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特表2024-546660抗ＧＤ２投与レジメン

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-26

(54)【発明の名称】抗ＧＤ２投与レジメン

(51)【国際特許分類】

A61K 39/395 20060101AFI20241219BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20241219BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20241219BHJP

A61P 17/00 20060101ALI20241219BHJP

A61P 19/08 20060101ALI20241219BHJP

A61P 21/00 20060101ALI20241219BHJP

A61P 11/00 20060101ALI20241219BHJP

A61P 27/02 20060101ALI20241219BHJP

A61P 5/14 20060101ALI20241219BHJP

A61P 5/24 20060101ALI20241219BHJP

A61P 15/00 20060101ALI20241219BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20241219BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20241219BHJP

A61K 49/00 20060101ALI20241219BHJP

C07K 16/28 20060101ALI20241219BHJP

C12N 15/13 20060101ALI20241219BHJP

G01N 33/68 20060101ALI20241219BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T

A61P35/00

A61P25/00

A61P17/00

A61P19/08

A61P21/00

A61P11/00

A61P27/02

A61P5/14

A61P5/24

A61P15/00

A61P35/02

A61P43/00 101

A61K49/00

C07K16/28 ZNA

C12N15/13

G01N33/68

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024533848

(86)(22)【出願日】2022-12-08

(85)【翻訳文提出日】2024-07-26

(86)【国際出願番号】 DK2022050270

(87)【国際公開番号】W WO2023104272

(87)【国際公開日】2023-06-15

(31)【優先権主張番号】21383131.6

(32)【優先日】2021-12-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519399626

【氏名又は名称】ワイ－マブスセラピューティクス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】モラ・グラウペラ，ハウメ

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ナイ－コン

(72)【発明者】

【氏名】モダック，シャキール

(72)【発明者】

【氏名】ラジャ，ビグネシュ

(72)【発明者】

【氏名】ジェイ・メーラー・サン－ペドロ，クラウス

【テーマコード（参考）】

2G045

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

2G045AA25

2G045DA36

4C085AA14

4C085AA16

4C085BB21

4C085EE01

4C085GG02

4C085HH00

4C085KA04

4C085KA05

4C085LL18

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA09

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA50

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、副作用に関連するＧＤ２結合抗体の投与に関する。特に、本発明は、ＧＤ２結合抗体の投与に関連する副作用を低減するための方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＧＤ２結合抗体の投与量の対象への投与を含む処置及び／又は診断の方法であって、前記方法は、少なくとも：
ｉ．第１時間の第１投与速度で前記抗体を投与するステップ、続いて、
ｉｉ．第２時間の第２投与速度で前記抗体を投与するステップであり、前記第２投与速度が前記第１投与速度より速い、ステップ
を含む方法。

【請求項2】

前記方法が、ＧＤ２結合抗体により処置可能な状態のヒト対象を処置するためのものである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記方法が、ＧＤ２発現の上昇に関連する状態の診断のためのものである、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記投与が注入により行われる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記第１投与速度が、全身の神経の少なくとも一部が刺激されることを可能にするために十分に高いが、不要な副作用を実質的に回避するために十分に低い、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記第１投与速度が、交感神経が刺激されることを可能にするために十分に高いが、不要な副作用を実質的に回避するために十分に低い、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記第１投与速度が、前記抗体に結合する少なくとも一部の受容体が飽和されることを可能にするために十分に高いが、副作用を実質的に回避するために十分に低い、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記抗体が交感神経などの神経と相互作用する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記ＧＤ２結合抗体が、２つの重鎖及び２つの軽鎖からなる完全抗体、二重特異性抗体、ＳＡＤＡ構築物若しくは複合体、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖなどから選択される抗体断片、又はＧＤ２結合部位を含むキメラ及び／若しくは組換え構築物である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記ＧＤ２結合抗体が、ｈｕ１４．１８－ＩＬ２などのイムノサイトカインである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記ＧＤ２結合抗体がヒト化されている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記ＧＤ２結合抗体が、配列番号５、６、７、８、９及び１０のＣＤＲ配列を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記ＧＤ２結合抗体が、配列番号３のＶＨ配列及び配列番号４のＶＬ配列を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記ＧＤ２結合抗体が、配列番号１の重鎖配列及び配列番号２の軽鎖配列を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記ＧＤ２結合抗体がＳＡＤＡ構築物であり、好ましくは配列番号１１の配列を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記ＧＤ２結合抗体がジヌツキシマブであり、配列番号１２の配列及び配列番号１３の配列を含み、並びに／又はジヌツキシマブのＣＤＲ配列を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

がんの処置又は改善のためのものである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記がんが、神経芽細胞腫、黒色腫、骨肉腫、肉腫、脳腫瘍、小細胞肺がん、網膜芽細胞腫、甲状腺がん、乳がん又は癌腫のうちから選択される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記がんが、骨肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、平滑筋肉腫、紡錘細胞肉腫、脳腫瘍、小細胞肺がん、網膜芽細胞腫、ＨＴＬＶ－１感染Ｔ細胞白血病、トリプルネガティブ乳がん及び他のＧＤ２陽性腫瘍のうちから選択される、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

グレードＧ３又はＧ４の有害反応の数が、前記第１時間＋前記第２時間に対応する時間において、ＧＤ２結合抗体の完全投与量を定速投与で投与される状況と比較して低減されている、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

グレードＧ３又はＧ４の有害反応の数が、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％低減されている、又はグレードＧ３及びＧ４の有害反応の数が、実際上非存在である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記投与速度が、投与の合計時間の間に漸進的、連続的又は段階的に増加される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記投与量の投与の合計時間が４時間以下であり、投与の最初の１５分間に投与される抗体の量が、前記抗体の総量の５％以下、好ましくは４％以下、より好ましくは３％以下、好ましくは２％以下である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記投与量の投与の合計時間が４時間以下であり、投与の最初の３０分間に投与される抗体の量が、前記抗体の総量の１０％以下、好ましくは８％以下、より好ましくは６％以下である、請求項１～２３のいずれかに記載の方法。

【請求項25】

前記投与量の投与の合計時間が４時間以下であり、投与の最初の４５分間に投与される抗体の量が、前記抗体の総量の３０％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記抗体の総量の１０％以下が、前記投与量の投与の合計時間の最初の１５％、より好ましくは最初の２０％、好ましくは最初の２５％、より好ましくは最初の３０％、好ましくは最初の３３％に投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記抗体の総量の３３％以下が、前記投与量の投与の合計時間の最初の５０％、より好ましくは最初の５５％、好ましくは最初の６０％、より好ましくは最初の６５％、好ましくは最初の７０％に投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記抗体の総量の少なくとも５０％が、前記投与量の投与の合計時間の最後の４０％、より好ましくは最後の３５％、好ましくは最後の３０％、より好ましくは最後の２５％、好ましくは最後の２０％に投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記抗体の総量の少なくとも６６％が、前記投与量の投与の合計時間の最後の５０％、より好ましくは最後の４５％、好ましくは最後の４０％、より好ましくは最後の３５％、好ましくは最後の３３％に投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記処置が２つ以上のサイクルで実施され、各サイクルがＧＤ２抗体の２日以上の投与を含み、各サイクルが７日間に及ぶ、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記処置が２つ以上のサイクルで実施され、各サイクルがＧＤ２抗体の２日以上の投与を含み、２つの投与日が、抗体投与を伴わない１日で隔てられており、２つのサイクルが、抗体投与を伴わない少なくとも２日間で隔てられている、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

各サイクルが３日間の抗体投与を含む、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項33】

前記投与量の投与の後に、前記抗体投与を伴わない少なくとも２日間が続く、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

総投与量の２０％以下が投与の最初の７５分間に投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

総投与量の少なくとも８０％が投与の最後の６０分間に投与される、請求項３３又は３４に記載の方法。

【請求項36】

抗体が注入により投与され、注入速度が以下の段階：

【表1】

の内で調整される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

抗体が注入により投与され、注入速度が、請求項３６に記載の速度の±９０％、より好ましくは±８０％、好ましくは±７０％、より好ましくは±６０％、好ましくは±５０％、より好ましくは±４０％、好ましくは±３０％、より好ましくは±２０％、好ましくは±１０％に調整され、注入が、投与量の投与が完了するまで続けられる、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

抗体が注入により投与され、注入速度が請求項３６又は３７の記載の速度に調整され、注入時間が、請求項３６に記載の注入時間の±９０％、より好ましくは±８０％、好ましくは±７０％、より好ましくは±６０％、好ましくは±５０％、より好ましくは±４０％、好ましくは±３０％、より好ましくは±２０％、好ましくは±１０％に調整され、注入が、投与量の投与が完了するまで続けられる、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

抗体が注入により投与され、用量が以下の段階：

【表2】

で投与される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

抗体が注入により投与され、用量が、請求項３９に記載の用量の±９０％、より好ましくは±８０％、好ましくは±７０％、より好ましくは±６０％、好ましくは±５０％、より好ましくは±４０％、好ましくは±３０％、より好ましくは±２０％、好ましくは±１０％に調整され、注入が、投与量の投与が完了するまで続けられる、請求項３３～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

抗体が注入により投与され、用量が請求項３９又は４０に記載の用量に調整され、注入時間が請求項３９に記載の注入時間の±９０％、より好ましくは±８０％、好ましくは±７０％、より好ましくは±６０％、好ましくは±５０％、より好ましくは±４０％、好ましくは±３０％、より好ましくは±２０％、好ましくは±１０％に調整され、注入が、投与量の投与が完了するまで続けられる、請求項３３～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記投与量の投与が、前記抗体の事前投与の２日以内に行われる、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

総投与量の２０％以下が投与の最初の４５分間に投与される、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

総投与量の少なくとも７０％が投与の最後の３０分間に投与される、請求項４２又は４３に記載の方法。

【請求項45】

抗体が注入により投与され、注入速度が以下の段階：

【表3】

の内で調整される、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

抗体が注入により投与され、注入速度が、請求項４５に記載の速度の±９０％、より好ましくは±８０％、好ましくは±７０％、より好ましくは±６０％、好ましくは±５０％、より好ましくは±４０％、好ましくは±３０％、より好ましくは±２０％、好ましくは±１０％に調整され、注入が、投与量の投与が完了するまで続けられる、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

抗体が注入により投与され、注入速度が請求項４５又は４６に記載の速度に調整され、注入時間が、請求項４５に記載の注入時間の±９０％、より好ましくは±８０％、好ましくは±７０％、より好ましくは±６０％、好ましくは±５０％、より好ましくは±４０％、好ましくは±３０％、より好ましくは±２０％、好ましくは±１０％に調整され、注入が、投与量の投与が完了するまで続けられる、請求項４２～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

抗体が注入により投与され、用量が以下の段階：

【表4】

で投与される、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

抗体が注入により投与され、用量が、請求項４８に記載の用量の±９０％、より好ましくは±８０％、好ましくは±７０％、より好ましくは±６０％、好ましくは±５０％、より好ましくは±４０％、好ましくは±３０％、より好ましくは±２０％、好ましくは±１０％に調整され、注入が、投与量の投与が完了するまで続けられる、請求項４２～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

抗体が注入により投与され、用量が請求項４８又は４９に記載の用量に調整され、注入時間が請求項４８に記載の注入時間の±９０％、より好ましくは±８０％、好ましくは±７０％、より好ましくは±６０％、好ましくは±５０％、より好ましくは±４０％、好ましくは±３０％、より好ましくは±２０％、好ましくは±１０％に調整され、注入が、投与量の投与が完了するまで続けられる、請求項４２～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

抗体が注入により投与され、注入速度が請求項３６又は４５の記載に従って調整される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

抗体が注入により投与され、用量が請求項３９又は４８の記載に従って調整される、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

投与の合計時間が７時間以下、好ましくは６時間以下、より好ましくは５時間以下、好ましくは４時間以下、より好ましくは３．５時間以下、好ましくは３時間以下、より好ましくは２．５時間以下である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

投与の合計時間が６０分超、好ましくは７０分超、より好ましくは７５分超、好ましくは８０分超、より好ましくは８５分超である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

ステップｉで投与される抗体の濃度が、ステップｉｉで投与される抗体の濃度より低い、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記第１時間が、神経刺激の程度が減少されるまで続く、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記第１時間が少なくとも３０分、より好ましくは４５分、好ましくは６０分、より好ましくは７５分、好ましくは少なくとも１２０分である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

ステップｉで投与される投与量が総投与量の０．５～５０％ｗ／ｗ、１～２０％ｗ／ｗ、好ましくは２～１５％ｗ／ｗ、より好ましくは３～１２％ｗ／ｗ、好ましくは４～１０％ｗ／ｗ、より好ましくは５～８％ｗ／ｗ、好ましくは６％ｗ／ｗである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

第１投与速度が、ステップｉで投与される投与量が総投与量の０．５～５０％ｗ／ｗ、１～２０％ｗ／ｗ、好ましくは２～１５％ｗ／ｗ、より好ましくは３～１２％ｗ／ｗ、好ましくは４～１０％ｗ／ｗ、より好ましくは５～８％ｗ／ｗ、好ましくは６％ｗ／ｗであるように選択される、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

第１投与速度が１ｍｇ／ｋｇ／ｈ未満である、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

第１投与速度が０．０５～１ｍｇ／ｋｇ／ｈ、好ましくは０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲から選択され、好ましくはおよそ０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

第１時間が、６０分より長い、好ましくは６０～１２０分の範囲、好ましくは６０～９０分の範囲、最も好ましくはおよそ７５分である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記第２投与速度が、前記投与量の投与が完了するまで持続される、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記第２時間が１５分以下、より好ましくは３０分、好ましくは４５分、より好ましくは６０分、好ましくは９０分である、請求項１～６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

第２投与速度が、ステップｉｉで投与される投与量が投与される総投与量の少なくとも８０％、好ましくは総投与量の少なくとも９０％、最も好ましくは総投与量のおよそ９４％であるように選択される、請求項１～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

第２投与速度が１ｍｇ／ｋｇ／ｈを超える、好ましくは１～５ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲、最も好ましくはおよそ４ｍｇ／ｋｇ／ｈである、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

第２時間が１５分以上、好ましくは１５～３０分の範囲である、請求項１～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

ＧＤ２結合抗体の総量がステップｉ及びｉｉで投与される、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

ＧＤ２結合抗体の投与される総投与量が５０～１５０ｍｇの範囲である、請求項１～６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

ＧＤ２結合抗体がナキシタマブであり、第１時間が７５分であり、第１投与速度が、ＧＤ２結合抗体の投与される総投与量の６％がステップｉで投与され、投与される総投与量の残りがステップｉｉで注入により投与されるように選択される、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

ステップｉとステップｉｉの間に中断を更に含む、請求項１～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記投与の対象がヒト又は動物対象である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記投与の対象が、成人、若年又は小児である、請求項１～７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

請求項１～７３のいずれか一項に記載の処置の方法における使用のための、抗体。

【請求項75】

請求項１～７４のいずれか一項に記載の処置の方法における使用のための、ＧＤ２結合抗体又はその断片。

【請求項76】

請求項１～７５のいずれか一項に記載の処置の方法における使用のための抗体を含む、医薬組成物。

【請求項77】

賦形剤、結合剤又は希釈剤を含む、請求項７６に記載の医薬組成物。

【請求項78】

請求項７６又は７７に記載の医薬組成物の製造のための抗体の使用。

【請求項79】

ｉ．第１時間の第１投与速度でＧＤ２結合抗体を投与するステップ、続いて、
ｉｉ．第２時間の第２投与速度でＧＤ２結合抗体を投与するステップであり、第２投与速度が第１投与速度より速い、ステップ
を含む方法における使用のための、ＧＤ２結合抗体。

【請求項80】

ＧＤ２結合抗体の投与量の対象への投与を含む処置の方法又は診断方法における使用のためのＧＤ２結合抗体であって、前記方法は、
ｉ．第１時間の第１投与速度で前記抗体を投与するステップ、続いて、
ｉｉ．第２時間の第２投与速度で前記抗体を投与するステップであり、前記第２投与速度が前記第１投与速度より速い、ステップを含み；
第１投与速度が１ｍｇ／ｋｇ／ｈ未満であり；
第１時間が少なくとも５分間であり；
前記投与量の合計投与時間が、６時間以下、好ましくは４時間以下である
、ＧＤ２結合抗体。

【請求項81】

前記方法が対象における状態の処置又は改善のためであり、前記状態が前記抗体の投与によって影響される、請求項７９又は８０に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項82】

前記第１投与速度が、全身の神経が刺激されることを可能にするために十分に高いが、不要な副作用を実質的に回避するために十分に低い、請求項７９～８１のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項83】

前記第１投与速度が、受容体が飽和されることを可能にするために十分に高いが、副作用を実質的に回避するために十分に低い、請求項７９～８２のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項84】

グレードＧ３又はＧ４の有害反応の数が、前記第１時間＋前記第２時間に対応する時間において、ＧＤ２結合抗体の完全投与量を定速投与で投与される状況と比較して低減されている、請求項７９～８３のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項85】

グレードＧ３又はＧ４の有害反応の数が、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％低減されている、又はグレードＧ３及びＧ４の有害反応の数が、実際上非存在である、請求項８４に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項86】

前記方法が、がんの処置を含む、請求項７９～８５のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項87】

診断方法又は処置の方法が、がんを診断又は処置するための方法である、請求項１～８６のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項88】

前記がんが、神経芽細胞腫、黒色腫、肉腫、脳腫瘍、乳がん又は癌腫のうちから選択される、請求項８６又は８７に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項89】

前記がんが、骨肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、平滑筋肉腫、紡錘細胞肉腫、脳腫瘍、小細胞肺がん、網膜芽細胞腫、ＨＴＬＶ－１感染Ｔ細胞白血病、トリプルネガティブ乳がん及び他のＧＤ２陽性腫瘍のうちから選択される、請求項８８に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項90】

２つの重鎖及び２つの軽鎖からなる完全抗体、二重特異性抗体、ＳＡＤＡ構築物、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖなどから選択される抗体断片、又はＧＤ２結合部位を含むキメラ及び／若しくは組換え構築物である、請求項７９～８９のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項91】

イムノサイトカインである、請求項７９～９０のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項92】

ヒト化されている、請求項７９～９１のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項93】

配列番号５、６、７、８、９及び１０のＣＤＲ配列を含む、請求項７９～９２のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項94】

配列番号３のＶＨ配列及び配列番号４のＶＬ配列を含む、請求項７９～９３のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項95】

配列番号１の重鎖配列及び配列番号２の軽鎖配列を含む、請求項７９～９４のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項96】

配列番号１１の配列を含む、請求項７９～９５のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項97】

第１時間の投与が注入により実施される、請求項７９～９６のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項98】

ステップｉで投与される投与量が総投与量の０．５～５０％ｗ／ｗ、１～２０％ｗ／ｗ、好ましくは２～１５％ｗ／ｗ、より好ましくは３～１２％ｗ／ｗ、好ましくは４～１０％ｗ／ｗ、より好ましくは５～８％ｗ／ｗ、好ましくは６％ｗ／ｗである、請求項１～９７のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項99】

第１投与速度が、ステップｉで投与される投与量が総投与量の０．５～５０％ｗ／ｗ、１～２０％ｗ／ｗ、好ましくは２～１５％ｗ／ｗ、より好ましくは３～１２％ｗ／ｗ、好ましくは４～１０％ｗ／ｗ、より好ましくは５～８％ｗ／ｗ、好ましくは６％ｗ／ｗであるように選択される、請求項７９～９７のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項100】

第１投与速度が２５０μｇ／分未満である、請求項７９～９９のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項101】

第１投与速度が５０～２５０μｇ／分、好ましくは７５～２００μｇ／分、好ましくは１００～１５０μｇ／分の範囲から選択され、好ましくはおよそ１２０μｇ／分である、請求項７９～１００のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項102】

第１時間が少なくとも１０分、好ましくは少なくとも１５分、より好ましくは少なくとも３０分、好ましくは少なくとも４５分、より好ましくは少なくとも４５分、好ましくは少なくとも６０分である、請求項７９～１０１のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項103】

第１投与速度が０．０５～１ｍｇ／ｋｇ／ｈ、好ましくは０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲から選択され、好ましくはおよそ０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈである、請求項１～１０２のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項104】

第１時間が、６０分より長い、好ましくは６０～１２０分の範囲、好ましくは６０～９０分の範囲、最も好ましくはおよそ７５分である、請求項７９～１０１のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項105】

第２時間の投与が注入により実施される、請求項７９～１０３のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項106】

第２投与速度が、ステップｉｉで投与される投与量が投与される総投与量の少なくとも８０％、好ましくは総投与量の少なくとも９０％、最も好ましくは総投与量のおよそ９４％であるように選択される、請求項７９～１０５のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項107】

第２投与速度が、１ｍｇ／分を超える、好ましくは１～２５ｍｇ／分の範囲、好ましくは５～１５ｍｇ／分の範囲、最も好ましくはおよそ１０ｍｇ／分である、請求項１～１０６のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項108】

第２投与速度が１ｍｇ／ｋｇ／ｈを超える、好ましくは１～１０ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲、最も好ましくはおよそ４～６ｍｇ／ｋｇ／ｈである、請求項１～１０７のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項109】

前記第２時間が１５分以下、より好ましくは３０分、好ましくは４５分、より好ましくは６０分、好ましくは９０分である、請求項１～１０８のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項110】

第２時間が１５分以上、好ましくは１５～３０分の範囲である、請求項７９～１０７のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項111】

ＧＤ２結合抗体の総量がステップｉ及びｉｉで投与される、請求項７９～１１０のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項112】

ＧＤ２結合抗体の投与される総投与量が５０～１５０ｍｇの範囲である、請求項１１１に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項113】

ＧＤ２結合抗体がナキシタマブであり、第１時間が７５分であり、第１投与速度が、ＧＤ２結合抗体の投与される総投与量の６％がステップｉで投与され、投与される総投与量の残りがステップｉｉで注入により投与されるように選択される、請求項７９～１１２のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項114】

ステップｉとステップｉｉの間に中断を更に含む、請求項７９～１１３のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項115】

前記投与量が３ｍｇ／ｋｇ以下である、請求項１～１１４のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項116】

抗体が注入により投与され、注入速度が、
Ａ）以下の段階の内：

【表5】

又はＢ）以下の段階の内：

【表6】

のいずれかで調整される、請求項１～１１５のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項117】

抗体が注入により投与され、用量が、
Ａ）以下の段階：

【表7】

又はＢ）以下の段階：

【表8】

のいずれかで投与される、請求項１～１１６のいずれか一項に記載のＧＤ２結合抗体。

【請求項118】

対象が成人、若年又は小児である、請求項７９～１１７のいずれかに記載のＧＤ２結合抗体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、副作用を伴うＧＤ２結合抗体の投与に関する。特に、本発明は、ＧＤ２結合抗体の投与に伴う副作用を低減するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ガングリオシドＧＤ２結合抗体は、神経芽細胞腫などのＧＤ２発現腫瘍に対する有望な免疫療法剤であることが見出されている。正常なヒト組織におけるＧＤ２発現は、皮膚メラニン細胞、ニューロン及び末梢神経繊維に限定されており、神経芽細胞腫におけるＧＤ２の高い発現は、ＧＤ２を免疫療法に好適な腫瘍関連抗原にする。ＧＤ２結合抗体の使用は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を介した腫瘍細胞死を媒介する。

【0003】

出版物において、「Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｔｈｅｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｃａｕｓｅｄｂｙａｎｔｉ－ＧＤ２ａｎｔｉｂｏｄｙｔｈｅｒａｐｙ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１４９巻、１９９７年８月１日、１２７～１３０頁、Ｙｕｋｉらは、抗ＧＤ２ＭＡｂ（１４Ｇ２ａ）の投与に関連する副作用を報告した。

【0004】

ＧＤ２抗体を使用した免疫療法により引き起こされる有望な抗腫瘍効果にもかかわらず、相当な毒性負荷が認識されている。ＧＤ２抗体処置を受けている患者は、強度の疼痛、発熱、アレルギー反応、血圧の変動及び神経毒性を含む重度の有害作用を経験している（Ｂｌｏｍ、Ｔｈｏｍａｓら、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ＲｅｌａｔｅｄＴｏｘｉｃｉｔｉｅｓＤｕｒｉｎｇＡｎｔｉ－ＧＤ２ＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＨｉｇｈ－ＲｉｓｋＮｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａＰａｔｉｅｎｔｓ」、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎｏｎｃｏｌｏｇｙ第１０６０１０７６巻、２０２１年２月１７日、ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｏｎｃ．２０２０．６０１０７６）。Ｂｌｏｍらは、高リスク神経芽細胞腫患者における抗ＧＤ２抗体免疫療法に関連する毒性に対して非系統的文献レビューを実施した。免疫療法プロトコールは、４日間連続の１０時間の定速静脈内投与による１日当たり１７．５ｍｇ／ｍ^２の投与量のジヌツキシマブの投与、又は５日間連続の８時間の定速投与による１日当たり２０ｍｇ／ｍ^２の投与量のジヌツキシマブベータの投与から構成された。観察された最も一般的な有害作用は、疼痛、発熱、咳嗽、浮腫及び肝臓酵素異常であった。

【0005】

出版物において、「Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ３Ｆ８Ａｎｔｉ－ＧＤ２ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙＤｏｓｉｎｇｗｉｔｈＧｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ－ＭａｃｒｏｐｈａｇｅＣｏｌｏｎｙ－ＳｔｉｍｕｌａｔｉｎｇＦａｃｔｏｒｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＲｅｓｉｓｔａｎｔＮｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａＡＰｈａｓｅ１ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ、ＪＡＭＡＯｎｃｏｌｏｇｙ第４巻、２０１８年９月２０日、１７２９～１７３５頁、Ｋｕｓｈｎｅｒらは、ｈｕ３Ｆ８の投与のために３＋３用量漸増設計を使用して第１相臨床試験を行った。各サイクルは、－４～０日目の２５０μｇ／ｍ^２／ｄのＧＭ－ＣＳＦ、続いて１～５日目の５００μｇ／ｍ^２／ｄのＧＭ－ＣＳＦの逓増の投与から構成された。ｈｕ３Ｆ８は、１、３及び５日目に３０分間にわたって定速で静脈内投与された。患者にはアヘン剤及び抗ヒスタミン薬を前投薬して、有害作用を制限した。

【0006】

出版物において、「ＡＰｈａｓｅＩＩＴｒｉａｌｏｆＨｕ１４．１８Ｋ３２２ＡｉｎＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈＩｎｄｕｃｔｉｏｎＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＣｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＮｅｗｌｙＤｉａｇｎｏｓｅｄＨｉｇｈ－ＲｉｓｋＮｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ」、ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、第２５巻、２０１９年１１月、Ｆｕｒｍａｎらは、ＧＤ２抗体のｈｕ１４．１８Ｋ３２２Ａと導入化学療法との組み合わせ、並びに新たに診断された神経芽細胞腫を有する小児における応答及び成果について調査している。ｈｕ１４．１８Ｋ３２２Ａは、２～５日目にそれぞれの導入化学療法の最中に４一日用量で投与された。ｈｕ１４．１８Ｋ３２２Ａの投与量は、１用量当たり４０ｍｇ／ｍ^２に固定された。ｈｕ１４．１８Ｋ３２２Ａの各用量は、４時間かけて投与されるように計画されたが、患者の耐容によって、ｈｕ１４．１８Ｋ３２２Ａの投与は、一部の患者では８又は１６時間に延長された。患者は、ｈｕ１４．１８Ｋ３２２Ａ投与の前に、標準投与量のモルヒネ、ヒドロモルホン又はフェンタニルなどの麻酔薬の３０分間の連続注入も受けていた。それぞれの過程の後には、２５０ｍｇ／ｍ^２のＧＭ－ＣＳＦの皮下投与が毎日続いた。記録された有害作用には、疼痛、低血圧、咳嗽及び低酸素症が挙げられる。

【0007】

出版物において、「ＡＰｉｌｏｔＴｒｉａｌｏｆＨｕ１４．１８－ＩＬ２（ＥＭＤ２７３０６３）ｉｎＳｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈＣｏｍｐｌｅｔｅｌｙＲｅｓｅｃｔａｂｌｅＲｅｃｕｒｒｅｎｔＳｔａｇｅＩＩＩｏｒＳｔａｇｅＩＶＭｅｌａｎｏｍａ」、ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ、第６７巻、２０１８年１０月、１６４７～１６５８頁、Ａｌｂｅｒｔｉｎｉらは、黒色腫患者においてアジュバントｈｕ１４．１８－ＩＬ２を試験する第Ｉ相臨床試験を行った。患者はｈｕ１４．１８－ＩＬ２を１、２及び３日目に受けた。投与された一日用量は６ｍｇ／ｍ^２／日であり、各用量は、連続定速（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｒａｔｅ）で４時間にわたって静脈内投与された。記録されたｈｕ１４．１８－ＩＬ２処置の有害作用は、低血圧、疼痛、並びにビリルビン及びクレアチニンの上昇であった。

【0008】

出版物において、「ＰｈａｓｅＩｔｒｉａｌｏｆｍｕｒｉｎｅｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ１４Ｇ２ａａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｂｙｐｒｏｌｏｎｇｅｄｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｎｆｕｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍａｌｔｕｍｏｒｓ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ、第１２巻、１９９４年１月１日、１８４～１９３頁、Ｍｕｒｒａｙらは、黒色腫、神経芽細胞腫又は骨肉腫などの神経外胚葉性腫瘍を有する患者における１４Ｇ２ａの毒性及び最大耐容量について調査した。患者は、５０、１００又は２００ｍｇ／ｍ^２／日の１４Ｇ２ａを静脈内で２４時間にわたって５日間受けた。長期１４Ｇ２ａ投与の毒性及び有害作用は、低血圧、疼痛、低ナトリウム血症、発熱及び発疹からなった。Ｍｕｒｒａｙらは、「Ｍａｂ１４Ｇ２ａは、有意な毒性という代償を払って軽度の抗腫瘍活性を有する」と結論づけた。

【0009】

疼痛、発熱、発疹及び毛細管漏出症候群などの有害作用は、炎症性ペプチドの産生の増加が原因である可能性が最も高い。重度の有害作用は、投与され得るＧＤ２抗体の用量を制限する。最適な投与スケジュール及びタイミングは、依然として決定されていない（Ｎａｖｉｄ、Ｆａｒｉｂａら、「Ａｎｔｉ－ＧＤ２ａｎｔｉｂｏｄｙｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＧＤ２－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｔｕｍｏｒｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｓ第１０巻、２（２０１０年）：２００～９頁）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】「Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｔｈｅｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｃａｕｓｅｄｂｙａｎｔｉ－ＧＤ２ａｎｔｉｂｏｄｙｔｈｅｒａｐｙ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１４９巻、１９９７年８月１日、１２７～１３０頁、Ｙｕｋｉら

【非特許文献2】Ｂｌｏｍ、Ｔｈｏｍａｓら、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ＲｅｌａｔｅｄＴｏｘｉｃｉｔｉｅｓＤｕｒｉｎｇＡｎｔｉ－ＧＤ２ＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＨｉｇｈ－ＲｉｓｋＮｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａＰａｔｉｅｎｔｓ」、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎｏｎｃｏｌｏｇｙ第１０６０１０７６巻、２０２１年２月１７日、ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｏｎｃ．２０２０．６０１０７６

【非特許文献3】「Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ３Ｆ８Ａｎｔｉ－ＧＤ２ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙＤｏｓｉｎｇｗｉｔｈＧｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ－ＭａｃｒｏｐｈａｇｅＣｏｌｏｎｙ－ＳｔｉｍｕｌａｔｉｎｇＦａｃｔｏｒｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＲｅｓｉｓｔａｎｔＮｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａＡＰｈａｓｅ１ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ、ＪＡＭＡＯｎｃｏｌｏｇｙ第４巻、２０１８年９月２０日、１７２９～１７３５頁、Ｋｕｓｈｎｅｒら

【非特許文献4】「ＡＰｈａｓｅＩＩＴｒｉａｌｏｆＨｕ１４．１８Ｋ３２２ＡｉｎＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈＩｎｄｕｃｔｉｏｎＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＣｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＮｅｗｌｙＤｉａｇｎｏｓｅｄＨｉｇｈ－ＲｉｓｋＮｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ」、ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、第２５巻、２０１９年１１月、Ｆｕｒｍａｎら

【非特許文献5】「ＡＰｉｌｏｔＴｒｉａｌｏｆＨｕ１４．１８－ＩＬ２（ＥＭＤ２７３０６３）ｉｎＳｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈＣｏｍｐｌｅｔｅｌｙＲｅｓｅｃｔａｂｌｅＲｅｃｕｒｒｅｎｔＳｔａｇｅＩＩＩｏｒＳｔａｇｅＩＶＭｅｌａｎｏｍａ」、ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ、第６７巻、２０１８年１０月、１６４７～１６５８頁、Ａｌｂｅｒｔｉｎｉら

【非特許文献6】「ＰｈａｓｅＩｔｒｉａｌｏｆｍｕｒｉｎｅｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ１４Ｇ２ａａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｂｙｐｒｏｌｏｎｇｅｄｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｎｆｕｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍａｌｔｕｍｏｒｓ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ、第１２巻、１９９４年１月１日、１８４～１９３頁、Ｍｕｒｒａｙら

【非特許文献7】Ｎａｖｉｄ、Ｆａｒｉｂａら、「Ａｎｔｉ－ＧＤ２ａｎｔｉｂｏｄｙｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＧＤ２－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｔｕｍｏｒｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｓ第１０巻、２（２０１０年）：２００～９頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

（発明の要旨）
ＧＤ２抗体の投与は、重度の有害作用、特に、疼痛、低血圧及び／又は低酸素症を生じさせる。具体的には、ヒトへの抗ガングリオシドＧＤ２モノクローナル抗体の静脈内投与は、マウス誘導３Ｆ８及び１４．Ｇ２ａ、キメラｃｈ１４．１８（ジヌツキシマブ若しくはジヌツキシマブベータ）又はヒト化（ナキシタマブ（ｎａｘｉｔａｍａｂ）若しくはｈｕ１４．１８Ｋ３２２Ａ）にかかわりなく疼痛を引き起こす。この疼痛は、相変わらず抗ＧＤ２療法における主要な欠点及び全ての抗ＧＤ２抗体の開発における主要な用量制限毒性のままである。疼痛は、通常は重度のびまん性で大部分が内臓性であり、その機序は依然として不明である。部分的には疼痛の副作用及び患者に与えられる治療薬が原因で、抗ＧＤ２抗体注入は、低血圧、頻脈、じんま疹、発熱、気管支けいれん、咳嗽、嘔吐及び悪心を一般に引き起こす。

【0012】

公知の有害事象を表１に要約する。

【0013】

【表1】

【0014】

有害作用は、疼痛及び炎症を低減するためにアヘン剤及びステロイド、並びにアナフィラキシーのリスクを低減するために抗ヒスタミン薬の前投与により治療され得る。あるいは、ＧＤ２抗体の投与は、有害作用を低減するため（しかし、排除するためではない）非常に長い注入時間を使用して延長され、このことは、結果として非常に長い注入時間を耐えなければない患者にとって理想的ではない。Ｋ３２２Ａ突然変異を使用した補体活性化の低減も疼痛の排除に失敗しており、それは、患者が疼痛管理のために相当量の麻酔薬を必要とし続けたからである（「ＰｈａｓｅＩＴｒｉａｌｏｆａＮｏｖｅｌＡｎｔｉ－ＧＤ２２ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙ，Ｈｕ１４．１８Ｋ３２２Ａ，ＤｅｓｉｇｎｅｄｔｏＤｅｃｒｅａｓｅＴｏｘｉｃｉｔｙｉｎＣｈｉｌｄｒｅｎＷｉｔｈＲｅｆｒａｃｔｏｒｙｏｒＲｅｃｕｒｒｅｎｔＮｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２：１４４５～１４５２頁、２０１４年）。

【0015】

したがって、有害反応を低減し、かつ長すぎる注入時間を必要としないＧＤ２抗体のための改善された投与レジメンの必要性が存在する。

【0016】

抗ＧＤ２抗体は、疼痛、低血圧及び低酸素症を含む主要な副作用を引き起こし、これらは、とりわけ幼児（ｙｏｕｎｇＣｈｉｌｄｒｅｎ）において重大な管理上の難題である。感覚ニューロンが抗体結合を介して活性化する場合、これらの副作用は電気生理学的である。臨床徴候及び症状、並びに電気生理学的研究（下記に記載されている）に基づいて、これらの副作用は、自律神経系（ＡｕｔｏｎｏｍｏｕｓＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅｍ）を介して媒介される可能性が高い。人体中の大部分の小無髄Ｃ繊維は自律神経系に属していることも公知であり、一方、Ａα－、Ａβ－又はＡδ－繊維は、体性神経系の一部であると主に考えられている。

【0017】

本発明者らは、健康な対象からの組織試料に共焦点顕微鏡法を使用して実験を行い、ここでＧＤ２抗原は蛍光標識されていた。ＧＤ２抗原は、最も顕著な自律神経系神経である迷走神経を含む末梢神経の神経周膜及び神経内膜において、主に見出されている。

【0018】

ラットモデルにおける抗ＧＤ２実験は、無髄Ｃ繊維神経が抗ＧＤ２抗体により主に活性化されているものであることを示している。人体において、Ｃ繊維無髄神経は、大部分が自律神経系に属し、最も顕著には迷走神経に属している。

【0019】

理論に束縛されることを望むものではないが、疼痛部位（内臓）、疼痛発症のタイミング（抗体注入の３０分以内）、全身作用（頻脈、低血圧）、まれな臓器損傷（神経を含む）、オピオイド又はα２δカルシウムチャンネルブロッカー（ガバペンチン若しくはニューロンチン（ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ））の無効性及び免疫性神経炎（ｉｍｍｕｎｅｎｅｕｒｉｔｉｓ）の病理学的証拠の非存在を考慮すると、抗ＧＤ２抗体の副作用について可能な説明は、迷走神経を介した自律神経系の活性化である。抗ＧＤ２抗体の注入がゆっくりになると、疼痛の副作用は減少し得るが、多くの場合に持続する。抗体注入が３０分を超えて１時間まで与えられると、副作用は重度になる。しかし、抗体注入の直ぐ後には、血中に循環している抗ＧＤ２抗体が存在し続けているにもかかわらず、副作用は消散する。このことはタキフィラキシーの現象と一致しており、ここでは、ニューロンからの電気発火が、完全に発火を停止するまで活性化によりますます鈍化されてゆく。タキフィラキシーを再現するため、抗ＧＤ２抗体は、最も感受性が高いが少数のニューロンを発火させるために十分の少ない用量で開始し、次層にあるが依然として少数のニューロンを発火させるためにより多くの用量がその後に続き、全用量の抗体が与えられる前に大部分のニューロンが鈍化されるまで続けられる、用量逓増様式で与えられる。本発明に記載されている方法により提供される利益は、抗ＧＤ２抗体の特定の例に限定されず、類似の結合特性及びニューロン活性化特性を有する任意の抗体、タンパク質又は化学物質、例えば、３Ｆ８、ｈｕ３Ｆ８（ナキシタマブ）、１４Ｇ２ａ、ｃｈ１４．１８（ジヌツキシマブ、ジヌツキシマブベータ）、ｈｕ１４．１８－Ｋ３２２Ａ、ｈｕ１４．１８－ＩＬ２、ｈｕ３Ｆ８－ＢｓＡｂ（ニバトロタマブ（ｎｉｖａｔｒｏｔａｍａｂ）及びｈｕ３Ｆ８－ＳＡＤＡにも同様に適用される。

【0020】

担当医は、実際の状況に応じて好適な用量依存性を決定することができる。典型的には、総一日用量は、患者の体重又は体表面積に基づいて決定される。

【0021】

ＧＤ２抗体の投与される総一日用量は、以下の式を使用して計算することができる：
投与用量（ｍｇ／日）＝用量（ｍｇ／ｋｇ／日）×体重（ｋｇ）、又は
投与用量（ｍｇ／日）＝用量（ｍｇ／ｍ^２／日）×体表面積（ｍ^２）。

【0022】

ナキシタマブは、ＤＡＮＹＥＬＺＡの名称でＦＤＡにより近年承認されたＧＤ２抗体であった。ＦＤＡにより承認されたパッケージレベルによると、異なる体重を有する２４か月齢の幼児へのナキシタマブの投与は、推奨用量が３ｍｇ／ｋｇ／日であり、各バイアルの用量が４ｍｇ／ｍＬであることを考慮して、表２に例証されている用量及び注射量に従って行ってよいことが推奨される。

【0023】

【表2】

【0024】

体表面積（ＢＳＡ）は、Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒ方程式を使用して、身長（ｃｍ）及び体重（ｋｇ）に基づいて推定することができる：

【0025】

【数1】

【0026】

異なる体重及び身長を有する２４か月齢の幼児のＢＳＡの例を表３に例証する：

【0027】

【表3】

【課題を解決するための手段】

【0028】

本発明は、投与速度の、好ましくは段階的な増加、その結果として、有害作用、特に注入反応、例えば、疼痛及び低血圧の低減からなるＧＤ２抗体投与レジメンを提供する。加えて、有害作用を管理する前投薬の要件、並びに投与の最中に看護師及び医師が患者の安全を管理する必要性が低減される。

【0029】

一態様によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体の投与量の対象への投与を含む処置及び／又は診断の方法であって、少なくとも：
ｉ．第１時間の第１投与速度で抗体を投与するステップ、続いて、
ｉｉ．第２時間の第２投与速度で抗体を投与するステップであり、第２投与速度が第１投与速度より速い、ステップ
を含む方法に関する。

【0030】

別の態様によると、本発明は、本発明による処置の方法における使用のための抗体に関する。

【0031】

別の態様によると、本発明は、本発明による処置の方法における使用のためのＧＤ２結合抗体又はその断片に関する。

【0032】

別の態様によると、本発明は、本発明による処置の方法における使用のための抗体を含む医薬組成物に関する。

【0033】

別の態様によると、本発明は、本発明による医薬組成物の製造のための抗体の使用に関する。

【0034】

別の態様によると、本発明は、
ｉ．第１時間の第１投与速度でＧＤ２結合抗体を投与するステップ、続いて、
ｉｉ．第２時間の第２投与速度でＧＤ２結合抗体を投与するステップであり、第２投与速度が第１投与速度より速い、ステップ
を含む処置の方法における使用のための、ＧＤ２結合抗体に関する。

【0035】

別の態様によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体の投与量の対象への投与を含む処置の方法又は診断方法における使用のためのＧＤ２結合抗体であって、方法は、
ｉ．第１時間の第１投与速度で抗体を投与するステップ、続いて、
ｉｉ．第２時間の第２投与速度で抗体を投与するステップであり、第２投与速度が第１投与速度より速い、ステップを含み；
第１投与速度が１ｍｇ／ｋｇ／ｈ未満であり；
第１時間が少なくとも５分間であり；
投与量の合計投与時間が、６時間以下、好ましくは４時間以下である
、ＧＤ２結合抗体に関する。

【0036】

加えて、本発明の介入の態様は、独立請求項に提供されている。

【発明を実施するための形態】

【0037】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体の投与量の対象への投与を含む処置及び／又は診断の方法であって、少なくとも：
ｉ．第１時間の第１投与速度で抗体を投与するステップ、続いて、
ｉｉ．第２時間の第２投与速度で抗体を投与するステップであり、第２投与速度が第１投与速度より速い、ステップ
を含む方法に関する。

【0038】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体により処置可能な状態のヒト対象を処置するためのものである方法に関する。

【0039】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２発現の上昇に関連する状態の診断のためのものである本発明による方法に関する。

【0040】

一実施形態によると、本発明は、投与が注入により行われる本発明による方法に関する。

【0041】

一実施形態によると、本発明は、第１投与速度が、全身の神経の少なくとも一部が刺激されることを可能にするために十分に高いが、不要な副作用を実質的に回避するために十分に低い方法に関する。

【0042】

一実施形態によると、本発明は、第１投与速度が、交感神経が刺激されることを可能にするために十分に高いが、不要な副作用を実質的に回避するために十分に低い方法に関する。

【0043】

一実施形態によると、本発明は、第１投与速度が、抗体に結合する少なくとも一部の受容体が飽和されることを可能にするために十分に高いが、副作用を実質的に回避するために十分に低い方法に関する。

【0044】

一実施形態によると、本発明は、抗体が交感神経などの神経と相互作用する方法に関する。

【0045】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体が、２つの重鎖及び２つの軽鎖からなる完全抗体、二重特異性抗体、ＳＡＤＡ構築物、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖなどから選択される抗体断片、又はＧＤ２結合部位を含むキメラ及び／若しくは組換え構築物である方法に関する。

【0046】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体が、ｈｕ１４．１８－ＩＬ２などのイムノサイトカイン（ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｋｉｎｅ）である方法に関する。

【0047】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体がヒト化されている方法に関する。

【0048】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体が、配列番号５、６、７、８、９及び１０のＣＤＲ配列を含む方法に関する。

【0049】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体が、配列番号３のＶＨ配列及び配列番号４のＶＬ配列を含む方法に関する。

【0050】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体が、配列番号１の重鎖配列及び配列番号２の軽鎖配列を含む方法に関する。

【0051】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体がＳＡＤＡ構築物であり、好ましくは配列番号１１の配列を含む方法に関する。

【0052】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体がジヌツキシマブであり、配列番号１２の配列及び配列番号１３の配列を含み、並びに／又はジヌツキシマブのＣＤＲ配列を含む方法に関する。

【0053】

一実施形態によると、本発明は、がんの処置又は改善のためのものである方法に関する。

【0054】

一実施形態によると、本発明は、がんが、神経芽細胞腫、黒色腫、骨肉腫、肉腫、脳腫瘍、小細胞肺がん、網膜芽細胞腫、甲状腺がん、乳がん又は癌腫のうちから選択される方法に関する。

【0055】

一実施形態によると、本発明は、がんが、骨肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、平滑筋肉腫、紡錘細胞肉腫、脳腫瘍、小細胞肺がん、網膜芽細胞腫、ＨＴＬＶ－１感染Ｔ細胞白血病、トリプルネガティブ乳がん及び他のＧＤ２陽性腫瘍のうちから選択される方法に関する。

【0056】

一実施形態によると、本発明は、グレードＧ３又はＧ４の有害反応の数が、第１時間＋第２時間に対応する時間においてＧＤ２結合抗体の完全投与量を定速投与で投与される状況と比較して低減されている方法に関する。

【0057】

一実施形態によると、本発明は、グレードＧ３又はＧ４の有害反応の数が、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％低減されている、又はグレードＧ３及びＧ４の有害反応の数が、実際上非存在である方法に関する。

【0058】

一実施形態によると、本発明は、投与速度が、投与の合計時間の間に漸進的、連続的又は段階的に増加される方法に関する。

【0059】

一実施形態によると、本発明は、投与量の投与の合計時間が４時間以下であり、投与の最初の１５分間に投与される抗体の量が、抗体の総量の５％以下、好ましくは４％以下、より好ましくは３％以下、好ましくは２％以下である方法に関する。

【0060】

一実施形態によると、本発明は、投与量の投与の合計時間が４時間以下であり、投与の最初の３０分間に投与される抗体の量が、抗体の総量の１０％以下、好ましくは８％以下、より好ましくは６％以下である方法に関する。

【0061】

一実施形態によると、本発明は、投与量の投与の合計時間が４時間以下であり、投与の最初の４５分間に投与される抗体の量が、抗体の総量の３０％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１５％以下である方法に関する。

【0062】

一実施形態によると、本発明は、抗体の総量の１０％以下が、投与量の投与の合計時間の最初の１５％、より好ましくは最初の２０％、好ましくは最初の２５％、より好ましくは最初の３０％、好ましくは最初の３３％に投与される方法に関する。

【0063】

一実施形態によると、本発明は、抗体の総量の３３％以下が、投与量の投与の合計時間の最初の５０％、より好ましくは最初の５５％、好ましくは最初の６０％、より好ましくは最初の６５％、好ましくは最初の７０％に投与される方法に関する。

【0064】

一実施形態によると、本発明は、抗体の総量の少なくとも５０％が、投与量の投与の合計時間の最後の４０％、より好ましくは最後の３５％、好ましくは最後の３０％、より好ましくは最後の２５％、好ましくは最後の２０％に投与される方法に関する。

【0065】

一実施形態によると、本発明は、抗体の総量の少なくとも６６％が、投与量の投与の合計時間の最後の５０％、より好ましくは最後の４５％、好ましくは最後の４０％、より好ましくは最後の３５％、好ましくは最後の３３％に投与される方法に関する。

【0066】

一実施形態によると、本発明は、処置が２つ以上のサイクルで実施され、各サイクルがＧＤ２抗体の２日以上の投与を含み、各サイクルが７日間に及ぶ方法に関する。

【0067】

一実施形態によると、本発明は、処置が２つ以上のサイクルで実施され、各サイクルがＧＤ２抗体の２日以上の投与を含み、２つの投与日が、抗体投与を伴わない１日で隔てられており、２つのサイクルが、抗体投与を伴わない少なくとも２日間で隔てられている方法に関する。

【0068】

一実施形態によると、本発明は、各サイクルが３日間の抗体投与を含む方法に関する。

【0069】

一実施形態によると、本発明は、投与量の投与の後に、抗体投与を伴わない少なくとも２日間が続く方法に関する。

【0070】

一実施形態によると、本発明は、総投与量の２０％以下が投与の最初の７５分間に投与される方法に関する。

【0071】

一実施形態によると、本発明は、総投与量の少なくとも８０％が投与の最後の６０分間に投与される方法に関する。

【0072】

一実施形態によると、本発明は、抗体が注入により投与され、注入速度が以下の段階：

【0073】

【表4】

の内で調整される方法に関する。

【0074】

一実施形態によると、本発明は、抗体が注入により投与され、注入速度が、本発明の速度の±９０％、より好ましくは±８０％、好ましくは±７０％、より好ましくは±６０％、好ましくは±５０％、より好ましくは±４０％、好ましくは±３０％、より好ましくは±２０％、好ましくは±１０％に調整され、注入が、投与量の投与が完了するまで続けられる方法に関する。

【0075】

一実施形態によると、本発明は、抗体が注入により投与され、注入速度が本発明の速度に調整され、注入時間が、本発明の注入時間の±９０％、より好ましくは±８０％、好ましくは±７０％、より好ましくは±６０％、好ましくは±５０％、より好ましくは±４０％、好ましくは±３０％、より好ましくは±２０％、好ましくは±１０％に調整され、注入が、投与量の投与が完了するまで続けられる方法に関する。

【0076】

一実施形態によると、本発明は、抗体が注入により投与され、用量が以下の段階：

【0077】

【表5】

で投与される方法に関する。

【0078】

一実施形態によると、本発明は、抗体が注入により投与され、用量が、本発明の用量の±９０％、より好ましくは±８０％、好ましくは±７０％、より好ましくは±６０％、好ましくは±５０％、より好ましくは±４０％、好ましくは±３０％、より好ましくは±２０％、好ましくは±１０％に調整され、注入が、投与量の投与が完了するまで続けられる方法に関する。

【0079】

一実施形態によると、本発明は、抗体が注入により投与され、用量が本発明の用量に調整され、注入時間が、本発明の注入時間の±９０％、より好ましくは±８０％、好ましくは±７０％、より好ましくは±６０％、好ましくは±５０％、より好ましくは±４０％、好ましくは±３０％、より好ましくは±２０％、好ましくは±１０％に調整され、注入が、投与量の投与が完了するまで続けられる方法に関する。

【0080】

一実施形態によると、本発明は、投与量の投与が、抗体の事前投与の２日以内に行われる方法に関する。

【0081】

一実施形態によると、本発明は、総投与量の２０％以下が投与の最初の４５分間に投与される方法に関する。

【0082】

一実施形態によると、本発明は、総投与量の少なくとも７０％が投与の最後の３０分間に投与される方法に関する。

【0083】

一実施形態によると、本発明は、抗体が注入により投与され、注入速度が以下の段階：

【0084】

【表6】

の内で調整される方法に関する。

【0085】

【0086】

【0087】

一実施形態によると、本発明は、抗体が注入により投与され、用量が以下の段階：

【0088】

【表7】

で投与される方法に関する。

【0089】

【0090】

【0091】

一実施形態によると、本発明は、抗体が注入により投与され、注入速度が本発明に従って調整される方法に関する。

【0092】

一実施形態によると、本発明は、抗体が注入により投与され、用量が本発明に従って投与される方法に関する。

【0093】

一実施形態によると、本発明は、投与の合計時間が７時間以下、好ましくは６時間以下、より好ましくは５時間以下、好ましくは４時間以下、より好ましくは３．５時間以下、好ましくは３時間以下、より好ましくは２．５時間以下である方法に関する。

【0094】

一実施形態によると、本発明は、投与の合計時間が６０分超、好ましくは７０分超、より好ましくは７５分超、好ましくは８０分超、より好ましくは８５分超である方法に関する。

【0095】

一実施形態によると、本発明は、ステップｉで投与される抗体の濃度が、ステップｉｉで投与される抗体の濃度より低い方法に関する。

【0096】

一実施形態によると、本発明は、第１時間が、神経刺激の程度が減少されるまで続く方法に関する。

【0097】

一実施形態によると、本発明は、第１時間が少なくとも３０分、より好ましくは４５分、好ましくは６０分、より好ましくは７５分、好ましくは少なくとも１２０分である方法に関する。

【0098】

一実施形態によると、本発明は、ステップｉで投与される投与量が総投与量の０．５～５０％ｗ／ｗ、１～２０％ｗ／ｗ、好ましくは２～１５％ｗ／ｗ、より好ましくは３～１２％ｗ／ｗ、好ましくは４～１０％ｗ／ｗ、より好ましくは５～８％ｗ／ｗ、好ましくは６％ｗ／ｗである方法に関する。

【0099】

一実施形態によると、本発明は、第１投与速度が、ステップｉで投与される投与量が総投与量の０．５～５０％ｗ／ｗ、１～２０％ｗ／ｗ、好ましくは２～１５％ｗ／ｗ、より好ましくは３～１２％ｗ／ｗ、好ましくは４～１０％ｗ／ｗ、より好ましくは５～８％ｗ／ｗ、好ましくは６％ｗ／ｗであるように選択される方法に関する。

【0100】

一実施形態によると、本発明は、第１投与速度が１ｍｇ／ｋｇ／ｈ未満である方法に関する。

【0101】

一実施形態によると、本発明は、第１投与速度が０．０５～１ｍｇ／ｋｇ／ｈ、好ましくは０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲から選択され、好ましくはおよそ０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈである方法に関する。

【0102】

一実施形態によると、本発明は、第１時間が、６０分より長い、好ましくは６０～１２０分の範囲、好ましくは６０～９０分の範囲、最も好ましくはおよそ７５分である方法に関する。

【0103】

一実施形態によると、本発明は、第２投与速度が、投与量の投与が完了するまで持続される方法に関する。

【0104】

一実施形態によると、本発明は、第２時間が１５分以下、より好ましくは３０分、好ましくは４５分、より好ましくは６０分、好ましくは９０分である方法に関する。

【0105】

一実施形態によると、本発明は、第２投与速度が、ステップｉｉで投与される投与量が投与される総投与量の少なくとも８０％、好ましくは総投与量の少なくとも９０％、最も好ましくは総投与量のおよそ９４％であるように選択される方法に関する。

【0106】

一実施形態によると、本発明は、第２投与速度が１ｍｇ／ｋｇ／ｈを超える、好ましくは１～５ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲、最も好ましくはおよそ４ｍｇ／ｋｇ／ｈである方法に関する。

【0107】

一実施形態によると、本発明は、第２時間が１５分以上、好ましくは１５～３０分の範囲である方法に関する。

【0108】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体の総量がステップｉ及びｉｉで投与される方法に関する。

【0109】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体の投与される総投与量が５０～１５０ｍｇの範囲である方法に関する。

【0110】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体がナキシタマブであり、第１時間が７５分であり、第１投与速度が、ＧＤ２結合抗体の投与される総投与量の６％がステップｉで投与され、投与される総投与量の残りがステップｉｉで注入により投与されるように選択される方法に関する。

【0111】

一実施形態によると、本発明は、ステップｉとステップｉｉの間に中断を更に含む本発明による方法に関する。

【0112】

一実施形態によると、本発明は、投与の対象がヒト又は動物対象である方法に関する。

【0113】

一実施形態によると、本発明は、投与の対象が、成人、若年又は小児である方法に関する。

【0114】

一実施形態によると、本発明は、本発明による処置の方法における使用のための抗体に関する。

【0115】

一実施形態によると、本発明は、本発明による処置の方法における使用のためのＧＤ２結合抗体又はその断片に関する。

【0116】

一実施形態によると、本発明は、本発明による処置の方法における使用のための抗体を含む医薬組成物に関する。

【0117】

一実施形態によると、本発明は、賦形剤、結合剤又は希釈剤を含む本発明による医薬組成物に関する。

【0118】

一実施形態によると、本発明は、本発明による医薬組成物の製造のための抗体の使用に関する。

【0119】

一実施形態によると、本発明は、
ｉ．第１時間の第１投与速度でＧＤ２結合抗体を投与するステップ、続いて、
ｉｉ．第２時間の第２投与速度でＧＤ２結合抗体を投与するステップであり、第２投与速度が第１投与速度より速い、ステップ
を含む処置の方法における使用のための、ＧＤ２結合抗体に関する。

【0120】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体の投与量の対象への投与を含む処置の方法又は診断方法における使用のためのＧＤ２結合抗体であって、方法は、
ｉ．第１時間の第１投与速度で抗体を投与するステップ、続いて、
ｉｉ．第２時間の第２投与速度で抗体を投与するステップであり、第２投与速度が第１投与速度より速い、ステップを含み；
第１投与速度が１ｍｇ／ｋｇ／ｈ未満であり；
第１時間が少なくとも５分間であり；
投与量の合計投与時間が、６時間以下、好ましくは４時間以下である
、ＧＤ２結合抗体に関する。

【0121】

一実施形態によると、本発明は、方法が対象における状態の処置又は改善のためであり、状態が抗体の投与によって影響される、本発明のＧＤ２結合抗体に関する。

【0122】

一実施形態によると、本発明は、第１投与速度が、全身の神経が刺激されることを可能にするために十分に高いが、不要な副作用を実質的に回避するために十分に低い、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0123】

一実施形態によると、本発明は、第１投与速度が、受容体が飽和されることを可能にするために十分に高いが、副作用を実質的に回避するために十分に低い、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0124】

一実施形態によると、本発明は、グレードＧ３又はＧ４の有害反応の数が、第１時間＋第２時間に対応する時間においてＧＤ２結合抗体の完全投与量を定速投与で投与される状況と比較して低減されている、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0125】

【0126】

一実施形態によると、本発明は、方法が、がんの処置を含む、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0127】

一実施形態によると、本発明は、診断方法又は処置の方法が、がんを診断又は処置するための方法である、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0128】

一実施形態によると、本発明は、がんが、神経芽細胞腫、黒色腫、肉腫、脳腫瘍、乳がん又は癌腫のうちから選択される、本発明のＧＤ２結合抗体に関する。

【0129】

一実施形態によると、本発明は、がんが、骨肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、平滑筋肉腫、紡錘細胞肉腫、脳腫瘍、小細胞肺がん、網膜芽細胞腫、ＨＴＬＶ－１感染Ｔ細胞白血病、トリプルネガティブ乳がん及び他のＧＤ２陽性腫瘍のうちから選択される、本発明のＧＤ２結合抗体に関する。

【0130】

一実施形態によると、本発明は、２つの重鎖及び２つの軽鎖からなる完全抗体、二重特異性抗体、ＳＡＤＡ構築物、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖなどから選択される抗体断片、又はＧＤ２結合部位を含むキメラ及び／若しくは組換え構築物である、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0131】

一実施形態によると、本発明は、イムノサイトカインである、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0132】

一実施形態によると、本発明は、ヒト化されている、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0133】

一実施形態によると、本発明は、配列番号５、６、７、８、９及び１０のＣＤＲ配列を含む、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0134】

一実施形態によると、本発明は、配列番号３のＶＨ配列及び配列番号４のＶＬ配列を含む、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0135】

一実施形態によると、本発明は、配列番号１の重鎖配列及び配列番号２の軽鎖配列を含む、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0136】

一実施形態によると、本発明は、配列番号１１の配列を含む、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0137】

一実施形態によると、本発明は、第１時間の投与が注入により実施される、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0138】

一実施形態によると、本発明は、ステップｉで投与される投与量が総投与量の０．５～５０％ｗ／ｗ、１～２０％ｗ／ｗ、好ましくは２～１５％ｗ／ｗ、より好ましくは３～１２％ｗ／ｗ、好ましくは４～１０％ｗ／ｗ、より好ましくは５～８％ｗ／ｗ、好ましくは６％ｗ／ｗである、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0139】

一実施形態によると、本発明は、第１投与速度が、ステップｉで投与される投与量が総投与量の０．５～５０％ｗ／ｗ、１～２０％ｗ／ｗ、好ましくは２～１５％ｗ／ｗ、より好ましくは３～１２％ｗ／ｗ、好ましくは４～１０％ｗ／ｗ、より好ましくは５～８％ｗ／ｗ、好ましくは６％ｗ／ｗであるように選択される、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0140】

一実施形態によると、本発明は、第１投与速度が２５０μｇ／分未満である、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0141】

一実施形態によると、本発明は、第１投与速度が５０～２５０μｇ／分、好ましくは７５～２００μｇ／分、好ましくは１００～１５０μｇ／分の範囲から選択され、好ましくはおよそ１２０μｇ／分である、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0142】

一実施形態によると、本発明は、第１時間が少なくとも１０分、好ましくは少なくとも１５分、より好ましくは少なくとも３０分、好ましくは少なくとも４５分、より好ましくは少なくとも４５分、好ましくは少なくとも６０分である、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0143】

一実施形態によると、本発明は、第１投与速度が０．０５～１ｍｇ／ｋｇ／ｈ、好ましくは０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲から選択され、好ましくはおよそ０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈである、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0144】

一実施形態によると、本発明は、第１時間が、６０分より長い、好ましくは６０～１２０分の範囲、好ましくは６０～９０分の範囲、最も好ましくはおよそ７５分である、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0145】

一実施形態によると、本発明は、第２時間の投与が注入により実施される、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0146】

一実施形態によると、本発明は、第２投与速度が、ステップｉｉで投与される投与量が投与される総投与量の少なくとも８０％、好ましくは総投与量の少なくとも９０％、最も好ましくは総投与量のおよそ９４％であるように選択される、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0147】

一実施形態によると、本発明は、第２投与速度が、１ｍｇ／分を超える、好ましくは１～２５ｍｇ／分の範囲、好ましくは５～１５ｍｇ／分の範囲、最も好ましくはおよそ１０ｍｇ／分である、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0148】

一実施形態によると、本発明は、第２投与速度が１ｍｇ／ｋｇ／ｈを超える、好ましくは１～１０ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲、最も好ましくはおよそ４～６ｍｇ／ｋｇ／ｈである、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0149】

一実施形態によると、本発明は、第２時間が１５分以下、より好ましくは３０分、好ましくは４５分、より好ましくは６０分、好ましくは９０分である、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0150】

一実施形態によると、本発明は、第２時間が１５分以上、好ましくは１５～３０分の範囲である、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0151】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体の総量がステップｉ及びｉｉで投与される、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0152】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体の投与される総投与量が５０～１５０ｍｇの範囲である、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0153】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合抗体がナキシタマブであり、第１時間が７５分であり、第１投与速度が、ＧＤ２結合抗体の投与される総投与量の６％がステップｉで投与され、投与される総投与量の残りがステップｉｉで注入により投与されるように選択される、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0154】

一実施形態によると、本発明は、ステップｉとステップｉｉの間に中断を更に含む本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0155】

一実施形態によると、本発明は、投与量が３ｍｇ／ｋｇ以下である、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0156】

一実施形態によると、本発明は、抗体が注入により投与され、注入速度が、
Ａ）以下の段階の内：

【0157】

【表8】

又はＢ）以下の段階の内：

【0158】

【表9】

のいずれかで調整される、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0159】

一実施形態によると、本発明は、抗体が注入により投与され、用量が、
Ａ）以下の段階：

【0160】

【表10】

又はＢ）以下の段階：

【0161】

【表11】

のいずれかで投与される、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0162】

一実施形態によると、本発明は、対象が成人、若年又は小児である、本発明によるＧＤ２結合抗体に関する。

【0163】

本発明の介入の実施形態は、特許請求の範囲に提供されている。

【0164】

一実施形態によると、本発明は、参照により本明細書に組み込まれる公開番号が国際公開第２０１８／２０４８７３号の国際特許出願に最初に記載された自己集合及び分解（Ｓｅｌｆ－ＡｓｓｅｍｂｌｙａｎｄＤｉｓ－Ａｓｓｅｍｂｌｙ）（ＳＡＤＡ）技術に関連し得る。この技術は、とりわけ濃度に依存する自己集合及び分解の特性を有する小さいポリペプチドであるＳＡＤＡドメインに基づいている。一部の実施形態において、ＳＡＤＡポリペプチドは、ｐ５３、ｐ６３、ｐ７３、ｈｎＲＮＰＣ、ＳＮＡＰ－２３、ＳｔｅｆｉｎＢ、ＫＣＮＱ４、ＣＢＦＡ２Ｔ１、又は国際特許出願に限定されることなく提供されている、そのようなポリペプチドの他のいずれかの例の四量体化ドメインである又は四量体化ドメインを含む。

【0165】

一実施形態によると、本発明はＳＡＤＡ複合体に関連し得る。本明細書によると、ＳＡＤＡ複合体は、ＳＡＤＡドメイン及び少なくとも１つの追加のドメインを含むポリペプチドを意味することが意図される。

【0166】

一実施形態によると、本発明は、ＧＤ２結合部位を含むＳＡＤＡ複合体に関連し得る。

【0167】

定義
有害事象
本開示のＧＤ２抗体の投与に関連する有害事象は、ＤＣＴＤ、ＮＣＩ、ＮＩＨ、ＤＨＨＳにより２００６年８月９日に公表された「有害事象共通用語基準（ＣｏｍｍｏｎｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ）」に従って評定され得る。

【0168】

グレードは、有害作用の重症度を指す。ＣＴＣＡＥは、一般指針に基づいて各ＡＥの重症度についての独自の臨床記述でグレード１～５を表示する。グレード１：軽度ＡＥ；グレード２：中程度ＡＥ；グレード３：重度ＡＥ；グレード４：生命を脅かす又は身体障害性（ｄｉｓａｂｅｌｉｎｇ）のＡＥ；グレード５：死亡関連のＡＥ。

【0169】

抗体又は抗体断片
抗体断片は、抗体の一部分、例えば、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖなどである。構造にかかわらず、抗体断片は、インタクト抗体により認識される同じ抗原に結合する。例えば、３Ｆ８モノクローナル抗体断片は、３Ｆ８により認識されるエピトープに結合する。用語「抗体断片」は、特定の抗原に結合して複合体を形成することによって抗体と同様に作用する、任意の合成又は遺伝子操作タンパク質も含む。例えば、抗体断片には、重及び軽鎖の可変領域からなる「Ｆｖ」断片などの可変領域からなる単離断片、軽及び重可変領域がペプチドリンカーにより接続されている組換え単鎖ポリペプチド分子（「ｓｃＦｖタンパク質」）、及び超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が挙げられる。

【0170】

抗体
用語「抗体」は、当該技術に認識されている用語であり、公知の抗原に結合する分子又は分子の活性断片を含むことが意図される。公知の抗原に結合する分子の活性断片の例には、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片が挙げられる。これらの活性断片は、いくつかの技術により本発明の抗体から誘導され得る。例えば、精製モノクローナル抗体をペプシンなどの酵素により切断し、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）ゲル濾過に付すことができる。次いで、Ｆａｂ断片を含有する適切な分画を収集し、膜濾過などにより濃縮することができる。用語「抗体」は、二重特異性抗体及びキメラ抗体、並びに他の利用可能なフォーマットも含む。

【0171】

ＧＤ２抗体
ＧＤ２抗体という用語は、ＧＤ２に結合することができる抗体又は抗体の断片を意味することが意図される。ＧＤ２抗体は、また、抗ＧＤ２抗体又は抗ＧＤ２結合部位と称されることもあり、これらの用語は、本出願及び特許請求の範囲内で交換可能に使用される。

【0172】

抗体断片
抗体断片は、抗体の一部分、例えば、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖなどである。構造にかかわらず、抗体断片は、インタクト抗体により認識される同じ抗原に結合する。例えば、３Ｆ８モノクローナル抗体断片は、３Ｆ８により認識されるエピトープに結合する。用語「抗体断片」は、特定の抗原に結合して複合体を形成することによって抗体と同様に作用する、任意の合成又は遺伝子操作タンパク質も含む。例えば、抗体断片には、重及び軽鎖の可変領域からなる「Ｆｖ」断片などの可変領域からなる単離断片、軽及び重可変領域がペプチドリンカーにより接続されている組換え単鎖ポリペプチド分子（「ｓｃＦｖタンパク質」）、及び超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が挙げられる。

【0173】

二重特異性抗体
二重特異性抗体は、異なる構造である２つの標的に同時に結合することができる抗体である。二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）及び二重特異性抗体断片（ｂｓＦａｂ）は、抗原、例えばＧＤ２に特異的に結合する少なくとも１つのアーム、及び別の抗原、例えば、治療剤又は診断剤を担持する標的可能なコンジュゲートに特異的に結合する少なくとも１つの他のアームを有する。様々な二重特異性融合タンパク質が、分子操作を使用して産生され得る。１つの形態では、二重特異性融合タンパク質は、例えば、１つの抗原に対する単一結合部位を有するｓｃＦｖ及び第２の抗原に対する単一結合部位を有するＦａｂ断片からなる二価である。別の形態では、二重特異性融合タンパク質は、例えば、１つの抗原に対する２つの結合部位を有するＩｇＧ及び第２の抗原に対する２つの同一のｓｃＦｖからなる四価である。

【0174】

ＣＤＲ
相補性決定領域（ＣＤＲ）は抗体の可変領域の一部であり、抗体の結合特異性にとってかなり重要なものである。２つの重鎖及び２つの軽鎖からなる典型的な抗体は、６つのＣＤＲ配列を有し、軽鎖に３つ及び重鎖に３つである。

【0175】

キメラ抗体
キメラ抗体は、１つの種から誘導される抗体、例えば齧歯類抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む可変領域を含有し、一方で抗体分子の定常ドメインがヒト抗体から誘導される、組換えタンパク質である。キメラ抗体の定常ドメインは、他の種、例えば、ネコ又はイヌから誘導されてもよい。

【0176】

ヒト化抗体
ヒト化抗体は、１つの種に由来する抗体、例えば齧歯類抗体のＣＤＲが、齧歯類抗体の重及び軽可変鎖からヒト重及び軽可変ドメインに移動されている組換えタンパク質である。抗体分子の定常ドメインは、ヒト抗体から誘導される。

【0177】

ヒト抗体は、抗原誘発負荷に応答してヒト抗体を特異的に産生するように「操作」されているトランスジェニックマウスから得た抗体であってよい。この技術では、ヒト重及び軽鎖遺伝子座のエレメントが、内在性重鎖及び軽鎖遺伝子座の標的化破壊を含有する胚性幹細胞系から誘導されたマウスの株に導入される。トランスジェニックマウスは、ヒト抗原に特異的なヒト抗体を合成することができ、マウスは、ヒト抗体分泌ハイブリドーマを産生することに使用され得る。

【0178】

イムノサイトカイン
イムノサイトカインは、モノクローナル抗体又は抗体断片に融合しているサイトカイン部分を含む融合タンパク質である。

【0179】

速度
用語「速度」は、物質が対象に投与又は供給される速さを表す尺度として使用される。したがって、速度は、時間単位当たりの供給量として一般に表され、例えば、ＧＤ２抗体は、１時間当たりのμｇで測定された速度で患者に投与され得る。

【0180】

速度は、処置される患者のサイズの差を補うために、処置される患者の体重単位又は体表面積単位による、時間単位当たりの量で表すこともできる。例には、ｍｇ／ｋｇ／ｈ又はｍｇ／ｍ^２／ｈが挙げられる。

【0181】

対象
「対象」又は「個体」又は「動物」又は「患者」又は「哺乳動物」とは、診断、予後又は治療が望ましい任意の対象、特に哺乳類対象を意味する。哺乳類対象には、ヒト及び他の霊長類、飼育動物、家畜、並びに動物園、競走用又は愛玩動物、例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、雄牛、雌牛などが挙げられる。

【0182】

処置
本明細書に使用されるとき、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置される（ｔｒｅａｔｅｄ）」又は「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、特に、対象において望ましくない生理学的変化又は障害、例えば、多発性硬化症の進行を防ぐ又は遅くする（和らげる）べきである場合に、予防及び／又は治療を指す。有益な又は所望の臨床結果には、検出可能又は検出不能にかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は全体的にかかわらず）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」は、処置を受けていない場合の予想生存期間と比較して延長された生存期間を意味することもできる。処置を必要とするものには、状態又は疾患を既に有しているもの、同様に、状態若しくは障害を有する傾向があるもの、又は状態若しくは疾患が防止されるべきものが挙げられる。

【0183】

医薬組成物
本明細書に使用されるとき、用語「医薬組成物」は、薬物又は医薬を、それを必要とする患者に投与するための組成物を意味することが意図される。医薬組成物は、医薬品又は薬剤師野で公知の方法及び技術を使用して、例えば、ヨーロッパ薬局方第１０版に記載されているような医薬品グレード成分から調製される。

【0184】

ＳＡＤＡ
自己集合及び分解（ＳＡＤＡ）技術は、国際公開第２０１８／２０４８７３号に最初に開示され、濃度に依存する集合及び分解の特性を有するＳＡＤＡドメインを活用する。ＳＡＤＡドメインを含む複合体は、典型的には少なくとも２つの特有の形態で存在し、高濃度では四量体形態であり、低濃度では単量体形態である。

【図面の簡単な説明】

【0185】

【図1】迷走神経の組織試料における共焦点顕微鏡法の結果を示す。ＧＤ２抗原は、主に無髄Ｃ繊維（灰色域）に接続して見出されていることが結論づけられる。

【図2】１日目のＧＤ２抗体（ナキシタマブ）注入の際の発汗反応の電気生理学的分析の結果を示す。発汗反応は、ＧＤ２抗体の連続注入の結果として経時的に減少している。

【図3】１日目の定速投与と比較した、モデルＡのＧＤ２抗体投与速度及び合計注入時間を示す。

【図4】３及び５日目のそれぞれの定速投与と比較した、モデルＢのＧＤ２抗体投与速度及び合計注入時間を示す。

【図5】モデルＡの１日目の各段階で投与されたＧＤ２抗体用量及び注入開始からの合計注入時間を示す。

【図6】モデルＢの３及び５日目のそれぞれの各段階で投与されたＧＤ２抗体用量及び注入開始からの合計注入時間を示す。

【図7】定速投与と比較した、モデルＡの１日目の投与された累積用量及び合計注入時間を示す。モデルＡでは、各データポイントは特定の時点のＧＤ２結合抗体の累積用量を示す。総投与量の投与の合計時間は、４時間以下である。

【図8】定速投与と比較した、モデルＢの３及び５日目のそれぞれの投与された累積用量及び合計注入時間を示す。モデルＢでは、各データポイントは特定の時点のＧＤ２結合抗体の累積用量を示す。総投与量の投与の合計時間は、４時間以下である。全ての引用参考文献は、参照により組み込まれる。

【0186】

添付の図面及び実施例は、本発明を限定するのではなく、説明するために提供される。本発明の態様、実施形態及びいずれかの請求項を組み合わせてよいことが、当業者に明らかである。