド／グリコリド／カプロラクトン／トリメチレンカーボネートテトラポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。

【0023】

いくつかの具体的な実施形態において、本開示の生分解性ポリマーは、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ乳酸・グリコール酸共重合体）から選択される。いくつかのより具体的な実施形態において、本開示で用いるラクチド／グリコリドコポリマーにおけるラクチドとグリコリドとのモル比が５０：５０～９５：５であり、具体例として、５０：５０、７５：２５、８５：１５または９５：５などが挙げられる。

【0024】

本開示において、生分解性ポリマーの分子量の大きさについて特に限定されないが、当業者が実際の必要に応じて決定することができる。いくつかの具体的な実施形態において、本開示の生分解性ポリマーの分子量は、５０００～７００００Ｄａであり、好ましくは１００００～５００００Ｄａである。具体例として、５０００Ｄａ、１００００Ｄａ、１５０００Ｄａ、２００００Ｄａ、２５０００Ｄａ、３００００Ｄａ、３５０００Ｄａ、４００００Ｄａ、４５０００Ｄａ、５００００Ｄａ、５５０００Ｄａ、６００００Ｄａ、６５０００Ｄａ、７００００Ｄａ又は上記範囲内のいずれかの数値などが挙げられる。

【0025】

本開示において、生分解性ポリマーの含有量は、必要に応じて一定の範囲内で調整することができる。いくつかの具体的な実施形態において、本開示の生分解性ポリマーの含有量は、質量％で、ゲル担体の全質量に対して２０％～５０％であり、具体例として、２０％、２３％、２５％、２７％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％又は５０％などが挙げられる。いくつかのより具体的な実施形態において、本開示の生分解性ポリマーの含有量は、質量％で、ゲル担体の全質量に対して３０％～５０％である。

【0026】

本開示において、生分解性ポリマーはポリエーテルエステルであってもよい。ポリエーテルエステルとは、全ての繰り返し単位または実質的に全ての繰り返し単位がエステル基またはエーテル基を介して結合したポリマーであって、かつエーテル基とエステル基の両方が連結基として存在するポリマーを指す。生分解性ポリマーは、ポリエーテル／ポリエステルポリマーであってもよい。ポリエーテル／ポリエステルポリマーは、エーテル基を介して結合された１つ以上の繰り返し単位ブロックと、エステル基を介して結合された１つ以上の繰り返し単位ブロックとを含むブロック共重合体構造を有するポリエーテルエステルである。

【0027】

［有機溶媒］
本開示において、「有機溶媒」とは、生体内に拡散し、生体に代謝又は吸収され得る生体適合性有機溶媒を指す。例えば、当業界における、Ｎ－メチルピロリドン、酢酸エチル、中鎖トリグリセリド、トリアセチン、トリカプリリン、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、安息香酸エチル、エタノール、グリセルアルデヒド及びグリセロールホルマール等が挙げられる。

【0028】

いくつかの具体的な実施形態において、本開示の有機溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン及び／又はジメチルスルホキシドである。いくつかの具体的な実施形態において、本開示の有機溶媒はＮ－メチルピロリドンである。別のいくつかの具体的な実施形態において、本開示の有機溶媒はジメチルスルホキシドである。いくつかの具体的な実施形態において、本開示の有機溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン及びジメチルスルホキシドである。

【0029】

本開示において、有機溶媒の含有量は、必要に応じて一定の範囲内で調整することができる。いくつかの具体的な実施形態において、本開示の有機溶媒と疎水性添加剤との質量比は１：１～９：１であり、具体例として、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、７：３、８：１又は９：１などが挙げられる。いくつかの具体的な実施形態において、本開示の有機溶媒の含有量は、質量％で、ゲル担体の全質量に対して２０％～６０％であり、具体例として、２０％、２５％、３０％、３５％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％又は６０％等が挙げられる。

【0030】

［疎水性添加剤］
本開示において、「疎水性添加剤」は、疎水性を有する薬学的に許容されるもので、かつ疎水性の活性物質や有効成分を除く添加剤であってもよい。例えば、当業界におけるステアリルアルコールなどの脂肪族アルコール、ソルビン酸などの脂肪酸、中鎖トリグリセリドなどの脂肪酸エステル、ジメチルシロキサンなどのシリコーン化合物などが挙げられる。

【0031】

いくつかの具体的な実施形態において、本開示の疎水性添加剤は、酢酸エチル、中鎖トリグリセリド、トリアセチン、トリカプリリン、安息香酸ベンジル及びベンジルアルコールから選択される１種以上である。いくつかの具体的な実施形態において、本開示の疎水性添加剤は、トリアセチン、トリカプリリン及び安息香酸ベンジルから選択される１種以上である。

【0032】

本開示において、疎水性添加剤の含有量は、必要に応じて一定の範囲内で調整することができる。いくつかの具体的な実施形態において、本開示の疎水性添加剤の含有量は、質量％で、ゲル担体の全質量に対して１％～５０％であり、具体例として、１％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％等が挙げられる。いくつかのより具体的な実施形態において、本開示の疎水性添加剤の含有量は、質量％でゲル担体の全質量に対して５％～３０％である。

【0033】

［親水性ゲル骨格材料］
本開示において、「親水性ゲル骨格材料」は担体材料の補助材料であり、主に、製剤中の薬物の放出速度と放出量が適切な要件を満たし、薬物が一定の速度で患者部位に送達されかつ体内で一定の濃度を維持し、所望の効果が得られ、毒性や副作用が軽減されるように、薬物放出速度を調節し、徐放及び制御放出の役割を果たすものである。

【0034】

いくつかの具体的な実施形態において、本開示のゲル担体は、親水性ゲル骨格材料を含む。他のいくつかの具体的な実施形態において、本開示のゲル担体は、親水性ゲル骨格材料を含まない。

【0035】

本開示において、親水性ゲル骨格材料は親水性ポリマーであってもよい。例えば、アルギン酸塩、寒天、キサンタンガム、トラガカントなどの天然ガム、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）などのセルロース誘導体、キチン、キトサン、カルボマーなどの非セルロース多糖類、ポビドン（ＰＶＰ）、ビニルポリマー、アクリル樹脂、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などの高分子重合体が挙げられる。

【0036】

いくつかの具体的な実施形態において、本開示の親水性ゲル骨格材料は、ポロキサマー、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される１種以上である。いくつかのより具体的な実施形態において、本開示の親水性ゲル骨格材料は、ポロキサマー１８８、カルボマー及びポリビニルピロリドンから選択される１種以上である。

【0037】

本開示において、親水性ゲル骨格材料の含有量は、必要に応じて一定の範囲内で調整することができる。いくつかの具体的な実施形態において、本開示の親水性ゲル骨格材料の含有量は、質量％で、ゲル担体の全質量に対して０．５％～１５％であり、具体例として、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１２％又は１５％等が挙げられる。いくつかのより具体的な実施形態において、本開示の親水性ゲル骨格材料の含有量は、質量％で、ゲル担体の全質量に対して１％～５％である。

【0038】

＜第２の局面＞
第２の局面において、本開示は、活性医薬成分と、本開示の上記＜第１の局面＞で提供されるゲル担体とを含むデリバリー製剤を提供する。

【0039】

本局面において使用する用語または出現する用語については、＜第１の局面＞の欄に開示がある場合、上記欄における開示又は定義と同義である。

【0040】

［デリバリー製剤］
本開示において、「デリバリー製剤」とは、活性医薬成分（ＡＰＩ）及びゲル担体を含み（場合によっては、活性医薬成分及びゲル担体のみを含む）、被験者に投与された後、特定の放出挙動（例えば、安定して、ゆっくりと継続的に放出）で活性医薬成分を放出することができる医薬組成物である。

【0041】

いくつかの具体的な実施形態において、本開示のデリバリー製剤は、活性医薬成分と、ゲル担体とを含み、ゲル担体は、生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を含む。いくつかのより具体的な実施形態において、本開示のデリバリー製剤は、活性医薬成分、生分解性ポリマー、有機溶媒及び疎水性添加剤を含む。他のいくつかのより具体的な実施形態において、本開示のデリバリー製剤は、活性医薬成分、生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び親水性ゲル骨格材料を含む。

【0042】

［活性医薬成分］
本開示において、「活性医薬成分」とは、疾患の診断、治療、症状の緩和、処置、または疾患の予防において薬理学的活性又は他の直接作用を有したり、体の機能や構造に影響を与えうる、デリバリー製剤中のいずれか１つの物質または物質の混合物を指す。

【0043】

いくつかの実施形態において、本開示の活性医薬成分は、統合失調症を治療する医薬物又はホルモン剤から選択されるものであってもよい。いくつかの具体的な実施形態において、本開示の活性医薬成分としては、リスペリドン、パリペリドン、ブピバカイン、ロピバカイン、ロイプロリド、トリプトレリン、オクトレオチド、ロチゴチン、プラミペキソール、ルマテペロンまたはそれらの薬学的に許容される塩などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの具体的な実施形態において、本開示の活性医薬成分は、ロチゴチン、プラミペキソール、ルマテペロンまたはそれらの薬学的に許容される塩などから選択される。

【0044】

本開示において、活性医薬成分の含有量は、必要に応じて一定の範囲内で調整することができる。いくつかの具体的な実施形態において、活性医薬成分の含有量はいずれも、その遊離塩基の形として計算される。他のいくつかの具体的な実施形態において、活性医薬成分の含有量はいずれも、その酸付加塩の形として計算される。いくつかの具体的な実施形態において、本開示のデリバリー製剤における活性医薬成分の含有量（例えば、その遊離塩基の形として計算される）は質量％で、０．５％～３０％である。具体例として、０．５％、１％、２％、３％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４％、４．１％、 ４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、５％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、６％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％又は３０％等が挙げられる。いくつかのより具体的な実施形態において、本開示のデリバリー製剤における活性医薬成分の含有量（例えば、その遊離塩基の形として計算される）は質量％で、３％～２０％である。

【0045】

＜第３の局面＞
第３の局面において、本開示の上記＜第１の局面＞で提供されるゲル担体の製造方法を提供する。

【0046】

本局面において使用する用語または出現する用語については、＜第１の局面＞の欄に開示がある場合、上記欄における開示又は定義と同義である。

【0047】

いくつかの具体的な実施形態において、本開示のゲル担体の製造方法は、生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を処方量取り、均一に混合してゲル担体を得る工程を含むことができる。

【0048】

＜第４の局面＞
第４の局面において、本開示の上記＜第２の局面＞で提供されるデリバリー製剤の製造方法を提供する。

【0049】

本局面において使用する用語または出現する用語については、＜第１の局面＞又は＜第２の局面＞の欄に開示がある場合、上記欄における開示又は定義と同義である。

【0050】

いくつかの具体的な実施形態において、本開示のデリバリー製剤の製造方法は、生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を処方量取り、均一に混合した後、活性医薬成分（例えば、処方量の活性医薬成分）を加え、均一に混合してデリバリー製剤を得る工程を含むことができる。

【0051】

いくつかの好ましい実施形態において、本開示のデリバリー製剤の製造方法は、生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を処方量取り、均一に混合し、使用直前に活性医薬成分（例えば、処方量の活性医薬成分）を加え、均一に混合してデリバリー製剤を得る工程を含むことができる。本実施形態において、使用直前に活性薬物を添加することは、デリバリー製剤の安定性確保に寄与する。

【0052】

他のいくつかの好ましい実施形態において、本開示のデリバリー製剤の製造方法は、生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を処方量取り、均一に混合し、即時に活性医薬成分（例えば、処方量の活性医薬成分）を加え、均一に混合してデリバリー製剤を得る工程を含むことができる。本実施形態において、使用直前に活性薬物を添加することが不要であり、調製された活性薬物含有デリバリー製剤は、安定して保存することができるとともに、デリバリー製剤の使用時の利便性が向上する。

【0053】

他のいくつかの具体的な実施形態において、本開示のデリバリー製剤の製造方法は、生分解性ポリマー、活性医薬成分、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を処方量取り、均一に混合してデリバリー製剤を得る工程を含むことができる。本実施形態において、ゲル担体成分を予め溶解混合することが不要であり、そのまま活性医薬成分とともに均一に混合することができるため、各成分の溶解順序や活性医薬成分の添加タイミングを考慮する必要がなく、デリバリー製剤の保存中の安定性にマイナスな影響を与えることなく、デリバリー製剤の保存、輸送及び使用時の利便性が大幅に向上する。

【0054】

本開示のデリバリー製剤の組成は図３に示すとおりである。本開示の発明をより明確に説明するために、以下、具体的な実施例を参照しながら説明する。なお、これらの実施例は本開示を限定するものではなく、本開示の一部の実施例に過ぎない。特記がない限り、本開示で使用される機器、試薬、材料、実験動物などはいずれも通常の商業的手段で入手することができる。

【実施例】

【0055】

実施例１
ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ２Ａ） ０．４９０ｇ、ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ） ０．２１０ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ １．０６０ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明なゲル溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．１２０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0056】

実施例２
ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ２Ａ） ０．４９０ｇ、ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ） ０．２１０ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．９５４ｇ、安息香酸ベンジル０．１０６ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明なゲル溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．１２０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0057】

実施例３
ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ２Ａ） ０．４９０ｇ、ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ） ０．２１０ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．８４８ｇ、安息香酸ベンジル０．２１２ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明なゲル溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．１２０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0058】

実施例４
ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ２Ａ） ０．４９０ｇ、ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ） ０．２１０ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．８４８ｇ、トリカプリリン０．２１２ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明なゲル溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．１２０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0059】

実施例５
ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ２Ａ） ０．４９０ｇ、ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ） ０．２１０ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．８４８ｇ、トリアセチン０．２１２ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明なゲル溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．１２０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0060】

実施例６
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ） ０．５７２ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．９５４ｇ、安息香酸ベンジル ０．１０６ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明なゲル溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．１２０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0061】

実施例７
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ） ０．５７２ｇ、ポロキサマー１８８ ０．０８８ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．９５４ｇ、安息香酸ベンジル０．１０６ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明なゲル溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．１２０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0062】

実施例８
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ） ０．５７２ｇ、ポリビニルピロリドン ０．０８８ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．９５４ｇ、安息香酸ベンジル０．１０６ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明なゲル溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．１２０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0063】

実施例９
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ） ０．５７２ｇ、カルボマー ０．０１８ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．９５４ｇ、安息香酸ベンジル０．１０６ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明なゲル溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．１２０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0064】

実施例１０
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ２Ｅ） ０．５２５ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．５５５ｇ、安息香酸ベンジル０．２４０ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．０９０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0065】

実施例１１
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ） ０．３４５ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．５５５ｇ、安息香酸ベンジル０．２４０ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．０９０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0066】

実施例１２
ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ５．５Ｅ） ０．３４５ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．５５５ｇ、安息香酸ベンジル０．２４０ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．０９０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0067】

実施例１３
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ） ０．５２５ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．６８３ｇ、安息香酸ベンジル０．２９３ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．０５５ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0068】

実施例１４
ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ５．５Ｅ）０．５２５ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．６８３ｇ、安息香酸ベンジル０．２９３ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．０５５ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0069】

実施例１５
ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ２Ａ） ０．６７５ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．５７８ｇ、安息香酸ベンジル０．２４８ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．０５５ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0070】

実施例１６
ＰＬＧＡ（１００ ＤＬ ２Ａ） ０．６７５ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．５７８ｇ、安息香酸ベンジル０．２４８ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．０５５ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0071】

実施例１７
ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ２Ａ）０．２４５ｇ及びＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ）０．１０５ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．４７７ｇ及び安息香酸ベンジル０．０５３ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にプラミペキソール０．０９０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0072】

実施例１８
ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ２Ａ）０．２４５ｇ及びＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ）０．１０５ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．４７７ｇ及びトリアセチン０．０５３ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にプラミペキソール０．０９０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0073】

実施例１９
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ２Ｅ）０．５４０ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．８１０ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にプラミペキソールパモ酸塩（ＡＰＩ：酸＝２：１）０．０８２ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0074】

実施例２０
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ２Ｅ）０．５７２ｇ、ポロキサマー１８８ ０．０８８ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．９５４ｇ及び安息香酸ベンジル０．１０６ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にプラミペキソールパモ酸塩（ＡＰＩ：酸＝２：１）０．１０８ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0075】

実施例２１
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ２Ｅ）０．５４０ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．８１０ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にプラミペキソールパモ酸塩（ＡＰＩ：酸＝１：１）０．１２０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0076】

実施例２２
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ２Ｅ）０．５７２ｇ、ポリビニルピロリドン０．０８８ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．９５４ｇ及び安息香酸ベンジル０．１０６ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にプラミペキソールパモ酸塩（ＡＰＩ：酸＝１：１）０．１５６ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0077】

実施例２３
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ２Ｅ）０．５４０ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．８１０ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にプラミペキソールパルミチン酸塩０．０９６ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0078】

実施例２４
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ２Ｅ）０．５７２ｇ、カルボマー０．０１８ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．９５４ｇ及び安息香酸ベンジル０．１０６ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にプラミペキソールパルミチン酸塩０．１１８ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0079】

実施例２５
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ）０．３５０ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．４７７ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にルマテペロン０．２２０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0080】

実施例２６
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ）０．３５０ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．４７７ｇ、トリアセチン０．０５３ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にルマテペロン０．２２０ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0081】

実施例２７
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ） ０．２１３ｇ、ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ２Ａ） ０．４９１ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．９６５ｇ、トリアセチン０．１０４ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にルマテペロン０．４３８ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0082】

実施例２８
ＰＬＧＡ（５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ） ０．２１０ｇ、ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ２Ａ） ０．４９０ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．９５４ｇ、トリアセチン０．１０６ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にルマテペロン０．１４２ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0083】

実施例２９
ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ２Ａ） ０．６７５ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．８２６ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．０５５ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0084】

実施例３０
ＰＬＧＡ（８５１５ ＤＬＧ ２Ａ） ０．６７５ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．５７８ｇ、安息香酸ベンジル０．２４８ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た。使用直前に、前記調製された溶液にロチゴチン０．０５５ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0085】

実施例３１
ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ２Ａ） ０．６７５ｇを精密に量り取り、ＮＭＰ ０．５７８ｇ、安息香酸ベンジル０．２４８ｇを加えて撹拌し溶解させ、澄明な溶液を得た後、ロチゴチン０．０５５ｇを添加し、均一に混合して製剤を得た。

【0086】

実施例３２
ＰＬＧＡ（７５２５ ＤＬＧ ２Ａ）０．６７５ｇ、ＮＭＰ ０．５７８ｇ、安息香酸ベンジル０．２４８ｇ、ロチゴチン０．０５５ｇを精密に量り取り、撹拌して混合し、均一になるまで溶解させて製剤を得た。

【0087】

上記実施例の処方（組成）は下記表１に示すとおりである。
（表１ 実施例の処方（組成）リスト）

【0088】

【表1-1】

【表1-2】

【0089】

実験例１：ｉｎ ｓｉｔｕゲル製剤の粘度の考察
「中国薬局方」（四部）の通則（０６３３）第三法を参照する。測定は、コーン型デジタル粘度計を用いて行う。サンプル溶液５００μＬを精密に量り取り、＃４０ローターまたは＃５２ローターを用い、トルクが２５％～７５％の範囲になるように回転数を調整し、２５℃で測定する。各サンプルについては、並行テストを２回行い、測定された粘度値は下記の表に示すとおりである。

【0090】

【表2】

【0091】

実施例１０～１５及び２９の結果から分かるように、製剤の粘度は主にＰＬＧＡの分子量及び濃度に関係しており、ＰＬＧＡの分子量又は濃度が大きいほど、製剤の粘度が大きくなり、また、疎水性添加剤も製剤の粘度を増加させる。また、放出結果から分かるように、同じ状況において、製剤の粘度が高いほど、薬物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの放出が遅くなる。その主な理由は、粘度の増加によってゲル担体がより緻密になり、薬物に対する担体の抵抗が増加するため、外部からの媒体のゲル骨格への侵入が困難になり、ＰＬＧＡの分解が遅くなり、放出が遅くなるからであると考えられる。製剤の薬物負荷容量が同一又は同様である場合、ゲル粘度及びポリマー中のラクチド／グリコリドの比がいずれも薬物の徐放効果に影響する。

【0092】

実験例２： ｉｎ ｓｉｔｕゲル製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出率の考察
（１）ロチゴチンｉｎ ｓｉｔｕゲル製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出率の考察
２１Ｇ針（外径０．８ｍｍ）を接続した１ｍＬシリンジを用い、ゲル製剤０．１ｍＬを採取し、重量を精密に量った。サンプルを放出媒体（０．０１Ｍリン酸塩緩衝液（０．０２％ＮａＮ_３、０．２％ＳＤＳ含有、ｐＨ ７．４０に調整））にゆっくりと注入し、放出媒体の体積をシンク条件に応じて調整し、シリンジの重量を再度精密に量って、重量減少法で注入されたサンプルの量を計算した。サンプル瓶を３７±０．５℃の恒温振とう水槽に入れ、５０ｒｐｍで振とうした。各サンプルは３通で調製した。所定の時点で上清２ｍＬを採取するとともに、同じ温度の放出媒体を２ｍＬ追加した。上記試験液を採取し、ＨＰＬＣにより検出を行い、外部標準法により累積放出量を算出した。

【0093】

（２）プラミペキソールｉｎ ｓｉｔｕゲル製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出率の考察
２１Ｇ針（外径０．８ｍｍ）を接続した１ｍＬシリンジを用い、ゲル製剤０．１ｍＬを採取し、重量を精密に量った。製剤を放出媒体（０．０１Ｍリン酸塩緩衝液（０．０２％ＮａＮ_３、０．２％ＳＤＳ含有、ｐＨ ７．４０に調整））にゆっくりと注入し、放出媒体の体積をシンク条件に応じて調整し、シリンジの重量を再度精密に量って、重量減少法で注入されたサンプルの量を計算した。サンプル瓶を３７±０．５℃の恒温振とう水槽に入れ、５０ｒｐｍで振とうした。各サンプルは３通で調製した。所定の時点で上清２ｍＬを採取するとともに、同じ温度の放出媒体を２ｍＬ追加した。上記試験液を採取し、ＨＰＬＣにより検出を行い、外部標準法により累積放出量を算出した。

【0094】

（３）ルマテペロンｉｎ ｓｉｔｕゲル製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出率の考察
２１Ｇ針（外径０．８ｍｍ）を接続した１ｍＬシリンジを用い、ゲル製剤０．０４ｍＬを採取し、重量を精密に量った。製剤を放出媒体（０．０１Ｍリン酸塩緩衝液（０．０２％ＮａＮ_３、０．２％ＳＤＳ含有、ｐＨ ７．４０に調整））にゆっくりと注入し、放出媒体の体積をシンク条件に応じて調整し、シリンジの重量を再度精密に量って、重量減少法で注入されたサンプルの量を計算した。サンプル瓶を３７±０．５℃の恒温振とう水槽に入れ、５０ｒｐｍで振とうした。各サンプルは３通で調製した。所定の時点で上清２ｍＬを採取するとともに、同じ温度の放出媒体を２ｍＬ追加した。上記試験液を採取し、ＨＰＬＣにより検出を行い、外部標準法により累積放出量を算出した。

【0095】

【表3】

【0096】

実施例１～５のうち、実施例１と比較して、安息香酸ベンジル、トリアセチンまたはトリカプリリンなどの疎水性添加剤を所定の割合で添加した実施例２～５は、製剤の１時間／２４時間のバースト放出が大幅に低減した。実施例６～９のうち、実施例６と比較して、親水性ゲル骨格材料を少量で添加した実施例７～９は、１時間のバースト放出が大幅に低減した。実施例１０～１２において、異なる種類のＰＬＧＡによる製剤の放出率への影響をスクリーニングした。その結果、５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａグループの製剤は、２４時間のバースト放出が小さかった。放出期間は主にポリマーの分子量に関連し、分子量の増加につれて著しく延長する。５０５０ ＤＬＧ ４．５Ａ、７５２５ ＤＬＧ ５．５Ｅグループの製剤は、５０５０ ２Ｅグループの製剤に比べて、放出期間が有意に長く、そのうち７５２５ ＤＬＧ ５．５Ｅグループ製剤の放出期間が最も長かった。実施例１３～１６、２９及び３０は、実施例１０～１２と比較して、薬物負荷容量を減少させたとともにＰＬＧＡ濃度を高めて、異なるＰＬＧＡの最適な処方の組み合わせをさらにスクリーニングした。その結果、製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏでの１時間／２４時間のバースト放出は前の実施例よりも増加した。疎水性添加剤はバースト放出を大幅に低減させることができるが、ＰＬＧＡの種類によってバースト放出に与える影響も異なり、ポリマーの分子量やラクチドとグリコリドの比率がいずれもバースト放出効果に影響を与える。実施例１９～２４のうち、実施例１９、２１、２３と比べて、疎水性添加剤及び親水性ゲル骨格材料を所定の割合で添加した、対応の実施例２０、２２、２４は、薬物の１時間／２４時間のバースト放出が有意に低く、かつ放出期間が長くなり、血中濃度を安全かつ有効な範囲内に１週間以上維持することができた。実施例２５～２８のうち、実施例２５と比べて、疎水性添加剤を所定量で添加した実施例２６～２８は、１時間／２４時間のバースト放出が低減した。

【0097】

実験例３：ラットにおけるｉｎ ｓｉｔｕゲル製剤の放出率の考察
（１）ラットにおけるロチゴチンｉｎ ｓｉｔｕゲル製剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出率の考察
ｉｎ ｖｉｖｏでの非線形薬物動態（ＰＫ）挙動を考察するために、ＳＤ雄ラット（Ｎ＝５）を選定した。投与量１０ｍｇ／ｋｇ（ロチゴチン換算）で、上記の実施例製剤（一部）を皮下注射し、所定の時点で尾静脈から採血した。血漿サンプルをＳＰＥ（Ｓｏｌｉｄ－Ｐｈａｓｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）により処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によりロチゴチン濃度を測定した。実施例５、１０～１２のサンプルのラットにおける血中濃度の経時変化（５０４時間以内）の曲線は図４に示すとおりである。実施例１、３、５のサンプルのラットにおける血中濃度の経時変化（５０４時間以内）の曲線は図７に示すとおりであり、実施例１０～１２のサンプルのラットにおける血中濃度の経時変化（５０４時間以内）の曲線は図８に示すとおりである。

【0098】

【表4】

【0099】

（２）ラットにおけるロチゴチンｉｎ ｓｉｔｕゲル製剤の放出率の考察
ｉｎ ｖｉｖｏでのＰＫ挙動を考察するために、ＳＤ雄ラット（Ｎ＝５）を選定した。投与量５ｍｇ／ｋｇ（ロチゴチン換算）で、上記の実施例製剤（一部）を皮下注射し、所定の時点で尾静脈から採血した。血漿サンプルをＳＰＥ（Ｓｏｌｉｄ－Ｐｈａｓｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）により処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によりロチゴチン濃度を測定した。実施例１３～１４のサンプルのラットにおける血中濃度の経時変化（７２０時間以内）の曲線は図９に示すとおりであり、実施例１５～１６、２９及び３０のサンプルのラットにおける血中濃度の経時変化（７２０時間以内）の曲線は図１０に示すとおりである。実施例１３～１５のサンプルのラットにおける血中濃度の経時変化（２４０時間以内）の曲線は図５に示すとおりである。

【0100】

【表5】

【0101】

（３）ラットにおけるルマテペロンｉｎ ｓｉｔｕゲル製剤の放出率の考察
ｉｎ ｖｉｖｏでのＰＫ挙動を考察するために、ＳＤ雄ラット（Ｎ＝５）を選定した。投与剤量１０．５ｍｇ／ｋｇ（ルマテペロン換算）で、上記の実施例製剤（一部）を皮下注射し、所定の時点で尾静脈から採血した。血漿サンプルをＳＰＥ（Ｓｏｌｉｄ－Ｐｈａｓｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）により処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によりルマテペロンの濃度を測定した。実施例２８のサンプルのラットにおける血中濃度の経時変化（３１２時間以内）の曲線は図６に示すとおりである。

【0102】

【表6】

【0103】

従来のＡｔｒｉｇｅｌ技術で製造されたｉｎ ｓｉｔｕゲル（有効成分がロチゴチン、プラミペキソール、ルマテペロンなどである）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのバースト放出が大きく、治療濃度域が狭い薬剤には適していない。一部の疎水性添加剤（例えば、安息香酸ベンジル、トリアセチン、トリカプリリン、中鎖トリアセチンなど）及び所望により親水性ゲル骨格材料（例えば、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）を添加した場合、ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏでのバースト放出が大幅に低減する効果が発揮され、ｉｎ ｖｉｖｏでの血中濃度を安全かつ有効な範囲内に１週間以上維持することができた。

【0104】

実験例４：保存中のロチゴチンの関連物質の考察
２～８℃の暗所で所定時間静置した後、サンプル１８０ｍｇを量り取って、２ｍＬのメスフラスコに入れ、不純物対照品としてのストック液０．４ｍＬを加え、希釈剤で溶解し、目盛線まで希釈し、均一に振とうした後、ＨＰＬＣによりロチゴチンの関連物質の含有量を測定した。実施例１５、実施例３１、実施例３２のサンプルの０日間保存後及び３ヶ月保存後の関連物質の含有量の測定結果は表７に示すとおりである。

【0105】

【表7】

【0106】

実施例１５のサンプルを２～８℃の暗所で３ヶ月保存した結果、ロチゴチンの関連物質の種類及び含有量に大きな変化は見られなかった。実施例３１及び３２のサンプルは、０日間保存後の不純物が、実施例１５のサンプルと同様であった。また、実施例３１及び３２のサンプルを２～８℃で３ヶ月保存した後、一部の有効成分関連物質（不純物Ｃ、Ｅ、Ｋ）には含有量の若干の増加が見られたが、デリバリー製剤としての品質要求を満たしている。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【手続補正書】

【提出日】2024-07-16

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0003】

ｉｎ ｓｉｔｕ形成インプラント（Ｉｎ ｓｉｔｕ ｆｏｒｍｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔ（ｓ）、ＩＳＦＩ）は、生分解性ポリマーの溶液または半固体からなり、注射部位で凝固／ゲル化してリザーバーを形成できる新規な薬物送達システムである。製剤の組成に応じて、ＩＳＦＩは主に、ｉｎ ｓｉｔｕ沈殿、有機ゲルまたはポリマーの架橋などの様々なメカニズムにより形成される。その中で、溶媒拡散によるｉｎ ｓｉｔｕ沈殿に基づくＡｔｒｉｇｅｌ（登録商標） ｓｙｓｔｅｍは、現在市場に流通し、最も広く使用されている技術であり、複数の商品が市販されており、歯周炎（Ａｔｒｉｄｏｘ（登録商標））、進行前立腺がん（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、オピオイド使用障害（Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ（登録商標））および統合失調症（Ｐｅｒｓｅｒｉｓ（登録商標））などの治療分野で広く使用されている。

【手続補正2】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

活性医薬成分と、ゲル担体とを含むデリバリー製剤であって、
前記ゲル担体は、生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を含む、デリバリー製剤。

【請求項2】

前記疎水性添加剤は、酢酸エチル、中鎖トリグリセリド、トリアセチン、トリカプリリン、安息香酸ベンジル及びベンジルアルコールから選択される１種以上であり、好ましくは、前記疎水性添加剤は、安息香酸ベンジル、トリアセチン及びトリカプリリンから選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載のデリバリー製剤。

【請求項3】

前記疎水性添加剤は、前記ゲル担体の全質量に対して１％～５０％であり、好ましくは前記ゲル担体の全質量に対して５％～３０％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のデリバリー製剤。

【請求項4】

前記親水性ゲル骨格材料は、ポロキサマー、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される１種以上であり、好ましくは、前記親水性ゲル骨格材料は、ポロキサマー１８８、カルボマー及びポリビニルピロリドンから選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のデリバリー製剤。

【請求項5】

前記親水性ゲル骨格材料は、存在する場合、前記ゲル担体の全質量に対して０．５％～１５％であり、好ましくは前記ゲル担体の全質量に対して１％～５％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のデリバリー製剤。

【請求項6】

前記生分解性ポリマーは、ポリエステル又はポリエステルコポリマーから選択され、好ましくは、前記生分解性ポリマーはポリラクチド又はラクチド／グリコリドコポリマーから選択され、好ましくは、前記生分解性ポリマーは、ラクチド／グリコリドコポリマーから選択され、より好ましくは、前記ラクチド／グリコリドコポリマーにおけるラクチドとグリコリドとのモル比が５０：５０～９５：５であり、及び／又は、
前記生分解性ポリマーの分子量が５０００～７００００Ｄａであり、及び／又は、
前記生分解性ポリマーは前記ゲル担体の全質量に対して２０％～５０％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のデリバリー製剤。

【請求項7】

前記有機溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン及び／又はジメチルスルホキシドであり、及び／又は前記有機溶媒と前記疎水性添加剤との質量比は、１：１～９：１であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のデリバリー製剤。

【請求項8】

前記活性医薬成分は、前記デリバリー製剤の全質量に対して０．５％～３０％であり、好ましくは、前記デリバリー製剤の全質量に対して３％～２０％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のデリバリー製剤。

【請求項9】

生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を処方量取り、均一に混合し、活性医薬成分を加え、均一に混合してデリバリー製剤を得る工程を含む、請求項１又は２に記載のデリバリー製剤の製造方法。

【請求項10】

前記活性医薬成分は、前記デリバリー製剤の使用直前に添加されることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。

【請求項11】

前記活性医薬成分は、前記生分解性ポリマー、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料が均一に混合された直後に添加されることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。

【請求項12】

生分解性ポリマー、活性医薬成分、有機溶媒、疎水性添加剤及び所望により親水性ゲル骨格材料を処方量取り、均一に混合してデリバリー製剤を得る工程を含む、請求項１又は２に記載のデリバリー製剤の製造方法。

【国際調査報告】