特表 2024-546585 官能基化Ｎ－アセチルガラクトサミンアナログ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-26

(54)【発明の名称】官能基化Ｎ－アセチルガラクトサミンアナログ

(51)【国際特許分類】

   C07H 5/06 20060101AFI20241219BHJP

   C07H 15/26 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 47/60 20170101ALI20241219BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20241219BHJP

   C07H 21/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20241219BHJP

   C12N 15/11 20060101ALN20241219BHJP

   C12N 15/87 20060101ALN20241219BHJP

【ＦＩ】

C07H5/06 CSP

C07H15/26

A61K47/60

A61K47/54

C07H21/00

A61K31/7088

A61K48/00

C12N15/11 Z ZNA

C12N15/87 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024529546

(86)(22)【出願日】2022-12-13

(85)【翻訳文提出日】2024-07-16

(86)【国際出願番号】 US2022081413

(87)【国際公開番号】W WO2023114746

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】63/290,010

(32)【優先日】2021-12-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523460578

【氏名又は名称】ホンジーン バイオテック コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】プーン， ウィング シー．

(72)【発明者】

【氏名】グアン， シャオヤン

(72)【発明者】

【氏名】ユー， デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】ゾウ， ルイミン

(72)【発明者】

【氏名】リー， シャオジュン

(72)【発明者】

【氏名】スー， マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ジャオ， ガン

(72)【発明者】

【氏名】ドゥ， ゲンユー

(72)【発明者】

【氏名】ヤオ， ユン－チャオ

(72)【発明者】

【氏名】ラウ， アルドリッチ エヌ．ケー．

【テーマコード（参考）】

4C057

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C057AA30

4C057BB02

4C057CC03

4C057DD02

4C057JJ55

4C057MM01

4C076AA95

4C076CC41

4C076DD60

4C076DD66

4C076EE23

4C076EE59

4C076FF70

4C084AA13

4C084NA13

4C086AA01

4C086AA03

4C086AA04

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA13

(57)【要約】

本出願の実施形態は、官能基化Ｎ－アセチルガラクトサミンアナログ、それを作製する方法およびその使用に関する。特に、一価または三価Ｎ－アセチルガラクトサミンアナログは、官能基を含有する幅広いリンカーを利用することによって調製することができる。これらの官能基化Ｎ－アセチルガラクトサミンアナログは、オリゴヌクレオチドベースの治療剤の標的化された送達の調製に使用され得る。本開示の追加的な態様は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Id-5)、(Id-6)、(Id-7)、(Id-8)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe-1)、(IIe-2)、(IIe-3)、(IIe-4)、(IIe-5)、(IIe-6)、(IIe-7)または(IIe-8)の本明細書に記載されている化合物をオリゴヌクレオチドと反応させるステップを含む、合成オリゴヌクレオチドを調製する方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化66】

の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ、独立して、水素、ベンジルまたは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８であり、
Ｒ^４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルであり、
Ｒ^５は、ヒドロキシ保護基であり、
Ｒ^６は、水素、ホスホルアミダイト部分、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６Ａまたは－Ｐ（ＯＲ^６Ｂ）ＮＲ^６ＣＲ^６Ｄであり、
Ｙ^１は、ＮＲ^７、ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏまたは結合であり、
Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３はそれぞれ、独立して、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^９－、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリーレン、必要に応じて置換されているＣ_３～１０シクロアルキレン、必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロアリーレン、必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロシクリレンまたは必要に応じて置換されている２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮにより置き換えられており、ただし、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３のうちの少なくとも１つは結合ではなく、
Ｌ^４は、結合または必要に応じて置換されているＣ_１～８アルキレンであり、
Ｒ^７およびＲ^９はそれぞれ、独立して、水素、無置換Ｃ_１～６アルキルまたは置換Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^８はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ^６Ａは、－ＯＨ、－ＯＲ^１０または－ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６ＣおよびＲ^６Ｄはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^１０は、無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルまたはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルまたはアミノ保護基であり、
ｍおよびｎはそれぞれ、独立して、１、２、３、４、５または６であり、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ^Ｎはそれぞれ、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、無置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アミノ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、または同一炭素原子に結合している２つの隣接Ｒ^Ｎは、オキソ（＝Ｏ）を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項2】

ｘが０である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

式（Ｉａ）：

【化67】

よっても表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｌ^４がＣ_１～６アルキレンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｙ^１がＣ（Ｏ）Ｏであり、前記化合物が、式（Ｉｂ）：

【化68】

によっても表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｙ^１がＮＨＣ（＝Ｏ）であり、前記化合物が、式（Ｉｃ）：

【化69】

よっても表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｌ^４が結合である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｙ^１が結合である、請求項１から４および７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ、独立して、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３または－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^４が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３または－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ_３である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３がそれぞれ、独立して、結合、Ｃ_１～１０アルキレン、または３～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、ＯまたはＮにより置き換えられている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

前記３～１５員のヘテロアルキレンが、１～５つの－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－繰り返し単位を含むＰＥＧリンカーである、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

ｍとｎの両方が１、２または３である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^５が、（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ビス（４－メトキシフェニル）フェニルメチル（ＤＭＴｒ）、トリス（４－メトキシフェニル）メチル、９－フェニルキサンテン－９－イルまたは９－（４－メトキシフェニル）キサンテン－９－イルから選択されるトリチル型のヒドロキシ保護基である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^６が、

【化70】

である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

前記化合物が、

【化71】

【化72】

ならびに薬学的に許容されるその塩からなる群より選択され、式中、Ａｃが－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、ｍおよびｎがそれぞれ、独立して、１または２であり、Ｒ^６が、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは

【化73】

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項19】

Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３がそれぞれ、独立して、結合、Ｃ_１～１０アルキレン、３～１５員のヘテロアルキレン（ここで１個または複数の炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、ＯもしくはＮにより置き換えられている）または１～５つの－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－繰り返し単位を含むＰＥＧリンカーである、請求項１８に記載の化合物。

【請求項20】

構造：

【化74】

【化75】

【化76】

を有するか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１８または１９に記載の化合物。

【請求項21】

式（ＩＩ）：

【化77】

の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃはそれぞれ、独立して、水素、ベンジルまたは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８であり、
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルであり、
Ｒ^５は、ヒドロキシ保護基であり、
Ｒ^６は、水素、ホスホルアミダイト部分、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６Ａまたは－Ｐ（ＯＲ^６Ｂ）ＮＲ^６ＣＲ^６Ｄであり、
Ｙ^２は、結合、ＮＲ^７、ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯであり、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３がそれぞれ、独立して、－Ｏ（ＣＨ_２）_１～３－、－ＮＨ（ＣＨ_２）_１～３－、－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_１～３－または－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_１～３－であり、
Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂ、Ｌ^１ｃ、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂ、Ｌ^２ｃ、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃはそれぞれ、独立して、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^９－、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリーレン、必要に応じて置換されているＣ_３～１０シクロアルキレン、必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロアリーレン、必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロシクリレンまたは必要に応じて置換されている２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮにより置き換えられており、ただし、Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂおよびＬ^１ｃのうちの少なくとも１つは結合ではなく、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂおよびＬ^２ｃのうちの少なくとも１つは結合ではなく、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃのうちの少なくとも１つは結合ではなく、
Ｌ^４は、結合、必要に応じて置換されているＣ_１～８アルキレンまたは－（ＣＨ_２）_１～３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_１～５ＯＣＨ_２－であり、
Ｌ^５は、結合、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキレン、または必要に応じて置換されている２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮにより置き換えられており、
Ｒ^７およびＲ^９はそれぞれ、独立して、水素、無置換Ｃ_１～６アルキルまたは置換Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^８はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ^６Ａは、－ＯＨ、－ＯＲ^１０または－ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６ＣおよびＲ^６Ｄはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^１０は、無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルまたはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルまたはアミノ保護基であり、
ｍおよびｎはそれぞれ、独立して、１、２、３、４、５または６であり、
ｋは、０または１であり、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ^Ｎがそれぞれ、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、無置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アミノ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、または同一炭素原子に結合している２つの隣接Ｒ^Ｎは、オキソ（＝Ｏ）を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項22】

ｋが０であり、Ｒ^７がＨであり、前記化合物が、式（ＩＩａ）：

【化78】

によっても表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項２１に記載の化合物。

【請求項23】

ｘが０である、請求項２１または２２に記載の化合物。

【請求項24】

式（ＩＩｂ）：

【化79】

によっても表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項２１または２２に記載の化合物。

【請求項25】

Ｌ^４がＣ_１～６アルキレンである、請求項２１から２４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｙ^２がＣ（Ｏ）Ｏであり、前記化合物が、式（ＩＩｃ）：

【化80】

によっても表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｙ^２がＮＨＣ（Ｏ）であり、前記化合物が、式（ＩＩｄ）：

【化81】

によっても表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

Ｌ^４が結合である、請求項２１から２４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

Ｙ^２が結合である、請求項２１から２５および２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

Ｌ^５が、１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、ＯまたはＮにより置き換えられた２～１５員のヘテロアルキレンである、請求項２１から２９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項31】

Ｌ^５が－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）_１～５である、請求項３０に記載の化合物。

【請求項32】

Ｌ^５が結合である、請求項２１から２９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項33】

Ｘ^１およびＸ^３がそれぞれ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｘ^２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２－である、請求項２１から３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

Ｘ^１およびＸ^３がそれぞれ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｘ^２が、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２－である、請求項２１から３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項35】

Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３がそれぞれ、－ＯＣＨ_２－、－ＮＨＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－または－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２－である、請求項２１から３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項36】

Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂ、Ｌ^１ｃ、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂ、Ｌ^２ｃ、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃがそれぞれ、独立して、結合、Ｃ_１～１０アルキレン、または３～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、ＯまたはＮにより置き換えられている、請求項２１から３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項37】

前記３～１５員のヘテロアルキレンが、１～５つの－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－繰り返し単位を含むＰＥＧリンカーである、請求項３６に記載の化合物。

【請求項38】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがそれぞれ、独立して、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３または－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである、請求項２１から３７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項39】

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがそれぞれ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である、請求項３８に記載の化合物。

【請求項40】

Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃがそれぞれ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３または－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ_３である、請求項２１から３９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項41】

ｍとｎの両方が１、２または３である、請求項２１から４０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項42】

Ｒ^５が、（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ビス（４－メトキシフェニル）フェニルメチル（ＤＭＴｒ）、トリス（４－メトキシフェニル）メチル、９－フェニルキサンテン－９－イルまたは９－（４－メトキシフェニル）キサンテン－９－イルから選択されるトリチル型のヒドロキシ保護基である、請求項２１から４１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項43】

Ｒ^６が－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項２１から４２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項44】

Ｒ^６が、

【化82】

である、請求項２１から４２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項45】

以下

【化83】

【化84】

【化85】

【化86】

ならびに薬学的に許容されるその塩からなる群より選択され、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれ、－ＯＣＨ_２－、－ＮＨＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－もしくは－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２－であるか、またはＸ^１およびＸ^３はそれぞれ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｘ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２－であるか、またはＸ^１およびＸ^３はそれぞれ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｘ^２は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２－であり、
Ａｃは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
ｍおよびｎはそれぞれ、独立して、１または２であり、
Ｒ^５は、ＤＭＴｒであり、
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは

【化87】

である、請求項２１に記載の化合物。

【請求項46】

構造：

【化88】

【化89】

【化90】

を有するか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項４５に記載の化合物。

【請求項47】

請求項１から４６のいずれか一項に記載の化合物をオリゴヌクレオチドと反応させるステップを含む、合成オリゴヌクレオチドを調製する方法。

【請求項48】

前記オリゴヌクレオチドが、１～１００核酸塩基長を有する、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記反応が固体支持体上で行われる、請求項４７または４８に記載の方法。

【請求項50】

請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法によって調製される、オリゴヌクレオチド。

【請求項51】

請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物を含む、固体支持体であって、前記化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ^６を介して前記固体支持体に共有結合により結合している、固体支持体。

【請求項52】

前記化合物が、部分：

【化91】

を介して前記固体支持体に共有結合により結合しており、式中、Ｗは、ＯまたはＮＨであり、破線は、必要に応じて追加のリンカーを介する前記固体支持体との接続を指し、波線は、前記化合物のＲ^６に共有結合している酸素原子の前記化合物の残りの部分への結合点を指す、請求項５１に記載の固体支持体。

【請求項53】

前記化合物が、オリゴヌクレオチド配列に組み込まれている、請求項５１または５２に記載の固体支持体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

分野
本出願は、官能基化Ｎ－アセチルガラクトサミンアナログおよびその調製方法に関する。本明細書において開示されている官能基化Ｎ－アセチルガラクトサミンアナログは、オリゴヌクレオチドベースの治療剤の標的化されたｉｎ ｖｉｖｏ送達に使用され得る。

【0002】

配列表への参照
本出願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。この配列表は、２０２２年１２月１２日に作製された、１．９０ＫＢのサイズの「ＨＧＥＮＥ．０１３ＷＯ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌ」と題するファイルとして提供される。この配列表の電子フォーマットにおける情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【背景技術】

【0003】

背景
関連技術の説明
オリゴヌクレオチドベースの薬物は、様々な疾患を処置する能力を有する強力な典型になる。Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）は、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）とのその高い親和性から利点が得られる、十分に明確にされている肝臓に標的化された部分である。アシアロ糖タンパク質受容体は、クラスリン媒介性エンドサイトーシスにより、循環ＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴの摂取およびそのクリアランスを促すことができる。他のオリゴコンジュゲートに比べた、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートの最強の属性は、内在化および細胞輸送効率であり、これらによって、前臨床種およびヒト対象において、非常に低用量でほぼ完全なｍＲＮＡノックダウンが可能となる。このような差別化要因は、肝細胞における、ＡＳＧＰＲの高い膜密度および迅速なサイクルに関係しており、この場合、ＡＳＧＰＲが内在化し、リサイクルされて細胞表面に戻る。ＡＳＧＰＲの内在化および細胞表面への再利用には、わずか１５分間しか必要としない。

【0004】

ＡＳＧＰＲは、ヒト系において、Ｈ１およびＨ２と表される２つの相同なサブユニットからなり、これらは、それぞれ、２：１および５：１の推定される比率で非共有結合ヘテロオリゴマー複合体を形成する。どちらのサブユニットも、カルシウム依存性Ｇａｌ／ＧａｌＮＡｃ認識ドメイン（ＣＲＤ）を有する、単回膜貫通タンパク質である。肝細胞表面における天然受容体表面では、これらの結合部位は、２５～３０Å離れている。モノ、ジ、トリまたはテトラＧａｌＮＡｃ糖のすべてのコンジュゲーションが、肝細胞へのオリゴヌクレオチドの送達効率を向上することができる。多価リガンドの結合序列は、テトラアンテナリー＞トリアンテナリー＞＞ジアンテナリー＞＞モノアンテナリーである。テトラアンテナリーリガンド中に存在する第４のＧａｌＮＡｃ部分は、親和性を顕著に増大させることはないので、細胞－表面受容体の結合要件は、トリアンテナリー構造によって大きく飽和されていると考えられる。科学者は、相互距離が２０Åを有するトリアンテナリーＧａｌＮＡｃアナログが、ＡＳＧＰＲと最も高い親和性を示すという意見の一致に到達している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

三価および一価ＧａｌＮＡｃアナログが、以前に報告されている。オリゴヌクレオチド治療剤は、ヌクレアーゼ媒介性分解への感受性、速やかな排出、生体内分布の不良、不十分な膜透過性、免疫刺激および潜在的に顕著なオフターゲット作用を含めた、薬理学的な難題を有する。したがって、薬物送達を改善する新規官能基化ＧａｌＮＡｃアナログの調製が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0006】

概要
本開示の一部の態様は、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ、独立して、水素、ベンジルまたは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８であり、
Ｒ^４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルであり、
Ｒ^５は、ヒドロキシ保護基であり、
Ｒ^６は、水素、ホスホルアミダイト部分、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６Ａまたは－Ｐ（ＯＲ^６Ｂ）ＮＲ^６ＣＲ^６Ｄであり、
Ｙ^１は、ＮＲ^７、ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏまたは結合であり、
Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３はそれぞれ、独立して、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^９－、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリーレン、必要に応じて置換されているＣ_３～１０シクロアルキレン、必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロアリーレン（hetetroarylene）、必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロシクリレンまたは必要に応じて置換されている２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮにより置き換えられており、ただし、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３のうちの少なくとも１つは結合ではなく、
Ｌ^４は、結合または必要に応じて置換されているＣ_１～８アルキレンであり、
Ｒ^７およびＲ^９はそれぞれ、独立して、水素、無置換Ｃ_１～６アルキルまたは置換Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^８はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ^６Ａは、－ＯＨ、－ＯＲ^１０または－ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６ＣおよびＲ^６Ｄはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^１０は、無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルまたはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルまたはアミノ保護基であり、
ｍおよびｎはそれぞれ、独立して、１、２、３、４、５または６であり、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ^Ｎはそれぞれ、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、無置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アミノ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、または同一炭素原子に結合している２つの隣接Ｒ^Ｎは、オキソ（＝Ｏ）を形成する）に関する。

【0007】

本明細書において記載されている化合物の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造：

【化2】

または薬学的に許容されるその塩を有することができる。

【0008】

一部のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の構造：

【化3】

または薬学的に許容されるその塩を有することができる。

【0009】

一部のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の構造：

【化4】

または薬学的に許容されるその塩を有することができる。

【0010】

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下：

【化5】

ならびに薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される構造を有することができ、式中、Ａｃは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、ｍおよびｎはそれぞれ、独立して、１または２であり、Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは

【化6】

である。一部のさらなる実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｃ_１～１０アルキレン、３～１５員のヘテロアルキレン（ここで１個または複数の炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、ＯもしくはＮにより置き換えられている）または１～５つの－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－繰り返し単位を含むＰＥＧリンカーである。

【0011】

本開示の一部の態様は、式（ＩＩ）の化合物：

【化7】

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃはそれぞれ、独立して、水素、ベンジルまたは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８であり、
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルであり、
Ｒ^５は、ヒドロキシ保護基であり、
Ｒ^６は、水素、ホスホルアミダイト部分、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６Ａまたは－Ｐ（ＯＲ^６Ｂ）ＮＲ^６ＣＲ^６Ｄであり、
Ｙ^２は、結合、ＮＲ^７、ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯであり、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれ、独立して、－Ｏ（ＣＨ_２）_１～３－、－ＮＨ（ＣＨ_２）_１～３－、－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_１～３－または－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_１～３－であり、
Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂ、Ｌ^１ｃ、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂ、Ｌ^２ｃ、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃはそれぞれ、独立して、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^９－、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリーレン、必要に応じて置換されているＣ_３～１０シクロアルキレン、必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロアリーレン、必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロシクリレンまたは必要に応じて置換されている２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮにより置き換えられており、ただし、Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂおよびＬ^１ｃのうちの少なくとも１つは結合ではなく、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂおよびＬ^２ｃのうちの少なくとも１つは結合ではなく、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃのうちの少なくとも１つは結合ではなく、
Ｌ^４は、結合、必要に応じて置換されているＣ_１～８アルキレンまたは－（ＣＨ_２）_１～３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_１～５ＯＣＨ_２－であり、
Ｌ^５は、結合、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキレン、または必要に応じて置換されている２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮにより置き換えられており、
Ｒ^７およびＲ^９はそれぞれ、独立して、水素、無置換Ｃ_１～６アルキルまたは置換Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^８はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ^６Ａは、－ＯＨ、－ＯＲ^１０または－ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６ＣおよびＲ^６Ｄはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^１０は、無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルまたはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルまたはアミノ保護基であり、
ｍおよびｎはそれぞれ、独立して、１、２、３、４、５または６であり、
ｋは、０または１であり、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ^Ｎはそれぞれ、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、無置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アミノ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、または同一炭素原子に結合している２つの隣接Ｒ^Ｎは、オキソ（＝Ｏ）を形成する）に関する。

【0012】

一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の構造：

【化8】

または薬学的に許容されるその塩を有することができる。

【0013】

一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の構造：

【化9】

または薬学的に許容されるその塩を有することができる。

【0014】

一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の構造：

【化10】

または薬学的に許容されるその塩を有することができる。

【0015】

一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｄ）の構造：

【化11】

または薬学的に許容されるその塩を有することができる。

【0016】

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下：

【化12】

【化13】

【化14】

ならびに薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される構造を有することができ、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれ、－ＯＣＨ_２－、－ＮＨＣＨ_２－－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－もしくは－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２－であるか、またはＸ^１およびＸ^３はそれぞれ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｘ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２－であるか、またはＸ^１およびＸ^３はそれぞれ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｘ^２は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２－であり、
Ａｃは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
ｍおよびｎはそれぞれ、独立して、１または２であり、
Ｒ^５は、ＤＭＴｒであり、
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは

【化15】

である。

【0017】

本開示の追加的な態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｄ－４）、（Ｉｄ－５）、（Ｉｄ－６）、（Ｉｄ－７）、（Ｉｄ－８）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ－１）、（ＩＩｅ－２）、（ＩＩｅ－３）、（ＩＩｅ－４）、（ＩＩｅ－５）、（ＩＩｅ－６）、（ＩＩｅ－７）または（ＩＩｅ－８）の本明細書に記載されている化合物をオリゴヌクレオチドと反応させるステップを含む、合成オリゴヌクレオチドを調製する方法に関する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１～１００核酸塩基長を有することができる。一部の実施形態では、反応は、固体支持体上で行うことができる。

【発明を実施するための形態】

【0018】

詳細な説明
本明細書において開示されている化合物は、オリゴヌクレオチドを送達するための、新規な方法を提供する新規官能基化ＧａｌＮＡｃアナログに関する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている官能基化ＧａｌＮＡｃアナログは、オリゴヌクレオチドの５’末端または任意の内部位置へのＧａｌＮＡｃアナログの組込みを可能にする、ホスホルアミダイト部分を含有することができる。一部の他の実施形態では、本明細書において開示されている官能基化ＧａｌＮＡｃアナログは、オリゴヌクレオチドの３’末端に本明細書に記載されているＧａｌＮＡｃアナログを導入することができる、固体支持体上でのＧａｌＮＡｃアナログの組込みを可能にするコハク酸エステル部分を含有することができる。

【0019】

定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及されている特許、出願、公開出願および他の刊行物はすべて、特に明記しない限り、それらの全体が参照により組み込まれている。本明細書における用語に関して複数の定義がある場合、特に明記しない限り、この項目にある定義が優先する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他を指示しない限り、複数の指示対象を含む。他のものを示さない限り、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が使用される。「または」または「および」の使用は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれた（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定ではない。

【0020】

本開示は、上記に詳細に例示および説明されてきたが、このような説明は、例示または例と見なされるべきであり、制限とは見なされるべきではない。本開示は、開示されている実施形態に限定されない。開示される実施形態に対する変形は、本開示の検討および添付の特許請求の範囲から、特許請求されている開示の実施時に、当業者によって理解されて行われ得る。

【0021】

本明細書において引用されている参照文献はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。参照により組み込まれている刊行物および特許または特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する範囲内で、本明細書は、このような矛盾する資料のいずれよりも優先する、および／または上位にあることが意図されている。

【0022】

特に定義しない限り、用語（技術用語および科学用語を含む）はすべて、当業者に対するそれらの通常の慣用的な意味が与えられているべきであり、本明細書において明示的にそのように定義されていない限り、特別なまたは慣用化された意味に限定されるべきではない。本開示のある特定の特色または態様を記載する場合、特定の専門用語の使用は、その専門用語が関係する本開示の特色または態様のあらゆる具体的な特徴を含むことに限定するために、専門用語が本明細書において再定義されていることを暗示すると解釈されるべきではないことに留意すべきである。

【0023】

値の範囲が提示されている場合、上限値および下限値、ならびにその範囲の上限値と下限値との間の介在する各値が、実施形態の範囲内に包含されることが理解される。

【0024】

本明細書において使用する場合、「Ｒ」基のいずれも、表示されている原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基は、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。２つの「Ｒ」基が、「一緒になって」と記載されている場合、Ｒ基およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成することができる。例えば、非限定的に、Ｒ^ａおよびＲ^ｂ、ならびにそれが結合している原子が、「一緒になって」または「一緒に結合して」と示されている場合、それは、それらが共有結合により互いに結合して、環：

【化16】

を形成することを意味する。

【0025】

基が、「必要に応じて置換されている」と記載されている場合は常に、その基は、無置換であってもよく、または示されている置換基のうちの１つもしくは複数により置換されていてもよい。同様に、基が、「置換されている」と記載されている場合、その置換基は、示されている置換基のうちの１つもしくは複数から選択されてもよい。置換基が示されていない場合、示されている「必要に応じて置換されている」または「置換」基は、アルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）；アルケニル（例えば、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル）；アルキニル（例えば、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル）；Ｃ_３～Ｃ_８カルボシクリル（例えば、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキニル（cyclalkynyl）から個々におよび独立して選択される、１つまたは複数の基であってもよいことが意図され、これらはそれぞれ、例えば、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）；（Ｃ_３～Ｃ_７カルボシクリル）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（例えば、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルにより必要に応じてさらに置換されていてもよい）；５～１０員のヘテロシクリル（例えば、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルにより必要に応じてさらに置換されていてもよい）；（５～１０員のヘテロシクリル）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（例えば、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルにより必要に応じてさらに置換されていてもよい）；アリール（例えば、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルにより必要に応じてさらに置換されていてもよい）；（アリール）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（例えば、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルにより必要に応じてさらに置換されていてもよい）；５～１０員のヘテロアリール（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルにより必要に応じてさらに置換されていてもよい）；（５～１０員のヘテロアリール）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルにより必要に応じてさらに置換されていてもよい）；ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）；シアノ；ヒドロキシ；保護ヒドロキシ；アルコキシ（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）；ハロアルキル（例えば、－ＣＦ_３などのＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル）；ハロアルキル（例えば、－ＯＣＦ_３などのＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ）；（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル；－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル；（Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル；－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル；アリールオキシ；スルフヒドリル（メルカプト）；アルキルチオ（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルチオ）；アリールチオ；アジド；ニトロ；Ｏ－カルバミル；Ｎ－カルバミル；Ｏ－チオカルバミル；Ｎ－チオカルバミル；Ｃ－アミド；Ｎ－アミド；Ｓ－スルホンアミド；Ｎ－スルホンアミド；Ｃ－カルボキシ；保護Ｃ－カルボキシ；Ｏ－カルボキシ；アシル；シアネート；イソシアナト；チオシアナト；イソチオシアナト；シリル；スルフェニル；スルフィニル；スルホニル；トリハロメタンスルホニル；トリハロメタンスルホンアミド；アミノ（それらの保護誘導体を含む）；一置換アミノ（例えば、ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）；二置換アミノ（例えば、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２）；オキソ（＝Ｏ）；およびチオオキソ（＝Ｓ）により必要に応じてさらに置換されていてもよい。

【0026】

本明細書において使用する場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃ_ａ～Ｃ_ｂ」とは、アルキル基中の炭素原子数、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基の環原子の数を指す。すなわち、アルキル、シクロアルキルの環、およびアリールの環は、「ａ」～「ｂ」個（両端の値を含む）の炭素原子を含有することができる。同様に、ヘテロアリールの環およびヘテロシクリルの環は、「ａ」～「ｂ」個（両端の値を含む）の合計環原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」基とは、１～４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ_３－、ＣＨ_３ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２－、（ＣＨ_３）_２ＣＨ－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－および（ＣＨ_３）_３Ｃ－を指す。Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル基とは、３～４個の炭素原子を有するすべてのシクロアルキル基、すなわち、シクロプロピルおよびシクロブチルを指す。同様に、「４～６員のヘテロシクリル」基とは、４～６個の合計環原子を有するすべてのヘテロシクリル基、例えば、アゼチジン、オキセタン、オキサゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどを指す。アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に関して、「ａ」および「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義において記載されている最も幅広い範囲と見なされるべきである。本明細書において使用する場合、用語「Ｃ_１～Ｃ_６」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６、ならびに２つの数字のいずれかによって規定される範囲を含む。例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルなどを含む。同様に、Ｃ_３～Ｃ_８カルボシクリルまたはシクロアルキルはそれぞれ、３、４、５、６、７および８個の炭素原子を含有する炭化水素環、またはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルもしくはＣ_５～Ｃ_６シクロアルキルなどの２つの数のいずれかによって規定される範囲を含む。

【0027】

本明細書において使用する場合、「アルキル」とは、完全に飽和の（二重結合も三重結合もない）炭化水素基を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有することができる（本明細書において、アルキル基が現れる場合は常に、「１～２０」などの数値範囲とは、所与の範囲の各整数を指す；例えば、「１～２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個まで（２０個を含む）の炭素原子からなることができることを意味するが、本明細書の定義は、数値範囲が指定されていない、用語「アルキル」が出現することもまた包含する）。アルキル基はまた、１～１０個の炭素原子を有する、中サイズのアルキルとすることができる。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルとすることができる。化合物のアルキル基は、「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」または類似の表示として表すことができる。単なる例として、「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」は、アルキル鎖中の１～４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチルから選択される。典型的なアルキル基は、決して以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル（直鎖または分岐）およびヘキシル（直鎖または分岐）を含む。アルキル基は、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0028】

本明細書において使用する場合、「アルケニル」とは、１つまたは複数の二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有してもよい。単なる例として、「Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル」は、アルケニル鎖中に２～６個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルケニル鎖は、エテニル、プロペン－１－イル、プロペン－２－イル、プロペン－３－イル、ブテン－１－イル、ブテン－２－イル、ブテン－３－イル、ブテン－４－イル、１－メチル－プロペン－１－イル、２－メチル－プロペン－１－イル、１－エチル－エテン－１－イル、２－メチル－プロペン－３－イル、ブタ－１，３－ジエニル、ブタ－１，２，－ジエニルおよびブタ－１，２－ジエン－４－イルからなる群より選択される。典型的なアルケニル基は、決して以下に限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどを含む。アルケニル基は、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0029】

本明細書において使用する場合、「アルキニル」とは、１つまたは複数の三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有してもよい。単なる例として、「Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル」は、アルキニル鎖中に２～６個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキニル鎖は、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル、ブチン－１－イル、ブチン－３－イル、ブチン－４－イルおよび２－ブチニルからなる群より選択される。典型的なアルキニル基は、決して以下に限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどを含む。アルキニル基は、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0030】

本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」とは、完全に飽和した（二重結合も三重結合もない）、単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つまたはそれより多い環から構成される場合、環は、縮合様式、架橋様式またはスピロ様式で一緒に結合していてもよい。本明細書において使用する場合、用語「縮合した」とは、２個の原子および１つの結合を共通して有する、２つの環を指す。本明細書において使用する場合、用語「架橋シクロアルキル」とは、シクロアルキルが非隣接原子を連結する１個または複数の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書において使用する場合、用語「スピロ」とは、共通した１個の原子を有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって連結されていない。シクロアルキル基は、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、または環中に３～６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、無置換であってもよく、または置換されていてもよい。単環式シクロアルキル基の例は、以下に決して限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。二環式縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ－１Ｈ－フェナレニルおよびテトラデカヒドロアントラセニルである。二環式架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニルおよびノルボルナニルである。二環式スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタンおよびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。

【0031】

本明細書において使用する場合、「カルボシクリル」とは、非芳香族の単環式または多環式炭化水素環系を指す。環は、２つまたはそれより多い環から構成される場合、本明細書に記載されている通り、縮合様式、架橋様式またはスピロ様式で一緒に結合していてもよい。カルボシクリル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、または環中に３～６個の原子を含有することができる。カルボシクリル基は、無置換であってもよく、または置換されていてもよい。カルボシクリル基の例には、以下に決して限定されないが、本明細書で定義されているシクロアルキル基、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン、５，６，７，８－テトラヒドロキノリンおよび６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンの非芳香族部分が挙げられる。

【0032】

本明細書において使用する場合、「アリール」とは、環全体に完全に非局在化したパイ－電子系を有する、炭素環式（すべてが炭素）単環式または多環式芳香族環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、様々であり得る。例えば、アリール基は、Ｃ_６アリール基またはＣ_１０アリール基とすることができる。アリール基の例には、以下に限定されないが、ベンゼンおよびナフタレンを含む。アリール基は、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0033】

本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」とは、以下に限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含む、炭素以外の元素である、１個または複数のヘテロ原子（例えば、１、２または３個のヘテロ原子）を含有する、単環式または多環式芳香族環系（完全に非局在化したパイ－電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は、様々であり得る。例えば、ヘテロアリール基は、９個の炭素原子と１個のヘテロ原子；８個の炭素原子と２個のヘテロ原子；７個の炭素原子と３個のヘテロ原子；８個の炭素原子と１個のヘテロ原子；７個の炭素原子と２個のヘテロ原子；６個の炭素原子と３個のヘテロ原子；５個の炭素原子と４個のヘテロ原子；５個の炭素原子と１個のヘテロ原子；４個の炭素原子と２個のヘテロ原子；３個の炭素原子と３個のヘテロ原子；４個の炭素原子と１個のヘテロ原子；３個の炭素原子と２個のヘテロ原子；または２個の炭素原子と３個のヘテロ原子などの、環中に５～１０個の原子、環中に６～１０個の原子、または環中に５～６個の原子を含有することができる。さらに、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環または少なくとも２つのヘテロアリール環などの２つの環が、少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例には、以下に限定されないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0034】

本明細書において使用する場合、「ヘテロシクリル」とは、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員および１０員の単環式、二環式および三環式環系を指し、炭素原子は、１～５個のヘテロ原子と一緒になって、前記環系を構成する。複素環は、このような様式で位置する１つまたは複数の不飽和結合を必要に応じて含有することができるが、完全に非局在化したパイ－電子系が、環の全体にわたり存在しない（すなわち、ヘテロシクリル基は芳香族ではない）。ヘテロ原子とは、以下に限定されないが、酸素、硫黄および窒素を含む、炭素以外の元素のことである。複素環は、定義が、ラクタム、ラクトンおよび環式カルバメートなどのオキソ系を含むよう、１つまたは複数のカルボニル官能基をさらに含有してもよい。２つまたはそれより多い環から構成される場合、環は、縮合様式、架橋様式またはスピロ様式で一緒に結合していてもよい。本明細書において使用する場合、用語「縮合した」とは、２個の原子および１つの結合を共通して有する、２つの環を指す。本明細書において使用する場合、用語「架橋ヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリルが非隣接原子を連結する１個または複数の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書において使用する場合、用語「スピロ」とは、共通した１個の原子を有する２つの環を指し、２つの環は架橋によって連結されていない。ヘテロシクリル基は、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、環中に３～６個の原子、または環中に５～６個の原子を含有することができる。例えば、５個の炭素原子と１個のヘテロ原子；４個の炭素原子と２個のヘテロ原子；３個の炭素原子と３個のヘテロ原子；４個の炭素原子と１個のヘテロ原子；３個の炭素原子と２個のヘテロ原子；２個の炭素原子と３個のヘテロ原子；１個の炭素原子と４個のヘテロ原子；３個の炭素原子と１個のヘテロ原子；または２個の炭素原子と１個のヘテロ原子。さらに、ヘテロシクリル基中のいずれの窒素も、四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基中の炭素原子を介して（Ｃ連結型）、または窒素原子などのヘテロシクリル基中のヘテロ原子によって（Ｎ結合型）分子の残りに連結し得る。ヘテロシクリル基は、無置換であってもよく、または置換されていてもよい。このような「ヘテロシクリル」基の例としては、以下に限定されないが、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよび／または３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられる。スピロヘテロシクリル基の例としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．４］オクタンおよび２－アザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。

【0035】

本明細書において使用する場合、「アルキレン」とは、２つの結合点を介して、分子の残りに結合している、炭素と水素しか含まない、分岐または直鎖の完全に飽和したジラジカル化学基を指す。単なる例として、「Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレン」は、アルキレン鎖中に１～１０個の炭素原子が存在することを示す。非限定例には、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）およびペンチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）が挙げられる。

【0036】

本明細書において使用する場合、「アルケニレン」とは、２つの結合点を介して、分子の残りに結合している、炭素と水素しか含まず、かつ少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖ジラジカル化学基を指す。アルケニレン基は、「Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニレン」または類似の表示として表すことができる。単なる例として、「Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニレン」は、アルケニレン鎖中に２～１０個の炭素原子が存在することを指す。

【0037】

本明細書において使用する場合、「アルキニレン」とは、２つの結合点を介して、分子の残りに結合している、炭素と水素しか含まず、かつ少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖ジラジカル化学基を指す。アルキニレン基は、「Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニレン」または類似の表示として表すことができる。単なる例として、「Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニレン」は、アルキニレン鎖中に２～１０個の炭素原子が存在することを示す。

【0038】

本明細書において使用する場合、「ヘテロアルキレン」とは、炭素骨格中に１個または複数のヘテロ原子を含有する、本明細書において定義されているアルキレン基（すなわち、１個または複数の炭素原子が、ヘテロ原子、例えば、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｓ）または硫黄原子（Ｓ）により置き換えられているアルキレン基）を指す。例えば、－ＣＨ_２－は、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－により置き換えられていてもよい。ヘテロアルキレン基は、以下に限定されないが、エーテル、チオエーテル、アミノ－アルキレンおよびアルキレン－アミノ－アルキレン部分を含む。一部の実施形態では、ヘテロアルキレンは、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－単位を含んでもよい。代替としておよび／またはさらに、１個または複数の炭素原子はまた、オキソ（＝Ｏ）により置換されて、カルボニルになることができる。例えば、－ＣＨ_２－は、－Ｃ（＝Ｏ）－により置き換えられてもよい。炭素原子が、カルボニル基により置き換えられている場合、それは、－ＣＨ_２－の－Ｃ（＝Ｏ）－による置き換えを指すことが理解される。炭素原子が、窒素原子により置き換えられている場合、それは、－ＣＨ－の－Ｎ－による置き換えを指す。炭素原子が、酸素原子または硫黄原子により置き換えられている場合、それは、－ＣＨ_２－の－Ｏ－または－Ｓ－による置き換えを指す。

【0039】

本明細書において使用する場合、「アラルキル」および「（アリール）アルキル」とは、上記の通り、置換基として、アルキレン基を介して連結した、上で定義した、アリール基を指す。アラルキルのアルキレン基およびアリール基は、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。例としては、以下に限定されないが、ベンジル、２－フェニルアルキル、３－フェニルアルキルおよびナフチルアルキルが挙げられる。一部の実施形態では、アルキレンは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのメチレン単位を含有する無置換直鎖である。

【0040】

本明細書において使用する場合、「ヘテロアラルキル」および「（ヘテロアリール）アルキル」とは、上で定義した通り、置換基として、アルキレン基を介して連結した、上で定義した、ヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルのアルキレン基およびヘテロアリール基は、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。例としては、以下に限定されないが、２－チエニルアルキル、３－チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキルおよびそれらのベンゾ縮合アナログが挙げられる。一部の実施形態では、アルキレンは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのメチレン単位を含有する無置換直鎖である。

【0041】

本明細書において使用する場合、「（ヘテロシクリル）アルキル」とは、上で定義した通り、置換基として、アルキレン基を介して連結した、上で定義した複素環式基またはヘテロシクリル基を指す。（ヘテロシクリル）アルキルのアルキレン基およびヘテロシクリル基は、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。例には、以下に限定されないが（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル、（ピペリジン－４－イル）エチル、（ピペリジン－４－イル）プロピル、（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メチルおよび（１，３－チアジナン－４－イル）メチルが挙げられる。一部の実施形態では、アルキレンは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのメチレン単位を含有する無置換直鎖である。

【0042】

本明細書において使用する場合、「シクロアルキルアルキル」および「（シクロアルキル）アルキル」とは、置換基として、アルキレン基を介して連結した、シクロアルキル基（本明細書で定義されている）を指す。例としては、以下に限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルおよびシクロヘキシルプロピルが挙げられる。一部の実施形態では、アルキレンは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのメチレン単位を含有する無置換直鎖である。

【0043】

本明細書において使用する場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、Ｒは、本明細書で定義されているアルキル基である。アルコキシ基の非限定的なリストとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0044】

本明細書において使用する場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１個または複数が、ハロゲンによって置き換えられている、アルキル基（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキルおよびトリ－ハロアルキル）を指す。このような基としては、以下に限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１－クロロ－２－フルオロメチル、２－フルオロイソブチルが挙げられる。ハロアルキルは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0045】

本明細書において使用する場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１個または複数が、ハロゲンによって置き換えられているアルコキシ基（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシおよびトリ－ハロアルコキシ）を指す。このような基としては、以下に限定されないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１－クロロ－２－フルオロメトキシ、２－フルオロイソブトキシが挙げられる。ハロアルコキシは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0046】

本明細書において使用する場合、「アミノ」とは－ＮＨ_２基を指す。用語「一置換アミノ基」とは、本明細書において使用する場合、水素原子の１個が置換基によって置き換えられている、アミノ（－ＮＨ_２）基を指す。用語「二置換アミノ基」とは、本明細書において使用する場合、２個の水素原子の各々が置換基によって置き換えられている、アミノ（－ＮＨ_２）基を指す。用語「必要に応じて置換されているアミノ」とは、本明細書において使用する場合、－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ基を指し、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、本明細書で定義されている通り、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロシクリル（アルキル）である。

【0047】

本明細書において使用する場合、「アルキルアミノ」または「（アルキル）アミノ」とは、－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ基を指し、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、水素または上で定義されているアルキルであり、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂの少なくとも一方は、アルキルである。（アルキル）アミンのアルキル部分には、例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基が挙げられる。

【0048】

本明細書において使用する場合、「アミノアルキル」または「（アミノ）アルキル」とは、水素原子のうちの１個または複数が、本明細書で定義されているアミノ基または「－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基によって置き換えられている、アルキル基を指す。アミノアルキルのアルキル部分には、例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルが挙げられる。

【0049】

用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書において使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などの、元素の周期表の列７の放射安定原子（ｒａｄｉｏ－ｓｔａｂｌｅ ａｔｏｍ）のいずれか１つを意味する。

【0050】

本明細書において使用する場合、「アルコキシアルキル」または「（アルコキシ）アルキル」とは、Ｃ_２～Ｃ_８アルコキシアルキルまたは（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルなどのアルキレン基を介して連結されているアルコキシ基、例えば－（ＣＨ_２）_１～３－ＯＣＨ_３を指す。

【0051】

本明細書において使用する場合、「－Ｏ－アルコキシアルキル」または「－Ｏ－（アルコキシ）アルキル」とは、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルなどの－Ｏ－（アルキレン）基を介して連結されているアルコキシ基、例えば－Ｏ－（ＣＨ_２）_１～３－ＯＣＨ_３を指す。

【0052】

本明細書において使用する場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、Ｒが、以下に限定されないが、フェニルなどの上で定義したアリールである、ＲＯ－およびＲＳ－を指す。アリールオキシおよびアリールチオはどちらも、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0053】

「スルフェニル」基とは、Ｒが、上で定義した通り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる、「－ＳＲ」基を指す。スルフェニルは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0054】

「スルフィニル」基とは、Ｒが、スルフェニルに関して定義されているものと同じとすることができる、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指す。スルフィニルは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0055】

「スルホニル」基とは、Ｒが、スルフェニルに関して定義されているものと同じとすることができる、「ＳＯ_２Ｒ」基を指す。スルホニルは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0056】

「Ｏ－カルボキシ」基とは、Ｒが、本明細書で定義されている通り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指す。Ｏ－カルボキシは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0057】

用語「エステル」および「Ｃ－カルボキシ」とは、Ｒが、Ｏ－カルボキシに関して定義されているものと同じとすることができる、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルまたはＣ－カルボキシは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0058】

「トリハロメタンスルホニル」基とは、Ｘがハロゲンである、「Ｘ_３ＣＳＯ_２－」基を指す。

【0059】

「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Ｘが、ハロゲンであり、Ｒが、本明細書で定義されている通り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロシクリル（アルキル）である、「Ｘ_３ＣＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－」基を指す。

【0060】

「メルカプト」基は、「－ＳＨ」基を指す。

【0061】

「Ｓ－スルホンアミド」基とは、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが、本明細書で定義されている通り、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる、「－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指す。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0062】

「Ｎ－スルホンアミド」基とは、ＲおよびＲ_Ａが、本明細書で定義されている通り、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる、「ＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指す。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0063】

「Ｏ－カルバミル」基とは、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが、Ｓ－スルホンアミドに関して定義されているものと同じとすることができる、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指す。Ｏ－カルバミルは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0064】

「Ｎ－カルバミル」基とは、ＲおよびＲ_Ａが、Ｎ－スルホンアミドに関して定義されているものと同じとすることができる、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指す。Ｎ－カルバミルは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0065】

「Ｏ－チオカルバミル」基とは、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが、Ｓ－スルホンアミドに関して定義されているものと同じとすることができる、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指す。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0066】

「Ｎ－チオカルバミル」基とは、ＲおよびＲ_Ａが、Ｎ－スルホンアミドに関して定義されているものと同じとすることができる、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指す。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0067】

「Ｃ－アミド」基とは、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが、Ｓ－スルホンアミドに関して定義されているものと同じとすることができる、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指す。Ｃ－アミドは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0068】

「Ｎ－アミド」基とは、ＲおよびＲ_Ａが、Ｎ－スルホンアミドに関して定義されているものと同じとすることができる、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指す。Ｎ－アミドは、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。

【0069】

置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つまたは複数の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、１個もしくは複数の同じまたは異なるハロゲンを含むことができる。

【0070】

１個または複数のキラル中心を有する本明細書に記載されている化合物のいずれにおいても、絶対立体化学が明示的に表示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ立体配置もしくはＳ立体配置、またはそれらの混合物とすることができることが理解される。したがって、本明細書において提供される化合物は、鏡像異性体として純粋であってもよく、鏡像異性体に富んでもよく、または立体異性体混合物であってもよく、すべてのジアステレオマー体および鏡像異性体を含む。さらに、ＥまたはＺとして定義することができる、幾何異性体を生じる１つまたは複数の二重結合を有する本明細書に記載されているあらゆる化合物において、各二重結合は、独立して、ＥまたはＺ、それらの混合物であってもよいことが理解される。立体異性体は、所望の場合、立体選択的合成および／またはキラルなクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。同様に、記載されているあらゆる化合物において、すべての互変異性形態もまた含まれることが意図されることが理解される。

【0071】

置換基がジラジカルとして図示されている場合（すなわち、分子の残りに対して２つの結合点を有する）は常に、置換基は、他のものを示さない限り、あらゆる方向の立体配置で結合され得ることを理解すべきである。したがって、例えば、－ＡＥ－または

【化17】

として図示されている置換基は、Ａが分子の最も左の結合点で結合しているように配向されている置換基、ならびにＡが分子の最も右の結合点において結合している場合を含む。さらに、基または置換基が、

【化18】

として図示され、Ｌが、結合として定義されている場合、または存在しない場合、このような基または置換基は、

【化19】

と等価である。

【0072】

本明細書に開示されている化合物が、満たされていない原子価を使用する場合、原子価は、水素および／または重水素によって満たされるべきであることが理解されるべきである。

【0073】

本明細書において記載されている化合物は、同位体により、あるいは以下に限定されないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識または化学発光標識の使用を含む別の他の手段によって標識され得ることが理解される。重水素などの同位体による置換は、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または投与量要件の低減などの、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利点をもたらすことがある。化合物構造中に表されている各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含むことができる。例えば、化合物構造中、水素原子は、明示的に開示されていることがあるか、または該化合物中に存在することが理解される。水素原子が存在することがある化合物の任意の位置において、水素原子は、以下に限定されないが、水素－１（プロチウム）、水素－２（ジュウテリウム）および水素－３（トリチウム）を含む、水素の任意の同位体とすることができる。したがって、本明細書において、化合物を言及する場合、文脈が他のものを明白に指示しない限り、すべての潜在的な同位体形態を包含する。

【0074】

本明細書に記載されている方法および製剤は、好ましい実施形態の化合物の結晶形態、アモルファス相および／または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物および配座異性体、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含むことが理解される。配座異性体は、立体構造異性体である構造体である。立体構造異性とは、構造式が同じであるが、回転結合の周りの原子の立体構造が異なる（配座異性体）分子の現象である。特定の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和された形態で存在する。他の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、溶媒和されていない形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との結晶化の過程の間に形成されることがある。水和物は、溶媒が水である場合に形成されるか、または溶媒がアルコールである場合にはアルコレートが形成される。さらに、本明細書において提供される化合物は、溶媒和されていない形態および溶媒和された形態で存在することができる。一般に、溶媒和された形態は、本明細書において提供されている化合物および方法のために、溶媒和されていない形態と等価であると考えられる。好ましい実施形態の化合物が提供され得る他の形態には、アモルファス形態、ミル粉砕形態およびナノ微粒子形態が含まれる。

【0075】

同様に、好ましい実施形態の化合物などの本明細書において記載されている化合物は、本明細書に記載されている形態（例えば、薬学的に許容される塩、結晶形態、アモルファス形態、溶媒和物形態、鏡像異性体、互変異性形態など）のいずれかの化合物を含むことが理解される。

【0076】

本明細書において使用する場合、あらゆる保護基、アミノ酸および他の化合物に関する略称は、他のものを示さない限り、その一般的な使用、認識されている略称、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Biochem. 11:942-944 (1972)を参照されたい）に準拠する。

【0077】

用語「保護基（単数および複数）」とは、本明細書において使用する場合、分子中に存在する基が望ましくない化学反応を受けるのを阻止するため、分子に付加される任意の原子または原子群を指す。保護基部分の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999およびJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973に記載されており、それらのどちらも、好適な保護基を開示する限定的な目的で、参照により本明細書に組み込まれている。保護基部分は、それらが、ある特定の反応条件に対して安定であり、当分野から公知の方法論を使用する都合のよい段階で容易に除去されるように選択され得る。保護基の非限定的なリストとしては、ベンジル（Ｂｎ）；置換ベンジル；アルキルカルボニル（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル（すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３またはＡｃ）またはイソブチリル（ｉＢｕ））；アリールアルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはベンゾイル（すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）ＰｈまたはＢｚ））；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ））；置換エチルエーテル（例えば、メトキシエチルエーテル（ＭＯＥ））；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）またはｔ－ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）；スルホネート（例えば、トシレートまたはメシレート）；非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環状ケタール（例えば、１，３－ジオキサンまたは１，３－ジオキソラン）；非環状アセタール；環状アセタール；非環状ヘミアセタール；環状ヘミアセタール；環状ジチオケタール（例えば、１，３－ジチアンまたは１，３－ジチオラン）；およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；または４，４’，４“－トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ））が挙げられる。

【0078】

ヒドロキシ保護基の例としては、非限定的に、アセチル、ｔ－ブチル、ｔ－ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、ｐ－クロロフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ－ニトロベンジル、ビス（２－アセトキシエトキシ）メチル（ＡＣＥ）、２－トリメチルシリルエチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル（ＴＯＭ）、ベンゾイルホルメート、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロ－アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ－フェニルベンゾイル、９－フルオレニルメチルカーボネート、メシレート、トシレート、トリフェニルメチル（トリチル）、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、トリメトキシトリチル、１（２－フルオロフェニル）－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＦＰＭＰ）、９－フェニルキサンチン－９－イル（ピキシル（Ｐｉｘｙｌ））および９－（ｐ－メトキシフェニル）キサンチン－９－イル（ＭＯＸ）が挙げられる。さらに一般的に使用されるヒドロキシル保護基としては、非限定的に、ベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、ベンゾイル、メシレート、トシレート、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、９－フェニルキサンチン－９－イル（ピキシル）および９－（ｐ－メトキシフェニル）キサンチン－９－イル（ＭＯＸ）が挙げられる。

【0079】

ホスフェートおよびリンヒドロキシ基を保護するために一般的に使用される保護基の例としては、非限定的に、メチル、エチル、ベンジル（Ｂｎ）、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、アリル、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、ピバロイルオキシメチル（－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、またはＰＯＭ）、４－メトキシベンジル、４－クロロベンジル、４－ニトロベンジル、４－アシルオキシベンジル、２－メチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、２－クロロフェニル、ジフェニルメチル、４－メチルチオ－ｌ－ブチル、２－（Ｓ－アセチルチオ）エチル（ＳＡＴＥ）、２－シアノエチル、２－シアノ－１，１－ジメチルエチル（ＣＤＭ）、４－シアノ－２－ブテニル、２－（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２－（フェニルチオ）エチル、２－（トリフェニルシリル）エチル、２－（ベンジルスルホニル）エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２，２，２－トリブロモエチル、２，３－ジブロモプロピル、２，２，２－トリフルオロエチル、チオフェニル、２－クロロ－４－トリチルフェニル、２－ブロモフェニル、２－［Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシベンゾイル）アミノ］エチル、４－（Ｎ－トリフルオロアセチルアミノ）ブチル、４－オキソペンチル、４－トリチルアミノフェニル、４－ベンジルアミノフェニルおよびモルホリノが挙げられる。より一般的に使用されるホスフェートおよびリン保護基としては、非限定的に、メチル、エチル、ベンジル（Ｂｎ）、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、４－メトキシベンジル、４－クロロベンジル、２－クロロフェニル、２－シアノエチルおよびＰＯＭが挙げられる。

【0080】

アミノ保護基の例としては、非限定的に、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびベンジル－オキシカルボニル（Ｃｂｚ）などのカルバメート保護基；ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイルおよびニトロフェニルアセチルなどのアミド保護基；２－ニトロベンゼンスルホニルなどのスルホンアミド保護基；ならびにフタルイミドおよびジチアスクシノイルなどのイミン保護基および環状イミド保護基が挙げられる。

【0081】

用語「脱離基」は、本明細書において使用する場合、化学反応における別の原子または部分によって置き換えられることが可能な任意の原子または部分を指す。より詳細には、一部の実施形態では、「脱離基」とは、求核置換反応において置き換えられる原子または部分を指す。一部の実施形態では、「脱離基」は、強酸の共役塩基である任意の原子または部分である。好適な脱離基の例としては、以下に限定されないが、トシレートおよびハロゲンが挙げられる。脱離基の非限定的な特徴および例は、例えば、Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), pages 169-171;およびOrganic Chemistry, 5^th ed., John McMurry (2000), pages 398 and 408に見出すことができ、これらのすべてが、脱離基の特徴および例を開示する限定目的で、参照により本明細書に組み込まれている。

【0082】

用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書において使用する場合、幅広い用語であり、当業者にとってその通常の慣用的な意味が与えられており（および、特別なまたはカスタマイズ化された意味に限定されない）、投与される生物に著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物活性および特性を抑止しない、化合物の塩を非限定的に指す。一部の実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（hydrohalic acid）（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。薬学的な塩はまた、化合物を脂肪族もしくは芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸（ＡｃＯＨ）、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸（toluensulfonic acid）、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と反応させることによって得ることができる。薬学的な塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（リチウム、ナトリウムまたはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウム塩など）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、（Ｃ_１～Ｃ_７アルキル）アミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどの有機塩基の塩、およびアミノ酸（アルギニンおよびリシンなど）との塩；または無機塩基（水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなど）の塩などの塩を形成させることによって得ることもできる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、トリフルオロ酢酸塩の形態にあってもよい。

【0083】

本明細書において使用する場合、「ヌクレオチド」は、窒素含有複素環式塩基、糖、および１つまたは複数のリン酸基を含む。それらは、核酸配列のモノマー単位である。ＲＮＡ中では、糖は、リボースであり、ＤＮＡ中では、デオキシリボース、すなわち、リボース中に存在するヒドロキシル基のない糖である。窒素含有複素環式塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基とすることができる。プリン塩基としては、アデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）、ならびにデアザプリンなどのそれらの修飾された誘導体またはアナログが挙げられる。ピリミジン塩基としては、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）およびウラシル（Ｕ）、ならびにそれらの修飾された誘導体またはアナログが挙げられる。デオキシリボースのＣ－１原子は、ピリミジンのＮ－１またはプリンのＮ－９に結合している。

【0084】

本明細書において使用する場合、「ヌクレオシド」は、ヌクレオチドと構造的に類似しているが、ホスフェート部分がない。ヌクレオシドアナログの例は、標識が塩基に連結され、糖分子に結合したホスフェート基が存在しないものである。用語「ヌクレオシド」は、当業者によって理解されるその通常の意味で、本明細書で使用される。例としては、以下に限定されないが、リボース部分を含むリボヌクレオシド、およびデオキシリボース部分を含むデオキシリボヌクレオシドが挙げられる。修飾されたペントース部分は、酸素原子が炭素により置き換えられている、および／または炭素が硫黄原子もしくは酸素原子で置き換えられている、ペントース部分である。「ヌクレオシド」は、置換塩基および／または糖部分を有することができるモノマーである。さらに、ヌクレオシドは、より大きなＤＮＡおよび／またはＲＮＡポリマーならびにオリゴマーに組み込まれ得る。

【0085】

用語「プリン塩基」は、当業者によって理解されるその通常の意味で、本明細書において使用され、その互変異性体を含む。同様に、用語「ピリミジン塩基」は、当業者によって理解されるその通常の意味で、本明細書において使用され、その互変異性体を含む。必要に応じて置換されているプリン塩基の非限定的なリストとしては、プリン、デアザプリン、７－デアザプリン、アデニン、７－デアザアデニン、グアニン、７－デアザグアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７－アルキルグアニン（例えば、７－メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸およびイソグアニンが挙げられる。ピリミジン塩基の例としては、以下に限定されないが、シトシン、チミン、ウラシル、５，６－ジヒドロウラシルおよび５－アルキルシトシン（例えば、５－メチルシトシン）が挙げられる。

【0086】

本明細書において使用する場合、「誘導体」または「アナログ」は、修飾された塩基部分および／または修飾された糖部分を有する合成ヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体を意味する。このような誘導体およびアナログは、例えば、Scheit, Nucleotide Analogs (John Wiley & Son, 1980)およびUhlman et al., Chemical Reviews 90:543-584, 1990に議論されている。ヌクレオチドアナログはまた、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキル－ホスホネート、ホスホルアニリデート（phosphoranilidate）、ホスホルアミダイトおよびホスホロアミデート連結を含む、修飾されたホスホジエステル連結を含むことができる。「誘導体」および「アナログ」は、本明細書において使用する場合、互換的に使用されてもよく、本明細書において定義されている用語「ヌクレオチド」および「ヌクレオシド」によって包含される。

【0087】

本明細書において使用する場合、用語「ホスフェート」は、当業者によって理解されるその通常の意味で使用され、そのプロトン化形態を含む（例えば、

【化20】

および

【化21】

）。本明細書において使用する場合、用語「モノホスフェート」、「ジホスフェート」および「トリホスフェート」は、当業者によって理解される通り、それらの通常の意味で使用され、プロトン化形態を含む。

【0088】

式（Ｉ）の一価ＧａｌＮＡｃアナログ
本開示の一部の実施形態は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：

【化22】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ、独立して、水素、ベンジルまたは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８であり、
Ｒ^４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルであり、
Ｒ^５は、ヒドロキシ保護基であり、
Ｒ^６は、水素、ホスホルアミダイト部分、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６Ａまたは－Ｐ（ＯＲ^６Ｂ）ＮＲ^６ＣＲ^６Ｄであり、
Ｙ^１は、ＮＲ^７、ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏまたは結合であり、
Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３はそれぞれ、独立して、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^９－、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリーレン、必要に応じて置換されているＣ_３～１０シクロアルキレン、必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロアリーレン、必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロシクリレンまたは必要に応じて置換されている２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮにより置き換えられており、ただし、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３のうちの少なくとも１つは結合ではなく、
Ｌ^４は、結合または必要に応じて置換されているＣ_１～８アルキレンであり、
Ｒ^７およびＲ^９はそれぞれ、独立して、水素、無置換Ｃ_１～６アルキルまたは置換Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^８はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ^６Ａは、－ＯＨ、－ＯＲ^１０または－ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６ＣおよびＲ^６Ｄはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^１０は、無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルまたはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルまたはアミノ保護基であり、
ｍおよびｎはそれぞれ、独立して、１、２、３、４、５または６であり、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ^Ｎはそれぞれ、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、無置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アミノ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、または同一炭素原子に結合している２つの隣接Ｒ^Ｎは、オキソ（＝Ｏ）を形成する）
を提供する。

【0089】

式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｘは０である。一部の実施形態では、ｘは１である。一部の実施形態では、ｘは２である。このような実施形態では、同一炭素原子に結合した２つの隣接Ｒ^Ｎは、オキソ（＝Ｏ）を形成する。一部の実施形態では、ｘは３である。一部の実施形態では、ｘは４である。このような実施形態では、第１の炭素原子に結合した第１の対の２個の隣接するＲ^Ｎは、第１のオキソ（＝Ｏ）基を形成し、第２の炭素原子に結合した第２の対の２個の隣接するＲ^Ｎは、第２のオキソ（＝Ｏ）基を形成する。一部の実施形態では、ｘは５である。一部の実施形態では、ｘは６である。このような実施形態では、第１の炭素原子に結合した第１の対の２個の隣接するＲ^Ｎは、第１のオキソ（＝Ｏ）基を形成し、第２の炭素原子に結合した第２の対の２個の隣接するＲ^Ｎは、第２のオキソ（＝Ｏ）基を形成し、第３の炭素原子に結合した第３の対の２個の隣接するＲ^Ｎは、第３のオキソ（＝Ｏ）基を形成する。

【0090】

式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、本化合物はまた、式（Ｉａ）：

【化23】

または薬学的に許容されるその塩によって表される。

【0091】

式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙ^１はＮＲ^７である。一部の実施形態では、Ｙ^１はＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）である。このような実施形態では、Ｒ^７はＨである。他のこのような実施形態では、Ｒ^７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチルまたはｔ－ブチルなどのＣ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｙ^１はＯである。一部の実施形態では、Ｙ^１はＣ（＝Ｏ）Ｏである。一部の実施形態では、Ｙ^１は結合である。

【0092】

式（Ｉ）または（Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｌ^４はＣ_１～６アルキレンである。このような実施形態では、Ｌ^４は、－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２）_２－、－（ＣＨ_２）_３－、－（ＣＨ_２）_４－、－（ＣＨ_２）_５－または－（ＣＨ_２）_６－である。一部の他の実施形態では、Ｌ^４は結合である。

【0093】

式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙ^１はＣ（＝Ｏ）Ｏであり、Ｌ^４はＣ_１～６アルキレンであり、本化合物はまた、式（Ｉｂ）：

【化24】

または薬学的に許容されるその塩によって表される。

【0094】

式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙ^１はＮＨＣ（＝Ｏ）であり、Ｌ^４はＣ_１～６アルキレンであり、本化合物はまた、式（Ｉｃ）：

【化25】

または薬学的に許容されるその塩によって表される。

【0095】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ、独立して、水素、ベンジルまたは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８であり、Ｒ^８は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１はＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^１はＣ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^２はＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^２はＣ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^３はＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^３はＣ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。一部の他の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ、Ｈである。一部の他の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ、Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。別の実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ_３である。

【0096】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ^５は、トリチル型ヒドロキシ保護基である。一実施形態では、Ｒ^５は、（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル（すなわち、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ））である。別の実施形態では、Ｒ^５は、ビス（４－メトキシフェニル）フェニルメチル（すなわち、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ））である。さらに別の実施形態では、Ｒ^５は、トリス（４－メトキシフェニル）メチル（すなわち、４，４’，４”－トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ））である。さらなる実施形態では、Ｒ^５は、９－フェニルキサンテン－９－イルまたは９－（４－メトキシフェニル）キサンテン－９－イルである。

【0097】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ^６は水素である。他の実施形態では、Ｒ^６は、ホスホルアミダイト部分である。さらに他の実施形態では、Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６Ａであり、Ｒ^６Ａは、－ＯＨ、－ＯＲ^１０または－ＮＲ^１１Ｒ^１２である。一部の実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルまたはアミノ保護基である。他の実施形態では、Ｒ^６は－Ｐ（ＯＲ^６Ｂ）ＮＲ^６ＣＲ^６Ｄであり、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６ＣおよびＲ^６Ｄはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^６は、

【化26】

である。

【0098】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３はそれぞれ、独立して、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^９－、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキレン、または必要に応じて置換されている２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子（炭素に結合している水素と一緒になって）がＣ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮにより置き換えられており、ただし、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３のうちの少なくとも１つは結合ではない。一部のこのような実施形態では、Ｒ^９は、Ｈ、無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキル、例えば、メチルまたはトリフルオロメチルである。一部のさらなる実施形態では、Ｌ^１は、結合、Ｃ_１～１０アルキレン、または２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子（すなわち、ＣＨ_２）がＣ（＝Ｏ）、ＯまたはＮにより置き換えられている。一部の実施形態では、Ｌ^１は、Ｃ_１～５アルキレンである。他の実施形態では、Ｌ^１は、１～５単位のＰＥＧを含む３～１５員のヘテロアルキレンである（すなわち、Ｌ^１は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～５－である）。このような実施形態では、Ｌ^１は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２（ＣＨ_２）_２－などの－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～５（ＣＨ_２）_１～５－である。一部の他の実施形態では、Ｌ^１は、２～１０員または２～６員の直鎖ヘテロアルキレンであり、１個、２個または３個の炭素原子が、ＮまたはＣ（＝Ｏ）によって置き換えられている。さらなる実施形態では、Ｌ^１は、２～６員のヘテロアルキレンであり、１個の炭素が、Ｃ（＝Ｏ）またはＮによって置き換えられている。一部の実施形態では、Ｌ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－、または２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、ＯまたはＮにより置き換えられている。一部のこのような実施形態では、Ｒ^９は、Ｈまたはメチルである。他の実施形態では、Ｌ^２は、１～５単位のＰＥＧを含む３～１５員のヘテロアルキレンである（すなわち、Ｌ^２は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～５－である）。一部の他の実施形態では、Ｌ^２は、２～１０員または２～６員の直鎖ヘテロアルキレンであり、１個、２個または３個の炭素原子が、ＮまたはＣ（＝Ｏ）によって置き換えられている。さらなる実施形態では、Ｌ^２は、２～６員のヘテロアルキレンであり、１個の炭素が、Ｃ（＝Ｏ）またはＮによって置き換えられている。一部のさらなる実施形態では、Ｌ^３は、結合、Ｃ_１～１０アルキレン、または２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、ＯまたはＮにより置き換えられている。一部の実施形態では、Ｌ^３は、Ｃ_１～５アルキレン、例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４またはＣ_５アルキレンである。このような実施形態では、Ｌ^３は、－（ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２）_２－、－（ＣＨ_２）_３－または－（ＣＨ_２）_４－である。他の実施形態では、Ｌ^３は、１～５単位のＰＥＧを含む３～１５員のヘテロアルキレンである（すなわち、Ｌ^３は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～５－である）。一部の他の実施形態では、Ｌ^３は、２～１０員または２～６員の直鎖ヘテロアルキレンであり、１個、２個または３個の炭素原子が、窒素またはＣ（＝Ｏ）によって置き換えられている。さらなる実施形態では、Ｌ^３は、２～６員のヘテロアルキレンであり、１個の炭素が、Ｃ（＝Ｏ）またはＮによって置き換えられている。一部の実施形態では、Ｌ^１だけが結合である。一部の実施形態では、Ｌ^２だけが結合である。一部の実施形態では、Ｌ^３だけが結合である。他の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３のうちの２つは、それぞれ、結合である。他の実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３のうちの少なくとも１つは、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリーレン（例えば、フェニレン）、必要に応じて置換されているＣ_３～１０シクロアルキレン（例えば、Ｃ_３～７シクロアルキレン）、必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロアリーレン（例えば、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリーレン）および必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロシクリレン（例えば、ピペリジレン、ピペラジニレンまたはモルホリニレンなどの５員または６員のヘテロシクリレン）を含めた、環または環系である。－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｌ^３－の非限定例としては、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～１０－_、－（ＣＨ_２）_０～６－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～８－（ＣＨ_２）_０～６－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_２－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_３－（ＣＨ_２）_２－

【化27】

が挙げられる。

【0099】

式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。他の実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。他の実施形態では、ｍとｎの両方が１である。他の実施形態では、ｍとｎの両方が２である。他の実施形態では、ｍとｎの両方が３である。

【0100】

式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態は、以下：

【化28】

【化29】

および薬学的に許容されるその塩を含み、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３は、本明細書において定義されており、Ａｃは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、ｍおよびｎはそれぞれ、独立して、１または２であり、Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは

【化30】

である。さらなる実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｃ_１～１０アルキレン、３～１５員のヘテロアルキレン（ここで１個または複数の炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、ＯもしくはＮにより置き換えられている）または１～５つの－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－繰り返し単位を含むＰＥＧリンカーである。

【0101】

式（Ｉ）の化合物の追加的な非限定例は、以下：

【化31】

【化32】

または薬学的に許容されるその塩を含む。

【0102】

式（ＩＩ）の三価ＧａｌＮＡｃアナログ
一部の実施形態は、本明細書に記載されている、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：

【化33】

または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃはそれぞれ、独立して、水素、ベンジルまたは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８であり、
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃはそれぞれ、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルであり、
Ｒ^５は、ヒドロキシ保護基であり、
Ｒ^６は、水素、ホスホルアミダイト部分、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６Ａまたは－Ｐ（ＯＲ^６Ｂ）ＮＲ^６ＣＲ^６Ｄであり、
Ｙ^２は、結合、ＮＲ^７、ＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯであり、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれ、独立して、－Ｏ（ＣＨ_２）_１～３－、－ＮＨ（ＣＨ_２）_１～３－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_１～３－または－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_１～３－であり、
Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂ、Ｌ^１ｃ、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂ、Ｌ^２ｃ、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃはそれぞれ、独立して、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^９－、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキレン、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリーレン、必要に応じて置換されているＣ_３～１０シクロアルキレン、必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロアリーレン、必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロシクリレンまたは必要に応じて置換されている２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮにより置き換えられており、ただし、Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂおよびＬ^１ｃのうちの少なくとも１つは結合ではなく、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂおよびＬ^２ｃのうちの少なくとも１つは結合ではなく、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃのうちの少なくとも１つは結合ではなく、
Ｌ^４は、結合、必要に応じて置換されているＣ_１～８アルキレンまたは－（ＣＨ_２）_１～３（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_１～５ＯＣＨ_２－であり、
Ｌ^５は、結合、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキレン、または必要に応じて置換されている２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮにより置き換えられており、
Ｒ^７およびＲ^９はそれぞれ、独立して、水素、無置換Ｃ_１～６アルキルまたは置換Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^８はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ^６Ａは、－ＯＨ、－ＯＲ^１０または－ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６ＣおよびＲ^６Ｄはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^１０は、無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルまたはヒドロキシ保護基であり、
Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキルまたはアミノ保護基であり、
ｍおよびｎはそれぞれ、独立して、１、２、３、４、５または６であり、
ｋは、０または１であり、
ｘは、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ^Ｎはそれぞれ、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、無置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、アミノ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであるか、または同一炭素原子に結合している２つの隣接Ｒ^Ｎは、オキソ（＝Ｏ）を形成する）
を提供する。

【0103】

式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｋは０である。一部の実施形態では、ｋは１である。一部の実施形態では、Ｒ^７は水素である。他の実施形態では、Ｒ^７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチルまたはｔ－ブチルなどのＣ_１～４アルキルである。

【0104】

式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｋは０であり、Ｒ^７はＨであり、本化合物はまた、式（ＩＩａ）：

【化34】

または薬学的に許容されるその塩によって表される。

【0105】

式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の一部の実施形態では、ｘは０である。一部の実施形態では、ｘは１である。一部の実施形態では、ｘは２である。このような実施形態では、同一炭素原子に結合した２つの隣接Ｒ^Ｎは、オキソ（＝Ｏ）を形成する。一部の実施形態では、ｘは３である。一部の実施形態では、ｘは４である。このような実施形態では、第１の炭素原子に結合した第１の対の２個の隣接するＲ^Ｎは、第１のオキソ（＝Ｏ）基を形成し、第２の炭素原子に結合した第２の対の２個の隣接するＲ^Ｎは、第２のオキソ（＝Ｏ）基を形成する。一部の実施形態では、ｘは５である。一部の実施形態では、ｘは６である。このような実施形態では、第１の炭素原子に結合した第１の対の２個の隣接するＲ^Ｎは、第１のオキソ（＝Ｏ）基を形成し、第２の炭素原子に結合した第２の対の２個の隣接するＲ^Ｎは、第２のオキソ（＝Ｏ）基を形成し、第３の炭素原子に結合した第３の対の２個の隣接するＲ^Ｎは、第３のオキソ（＝Ｏ）基を形成する。

【0106】

式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｋは０であり、Ｒ^７はＨであり、本化合物はまた、式（ＩＩｂ）：

【化35】

または薬学的に許容されるその塩によって表される。

【0107】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙ^２はＮＲ^７である。一部の実施形態では、Ｙ^２はＮＲ^７Ｃ（＝Ｏ）である。このような実施形態では、Ｒ^７はＨである。他のこのような実施形態では、Ｒ^７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチルまたはｔ－ブチルなどのＣ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｙ^２はＣ（＝Ｏ）Ｏである。一部の実施形態では、Ｙ^２はＯである。一部の実施形態では、Ｙ^２は結合である。

【0108】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌ^４は、直鎖の無置換Ｃ_１～６アルキレン、例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４またはＣ_５アルキレンである。このような実施形態では、Ｌ^４は、－（ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２）_２－、－（ＣＨ_２）_３－または－（ＣＨ_２）_４－である。一部の他の実施形態では、Ｌ^４は結合である。

【0109】

式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｋは０であり、Ｒ^７はＨであり、Ｙ^２はＣ（＝Ｏ）Ｏであり、本化合物はまた、式（ＩＩｃ）：

【化36】

または薬学的に許容されるその塩によって表される。

【0110】

式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｋは０であり、Ｒ^７はＨであり、Ｙ^２はＮＨＣ（＝Ｏ）であり、本化合物はまた、式（ＩＩｄ）：

【化37】

または薬学的に許容されるその塩によって表される。

【0111】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌ^５は、２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、ＯまたはＮにより置き換えられている。このような実施形態では、Ｌ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）_１～５－である。一実施形態では、Ｌ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）_３－である。別の実施形態では、Ｌ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－である。一部の他の実施形態では、Ｌ^５は結合である。

【0112】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃおよびＲ^３ｃはそれぞれ、独立して、水素、ベンジルまたは－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８であり、Ｒ^８は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１ａは、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^１ａは、Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^２ａは、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^２ａは、Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^３ａは、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^３ａは、Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａおよびＲ^３ａはそれぞれ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。一部の他の実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａおよびＲ^３ａはそれぞれ、Ｈである。一部の他の実施形態では、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａおよびＲ^３ａはそれぞれ、Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^４ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ^４ａは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ^４ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。別の実施形態では、Ｒ^４ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^１ｂは、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^１ｂは、Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^２ｂは、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^２ｂは、Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^３ｂは、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^３ｂは、Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂおよびＲ^３ｂはそれぞれ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。一部の他の実施形態では、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂおよびＲ^３ｂはそれぞれ、Ｈである。一部の他の実施形態では、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂおよびＲ^３ｂはそれぞれ、Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^４ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ^４ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ^４ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。別の実施形態では、Ｒ^４ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^１ｃは、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^１ｃは、Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^２ｃは、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^２ｃは、Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^３ｃは、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^３ｃは、Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃおよびＲ^３ｃはそれぞれ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。一部の他の実施形態では、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃおよびＲ^３ｃはそれぞれ、Ｈである。一部の他の実施形態では、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃおよびＲ^３ｃはそれぞれ、Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。一部の実施形態では、Ｒ^４ｃは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ^４ｃは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ^４ｃは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。別の実施形態では、Ｒ^４ｃは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ_３である。

【0113】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ^５は、トリチル型ヒドロキシ保護基である。一実施形態では、Ｒ^５は、（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル（すなわち、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ））である。別の実施形態では、Ｒ^５は、ビス（４－メトキシフェニル）フェニルメチル（すなわち、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ））である。さらに別の実施形態では、Ｒ^５は、トリス（４－メトキシフェニル）メチル（すなわち、４，４’，４”－トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ））である。さらなる実施形態では、Ｒ^５は、９－フェニルキサンテン－９－イルまたは９－（４－メトキシフェニル）キサンテン－９－イルである。

【0114】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ^６は水素である。他の実施形態では、Ｒ^６は、ホスホルアミダイト部分である。さらに他の実施形態では、Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６Ａであり、Ｒ^６Ａは、－ＯＨ、－ＯＲ^１０または－ＮＲ^１１Ｒ^１２である。一部の実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルまたはアミノ保護基である。他の実施形態では、Ｒ^６は－Ｐ（ＯＲ^６Ｂ）ＮＲ^６ＣＲ^６Ｄであり、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６ＣおよびＲ^６Ｄはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６ハロアルキルまたは必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^６は、

【化38】

である。

【0115】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^３はそれぞれ、－ＮＨ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｘ^２は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２－である。他の実施形態では、Ｘ^１およびＸ^３はそれぞれ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｘ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２－である。一実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれ、－ＯＣＨ_２－である。別の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれ、－ＮＨＣＨ_２－である。別の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－である。別の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２－である。別の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－である。別の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２－である。

【0116】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂ、Ｌ^１ｃ、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂ、Ｌ^２ｃ、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃはそれぞれ、独立して、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^９－、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、－ＯＰ（＝Ｓ）（ＯＨ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^９－、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキレン、または必要に応じて置換されている２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子（炭素に結合している水素と一緒になって）がＣ（＝Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮにより置き換えられており、ただし、Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂおよびＬ^１ｃのうちの少なくとも１つは結合ではなく、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂおよびＬ^２ｃのうちの少なくとも１つは結合ではなく、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃのうちの少なくとも１つは結合ではない。一部のこのような実施形態では、Ｒ^９は、Ｈ、無置換もしくは置換Ｃ_１～６アルキル、例えば、メチルまたはトリフルオロメチルである。一部のさらなる実施形態では、Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂおよびＬ^１ｃはそれぞれ、独立して、結合、Ｃ_１～１０アルキレン、または２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子（すなわち、ＣＨ_２）がＣ（＝Ｏ）、ＯまたはＮにより置き換えられている。一部の実施形態では、Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂおよびＬ^１ｃはそれぞれ、独立して、Ｃ_１～５アルキレンである。他の実施形態では、Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂおよびＬ^１ｃはそれぞれ、独立して、１～５単位のＰＥＧを含む３～１５員のヘテロアルキレンである（すなわち、Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂおよびＬ^１ｃはそれぞれ、独立して、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～５－である）。一部の他の実施形態では、Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂおよびＬ^１ｃはそれぞれ、独立して、２～１０員または２～６員の直鎖ヘテロアルキレンであり、１個、２個または３個の炭素原子が、ＮまたはＣ（＝Ｏ）によって置き換えられている。さらなる実施形態では、Ｌ^１ａ、Ｌ^１ｂおよびＬ^１ｃはそれぞれ、独立して、２～６員のヘテロアルキレンであり、１個の炭素が、Ｃ（＝Ｏ）またはＮによって置き換えられている。一部の実施形態では、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂおよびＬ^２ｃはそれぞれ、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－、または２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、ＯまたはＮにより置き換えられている。一部のこのような実施形態では、Ｒ^９は、Ｈまたはメチルである。他の実施形態では、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂおよびＬ^２ｃはそれぞれ、独立して、１～５単位のＰＥＧを含む３～１５員のヘテロアルキレンである（すなわち、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂおよびＬ^２ｃはそれぞれ、独立して、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～５－である）。一部の他の実施形態では、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂおよびＬ^２ｃはそれぞれ、独立して、２～１０員または２～６員の直鎖ヘテロアルキレンであり、１個、２個または３個の炭素原子が、ＮまたはＣ（＝Ｏ）によって置き換えられている。さらなる実施形態では、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂおよびＬ^２ｃはそれぞれ、独立して、１個の炭素がＣ（＝Ｏ）またはＮにより置き換えられた２～６員のヘテロアルキレンである。一部のさらなる実施形態では、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃはそれぞれ、独立して、結合、Ｃ_１～１０アルキレン、または２～１５員のヘテロアルキレンであり、ここで１個または複数の炭素原子がＣ（＝Ｏ）、ＯまたはＮにより置き換えられている。一部の実施形態では、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃはそれぞれ、独立して、Ｃ_１～５アルキレンである。他の実施形態では、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃはそれぞれ、独立して、１～５単位のＰＥＧを含む３～１５員のヘテロアルキレンである（すなわち、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃはそれぞれ、独立して、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～５－である）。一部の他の実施形態では、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃはそれぞれ、独立して、２～１０員または２～６員の直鎖ヘテロアルキレンであり、１個、２個または３個の炭素原子が、窒素またはＣ（＝Ｏ）によって置き換えられている。さらなる実施形態では、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃはそれぞれ、独立して、２～６員のヘテロアルキレンであり、１個の炭素が、Ｃ（＝Ｏ）またはＮによって置き換えられている。一部の実施形態では、Ｌ^１だけが結合である。一部の実施形態では、Ｌ^２ａ、Ｌ^２ｂおよびＬ^２ｃだけが結合である。一部の実施形態では、Ｌ^３ａ、Ｌ^３ｂおよびＬ^３ｃだけが結合である。他の実施形態では、Ｌ^１ａ、Ｌ^２ａおよびＬ^３ａのうちの２つは、それぞれ、結合である。他の実施形態では、Ｌ^１ｂ、Ｌ^２ｂおよびＬ^３ｂのうちの２つは、それぞれ、結合である。他の実施形態では、Ｌ^１ｃ、Ｌ^２ｃおよびＬ^３ｃのうちの２つは、それぞれ、結合である。他の実施形態では、Ｌ^１ａ、Ｌ^２ａおよびＬ^３ａのうちの少なくとも１つ、Ｌ^１ｂ、Ｌ^２ｂおよびＬ^３ｂの１つ、ならびに／またはＬ^１ｃ、Ｌ^２ｃおよびＬ^３ｃのうちの１つは、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリーレン（例えば、フェニレン）、必要に応じて置換されているＣ_３～１０シクロアルキレン（例えば、Ｃ_３～７シクロアルキレン）、必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロアリーレン（例えば、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリーレン）および必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロシクリレン（例えば、ピペリジレン、ピペラジニレンまたはモルホリニレンなどの５員または６員のヘテロシクリレン）を含めた、環または環系である。－Ｌ^１ａ－Ｌ^２ａ－Ｌ^３ａ－、－Ｌ^１ｂ－Ｌ^２ｂ－Ｌ^３ｂ－または－Ｌ^１ｃ－Ｌ^２ｃ－Ｌ^３ｃ－の非限定例としては、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～１０－_、－（ＣＨ_２）_０～６－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１～８－（ＣＨ_２）_０～６－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２－（ＣＨ_２）_２－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_３－（ＣＨ_２）_２－

【化39】

【化40】

が挙げられる。

【0117】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。他の実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。他の実施形態では、ｍとｎの両方が１である。他の実施形態では、ｍとｎの両方が２である。他の実施形態では、ｍとｎの両方が３である。

【0118】

式（ＩＩ）の化合物のさらなる実施形態は、以下：

【化41】

【化42】

【化43】

からなる群より選択される式または薬学的に許容されるその塩を有する（式中、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれ、－ＯＣＨ_２－、－ＮＨＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－もしくは－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２－であるか、またはＸ^１およびＸ^３はそれぞれ、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｘ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２－であるか、またはＸ^１およびＸ^３はそれぞれ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｘ^２は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２－であり、
Ａｃは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
ｍおよびｎはそれぞれ、独立して、１または２であり、
Ｒ^５は、ＤＭＴｒであり、
Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは

【化44】

である）。

【0119】

式（ＩＩ）の化合物の追加的な非限定例は、以下：

【化45】

【化46】

【化47】

または薬学的に許容されるそれらの塩を含む。

【0120】

本明細書において記載されている化合物のいずれかの実施形態では、Ｒ^６が、コハク酸エステル部分（－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ）を含む場合、本化合物は、必要に応じて、リンカーを介して、コハク酸エステル部分から固体支持体に結合していてもよい。

【0121】

本明細書において記載されている化合物のいずれかの実施形態では、Ｒ^６が、

【化48】

などのホスホルアミダイト部分を含む場合、本化合物を使用して、別のヌクレオシドの５’－ＯＨ、またはオリゴヌクレオチドの５’－ＯＨ末端と反応させてもよい。追加的な実施形態としては、本明細書に記載されている反応によって調製されるオリゴヌクレオチドが含まれる。

【0122】

ＧａｌＮＡｃ化合物とコンジュゲートした固体支持体
本出願の一部の実施形態は、例えば、本化合物のＲ^６を介して、これらに共有結合により結合した、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）～（Ｉｃ）および（Ｉｄ－１）～（Ｉｄ－８）を含む）または式（ＩＩ）の化合物（（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）および（ＩＩｅ－１）～（ＩＩｅ－８）を含む）を含む固体支持体に関する。一実施形態では、Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２である。さらなる実施形態では、本化合物は、部分：

【化49】

（式中、Ｗは、ＯまたはＮＨであり、破線は、必要に応じて追加のリンカーを介する固体支持体との接続を指し、波線は、（化合物のＲ^６に共有結合している）酸素原子の化合物の残りの部分への結合点を指す）を介して固体支持体に共有結合により結合している。さらなる実施形態では、固体支持体に結合したヌクレオシドは、化合物の－ＯＲ^５官能基からの固相オリゴ合成のための開始点として働き、脱保護後に遊離ヒドロキシ基を露出させることができる。非限定的実施形態では、固体支持体は、制御孔ガラス（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｏｒｅ ｇｌａｓｓ）（ＣＰＧ）またはマクロ孔質ポリスチレン（ＭＰＰＳ）またはＳｉＯ_２粒子を含んでもよい。

【0123】

オリゴヌクレオチド合成における官能基化ＧａｌＮＡｃアナログ
本出願の一部の実施形態は、本明細書に記載されている化合物をオリゴヌクレオチドと反応させるステップを含む、合成オリゴヌクレオチドを調製する方法に関する。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１～１００塩基長、５～５０塩基長、または１０～３０塩基長を含む。さらなる実施形態では、反応は、固体支持体上で行われる。

【0124】

工程１：脱保護（脱トリチル化）
ＤＭＴｒ基は、不活性溶媒（ジクロロメタンまたはトルエン）中、２％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）または３％ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）などの酸の溶液により除去される。形成したオレンジ色のＤＭＴｒ陽イオンを洗浄して除く。この工程により、遊離の５’末端ヒドロキシル基を有する、固体支持体に結合したオリゴヌクレオチド前駆体がもたらされる。

【0125】

工程２：カップリング
アセトニトリル中のヌクレオシドホスホルアミダイト（またはいくつかのホスホルアミダイトの混合物）の０．０２～０．２Ｍ溶液を、酸性アゾール触媒である１Ｈ－テトラゾール、５－エチルチオ－１Ｈ－テトラゾール、２－ベンジルチオテトラゾール、４，５－ジシアノイミダゾールまたはいくつかの類似化合物の０．２～０．７Ｍ溶液によって活性化する。この混合は、通常、非常に、短時間であり、固体支持体を含有する反応器に構成成分を送達しながら、オリゴヌクレオチド合成装置（以下を参照されたい）の流体ラインで行われる。次に、支持体に結合した物質よりも１．５～２０倍過剰の活性化されたホスホルアミダイトを開始固体支持体（第１のカップリング）、または支持体に結合したオリゴヌクレオチド前駆体（カップリング後）に接触させ、オリゴヌクレオチド前駆体の５’－ヒドロキシ基が、入来するヌクレオシドホスホルアミダイトの活性化されたホスホルアミダイト部分と反応して、ホスファイトトリエステル連結を形成する。この反応はまた、特に、ホスホルアミダイトの希釈溶液を使用した場合、水の存在に非常に敏感であり、無水アセトニトリル中で一般に行われる。カップリングの完了時に、未結合試薬および副生物のいずれも、洗浄により除去される。

【0126】

工程３：キャッピング
キャッピングステップは、固体支持体に結合した物質に、無水酢酸および触媒としての１－メチルイミダゾール（または頻度は多くないが、ＤＭＡＰ）の混合物により処理することによって行われ、ホスホルアミダイト方法では、２つの目的を果たす。カップリング反応の完了後、低い割合の固体支持体に結合した５’－ＯＨ基（０．１～１％）が未反応のままであり、一般に（ｎ－１）ショートマーと称される内部塩基の欠失したオリゴヌクレオチドの形成を防止するため、さらなる鎖伸長を恒久的に阻止する必要がある。未反応５’－ヒドロキシ基は、かなりの程度まで、キャッピング混合物によってアセチル化される。

【0127】

工程４：酸化
新しく形成した三配位ホスファイトトリエステル連結は、天然物ではなく、オリゴヌクレオチド合成の条件下での安定性は限られる。弱塩基（ピリジン、ルチジンまたはコリジン）の存在下での、支持体に結合した物質のヨウ素および水による処理によって、ホスファイトトリエステルは、天然に存在するリン酸ジエステルのヌクレオシド間連結の保護前駆体である、四配位リン酸トリエステルへと酸化される。酸化は、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドまたは（１Ｓ）－（＋）－（１０－カンファースルホニル）－オキサジリジン（ＣＳＯ）を使用する無水条件で行われてもよい。酸化ステップは、硫黄化（ｓｕｌｆｕｒｉｚａｔｉｏｎ）ステップと置き換えると、オリゴヌクレオチドホスホロチオエートを得ることができる。後者の場合、硫黄化ステップは、キャッピング前に行われるのが最良である。

【0128】

固相合成では、アセンブルされるオリゴヌクレオチドは、その３’－末端ヒドロキシ基を介して固体支持物質に共有結合され、鎖アセンブリの全過程にわたり、固体支持物質に結合したままである。固体支持体は、その寸法が合成のスケールに依存するカラム内に入れられ、０．０５ｍＬ～数リットルの間で様々にすることができる。鎖アセンブリの終了時に、オリゴヌクレオチドが固体支持体から放出されて、カラムまたはウェルから溶出する。最も多く使用される固相物質の２種は、制御孔ガラス（ＣＰＧ）およびマクロ孔質ポリスチレン（ＭＰＰＳ）である。

【0129】

有機固相合成およびペプチド合成とは対照的に、オリゴヌクレオチドの合成は、非膨潤性固体支持体または低膨潤性固体支持体上で最良に進められる。最も多く使用される固相物質の２種は、制御孔ガラス（ＣＰＧ）およびマクロ孔質ポリスチレン（ＭＰＰＳ）である。

【0130】

ＣＰＧは、その細孔サイズによって一般に規定される。オリゴヌクレオチド化学では、５００、１０００、１５００、２０００および３０００Åの細孔サイズを使用して、それぞれ、約５０、８０、１００、１５０および２００マーのオリゴヌクレオチドの調製が可能となる。さらなる加工に好適な本来の（ｎａｔｉｖｅ）ＣＰＧを作製するために、この物質の表面を（３－アミノプロピル）トリエトキシシランで処理して、アミノプロピルＣＰＧを得る。アミノプロピルアームは、さらに延長されて、長鎖アミノアルキル（ＬＣＡＡ）ＣＰＧをもたらすことができる。次に、アミノ基は、オリゴヌクレオチド合成に好適なリンカーのための固定点として使用される。

【0131】

オリゴヌクレオチド合成に好適なＭＰＰＳは、細孔形成剤（porogeneous agent）の存在下、ジビニルベンゼン、スチレンおよび４－クロロメチルスチレンの重合により得られる、低膨潤性の、高度に架橋されたポリスチレンである。得られたマクロ孔質クロロメチルＭＰＰＳは、アミノメチルＭＰＰＳに変換される。

【実施例】

【0132】

上で議論した実施形態の一部の態様が、以下の実施例においてさらに詳細に開示されており、これらの実施例は、本開示の範囲を限定することを決して意図するものではない。当業者は、本明細書の上記および特許請求の範囲に記載されている通り、多数の他の実施形態が、本出願の組成物、キットおよび方法の範囲にやはり収まることを認識している。
（実施例１）
一価ＧａｌＮＡｃアナログの調製に関する一般手順
スキーム１

【化50】

【0133】

１，３，５－トリス（２－ヒドロキシエチル）－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン（２６．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）溶液に、塩化４，４’－ジメトキシトリフェニルメチル（３３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間、撹拌した。次に、混合物を真空で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ）により溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、化合物Ｂ（２１．３ｇ、３８％）が無色油状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝５８６．３；計算値：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝５８６．６。

【0134】

工程２：化合物Ｂを溶媒に溶解し、ＴＥＡを加え、次いで、ＴＢＳＣｌを加える。反応の完了を確認し、反応混合物を精製すると、化合物Ｃが得られる。

【0135】

工程３：化合物ＣをＤＣＭに溶解し、ＴＥＡを加え、次いで、ＤＭＡＰおよび無水コハク酸を加えて、化合物４を得る。

【化51】

【0136】

化合物１２は、化合物４の調製に関して上に記載されている同様の手順に従って調製することができる。
スキーム２

【化52】

【0137】

工程１：ＧａｌＮＡｃ（１０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）および化合物１（１５．４ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、次に、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ（０．３４ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴン下で一晩、還流し、次に、室温まで冷却した。次に、この混合物を１Ｍ ＮａＨＣＯ_３（５１ｍＬ）に注ぎ入れて、有機層を分離し、水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ_ｓＳＯ_４で乾燥させた。ろ過後、有機層を真空下で濃縮乾固した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（１／１）からＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％から８％までのＭｅＯＨ）までを使用するカラム精製によって精製した。純粋な画分を採集し、真空下で濃縮乾固し、化合物２が定量的収率で得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５０５．７；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＝５０５．２。

【0138】

工程２：化合物２（０．２２４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れ、Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ、１０重量％）を加えた。この反応混合物に１分間、Ｈ_２を勢いよく流し、このフラスコをセプタムで密封する。水素を充填したバルーンをフラスコに挿入し、室温で３時間、撹拌し、セライトバッドに通してろ過した。パッドを酢酸エチルにより洗浄し、合わせた有機相を真空下で濃縮乾固し、定量的収率で化合物３となった。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４７９．６；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＝４７９．２。化合物３は、さらに精製することのない状態であり得る。

【0139】

工程３：上記からの化合物３（０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．２ｍＬ）に溶解し、次に、ＤＩＥＡ（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をアルゴン下、溶解するまで撹拌する。化合物４（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＢＴＵ（０．１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈する。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。ろ過後、この溶液を濃縮乾固すると、粗製化合物５が得られる。

【0140】

工程４：化合物５をピリジン－ＨＦにより脱保護し、ＴＢＳ基を除去して一級アルコールを得て、未保護ヒドロキシ基を無水コハク酸または

【化53】

と反応させることによって、上記を化合物６に変換する。
（実施例２）
三価ＧａｌＮＡｃアナログの調製に関する一般手順
スキーム３

【化54】

【0141】

工程１：化合物３をＤＭＦに溶解し、次に、ＨＢＴＵおよびＤＩＥＡを添加し、次いで、化合物７を添加する。反応の完了を確認し、反応混合物を精製すると、化合物８が得られる。

【0142】

工程２：化合物８をＭｅＯＨおよびＴＦＡに溶解し、次に、Ｐｄ（ＯＨ）_２を加え、この反応混合物を水素化する。反応の完了を確認し、反応混合物を精製すると、化合物９が得られる。

【0143】

工程３：化合物９をＤＭＦに溶解し、次に、ＨＢＴＵおよびＤＩＥＡを添加し、次いで、化合物４を添加する。反応の完了を確認し、反応混合物を精製すると、化合物１０が得られる。

【0144】

工程４：化合物１０をピリジン－ＨＦにより脱保護し、ＴＢＳ基を除去して未保護ヒドロキシ基を得て、一級アルコールを無水コハク酸または

【化55】

と反応させることによって、上記を化合物１１に変換する。
（実施例３）
一価ＧａｌＮＡｃアナログの調製に関する一般手順
スキーム４

【化56】

【0145】

化合物１３：工程１：丸底フラスコ中、撹拌しながらＨＯ－ＰＥＧ２－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ（５．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ_３（３．６５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６１．０ｍＬ）に溶解した。臭化ベンジル（４．３５ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。沈殿物をろ過によって除去し、ろ液を濃縮した。粗製物質をシリカカラム（溶離液：ＤＣＭ中の０～１５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を採集し、真空下で濃縮乾固すると、油状物（４．０２ｇ、５１．９％収率）が得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２５５．４；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＝２５５．１。

【0146】

工程２：上記の油状物（４．０２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および過アシル化（ｐｅｒａｃｙｌａｔｅｄ）ＧａｌＮＡｃ（４．１０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４０．４ｍＬ）に溶解した。次に、Ｓｃ（ＯＴｆ）_３（０．３６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩、９０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、激しく撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離して、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して、濃縮乾固した。粗製物質を順相シリカカラム（溶離液：ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。画分を採集し、真空下で濃縮乾固すると、黄色油状物（７．２３ｇ、１１８％収率）が得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝５８４．４；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＝５８４．２。

【0147】

工程３：Ａｒパージ下、工程２からの生成物をＭｅＯＨ（６２ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）に溶解した。空気を真空下で除去し、Ｈ_２バルーンを挿入した。この反応混合物を室温で２時間、撹拌し、セライトパッドに通してろ過した。このパッドをＭｅＯＨで２回、洗浄し、揮発物を真空で除去した。粗製物質をＣ１８逆相カラム（溶離液：水中の０～９０％ＭｅＣＮ）によって精製した。純粋な画分を採集し、真空下で濃縮乾固すると、化合物１３が油状物（３．７２ｇ、７１．８％収率）として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ－Ｈ］＝４９２．４；計算値：［Ｍ－Ｈ］＝４９２．２。

【0148】

化合物１５：化合物１３（８５０ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．３１０ｍｇ、３．４４８ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（８８９ｍｇ、６．８９６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）に溶解した。次に、化合物１４（１．０６５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間、撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）により希釈した。次に、この混合物にブライン（４０ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）により抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮乾固すると、黄色固体が得られた。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０～１０％ＭｅＯＨ）を使用するカラム精製によって精製した。純粋な画分を採集し、真空下で濃縮乾固すると、化合物１５（８６５ｍｇ、４８％）が得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋ＮＨ_４］＝１０５５．７；計算値：［Ｍ＋ＮＨ_４］＝１０５５．４。

【0149】

化合物１６：５０ｍＬのＲＢフラスコ中で、化合物１５（３７０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。２－シアノエチルＮ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホルアミダイト（１２６ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。次に、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離して、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ろ過後、有機層を真空下で濃縮乾固した。次に、粗生成物をＤＣＭ／ＴＥＡ（０％～１０％ＴＥＡ）を使用するカラム精製によって精製した。純粋な画分を採集し、真空下で濃縮乾固すると、化合物１６（２４８ｍｇ、５６％）が得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋ＮＨ_４］＝１２５５．４；計算値：［Ｍ＋ＮＨ_４］＝１２５５．５。³¹P-NMR (ジアステレオマーの混合物, DMSO-d₆): δ147.343.

【0150】

化合物１７：工程１：１００ｍＬのＲＢフラスコ中で、化合物１５（４０６ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。無水コハク酸（４７ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１８ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間、撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。次に、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をＮａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮乾固した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０～１０％ＭｅＯＨ）を使用するカラム精製によって精製した。純粋な画分を採集し、真空下で濃縮乾固すると、対応するコハク酸エステル

【化57】

（１２８ｍｇ、２９％）が得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋ＮＨ_４］＝１１５５．７；計算値：［Ｍ＋ＮＨ_４］＝１１５５．４。

【0151】

工程２：５０ｍＬのＲＢフラスコ中、工程１からのコハク酸エステル（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１３．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、５分後、ＬＣＡＡ ＣＰＧ（１０００Å、０．５ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。ろ過後、このＣＰＧをＭｅＣＮ（５０ｍＬ×３）およびＴＨＦ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、真空下で乾燥した。キャッピングＡ試薬：（ＴＨＦ／無水酢酸／ピリジン８０／１０／１０ｖ／ｖ／ｖ、１．２５ｍＬ）。およびキャッピングＢ試薬：（１－メチルイミダゾール／ＴＨＦ、１６／８４、ｖ／ｖ、１．２５ｍＬ）をフラスコに加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。ろ過後、キャッピングされたＣＰＧをＥｔＯＨ（５０ｍＬ×３）、ＥｔＯＨ／１０％ピリジン（５０ｍＬ×３）、ＴＨＦ（５０ｍＬ×３）およびＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により洗浄した。次に、このキャッピングされたＣＰＧ化合物１７を真空下で乾燥した。負荷（ｌｏａｄｉｎｇ）は、ＵＶ－Ｖｉｓ（４９８ｎｍ）による標準ＤＭＴｒアッセイによって、４１μｍｏｌ／ｇと求まった。
（実施例４）
三価ＧａｌＮＡｃアナログの調製に関する一般手順
スキーム５

【化58】

【0152】

化合物７の合成：ＤＣＭおよび２５％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の化合物１８（４．４６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（５．４９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で４３時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物をＨ_２Ｏ／ＤＣＭ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）により希釈し、次に、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）により抽出し、有機相をＨ_２Ｏ／ブライン（２５ｍＬ／２５ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮すると、粗製化合物１９（６．０ｇ）が白色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。

【0153】

化合物１９（６．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ中の２５％ＴＦＡ（６０ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物を真空で濃縮し、残留物をＥＡ／ヘキサン（１０ｍＬ／３０ｍＬ）によって再結晶した。化合物７（３．６２ｇ、２工程で８９％）が白色固体として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ－Ｈ］^－＝３８０．５；計算値：［Ｍ－Ｈ］^－＝３８０．４。

【0154】

化合物２１の合成：化合物３（３．６２ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液に、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（１３．３ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９．８ｍＬ、１１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物をＨ_２Ｏ／ＤＣＭ（２５ｍＬ／５０ｍＬ）により希釈した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～２０％酢酸エチルで溶出）によって残留物を精製すると、化合物２１（４．４６ｇ、５３％）が無色油状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋＝８９７．３；計算値：［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋＝８９７．５。

【0155】

化合物２３の合成：化合物２２（２３ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、トリフルオロ酢酸（４．７８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２．３ｇ、１０％）を加えた。次に、この混合物をＨ_２と交換し、Ｈ_２雰囲気下、１７時間、室温で撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物をセライトによってろ過し、濃縮すると、化合物２３（１８ｇ、６８％）が褐色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２３．７；計算値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２３．６。

【0156】

化合物２４の合成：化合物２３（４．３４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）および化合物２１（１．０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（３４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．３８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２１時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物をＨ_２Ｏ／ＤＣＭ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）により希釈した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ×２）およびブライン（１５ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中の０～１５％ＭｅＯＨ）により溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、化合物２４（８０３ｍｇ、３７％）が明褐色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋２Ｈ／２］^＋＝９４８．５；計算値：［Ｍ＋２Ｈ／２］^＋＝９４８．４９。

【0157】

化合物２５の合成：化合物２４（５．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、トリフルオロ酢酸（３４２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５６０ｍｇ、１０％）を加えた。次に、この混合物をＨ_２と交換し、Ｈ_２雰囲気下、１８時間、室温で撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物をセライトによってろ過し、濃縮すると、化合物２５（５．４１ｇ、９７％）が褐色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７６１．４；計算値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７６１．９。
（実施例５）
トリアジナンの調製に関する一般手順
スキーム６

【化59】

【0158】

化合物２６の合成：化合物Ｂ（２１．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、塩化ｐ－トルエンスルホニル（７．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中の０～１５％ＭｅＯＨ）により溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、化合物２６（１５．８ｇ、５７％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝７４０．６；計算値：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝７４０．８。

【0159】

化合物２７の合成：化合物２６（１５．８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ_３（４．２ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７５℃に加熱し、６時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が明らかになった。この混合物をＨ_２Ｏ／ＥＡ（７５ｍＬ／７５ｍＬ）により希釈し、水層をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中の０～１５％ＭｅＯＨ）により溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、化合物２７（６．８８ｇ、５４％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ２＋ＮＨ_４］^＋＝１１９４．７；計算値：［Ｍ２＋ＮＨ_４］^＋＝１１９４．５。

【0160】

化合物１４の合成：化合物２７（６．８８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（４．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で６時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が明らかになり、次に、Ｈ_２Ｏ中の３０～３３％ＮＨ_３（３０ｍＬ）を加えた。この混合物をさらに３時間、撹拌し、次に、この混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨにより溶出）によって残留物を精製すると、化合物１４（５．１０ｇ、７７％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ２＋Ｈ］^＋＝１１２５．８；計算値：［Ｍ２＋Ｈ］^＋＝１１２５．５。

【0161】

化合物２９の合成：化合物１４（２．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（７２８ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（８０４ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１７時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が明らかになった。この混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨにより溶出）によって残留物を精製すると、化合物２９（２．３５ｇ、９８％）が無色油状物として得られた。ＭＳ：実測値：［２Ｍ＋Ｈ］^＋＝１３５４．０；計算値：［２Ｍ＋Ｈ］^＋＝１３５４．７。

【0162】

化合物３０の合成：化合物２９（１．２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（５３６ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（２３０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１．５時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が明らかになった。この混合物をＨ_２Ｏ／ＤＣＭ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）により希釈した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨにより溶出）によって残留物を精製すると、化合物３０（１．２３ｇ、８９％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ－Ｈ］^－＝７７５．５；計算値：［Ｍ－Ｈ］^－＝７７５．３。

【0163】

化合物３１の合成：化合物３０（１．２３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＴＢＡＦ（１．５８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２．５時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が明らかになった。この混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨにより溶出）によって残留物を精製すると、化合物３１（７４０ｍｇ、７１％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋＝６８０．６；計算値：［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋＝６８０．３。

【0164】

化合物３２の合成：化合物２９（１．２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（５３６ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびグルタル酸無水物（２６２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１．５時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が明らかになった。この混合物をＨ_２Ｏ／ＤＣＭ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）により希釈した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨにより溶出）によって残留物を精製すると、化合物３２（１．４０ｇ、９９％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋＝８０８．９；計算値：［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋＝８０８．４。

【0165】

化合物３３の合成：化合物３２（１．４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＴＢＡＦ（１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が明らかになった。この混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨにより溶出）によって残留物を精製すると、化合物３３（７１０ｍｇ、５３％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋＝６９４．６；計算値：［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋＝６９４．３。
（実施例６）
三価ＧａｌＮＡｃアナログの調製に関する一般手順
スキーム７

【化60】

【化61】

【0166】

化合物３４の合成：化合物３１（２２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および化合物２５（５３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で７１時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物をＨ_２Ｏ／ＤＣＭ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）により希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１５％ＭｅＯＨにより溶出）によって残留物を精製すると、化合物３４（３２３ｍｇ、４８％）が明褐色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋２Ｈ／２＋ＮＨ_４］^２＋＝１２２１．０；計算値：［Ｍ＋２Ｈ／２＋ＮＨ_４］^２＋＝１２２１．７。

【0167】

化合物３５の合成：化合物３４（３２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１７時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が明らかになった。この混合物をＨ_２Ｏ／ＤＣＭ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）により希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮すると、化合物３５（２８０ｍｇ、８６％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋２Ｈ／２＋ＮＨ_４］^２＋＝１２７０．８；計算値：［Ｍ＋２Ｈ／２＋ＮＨ_４］^２＋＝１２７１．０。

【0168】

化合物３７の合成：トリＧａｌＮＡｃコハク酸エステル化合物３５（２８０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間、撹拌した。予め処理したＬＣＡＡ ＣＰＧ５００Å（１．４０ｇ、負荷：７５μｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を、２５℃で３時間、ゆっくりと撹拌した。次に、この混合物をろ過し、ＣＰＧをアセトニトリル（７ｍＬ×３）およびＴＨＦ（７ｍＬ×３）で、逐次洗浄した。このＣＰＧを減圧下で３時間、乾燥した。負荷は、ＵＶ－Ｖｉｓ（４９８ｎｍ）による標準ＤＭＴｒアッセイによって、４８μｍｏｌ／ｇと求まった。

【0169】

ＣＰＧに、無水ＴＨＦ（５．６ｍＬ）中のＡｃ_２Ｏ（０．７ｍＬ）およびピリジン（０．７ｍＬ）の混合物を加えた。得られた混合物を、２５℃で３０分間、ゆっくりと撹拌した。次に、この混合物をろ過し、このＣＰＧをＴＨＦ（７ｍＬ×３）、ＭｅＯＨ中の１０％ピリジン（７ｍＬ×３）、ＭｅＯＨ（７ｍＬ×３）、アセトニトリル（７ｍＬ×２）およびＤＣＭ（７ｍＬ×１）により逐次、洗浄した。キャッピングされたＣＰＧを減圧下で３時間、乾燥すると、化合物３７が得られた（１．６１ｇ、負荷は、ＵＶ－Ｖｉｓ（４９８ｎｍ）による標準ＤＭＴｒアッセイによって、４９μｍｏｌ／ｇと求まった）。ニンヒドリン試験：陰性。

【0170】

化合物３６の合成：化合物３４（７２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（１３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびビス（ジイソプロピルアミノ）（２－シアノエトキシ）ホスフィン（１８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２１時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液／ＤＣＭ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）により希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をＣＨ_３ＣＮ（３５ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１０ｍＬ×２）で抽出し、ＣＨ_３ＣＮ相を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％Ｅｔ_３Ｎ）中の０～５％ＭｅＯＨにより溶出）によって残留物を精製すると、トリＧａｌＮＡｃアミダイト化合物３６（５４８ｍｇ、７０％）が明黄色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋２Ｈ／２＋ＮＨ_４］^２＋＝１３２０．８；計算値：［Ｍ＋２Ｈ／２＋ＮＨ_４］^２＋＝１３２１．１。³¹PNMR (ジアステレオマーの混合物, ブロードな一重線, DMSO-d₆): δ147.35.
（実施例７）
三価ＧａｌＮＡｃアナログの調製に関する一般手順
スキーム８

【化62】

【化63】

【化64】

【0171】

化合物４０の合成：ＤＣＭおよび２５％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ／２００ｍＬ）中の化合物３８（１６．８７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液にＣｂｚＣｌ（１７．０４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２０時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物をＨ_２Ｏ／ＤＣＭ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）により希釈し、次に、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により抽出し、有機相をＨ_２Ｏ／ブライン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（ヘキサン中の５～２０％酢酸エチル）で溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、化合物３９（２０．５７ｇ）が無色油状物として得られた。次に、化合物３９（２０．５７ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ中の２５％ＴＦＡ（１５０ｍＬ）に溶解し、次に、この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物を濃縮すると、化合物４０（１５．２ｇ、２工程で９７％）が白色固体として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ－Ｈ］^－＝４７０．５；計算値：［Ｍ－Ｈ］^－＝４７０．５。

【0172】

化合物４１の合成：化合物３９（１２．６２ｇ、２６．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１３０ｍＬ）溶液に、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（３７．４３ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５ｍＬ、３１７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物をＨ_２Ｏ／ＤＣＭ（２５ｍＬ／５０ｍＬ）により希釈した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（ヘキサン中の０～２０％酢酸エチル）で溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、化合物４１（４．６１ｇ、１８％）が無色油状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９７０．４；計算値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９７０．６。

【0173】

化合物４３の合成：化合物４２（１０ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）および化合物４１（２．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３．２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４５時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物をＨ_２Ｏ／ＤＣＭ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）により希釈した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ×２）およびブライン（１５ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中の０～１５％ＭｅＯＨ）により溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、化合物４３（２．５ｇ、４８％）が明褐色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋２Ｈ／２］^＋＝９９３．６；計算値：［Ｍ＋２Ｈ／２］^＋＝９９３．５。

【0174】

化合物４４の合成：化合物４３（３．１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３１０ｍｇ、１０％）を加えた。次に、この混合物をＨ_２と交換し、Ｈ_２雰囲気下、６時間、室温で撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物をセライトによってろ過し、濃縮すると、化合物４４（３．０ｇ、９８％）が褐色油状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋２Ｈ／２］^２＋＝９２６．６；計算値：［Ｍ＋２Ｈ／２］^２＋＝９２６．５。

【0175】

化合物４５の合成：化合物３３（１．２８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および化合物４４（３．０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（６０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（６４０ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２６時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物をＨ_２Ｏ／ＤＣＭ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）により希釈し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）により溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、化合物４５（２．７９ｇ、７３％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋２Ｈ／２＋ＮＨ_４］^２＋＝１２７２．８；計算値：［Ｍ＋２Ｈ／２＋ＮＨ_４］^２＋＝１２７３．１。

【0176】

化合物４６の合成：化合物４５（７９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１５７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（８１．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が明らかになった。この混合物をＨ_２Ｏ／ＤＣＭ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）により希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮すると、化合物４６（７４４ｍｇ、９２％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋２Ｈ／２＋ＮＨ_４］^２＋＝１３２２．９；計算値：［Ｍ＋２Ｈ／２＋ＮＨ_４］^２＋＝１３２３．１。

【0177】

化合物４８の合成：トリＧａｌＮＡｃコハク酸エステル化合物４６（７４４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１７．３５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間、撹拌した。予め処理したＬＣＡＡ ＣＰＧ５００Å（３．４５ｇ、負荷：７５μｍｏｌ／ｇ）を加えた。得られた混合物を、２５℃で３時間、ゆっくりと撹拌した。次に、この混合物をろ過し、ＣＰＧをアセトニトリル（１７ｍＬ×３）およびＴＨＦ（１７ｍＬ×３）で、逐次洗浄した。このＣＰＧを減圧下で３時間、乾燥した。負荷は、ＵＶ－Ｖｉｓ（４９８ｎｍ）による標準ＤＭＴｒアッセイによって、５３μｍｏｌ／ｇと求まった。

【0178】

ＣＰＧに、無水ＴＨＦ（１３．８ｍＬ）中のＡｃ_２Ｏ（１．７２５ｍＬ）およびピリジン（１．７２５ｍＬ）の混合物を加えた。得られた混合物を、２５℃で３０分間、ゆっくりと撹拌した。次に、この混合物をろ過し、ＣＰＧをＴＨＦ（１７ｍＬ×３）、ＭｅＯＨ中の１０％ピリジン（１７ｍＬ×３）、ＭｅＯＨ（１７ｍＬ×３）、アセトニトリル（１７ｍＬ×２）およびＤＣＭ（１７ｍＬ×１）により逐次、洗浄した。キャッピングされたＣＰＧを減圧下で３時間、乾燥すると、トリＧａｌＮＡｃ ＣＰＧ生成物である化合物４８が得られた（３．７３ｇ、負荷は、ＵＶ－Ｖｉｓ（４９８ｎｍ）による標準ＤＭＴｒアッセイによって、５３μｍｏｌ／ｇと求まった）。ニンヒドリン試験：陰性。

【0179】

化合物４７の合成：化合物４５（１．０ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（１７．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびビス（ジイソプロピルアミノ）（２－シアノエトキシ）ホスフィン（２４０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２１時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。この混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液／ＤＣＭ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）により希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ×２）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をＣＨ_３ＣＮ（３５ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１０ｍＬ×２）で抽出し、ＣＨ_３ＣＮ相を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（（ＤＣＭ中の１％Ｅｔ_３Ｎ）中の０～５％ＭｅＯＨにより溶出）によって残留物を精製すると、トリＧａｌＮＡｃアミダイト化合物４７（７４５ｍｇ、７０％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋２Ｈ／２＋ＮＨ_４］^２＋＝１３７３．１；計算値：［Ｍ＋２Ｈ／２＋ＮＨ_４］^２＋＝１３７３．９。³¹PNMR (ジアステレオマーの混合物, 一重線, DMSO-d₆): δ148.05.
（実施例８）
一価ＧａｌＮＡｃアナログの調製に関する一般手順
スキーム９

【化65】

【0180】

化合物５０：化合物４９（１．６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（８８９ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５８０ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。溶媒を除去し、残留物にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％ＭｅＯＨ）によるＦＣＣを施すと、化合物５０（１．４２ｇ、７４％）が白色固体として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝６７７．７；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＝６７７．３。

【0181】

化合物５１：化合物５０（１．４２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、グルタル酸無水物（２８７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了すると、この混合物をエバポレートすると、粗製化合物５１が形成し、これを次の工程に直接、使用した。ＭＳ：実測値：［Ｍ－Ｈ］＝７８９．６；計算値：［Ｍ－Ｈ］＝７８９．４。

【0182】

化合物５２：化合物５１（２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了すると、この混合物を濃縮し、ＥＡ／ＴＥＡ（１００／１）からＥＡ／ＴＥＡ／ＭｅＯＨ（１００／１／１０）までを使用してＦＣＣを施すと、化合物５２（１．１ｇ、７７％）が無色油状物として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ－Ｈ］＝６７５．５；計算値：［Ｍ－Ｈ］＝６７５．３。

【0183】

化合物５３：化合物５２（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（８５５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１７μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌し、この後に、化合物２３（１．２４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温において一晩、撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。完了すると、水（１００ｍＬ）を添加することによって、この反応をクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）により抽出し、有機層を水（１００ｍｌ×３）およびブライン（１００ｍＬ）により洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過して濃縮乾固し、次に、これをＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０～１０％ＭｅＯＨ）までを使用してＦＣＣを施すと、化合物５３（２４０ｍｇ、２０％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１１８１．８；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＝１１８１．５。

【0184】

化合物５４：化合物５３（１９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（７．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、３－（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（１０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温において撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。完了すると、反応を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）によってクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム（３×３ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（３×３ｍＬ）により洗浄した。アセトニトリル層を濃縮し、ＤＣＭ／ＴＥＡ（ＤＣＭ中の０．５％ＴＥＡ）からＴＥＡ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．５／１００／１０）までを使用してＦＣＣを施すと、化合物５４（５２ｍｇ、２０％）が白色固体として得られた。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１３８２．１；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＝１３８２．５。³¹PNMR (ジアステレオマーの混合物, ブロードな一重線): δ= 147.320.

【0185】

化合物５５：工程１：化合物５３（５０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、無水コハク酸（６．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩、撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。完了すると、この混合物を濃縮し、粗製コハク酸エステル生成物を次の工程に直接、使用した。ＭＳ：実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝１２８１．９；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＝１２８１．５。

【0186】

工程２：工程１からの粗製コハク酸エステル、ＬＣＡＡ ＣＰＧ（０．３ｇ、１０００Å）、ＴＢＴＵ（２０ｍｇ、１．５当量）、ＴＥＡ（８．５ｍｇ、２当量）をアセトニトリル（３．５ｍＬ）中に分散させた。この混合物を回転式蒸発器に入れて、摂氏２５度で２時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ＣＰＧをアセトニトリル（３×３ｍＬ）、ＴＨＦ（３×３ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３×３ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥すると、キャッピングされていないＣＰＧが得られた。次に、無水酢酸（０．１４ｍＬ）、ピリジン（０．１４ｍＬ）およびＮＭＩ（０．１４ｍＬ）を含むＴＨＦ（３．５ｍＬ）中に、キャッピングされていないＣＰＧを分散させた。この混合物を回転式蒸発器に入れて、摂氏２５度で１時間、撹拌した。次に、この混合物をろ過して、キャッピングされたＣＰＧをピリジン／１０％エタノール（３×３ｍＬ）、エタノール（３×３ｍＬ）、ＭｅＣＮ（３×３ｍＬ）、ＴＨＦ（３×３ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３×３ｍＬ）で洗浄して乾燥すると、所望のＣＰＧ化合物５５が得られた。負荷は、ＵＶ－Ｖｉｓ（４９８ｎｍ）による標準ＤＭＴｒアッセイによって、２３μｍｏｌ／ｇと求まった。
（実施例９）
ＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチドの調製

【0187】

ＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチドを市販のＤＭＴｒ－ヌクレオシド－スクシニル－ＣＰＧ（１０００Å、Ｇｌｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ、Ｖａ）から始めて、ＤＮＡ／ＲＮＡ合成装置で合成する。オリゴヌクレオチドをアセンブルする際に有用な標準合成サイクルは、（ａ）固相に結合した物質の脱トリチル化、（ｂ）カップリング剤の存在下での、固体支持体に結合した物質への、配列によって必要とされるヌクレオシドホスホルアミダイト構成要素のカップリング、（ｃ）固体支持体に結合した未反応のヒドロキシ基の、無水酢酸およびＮ－メチルイミダゾールの混合物でのキャッピング、および（ｄ）固体支持体に結合したホスファイトトリエステル基の酸化のステップを含む。所望のオリゴヌクレオチドをアセンブルするのに適切なサイクルは、調製時の配列によって要求される通りに繰り返した。

【0188】

固体支持体からのＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチドの最終的な放出、ヌクレオシド間ホスフェートおよびモノサッカライド残基の脱保護は、以下の標準条件下での処理によって行う。上記の条件下での脱保護が完了すると、液相を採集して、真空で乾燥するまでエバポレートした。この残留物を水（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣおよびＥＳ ＭＳによって分析した。

【0189】

オリゴヌクレオチド合成における、モノおよびトリＧａｌＮＡｃコンジュゲートホスホルアミダイトに対する新規リンカー設計の利用を実証するため、トレイル（ｔｒａｉｌ）：５’－Ｘ－ＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴ（配列番号１）－３’（Ｘは、本明細書に記載されているＧａｌＮＡｃコンジュゲートホスホルアミダイトを表す）に対する配列を設計した。以下の化合物：化合物Ｘ１、化合物Ｘ２および化合物Ｘ３を生成した。

【0190】

オリゴヌクレオチド（化合物Ｘ１～Ｘ３）は、ＭｅｒＭａｄｅ６合成装置（ＬＧＣ、Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から固相ホスホルアミダイト法によって合成した。ＤＭＴ－ｄＴ固体支持体を空のカラムに詰めて、このカラムを合成装置に設置した。合成スケールは、２００ｎｍｏｌである。オリゴヌクレオチド合成のサイクルは、以下のステップ：（１）ジクロロメタン中、４５秒間で２回、３％トリクロロ酢酸を用いる脱トリチル化と、その後のアセトニトリル洗浄、（２）アセトニトリルおよび０．５Ｍの活性化剤（アセトニトリル中のテトラゾール）中、１分間で２回、０．１Ｍ ＤＭＴ－ｄＴ－ＣＥ－ホスホルアミダイト（５‘－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）－チミジン－３’－シアノエチルホスホルアミダイト）とのカップリングとその後のアセトニトリル洗浄、（３）ヨウ素（水／ピリジン／ＴＨＦ２／２０／７８中の０．０１５Ｍヨウ素）による４５秒間の酸化と、その後のアセトニトリル洗浄、および（４）無水酢酸、ピリジンおよびＴＨＦの混合物による、４５秒間のキャッピングとその後のアセトニトリル洗浄を含んだ。固体支持体から延ばしたＴ１０を合成するため、ステップ（１）～（４）を９回、繰り返した。新規モノまたはトリＧａｌＮＡｃコンジュゲートホスホルアミダイトをカップリングするための最後のサイクルは、試料の脱トリチル化、酸化およびキャッピングステップを含む一方、カップリングは、モノＧａｌＮＡｃの場合、３分間で２回、およびトリＧａｌＮＡｃの場合、６分間で２回、アセトニトリル中の０．１Ｍホスホルアミダイトと０．５Ｍの活性化剤との混合物を使用し、次いで、アセトニトリル洗浄する。

【0191】

合成後、オリゴヌクレオチドが結合した固体支持体を５５℃で２時間、切断および脱保護のため、水酸化アンモニウム水溶液とメチルアミンとの１：１混合物で処理した。完了すると、液相を採集し、真空濃縮器で熱乾燥した。乾燥した残留物を水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０）およびＬＣ－ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ４０００Ｑ－Ｔｒａｐ）によって分析した。Ｓｅｑ Ｘ１の場合、ＨＰＬＣグラジエントは、緩衝液Ａ：水中の５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム、ならびに緩衝液Ｂ：水中の５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム８０％およびアセトニトリル２０％を用いて、２０分間で、２０％から６０％ Ｂとした。トリＧａｌＮＡｃを有するＳｅｑ Ｘ２およびＸ３の場合、ＨＰＬＣグラジエントは、２０分間で３０％から７０％ Ｂとした。各配列（化合物Ｘ１～Ｘ３）に関する、保持時間（ＲＴ）、ＭＳの計算値、ＭＳの実測値および完全長生成物純度（ＦＬＰ）を表１および表２に列挙する。
表1. 20%から60%までのBのHPLCグラジエントによるオリゴヌクレオチド中のモノGalNAcコンジュゲートホスホルアミダイトの利用試験

【表1】

表2. 30%から70%までのBのHPLCグラジエントによるオリゴヌクレオチド中のトリGalNAcコンジュゲートホスホルアミダイトの利用試験

【表2】

（実施例１０）
固体支持体上でのＧａｌＮＡｃコンジュゲートオリゴヌクレオチドの調製

【0192】

オリゴヌクレオチド合成における、モノおよびトリＧａｌＮＡｃコンジュゲート固体支持体に対する新規なリンカー設計の利用を実証するため、試験（trial）：５’－ＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴ（配列番号１）－Ｙ－３’（Ｙは、モノまたはトリＧａｌＮＡｃコンジュゲート固体支持体を表す）に対する配列を設計した。以下の支持体結合化合物：化合物Ｙ１、化合物Ｙ２、化合物Ｙ３および化合物Ｙ４を生成した。

【0193】

オリゴヌクレオチド（化合物Ｙ１～Ｙ４）は、固相ホスホルアミダイト法によって合成した。新規ＤＭＴモノ／トリＧａｌＮＡｃコンジュゲート固体支持体（Ｙ）を空のカラムに詰めて、ＭｅｒＭａｄｅ６合成装置に設置した。合成スケールは０．５～１μｍｏｌである。オリゴヌクレオチド合成のサイクルは、以下のステップ：（１）ジクロロメタン中、４５秒間で２回、３％トリクロロ酢酸を用いる脱トリチル化と、その後のアセトニトリル洗浄、（２）アセトニトリルおよび０．５Ｍの活性化剤（アセトニトリル中のテトラゾール）中、１分間で２回、０．１Ｍ ＤＭＴ－ｄＴ－ＣＥ－ホスホルアミダイト（５‘－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）－チミジン－３’－シアノエチルホスホルアミダイト）とのカップリングとその後のアセトニトリル洗浄、（３）ヨウ素（水／ピリジン／ＴＨＦ２／２０／７８中の０．０１５Ｍヨウ素）による４５秒間の酸化と、その後のアセトニトリル洗浄、および（４）無水酢酸、ピリジンおよびＴＨＦの混合物による、４５秒間のキャッピングとその後のアセトニトリル洗浄を含む。ＧａｌＮＡｃコンジュゲート固体支持体から延ばしたＴ１０を合成するため、ステップ（１）～（４）を１０回、繰り返し、アセトニトリル洗浄を伴う最後の脱トリチル化によって完了した。

【0194】

合成後、オリゴヌクレオチドが結合した固体支持体を５５℃で２時間、切断および脱保護のため、水酸化アンモニウム水溶液とメチルアミンとの１：１混合物で処理した。完了すると、液相を採集し、真空濃縮器で熱乾燥した。乾燥した残留物を水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０）およびＬＣ－ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ４０００Ｑ－Ｔｒａｐ）によって分析した。Ｙ１およびＹ２の場合、ＨＰＬＣグラジエントは、緩衝液Ａ：水中の５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム、ならびに緩衝液Ｂ：水中の５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム８０％およびアセトニトリル２０％を用いて、２０分間で、２０％から６０％ Ｂとした。トリＧａｌＮＡｃを有するＹ３およびＹ４の場合、ＨＰＬＣグラジエントは、２０分間で３０％から７０％ Ｂとした。各配列（化合物Ｙ１～Ｙ４）に関する、保持時間（ＲＴ）、ＭＳの計算値、ＭＳの実測値および完全長生成物純度（ＦＬＰ）を表３および表４に列挙する。
表3. 20%から60%までのBのHPLCグラジエントによるオリゴヌクレオチド中のモノGalNAcコンジュゲートCPGの利用試験

【表3】

表4. 30%から70%までのBのHPLCグラジエントによるオリゴヌクレオチド中のトリGalNAcコンジュゲートCPGの利用試験

【表4】

【0195】

本出願は、その特定の実施形態を参照して記載されているが、本出願の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされてもよいこと、および等価物が置き換えられてもよいことが当業者によって理解されるべきである。さらに、本出願の目的、趣旨および範囲に対して、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステップまたはステップを適応させるよう多数の修正が行われてもよい。すべてのこのような修正は、それに添付されている特許請求の範囲内にあることが意図されている。

【配列表】

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【国際調査報告】