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特表2024-546614電子バイオセンサ向け一体化シリコン・プラットフォーム

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-26

(54)【発明の名称】電子バイオセンサ向け一体化シリコン・プラットフォーム

(51)【国際特許分類】

G01N 27/00 20060101AFI20241219BHJP

G01N 33/53 20060101ALI20241219BHJP

G01N 33/543 20060101ALI20241219BHJP

C12N 15/09 20060101ALN20241219BHJP

C12N 15/10 20060101ALN20241219BHJP

【ＦＩ】

G01N27/00 J

G01N33/53 M

G01N33/53 Z

G01N33/543 545F

G01N33/543 541A

C12N15/09 110

C12N15/10 114Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024531607

(86)(22)【出願日】2022-12-06

(85)【翻訳文提出日】2024-05-28

(86)【国際出願番号】 EP2022084646

(87)【国際公開番号】W WO2023104818

(87)【国際公開日】2023-06-15

(31)【優先権主張番号】17/643,324

(32)【優先日】2021-12-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】390009531

【氏名又は名称】インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬＢＵＳＩＮＥＳＳＭＡＣＨＩＮＥＳＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

【住所又は居所原語表記】ＮｅｗＯｒｃｈａｒｄＲｏａｄ，Ａｒｍｏｎｋ，ＮｅｗＹｏｒｋ１０５０４，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ

(74)【代理人】

【識別番号】100112690

【弁理士】

【氏名又は名称】太佐種一

(74)【代理人】

【識別番号】100120710

【弁理士】

【氏名又は名称】片岡忠彦

(72)【発明者】

【氏名】シュウ、ヴィンス

(72)【発明者】

【氏名】ザファー、スフィ

(72)【発明者】

【氏名】ヴンシュ、ベンジャミン

【テーマコード（参考）】

2G060

【Ｆターム（参考）】

2G060AA15

2G060AA19

2G060AD06

2G060DA12

2G060DA13

2G060FA07

2G060FA10

2G060FA14

2G060JA07

2G060KA09

(57)【要約】

構造体、装置、および方法が開示される。サンプル流体を受け入れ、センシング面を含むリザーバによって受け入れられた検体溶液を調製する、マイクロ流体システムを含むシリコン基板は、半導体デバイスに電気的に接続される。構造体は、サンプル流体を受け入れるための構成要素と、サンプル流体を調製するための構成要素と、サンプル流体が対象配列を含むときにレポータ種を分割するためのＣＲＩＳＰＲシステムと、サンプル流体およびＣＲＩＳＰＲ生成物から、分割されたレポータ種を分離するための選別構成要素と、分割されたレポータ種を含む検体溶液を受け入れるためのキャビティと、キャビティ内のセンシング面とを含む。センシング面は、検体溶液内の反応事象によって誘起される電気信号を検出する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

サンプル流体を受け入れるための構成要素と、
前記サンプル流体を調製するための構成要素と、
前記サンプル流体が対象配列を含むときにレポータ種を分割するためのＣＲＩＳＰＲシステムと、
前記サンプル流体およびＣＲＩＳＰＲ生成物から、前記分割されたレポータ種を分離するための選別構成要素と、
前記選別構成要素から、前記分割されたレポータ種を含む検体溶液を受け入れるためのキャビティと、
前記キャビティ内のセンシング面であって、前記センシング面は、前記検体溶液内の反応事象によって誘起された電気信号を検出する、センシング面と、
前記センシング面に電気的に接続された半導体デバイスとを備える構造体。

【請求項2】

各レポータ種が、
核酸と、
前記核酸の第１の端部に結合されたレポータ・リガンドと、
前記核酸の第２の端部に結合されたビードとを含む、請求項１に記載の構造体。

【請求項3】

前記選別構成要素が、前記ビードより小さい細孔直径を有するフィルタを含む、請求項２に記載の構造体。

【請求項4】

前記ビードが磁性粒子であり、前記選別構成要素が磁石を含む、請求項２または３に記載の構造体。

【請求項5】

前記反応事象が、前記レポータ種と、前記センシング面をコーティングする分子との間に化学結合形成を有する、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の構造体。

【請求項6】

さらにマイクロ流体チャネルを含む、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の構造体。

【請求項7】

前記半導体デバイスが、電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）デバイスとバイポーラ接合トランジスタ（ＢＪＴ）デバイスとからなるグループから選択される、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の構造体。

【請求項8】

前記選別構成要素が、決定論的横方向変位アレイを含む、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の構造体。

【請求項9】

半導体デバイスと、
１つまたは複数のマイクロ流体システムを含むシリコン基板であって、各マイクロ流体システムが、
サンプル流体がそこを通じて流れ込むことができる入口と、
レポータ種と、前記サンプル流体内に対象配列が存在する際に、前記レポータ種を分割するＣＲＩＳＰＲシステムとを含むキャビティと、
前記分割されたレポータ種を検体溶液に分離するための構成要素と、
前記半導体デバイスに電気的に接続されたセンシング面と、
前記検体溶液が前記センシング面にその中で接触するリザーバであって、前記リザーバが、前記分割されたレポータ種が存在する際に反応事象を誘起するための構成要素を含む、リザーバとを有する、シリコン基板とを備える装置。

【請求項10】

前記半導体デバイスが、電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）デバイスとバイポーラ接合トランジスタ（ＢＪＴ）デバイスとからなるグループから選択される、請求項９に記載の装置。

【請求項11】

前記半導体デバイスがナノワイヤ・デバイスである、請求項９または１０に記載の装置。

【請求項12】

前記シリコン基板が、個々のウェル内に前記１つまたは複数のマイクロ流体システムのうちの複数のマイクロ流体システムを有する、請求項９ないし１１のいずれか一項に記載の装置。

【請求項13】

各マイクロ流体システムがさらに、埋込電極によって制御される流体ゲートを有する、請求項９ないし１２のいずれか一項に記載の装置。

【請求項14】

シリコン基板上に１つまたは複数のマイクロ流体システムを設けることであって、各マイクロ流体システムが、
サンプル流体を受け入れるための構成要素と、
前記サンプル流体を調製するための構成要素と、
前記サンプル流体が対象配列を含むときにレポータ種を分割するためのＣＲＩＳＰＲシステムと、
前記サンプル流体およびＣＲＩＳＰＲ生成物から、前記分割されたレポータ種を分離するための選別構成要素と、
前記選別構成要素から、前記分割されたレポータ種を含む検体溶液を受け入れるためのキャビティと、
前記キャビティ内のセンシング面であって、前記センシング面は、前記検体溶液内の反応事象によって誘起された電気信号を検出する、センシング面とを有する、１つまたは複数のマイクロ流体システムを設けることと、
前記センシング面に電気的に接続された半導体デバイスを設けることとを含む方法。

【請求項15】

各レポータ種が、
核酸と、
前記核酸の第１の端部に結合されたレポータ・リガンドと、
前記核酸の第２の端部に結合されたビードとを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

各マイクロ流体システムがさらに、埋込電極によって制御される流体ゲートを有する、請求項１４または１５に記載の方法。

【請求項17】

前記シリコン基板が、個々のウェル内に前記１つまたは複数のマイクロ流体システムのうちの複数のマイクロ流体システムを有する、請求項１４ないし１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記半導体デバイスが、電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）デバイスとバイポーラ接合トランジスタ（ＢＪＴ）デバイスとからなるグループから選択される、請求項１４ないし１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記キャビティがリザーバを有し、前記検体溶液が前記センシング面に前記リザーバの中で接触し、前記リザーバが、前記分割されたレポータ種が存在する際に前記反応事象を誘起するための構成要素を含む、請求項１４ないし１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記１つまたは複数のマイクロ流体システムを設けることが、サンプル調製キャビティ内にＣＲＩＳＰＲ試剤を前もって装填することを含む、請求項１４ないし１９のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、電子バイオセンサに関し、より詳細には、半導体デバイスと一体化されたＣＲＩＳＰＲベースの電子センサに関する。

【背景技術】

【0002】

ＣＲＩＳＰＲ（クラスタ化規則的離間短パリンドローム・リピート：Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）システムは、ＲＮＡ分子とＤＮＡ分子に対する分子はさみとして働く。ＣＲＩＳＰＲベースの診断システムは、所与の疾患に関連する、対象の核酸配列の同定に主に依存し、対象の核酸配列は、検出できる結果を作り出すために非特異的なレポータ分子の二次的分割事象を誘起する。例えば、レポータ分子は、蛍光信号または比色分析信号を生成することができる。

【発明の概要】

【0003】

さまざまな実施形態は、サンプル流体を受け入れるための構成要素と、サンプル流体を調製するための構成要素と、サンプル流体が対象配列を含むときにレポータ種を分割するためのＣＲＩＳＰＲシステムと、サンプル流体およびＣＲＩＳＰＲ生成物から、分割されたレポータ種を分離するための選別構成要素とを含む構造体を対象とする。いくつかの実施形態では、レポータ種は、核酸と、核酸の第１の端部に結合されたレポータ・リガンドと、核酸の第２の端部に結合されたビードとを含む。選別構成要素は、ビードよりも小さい細孔直径を有するフィルタを含むことができる。いくつかの実施形態では、ビードは磁性であり得る。これらの実施形態では、選別構成要素は磁石を含み得る。いくつかの実施形態では、選別構成要素は、決定論的横方向変位アレイを含む。構造体はさらに、分割されたレポータ種を含む検体溶液を受け入れるためのキャビティ、およびキャビティ内のセンシング面を含む。センシング面は、検体溶液内の反応事象によって誘起される電気信号を検出する。反応事象は、レポータ種とセンシング面をコーティングしている分子との間の化学結合形成を含むことができる。構造体はさらに、センシング面に電気的に接続された、電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）デバイスまたはバイポーラ接合トランジスタ（ＢＪＴ）デバイスなどの半導体デバイスを含む。構造体はさらに、マイクロ流体チャネルを含むことができる。

【0004】

さらなる実施形態は、半導体デバイスと、１つまたは複数のマイクロ流体システムを有するシリコン基板とを含む装置を対象とする。半導体デバイスは、例えば、ＦＥＴデバイス、ＢＪＴデバイス、または、ナノワイヤ・デバイスとすることができる。いくつかの実施形態では、シリコン基板は、個々のウェル内に複数のマイクロ流体システムを有する。各マイクロ流体システムは、サンプル流体がそこを通じて流れ込むことができる入口と、レポータ種を含むキャビティと、サンプル流体内に対象配列が存在する際にレポータ種を分割するＣＲＩＳＰＲシステムとを含む。各マイクロ流体システムはさらに、分割されたレポータ種を検体溶液に分離するための構成要素と、半導体デバイスに電気的に接続されたセンシング面と、検体溶液がセンシング面にその中で接触するリザーバとを含む。リザーバは、分割されたレポータ種が存在する際に反応事象を誘起するための構成要素を含む。いくつかの実施形態では、各マイクロ流体システムは、埋込電極によって制御される流体ゲートを有する。

【0005】

さらなる実施形態は、シリコン基板上に１つまたは複数のマイクロ流体システムを設けることを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態では、シリコン基板は、個々のウェル内に複数のマイクロ流体システムを有する。各マイクロ流体システムは、サンプル流体を受け入れるための構成要素と、サンプル流体を調製するための構成要素と、サンプル流体が対象配列を含むときにレポータ種を分割するためのＣＲＩＳＰＲシステムと、サンプル流体およびＣＲＩＳＰＲ生成物から、分割されたレポータ種を分離するための選別構成要素とを含む。いくつかの実施形態では、レポータ種は、核酸と、核酸の第１の端部に結合されたレポータ・リガンドと、核酸の第２の端部に結合されたビードとを含む。ＣＲＩＳＰＲリガンドをサンプル調製キャビティ内に前もって装填することができる。構造体はさらに、分割されたレポータ種を含む検体溶液を受け入れるためのキャビティと、キャビティ内のセンシング面とを含む。このキャビティは、検体溶液がセンシング面にその中で接触するリザーバを含み得る。リザーバは、分割されたレポータ種が存在する際に反応事象を誘起するための構成要素を含み得る。センシング面は、検体溶液内の反応事象によって誘起される電気信号を検出する。各マイクロ流体システムは、埋込電極によって制御される流体ゲートを含み得る。方法はさらに、センシング面に電気的に接続された、電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）デバイスまたはバイポーラ接合トランジスタ（ＢＪＴ）デバイスなどの半導体デバイスを提供することを含む。

【0006】

本願に含まれる図面は、本明細書に組み込まれて、本明細書の一部を構成する。図面は、本開示の実施形態を図解し、記述と一緒に本開示の原理を説明する働きをする。図面は、単に、ある特定の実施形態の例示であり、本開示を制限するものではない。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】本開示のいくつかの実施形態による、バイオセンサ・デバイスを図解するブロック図である。

【図2】本開示のいくつかの実施形態による、マイクロ流体バイオセンサ構造体の断面図を図解する概略図である。

【図3】本開示のいくつかの実施形態による、レポータ種の二次的分割のプロセスを図解する概略図である。

【図4A】本開示のいくつかの実施形態による、例示の分離チャネルの断面図を図解する概略図である。

【図4B】本開示のいくつかの実施形態による、例示の分離チャネルの断面図を図解する概略図である。

【図4C】本開示のいくつかの実施形態による、例示の分離チャネルの断面図を図解する概略図である。

【図5】本開示のいくつかの実施形態による、例示の検出モジュール構造体を図解する概略図である。

【図6】本開示のいくつかの実施形態による、例示の検出モジュール構造体を図解する概略図である。

【図7】本開示のいくつかの実施形態による、基板上に複数のマイクロ流体システムを含むバイオセンサ構造体を図解する概略図である。

【図8A】本開示のいくつかの実施形態による、バッテリのウェルを含む構造体を図解する概略図である。

【図8B】本開示のいくつかの実施形態による、バッテリのウェルを含む構造体を図解する概略図である。

【図8C】本開示のいくつかの実施形態による、バッテリのウェルを含む構造体を図解する概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0008】

本発明は、さまざまな変更および代替の形態を対象とするが、その詳細が、図面において例として示されており、詳細に説明されることになる。しかしながら、本発明を、記述された特定の実施形態に限定することを意図するものではないことが、理解されるべきである。代わりに、その意図は、本発明の思想および範囲内にあるすべての修正、均等物、および代替物をカバーすることである。

【0009】

本発明の実施形態は一般に、を対象とする。本開示は、必ずしもそのような用途に限定されるものではなく、本開示のさまざまな態様がこのコンテキストを用いてさまざまな例を論じることによって理解されるであろう。

【0010】

本開示のさまざまな実施形態が、関連する図面を参照して本明細書において記述される。本開示の範囲から逸脱せずに代替の実施形態を創案することができる。さまざまな繋がりおよび位置関係（例えば、上に、より下に、隣接して、など）が、以下の記述および図面における要素間に明記されることに留意されたい。これらの繋がりまたは位置関係あるいはその両方は、別様に明記されていない限り、直接的とするかまたは間接的とすることができ、本開示は、この点を制限することを意図するものではない。したがって、エンティティの結合は、直接的または間接的のうちのどちらかの結合を指すことができ、エンティティ間の位置関係は、直接的または間接的な位置関係とすることができる。間接的な位置関係の例として、本記述において、層「Ｂ」の上に層「Ａ」を形成することへの言及は、層「Ａ」および層「Ｂ」の、関連性のある特徴および機能性が中間層（複数可）によって実質的に変更されない限り、１つまたは複数の中間層（例えば、層「Ｃ」）が層「Ａ」と層「Ｂ」との間にある状況を含む。

【0011】

以下の定義および短縮形は、請求項および明細書の解釈のために使用されることになる。本明細書で使用されるとき、用語「備える」、「備えている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」、「含有する」、もしくは「含有している」、またはそれらの任意の他の変形は、非網羅的な包含をカバーすることを意図するものである。例えば、要素のリストを含む組成物、混合物、プロセス、方法、物品、または装置は、必ずしもそれらの要素に限定されるものではないが、明確に列挙されていない、または、そのような組成物、混合物、プロセス、方法、物品、もしくは装置に固有である、他の要素を含むことができる。さらに、本明細書で使用される単語「提供している」は、作成している、購入している、取得している、合成している、利用可能にしている、など、またはそれらの組合せなどのさまざまな行為を指すことができる。

【0012】

以下の説明のために、「上の」、「下の」、「右の」、「左の」、「垂直の」、「水平の」、「頂部の」、「底部の」という用語、およびその派生語は、描かれた図面において配向された記述された構造および方法に関するものとする。「の上にある」、「の頂上に」、「の頂部に」、「の上に」、「の上に配置された」、または「の頂上に配置された」という用語は、第１の構造体などの第１の要素が第２の構造体などの第２の要素上に存在することを意味しており、境界面構造体などの介在要素が、第１の要素と第２の要素との間に存在することができる。「直接接触」という用語は、第１の構造体などの第１の要素と、第２の構造体などの第２の要素とが、２つの要素の境界面にいかなる中間導電性の絶縁層も半導体層もなく、接続されることを意味する。例えば、「第２の要素に対して選択的な第１の要素」などの「に対して選択的な」という用語が、第１の要素がエッチングされることが可能であり、第２の要素がエッチング停止として働くことができることを意味することが留意されるべきである。

【0013】

本明細書で使用されるとき、要素または構成要素に先行する冠詞「１つの：ａ」および「１つの：ａｎ」は、要素または構成要素の実例（すなわち、発生）の数に関して非制限的であることを意図する。したがって、「１つの：ａ」または「１つの：ａｎ」は、１つまたは少なくとも１つを含むと読解されるべきであり、要素または構成要素の単数形単語形態もまた、数が明らかに単数形であることを意味していない限り、複数を含む。

【0014】

本明細書で使用されるとき、「発明」または「本発明」という用語は、非制限用語であり、特定の発明のいずれかの単一の態様を指すことを意図するものではなく、しかし、本明細書および特許請求の範囲に記述されたすべての可能な態様または態様の組合せあるいはその両方を包含するものである。

【0015】

別様に言及されていない限り、本明細書で示される範囲（例えば、時間、濃度、温度など）は、端点と、端点同士間のすべての数との両方を含む。別様に明記されていない限り、チルド（～）、または、「約」、「ほぼ」、「およそ」、「よりわずかに少ない」、およびそれらの変形などの用語の使用は、出願時に利用可能な器材に基づく特定の量の測定結果に関連する誤差の程度を含むことを意図するものである。例えば、「約」は、所与の値の、値の範囲の、または値の１つもしくは複数の範囲の端点の±８％もしくは５％または２％の範囲を含むことができる。別様に示されていない限り、範囲に関連したこのような用語の使用は、範囲の両端部に適用され（例えば、「およそ１ｇ～５ｇ」は、「およそ１ｇ～およそ５ｇ」と解釈されるべきである）、範囲のリストに関連して、リストの各範囲に適用される（例えば、「約１ｇ～５ｇ、５ｇ～１０ｇなど」は、「約１ｇ～約５ｇ、約５ｇ～約１０ｇなど」と解釈されるべきである）。

【0016】

材料化合物が、列挙された要素、例えばＳｉＮまたはＳｉＧｅに関して記述されることになることをさらに理解すべきである。これらの化合物は化合物内の異なる割合の要素を含み、例えば、ＳｉＧｅはＳｉ_ｘＧｅ_{（１－ｘ）}を含み、但し、ｘは１以下である、などである。さらに、他の要素が、化合物に含まれることが可能であり、さらに本原理に従って機能することができる。さらなる要素を含む化合物は、本明細書では合金と称されることになる。

【0017】

簡潔にするために、半導体デバイスおよび集積回路（ＩＣ）製造に関する従来技法は、本明細書において詳述される場合があり、または詳述されない場合もある。さらに、本明細書に記述されたさまざまなタスクおよびプロセス・ステップは、本明細書に詳述されていない追加のステップまたは機能を有する、より包括的な手順またはプロセスに組み込むことができる。特に、半導体デバイスおよび半導体ベースのＩＣの製作のさまざまなステップがよく知られており、そのため、本明細書では、簡潔性のために、多くの従来ステップは、簡潔にのみ言及されることとなるか、またはよく知られたプロセスを詳述せずに完全に省略されることとなる。当業者であれば、本明細書に記述されているように、どこにマスキング、およびパターニング・プロセスを利用して、特定された層および開口を形成し、特定された選択的エッチング・プロセスを実行するのか理解するはずであるので、マスキング、パターニング、およびリソグラフィプロセスのすべてが示されるのではないことに留意すべきである。

【0018】

一般に、パッケージングされてＩＣとなるマイクロチップを形成するために使用されるさまざまなプロセスは、４つの一般的なカテゴリ、すなわち、薄膜堆積、除去／エッチング、半導体ドーピングおよびパターニング／リソグラフィに分かれる。

【0019】

堆積は、材料をウェハ上に、成長させ、被せ、または別の方法で転写する任意のプロセスである。利用可能な技術には、物理気相堆積（ＰＶＤ）、化学気相堆積（ＣＶＤ）、電気化学堆積（ＥＣＤ）、分子線エピタキシ（ＭＢＥ）、およびより最近ではとりわけ、原子層堆積（ＡＬＤ）がある。別の堆積技術は、プラズマ内のエネルギーを使用してウェハ表面での反応を誘起するプロセスであるプラズマ強化化学気相堆積（ＰＥＣＶＤ）であり、プラズマ内のエネルギーを使用しない場合、ウェハ表面での反応を誘起するには、従来型ＣＶＤに関連するより高い温度を必要とすることになる。ＰＥＣＶＤ堆積中のエネルギー値が高いイオンのボンバードはさらに、薄膜の電気および機械特性を改善することができる。

【0020】

除去／エッチングは、ウェハから材料を除去する任意のプロセスである。例には、エッチング・プロセス（湿式または乾式のどちらか）、および化学的機械的平坦化（ＣＭＰ）などがある。除去プロセスの１つの例はイオン・ビーム・エッチング（ＩＢＥ）である。一般に、ＩＢＥ（またはフライス削り）は、乾式プラズマ・エッチング法を指しており、乾式プラズマ・エッチング法は、リモートのブロード・ビーム・イオン／プラズマ源を利用して、物理的不活性ガスまたは化学的反応性ガス手段あるいはその両方によって、基板材料を除去する。他の乾式プラズマ・エッチング技法のように、ＩＢＥには、エッチング速度、異方性、選択性、均一性、アスペクト比、および基板損傷の最小化などの利点がある。乾式除去プロセスの別の例は反応性イオン・エッチング（ＲＩＥ）である。一般に、ＲＩＥは化学反応性プラズマを使用して、ウェハ上に堆積させた材料を除去する。ＲＩＥを用いて、プラズマが、低圧（真空）のもとで電磁場によって生成される。ＲＩＥプラズマからの高エネルギー・イオンがウェハ表面を攻撃し、ウェハ表面と反応して材料を除去する。

【0021】

半導体ドーピングは、例えばトランジスタのソースおよびドレインを、一般に、拡散によってまたはイオン注入によってあるいはその両方によってドーピングすることによる電気特性の修正である。これらのドーピング・プロセスの後には炉アニーリングまたは急速熱アニーリング（「ＲＴＡ」）が続く。アニーリングは注入されたドーパントを活性化する働きをする。導体（例えば、ポリシリコン、アルミニウム、銅など）と絶縁体（例えば、さまざまな形態の二酸化ケイ素、窒化ケイ素など）との両方の薄膜が使用されて、トランジスタおよびその構成要素を接続および絶縁する。半導体基板のさまざまな領域の選択的ドーピングにより、電圧の印加に伴い基板の導電度を変化させることができる。これらのさまざまな構成要素の構造体を作成することにより、数百万個のトランジスタが構築され一緒に配線されて、現代のマイクロエレクトロニクス・デバイスの複雑な回路を形成することができる。

【0022】

半導体リソグラフィは、基板へのパターンの連続転写のための半導体基板上への３次元レリーフ像またはパターンの形成である。半導体リソグラフィでは、パターンは、フォトレジストと呼ばれる感光性ポリマーによって形成される。トランジスタと、回路の数百万個のトランジスタを接続する多くのワイヤとを構成する複雑な構造体を構築するため、リソグラフィおよびエッチング・パターン転写ステップが複数回繰り返される。ウェハ上に印刷される各パターンは、これまでに形成されたパターンと整合され、徐々に、導体、絶縁体、および選択的にドーピングされた領域が蓄積されて最終デバイスを形成する。

【0023】

次に、本開示の態様に、より具体的に関連する技術の概要に進み、ＣＲＩＳＰＲ（クラスタ化規則的離間短パリンドローム・リピート）システムは、ＲＮＡ分子とＤＮＡ分子とに対する分子はさみとして働く。ＣＲＩＳＰＲベースの診断システムは、疾患に関連する対象配列の同定に主に依存し、対象配列は、読み取りできる蛍光信号または比色分析信号を作り出すために非特異的レポータ分子の二次的分割事象を誘起する。これらの評価は、デング熱、ジカ熱、ＨＰＶ、ＣＯＶＩＤ－１９などのウイルスを検出するために使用されている。ＣＲＩＳＰＲベースの診断システムは、非常に高い特定性でアトモル感度を達成することができるが、このシステムの評価実行時間は、非常に長いサンプル調製ステップと、対象配列を増産するために訓練されたラボの専門家との必要性によって妨げられる。例えば、尿、唾液、および血液などの臨床サンプルは、遠心分離、サンプル破壊などの処理ステップによる対象の核酸の抽出を必要とする。

【0024】

本開示の実施形態は、これらおよび他の問題を克服することができる。実施形態は、サンプルから回答までのＣＲＩＳＰＲベースのバイオセンサを含み、このバイオセンサは、半導性のデバイス（例えば、バイポーラ接合トランジスタ（ＢＪＴ）、電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）、またはナノワイヤ）と一体化されたマイクロ流体システムを使用して、サンプル流体内に存在する対象配列を検出することができる。サンプル流体が対象配列を含むとき、ＣＲＩＳＰＲシステムは、例えば、ｐＨの変化または化学結合形成によって引き起こされる電気信号に基づいて電子的に検出することができるレポータ分子を作り出す。電気センサは光検出器よりも高感度であり得る。これにより、対象の核酸を抽出および増産する必要なくより小さいサンプル体積の使用を可能にすることができる。

【0025】

さらに、開示されたセンサは、変倍、小型化、自動化のためのシリコン技術を用いた適合性を提供する。例えば、検出前のサンプル処理、濃縮、およびサンプルのフィルタリングのためのモジュールは、シリコン技術と一体化させることができる。シリコン製造はさらに、光センサと比較してより小さい専有面積で小型化および高スループット・センシングを可能にする。開示されたマイクロ流体バイオセンサの区画（例えば、リザーバ、チャネルなど）は、低いサンプル体積の使用を可能にするように最適化することができる。例えば、ＭＥＭＳベースのマイクロ製造技法を使用して、プラットフォームを小型化および変倍することができる。さらなる実施形態では、開示されたバイオセンサは、試剤を紙にスポット乾燥させ、ワックス印刷を用いて、半導体デバイスに電気的に接続されたセンシング面に繋がるマイクロ流体チャネルを作成することによってマクロスケールで一体化され得る。

【0026】

前述の利点が例示の利点であり、限定するものと解釈されるべきではないことを理解されたい。本開示の実施形態は、本開示の思想および範囲内に留まりながら、前述の利点をすべて、もしくはいくらかを含む、または全く含まないことが可能である。

【0027】

次に、同様の符号が同じまたは類似要素を表す図面に言及すると、図１は、本開示のいくつかの実施形態による、バイオセンサ１００の構成要素を示すブロック図である。バイオセンサ１００は、半導体技術と一体化されたマイクロスケールまたはマクロスケールあるいはその両方の流体システムを含むことができる。バイオセンサは、サンプル処理モジュール１１０、分離モジュール１２０、および検出モジュール１３０を含む。サンプル処理モジュール１１０は、サンプル調製試剤、ＣＲＩＳＰＲシステム、およびレポータ種を含むことができる。分離モジュール１２０は、分割されたレポータ種を含み得る検体流体を作り出すために二次的分割生成物を分離するための構成要素を含むことができる。検出モジュール１３０は、半導体デバイスに電気的に接続されたセンシング面を有する、検体流体のためのリザーバを含むことができる。モジュール１１０、１２０、および１３０は、図２～８（Ｃ）に関してよりはるかに詳細に論じられるさまざまな構造体（例えば、チャネル、フィルタ、リザーバ、電極、ビアホールなど）および反応物（例えば、ＣＲＩＳＰＲ関連の酵素、レポータ種、および他の試剤）などを含むことができる。

【0028】

このプラットフォームは、試剤を、例えば、サンプル処理モジュール１１０の一部とすることができる紙にスポット乾燥させ、ワックス印刷を用いて、マイクロ流体チャネルを作成することによってマクロスケールで半導体技術と一体化され得る。バイオセンサ１００プラットフォームはさらに、（例えば、プラットフォームを小型化および変倍するためにＭＥＭＳベースのマイクロ製造技法を採用することによって）マイクロスケールで半導体技術と一体化され得る。

【0029】

図２は、本開示のいくつかの実施形態による、マイクロ流体バイオセンサ構造体２００の断面図を図解する概略図である。構造体２００は、図１のモジュール１１０、１２０、および１３０を含むマイクロ流体デバイスであり得る。これらのモジュール１１０、１２０、１３０の構成要素（例えば、チャネル、リザーバ、電極、半導体デバイスへの導電性接点など）は、パターニングされ、シリコンウェハなどの基板２０３に埋め込まれ得る。しかしながら、他の実施形態では、基板２０３は、石英などの別の材料でできていてもよい。基板２０３の材料は、ラボオンチップまたは他のマイクロ流体デバイス製造プロセスを支持する当業者に知られた任意の好適な材料または材料の組合せであり得、それは単一の層または複数の副層であり得る。

【0030】

例示された構造体２００は、外部環境からの保護を提供するカバー２０６層を有し得る。いくつかの実施形態では、カバー層２０６の少なくとも一部分は、ガラスまたはポリメチルメタクリレートなどの透明材料でできている。透明カバー層２０６により、より複雑な合格基準または評価が可能になり得、間違った期待に反する結果を回避することができる（例えば、検体小滴をセンシング面に再度送ることによって、または検体小滴のセンシング面の上での適正な位置合わせおよび滞留時間を確保することによって）。

【0031】

基板２０３を貫通するビアホール２１０Ａ、２１０Ｂ、２１０Ｃ、および２１０Ｄ（集合的に２１０）があり得る。ビア２１０は、（例えばビア２１０Ｄを介した）電気構成要素の接続のみならず、（例えばビア２１０Ａを介した）サンプルの、ならびに（例えばビア２１０Ｂおよび２１０Ｃを介した）試剤の装填を可能にするＲＩＥまたは関連プロセスによって規定され得る。試剤の装填は、印刷、注入、気相堆積、機械的挿入、テーピング、または試剤のビア２１０Ｂおよび２１０Ｃへの滴下を含み得る。次いで、ビア２１０Ｂおよび２１０Ｃへの試剤装填は、試剤の損失または損傷（例えば、洩れ、酸化など）を防止するために、実質的に不浸透性のおよび機械的に堅牢な薄膜または膜２２６によって裏側から封止することができる。本明細書において、「裏側」とは、基板２０３の、カバー層２０６と対向する側を指す。封止には、基板２０３表面でのシリコン／シリカへの化学結合、圧着またはクランピングによる機械的接着、熱封止などがあり得る。試剤は、任意の相（気、液、固など）で装填することができ、装填前に流体ゲート２１６（下記参照）が形成されて閉鎖されているとき、試剤が隣接するキャビティの中に混合することまたは移動することを防止することができる。いくつかの実施形態では、ビアホール２１０は、試剤装填中に一時的且つ選択的にマスキングが外されて、異なる段階セットには異なる試剤パッケージを充填することを可能にすることができる。

【0032】

さらなる層／構造体（図示せず）がバイオセンサ２００に含まれ得る。例えば、いくつかの実施形態では、マルチチャネルデバイス用に相互接続層があり得る。別の例では、バイオセンサ構造体１００／２００は、サンプルおよび試剤の分配のための３次元流体ネットワークを含み得る。同時の試験プロセスを実行するために、チップ／基板２０３上に複数のリアクタ・ウェルがあり得る。例えば、個々のウェル（例えば、図８（Ａ）～８（Ｃ）参照）にはバイオセンサ１００のアレイがあり得る。さまざまなサンプルまたは他の流体／溶液が、ウェルと同じ層上に形成されたチャネルを介して、またはさらなるリソグラフィ・ステップで形成された上層から、ウェルに誘導され得る。

【0033】

サンプル処理モジュール１１０はサンプル装填入口２１３を含むことができる。入口２１３は、サンプルを受け入れるためのキャビティ（チャネルまたはリザーバあるいはその両方）を含むことができる。サンプルは、外部環境に通じているビアホール２１０Ａを通じて装填することができ、ビアホール２１０Ａから引き込まれることになる。いくつかの実施形態では、サンプルは、ピペット、シリンジなどを用いて装填される。さらなる実施形態では、サンプル流体は、流体の中にバイオセンサ２００のすべてまたは一部を浸すことによって導入することができる。例えば、バイオセンサ２００は、池または他の水域、土壌、生体などの環境内に据え付けられ（例えば、埋め込まれ、接着され、懸架され、など）得る。バイオセンサ２００はさらに、表面でのインターフェースのために機械または器具の包装または外皮に組み込む、錠剤または静脈内機構に封入するなどすることができる。いくつかの実施形態では、バイオセンサ２００は、デバイスを配置する（例えば、ロボット制御で）ために用いられるプローブ・ステーションまたはスタイラス上に据え付けることができる。

【0034】

サンプル流体は、さらにサンプル処理モジュール１１０内に流れ込む前に、流体ゲート２１６Ａ（下記参照）によって入口２１３キャビティ内で動けなくされ得る。いくつかの実施形態では、サンプル処理モジュール１１０は、サンプル流体から細胞の砕片、大きなタンパク質などを除去するために、入口２１３と第１の流体ゲート２１６Ａとの間に配置されたサイズ・フィルタ２１５を含む。デバイスを通る流体の移動は、当技術分野で知られているさまざまなマイクロ流体技法（例えば、毛細ポンプ）を用いた受動的な輸送によって促進することができる。能動的な輸送技法もまた、いくつかの実施形態において使用され得る。特定の毛細ポンプチャネル／構造は本明細書に示されていないが、当業者によって、さまざまなチャネル構成が、上記で一層詳しく論じたパターニング技法（例えばＲＩＥ）を用いて形成され得ることが理解されるであろう。

【0035】

サンプル試験プロセスの各段階は、閉鎖されると構造体（例えば、チャネルおよびリザーバ）間のバリアとして働く液作動バルブ／ゲート（「流体ゲート」）２１６Ａ、２１６Ｂ、２１６Ｃおよび２１６Ｄ（集合的に２１６）によって、上段／後段プロセスから隔離され得る。いくつかの実施形態では、バイオセンサ２００は、より大きなまたはより少ない個数の流体ゲート２１６を含むことができる。各流体ゲート２１６が開くタイミングは、所与の段階における行為の完了まで液相の流れを停止させるように前もってセットされ得る。適切な時刻に流体ゲート２１６を開くためにさまざまな技法を使用することができる。例えば、流体ゲート２１６は、サンプル流体によって溶解させることができるバリアを有してもよい。これは、繰り返し開閉することができ、より高価になり得る流体ゲート２１６が不必要な場合に、単一使用のバイオセンサにとって特に有益であり得る。

【0036】

いくつかの実施形態では、流体ゲート２１６のうちの少なくとも１つは電子制御される。これにより、サンプル試験プロセスがデジタル的に規定され、起動され、任意選択でフィードバックによって（例えば、センサ（複数可）またはユーザ入力指令あるいはその両方から）案内されることが可能になり得る。電気信号は外部ソースまたはオンチップ・エレクトロニクスあるいはその両方によって制御される直流（ＤＣ）電圧とすることができる。いくつかの実施形態では、流体ゲート２１６は、バリア材料を、ジュール熱を印加して融解させるまたは別の方法で破ることによって作動させることができる。電気信号はさらに、圧電気、電気ひずみなどによってバリア除去をもたらし得る。いくつかの実施形態では、流体ゲート２１６のうちの少なくとも１つは、電気信号を印加して、ピンニング・ロケーションでの流体の表面張力を変化させることによって可逆的に作動させることができる毛細ピンニング・ロケーションであり得る。

【0037】

流体ゲート２１６を作動させるための電極（図示せず）は、従来の半導体処理技法（例えばダマシン・プロセス）を用いて基板２０３に埋め込まれ得る。いくつかの実施形態では、電極は銅（Ｃｕ）である。しかしながら、電極として働くことができる任意の材料（例えば、アルミニウム（Ａｌ）、チタン（Ｔｉ）、タンタル（Ｔａ）、窒化チタン（ＴｉＮ）、窒化タンタル（ＴａＮ）、タングステン（Ｗ）など）を使用することができる。いくつかの実施形態では、各電極の少なくとも一部分は、貴金属（例えば、金（Ａｕ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）、パラジウム（Ｐｄ）など）などのより不活性な材料によって表面を覆うことができる。これにより、酸化／腐食、浸食、不純物などによる損傷から防護を行うことによって、生体サンプルおよび流体との電極の適合性が改善され得る。

【0038】

サンプル処理モジュール１１０はさらにサンプル調製キャビティ２１７を含むことができる。流体ゲート２１６Ａが開かれると、サンプル流体は、少なくとも１つのチャネルを含み得るサンプル調製キャビティ２１７に流れ込むことができる。サンプル調製キャビティ２１７はさらに、１つまたは複数のリザーバを含み得る。サンプル処理ステップのための反応物が、サンプル調製キャビティ２１７内に存在する。これらの反応物は、サンプル調製試剤、レポータ種（図３参照）、およびＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓシステム（「ＣＲＩＳＰＲシステム」）を含むことができ、ビアホール２１０Ｂを通じてキャビティ２１７内に前もって装填され得る。前もって装填された反応物は、サンプルの流入前には実質的には乾燥していてもよい。例えば、反応物は、サンプル流体内で溶解させられる前に、反応物が反応、分解などをするのを遅延させるまたは防止するために、少なくとも乾燥して／十分に濃縮されていてもよい。

【0039】

サンプル調製試剤は、（例えば、細胞構成要素を粉々にするための）破壊試剤と、核酸の劣化を防止するための安定化試剤とを含むことができる。サンプル調製キャビティ２１７は、動電学的ミキサー、サンプルの濃度を増大させるための構成要素、加熱装置などの、本明細書に示されていない１つのさらなる追加調製構成要素を含むことができる。これらの調製構成要素により、さらなる器材または調製ステップを必要とすることなく、サンプルをバイオセンサ２００に直接投入することが可能になり得る。しかしながら、１つまたは複数の調製ステップ（例えば、混合、溶解など）がさらに、いくつかの実施形態におけるサンプルの装填前に実行され得る。

【0040】

サンプル調製キャビティ２１７内のＣＲＩＳＰＲシステムは、対象配列に相補的なガイドＲＮＡまたはＤＮＡ（「ＲＮＡ／ＤＮＡ」）を含む。対象配列をガイドＲＮＡ／ＤＮＡに結合することにより、ＣＲＩＳＰＲ関連のエンドヌクレアーゼ・タンパク質（例えば、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１２、Ｃａｓ１３など）が活性化する。この活性化により、非特異的レポータＲＮＡ／ＤＮＡが既知の特定のアミノ酸配列で切断される二次的なヌクレアーゼ活動（「二次的分割」）が誘起される。ＣＲＩＳＰＲシステムは、当業者に知られている任意の適切なＣＲＩＳＰＲ技術（例えば、ＳＨＥＲＬＯＣＫ（特定の高感度酵素レポータＵｎＬＯＣＫｉｎｇ）、ＤＥＴＥＣＴＲ（ＤＮＡエンドヌクレアーゼ標的ＣＲＩＳＰＲトランス・レポータ）など）と一致し得る。対象配列がサンプル内に存在するとき、その結果もたらされる二次的分割により、後段の検出のために分割されたレポータ分子が作り出され得る。これは図３に図解されている。

【0041】

図３は、本開示のいくつかの実施形態による、レポータ種３０３の二次的分割のプロセス３００を図解する概略図である。レポータ種３０３は、レポータ核酸（「レポータ配列」）３１６の第１の端部に結合されたビード３１３（例えば、マイクロまたはナノ粒子）と、レポータ配列３１６の第２の端部に結合されたレポータ・リガンド３１９とを含む。レポータ・リガンド３１９の例には、ビオチン、ＤＮＡ断片、酵素などの生体分子があり得る。いくつかの実施形態では、レポータ・リガンド３１９は、ＤＮＡ折り紙に埋め込まれた、またはナノ粒子に表面結合された酵素である。プロセス３００は、分割されたビード３０６および分割されたレポータ分子（「分割されたレポータ」）３０９をもたらす。分割されたビード３０６は、分割されたレポータ核酸３１６のセグメント３１７に結合されたビード３１３を含む。分割されたレポータ３０９は、レポータ・リガンド３１９に結合された分割された核酸３１６の残りのセグメント３１８を含む。分割されたレポータ３０９は、分離モジュール１２０において、分割されたビード３０６および残りの非分割レポータ種３０３から分離され得る。

【0042】

図２に示される構造体２００の分離モジュール１２０は、流体ゲート２１６Ｂによってサンプル処理キャビティ２１７から分離され得る分離チャネル２１８を含む。分離モジュール１２０はさらに、追加のチャネルまたはリザーバあるいはその両方と、分割されたレポータ３０９からビード（例えば、分割されたビード３０６および非分割レポータ３０３）を分離するための少なくとも１つの選別構成要素と、出口ビアとを含むことができる。分離チャネル２１８において使用され得る分離モジュール１２０構成要素の例は、図４（Ａ）～（Ｃ）に対してより詳細に論じられる。

【0043】

図４（Ａ）、４（Ｂ）、および４（Ｃ）は、本開示のいくつかの実施形態による、例の分離チャネル４０３、４１３、および４２３の断面図４００、４１０、および４２０を示している。分離チャネル４０３、４１３、および４２３は、分離モジュール１２０（図１）に含まれ得る分離チャネルの例である。いくつかの実施形態では、バイオセンサ２００（図２）の分離チャネル２１８は、分離チャネル４０３、４１３、または４２３と実質的に類似し得る。しかしながら、分割されたレポータを分割されたビードおよび非分割レポータから分離するため、任意の適切な分離構造体／技法を使用することができる。図４（Ａ）～（Ｃ）では、混合物４０９、４１９、および４２９は、図３で示されたレポータ種３０３、分割されたビード３０６、および分割されたレポータ３０９と実質的に同じ、または類似の種を含む。混合物４０９、４１９、および４２９中の種の流れ方向は、太い矢印で示されている。

【0044】

図４（Ａ）は、磁性選別構成要素４０６を含む分離チャネル４０３を示している。磁性選別構成要素４０６は、混合物４０９中の種を磁性ビードによって分離するために使用され得る。例えば、非分割レポータ種３０３および分割されたビード３０６は、磁性ビード３１３を有することができる。磁性選別構成要素４０６は、磁性非分割レポータ種３０３および分割されたビード３０６を引き寄せ、保持することができる一方、分割されたレポータ３０９がチャネル４０３を通り抜けることをできるようにする。

【0045】

図４（Ｂ）は、サイズ選別構成要素４１６を含む分離チャネル４１３を示している。サイズ選別構成要素４１６は、混合物４１９における種３０３および３０６のビード３１３の直径よりも小さい細孔を有するサイズ・フィルタであり得る。サイズ・フィルタは、磁性ビードまたは非磁性ビードを捕捉するために使用され得る。分割されたビード３０６および非分割レポータ３０３はサイズ・フィルタによって拘留されるが、分割されたレポータ３０９は、分離チャネル４１３を通り抜けることができる。

【0046】

図４（Ｃ）は、決定論的横方向変位（ＤＬＤ）アレイを用いてサイズに基づき選別する分離チャネル４２３を示している。分離チャネル４２３は、ピラー・アレイ選別構成要素４２６を含むことができる。例えば、選別構造体４２６は、ナノまたはマイクロピラー・アレイに基づく流体コロイド分離構造であり得る。選別構造体４２６のピラー・アレイは、図４（Ｃ）において、灰色および白色の菱形パターンによって表される。これは例示のためであり、当業者によって理解されるように、ＤＬＤ選別のために使用されるコロイド分離構造を精確に描くことを意図するものではない。選別チャネル４２３では、ピラー・アレイ４２６は、最大サイズを越えた粒子（非分割レポータ種３０３および分割されたビード３０６）の流路を廃棄チャネル、出口、またはリザーバ４２７、あるいはその組合せに逸らすようにすることができ、一方、より小さい種（分割されたレポータ３０９）は、選別チャネル４２６を通り抜けて、検出モジュール１３０の構成要素であり得る次のキャビティ４２８に入る。いくつかの実施形態では、ピラー・アレイ４２６には、半導体デバイス２０９に電気的に接続されたセンシング面を有するピラーがあり得る。

【0047】

図４（Ａ）～（Ｃ）に示される分離チャネルが図解例であり、本開示と別様に矛楯しない当業者に知られている何らかの好適な分離機構が企図されることを理解されたい。さらに、任意の本数の分離チャネルおよび任意の、分離チャネルの組合せを使用することができる。例えば、分離モジュールは、磁性分離チャネル４０３とサイズ選別分離チャネル４１３との両方を含むことができる。

【0048】

再び図２に戻ると、分離チャネル２１８（例えば、分離チャネル４０３、４１３、または４２３あるいはその組合せ）を通過する流体部分は、本明細書では「検体溶液」と称され、検出モジュール１３０における分割されたレポータ３０９の存在について試験される。図２では、バイオセンサ２００の検出モジュール１３０は検出部キャビティ２１９を含む。検体溶液は、流体ゲート２１６Ｃを通り抜けて移動し検出部キャビティ２１９に入る。検出部キャビティ２１９は、分割されたレポータ分子の濃度を増大させるための動電学的構成要素（図示せず）を任意選択で含むことができ、それにより電気信号モニタリング中の信号対雑音比を改善することができる。

【0049】

検出部キャビティ２１９はさらに、分割されたレポータが検体溶液内に存在しているとき、電子的に検出され得る反応事象を誘起するための反応物を有することができる。いくつかの実施形態では、試剤は、裏側のビアホール２１０Ｃ（上記参照）を通じて前もって装填することができる。検出部キャビティ２１９内の試剤は、分割されたレポータに対するレポータ・リガンドのタイプに適した任意の材料とすることができる。

【0050】

検出部キャビティ２１９は、いくつかの実施形態において、流体ゲート２１６Ｄによってセンシング・リザーバ２２３から一時的に分離することができる。しかしながら、他の実施形態では、検出部キャビティ２１９およびセンシング・リザーバ２２３は結合されて、例えば単一のリザーバになってもよい。流体ゲート２１６Ｄのタイミングはさらに、センシング面２３３で検出されるように、反応事象のタイプに基づいて調整されてもよい。例えば、レポータ・リガンドがＤＮＡ断片であるとき、流体ゲート２１６Ｄは、等温増幅反応が検出部キャビティ２１９内で実行される期間の後に開かれてもよい。さらに、ビオチン・レポータ・リガンドを含む分割されたレポータは、分離チャネル２１８からストレプトアビジン修正型センシング面２３３に直接進行してもよい。レポータ・リガンドがＤＮＡ断片である検出可能な結合事象の別の例では、センシング面２３３は相補的なＤＮＡ鎖でコーティングされてもよい。

【0051】

さらなる実施形態では、センシング面２３３は、ｐＨ変化または電荷変化あるいはその両方によって引き起こされる電流の差に基づいて、レポータ・リガンドの存在を検出することができる。これらの実例では、センサ材料は、ｐＨ変化または電荷変化あるいはその両方を誘起するためにリガンドと反応するための材料であり得る。例えば、レポータ・リガンドが酵素（例えば、グルコース・オキシダーゼまたは西洋わさびペルオキシダーゼ）を含む場合、センサ・キャビティ２１９またはセンサ・リザーバ２２３あるいはその両方は、適切な酵素基質（例えばグルコース）を含むことができる。基質の結合は、溶液のｐＨおよび電荷を変化させる酵素触媒性反応に帰着し得る。レポータ・リガンドがＤＮＡ折り紙を含むとき、検体溶液のｐＨ変化または電荷変化あるいはその両方がさらに、ＤＮＡの糖リン酸バックボーンによって引き起こされ得る。別の例では、レポータ・リガンドがＤＮＡ断片である場合、分割されたレポータは、等温増幅試剤と混合することができる。これにより、ＤＮＡ断片を増産することによって室温でｐＨ変化または電荷変化あるいはその両方が誘起され得る。

【0052】

センシング面２３３の上／近傍での化学結合形成またはｐＨ変化あるいはその両方は、電圧が基準電極（図５および６参照）によってセンサ・リザーバ２２３内の検体溶液に印加されたときに、半導体デバイス２０９によって検出され得る。センシング面２３３は、溶液内の電気信号を検出するために任意の好適な構造を有することができる。いくつかの実施形態では、表面２３３は、ワイヤ、２次元または３次元の矩形または丸みのある構造、ピラーのアレイなどとすることができる。センシング面２３３は、裏側の配線ビア２１０Ｄを通じて導電性金属トレース２３６およびコネクタ２３９によって、半導体デバイス２０９に電気的に接続することができる。導電性金属トレース２３６を形成するために使用され得る金属の例には、銀（Ａｇ）、金（Ａｕ）、タングステン（Ｗ）、ニッケル（Ｎｉ）、チタン（Ｔｉ）、モリブデン（Ｍｏ）、タンタル（Ｔａ）、銅（Ｃｕ）、白金（Ｐｔ）、ルテニウム（Ｒｕ）、イリジウム（Ｊｒ）、ロジウム（Ｒｈ）、およびレニウム（Ｒｅ）、ならびにその合金があり得る。しかしながら、任意の適切な導電性材料（例えば、金属窒化物、ケイ素化合物など）を使用しても良い。コネクタ２３９は、いくつかの実施形態では、導電性金属はんだボールとすることができる。しかしながら、金属スタッドなどの任意の適切なコネクタ２３９を使用することができる。センシング面２３３に接続された半導体デバイス２０９は、電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）またはバイポーラ接合トランジスタ（ＢＪＴ）デバイスとすることができる（例えば図５および６参照）。いくつかの実施形態では、ＦＥＴデバイスは、シリコン・ナノワイヤＦＥＴである。しかしながら、マイクロ流体用途に適した任意のＦＥＴデバイスを使用することができる。

【0053】

いくつかの実施形態では、検出モジュール１３０は、光センシング・モダリティ（例えば、比色分析、蛍光分析など）と結合されて、対象配列の存在または不在を示すさらなるデータを提供することができる。これらの実例には、光センシングと適合したレポータ種が含まれてもよい。これらは、光センシングを含むＣＲＩＳＰＲのための任意の適切なレポータを含むことができる。いくつかの実施形態では、同じレポータ・リガンドが電気的のみならず光学的にも検出され得る。光モダリティは、一体型オンチップ・オプトエレクトロニクス・システムの一部であり得る。オプトエレクトロニクス・システムは、センサ、エミッタ、フォトニクス、導波管、フィルタ、スプリッタ、および光信号を電子信号に翻訳するためのモジュレータなどの構成要素を含むことができる。

【0054】

図５および６は、本開示のいくつかの実施形態による、例示の検出モジュール構造体５００および６００を図解する概略図である。構造体５００および６００は、検出モジュール１３０の構成要素であってもよく、半導体デバイス５０３および６０３（ＢＪＴデバイス５０３およびＦＥＴデバイス６０３）、センシング面５０６および６０６、ならびにセンサ・リザーバ５０９および６０９を含み得る。センシング面５０６および６０６は任意選択で、生体分子によって機能的にすることができる。いくつかの実施形態では、半導体デバイス５０３および６０３、センシング面５０６および６０６、ならびにセンサ・リザーバ５０９および６０９は、半導体デバイス２０９、センシング面２３３、およびセンシング・リザーバ２２３（図２）とそれぞれ実質的に、類似しているかまたは同じであり得る。

【0055】

図５に示されるバイポーラ接合トランジスタ（ＢＪＴ）デバイス５０３は、エミッタ領域、ベース領域、およびコレクタ領域を含む半導体基板５０４を有する。導電性接点５０７は、基板５０４のベース領域をセンシング面５０６に接続することができ、センシング面５０６は、センサ・リザーバ５０９内の検体溶液の中に浸すことができる。他の実施形態（図示せず）では、導電性接点５０７はセンシング面を設けることができ、接点の少なくとも一部分は、センサ・リザーバ５０９内に浸される。

【0056】

例えば、接点５０７は導電性面を含む延長したベース構成要素とすることができる。延長ベース構成要素（センシング面）の第１の端部は検体溶液の中に浸すことができるが、第２の端部は基板５０４のベース領域に接続される。いくつかの実施形態では、センシング面５０６または導電性接点５０７あるいはその両方は、窒化チタン（ＴｉＮ）薄膜とすることができる。例えば、延長ベース構成要素５０６／５０７は、タングステンまたは任意の他の導電性ワイヤの上に堆積されたＴｉＮ薄膜を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＴｉＮ薄膜は、ワイヤの上に約１００ｎｍの厚さまでスパッタ堆積され得る。センサ・リザーバ５０９が、基板５０４の全ベース領域の真上にあってもよく、または、センシング面５０６が、延長ベース構成要素／導電性接点５０７によってベース領域に接続されてもよい。

【0057】

基準電極５０８（例えば、Ａｇ／ＡｇＣｌ基準電極）がさらに、センサ・リザーバ５０９内の検体溶液と接触している。センシング信号（コレクタ電流Ｉ_ｃ）は、ベース電圧Ｖ_Ｂおよびコレクタ電圧Ｖ_Ｃをゼロに設定しつつ、（ＮＰＮＢＪＴに対して負の極性およびＰＮＰＢＪＴに対して正の極性の）印加されたエミッタ電圧Ｖ_Ｅを変動させることによって測定することができる。しかしながら、任意の適切な電圧（例えば、－２Ｖから２Ｖまで）を印加することができる。センサ・リザーバ５０９内の分割されたレポータの存在によって誘起された反応事象は、センシング面５０６におけるコレクタ電流Ｉ_ｃの検出可能な変化を引き起こすことができる。

【0058】

ここで図６に進むと、ＦＥＴデバイス６１３は、３つの末端部を含む半導体基板６１４を有する。３つの末端部は、ドレイン領域、ソース領域、およびゲート構造体６１７として知られる。ゲート構造体６１７は、基板６１４のチャネル領域（ソースとドレインとの間）の上にゲート誘電体（白）を含むことができる。ゲート構造体６１７はさらに、センサ・リザーバ６１９内の検体溶液の中に浸したときセンシング面６１６として働くことができるゲート導体（灰色）を含む。いくつかの実施形態では、センシング面６１６を提供するために、ゲート導体のより大きい部分またはより小さい部分が浸漬される。センサ・リザーバ６１９が、全ゲート導体の真上にあってもよく、または、センシング面６１６が、延長ゲート導体によってゲート構造体６１７に接続されてもよい。いくつかの実施形態では、ＦＥＴデバイス６１３のセンシング面は、金、銀、または銅（例えば、５０ｎｍ～１５０ｎｍの厚さを有する）などの金属薄膜であってもよい。

【0059】

ＦＥＴデバイス６１３は、基板６１４のドレインおよびソース領域と、検体溶液と接触している基準電極６１８とにおいて電圧を印加することによって、センシング信号としてドレイン電流Ｉ_ｄを測定することができる。例えば、ドレイン、ソース、および基準電極に印加される電圧はそれぞれ約｜２５｜ｍＶ、０Ｖ、および０Ｖ～｜１Ｖ｜とすることができる。しかしながら、当業者によって理解されるように、任意の適切な電圧を印加することができる。センサ・リザーバ６１９内に、分割されたレポータが存在することによって誘起された反応事象により、センシング面６１６において、ドレイン電流Ｉ_ｄの検出可能な変化が発生する可能性がある。

【0060】

図７は、本開示のいくつかの実施形態による、基板上に複数のマイクロ流体システムを含むバイオセンサ構造体７００を図解する概略図である。構造体７００はウェル７０３Ａおよび７０３Ｂ（集合的に７０３）を含む基板７０９を有する。ウェル７０３はマイクロスケールまたはナノスケールの構造体であり得る。例えば、ウェル７０３は、約１０ｎｍから５００ｎｍ、約５００ｎｍ～１００μｍなどの直径および幅を有し得る。いくつかの実施形態では、マクロスケール・バイオセンサにおいてなど、ウェル７０３は１００μｍより大きくてもよい。センシング面７０６Ａおよび７０６Ｂ（集合的に７０６）は、それぞれウェル７０３Ａおよび７０３Ｂに埋め込まれる。センシング面７０６は半導体デバイスに電気的に接続される（図５および６参照）。ウェル７０３はさらに、電圧を検体に印加するための基準電極（図示せず）を含む。図７には示されていないが、チャネル、リザーバ、金属トレース、流体ゲートなどのさらなる構成要素もまた、ウェル７０３内にあり得る。例えば、各ウェル７０３は、個々の実験用器具またはリアクタとして働くことができ、図１および２におけるバイオセンサ１００および２００に対して記述されたような構成要素を含み得る。

【0061】

化学的または生化学的あるいはその両方の変化を、センシング面７０６で、複数のウェル７０３を用いてモニタすることができる。各ウェル７０３は隔離された環境として、単一のチップ上で、複数の独立した実験用器具を同時にモニタおよび相互参照させることを可能にし得る。いくつかの実施形態では、基板７０９は３つ以上のウェル７０３およびセンシング面７０６を有する（例えば、図８（Ａ）～８（Ｃ）参照）。各システム／ウェル７０３は、自立型実験用器具とみなすことができる。ウェル７０３は、任意選択で、各セル７０３の内容物をカプセル化および隔離するために、不混和性相または封止材で裏封止または上封止され得る。

【0062】

図８（Ａ）～８（Ｃ）は、本開示のいくつかの実施形態による、バッテリのウェルを含む構造体８００、８１０、および８２０を図解する概略図である。構造体８００、８１０、および８２０はそれぞれ、基板８０３、８１３、および８２３それぞれにその内／上に複数のウェルを含む。ウェルは、図７に示されるウェル７０３と実質的に類似していてもよく、上記でより詳細に論じられたバイオセンサ構成要素を含むことができる。構造体８００、８１０、および８２０に流れ込む流体（例えば、サンプル、検体など）の流れ方向は、ブロック矢印によって示されている。

【0063】

図８（Ａ）は、埋め込まれたバッテリのウェル８０９Ａ～Ｃ（集合的に８０９）を含む基板８０３と、上層チャネル８０６とを有する構造体８００の断面図を示す。線／湾曲した矢印は、チャネル８０６からウェル８０９に入れられる流体の流れ方向を表す。図８（Ａ）には示されていないが、ウェル８０９は、図７に示されたセンシング面７０６に実質的に類似しているセンシング面を含む。

【0064】

図８（Ｂ）は、本開示のいくつかの実施形態による、直線的チャネル８１６およびバッテリのウェルを含むチップ基板８１３を有する構造体８１０の上面図を示す。図８（Ｃ）は、チャネル８２６Ａ～Ｃ（集合的に８２６）とウェルとのエリア・アレイを含むチップ基板８２３を有する構造体８２０の上面図を示す。図８（Ｃ）では、「チャネル８２６」は水平（流入方向）チャネルと垂直（流入に対して直角）チャネルとの両方を指す。図８（Ｂ）および８（Ｃ）に示されるウェル（白円）およびセンシング面（灰色四角形）は、図７に示されたウェル７０３およびセンシング面７０６と実質的に類似し得る。

【0065】

いくつかの実施形態では、チップ（例えば、基板８１３または８２３）に組み込まれた複数のシステム／ウェルは、１回の使用に対してセンシング「ピクセル」として働くことができる。複数のピクセル（センシング面）が起動されることにより、複数の事象の同時モニタリング、空間的に調和された事象のモニタリング、外部環境事象の時間依存モニタリングなどが可能になり得る。いくつかの実施形態では、バッテリのウェルを使用して、複数のセンシング・デバイスを並列に同時に供給することができる積層（３次元）流体ネットワークを形成することができる。これにより、単一の流体サンプルにおける複数のバイオマーカー対象物によるヘルスケアに対する多重化複合評価などのシリコンベースのマイクロ流体技術を可能にすることができる。

【0066】

本明細書で論じられたプロセスおよびその添付図面は限定するものと解釈されるべきではない。当業者であれば、条件、構成要素、方法などが変化するさまざまな技法を使用することができ、それにより、最終的に生体分子センシング半導体デバイスがもたらされることが理解されるはずである。さらに、条件は、任意選択で、プロセス中に変更することができる。さらにいくつかの実施形態では、当業者に理解されるように、本開示の範囲内に依然として留まったまま、プロセスが追加され、省略され、または代替の順序で実行され得る。プロセスが単一のエンティティによって、または複数のエンティティによって実行され得ることがさらに留意されるべきである。例えば、第１のエンティティは、バイオセンサ・デバイスを製造することができ、第２のエンティティは、デバイスを用いてサンプルを試験することができる。

【0067】

本開示のさまざまな実施形態の説明は、例示の目的で提示されているが、網羅的であることは意図されておらず、説明された実施形態に限定されない。説明された実施形態の範囲および思想から逸脱しない多くの修正および変形が、当業者にとって明らかであろう。本明細書で用いられた用語は、実施形態の原理、実際の用途、または市場で見出される技術にわたる技術的改良を最良に説明するように、または当業者が、本明細書で記述される実施形態を理解することを可能にするように選ばれた。

【図1】