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▶ ゼノ ロイアルティー アンド マイルストーンズ リミテッド ライアビリティー カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-26
(54)【発明の名称】がんを治療するための併用療法の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20241219BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241219BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241219BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241219BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20241219BHJP
A61K 31/527 20060101ALI20241219BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20241219BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20241219BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61K45/00
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K31/506
A61K31/527
A61K39/395 N
A61K39/395 D
A61K47/68
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024531205
(86)(22)【出願日】2022-12-14
(85)【翻訳文提出日】2024-05-24
(86)【国際出願番号】 US2022081592
(87)【国際公開番号】W WO2023114871
(87)【国際公開日】2023-06-22
(31)【優先権主張番号】63/265,441
(32)【優先日】2021-12-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518346476
【氏名又は名称】リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】サマター，アフメド アブディ
(72)【発明者】
【氏名】ドネイト，フェルナンド
(72)【発明者】
【氏名】リ，ジアリ
(72)【発明者】
【氏名】マ，ジアンフィ
(72)【発明者】
【氏名】バンカー，ケビン デュアン
(72)【発明者】
【氏名】ファン，ピーター キンファ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE59
4C084AA19
4C084ZB072
4C084ZB261
4C084ZC202
4C084ZC751
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE03
4C086BC50
4C086CB06
4C086CB09
4C086CB40
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA12
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZC20
4C086ZC75
(57)【要約】
がんの治療のための、ＺＮ－Ｃ３又はアゼノセルチブ（azenosertib）としても知られ
るＷＥＥ１阻害剤化合物Ａと、ＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブなど）又はＨＥＲ－２阻害剤（トラスツズマブなど）のいずれかとを含む併用療法が、本明細書に開示される。特に、本発明の組み合わせは、トリプルネガティブ乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＨＥＲ２＋乳がん、及びＨＥＲＺ低乳がんなどの乳がんの治療を対象とする。
るＷＥＥ１阻害剤化合物Ａと、ＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブなど）又はＨＥＲ－２阻害剤（トラスツズマブなど）のいずれかとを含む併用療法が、本明細書に開示される。特に、本発明の組み合わせは、トリプルネガティブ乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＨＥＲ２＋乳がん、及びＨＥＲＺ低乳がんなどの乳がんの治療を対象とする。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用であって、前記組み合わせが、有効量の化合物（Ａ）及び有効量の化合物（Ｂ）、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含み、化合物（Ａ）が、
【化1】
又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物（Ｂ）が、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ－２小分子阻害剤、ＨＥＲ－２抗体、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート、及びＨＥＲ２二重特異性抗体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）、レロシクリブ（Ｇ１Ｔ３８）、ＳＨＲ６３９０、ＦＣＮ－４３７、ＡＭＧ ９２５、ＢＰＩ－１１７８、ＢＰＩ－１６３５０、ビロシクリブ、ＢＥＢＴ－２０９、ＴＹ－３０２、ＴＱＢ－３６１６、ＨＳ－１０３４２、ＰＦ－０６８４２８７４、ＣＳ－３００２、及びＭＭ－Ｄ３７Ｋ、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ＨＥＲ－２抗体が、トラスツズマブ、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ、ペルツズマブ、及びＺＷ２５、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲートが、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）、ＡＲＸ７８８、ＡＬＴ－Ｐ７、ＤＳ８２０１ａ、ＭＥＤＩ４２７６、ＭＭ３０２、ＰＦ－０６８０４１０３、ＳＹＤ９８５、ＸＭＴ－１５２２、ＺＷ４９、ＭＲＧ００２、ＧＱ１００１、Ａ１６６、ＲＣ４８－ＡＤＣ、ＢＤＣ－１００１、及びＦＳ－１５０２、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ＨＥＲ２二重特異性抗体が、マルゲツキシマブ、エルツマキソマブ、ＨＥＲ２Ｂｉ－ａＡＴＣ、ＭＭ－１１１、ＭＣＬＡ－１２８、ＢＴＲＣ４０１７Ａ、ＧＢＲ－１３０２、及びＰＲＳ－３４３、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ＨＥＲ－２小分子阻害剤が、ツカチニブ、ラパチニブ、及びネラチニブ、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、使用。
【請求項2】
化合物（Ｂ）が、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項3】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブである、請求項２に記載の使用。
【請求項4】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、アベマシクリブである、請求項２に記載の使用。
【請求項5】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、リボシクリブである、請求項２に記載の使用。
【請求項6】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、トリラシクリブである、請求項２に記載の使用。
【請求項7】
化合物（Ｂ）が、ＨＥＲ－２抗体又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項8】
前記ＨＥＲ－２抗体が、トラスツズマブである、請求項７に記載の使用。
【請求項9】
化合物（Ｂ）が、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項10】
化合物（Ｂ）が、ＨＥＲ２二重特異性抗体又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項11】
前記疾患又は状態が、肺がん、胃がん、胃食道接合部腺がん及び乳がんからなる群から選択されるがんである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項12】
前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＨＥＲ２陽性（ＨＥＲ２＋）乳がん及びＨＥＲ２低乳がんからなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項13】
ＥＲ＋乳がんを治療するための薬品の調製における、有効量の化合物（Ａ）又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩の使用であって、化合物（Ａ）が、【化2】
又はその薬学的に許容される塩である、使用。
【請求項14】
前記乳がんが、いずれの点変異ＥＲ変異も含まない、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項15】
前記乳がんが、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内に少なくとも１つの点変異を有し、前記変異が、Ｋ３０３Ｒ、Ｄ５３８Ｇ、Ｙ５３７Ｓ、Ｅ３８０Ｑ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ａ２８３Ｖ、Ａ５４６Ｄ、Ａ５４６Ｔ、Ａ５８Ｔ、Ａ５９３Ｄ、Ａ６５Ｖ、Ｃ５３０Ｌ、Ｄ４１１Ｈ、Ｅ２７９Ｖ、Ｅ４７１Ｄ、Ｅ４７１Ｖ、Ｅ５２３Ｑ、Ｅ５４２Ｇ、Ｆ４６１Ｖ、Ｆ９７Ｌ、Ｇ１４５Ｄ、Ｇ１６０Ｄ、Ｇ２７４Ｒ、Ｇ３４４Ｄ、Ｇ４２０Ｄ、Ｇ４４２Ｒ、Ｇ５５７Ｒ、Ｈ５２４Ｌ、Ｋ２５２Ｎ、Ｋ４８１Ｎ、Ｋ５３１Ｅ、Ｌ３７０Ｆ、Ｌ４５３Ｆ、Ｌ４６６Ｑ、Ｌ４９７Ｒ、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｌ５４０Ｑ、Ｌ５４９Ｐ、Ｍ３８８Ｌ、Ｍ３９６Ｖ、Ｍ４２１Ｖ、Ｍ４３７Ｉ、Ｍ５２２Ｉ、Ｎ１５６Ｔ、Ｎ５３２Ｋ、Ｎ６９Ｋ、Ｐ１４７Ｑ、Ｐ２２２Ｓ、Ｐ５３５Ｈ、Ｒ２３３Ｇ、Ｒ４７７Ｑ、Ｒ５０３Ｗ、Ｒ５５５Ｈ、Ｓ２８２Ｃ、Ｓ３２９Ｙ、Ｓ３３８Ｇ、Ｓ４３２Ｌ、Ｓ４６３Ｐ、Ｓ４７Ｔ、Ｓ５７６Ｌ、Ｖ３９２Ｉ、Ｖ４１８Ｅ、Ｖ４７８Ｌ、Ｖ５３３Ｍ、Ｖ５３４Ｅ、Ｙ５３７Ｄ及びＹ５３７Ｈからなる群から選択される、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項16】
前記がんが、ＥＲ陽性乳がんである、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項17】
前記がんが、ＥＲ陽性／ＨＥＲ２陰性乳がんである、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項18】
前記がんが、局所乳がんである、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項19】
前記がんが、転移性乳がんである、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項20】
前記がんが、再発性乳がんである、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項21】
前記がんが、内分泌療法で以前に治療されたことがある、請求項１１～２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項22】
治療が、選択的ＥＲ調節剤（ＳＥＲＭ）によるものであった、請求項２１に記載の使用。
【請求項23】
前記選択的ＥＲ調節剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、オスペミフェン、バゼドキシフェン、トレミフェン、及びラソフォキシフェン、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項24】
治療が、選択的ＥＲ分解剤（ＳＥＲＤ）によるものであった、請求項２１に記載の使用。
【請求項25】
前記選択的ＥＲ分解剤が、フルベストラント、（Ｅ）－３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル］フェニル］プロパ－２－エン酸（ＡＺＤ９４９６）、（Ｒ）－６－（２－（エチル（４－（２－（エチルアミノ）エチル）ベンジル）アミノ）－４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－オール（エラセストラント、ＲＡＤ１９０１）、（Ｅ）－３－（４－（（Ｅ）－２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタ－１－エン－１－イル）フェニル）アクリル酸（ブリラネストラント、ＡＲＮ－８１０、ＧＤＣ－０８１０）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（ＬＳＺ１０２）、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－（（５－（（Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ－２－エナミド（Ｈ３Ｂ－６５４５）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルベンゾイル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（リントデストラント、Ｇ１Ｔ４８）、Ｄ－０５０２、ＳＨＲ９５４９、ＡＲＶ－４７１、３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オール（ギレデストラント、ＧＤＣ－９５４５）、（Ｓ）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（ＳＡＲ４３９８５９）、Ｎ－［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル］－６－［（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル］ピリジン－３－アミン（ＡＺＤ９８３３）、ＯＰ－１２５０、及びＬＹ３４８４３５６、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項26】
治療が、アロマターゼ阻害剤によるものであった、請求項２１に記載の使用。
【請求項27】
前記アロマターゼ阻害剤が、ステロイド性アロマターゼ阻害剤である、請求項２６に記載の使用。
【請求項28】
前記ステロイド性アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタン及びテストラクトン、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項29】
前記アロマターゼ阻害剤が、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である、請求項２６に記載の使用。
【請求項30】
前記非ステロイド性アロマターゼ阻害剤が、アナスタゾール及びレトラゾール、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項31】
前記乳がんが、以前に治療されたことがない、請求項１１～２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項32】
前記乳がんが、女性に存在する、請求項１１～３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項33】
前記女性が、閉経前の女性である、請求項３２に記載の使用。
【請求項34】
前記女性が、閉経周辺期の女性である、請求項３２に記載の使用。
【請求項35】
前記女性が、閉経期の女性である、請求項３２に記載の使用。
【請求項36】
前記乳がんが、閉経後の女性に存在する、請求項３２に記載の使用。
【請求項37】
前記乳がんが、男性に存在する、請求項１１～３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項38】
前記乳がんが、１５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬの範囲の血清エストラジオールレベルを有する対象に存在する、請求項１１～３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項39】
前記乳がんが、１５ｐｇ／ｍＬ以下の血清エストラジオールレベルを有する対象に存在する、請求項１１～３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項40】
前記乳がんが、１０ｐｇ／ｍＬ以下の血清エストラジオールレベルを有する対象に存在する、請求項１１～３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項41】
有効量の化合物（Ａ）及び有効量の化合物（Ｂ）、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、がんを治療する方法であって、化合物（Ａ）が、
【化3】
化合物（Ｂ）が、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ－２小分子阻害剤、ＨＥＲ－２抗体、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート、及びＨＥＲ２二重特異性抗体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）、レロシクリブ（Ｇ１Ｔ３８）、ＳＨＲ６３９０、ＦＣＮ－４３７、ＡＭＧ ９２５、ＢＰＩ－１１７８、ＢＰＩ－１６３５０、ビロシクリブ、ＢＥＢＴ－２０９、ＴＹ－３０２、ＴＱＢ－３６１６、ＨＳ－１０３４２、ＰＦ－０６８４２８７４、ＣＳ－３００２、及びＭＭ－Ｄ３７Ｋ、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ＨＥＲ－２抗体が、トラスツズマブ、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ、ペルツズマブ、及びＺＷ２５、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲートが、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）、ＡＲＸ７８８、ＡＬＴ－Ｐ７、ＤＳ８２０１ａ、ＭＥＤＩ４２７６、ＭＭ３０２、ＰＦ－０６８０４１０３、ＳＹＤ９８５、ＸＭＴ－１５２２、ＺＷ４９、ＭＲＧ００２、ＧＱ１００１、Ａ１６６、ＲＣ４８－ＡＤＣ、ＢＤＣ－１００１、及びＦＳ－１５０２、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ＨＥＲ２二重特異性抗体が、マルゲツキシマブ、エルツマキソマブ、ＨＥＲ２Ｂｉ－ａＡＴＣ、ＭＭ－１１１、ＭＣＬＡ－１２８、ＢＴＲＣ４０１７Ａ、ＧＢＲ－１３０２、及びＰＲＳ－３４３、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ＨＥＲ－２小分子阻害剤が、ツカチニブ、ラパチニブ、及びネラチニブ、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法。
【請求項42】
化合物（Ｂ）が、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、アベマシクリブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項45】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、リボシクリブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項46】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、トリラシクリブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項47】
化合物（Ｂ）が、ＨＥＲ－２抗体又はその薬学的に許容される塩である、請求項４２に記載の方法。
【請求項48】
前記ＨＥＲ－２抗体が、トラスツズマブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項49】
化合物（Ｂ）が、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩である、請求項４２に記載の方法。
【請求項50】
化合物（Ｂ）が、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩であり、前記ＨＥＲ－２抗体が、トラスツズマブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項51】
化合物（Ｂ）が、ｆａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（ＤＳ８２０１ａ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項52】
化合物（Ｂ）が、ＨＥＲ２二重特異性抗体又はその薬学的に許容される塩である、請求項４２に記載の方法。
【請求項53】
前記がんが、肺がん、胃がん、胃食道接合部腺がん及び乳がんからなる群から選択される、請求項４１～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記がんが、トリプルネガティブ乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＨＥＲ２陽性（ＨＥＲ２＋）乳がん及びＨＥＲ２低乳がんからなる群から選択される乳がんである、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
有効量の化合物（Ａ）及び有効量の化合物（Ｂ）、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、トリプルネガティブ乳がんを治療する方法であって、化合物（Ａ）が、
【化4】
又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物（Ｂ）が、ｆａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（ＤＳ８２０１ａ）である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
例えば、本出願とともに提出された出願データシート又は請求において、２０２１年１２月１５日に出願された米国仮出願第６３／２６５，４４１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を含む、外国又は国内優先権の主張が確認される任意及び全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
例えば、本出願とともに提出された出願データシート又は請求において、２０２１年１２月１５日に出願された米国仮出願第６３／２６５，４４１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を含む、外国又は国内優先権の主張が確認される任意及び全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、本明細書に開示されるのは、併用療法、並びに、本明細書に記載の併用療法を用いて疾患及び／又は状態を治療する方法である。
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、本明細書に開示されるのは、併用療法、並びに、本明細書に記載の併用療法を用いて疾患及び／又は状態を治療する方法である。
【背景技術】
【0003】
がんは、身体の他の部分に浸潤又は拡散する可能性がある異常な細胞増殖を伴う疾患群である。今日のがん治療には、手術、ホルモン療法、放射線、化学療法、免疫療法、標的療法、及びそれらの組み合わせが含まれる。生存率は、がんの種類によって、かつがんが診断されるステージによって変化する。２０１９年には、米国において約１８０万人ががんと診断され、推定６０６，８８０人ががんで死亡している。したがって、有効ながん治療の必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、とりわけ、疾患又は状態（例えば、がん）の治療における使用のための、ＷＥＥ１阻害剤（例えば、化合物Ａ）と、ＣＤＫ４／６阻害剤又はＨＥＲ－２阻害剤とを含む併用療法を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ－２阻害剤は、ＨＥＲ－２小分子阻害剤、ＨＥＲ－２抗体、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート、及びＨＥＲ２二重特異性抗体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ－２阻害剤は、ＨＥＲ－２抗体、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート、及びＨＥＲ２二重特異性抗体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
【0005】
一態様では、いくつかの実施形態は、有効量の化合物（Ａ）及び有効量の化合物（Ｂ）、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、がんを治療する方法であって、
化合物（Ａ）が、
化合物（Ａ）が、
【0006】
【化1】
又はその薬学的に許容される塩であり、化合物（Ｂ）が、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ－２小分子阻害剤、ＨＥＲ－２抗体、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート、及びＨＥＲ
２二重特異性抗体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法を提供する。
【0007】
一態様では、いくつかの実施形態は、有効量の化合物（Ａ）及び有効量の化合物（Ｂ）、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、がんを治療する方法であって、
化合物（Ａ）が、
化合物（Ａ）が、
【0008】
【化2】
又はその薬学的に許容される塩であり、化合物（Ｂ）が、ＨＥＲ－２小分子阻害剤、ＨＥＲ－２抗体、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート、及びＨＥＲ２二重特異性抗体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法を提供する。
【0009】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ＨＥＲ－２小分子阻害剤又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ＨＥＲ－２抗体である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ＨＥＲ－２二重特異性抗体又はその薬学的に許容される塩である。
【0010】
一態様では、いくつかの実施形態は、有効量の化合物（Ａ）及び有効量の化合物（Ｂ）、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、がんを治療する方法であって、
化合物（Ａ）が、
化合物（Ａ）が、
【0011】
【化3】
又はその薬学的に許容される塩であり、化合物（Ｂ）が、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩である、方法を提供する。
【0012】
一態様では、いくつかの実施形態は、有効量の化合物（Ａ）及び有効量の化合物（Ｂ）、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、トリプルネガティブ乳がんを治療する方法であって、
化合物（Ａ）が、
化合物（Ａ）が、
【0013】
【化4】
又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物（Ｂ）が、ｆａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（ＤＳ８２０１ａ）である、方法を提供する。
【0014】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩と、有効量の化合物（Ｂ）又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とを含み得る、化合物の組み合わせに関する。
【0015】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩と、有効量の化合物（Ｂ）、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とを含む。本明細書に記載の他の実施形態は、疾患又は状態を治療するための薬品の製造における化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩と、有効量の化合物（Ｂ）、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とを含む。
【0016】
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、本明細書に記載のがんであってもよい。
【0017】
一態様では、いくつかの実施形態は、疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用であって、組み合わせが、有効量の化合物（Ａ）及び有効量の化合物（Ｂ）、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含み、
化合物（Ａ）が、
化合物（Ａ）が、
【0018】
【化5】
又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物（Ｂ）が、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ－２小分子阻害剤、ＨＥＲ－２抗体、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート、及びＨＥＲ２二重特異性抗体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）、レロシクリブ（Ｇ１Ｔ３８）、ＳＨＲ６３９０、ＦＣＮ－４３７、ＡＭＧ ９２５、ＢＰＩ－１１７８、ＢＰＩ－１６３５０、ビロシクリブ（Birociclib）、ＢＥＢＴ－２０９、ＴＹ－３０２、ＴＱＢ－３６１６、ＨＳ－１０３４２、ＰＦ－０６８４２８７４、ＣＳ－３００２、及びＭＭ－Ｄ３７Ｋ、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＨＥＲ－２抗体が、トラスツズマブ、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ、ペルツズマブ、及び
ＺＷ２５、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲートが、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）、ＡＲＸ７８８、ＡＬＴ－Ｐ７、Ｅｎｈｅｒｔｕ（登録商標）（ｆａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ、ＤＳ８２０１ａ）、ＭＥＤＩ４２７６、ＭＭ３０２、ＰＦ－０６８０４１０３、ＳＹＤ９８５、ＸＭＴ－１５２２、ＺＷ４９、ＭＲＧ００２、ＧＱ１００１、Ａ１６６、ＲＣ４８－ＡＤＣ、ＢＤＣ－１００１及びＦＳ－１５０２、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＨＥＲ２二重特異性抗体が、マルゲツキシマブ、エルツマキソマブ（ertumaxomab）、
ＨＥＲ２Ｂｉ－ａＡＴＣ、ＭＭ－１１１、ＭＣＬＡ－１２８、ＢＴＲＣ４０１７Ａ、ＧＢＲ－１３０２、及びＰＲＳ－３４３、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、使用を提供する。
【0019】
例示的なＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲートは、Ｆｅｒｒａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ（ＡＤＣｓ）ｉｎ ＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０２１）２３（１）：８４に記載されており（ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ｓ１３０５８－０２１－０１４５９－ｙ）、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0020】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ＨＥＲ－２小分子阻害剤又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ツカチニブ、ラパチニブ、及びネラチニブ、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択されるＨＥＲ－２低分子阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ツカチニブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ラパチニブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ネラチニブ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ－２小分子阻害剤は、ＨＥＲ－２抗体（例えば、トラスツズマブ）と組み合わせて投与される。
【0021】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、図１から選択されるＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩である。
【0022】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブである。
【0023】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブである。
【0024】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブである。
【0025】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、トリラシクリブである。
【0026】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ＨＥＲ－２抗体又はその薬学的に許容される塩である。
【0027】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ－２抗体は、トラスツズマブである。
【0028】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、トラスツズマブ抗体－薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施
形態では、化合物（Ｂ）が、ｆａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（ＤＳ８２０１ａ）である。
形態では、化合物（Ｂ）が、ｆａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（ＤＳ８２０１ａ）である。
【0029】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ＨＥＲ２二重特異性抗体又はその薬学的に許容される塩である。
【0030】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、図２から選択される。
【0031】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ＨＥＲ－２小分子阻害剤又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ツカチニブ、ラパチニブ、及びネラチニブ、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択されるＨＥＲ－２低分子阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ－２小分子阻害剤は、ＨＥＲ－２抗体（例えば、トラスツズマブ）又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される。
【0032】
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、乳がんである。
【0033】
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、トリプルネガティブ乳がん（triple-negative breast cancer、ＴＮＢＣ）及びエストロゲン受容体陽性（estrogen receptor positive、ＥＲ＋）乳がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、乳がんは、
ＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、ＥＲ陽性、ＨＥＲ２陰性（ＥＲ＋／ＨＥＲ２－）乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。
ＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、ＥＲ陽性、ＨＥＲ２陰性（ＥＲ＋／ＨＥＲ２－）乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。
【0034】
いくつかの実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２状態によって分類される。いくつかの実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２陽性（ＨＥＲ２＋）乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２低乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２－）乳がんとして分類される。
【0035】
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、肺がん、胃がん又は胃食道接合部腺がんである。
【0036】
一態様では、いくつかの実施形態は、ＥＲ＋乳がんを治療するための薬品の調製又は製造における、有効量の化合物（Ａ）又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩の使用であって、化合物（Ａ）が、
【0037】
【化6】
又はその薬学的に許容される塩である、使用を提供する。
【0038】
いくつかの実施形態では、乳がんは、いずれのＥＲ点変異も含まない。
【0039】
いくつかの実施形態では、乳がんは、エストロゲン受容体アルファ（Estrogen receptor alpha、ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（Estrogen Receptor 1、ＥＳＲ１
）内に少なくとも１つの点変異を有し、変異が、Ｋ３０３Ｒ、Ｄ５３８Ｇ、Ｙ５３７Ｓ、Ｅ３８０Ｑ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ａ２８３Ｖ、Ａ５４６Ｄ、Ａ５４６Ｔ、Ａ５８Ｔ、Ａ５９３Ｄ、Ａ６５Ｖ、Ｃ５３０Ｌ、Ｄ４１１Ｈ、Ｅ２７９Ｖ、Ｅ４７１Ｄ、Ｅ４７１Ｖ、Ｅ５２３Ｑ、Ｅ５４２Ｇ、Ｆ４６１Ｖ、Ｆ９７Ｌ、Ｇ１４５Ｄ、Ｇ１６０Ｄ、Ｇ２７４Ｒ、Ｇ３４４Ｄ、Ｇ４２０Ｄ、Ｇ４４２Ｒ、Ｇ５５７Ｒ、Ｈ５２４Ｌ、Ｋ２５２Ｎ、Ｋ４８１Ｎ、Ｋ５３１Ｅ、Ｌ３７０Ｆ、Ｌ４５３Ｆ、Ｌ４６６Ｑ、Ｌ４９７Ｒ、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｌ５４０Ｑ、Ｌ５４９Ｐ、Ｍ３８８Ｌ、Ｍ３９６Ｖ、Ｍ４２１Ｖ、Ｍ４３７Ｉ、Ｍ５２２Ｉ、Ｎ１５６Ｔ、Ｎ５３２Ｋ、Ｎ６９Ｋ、Ｐ１４７Ｑ、Ｐ２２２Ｓ、Ｐ５３５Ｈ、Ｒ２３３Ｇ、Ｒ４７７Ｑ、Ｒ５０３Ｗ、Ｒ５５５Ｈ、Ｓ２８２Ｃ、Ｓ３２９Ｙ、Ｓ３３８Ｇ、Ｓ４３２Ｌ、Ｓ４６３Ｐ、Ｓ４７Ｔ、Ｓ５７６Ｌ、Ｖ３９２Ｉ、Ｖ４１８Ｅ、Ｖ４７８Ｌ、Ｖ５３３Ｍ、Ｖ５３４Ｅ、Ｙ５３７Ｄ及びＹ５３７Ｈからなる群から選択される。
）内に少なくとも１つの点変異を有し、変異が、Ｋ３０３Ｒ、Ｄ５３８Ｇ、Ｙ５３７Ｓ、Ｅ３８０Ｑ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ａ２８３Ｖ、Ａ５４６Ｄ、Ａ５４６Ｔ、Ａ５８Ｔ、Ａ５９３Ｄ、Ａ６５Ｖ、Ｃ５３０Ｌ、Ｄ４１１Ｈ、Ｅ２７９Ｖ、Ｅ４７１Ｄ、Ｅ４７１Ｖ、Ｅ５２３Ｑ、Ｅ５４２Ｇ、Ｆ４６１Ｖ、Ｆ９７Ｌ、Ｇ１４５Ｄ、Ｇ１６０Ｄ、Ｇ２７４Ｒ、Ｇ３４４Ｄ、Ｇ４２０Ｄ、Ｇ４４２Ｒ、Ｇ５５７Ｒ、Ｈ５２４Ｌ、Ｋ２５２Ｎ、Ｋ４８１Ｎ、Ｋ５３１Ｅ、Ｌ３７０Ｆ、Ｌ４５３Ｆ、Ｌ４６６Ｑ、Ｌ４９７Ｒ、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｌ５４０Ｑ、Ｌ５４９Ｐ、Ｍ３８８Ｌ、Ｍ３９６Ｖ、Ｍ４２１Ｖ、Ｍ４３７Ｉ、Ｍ５２２Ｉ、Ｎ１５６Ｔ、Ｎ５３２Ｋ、Ｎ６９Ｋ、Ｐ１４７Ｑ、Ｐ２２２Ｓ、Ｐ５３５Ｈ、Ｒ２３３Ｇ、Ｒ４７７Ｑ、Ｒ５０３Ｗ、Ｒ５５５Ｈ、Ｓ２８２Ｃ、Ｓ３２９Ｙ、Ｓ３３８Ｇ、Ｓ４３２Ｌ、Ｓ４６３Ｐ、Ｓ４７Ｔ、Ｓ５７６Ｌ、Ｖ３９２Ｉ、Ｖ４１８Ｅ、Ｖ４７８Ｌ、Ｖ５３３Ｍ、Ｖ５３４Ｅ、Ｙ５３７Ｄ及びＹ５３７Ｈからなる群から選択される。
【0040】
いくつかの実施形態では、乳がんは、ＥＲ陽性乳がんである。
【0041】
いくつかの実施形態では、乳がんは、ＥＲ陽性／ＨＥＲ２陰性乳がんである。
【0042】
いくつかの実施形態では、乳がんは、局所乳がんである。
【0043】
いくつかの実施形態では、乳がんは、転移性乳がんである。
【0044】
いくつかの実施形態では、乳がんは、再発性乳がんである。
【0045】
いくつかの実施形態では、乳がんは、内分泌療法で以前に治療されたことがある。いくつかの実施形態では、治療は、選択的ＥＲ調節剤（selective ER modulator、ＳＥＲＭ）によるものであった。いくつかの実施形態では、選択的ＥＲ調節剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、オスペミフェン（ospemifene）、バゼドキシフェン、トレミフェン、及びラソフォキシフェン、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0046】
いくつかの実施形態では、以前の治療は、選択的ＥＲ分解剤（selective ER degrader
、ＳＥＲＤ）によるものであった。いくつかの実施形態では、選択的ＥＲ分解剤が、フルベストラント、（Ｅ）－３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル］フェニル］プロパ－２－エン酸（ＡＺＤ９４９６）、（Ｒ）－６－（２－（エチル（４－（２－（エチルアミノ）エチル）ベンジル）アミノ）－４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－オール（エラセストラント（elacestrant）、ＲＡＤ１９０１）、（Ｅ）－３－（４－（（Ｅ）－
２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタ－１－エン－１－イル）フェニル）アクリル酸（ブリラネストラント（brilanestrant
）、ＡＲＮ－８１０、ＧＤＣ－０８１０）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（ＬＳＺ１０２）、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－（（５－（（Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ－２－エナミド（Ｈ３Ｂ－６５４５）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルベンゾイル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（リントデストラント（rintodestrant）、Ｇ１Ｔ４８）、Ｄ－０５０２、ＳＨＲ９５４９、ＡＲＶ－４７
１、３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプ
ロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オール（ギレデストラント（giredestrant）、ＧＤＣ－９５４５）、（Ｓ）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（ＳＡＲ４３９８５９）、Ｎ－［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル］－６－［（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル］ピリジン－３－アミン（ＡＺＤ９８３３）、ＯＰ－１２５０、及びＬＹ３４８４３５６、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
、ＳＥＲＤ）によるものであった。いくつかの実施形態では、選択的ＥＲ分解剤が、フルベストラント、（Ｅ）－３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル］フェニル］プロパ－２－エン酸（ＡＺＤ９４９６）、（Ｒ）－６－（２－（エチル（４－（２－（エチルアミノ）エチル）ベンジル）アミノ）－４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－オール（エラセストラント（elacestrant）、ＲＡＤ１９０１）、（Ｅ）－３－（４－（（Ｅ）－
２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタ－１－エン－１－イル）フェニル）アクリル酸（ブリラネストラント（brilanestrant
）、ＡＲＮ－８１０、ＧＤＣ－０８１０）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（ＬＳＺ１０２）、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－（（５－（（Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ－２－エナミド（Ｈ３Ｂ－６５４５）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルベンゾイル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（リントデストラント（rintodestrant）、Ｇ１Ｔ４８）、Ｄ－０５０２、ＳＨＲ９５４９、ＡＲＶ－４７
１、３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプ
ロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オール（ギレデストラント（giredestrant）、ＧＤＣ－９５４５）、（Ｓ）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（ＳＡＲ４３９８５９）、Ｎ－［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル］－６－［（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル］ピリジン－３－アミン（ＡＺＤ９８３３）、ＯＰ－１２５０、及びＬＹ３４８４３５６、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0047】
いくつかの実施形態では、以前の治療は、アロマターゼ阻害剤によるものであった。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤である。
【0048】
いくつかの実施形態では、ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン及びテストラクトン、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0049】
いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、アナスタゾール（anastazole）及びレトラゾール（letrazole）、又は前述のうちのいずれかの薬学的
に許容される塩からなる群から選択される。
に許容される塩からなる群から選択される。
【0050】
いくつかの実施形態では、乳がんは、以前に治療されたことがない。
【0051】
いくつかの実施形態では、乳がんは、女性に存在する。いくつかの実施形態では、女性は、閉経前の女性である。いくつかの実施形態では、女性は、閉経周辺期の女性である。いくつかの実施形態では、女性は、閉経期の女性である。いくつかの実施形態では、乳がんは、閉経後の女性に存在する。
【0052】
いくつかの実施形態では、乳がんは、男性に存在する。
【0053】
いくつかの実施形態では、乳がんは、ヒト対象に存在する。いくつかの実施形態では、乳がんは、１５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬの範囲の血清エストラジオールレベルを有する対象に存在する。
【0054】
いくつかの実施形態では、乳がんは、１５ｐｇ／ｍＬ超～３００ｐｇ／ｍＬ、２０ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、２５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、３０ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、３５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、４０ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、４５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、５０ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、１００ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬ又は３００ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬの範囲の血清エストラジオールレベルを有する対象に存在する。
【0055】
いくつかの実施形態では、乳がんは、１５ｐｇ／ｍＬ以下の血清エストラジオールレベルを有する対象に存在する。いくつかの実施形態では、乳がんは、１０ｐｇ／ｍＬ以下の血清エストラジオールレベルを有する対象に存在する。
【0056】
いくつかの実施形態では、乳がんは、２０ｐｇ／ｍＬ以下、１９ｐｇ／ｍＬ以下、１８ｐｇ／ｍＬ以下、１７ｐｇ／ｍＬ以下、１６ｐｇ／ｍＬ以下、１５ｐｇ／ｍＬ以下、１４ｐｇ／ｍＬ以下、１３ｐｇ／ｍＬ以下、１２ｐｇ／ｍＬ以下、１１ｐｇ／ｍＬ以下又は１０ｐｇ／ｍＬ以下の血清エストラジオールレベルを有する対象に存在する。
【0057】
一態様では、いくつかの実施形態は、有効量の化合物（Ａ）及び有効量の化合物（Ｂ）、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、がんを治療する方法であって、
化合物（Ａ）が、
化合物（Ａ）が、
【0058】
【化7】
又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物（Ｂ）が、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ－２小分子阻害剤、ＨＥＲ－２抗体、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート、及びＨＥＲ２二重特異性抗体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）、レロシクリブ（Ｇ１Ｔ３８）、ＳＨＲ６３９０、ＦＣＮ－４３７、ＡＭＧ ９２５、ＢＰＩ－１１７８、ＢＰＩ－１６３５０、ビロシクリブ、ＢＥＢＴ－２０９、ＴＹ－３０２、ＴＱＢ－３６１６、ＨＳ－１０３４２、ＰＦ－０６８４２８７４、ＣＳ－３００２、及びＭＭ－Ｄ３７Ｋ、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＨＥＲ－２抗体が、トラスツズマブ、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ、ペルツズマブ、及びＺＷ２５、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲートが、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）、ＡＲＸ７８８、ＡＬＴ－Ｐ７、ＤＳ８２０１ａ、ＭＥＤＩ４２７６、ＭＭ３０２、ＰＦ－０６８０４１０３、ＳＹＤ９８５、ＸＭＴ－１５２２、ＺＷ４９、ＭＲＧ００２、ＧＱ１００１、Ａ１６６、ＲＣ４８－ＡＤＣ、ＢＤＣ－１００１、及びＦＳ－１５０２、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
ＨＥＲ２二重特異性抗体が、マルゲツキシマブ、エルツマキソマブ、ＨＥＲ２Ｂｉ－ａＡＴＣ、ＭＭ－１１１、ＭＣＬＡ－１２８、ＢＴＲＣ４０１７Ａ、ＧＢＲ－１３０２、及びＰＲＳ－３４３、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法を提供する。
【0059】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ＨＥＲ－２小分子阻害剤又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、ツカチニブ、ラパチニブ、及びネラチニブ、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択されるＨＥＲ－２低分子阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ－２小分子阻害剤は、ＨＥＲ－２抗体（例えば、トラスツズマブ）又はその薬学的に許容される塩と組み合わせ
て投与される。
て投与される。
【図面の簡単な説明】
【0060】
【図1】ＣＤＫ４／６阻害剤の例を提供する。
【図2】ＨＥＲ－２抗体、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート、及びＨＥＲ２二重特異性抗体の例を提供する。
【図3】ＭＣＦ－７異種移植モデルにおける化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩のインビボ研究の結果を示す。
【図4】ＺＲ－７５－１タモキシフェン耐性腫瘍モデルにおける化合物（Ａ）若しくは薬学的に許容されるその塩、又はタモキシフェンのインビボ研究の結果を示す。
【図5】ヒトＨＣＣ１４２８乳がん異種移植腫瘍における化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩のインビボ研究の結果を示す。
【図6】ＭＣＦ－７異種移植モデルにおける、単剤療法として、又はＣＤＫ４／６阻害剤、パルボシクリブと組み合わせた、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩のインビボ研究の結果を示す。
【図7】ＭＣＦ－７異種移植モデルにおける、単剤療法として、又はＣＤＫ４／６阻害剤、パルボシクリブと組み合わせた、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩のインビボ研究の結果を示す。
【図8】ビヒクル、化合物（Ａ）、トラスツズマブ、又は化合物（Ａ）とトラスツズマブとの組み合わせで処置されたマウスにおける腫瘍体積変化を提供する。
【図9】ビヒクル、化合物（Ａ）、トラスツズマブ、又は化合物（Ａ）とトラスツズマブとの組み合わせで処置されたマウスにおける腫瘍体積変化を提供する。
【図10A】ビヒクル、化合物（Ａ）、パルボシクリブ、又は化合物（Ａ）とパルボシクリブとの組み合わせで処置されたパルボシクリブ耐性乳がん患者由来の異種移植（patient derived xenograft、ＰＤＸ）モデル（ＣＴＧ－１２０７）マウスにおける、それぞれ腫瘍体積及び体重の変化を提供する。
【図10B】ビヒクル、化合物（Ａ）、パルボシクリブ、又は化合物（Ａ）とパルボシクリブとの組み合わせで処置されたパルボシクリブ耐性乳がん患者由来の異種移植（patient derived xenograft、ＰＤＸ）モデル（ＣＴＧ－１２０７）マウスにおける、それぞれ腫瘍体積及び体重の変化を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0061】
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
【0062】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸（２，３－ジヒドロキシプロピルニ水素ホスファートなど）と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２－オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又
はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１～Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）について、当業者は、窒素ベースの基（例えば、ＮＨ２）のプロトン化によって塩が形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得（例えば、ＮＨ２がＮＨ３ ＋になり得る）、正電荷が負の電荷を持つ対イオン（Ｃｌ－など）によってバランスがとられ得ることを理解する。
はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１～Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。化合物（Ａ）及び／又は（Ｂ）について、当業者は、窒素ベースの基（例えば、ＮＨ２）のプロトン化によって塩が形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得（例えば、ＮＨ２がＮＨ３ ＋になり得る）、正電荷が負の電荷を持つ対イオン（Ｃｌ－など）によってバランスがとられ得ることを理解する。
【0063】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的富化した、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的富化した化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ若しくはＺ、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性形態もまた含まれるよう意図されることが理解される。
【0064】
本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。
【0065】
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投薬量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造において表される各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）を含むが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
【0066】
本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成され得る。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【0067】
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
【0068】
本出願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲に
あるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的又は重要でさえあるということを暗示するものとしてではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用される場合又はされない場合がある代替又は追加の特徴を強調することが意図されるものとして理解されるべきである。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、プロセスが少なくとも列挙されたステップを含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含み得ることを意味する。
あるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的又は重要でさえあるということを暗示するものとしてではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用される場合又はされない場合がある代替又は追加の特徴を強調することが意図されるものとして理解されるべきである。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、プロセスが少なくとも列挙されたステップを含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含み得ることを意味する。
【0069】
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【0070】
化合物
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用であって、組み合わせが、有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩と、有効量の化合物（Ｂ）又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とを含み得、化合物（Ａ）が、ＷＥＥ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩であり得、化合物（Ｂ）が、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ－２抗体、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート及びＨＥＲ２二重特異性抗体（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）から選択され得る、使用に関する。
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、疾患又は状態を治療するための化合物の組み合わせの使用であって、組み合わせが、有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容される塩と、有効量の化合物（Ｂ）又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とを含み得、化合物（Ａ）が、ＷＥＥ１阻害剤又はその薬学的に許容される塩であり得、化合物（Ｂ）が、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ－２抗体、ＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲート及びＨＥＲ２二重特異性抗体（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）から選択され得る、使用に関する。
【0071】
その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、その薬学的に許容される塩を含む
【0072】
【化8】
であり得る。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｂ）は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）、
レロシクリブ（Ｇ１Ｔ３８）、ＳＨＲ６３９０、ＦＣＮ－４３７、ＡＭＧ ９２５、ＢＰＩ－１１７８、ＢＰＩ－１６３５０、ビロシクリブ、ＢＥＢＴ－２０９、ＴＹ－３０２、ＴＱＢ－３６１６、ＨＳ－１０３４２、ＰＦ－０６８４２８７４、ＣＳ－３００２及びＭＭ－Ｄ３７Ｋ（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに）から選択されるＣＤＫ４／６阻害剤であり得る。他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｂ）は、ツカチニブ、ラパチニブ、及びネラチニブ、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択されるＨＥＲ－２低分子阻害剤であり得る。更に他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｂ）は、トラスツズマブ、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ、ペルツズマブ及びＺＷ２５（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに）から選択されるＨＥＲ－２抗体であり得る。なお更に他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｂ）は、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）、ＡＲＸ７８８、ＡＬＴ－Ｐ７、ＤＳ８２０１ａ、ＭＥＤＩ４２７６、ＭＭ３０２、ＰＦ－０６８０４１０３、ＳＹＤ９８５、ＸＭＴ－１５２２、ＺＷ４９、ＭＲＧ００２、ＧＱ１００１、Ａ１６６、ＲＣ４８－ＡＤＣ、ＢＤＣ－１００１、ＦＳ－１５０２（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに）から選択されるＨＥＲ－２抗体－薬物コンジュゲートであり得る。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｂ）は、マルゲツキシマブ、エルツマキソマブ、ＨＥＲ２Ｂｉ－ａＡＴＣ、ＭＭ－１１１、ＭＣＬＡ－１２８、ＢＴＲＣ４０１７Ａ、ＧＢＲ－１３０２及びＰＲＳ－３４３（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに）から選択されるＨＥＲ２二重特異性抗体であり得る。
【0073】
前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）の組み合わせの実施形態を表１に提供する。表１において、「Ａ」は、化合物（Ａ）（その薬学的に許容される塩を含む）を示し、番号１Ａ～１８Ａは、図１に提供される化合物を表し、番号１Ｂ～２８Ｂは、図２に提供される化合物を表し、その薬学的に許容される塩を含む。例えば、表１で、１Ａ：Ａによって表される組み合わせは、パルボシクリブと
【0074】
【化9】
（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）との組み合わせを表す。
【0075】
【表1】
【0076】
本明細書に記載の組み合わせにおける化合物の投与の順序は、変化し得る。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、全ての化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩の前に投与することができる。他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、少なくとも１つの化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩の前に投与することができる。更に他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩と同時に投与することができる。なお更に他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、少なくとも１つの化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩の投与に続いて投与することができる。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、全ての化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩の投与に続いて投与することができる。
【0077】
本明細書に記載の化合物の組み合わせの使用について、いくつかの利点が存在し得る。例えば、複数の経路を同時に攻撃する化合物を組み合わせることは、組み合わせの化合物が単独療法として使用される場合と比較して、本明細書に記載されるものなどのがんの治療においてより有効であり得る。
【0078】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、化合物（Ｂ）などの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩に起因し得る副作用の数及び／又は重症度を減少させることができる。
【0079】
本明細書に記載の化合物の組み合わせを使用すると、相加効果、相乗効果、又は強い相乗効果をもたらすことができる。本明細書に記載の化合物の組み合わせは、拮抗的ではない効果をもたらし得る。
【0080】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、相加効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容
される塩を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、強い相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、拮抗的ではない。
される塩を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、強い相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、拮抗的ではない。
【0081】
本明細書で使用される場合、「拮抗的」という用語は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に（すなわち、単一の化合物として）決定する場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより低いことを意味する。本明細書で使用される場合、「相乗効果」という用語は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に決定する場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和より高いことを意味する。本明細書で使用される場合、「相加効果」という用語は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に決定する場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。
【0082】
本明細書に記載の組み合わせを利用する潜在的な利点は、各化合物が単剤療法として投与される場合と比較して、本明細書に開示される疾患状態を治療するのに有効な化合物の必要量が低減することであり得る。例えば、本明細書に記載の組み合わせで使用される化合物（Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩の量は、単独療法として投与される場合に疾患マーカー（例えば、腫瘍サイズ）の同じ低減を達成するために必要な化合物（Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩の量と比較して、より少ない場合がある。本明細書に記載される組み合わせを利用する別の潜在的な利点は、異なる作用機序を有する２つ以上の化合物の使用が、化合物が単剤療法として投与される場合と比較して、耐性の発生に対してより高い障害となり得ることである。本明細書に記載の組み合わせを利用する更なる利点として、本明細書に記載の組み合わせの各化合物間にほとんど又は全く交差耐性がないこと、本明細書に記載の組み合わせの各化合物の排出（elimination）の経路が異なること、
及び／又は本明細書に記載の組み合わせの各化合物間の重複毒性（overlapping toxicity）がほとんどないこと、を挙げることができる。
及び／又は本明細書に記載の組み合わせの各化合物間の重複毒性（overlapping toxicity）がほとんどないこと、を挙げることができる。
【0083】
医薬組成物
その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、薬学的組成物中に提供され得る。同様に、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｂ）は、医薬組成物中に提供され得る。
その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、薬学的組成物中に提供され得る。同様に、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｂ）は、医薬組成物中に提供され得る。
【0084】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示される１つ以上の化合物及び／又は塩と、希釈剤、担体、及び／又は賦形剤などの他の化学構成成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。薬学的組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。
【0085】
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、一般的に利用される担体である。
【0086】
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用され得る。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であり得る。
当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定することなく、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定することなく、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
【0087】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。一実施形態では、医薬組成物は、酸化防止剤及び／又は金属キレート剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
【0088】
いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、その薬学的に許容される塩とともに、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）を含む医薬組成物中に提供され得る。他の実施形態では、化合物（Ｂ）は、その薬学的に許容される塩とともに、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）を含む薬学的組成物とは別の薬学的組成物で投与することができる。
【0089】
本明細書に記載の薬学的組成物は、ヒト患者にそれ自体で、あるいはそれらが、併用療法におけるような他の活性成分、又は担体、希釈剤、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせと混合される薬学的組成物において、投与することができる。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の化合物の製剤化及び投与のための技術は、当業者に既知である。
【0090】
本明細書に開示の薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。追加的に、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示の薬剤の組み合わせで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
【0091】
筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、及び非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物、塩、及び／又は組成物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、経口投与することができる。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、化合物（Ｂ）及びその薬学的に許容される塩と同じ投与経路によって、対象に提供され得る。他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、化合物（Ｂ）及びその薬学的に許容される塩と異なる投与経路によって、対象に提供され得る。
【0092】
また、全身的な方法ではなく局所的な方法で、例えば、多くの場合、デポー製剤又は持続放出製剤として化合物を患部に直接注射する又は埋め込むことによって化合物、塩、及び／又は組成物を投与してもよい。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは、器官に対して標的化され、かつ器官により選択的に取り込まれるであろう。例えば、呼吸器の疾患又は状態を標的とするための鼻腔内又は肺内送達が望ましい場合がある。
【0093】
組成物は、所望される場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスタパックなどの金属又はプラスチック箔を含み得る。パック又はディスペンサデバイスには、投与に関する指示書が添付され得る。パック又はディスペンサはまた、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連付けられた注意書きが添付され得るが、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による
承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であり得る。適合する薬学的担体中で製剤化される本明細書に記載の化合物及び／又は塩を含むことができる組成物はまた、示された状態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベル付けされてもよい。
承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であり得る。適合する薬学的担体中で製剤化される本明細書に記載の化合物及び／又は塩を含むことができる組成物はまた、示された状態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベル付けされてもよい。
【0094】
使用及び治療方法
本明細書で提供されるように、いくつかの実施形態では、有効量の、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）と、有効量の、化合物（Ｂ）又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とを含む化合物の組み合わせを使用して、疾患又は状態を治療することができる。
本明細書で提供されるように、いくつかの実施形態では、有効量の、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）と、有効量の、化合物（Ｂ）又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とを含む化合物の組み合わせを使用して、疾患又は状態を治療することができる。
【0095】
本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、小児及び／又は乳児、例えば、発熱した小児又は乳児であり得る。他の実施形態では、対象は、成人であり得る。
【0096】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾患又は状態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾患又は状態の任意の所望されない徴候又は症状の任意の程度までの任意の緩和が、治療及び／又は療法とみなされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての全体的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。
【0097】
「有効量」という用語は、示される生物学的又は薬学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、有効量の化合物、塩又は組成物は、疾患又は状態の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するために必要な量であってもよい。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じる場合があり、治療されている疾患又は状態の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される本開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食生活、併用投薬及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因に依存するであろう。
【0098】
例えば、化合物又は放射線の有効量は、（ａ）がんによって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、（ｂ）腫瘍サイズの低減、（ｃ）腫瘍の除去、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（増殖停止）、をもたらす量である。
【0099】
いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、肺がん、胃がん及び胃食道接合部腺がんから選択され得る。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は乳がんであってもよい。様々なタイプの乳がんが知られている。いくつかの実施形態では、乳がんは、ＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳がんであり得る。いくつかの実施形態では、乳がんは、ＥＲ陽性、ＨＥＲ２陰性（ＥＲ＋／ＨＥＲ２－）乳がんであり得る。
【0100】
いくつかの実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２状態によって分類される。いくつかの実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２陽性（ＨＥＲ２＋）乳がんである。いくつかの実施形態
では、乳がんは、ＨＥＲ２低乳がんである。
では、乳がんは、ＨＥＲ２低乳がんである。
【0101】
いくつかの実施形態では、乳がんは、局所乳がんであり得る（本明細書で使用される場合、「局所」乳がんは、がんが身体の他の領域に広がっていないことを意味する）。他の実施形態では、乳がんは転移性乳がんであってもよい。更に他の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんであり得る。
【0102】
対象は、以前に治療されたことのない乳がんを有してもよい。
【0103】
いくつかの場合では、乳がん治療に続いて、対象は、乳がんが再燃する（relapse）又
はぶり返すことがある。本明細書で使用される場合、「ぶり返す」及び「再発」という用語は、当業者によって理解されるように、それらの通常の意味で使用される。それ故、乳がんは再発性乳がんであってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、乳がんの以前の治療後に再燃している。例えば、対象は、本明細書に記載されるものなどのＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ及び／又はアロマターゼ阻害剤で１つ以上の治療を受けた後に再燃している。
はぶり返すことがある。本明細書で使用される場合、「ぶり返す」及び「再発」という用語は、当業者によって理解されるように、それらの通常の意味で使用される。それ故、乳がんは再発性乳がんであってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、乳がんの以前の治療後に再燃している。例えば、対象は、本明細書に記載されるものなどのＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ及び／又はアロマターゼ阻害剤で１つ以上の治療を受けた後に再燃している。
【0104】
ＥＳＲ１内で、いくつかのアミノ酸変異が特定されている。ＥＳＲ１の変異は、耐性の役割を果たすときに提案されている。選択的ＥＲ調節剤（ＳＥＲＭ）、選択的ＥＲ分解剤（ＳＥＲＤ）、及びアロマターゼ阻害剤を含む、エストロゲン受容体を阻害するためのいくつかの療法が存在する。前述のがん療法から生じ得る１つの問題は、がん療法に対する耐性の発生である。内分泌療法などのがん療法に対する取得耐性は、タモキシフェン及び他の内分泌療法で治療された女性のほぼ３分の１で見つかっている。Ａｌｌｕｒｉ ｅｔ
ａｌ．，「Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１４）１６：４９４を参照されたい。研究者らは、内分泌療法などのがん療法に対する耐性の取得の理由の１つとして、エストロゲン受容体における変異があるとみている。したがって、がんがＥＳＲ１内に１つ以上の変異を有する乳がんを治療することができる化合物が必要とされている。
ａｌ．，「Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１４）１６：４９４を参照されたい。研究者らは、内分泌療法などのがん療法に対する耐性の取得の理由の１つとして、エストロゲン受容体における変異があるとみている。したがって、がんがＥＳＲ１内に１つ以上の変異を有する乳がんを治療することができる化合物が必要とされている。
【0105】
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、乳がんの治療を必要とする対象において、乳がんを治療するための薬品の製造における、化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）など（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに）の本明細書に記載の化合物の組み合わせの使用であって、乳がんが、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内に少なくとも１つの点変異（１、２、３、４、又は４個超の点変異など）を有する、使用に関する。本明細書に関する他の実施形態は、乳がんの治療を必要とする対象において、乳がんを治療するための、その薬学的に許容される塩とともに、その薬学的に許容される塩を含む有効量の化合物（Ａ）、及び有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記載の化合物の組み合わせの使用であって、乳がんが、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内に少なくとも１つの点変異を有する、使用に関する。本明細書に開示される更に他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）など、前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに）の組み合わせを用いて、乳がんの治療を必要とする対象において、乳がんを治療する方法であって、乳がんが、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内に少なくとも１つの点変異（例えば、１、２、３、４、又は４個超の点変異）を有する、方法に関する。
【0106】
いくつかの実施形態では、変異は、ＥＳＲ１のリガンド結合ドメイン（ligand binding
domain、ＬＢＤ）にあり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の変異は、Ａ５９３
、Ｓ５７６、Ｇ５５７、Ｒ５５５、Ｌ５４９、Ａ５４６、Ｅ５４２、Ｌ５４０、Ｄ５３８
、Ｙ５３７、Ｌ５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｖ５３３、Ｎ５３２、Ｋ５３１、Ｃ５３０、Ｈ５２４、Ｅ５２３、Ｍ５２２、Ｒ５０３、Ｌ４９７、Ｋ４８１、Ｖ４７８、Ｒ４７７、Ｅ４７１、Ｓ４６３、Ｆ４６１、Ｓ４３２、Ｇ４２０、Ｖ４１８、Ｄ４１１、Ｌ４６６、Ｓ４６３、Ｌ４５３、Ｇ４４２、Ｍ４３７、Ｍ４２１、Ｍ３９６、Ｖ３９２、Ｍ３８８、Ｅ３８０、Ｇ３４４、Ｓ３３８、Ｌ３７０、Ｓ３２９、Ｋ３０３、Ａ２８３、Ｓ２８２、Ｅ２７９、Ｇ２７４、Ｋ２５２、Ｒ２３３、Ｐ２２２、Ｇ１６０、Ｎ１５６、Ｐ１４７、Ｇ１４５、Ｆ９７、Ｎ６９、Ａ６５、Ａ５８及びＳ４７から選択されるアミノ酸であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の変異は、Ｄ５３８、Ｙ５３７、Ｌ５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｓ４６３、Ｖ３９２、及びＥ３８０から選択されるアミノ酸にあってもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の変異は、Ｄ５３８及びＹ５３７から選択されるアミノ酸にあってもよい。
domain、ＬＢＤ）にあり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の変異は、Ａ５９３
、Ｓ５７６、Ｇ５５７、Ｒ５５５、Ｌ５４９、Ａ５４６、Ｅ５４２、Ｌ５４０、Ｄ５３８
、Ｙ５３７、Ｌ５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｖ５３３、Ｎ５３２、Ｋ５３１、Ｃ５３０、Ｈ５２４、Ｅ５２３、Ｍ５２２、Ｒ５０３、Ｌ４９７、Ｋ４８１、Ｖ４７８、Ｒ４７７、Ｅ４７１、Ｓ４６３、Ｆ４６１、Ｓ４３２、Ｇ４２０、Ｖ４１８、Ｄ４１１、Ｌ４６６、Ｓ４６３、Ｌ４５３、Ｇ４４２、Ｍ４３７、Ｍ４２１、Ｍ３９６、Ｖ３９２、Ｍ３８８、Ｅ３８０、Ｇ３４４、Ｓ３３８、Ｌ３７０、Ｓ３２９、Ｋ３０３、Ａ２８３、Ｓ２８２、Ｅ２７９、Ｇ２７４、Ｋ２５２、Ｒ２３３、Ｐ２２２、Ｇ１６０、Ｎ１５６、Ｐ１４７、Ｇ１４５、Ｆ９７、Ｎ６９、Ａ６５、Ａ５８及びＳ４７から選択されるアミノ酸であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の変異は、Ｄ５３８、Ｙ５３７、Ｌ５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｓ４６３、Ｖ３９２、及びＥ３８０から選択されるアミノ酸にあってもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の変異は、Ｄ５３８及びＹ５３７から選択されるアミノ酸にあってもよい。
【0107】
いくつかの実施形態では、１つ以上の変異は、Ｋ３０３Ｒ、Ｄ５３８Ｇ、Ｙ５３７Ｓ、Ｅ３８０Ｑ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ａ２８３Ｖ、Ａ５４６Ｄ、Ａ５４６Ｔ、Ａ５８Ｔ、Ａ５９３Ｄ、Ａ６５Ｖ、Ｃ５３０Ｌ、Ｄ４１１Ｈ、Ｅ２７９Ｖ、Ｅ４７１Ｄ、Ｅ４７１Ｖ、Ｅ５２３Ｑ、Ｅ５４２Ｇ、Ｆ４６１Ｖ、Ｆ９７Ｌ、Ｇ１４５Ｄ、Ｇ１６０Ｄ、Ｇ２７４Ｒ、Ｇ３４４Ｄ、Ｇ４２０Ｄ、Ｇ４４２Ｒ、Ｇ５５７Ｒ、Ｈ５２４Ｌ、Ｋ２５２Ｎ、Ｋ４８１Ｎ、Ｋ５３１Ｅ、Ｌ３７０Ｆ、Ｌ４５３Ｆ、Ｌ４６６Ｑ、Ｌ４９７Ｒ、Ｌ５３６Ｈ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｌ５４０Ｑ、Ｌ５４９Ｐ、Ｍ３８８Ｌ、Ｍ３９６Ｖ、Ｍ４２１Ｖ、Ｍ４３７Ｉ、Ｍ５２２Ｉ、Ｎ１５６Ｔ、Ｎ５３２Ｋ、Ｎ６９Ｋ、Ｐ１４７Ｑ、Ｐ２２２Ｓ、Ｐ５３５Ｈ、Ｒ２３３Ｇ、Ｒ４７７Ｑ、Ｒ５０３Ｗ、Ｒ５５５Ｈ、Ｓ２８２Ｃ、Ｓ３２９Ｙ、Ｓ３３８Ｇ、Ｓ４３２Ｌ、Ｓ４６３Ｐ、Ｓ４７Ｔ、Ｓ５７６Ｌ、Ｖ３９２Ｉ、Ｖ４１８Ｅ、Ｖ４７８Ｌ、Ｖ５３３Ｍ、Ｖ５３４Ｅ、Ｙ５３７Ｄ及びＹ５３７Ｈから選択され得る。
【0108】
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、乳がんの治療を必要とする対象において、乳がんを治療するための薬品の製造における、その薬学的に許容される塩を含む有効量の化合物（Ａ）、及び有効量の化合物（Ｂ）のうちの１つ以上又はその薬学的に許容される塩を含む、化合物の組み合わせの使用であって、乳がんが、少なくとも１つの点変異（例えば、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内に点変異）を含まない、使用に関する。本明細書に関する他の実施形態は、乳がんの治療を必要とする対象において、乳がんを治療するための、その薬学的に許容される塩を含む有効量の化合物（Ａ）、及び有効量の化合物（Ｂ）のうちの１つ以上（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに）を含む、化合物の組み合わせの使用であって、乳がんが、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内の点変異など、少なくとも１つの点変異を含まない、使用に関する。本明細書に開示の更に他の実施形態は、本明細書に記載の化合物の組み合わせ（例えば、化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩の組み合わせ）による、乳がんの治療を必要とする対象において、乳がんを治療するための方法であって、乳がんが、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内に少なくとも１つの点変異（例えば、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）をコードするエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）内の点変異）を含まない、方法に関する。
【0109】
本明細書で提供されるように、いくつかの研究は、ＥＲ陽性乳がんにおける耐性の潜在的な原因が、内分泌療法によるＥＳＲ１における取得された変異に起因することを示している。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の選択的ＥＲ調節剤で以前に治療されていた。例えば、対象は、タモキシフェン、ラロキシフェン、オスペミフェン、バゼドキシフェン、トレミフェン、及びラソフォキシフェン、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される１つ以上の選択されたＥＲ調節剤で以前に治療されていた
。いくつかの実施形態では、対象は、フルベストラント、（Ｅ）－３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル］フェニル］プロパ－２－エン酸（ＡＺＤ９４９６）、（Ｒ）－６－（２－（エチル（４－（２－（エチルアミノ）エチル）ベンジル）アミノ）－４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－オール（エラセストラント、ＲＡＤ１９０１）、（Ｅ）－３－（４－（（Ｅ）－２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタ－１－エン－１－イル）フェニル）アクリル酸（ブリラネストラント、ＡＲＮ－８１０、ＧＤＣ－０８１０）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（ＬＳＺ１０２）、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－（（５－（（Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ－２－エナミド（Ｈ３Ｂ－６５４５）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルベンゾイル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（リントデストラント、Ｇ１Ｔ４８）、Ｄ－０５０２、ＳＨＲ９５４９、ＡＲＶ－４７１、３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オール（ギレデストラント、ＧＤＣ－９５４５）、（Ｓ）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（ＳＡＲ４３９８５９）、Ｎ－［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル］－６－［（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル］ピリジン－３－アミン（ＡＺＤ９８３３）、ＯＰ－１２５０、及びＬＹ３４８４３５６、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩など、１つ以上の選択的ＥＲ分解剤で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上のアロマターゼ阻害剤で以前に治療されていた。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤又は非ステロイド性アロマターゼ阻害剤であってもよい。例えば、１つ以上のアロマターゼ阻害剤は、（エキセメスタン（ステロイド性アロマターゼ阻害剤）、テストラクトン（ステロイド性アロマターゼ阻害剤）、アナスタゾール（非ステロイド性アロマターゼ阻害剤）及びレトラゾール（非ステロイド性アロマターゼ阻害剤）（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）から選択され得る。
。いくつかの実施形態では、対象は、フルベストラント、（Ｅ）－３－［３，５－ジフルオロ－４－［（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル］フェニル］プロパ－２－エン酸（ＡＺＤ９４９６）、（Ｒ）－６－（２－（エチル（４－（２－（エチルアミノ）エチル）ベンジル）アミノ）－４－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－オール（エラセストラント、ＲＡＤ１９０１）、（Ｅ）－３－（４－（（Ｅ）－２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタ－１－エン－１－イル）フェニル）アクリル酸（ブリラネストラント、ＡＲＮ－８１０、ＧＤＣ－０８１０）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（ＬＳＺ１０２）、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－（（５－（（Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－フェニルブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ－２－エナミド（Ｈ３Ｂ－６５４５）、（Ｅ）－３－（４－（（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルベンゾイル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸（リントデストラント、Ｇ１Ｔ４８）、Ｄ－０５０２、ＳＨＲ９５４９、ＡＲＶ－４７１、３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オール（ギレデストラント、ＧＤＣ－９５４５）、（Ｓ）－８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（ＳＡＲ４３９８５９）、Ｎ－［１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル］－６－［（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル］ピリジン－３－アミン（ＡＺＤ９８３３）、ＯＰ－１２５０、及びＬＹ３４８４３５６、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩など、１つ以上の選択的ＥＲ分解剤で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上のアロマターゼ阻害剤で以前に治療されていた。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤又は非ステロイド性アロマターゼ阻害剤であってもよい。例えば、１つ以上のアロマターゼ阻害剤は、（エキセメスタン（ステロイド性アロマターゼ阻害剤）、テストラクトン（ステロイド性アロマターゼ阻害剤）、アナスタゾール（非ステロイド性アロマターゼ阻害剤）及びレトラゾール（非ステロイド性アロマターゼ阻害剤）（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）から選択され得る。
【0110】
いくつかの実施形態では、対象に乳がんが存在してもよく、対象は女性であってもよい。女性が中年に近づくと、女性は閉経の段階になり得る。いくつかの実施形態では、対象は閉経前の女性であってもよい。他の実施形態では、対象は、閉経周辺期の女性であってもよい。更に他の実施形態では、対象は、閉経期の女性であってもよい。なお更に他の実施形態では、対象は、閉経後の女性であってもよい。他の実施形態では、対象に乳がんが存在してもよく、対象は男性であってもよい。対象の血清エストラジオールレベルは変化してもよい。いくつかの実施形態では、対象の血清エストラジオールレベル（Ｅ２）は、１５ｐｇ／ｍＬ超～３５０ｐｇ／ｍＬの範囲内であってもよい。他の実施形態では、対象の血清エストラジオールレベル（Ｅ２）は、１５ｐｇ／ｍＬ以下であってもよい。他の実施形態では、対象の血清エストラジオールレベル（Ｅ２）は、１０ｐｇ／ｍＬ以下であってもよい。
【0111】
治療で使用するために必要とされる化合物、塩、及び／又は組成物の量は、選択された特定の化合物又は塩だけはなく、投与経路、治療されている疾患又は状態の性質及び／又
は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投薬量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に進行性の疾患又は状態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投薬量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要であり得る。
は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投薬量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に進行性の疾患又は状態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投薬量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要であり得る。
【0112】
当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投薬量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、及びこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて変動するであろう。有効な投薬量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投薬量レベルの決定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成することができる。例えば、化合物（Ａ）及び／若しくは（Ｂ）、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩の有用な投薬量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定され得る。そのような比較は、シスプラチン及び／又はゲムシタビン）などの確立された薬物との比較によって行われ得る。
【0113】
投薬量及び間隔は、活性部分が調節作用又は最小有効濃度（minimal effective concentration、ＭＥＣ）を維持するのに十分である血漿レベルを提供するように、個々に調節
されてもよい。ＭＥＣは、化合物ごとに変化するが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は、個々の特性及び投与経路に依存するであろう。しかしながら、血漿濃度を決定するためには、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを使用することができる。投薬量間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。組成物は、１０～９０％の期間、好ましくは３０～９０％の期間及び最も好ましくは５０～９０％の期間にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持する計画を使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。
されてもよい。ＭＥＣは、化合物ごとに変化するが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は、個々の特性及び投与経路に依存するであろう。しかしながら、血漿濃度を決定するためには、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを使用することができる。投薬量間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。組成物は、１０～９０％の期間、好ましくは３０～９０％の期間及び最も好ましくは５０～９０％の期間にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持する計画を使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。
【0114】
毒性又は臓器機能不全により、投与の終了、中断、又は調節の方法及び時期については、主治医が承知しているであろうことに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも承知しているであろう。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療しようとする疾患又は状態の重症度及び投与経路によって変化するであろう。疾患又は状態の重症度は、例えば、ある程度は、標準的な予後評価方法によって評価され得る。更に、用量及び恐らく用量頻度はまた、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変化するであろう。上記で考察されるものと同等のプログラムが、獣医学で使用され得る。
【0115】
本明細書に開示の化合物、塩、及び組成物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットについての毒性学は、哺乳動物の細胞株、好ましくはヒトの細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を決定することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。代替的に、マウス、ラット、ウサギ、イヌ又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して決定され得る。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路及び／又はレジメンを選択するにあたり最先端の技術を指針とすることができる。
【実施例】
【0116】
特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例にお
いて更に詳細に開示される。
いて更に詳細に開示される。
【0117】
有効性研究手順
化合物（Ａ）の抗腫瘍活性を、ＭＣＦ－７異種移植モデルを使用して評価した。各マウスに、腫瘍発生のために、血清を含まない２００μＬのＤＭＥＭマトリゲル混合物（１：１比）中の１．５×１０７個のＭＣＦ－７腫瘍細胞を、第２の右乳房脂肪パッド上に皮下接種した。加えて、安息香酸エストラジオール注射液を皮下によって送達した（４０ｕｇ／２０ｕＬ、週２回）。平均腫瘍サイズが２０４ｍｍ３に達したとき、動物を２群（１０匹の動物／群）に無作為化し、処置を開始した。化合物（Ａ）又はビヒクル対照を、１日１回、強制経口によって投与し、２８日間継続した。研究のエンドポイントは、毎日の体重、臨床観察、腫瘍体積を含んだ。図３は、単剤としての用量レベル８０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）により、腫瘍増殖の堅牢な阻害（１３２．６％）及び腫瘍退縮が生じたことを示した。図３において、上の線は、ビヒクルであり、下の線は、化合物（Ａ）（８０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×２２ｐ．ｏ）である。いずれの用量群においても有害な臨床的観察はなく、平均体重に対する顕著な影響はなかった。
化合物（Ａ）の抗腫瘍活性を、ＭＣＦ－７異種移植モデルを使用して評価した。各マウスに、腫瘍発生のために、血清を含まない２００μＬのＤＭＥＭマトリゲル混合物（１：１比）中の１．５×１０７個のＭＣＦ－７腫瘍細胞を、第２の右乳房脂肪パッド上に皮下接種した。加えて、安息香酸エストラジオール注射液を皮下によって送達した（４０ｕｇ／２０ｕＬ、週２回）。平均腫瘍サイズが２０４ｍｍ３に達したとき、動物を２群（１０匹の動物／群）に無作為化し、処置を開始した。化合物（Ａ）又はビヒクル対照を、１日１回、強制経口によって投与し、２８日間継続した。研究のエンドポイントは、毎日の体重、臨床観察、腫瘍体積を含んだ。図３は、単剤としての用量レベル８０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）により、腫瘍増殖の堅牢な阻害（１３２．６％）及び腫瘍退縮が生じたことを示した。図３において、上の線は、ビヒクルであり、下の線は、化合物（Ａ）（８０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×２２ｐ．ｏ）である。いずれの用量群においても有害な臨床的観察はなく、平均体重に対する顕著な影響はなかった。
【0118】
単剤としての化合物（Ａ）の有効性を、ＺＲ－７５－１タモキシフェン耐性腫瘍モデルにおいて評価した。タモキシフェン耐性ＺＲ－７５－１腫瘍細胞（ＺＲ－７５－１Ｒ）を、５％ＣＯ２の雰囲気のインキュベータ中、３７℃で、１０％ウシ胎児血清及び１０μＭのタモキシフェンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中の単層培養として、インビトロで維持した。次いで、各マウスの右脇腹に、腫瘍発生のために、血清を含まない１００μＬのＲＰＭＩ－１６４０マトリゲル混合物（１：１比）中の１×１０７個のＺＲ－７５－１Ｒ腫瘍細胞を皮下接種した。加えて、安息香酸エストラジオール注射液を皮下によって送達した（４０ｕｇ／２０ｕＬ、週２回）。次いで、平均腫瘍サイズが１９１ｍｍ３に達したとき、マウスを３つの群に無作為化し、処置を開始した。タモキシフェンを、１００ｍｇ／ｋｇで週５日、３週間投薬し、化合物（Ａ）を、８０ｍｇ／ｋｇで毎日、２８日間経口投薬した。研究のエンドポイントは、毎日の体重、臨床観察、腫瘍体積を含んだ。図４において、上の線は、タモキシフェン（１００ｍｇ／ｋｇ）であり、中間の線は、ビヒクルであり、下の線は、化合物（Ａ）（８０ｍｇ／ｋｇ）である。図４に示されるように、タモキシフェンは、２８日間の処置後に－４７．９％の腫瘍増殖阻害を誘導し、これがタモキシフェン耐性乳がんモデルであることを示した。８０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）により、６９．９％のＴＧＩ（腫瘍増殖阻害（tumor growth inhibition））で強い抗腫瘍活性
が生じた。処置期間中、他の肉眼的な臨床的異常は観察されず、動物の体重減少は、動物に投薬休暇を与えることによって管理可能であった。
が生じた。処置期間中、他の肉眼的な臨床的異常は観察されず、動物の体重減少は、動物に投薬休暇を与えることによって管理可能であった。
【0119】
ヒトＨＣＣ１４２８乳がん異種移植腫瘍を保有するマウスにおいて評価された化合物（Ａ）の活性。細胞移植の２日前に、１７ベータ－エストラジオール錠剤（０．１８ｍｇ、９０日放出）を皮下移植した、腫瘍発生のためのＰＢＳ及びマトリゲルの０．２ｍＬ混合物（ＰＢＳ：マトリゲル＝１：１）中のＨＣＣ１４２８腫瘍細胞（１×１０７個）を、各マウスの右脇腹に、皮下接種した。平均腫瘍サイズが約１８５ｍｍ３に達した腫瘍接種後２１日目に処置を開始した。腫瘍体積に基づいて層別無作為化を実施する、エクセルに基づく無作為化ソフトウェアを使用して、動物を２つの群に割り当てた。各群は、１０匹の腫瘍を保有するマウスからなった。ビヒクル対照又は８０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）を、マウスに２８日間１日１回、強制経口によって投与した。図５において、上の線はビヒクルであり、下の線は化合物（Ａ）である。図５に示されるように、単剤としての化合物（Ａ）での処置により、ビヒクル群に対して、ＨＣＣ１４２８腫瘍増殖の有意な阻害が生じ、８０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）で９６．２％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）が観測された。有害な臨床的観察はなく、化合物（Ａ）が処置された動物において観察された顕著な体重減少はなかった。
【0120】
ＣＤＫ４／６阻害剤、パルボシクリブと組み合わせた化合物（Ａ）の抗腫瘍活性を、ＭＣＦ－７異種移植モデルにおいて評価した。各マウスの右脇腹に、腫瘍発生のために、血清を含まない２００μＬのＤＭＥＭマトリゲル混合物（１：１比）中のＭＣＦ－７腫瘍細胞（１．５×１０７個）を皮下接種した。加えて、安息香酸エストラジオール注射液を皮下によって送達した（４０ｕｇ／２０ｕＬ、週２回）。平均腫瘍サイズが２０２ｍｍ３に達したとき、マウスを５群（１０匹の動物／群）に無作為化し、処置を開始した。動物に、ビヒクル、８０／６０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）単独、５０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ単独、連続投薬スケジュール（２週間ごとに交互）による５０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブと組み合わせた８０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）、又は５０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブと組み合わせた８０／６０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）を投薬した。処置期間は、２８日間であった。図６において、上の線（円で示す）は、ビヒクルである。図６に示されるように、８０／６０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）又は５０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ単独は、それぞれ約１１６％及び１１９％のＴＧＩをもたらした。化合物（Ａ）及びパルボシクリブによる連続処置は、１２７％のＴＧＩを誘導し、したがって、このデータは、それぞれ化合物（Ａ）又はパルボシクリブのいずれかによる単剤療法よりもより良好な抗腫瘍活性を示す。８０／６０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）及び５０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの共処置もまた、１２６．２％のＴＧＩでより深い抗腫瘍活性を誘導した。更に、パルボシクリブと組み合わせた化合物（Ａ）は、約５５％の腫瘍退縮を誘導した。比較すると、化合物（Ａ）又はパルボシクリブ単独処置は、それぞれ、３２．７％及び３９．１％の腫瘍退縮しか誘導しなかった。全体として、パルボシクリブと組み合わせた化合物（Ａ）は、有効性を顕著に改善した。
【0121】
より低用量のＣＤＫ４／６阻害剤、パルボシクリブと組み合わせた化合物（Ａ）の抗腫瘍活性を、ＭＣＦ－７異種移植モデルにおいて評価した。各マウスに、腫瘍発生のために、血清を含まない２００μＬのＤＭＥＭマトリゲル混合物（１：１比）中の１．５×１０７個のＭＣＦ－７細胞を、第２の右乳房脂肪パッド上に皮下接種した。加えて、安息香酸エストラジオール注射液を皮下によって送達した（４０ｕｇ／２０ｕＬ、週２回）。平均腫瘍サイズが２０３ｍｍ３に達したとき、処置を開始した。マウスを無作為に４群（群当たり８匹のマウス）に分け、ビヒクル対照、６０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）単独、２５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ単独、２５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブと組み合わせた６０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）で処置した。研究のエンドポイントは、毎日の体重、臨床観察、腫瘍体積を含んだ。図７に示されるように、６０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）単独（下の線から２番目）及び２５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ単独（三角で示された、上の線から２番目）は、それぞれ４８．６％のＴＧＩ及び１４．２％のＴＧＩを誘導し、２５ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブと組み合わせた６０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）（三角で示された、下の線）は、８２．７％のＴＧＩをもたらした。したがって、パルボシクリブと組み合わせた化合物（Ａ）は、有効性を顕著に改善した。全ての動物は、処置に対して良好な耐容性であった。
【0122】
パルボシクリブと組み合わせた化合物（Ａ）の抗腫瘍活性を、パルボシクリブ耐性乳がんＰＤＸモデル（ＣＴＧ－１２０７）において更に評価した。腫瘍発生のために、血清を含まないＤＭＥＭマトリゲル混合物（１：１比）中のパルボシクリブ耐性乳がん細胞をマウスに皮下接種した。腫瘍サイズが約２００ｍｍ３に達したら、マウスを無作為に４群（群当たり８匹のマウス）に分け、ビヒクル対照、８０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）単独、５０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ単独、又は５０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブと組み合わせた８０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）で処置した。研究のエンドポイントは、毎日の体重、臨床観察、腫瘍体積を含んだ。図１０Ａに示されるように、８０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）単独（三角形で示された、下の線から２番目）は腫瘍増殖を低減させたが、５０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ単独（菱形で示された、上の線から２番目）はより低いＴＧＩを示した。５０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブと組み合わせた８０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）（三
角形で示された、下の線）は、パルボシクリブ耐性ＰＤＸ乳がんモデルにおいてＴＧＩの増強をもたらした。したがって、パルボシクリブと組み合わせた化合物（Ａ）は、有効性を顕著に改善した。全ての動物は、図１０Ｂによって示されるように、処置に対して良好な耐容性であった。
角形で示された、下の線）は、パルボシクリブ耐性ＰＤＸ乳がんモデルにおいてＴＧＩの増強をもたらした。したがって、パルボシクリブと組み合わせた化合物（Ａ）は、有効性を顕著に改善した。全ての動物は、図１０Ｂによって示されるように、処置に対して良好な耐容性であった。
【0123】
研究１－パート１
ＨＥＲ２＋ＪＩＭＴ－１乳がん細胞株を、腫瘍異種移植接種及びその後の処置に使用した。ＪＩＭＴ－１乳がん細胞株は、ＨＥＲ２に標的化された療法に対して比較的耐性であることが文献に記載されており（ＪＩＭＴ－１細胞株は、トラスツズマブに対して臨床的に耐性であった乳がんを有する６２歳の患者の胸膜転移から確立された（Ｔａｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ（２００４）３（１２）：１５８５－１５９２）を参照されたい）、それはトラスツズマブの毎週の投与を含む。化合物（Ａ）がＨＥＲ２に標的化された処置の抗腫瘍効果を改善することができるかどうかを試験するために、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの右脇腹に、腫瘍発生のために、１００μＬのＤＭＥＭマトリゲル混合物（１：１比）中の９５％生存腫瘍細胞（５×１０６個）の単一細胞懸濁液を皮下接種した。平均腫瘍サイズが２０４ｍｍ３に達したとき、処置を開始した。次いで、マウスを５つの群に無作為化し、表２の研究設計に従って、腫瘍を保有するマウスに処置を施した。
ＨＥＲ２＋ＪＩＭＴ－１乳がん細胞株を、腫瘍異種移植接種及びその後の処置に使用した。ＪＩＭＴ－１乳がん細胞株は、ＨＥＲ２に標的化された療法に対して比較的耐性であることが文献に記載されており（ＪＩＭＴ－１細胞株は、トラスツズマブに対して臨床的に耐性であった乳がんを有する６２歳の患者の胸膜転移から確立された（Ｔａｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ（２００４）３（１２）：１５８５－１５９２）を参照されたい）、それはトラスツズマブの毎週の投与を含む。化合物（Ａ）がＨＥＲ２に標的化された処置の抗腫瘍効果を改善することができるかどうかを試験するために、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの右脇腹に、腫瘍発生のために、１００μＬのＤＭＥＭマトリゲル混合物（１：１比）中の９５％生存腫瘍細胞（５×１０６個）の単一細胞懸濁液を皮下接種した。平均腫瘍サイズが２０４ｍｍ３に達したとき、処置を開始した。次いで、マウスを５つの群に無作為化し、表２の研究設計に従って、腫瘍を保有するマウスに処置を施した。
【0124】
【表2】
【0125】
化合物（Ａ）（６０ｍｇ／ｋｇ）単独又はトラスツズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）単独での処置は、それらのそれぞれのビヒクル対照（それぞれ経口又は腹腔内のいずれかで投与された）と比較して、２９日目にそれぞれ６８％及び５９％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）値をもたらした。図８において、上の線（丸で示された）は、ビヒクルＡであり、下から３番目の線（丸で示された）は、トラスツズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）単独である。化合物（Ａ）とトラスツズマブとの組み合わせは、２９日目にいずれかのビヒクル対照と比較して、９４％のＴＧＩをもたらした。腫瘍増殖曲線を図８に要約し、表３に要約する。これらのデータは、化合物（Ａ）とトラスツズマブとの組み合わせが、単剤療法としてのいずれかの処置と比較して、優れた抗腫瘍効果を有することを示した。化合物（Ａ）単独、トラスツズマブ単独、又は化合物（Ａ）とトラスツズマブとの組み合わせを含む全ての処置は、良好な耐容性であった。表３は、図８に示される実験の結果を要約する。ａＴＧＩ＝腫瘍増殖阻害であり、ＴＧＩ＝（１－（Ｔｄ－Ｔ０）／（Ｃｄ－Ｃ０））×１００％として計算され、Ｔｄ及びＣｄは、処置された動物及び対照動物の平均腫瘍体積であり、Ｔ０及びＣ０は、実験開始時の処置された動物及び対照動物の平均腫瘍体積である。ｂ．ダネットＴ３検定による計算値対ビヒクル対照。
【0126】
【表3】
【0127】
研究１－パート２
次いで、２つのビヒクル群のマウスを、２９日目に無作為化して、表４に従って、ビヒクル、化合物（Ａ）単独、トラスツズマブ単独又は化合物（Ａ）とトラスツズマブとの組み合わせのいずれかで処置した。この時点で、腫瘍は約１０００ｍｍ３に達しており、したがって、高い初期腫瘍負荷でこれらのマウスの処置を行った。
次いで、２つのビヒクル群のマウスを、２９日目に無作為化して、表４に従って、ビヒクル、化合物（Ａ）単独、トラスツズマブ単独又は化合物（Ａ）とトラスツズマブとの組み合わせのいずれかで処置した。この時点で、腫瘍は約１０００ｍｍ３に達しており、したがって、高い初期腫瘍負荷でこれらのマウスの処置を行った。
【0128】
【表4】
【0129】
研究２
実験の第２部の１４日目での化合物（Ａ）（６０ｍｇ／ｋｇ）単独又はトラスツズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）単独での処置は、ビヒクル対照と比較して、それぞれ６８．２％及び６８．０％のＴＧＩ値をもたらした。化合物（Ａ）とトラスツズマブとの組み合わせは、実験の第２部の１４日目に、ビヒクル対照と比較して、９７％のＴＧＩをもたらした（図９及び表５）。表５は、図９に示される実験の結果（腫瘍増殖阻害）を要約する。ａＴＧＩ＝１４日目の腫瘍増殖阻害。実験の第２部の３５日目に、化合物（Ａ）とトラスツズマブとの組み合わせは、３０．６％の腫瘍退縮をもたらした（図９及び表６）。表６は、図９に示される実験の結果（腫瘍退縮）を要約する。ａ腫瘍退縮＝（１－（Ｔｄ／Ｔ０））×１００％。
実験の第２部の１４日目での化合物（Ａ）（６０ｍｇ／ｋｇ）単独又はトラスツズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）単独での処置は、ビヒクル対照と比較して、それぞれ６８．２％及び６８．０％のＴＧＩ値をもたらした。化合物（Ａ）とトラスツズマブとの組み合わせは、実験の第２部の１４日目に、ビヒクル対照と比較して、９７％のＴＧＩをもたらした（図９及び表５）。表５は、図９に示される実験の結果（腫瘍増殖阻害）を要約する。ａＴＧＩ＝１４日目の腫瘍増殖阻害。実験の第２部の３５日目に、化合物（Ａ）とトラスツズマブとの組み合わせは、３０．６％の腫瘍退縮をもたらした（図９及び表６）。表６は、図９に示される実験の結果（腫瘍退縮）を要約する。ａ腫瘍退縮＝（１－（Ｔｄ／Ｔ０））×１００％。
【0130】
【表5】
【0131】
【表6】
【0132】
これらのデータは、化合物（Ａ）とトラスツズマブとの組み合わせが、マウスを高い初期腫瘍負荷で処置した場合、単剤療法としてのいずれかの処置と比較して顕著により良好な抗腫瘍効果を示すことを示した。更に、全ての処置レジメンは、良好な耐容性であった。
【0133】
更に、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解されるであろう。したがって、本明細書に開示の形態は例解的であるにすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替形態を包含することも明確に理解するべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【国際調査報告】