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特表2024-546768内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入プロセス
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-26
(54)【発明の名称】内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入プロセス
(51)【国際特許分類】
C07D 307/06 20060101AFI20241219BHJP
C07D 491/048 20060101ALI20241219BHJP
C07D 493/04 20060101ALI20241219BHJP
C07D 307/94 20060101ALI20241219BHJP
C07D 491/107 20060101ALI20241219BHJP
C07D 493/18 20060101ALI20241219BHJP
C07D 493/10 20060101ALI20241219BHJP
C07D 307/33 20060101ALI20241219BHJP
【ＦＩ】
C07D307/06
C07D491/048
C07D493/04 101C
C07D307/94
C07D491/107
C07D493/18
C07D493/10
C07D307/33 100
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024534512
(86)(22)【出願日】2022-11-29
(85)【翻訳文提出日】2024-08-08
(86)【国際出願番号】 EP2022083715
(87)【国際公開番号】W WO2023110394
(87)【国際公開日】2023-06-22
(31)【優先権主張番号】21214560.1
(32)【優先日】2021-12-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591091515
【氏名又は名称】シュトゥディエンゲゼルシャフト・コーレ・ゲマインニュッツィゲ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
【住所又は居所原語表記】Ｋａｉｓｅｒ－Ｗｉｌｈｅｌｍ－Ｐｌａｔｚ １， Ｄ－４５４７０ Ｍｕｅｌｈｅｉｍ ａｎ ｄｅｒ Ｒｕｈｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ
(74)【代理人】
【識別番号】100069556
【弁理士】
【氏名又は名称】江崎 光史
(74)【代理人】
【識別番号】100111486
【弁理士】
【氏名又は名称】鍛冶澤 實
(74)【代理人】
【識別番号】100139527
【弁理士】
【氏名又は名称】上西 克礼
(74)【代理人】
【識別番号】100164781
【弁理士】
【氏名又は名称】虎山 一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100221981
【弁理士】
【氏名又は名称】石田 大成
(72)【発明者】
【氏名】フュルストナー・アローイス
(72)【発明者】
【氏名】パイル・ゼバスティアン
(57)【要約】
本発明は、内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入プロセスに関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化し、式（ＩＩ）の化合物を得る、内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法であって：
【化1】
－Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、以下を表し、
○ 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
○ Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
○ （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく、
－Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、以下を表し、
○ ＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）；または
○ （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ３およびＲ４は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく；
－Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下を表し、
○ 水素、重水素、
○ （Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、
○ ＮＲＮ１ＲＮ２、ここでＲＮ１はアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基、または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、ＲＮ２はＣ１～Ｃ１２アルキル基を表し、またはＲＮ１およびＲＮ２はそれぞれＣ１～Ｃ１２アルキル基を表し、または
○ （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく、
ここで、Ｒ１およびＲ２が互いに環を形成しない場合、Ｒ２およびＲ３は、互いに環系を形成することができ、および／または、Ｒ３およびＲ４が互いに環を形成しない場合、Ｒ４およびＲ５は、互いに環系を形成することができ；
－ここで、Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）２、ＯまたはＮＲＮを表し、ここで、ＲＮは、アリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、
ただし、ＱがＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、またはＣ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）２を表す場合には、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、環中にＯまたはＮＲＮを含んで互いに環系を形成し、ＲＮは、アリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３を表し、
Ｒ６は、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、またはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、そして
Ｒ１、Ｒ２、それぞれ独立して、以下を表し：
○ 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
○ Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
○ （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒｕ触媒は、式（ＩＩＩ）で表され、
【化2】
内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法。
【請求項2】
Ｒｕ－触媒が、ＣＯＤ、ＮＢＤ、（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）ＣＮ、または（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）２Ｏ、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、置換ピリジン、η－アレーン、Ｈ２、および当技術分野で公知の更に別の一般的な容易に解離する供与性リガンド、好ましくは［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４から選択され、ここでＲ１～Ｒ６およびＱは請求項１で定義した通りである、請求項１に記載の内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法。
【請求項3】
式（Ｉ）の化合物が、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化され、式（Ｉ）において
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたは（ヘテロ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、以下を表し、
○ 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
○ Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
○ （Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、またはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、および
ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成することができ、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下を表し、
○ 水素、重水素、
○ Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、
○ ＮＲＮ１ＲＮ２、ここでＲＮ１はアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基、または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、ＲＮ２はＣ１～Ｃ１２アルキル基を表し、またはＲＮ１およびＲＮ２はそれぞれＣ１～Ｃ１２アルキル基を表し、または
○ （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成することができ、そして
ここで、ＱはＯまたはＮＲＮを表し、ここで、ＲＮはアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表す、
請求項１または２に記載の内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法。
【請求項4】
式（Ｉ）の化合物が、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化され、式（Ｉ）において、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、以下を表し、
○ 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
○ Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
○ （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成することができ、かつ、
ここで、ＱはＯを表す、
請求項１または２に記載の内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法。
【請求項5】
式（Ｉ）の化合物が、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化され、式（Ｉ）において、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、以下を表し、
○ 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
○ Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
○ （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、ここで
Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下を表し、
○ 水素、重水素、
○ Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、
○ ＮＲＮ１ＲＮ２、ここでＲＮ１はアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、ＲＮ２はＣ１～Ｃ１２アルキル基を表すか、またはＲＮ１およびＲＮ２は各々Ｃ１～Ｃ１２アルキル基を表し、または、
○ （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成することができ、そして
ここで、ＱはＮＲＮを表し、ＲＮはアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表す、
請求項１または２に記載の内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法。
【請求項6】
式（Ｉ）の化合物が、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化され、式（Ｉ）において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、以下を表し、
○ 水素、ただし任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
○ Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
○ （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＯ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、
Ｒ５は水素を表し、Ｒ６は水素または（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、そして
ここで、ＱはＯを表す、
請求項１または２に記載の内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法。
【請求項7】
式（Ｉ）の化合物が、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化され、式（Ｉ）において、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、好ましくは、環中にＯまたはＮＲＮを含んで互いに環系を形成し、ＲＮは、アリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、
Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、ヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３を表し、
Ｒ６は、水素、重水素、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、またはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、そして
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、以下を表し：
○ 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
○ Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、および
ここで、ＱはＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、またはＣ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）２を表す、
請求項１または２に記載の内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法。
【請求項8】
式（Ｉ）の化合物である、請求項１または２に記載の内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法。
【請求項9】
式（Ｉ）の化合物が、有機溶媒中、好ましくは非プロトン性無極性有機溶媒から選択される有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化される、請求項１～８のいずれか１項に記載の内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法。
【請求項10】
式（Ｉ）の化合物を、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下に、０．１～１００ｂａｒ、好ましくは０．５～５ｂａｒ、より好ましくは０．８ｂａｒ～１．５ｂａｒのＨ２分圧下で水素化する、請求項１～９のいずれか一項に記載の内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法。
【請求項11】
式（Ｉ）の化合物が、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下、０℃～１５０℃の温度範囲、好ましくは６０℃～８０℃の温度範囲で水素化される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法。
【請求項12】
式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物のモル量を基準として１～１０モル％のモル量のＲｕ触媒の存在下、有機溶媒中で水素化する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法。
【請求項13】
式（Ｉ）の化合物を、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下、３０分～６００分、好ましくは１２０分～２４０分の反応時間にわたって水素化する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入プロセスに関する。
【背景技術】
【0002】
Ｈ２の両方のＨ原子を内部アルキンの同じＣ原子に転移させる能力は、基本的に新しい反応様式である。これは、メチレン基で挟まれた金属カルベンの形成につながり、さまざまな方法で反応させることができる。最近、海洋天然物シヌラロンＦ（ｓｉｎｕｌａｒｏｎｅ Ｆ）の全合成への水素化メタセシスを適用した際に、Ｃ－Ｈ挿入が、一時的なカルベンが進化するもう一つの可能性として観察された（図１Ａ）（Ｐｅｉｌ， Ｓ． （２０２１）．Ａｎｗｅｎｄｕｎｇｅｎ ｄｅｒ ｇｅｍｉｎａｌｅｎ Ｈｙｄｒｉｅｒｕｎｇ ｖｏｎ Ａｌｋｉｎｅｎ； ＰｈＤ Ｔｈｅｓｉｓ， Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔ， Ｄｏｒｔｍｕｎｄ）。しかし、このような望ましくない副反応が侵害されるのは、１のように、カルベン錯体Ｄが隣接するケトン基を持つ場合だけであり；隣接するエステルやアミドでさえ、中間体の求電子性を必要な程度まで上昇させるには不十分であり；これらの化合物は単純にアルケンやアルカンに還元される。一方、全く異なる経路で生成されるある種のピアノストールルテニウムカルベン、すなわちカルベン／アルキンメタセシス（ＣＡＭ）（Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０２０， １４２， １８５４１－１８５５３）は、適切に配置されたアセタールやエーテルの２級または３級のＣ－Ｈ結合に、中程度から良好な収率で挿入することができ；１級Ｃ－Ｈ結合への挿入は記載されていない。もしｇｅｍ－水素化によってＥ型ビニルカルベン類と推定されるビニルカルベン類を生成することができれば、有害なジアゾアルカンの使用を完全に避けることができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0003】
【非特許文献1】Ｐｅｉｌ， Ｓ． （２０２１）．Ａｎｗｅｎｄｕｎｇｅｎ ｄｅｒ ｇｅｍｉｎａｌｅｎ Ｈｙｄｒｉｅｒｕｎｇ ｖｏｎ Ａｌｋｉｎｅｎ； ＰｈＤ Ｔｈｅｓｉｓ， Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔ， Ｄｏｒｔｍｕｎｄ
【非特許文献2】Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０２０， １４２， １８５４１－１８５５３
【非特許文献3】Ｄ． Ｎ． Ｐｒａｄａ Ｇｏｒｉ ｅｔ ａｌ，ＪＯＣ ２０１８， ８３， １２７９８－１２８０５
【非特許文献4】Ｂ． Ｍ． Ｔｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ， ＪＡＣＳ ２０１６， １３８， ２９８１－２９８４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
このような予備的なデータでは、チャンスは限られており、適度に一般的な水素化Ｃ－Ｈ挿入プロトコルを確立するという目標は、（過度に）野心的であると思われた。さらに、１，３－エンインは［Ｃｐ＊Ｒｕ］－断片に非常に強固に結合することが知られており、したがって、このような触媒によってもたらされる様々な他の反応において、過去に問題となる基質が証明されていた。そのため、ｇｅｍ－水素化反応に適切に使用できるかどうかはまったく不明であった。これが事実であることが証明されただけでなく、続くＣ－Ｈ挿入反応は、真に可能であることが判明した。最も注目すべきは、これらの反応によって、医薬化学に直ちに関連する（スピロ環式）構成ブロックへのアクセスが可能になったことである。並行して、収集された機構学的情報により、この種の変換に対する理解が新たなレベルに達した。
【0005】
これらの考察に基づき、本発明者らは、驚くべきことに、内部アルキンのｇｅｍ－水素化反応のプロセスを提供することに成功した。本発明者らは、基質としてプロパルギル型ステアリング置換基を有する１，３－エンインの場合、ｇｅｍ－水素化反応が位置選択的に起こり、反応性中間体としてビニルカルベン錯体を与えることを見出した。このビニルカルベン錯体は、ステアリング基自体、または他の適切に配置されたエーテル、アセタール、オルトエステル、アミド、スルホンアミド、またはカルバメート置換基上の１級、２級、または３級Ｃ－Ｈ結合に挿入することができる。
【0006】
例えば、Ｄ． Ｎ． Ｐｒａｄａ Ｇｏｒｉ ｅｔ ａｌ，ＪＯＣ ２０１８， ８３， １２７９８－１２８０５およびＢ． Ｍ． Ｔｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ， ＪＡＣＳ ２０１６， １３８， ２９８１－２９８４に記載されているように、オレフィン性側鎖を有する５員カルボ環または複素環からなる構造的に関連のある生成物は、機構的に全く異なる経路で製造されている。
【0007】
Ｄ．Ｎ． Ｐｒａｄａ Ｇｏｒｉらは、古典的なＨｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ触媒により触媒されエンインのメタセシス反応と、それに続く主に生成した生成物の部分還元反応について述べている。Ｇｏｒｉが記載した変換は形式的には還元的環化反応であるが、還元剤としてトリエチルシランを使用しており、必ず水素ガス（または重水素のような同位体）を使用するがシランを使用しない本願明細書に記載した水素化Ｃ－Ｈ官能基化反応とは異なっている。したがって、本プロセスは、メカニズム的に異なるだけでなく、根本的に温和で原子経済的である。
【0008】
Ｂ．Ｍ． Ｔｒｏｓｔらは、アルケン基の１つが塩化アリルの一部であるジエン基質を必要とする表２に示す反応を記載している。Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔらによって記載された反応は、塩化アリルへの触媒の酸化的挿入によって形成されるアリルルテニウム中間体を含む古典的な「メタロ－エン」反応であり、塩化アリルは脱離基として機能するが、脱離基は失われるため廃棄される。対照的に、本特許出願の変換は、還元的ステップ（水素化）により形成されるルテニウムカルベン中間体を含むことが提案されており、したがって、機構的に根本的に異なっている。
【0009】
前記先行技術文献に開示されているプロセスはいずれも本出願とは関係なく、ここに開示されているような化合物は前記先行技術文献では製造されていない。
【課題を解決するための手段】
【0010】
より詳細には、本発明は、内部アルキンのｇｅｍ－水素化によるＣ－Ｈ挿入のための方法に関し、
式（Ｉ）の化合物が有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化され、それによって式（ＩＩ）の化合物が得られる：
式（Ｉ）の化合物が有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化され、それによって式（ＩＩ）の化合物が得られる：
【化1】
【0011】
ここで、式（Ｉ）および（ＩＩ）において
－ Ｒ１およびＲ２それぞれ独立して、以下を表し、
〇 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
〇 Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく；
－ Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、以下を表し、
〇 ＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）；または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ３およびＲ４は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく；
－ Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下を表し、
〇 水素、重水素、
〇 Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、
〇 ＮＲＮ１ＲＮ２、ここでＲＮ１はアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基、または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、ＲＮ２がＣ１～Ｃ１２アルキル基を表し、またはＲＮ１およびＲＮ２がそれぞれＣ１～Ｃ１２アルキル基を表し、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく、
－ ここで、Ｒ１およびＲ２が互いに環系を形成しない場合、Ｒ２およびＲ３が互いに環系を形成することができ、並びに／または、Ｒ３およびＲ４が互いに環を形成しない場合、Ｒ４およびＲ５は互いに環系を形成することができ；
－ ここで、Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）２、ＯまたはＮＲＮを表し、ここで、ＲＮは、アリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、
－ ただし、ＱがＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、またはＣ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）２を表す場合、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、環中でＯまたはＮＲＮと互いに環系を形成し、ＲＮがアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、
Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、ヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３を表し、
Ｒ６は、水素、重水素、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、そして
Ｒ１、Ｒ２、それぞれ独立して以下を表し：
〇 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
〇 Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒｕ触媒は、式（ＩＩＩ）で表され、
ここで、Ｒｃｐ１～Ｒｃｐ５は、それぞれ独立して、分枝状または直鎖状であってもよいＣ～Ｃ１５アルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、ＯＲＨまたはＮＲＨ
２、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）２を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＢＦ４、ＰＦ６，Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）を表し、Ｌはリガンド、または、そのダイマー、そのトリマーもしくはそのテトラマー、例えば［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４である。
－ Ｒ１およびＲ２それぞれ独立して、以下を表し、
〇 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
〇 Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく；
－ Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、以下を表し、
〇 ＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）；または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ３およびＲ４は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく；
－ Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下を表し、
〇 水素、重水素、
〇 Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、
〇 ＮＲＮ１ＲＮ２、ここでＲＮ１はアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基、または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、ＲＮ２がＣ１～Ｃ１２アルキル基を表し、またはＲＮ１およびＲＮ２がそれぞれＣ１～Ｃ１２アルキル基を表し、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく、
－ ここで、Ｒ１およびＲ２が互いに環系を形成しない場合、Ｒ２およびＲ３が互いに環系を形成することができ、並びに／または、Ｒ３およびＲ４が互いに環を形成しない場合、Ｒ４およびＲ５は互いに環系を形成することができ；
－ ここで、Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）２、ＯまたはＮＲＮを表し、ここで、ＲＮは、アリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、
－ ただし、ＱがＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、またはＣ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）２を表す場合、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、環中でＯまたはＮＲＮと互いに環系を形成し、ＲＮがアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、
Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、ヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３を表し、
Ｒ６は、水素、重水素、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、そして
Ｒ１、Ｒ２、それぞれ独立して以下を表し：
〇 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
〇 Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒｕ触媒は、式（ＩＩＩ）で表され、
【化2】
【0012】
Ｒｕ触媒のリガンド（配位子）Ｌは、ＣＯＤ、ＮＢＤ、（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）ＣＮ、または（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）２Ｏ、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、置換ピリジン、η－アレーン、Ｈ２、および当該技術分野で公知のさらに一般的な容易に解離する供与性のリガンドから任意に選択される。
【0013】
好ましくは、Ｒｕ触媒は［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４（クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）テトラマー）である。この触媒および関連触媒は、例えば［Ｃｐ＊Ｒｕ（ＭｅＣＮ）３］ＰＦ６を、塩化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムなどの適切な塩化物源と反応させることにより、その場で生成させることもできる。または、適切なＲｕ（＋３）前駆体、例えばオリゴマー錯体［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ２］ｎの還元によってその場で生成させることができる。
【0014】
この方法で使用される水素は、Ｈ２、およびその同位体、例えば、ＨＤ、またはＤ２、またはＨ、Ｄ、およびＴの任意の組み合わせでよく、Ｔ２を含み、ここで、Ｄは重水素、Ｔは三重水素を表す。
【0015】
任意の２つのＲ１～Ｒ６のような基が、任意に互いに環を形成するように定義される場合、前記Ｒ１～Ｒ６のうちの２つが、同じ炭素原子上のそれぞれのＲ基、または近接するＲ基、またはさらに離れたＲ基と環系を形成していることが意図される。前記環は、Ｏ、ＮもしくはＳまたはそれらの置換もしくは保護形態のようなヘテロ原子を環系に含んでいてもよい。
【0016】
内部アルキンのｇｅｍ－水素化（ゲム－水素化）のための本発明の方法の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化され、ここで式（Ｉ）中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたは（ヘテロ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、Ｒ３およびＲ４は、任意選択で、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成し、そして、ここで
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、以下を表し、
〇 水素、ただし。任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
〇 Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下を表し、
〇 水素、重水素、
〇 Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、
〇 ＮＲＮ１ＲＮ２、ここでＲＮ１はアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基、または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、ＲＮ２がＣ１～Ｃ１２アルキル基を表すか、またはＲＮ１およびＲＮ２がそれぞれＣ１～Ｃ１２アルキル基を表し、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく、
ここで、ＱはＯまたはＮＲＮを表し、ここで、ＲＮはアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表す。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、以下を表し、
〇 水素、ただし。任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
〇 Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下を表し、
〇 水素、重水素、
〇 Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、
〇 ＮＲＮ１ＲＮ２、ここでＲＮ１はアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基、または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、ＲＮ２がＣ１～Ｃ１２アルキル基を表すか、またはＲＮ１およびＲＮ２がそれぞれＣ１～Ｃ１２アルキル基を表し、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく、
ここで、ＱはＯまたはＮＲＮを表し、ここで、ＲＮはアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表す。
【0017】
本発明の方法の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化され、式（Ｉ）においてＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、Ｒ３およびＲ４は、任意に、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成し、Ｑは、Ｏを表し、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、以下を表し、
〇 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
〇 Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成していてもよい。
〇 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
〇 Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成していてもよい。
【0018】
本発明の方法のさらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化され、ここで式（Ｉ）中、Ｒ３およびＲ４各は、独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、Ｒ３およびＲ４は、任意選択で、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成し、ＱはＯを表し、Ｒ１は水素を表し、Ｒ２は（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、以下を表し
〇 水素、重水素、
〇 Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、
〇 ＮＲＮ１ＲＮ２、ここでＲＮ１はアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基または－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、ＲＮ２はＣ１～Ｃ１２アルキル基を表すか、またはＲＮ１およびＲＮ２は各々Ｃ１～Ｃ１２アルキル基を表す、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成していてもよい。
〇 水素、重水素、
〇 Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、
〇 ＮＲＮ１ＲＮ２、ここでＲＮ１はアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基または－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、ＲＮ２はＣ１～Ｃ１２アルキル基を表すか、またはＲＮ１およびＲＮ２は各々Ｃ１～Ｃ１２アルキル基を表す、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成していてもよい。
【0019】
本発明の方法のさらに別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化され、
式（Ｉ）において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、Ｒ３およびＲ４は、任意選択で、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成し、Ｑは、ＮＲＮを表し、ここで、ＲＮは、アリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、そしてここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、以下を表し
〇 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
〇 Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下を表し、
〇 水素、重水素、
〇 Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、
〇 ＮＲＮ１ＲＮ２、ここでＲＮ１はアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基または－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、ＲＮ２はＣ１～Ｃ１２アルキル基を表すか、またはＲＮ１およびＲＮ２は各々Ｃ１～Ｃ１２アルキル基を表し、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成していてもよい。
式（Ｉ）において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、Ｒ３およびＲ４は、任意選択で、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成し、Ｑは、ＮＲＮを表し、ここで、ＲＮは、アリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、そしてここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、以下を表し
〇 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
〇 Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下を表し、
〇 水素、重水素、
〇 Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、
〇 ＮＲＮ１ＲＮ２、ここでＲＮ１はアリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基または－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、ＲＮ２はＣ１～Ｃ１２アルキル基を表すか、またはＲＮ１およびＲＮ２は各々Ｃ１～Ｃ１２アルキル基を表し、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成していてもよい。
【0020】
本発明の方法のさらに別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化され、式（Ｉ）において
－ Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、以下を表し、
〇 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
〇 Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく、
－ Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＯ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、
－ Ｒ５は水素を表し、Ｒ６は水素または（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、そして
－ ＱはＯを表す。
－ Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、以下を表し、
〇 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
〇 Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、アルキルまたはヘテロアルキルを介して互いに環系を形成してもよく、
－ Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＯ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、
－ Ｒ５は水素を表し、Ｒ６は水素または（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、そして
－ ＱはＯを表す。
【0021】
本発明の方法のさらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下で水素化され、ここで、式（Ｉ）において
ＱはＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、またはＣ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）２を表し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、環中にＯまたはＮＲＮを伴って互いに環系を形成し、ＲＮは、アリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、
Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、ヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３を表し、
Ｒ６は、水素、重水素、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、またはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、そして
Ｒ１、Ｒ２、それぞれ独立して、以下を表す：
〇 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
〇 Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル。
ＱはＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、またはＣ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）２を表し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、環中にＯまたはＮＲＮを伴って互いに環系を形成し、ＲＮは、アリールスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルスルホニル基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルコキシカルボニル基または－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）から選択される保護基を表し、
Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、ヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３を表し、
Ｒ６は、水素、重水素、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、またはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表し、そして
Ｒ１、Ｒ２、それぞれ独立して、以下を表す：
〇 水素、ただし、任意選択でＲ１、Ｒ２の少なくとも１つは水素ではなく；
〇 Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）３、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、または
〇 （Ｃ１～Ｃ１２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル。
【0022】
本発明の方法において、内部アルキンのｇｅｍ－水素化のための溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジ－ｎ－プロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、アセトン、またはそれらの混合物から選択される非プロトン性無極性有機溶媒から選択される有機溶媒である。
【0023】
本発明の方法において、式（Ｉ）の化合物を、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下、Ｈ２分圧０．１～１００ｂａｒ、好ましくは０．５～５ｂａｒ、より好ましくは０．８ｂａｒ～１．５ｂａｒで水素化する。
【0024】
式（Ｉ）の化合物は、通常、有機溶媒中、Ｒｕ触媒の存在下、０℃～１５０℃、好ましくは６０℃～８０℃の温度範囲で水素化される。
【0025】
式（Ｉ）の化合物は、通常、有機溶媒中、式（Ｉ）の化合物のモル量を基準として１～１０モル％のＲｕ触媒の存在下で水素化される。
【0026】
本発明の方法の反応時間は特に限定されず、通常３０分～６００分、好ましくは１２０分～２４０分の範囲である。
【0027】
本発明の態様の文脈において、以下の定義は、本出願を通じて使用される、より一般的な用語である。
【0028】
値の範囲が記載されている場合、その範囲内の各値および小範囲を包含することを意図している。例えば、「Ｃ１－６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、およびＣ５－６である。
【0029】
「脂肪族」という用語は、飽和および不飽和の両方、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、非環式、環式、または多環式脂肪族炭化水素を含み、これらは任意に１つ以上の官能基で置換されている。当業者には理解されるように、「脂肪族」は、本明細書において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を含むことが意図されるが、これらに限定されない。従って、用語「アルキル」は、直鎖、分岐および非環式アルキル基を含む。類似の慣例が、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般用語にも適用される。さらに、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換基および非置換基の両方を包含する。特定の実施形態において、「低級アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基（非環式、置換、非置換、分枝または非分枝）を示すために使用される。
【0030】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１～１２個の炭素原子を有する直鎖状、環状または分枝状の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１－１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキル」）。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、ｔｅｒｔ－アミル（Ｃ５）、ｎ－ヘキシル（Ｃ６）。アルキル基のその他の例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特に断らない限り、アルキル基の各例は、独立して、非置換（「非置換アルキル」）または１つ以上の置換基で置換（「置換アルキル」）されている。特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１－１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１－１０アルキルである。
【0031】
「アリール」は、６～１４個の環炭素原子を有し、芳香環系に提供されるヘテロ原子がゼロである、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６－１４アリール」）。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」はまた、上記で定義されるアリール環が、ラジカルまたは付着点がアリール環上にある１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系を含み、そのような場合、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子の数を引き続き示す。特に規定しない限り、アリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換されている、すなわち、１つ以上の置換基で置換されていない（「非置換アリール」）か、または置換されている（「置換アリール」）。特定の実施形態において、アリール基は、非置換のＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６－１４アリールである。
【0032】
アルキル基、ヘテロアルキル基またはアリール基は、任意に置換されている（例えば、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキル。一般に、用語「置換」は、用語「任意に」が先行するか否かにかかわらず、基（例えば、炭素原子または窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換時に安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応によるような変換を自発的に受けない化合物を生じる置換基で置換されることを意味する。特に断らない限り、「置換」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の与えられた構造中の２つ以上の位置が置換されている場合、置換基は各位置で同じか異なるかのいずれかである。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満足し、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載されるような任意の適切な置換基を有してもよい。特定の実施形態において、置換基は炭素原子置換基である。特定の実施形態において、置換基は、窒素原子置換基である。特定の実施形態において、置換基は、酸素原子置換基である。特定の実施形態において、置換基は、硫黄原子置換基である。
【0033】
例示的な置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、－Ｎ－ジアルキル、－ＳＨ、－Ｓ．アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ置換基は、Ｏ、Ｎ、Ｓまたはハロゲンから選択され得る。
【0034】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。
【0035】
Ｒ１～Ｒ６のいずれかが水素を表す場合、それぞれの同位体である重水素およびトリチウムも前記定義に含まれる。Ｃ－Ｈ結合への挿入も同様であり、Ｃ－Ｄ結合またはＣ－Ｔ結合への挿入も前記定義に含まれる。
【0036】
Ｒ１～Ｒ６のいずれかがヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを表す場合、前記定義には、酸素または窒素の意味での前記ヘテロ原子が、ヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを有する炭素原子に結合しているという選択肢、および前記ヘテロ原子が、ヘテロ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを有する炭素原子に直接結合していないが、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル基に含まれているという選択肢が含まれる。これらの選択肢には、前記ヘテロ原子が、Ｒ１～Ｒ６のうちの２つによって任意に形成される環構造の一部であることも含まれる。
【図面の簡単な説明】
【0037】
本発明は、以下の図および実施例によってさらに説明される。図では
図１Ａ：アルキノンの水素化メタセシス
図１Ｂ：カルベン／アルキンメタセシス（ＣＡＭ）、
図２：水素化Ｃ－Ｈ挿入
図３：アセタールの水素化Ｃ－Ｈ挿入
図４：部位選択的Ｃ－Ｈ挿入による構造の多様性
図５：ｇｅｍ－水素化によるピロリジン誘導体の生成
図６：医薬化学で一般的に使用されるスピロ環骨格
図７：例示的な下流の官能基化
試薬と条件
ａ）（ｉ）Ｏ３，ＣＨ２Ｃｌ，２－７８℃；（ｉｉ）Ｍｅ２Ｓ，－７８℃→ＲＴ，７６％；
ｂ）Ｃｏ（ａｃａｃ）３（２５ｍｏｌ％），ＰｈＳｉＨ３，Ｏ２，ＴＨＦ，６９％；
ｃ）Ｆｅ（ａｃａｃｃ）３，ＰｈＳｉＨ３，メチルアクリレート，１，２－ジクロロエタン，エチレングリコール，６０℃，７４％；
ｄ）（ｉ）Ｏ３，ＭｅＯＨ，－７８℃；（ｉｉ）ＴＥＭＰＯ，ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ，－７８℃→ＲＴ，６３％；
ｅ）（ｉ）Ｏ３，ＭｅＯＨ，－７８℃；（ｉｉ）ＴＥＭＰＯ，ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ，マグネシウムビス（モノペルオキシフタレート）六水和物（ＭＭＰＰ），－７８℃→ＲＴ，６２％；
ｆ）（ｉ）Ｏ３，ＭｅＯＨ，－７８℃；（ｉｉ）ＰｈＳＳＰｈ，－７８℃→０℃；ＦｅＳＯ７Ｈ４・２Ｏ；
ｇ）ｍＣＰＢＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，４５％（両ステップにわたって）
図８：オルソエステルの水素化Ｃ－Ｈ挿入とラクトンの生成
図１Ａ：アルキノンの水素化メタセシス
図１Ｂ：カルベン／アルキンメタセシス（ＣＡＭ）、
図２：水素化Ｃ－Ｈ挿入
図３：アセタールの水素化Ｃ－Ｈ挿入
図４：部位選択的Ｃ－Ｈ挿入による構造の多様性
図５：ｇｅｍ－水素化によるピロリジン誘導体の生成
図６：医薬化学で一般的に使用されるスピロ環骨格
図７：例示的な下流の官能基化
試薬と条件
ａ）（ｉ）Ｏ３，ＣＨ２Ｃｌ，２－７８℃；（ｉｉ）Ｍｅ２Ｓ，－７８℃→ＲＴ，７６％；
ｂ）Ｃｏ（ａｃａｃ）３（２５ｍｏｌ％），ＰｈＳｉＨ３，Ｏ２，ＴＨＦ，６９％；
ｃ）Ｆｅ（ａｃａｃｃ）３，ＰｈＳｉＨ３，メチルアクリレート，１，２－ジクロロエタン，エチレングリコール，６０℃，７４％；
ｄ）（ｉ）Ｏ３，ＭｅＯＨ，－７８℃；（ｉｉ）ＴＥＭＰＯ，ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ，－７８℃→ＲＴ，６３％；
ｅ）（ｉ）Ｏ３，ＭｅＯＨ，－７８℃；（ｉｉ）ＴＥＭＰＯ，ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ，マグネシウムビス（モノペルオキシフタレート）六水和物（ＭＭＰＰ），－７８℃→ＲＴ，６２％；
ｆ）（ｉ）Ｏ３，ＭｅＯＨ，－７８℃；（ｉｉ）ＰｈＳＳＰｈ，－７８℃→０℃；ＦｅＳＯ７Ｈ４・２Ｏ；
ｇ）ｍＣＰＢＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，４５％（両ステップにわたって）
図８：オルソエステルの水素化Ｃ－Ｈ挿入とラクトンの生成
【発明を実施するための形態】
【0038】
図２に示すように、これらのエンインのほとんどは、標準的な条件下で水素化によるＣ－Ｈ挿入が可能であることが証明された。図２に示された生成物の多くは、既知のＣＡＭベースのルートでは、－不可能とまではいかなくても－、入手が困難であることに注意することが重要である。もう一つの重要な点は、基質中のアルケンをあらかじめ構成しておくことで、１０や１８のような化合物を異性体的に純粋な形で得ることができたことである。このような構成の制御は、通常、ＣＡＭに基づく経路によっては不可能である。さらに重要な利点は、生成物１２－１７および１９－２４の合成にＣＡＭを使用した場合、カルベン前駆体として危険なジアゾメタンを必要とするのに対し、新しいルートは簡単で安全かつ便利であるという事実である。２３ｍｇ（７０％）と１．５３ｇ（７２％）の生成物が製造されたこととは独立して、実質的に同じ収率で得られた２０の製造に示されているように、まさにこの理由から、反応はうまくスケールアップする。この（そして他の）化合物も、部分的または完全に標識された形式で形成できることを改めて説明する必要はない。例えば、最も安価な重水素源としてヨウ化ペルデウテロメチルとＤ２を使用することで、［Ｄ５］－２０を作ることができた。標識化合物は医薬品化学やその他の分野で非常に重要であるため、このような簡便で、柔軟性があり、必要であれば拡張可能な化合物への参入は、非常に重要である。
【0039】
ジアゾ誘導体から誘導される一級カルベンの導入は、一般的に位置非選択的であるため、非末端アルキンを使用する場合にもＣＡＭは困難である。図２が十分に示すように、新しいｇｅｍ－水素化アプローチでは、このような生成物へのアクセスに問題はない。さらに、環状アルケン部分を含む化合物７、１１および１３は、基本的にＣＡＭ経由ではアクセスできない。今回の研究では、メチルエーテルの最も困難と思われる一次Ｃ－Ｈ結合への挿入を利用したが、（より活性化された）二次および三次Ｃ－Ｈ結合も反応にも使用可能である（１１，２３，反応式４，５）。
【0040】
図３に示すように、ｇｅｍ－水素化の注目すべき拡張は、ステアリング置換基が単純なエーテルではなくアセタールの一部であるエンイン（ｅｎｙｎｅｓ）に関係する。図３は、このような基質のコンプライアンスを利用するさまざまな方法を示している。最も重要なのは、ラクトンからスピロケタールを形成する能力であり、エンインの付加／アルキル化に続いてｇｅｍ－水素化Ｃ－Ｈ挿入を経由する２つの簡単で収率の高いステップである（化合物３３，３７を参照）。発明者らは、このアプローチの前例を知らない。しかし、重要なことは、３１や３５のような架橋配列も同様に可能であるため、この概念はスピロ環の形成に限定されないということである。
【0041】
図４に示されるように、これらの例は、一次および二次Ｃ－Ｈ結合への挿入が同様の効率で進行することを示している。したがって、２つ以上の反応部位からなる基質が、位置選択的なＣ－Ｈ挿入に適しているかどうかを調べるのは興味深いことであった。エンイン（ｅｎｙｎｅ）３８のｇｅｍ－水素化反応では、検出可能な唯一の生成物としてスピロ環１５が得られた（反応式７）。この結果は、一過性のルテニウムカルベンが、先験的にあまり活性化されていない一次Ｃ－ＯＭｅ基のＣ－Ｈ結合に挿入されたためであり、不可解である。対照的に、３９から誘導された類似の反応性中間体は、既存の複素環のメチレン基を容易に結合形成に関与させ、同様の収率で架橋の二環４０を生じさせた。この比較から、一次Ｃ－Ｈ結合の選択性は、反応速度論的なものであることが示唆され、このことは、実際のＣ－Ｈ挿入ステップは、嵩高い補助Ｃｐ＊配位子のために、強い立体的な要素をもっていることに違いないことを意味する。いずれにせよ、保護基を変えるだけで、単一の前駆体から顕著に異なる骨格を作り出す能力は、重要な利点と考えられる。この新しい方法論の手の届くところにある骨格は、無数の特許で明らかにされているように、現代の医薬化学に際立って特徴づけられており：図６に示す例はその代表的なものである。
【0042】
図５に示すように、反応の範囲はプロパルギルエーテルやアセタール以外にも及ぶ。特に、４６のようなｔｅｒｔ－アミド、－カルバメート、－スルホンアミド誘導体は、アミド基の性質が得られるピロリジン誘導体の収率に影響するにもかかわらず、良好な挙動を示すことが証明された（４７／４８を比較）。シスに配置された化合物４９と５０の排他的な形成は、もう一つの注目すべき特徴である。実際、４９はカイニン酸および関連する神経興奮剤に遠隔的に関連していると見ることができ、その構造は数え切れないほど編集されてきた。ヘミアミナール５０は貴重なＮ－スルホニルイミニウムイオンの代用品である。外部求核剤が存在しない場合、触媒的ＨＣｌによって官能基化された１，３－ジエンブロック５１に変換され、ディールス－アルダー環化付加反応に使用できるようになる。
【0043】
図７に下流の官能基化を例示したように、一般的な小環系と特にスピロ環の骨格は、過去１０年間に医薬品化学の新しいタイプの構成ブロックとして脚光を浴びた。三次元およびｓｐ３に富むテンプレートによる薬物候補の伝統的なフラット（ヘテロ）芳香族コアの置換は、大きく有益であり得る：適切に選択されれば、標的とする生物学的受容体の結合部位において、相互作用基に対する結合官能性の最適な発現が保証される。さらに、代謝安定性に関して潜在的な利点を提供し、通常、（ヘテロ）アレーンと比較して脂溶性が低く、一般的でないまたは未知の化学的空間を提供し、化学的革新と治療の進歩に多くの機会を提供する。このような状況において、同位体標識された形態でｇｅｍ－水素化によりこれらの構成ブロックを提供する能力は、重要な利点であると考えられる。
【0044】
ｇｅｍ－水素化によって、このような化合物をより大きなスケールで容易に利用できるようになることから、本発明者らは、下流での官能基化を概略的に検討することにした。化合物２０をモデル基質として選んだのは、そのイソプロペニル置換基が汎用性の高いハンドルを提供してくれるからである（図７）。５２の生成を伴うオゾン分解による二重結合の開裂と５２の生成は明らかに可能であるが、他のいくつかの変換はより複雑である。具体的には、鉄触媒を用いた水和反応により、三級アルコール誘導体５３が得られる。一過性のラジカルを酸素で捕捉するのではなく、このタイプの中間体は、５４の生成で示されるように、例えばアクリル酸エチルへの１，４－付加反応に関与することもできる。他の項目は、貴重なＴＥＭＰＯ－付加体５５または直接ケトン５６の形成を伴う、鉄触媒による脱アルケニル酸化の可能性を示し；スルホン５７は、このような単一のプラットフォームからアクセス可能な構造的および機能的多様性をさらに示す。これに関連して、化合物５６は商業的に入手可能であるが高価な構成ブロックであり、この新しいルートはスケールアップして、望ましい場合には標識化された形態で提供できることに注目すべきである。図７に示した化学反応を、上述のイソプロペニル（または関連するアルケニル）置換基を有する他の（スピロ環式）生成物に外挿すると、医薬化学および化学生物学のための多数の貴重な骨格が得られるはずである。
【0045】
図８に示すように、ｇｅｍ－水素化のもう一つの注目すべき拡張は、ステアリング置換基が単純なエーテルやアセタールではなくオルトエステルの一部であるエンインに関係する。加水分解すると、対応するラクトンが得られる。
【実施例】
【0046】
実験パート
特に断りのない限り、すべての反応はアルゴン雰囲気下、火炎乾燥したシュレンク製ガラス器具を用いて行った。溶媒はアルゴン雰囲気下、指示した乾燥剤上で蒸留して精製した：ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ（Ｍｇ／アントラセン）、ヘキサン（Ｎａ／Ｋ）、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ（Ｍｇ）、１，２－ジクロロエタン、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２（ＣａＨ２）。ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、Ｅｔ３Ｎは、モレキュラーシーブを用いた吸収溶媒精製システムで乾燥させた。１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＤ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２は、凍結－ポンプ－融解サイクル（３回）を経て脱気し、モレキュラーシーブ上で保存した。フラッシュクロマトグラフィ：Ｍｅｒｃｋ Ｇｅｄｕｒａｎ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０（４０－６３μｍ）。ＴＬＣは、ＫＭｎＯ４、アニスアルデヒド、またはモリブダトリン酸（ＥｔＯＨ中５％）で染色した。
特に断りのない限り、すべての反応はアルゴン雰囲気下、火炎乾燥したシュレンク製ガラス器具を用いて行った。溶媒はアルゴン雰囲気下、指示した乾燥剤上で蒸留して精製した：ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ（Ｍｇ／アントラセン）、ヘキサン（Ｎａ／Ｋ）、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ（Ｍｇ）、１，２－ジクロロエタン、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２（ＣａＨ２）。ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、Ｅｔ３Ｎは、モレキュラーシーブを用いた吸収溶媒精製システムで乾燥させた。１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＤ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２は、凍結－ポンプ－融解サイクル（３回）を経て脱気し、モレキュラーシーブ上で保存した。フラッシュクロマトグラフィ：Ｍｅｒｃｋ Ｇｅｄｕｒａｎ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０（４０－６３μｍ）。ＴＬＣは、ＫＭｎＯ４、アニスアルデヒド、またはモリブダトリン酸（ＥｔＯＨ中５％）で染色した。
【0047】
水素ガス（Ｎ５０、≧９９．９９９ｖｏｌ％）はＡｉｒ Ｌｉｑｕｉｄｅから購入し、精製せずに使用した。重水素ガス（９９．８原子％Ｄ、純度９９．９９５％）はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。Ｈ２、Ｄ２、いずれも標準的なバルーン技術で取り扱った。
【0048】
特に断りのない限り、市販の化合物（ａｂｃｒ，Ａｃｒｏｓ，ＴＣＩ，Ａｌｄｒｉｃｈ，ＡｌｆａＡｅｓａｒ）はすべて入手したものを使用した。ルテニウム錯体［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４は文献の手順に従って調製した。Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ １９９０，９（６），１８４３－１８５２。異なる基質の合成に必要な構成ブロックは、引用文献（下記参照）に従って調製した。
【0049】
基質の製造
非商業用構成ブロック
上記の構成ブロックは、文献の手順に従って調製した。
非商業用構成ブロック
【化3】
【0050】
４－（シクロヘキシル－１－エン－１－イル）－２－メチルブト－３－イン－２－オール（Ｓ１０）
ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１７．７ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の１－エチニルシクロヘキシル－１－エン（３．００ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと添加した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアセトン（６．２ｍＬ、８４．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと導入する前に、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（４．１２ｇ、８９％）。
【化4】
【0051】
１－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）シクロペンタン－１－オール（Ｓ１１）
ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．２ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－メチルブト－１－エン－３－イン（１．５０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと添加した。ＴＨＦ（７ｍＬ）中のシクロペンタノン（３．０ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと導入する前に、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４、減圧下溶媒を留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（２．４７ｇ、７３％）。
【化5】
【0052】
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（３－メチルブタ－３－エン－１－イン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｓ１２）
ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、５．１ｍＬ、８．２ミリモル）を、－７８℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－メチルブタ－１－エン－３－イン（６３０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。混合物を－７８℃で１５分間攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－Ｂｏｃ－３－アゼチジノン（１．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと導入した。攪拌は－７８℃で１５分間続けた後、混合物を６０分間かけて－２０℃に加温した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加え、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で水相を抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製し、白色固体（１．１５ｇ、８３％）として標記化合物を得た。
【化6】
【0053】
４－（３－メチルブタ－３－エン－１－シン－１－イル）－１－トシルピペリジン－４－オール（Ｓ１３）
１－トシルピペリジン－４－オン（２５３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から同様に調製した；無色油状物（３６２ｍｇ、５７％）。
【化7】
【0054】
４－（３－メチルブタ－３－エン－１－イン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（Ｓ１４）
テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（４１７ｍｇ、４．２ｍｇ）から同様に調製した；無色油状物（４８１ｍｇ、７０％）。
【化8】
【0055】
３－（３－メチルブタ－３－エン－１－イン－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（Ｓ１５）
テトラヒドロフラン－３－オン（２３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）から同様に調製した；無色油状物（３９１ｍｇ、９６％）。
【化9】
【0056】
１－シクロヘキシル－４－メチルペント－４－エン－２－イン－１－オン（Ｓ１６）
ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－メチルブト－１－エン－３－イン（２００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でゆっくりと加えた。混合物をこの温度で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサンカルボキサミド（Ｓ９）（４３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。撹拌を－７８℃で１５分間、－２０℃で６０分間続けた。ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９８：２）で精製し、表題化合物を淡黄色オイルとして得た（３７７ｍｇ、８５％）。
【化10】
【0057】
ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニル－３－メトキシアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｓ１７）
ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニル－３－メトキシアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｓ１７）。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアルコールＳ１（３．０５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（３３４ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温でゆっくりと加えた。混合物を３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＭｅＩ（１．１ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を注意深く加えた。さらに１０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を導入し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１～５：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（２．８５ｇ、９７％（ｗｒｔ．ＮａＨ））。
【化11】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアルコールＳ１（３．０５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（３３４ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温でゆっくりと加えた。混合物を３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＭｅＩ（１．１ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を注意深く加えた。さらに１０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を導入し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１～５：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（２．８５ｇ、９７％（ｗｒｔ．ＮａＨ））。
【0058】
ソノガシラカップリング
ｔｅｒｔ－ブチル（２，５－ジメチルヘキシル－５－エン－３－イン－２－イル）カルバメ－ト（Ｓ１８）
ＮＥｔ３（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２－ブロモプロパ－１－エン（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２－メチルブト－３－イン－２－イル）カルバメ－ト（２５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）を導入した。層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１～１０：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（１６５ｍｇ、５４％）。
ｔｅｒｔ－ブチル（２，５－ジメチルヘキシル－５－エン－３－イン－２－イル）カルバメ－ト（Ｓ１８）
【化12】
【0059】
Ｎ－（２，５－ジメチルヘキシル－５－エン－３－イン－２－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（Ｓ１９）
プロパルギルアミンＳ６（２．００ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）から淡黄色オイル（１．８５ｇ，７９％）として同様に調製した；。
【化13】
【0060】
ｇｅｍ－水素化／ＣＨ挿入のための基質
アルキル化経由
１－（３－メトキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）シクロヘキサ－１－エン（５）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアルコールＳ１０（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＮａＨ（１０９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で加えた。攪拌を室温で３０分間続けた後、ＭｅＩ（０．５７ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）を導入した。さらに１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）、水（６ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０～４０：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（２１０ｍｇ、６４％）。
アルキル化経由
１－（３－メトキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）シクロヘキサ－１－エン（５）
【化14】
【0061】
（３－（メトキシ－［Ｄ］）－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）シクロヘキサ－１－エン（［Ｄ１］－５）
モノ－脱ウテロ－ヨウ化メチルを用いて同様の方法で調製した；無色オイル（２８７ｍｇ、８８％）。
【化15】
【0062】
１－（３－（メトキシ－［Ｄ２］）－３－メチルブタ－１－インー１－イル）シクロヘキサ－１－エン（［Ｄ２］－５）
ヨウ化ジデウテロメチルを用いて同様の方法で調製した；無色オイル（２８２ｍｇ，８６％）。
【化16】
【0063】
１－（３－（［Ｄ３］－メトキシ）－３－メチルブト－１－イン－１－イル）シクロヘキス－１－エン（［Ｄ３］－５）
ＣＤ３Ｉを用いて同様の方法で調製した。無色オイル（２５０ｍｇ、７６％）。
【化17】
【0064】
１－メトキシ－１－（３－メチルブタ－３－エン－１－インー１－イル）シクロペンタン（Ｓ２０）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアルコールＳ１１（２８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＮａＨ（１１２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．５８ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）を導入した。室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）、水（６ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０～４０：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（２２５ｍｇ、７３％）。
【化18】
【0065】
１－（（１－メトキシシクロブチル）エチニル）シクロヘキ－１－エン（Ｓ２１）
シクロブタノンと１－エチニルシクロヘキ－１－エンから同様の方法で調製した；無色オイル（２３０ｍｇ、９４％）。
【化19】
【0066】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－１－メトキシ－５－メチル－１－（３－メチルブタ－３－エン－１－インー１－イル）シクロヘキサン（Ｓ２２）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のアルコールＳ５（１７５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で加えた。混合物を２０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．２５ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を導入した。さらに２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０－１００：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（２５．９ｍｇ、１４％）。
【化20】
【0067】
（３－メトキシ－３－メチルブト－１－イン－１－イル）シクロヘキサン（６０）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアルコールＳ３（３００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＮａＨ（１０８ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．５６ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を導入した。さらに１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）、水（６ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０～４０：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（２６８ｍｇ、８２％）。
【化21】
【0068】
１－（３－（メトキシメトキシ）－３－メチルブト－１－イン－１－イル）シクロヘキス－１－エン（Ｓ２３）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアルコールＳ１０（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＮａＨ（８８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＭＯＭＣｌ（０．２８ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと導入した。室温で１８時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）、水（６ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０～３０：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（１６９ｍｇ、４４％）。
【化22】
【0069】
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）－３－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｓ２４）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のアルコールＳ１２（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（５１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で加えた。混合物を２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテ－ト（０．３１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を導入した。室温で１５分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（２７１ｍｇ、９１％）。
【化23】
【0070】
ワンポットアルキニル化／Ｏ－アルキル化経由
ｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－３－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｓ２５）
ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．０７ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７．４ｍＬ）中の２－メチル－１－ブテン－３－イン（１２２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、－７８℃で添加し、得られた混合物をその温度で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の１－Ｂｏｃ－３－アゼチジノン（２１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、混合物を１５分間撹拌した後、１時間かけて－２０℃まで温めた。ＤＭＳＯ（４．８ｍＬ）中のＭｅＩ（０．３１ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１時間以内に室温に到達させた。ＮＨ４Ｃｌ溶液（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）を加え、二相混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１～１０：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（２７０ｍｇ、８８％）。より大きなスケールで実施した場合、生成物の収率はさらに高かった（２．１６ｇ，９２％）。
ｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－３－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｓ２５）
【化24】
【0071】
ｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシ－［Ｄ３］）－３－（３－メチルブタ－３－エン－１－インー１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（［Ｄ３］－Ｓ２５）
１－Ｂｏｃ－３－アゼチジノンおよびＣＤ３Ｉから同様に調製した；無色オイル（２７６ｍｇ，８８％）。
【化25】
【0072】
４－メトキシ－４－（３－メチルブタ－３－エン－１－インー１－イル）－１－トシルピペリジン（Ｓ２６）
１－トシルピペリジン－４－オンから同様の方法で調製した；無色固体（３３２ｍｇ、７９％）。
【化26】
【0073】
４－メトキシ－４－（３－メチルブタ－３－エン－１－インー１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（３８）
テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンから同様の方法で調製した；無色オイル（１６４ｍｇ、７３％）。
【化27】
【0074】
５－メトキシ－２，２－ジメチル－５－（３－メチルブタ－３－エン－１－インー１－イル）－１，３－ジオキサン（Ｓ２７）
２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－オンから同様の方法で調製した；淡黄色オイル（１９８ｍｇ，７６％）。
【化28】
【0075】
ｔｅｒｔ－ブチル６－メトキシ－６－（３－メチルブタ－３－エン－１－インー１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｓ２８）
対応するスピロケトンから同様の方法で調製した；淡黄色オイル（３３６ｍｇ，９３％）。
【化29】
【0076】
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペント－３－エン－１－イン－１－イル）－３－メトキシアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｓ２９）
１－Ｂｏｃ－３－アゼチジノンおよび（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（ペント－２－エン－４－イン－１－イルオキシ）シラン（Ｓ７）から同様の方法で調製した；無色オイル（４００ｍｇ，８９％）。
【化30】
【0077】
ｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－３－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｓ３０）の調製
Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノン（１８５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；無色オイル（１２７ｍｇ，４８％）。
【化31】
【0078】
３－メトキシ－３－（３－メチルブタ－３－エン－１－インー１－イル）テトラヒドロフラン（Ｓ３１）
テトラヒドロフラン－３－オン（２２５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；無色オイル（３２９ｍｇ，７６％）。
【化32】
【0079】
１－メトキシ－１－（プロパ－２－イン－１－イル）シクロヘキサン（９）
オキシランＳ２（１．２９ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中のリチウムアセチリドエチレンジアミン錯体（１．３８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温に戻し、攪拌を５日間続けた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨＣｌ（２Ｍ、２５ｍＬ）、飽和ＣｕＳＯ４溶液（２５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１～１０：１）で精製し、対応するホモプロパルギルアルコール（８６１ｍｇ、５４％）を得た。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のこのホモプロパルギルアルコール（４０９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（６３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．２０ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）を導入した。室温でさらに２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）を導入し、層を分離した。水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０～５０：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（１９６ｍｇ、４８％）。
【化33】
【0080】
ソノガシラカップリング経由
（Ｅ）－（４－（１－メトキシシクロヘキシル）ブタ－１－エン－３－エン－１－イル）トリメチルシラン（８）
ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．９７ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（１０６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の（Ｅ）－（２－ブロモビニル）トリメチルシラン（５００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）およびアルキンＳ４（５００ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）を導入した。層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０～１００：１－５０：１）で精製し、表題化合物を淡橙色オイルとして得た（２８８ｍｇ、４４％）。
（Ｅ）－（４－（１－メトキシシクロヘキシル）ブタ－１－エン－３－エン－１－イル）トリメチルシラン（８）
【化34】
【0081】
エチル（Ｅ）－５－（１－メトキシシシクロヘキシル）ペント－２－エン－４－イノエ－ト（Ｓ３２）
ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．９２ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（１０１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－ブロモアクリル酸（５００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）およびアルキンＳ４（４３４ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）を導入した。層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０～４０：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（３７６ｍｇ、６０％）。
【化35】
【0082】
（４－（１－メトキシシシクロヘキシル）ブタ－１－エン－３－イン－２－イル）トリメチルシラン（Ｓ３３）
ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．９７ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（１０６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の（１－ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）トリメチルシラン（５００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）およびアルキンＳ４（５００ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）を導入した。層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０－１００：１～５０：１）およびＨＰＬＣで精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（１２０ｍｇ、１８％）。
【化36】
【0083】
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ジエトキシメチル）ブト－３－エン－１－イン－１－イル）－３－メトキシアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｓ３４）
ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニル－３－メトキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２１１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）（Ｓ１７）および２－ブロモプロペナールジエチルアセタール（２５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製し、無色オイル（６９．２ｍｇ，２２％）を得た。
【化37】
【0084】
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メチレンペント－１－イン－１－イル）－３－メトキシアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｓ３５）
ｔｅｒｔ－ブチル３－エチニル－３－メトキシアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｓ１７）（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（（３－ブロモブ－３－エン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（Ｓ８）（３２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍｍｏｌ）中の溶液を、ＮＥｔ３（０．５ｍＬ）中のＣｕＩ（４．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．６ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＴＬＣが完全転化を示すまで周囲温度で撹拌した。混合物をＦｌｏｒｉｓｉｌのプラグを通してろ過し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで溶出した。合わせた濾液をＨＣｌ（０．１Ｍ、１５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、８５：１５）で精製すると、表題化合物が無色オイルとして得られた（７６．７ｍｇ、１９％）。
【化38】
【0085】
ｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）ブト－３－エン－１－イン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｓ３６）
アルキンＳ１７（２１１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と２－ブロモ－３，３，３－トリフルオロ－１－プロペン（２２７．０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；淡黄色オイル（２１７ｍｇ，７２％）。
【化39】
【0086】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メトキシアゼチジン－３－イル）エチニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（Ｓ３７）
アルキンＳ１７（２１７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＮ－Ｂｏｃ－４－トリフルオロメタンスルホニルオキシ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（３９８．０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；無色オイル（４００．０ｍｇ，９９％）。
【化40】
【0087】
ｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－３－（（５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）エチニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｓ３８）
アルキンＳ１７（２０９ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）と４－ブロモフラン－２（５Ｈ）－オン（２０９．５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；無色オイル（２５５ｍｇ，８０％）。
【化41】
【0088】
ｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－３－（３－（（トリメチルシリル）メチル）ブタ－３－エン－１－イン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｓ３９）
アルキンＳ１７（２０９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－アリル－トリメチルシラン（２７２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；無色オイル（２５５ｍｇ，８０％）。
【化42】
【0089】
アセタールシリーズ
２－シシクロヘキシル－２－（３－メチルブタ－３－エン－１－インー１－イル）－１，３－ジオキサン１－シシクロヘキシル（３０）
オルトギ酸トリメチル（０．１１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）およびｐ－ＴｓＯＨ－Ｈ２Ｏ（６．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、１，３－プロパンジオール（４．０ｍＬ）中の４－メチルペント－４－エン－２－イン－１－オン（Ｓ１６）（１５０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２４時間撹拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）でクエンチした。水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物を淡黄色オイルとして得た（１６９ｍｇ，８５％）。
２－シシクロヘキシル－２－（３－メチルブタ－３－エン－１－インー１－イル）－１，３－ジオキサン１－シシクロヘキシル（３０）
【化43】
【0090】
（１，１－ジメトキシ－４－メチルペント－４－エン－２－イン－１－イル）シクロヘキサン（Ｓ４０）
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の１－シクロヘキシル－４－メチルペント－４－エン－２－イン－１－オン（Ｓ１６）（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でオルトギ酸トリメチル（０．４７ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｐ－ＴｓＯＨ－Ｈ２Ｏ（６．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。ＧＣ／ＭＳが完全転化を示した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）を導入し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物を淡黄色オイルとして得た（１８９ｍｇ、定量）。
【化44】
【0091】
２－シシクロヘキシル－２－（３－メチルブタ－３－エン－１－イン－１－イル）－１，３－ジオキソラン（Ｓ４１）
オルトギ酸トリメチル（０．１１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）およびｐ－ＴｓＯＨ－Ｈ２Ｏ（６．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、エチレングリコ－ル（４．０ｍＬ）中の１－シクロヘキシル－４－メチルペント－４－エン－２－イン－１－オン（Ｓ１６）（１５０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２４時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物を淡黄色オイルとして得た（１６７ｍｇ，８９％）。
【化45】
【0092】
２－メトキシ－２－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）テトラヒドロフラン（３２）
ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，４．２５ｍＬ，６．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－メチル－１－ブテン－３－イン（５００ｍｇ，７．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、－７８℃で加え、その温度で３０分間撹拌した。ＢＦ３－ＯＥｔ２（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ，８．３ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、γ－ブチロラクトン（０．７０ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと導入した。混合物を室温まで温め、攪拌を１８時間続けた。ＮＨ４Ｃｌ溶液（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）を０℃で加えた。二相混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１～３：２～１：１）で精製し、対応するγ－ヒドロキシケトン、そのラクトールおよびその酪酸エステルの混合物（６９２ｍｇ、～６０％）を得た。この混合物（２００ｍｇ，～１．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ｐ－ＴｓＯＨ－Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を導入した。混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１）で精製し、表題物を無色オイルとして得た（１２６ｍｇ、５８％）。
【化46】
【0093】
２－イソプロポキシ－２－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）テトラヒドロフラン（Ｓ４２）
ＭｅＯＨの代わりにｉＰｒＯＨを用いて同様の方法で調製した（１０１ｍｇ、３４％）。
【化47】
【0094】
２－（（４－（シクロへクサ－１－エン－１－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－イル）ｏｘｙ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ｓ４３）
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．１４ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸一水和物（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の４－（シクロヘックス－１－エン－１－イル）－２－メチルブト－３－イン－２－オール（２００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）（Ｓ１０）の溶液に０℃で加え、得られた混合物をこの温度で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）を導入し、層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９８：２）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（９０．２ｍｇ、３０％）。
【化48】
【0095】
シリルエーテル誘導体
トリメチル（（４－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）シラン（３９）
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の４－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（Ｓ１４）（１５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－イミダゾ－ル（７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を１回に分けて加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。ＴＭＳＣｌ（０．１２ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌を続けた。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ、９８：２）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（２１１ｍｇ、９２％）。
トリメチル（（４－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）シラン（３９）
【化49】
【0096】
４－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）－１－トシル－４－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン（Ｓ４４）
４－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）－１－トシルピペリジン－４－オール（Ｓ１３）（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；無色オイル（２４５ｍｇ，９９％）。
【化50】
【0097】
トリメチル（（３－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）シラン（Ｓ４５）
３－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（Ｓ１５）（２００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、から同様の方法で調製した；無色オイル（２００ｍｇ，６８％）。
【化51】
【0098】
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－メチルブト－３－エン－１－イン－１－イル）－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｓ４６）
ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，０．８８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の２－メチルブト－１－エン－３－イン（１５３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でゆっくりと加えた。混合物を－７８℃で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノン（１９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を－７８℃で１５分間撹拌した後、６０分かけて－２０℃まで温めた。ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を導入し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製し、対応するｔｅｒｔ－アルコールをわずかに不純な形で得た（２００ｍｇ、～７０％）。ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のこの化合物（２００ｍｇ，～０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－イミダゾ－ル（６３ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、ＴＭＳＣｌ（０．１１ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を導入し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９８：２）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（１５０ｍｇ、６５％）。
【化52】
【0099】
プロパルギルアミン誘導体
ｔｅｒｔ－ブチル（２，５－ジメチルヘキシル－５－エン－３－イン－２－イル）（メチル）カルバメ－ト（Ｓ４７）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のカルバメ－トＳ１８（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で加えた。混合物を３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．１０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を導入した。室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４０：１～２０：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（１４８ｍｇ、８７％）。
ｔｅｒｔ－ブチル（２，５－ジメチルヘキシル－５－エン－３－イン－２－イル）（メチル）カルバメ－ト（Ｓ４７）
【化53】
【0100】
Ｎ－（２，５－ジメチルヘキシル－５－エン－３－イン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルベンゼンスルホンアミド（４６）
エンインＳ１９（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から無色オイルとして同様の方法で調製した（２７０ｍｇ、８６％）。
【化54】
【0101】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，５－ジメチルヘキシル－５－エン－３－イン－２－イル）－Ｎ－トシルグリシネ－ト（Ｓ４８）
水素化ナトリウム（２６．０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のエンインＳ１９（２００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルブロモ酢酸（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を導入し、溶液を４時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（２３０．０ｍｇ、８２％）。
【化55】
【0102】
Ｎ－（２，５－ジメチルヘクス－５－エン－３－イン－２－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（Ｓ４９）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のエンインＳ１９（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温でゆっくりと加えた。混合物を３０分間撹拌した後、ＭＯＭＣｌ（０．１８ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を導入した。室温で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１～１０：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（２９０ｍｇ、８３％）。
【化56】
【0103】
水素化Ｃ－Ｈ挿入反応
代表的な手順
４－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン（７）の調製
［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４（２．３ｍｇ，２ｍｏｌ％）を、アルゴン雰囲気下、火炎乾燥したシュレンク管中の１，２－ジクロロエタン（１．１ｍＬ，０．１Ｍ）中のエンイン５（１９．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。Ｈ２の雰囲気（常圧、バル－ンにＨ２を充填）を保ちながら、フラスコを予熱したオイルバス（７０℃）に浸す前に、Ｈ２を混合物を通して２分間バブリングした。７０℃で３時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ、１：０～４０：１）で精製し、表題化合物を無色オイルとして得た（１７．４ｍｇ，８９％）。
代表的な手順
４－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン（７）の調製
【化57】
【0104】
４－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－３，３－［Ｄ２］（［Ｄ２］－７）
Ｈ２ガスの代わりにＤ２を用いて、エンイン５から代表的手順に従って調製した（１９．１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）；無色オイル（１５．９ｍｇ，８１％）。
【化58】
【0105】
４－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン－４，５，５－［Ｄ３］（［Ｄ３］－７）
エンイン［Ｄ３］－５（２４．３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から代表的手順に従って調製した；無色オイル（１９．０ｍｇ，７７％）。
【化59】
【0106】
グラムスケール反応、ｔｅｒｔ－ブチル７－（プロパ－１－エン－２－イル）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２０）の調製
火炎乾燥した２つ口丸底フラスコに［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４（１８３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコを排気し、Ｈ２で再充填した（針と隔膜を介して水素で満たした風船を取り付ける方法）。１，２－ジクロロエタン（８５ｍＬ）中のエンインＳ２５（２．１２ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、フラスコを予熱オイルバス（７０℃）に浸す前に、静的Ｈ２雰囲気（常圧、バル－ンにＨ２を充填）に保ちながら導入した。７０℃で３時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却し、フラスコを排気し、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１～１０：１）で精製し、表題化合物を淡黄色オイルとして得た（１．５３ｇ、７２％）。
【化60】
【0107】
（Ｅ）－（２－（１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）ビニル）トリメチルシラン（１０）
エンイン８（２６．９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った；無色オイル（２２．３ｍｇ，９２％）を得た。
【化61】
【0108】
４－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－メトキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン（１１）
エンインＳ２３（３２．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った；無色オイル（２６．８ｍｇ，８２％，ジアステレオマ－の混合物～２：１）を得た。
【化62】
【0109】
３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１－オキサスピロ［４．４］ノナン（１２）
エンインＳ２０（３２．２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った；無色オイル（２２．９ｍｇ，７０％）を得た。
【化63】
【0110】
７－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－オキサスピロ［３．４］オクタン（１３）
エンインＳ２１（１８．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った；無色オイル（９．７ｍｇ，５２％，７５％ＮＭＲ）を得た。
【化64】
【0111】
３－（プロパ－１－エン－２－イル）－８－トシル－１－オクサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１４）
エンインＳ２６（３７．１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った；無色オイル（３０．２ｍｇ，８１％）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタン（１：１）中の濃縮溶液をゆっくり蒸発させることにより、Ｘ線分析に適した単結晶を得た。
【化65】
【0112】
３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，８－ジオキサスピロ［４．５］デカン（１５）
エンイン３８（２１．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った；無色オイル（１４．９ｍｇ，６７％）を得た。
【化66】
【0113】
８，８－ジメチル－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，７，９－トリオキサスピロ［４．５］デカン（１６）
エンインＳ２７（２２．７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った；無色オイル（１８．０ｍｇ，７９％）を得た。
【化67】
【0114】
（５Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）－６－イソプロピル－９－メチル－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン（１７）
エンインＳ２２（２１．３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った；無色オイル（７．８ｍｇ，３６％；単一異性体、イソプロペニル立体化学は不明）を得た。
【化68】
【0115】
エチル（Ｅ）－３－（１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）アクリレ－ト（１８）
エンインＳ３２（２８．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った；無色オイル（１８．２ｍｇ、６４％）を得た。
【化69】
【0116】
（１－（１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）ビニル）トリメチルシラン（１９）
エンインＳ３３（２５．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った；無色オイル（２１．４ｍｇ，８３％）を得た。
【化70】
【0117】
ｔｅｒｔ－ブチル７－（プロパ－１－エン－２－イル）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート－６，６，７，８，８－［Ｄ５］（［Ｄ５］－２０）
エンイン［Ｄ３］－Ｓ２５（３３．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った、ただしＨ２ガスの代わりにＤ２を使用した；無色オイル（２３．５ｍｇ、６９％）を得た。
【化71】
【0118】
ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，３－ジエトキシプロパ－１－エン－２－イル）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２１）
エンインＳ３４（３０．７ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；無色オイル（２７．３ｍｇ，８８％）を得た。。
【化72】
【0119】
ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－２－イル）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２２）
エンインＳ３５（３６．０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；、無色オイル（２６．０ｍｇ，７２％）を得た。
【化73】
【0120】
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ＊，７Ｒ＊）－７－（プロパ－１－エン－２－イル）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２，６－ジカルボキシレート（２３）
エンインＳ２４（４４．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った；無色オイル（３６．１ｍｇ、１０％トランス水素化生成物を含む、７３％）を得た。アリコ－ト（２６．４ｍｇ）をＨＰＬＣで精製し、分析的に純粋なサンプル（１９．８ｍｇ）を得た。
【化74】
【0121】
ｔｅｒｔ－ブチル９－（プロパ－１－エン－２－イル）－７－オキサ－２－アザジスピロ［３．１．４６．１４］ウンデカン－２－カルボキシレート（２４）
エンインＳ２８（３６．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った；無色オイル（２７．７ｍｇ，７６％）を得た。
【化75】
【0122】
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－１－エン－１－イル）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２５）
エンインＳ２９（３９．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；無色オイル（１８．０ｍｇ、４５％）。
【化76】
【0123】
ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２６）
エンインＳ３６（３２．７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；淡黄色オイル（１１．０ｍｇ，３６％）。
【化77】
【0124】
１－シシクロヘキシル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）－２，８－ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン（３１）
エンイン３０（２６．４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から同様に調製した；無色オイル（２１．８ｍｇ，８２％，ジアステレオ異性体の混合物～２．５：１）。
【化78】
【0125】
（３Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ジオキサスピロ［４．４］ノナン（３３）
エンイン３２（３４．４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から代表的手順Ｂに従った；無色オイル（２６．２ｍｇ，７５％）を得た。
【化79】
【0126】
（２Ｒ＊，４Ｒ＊）－２－シシクロヘキシル－２－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロフラン（３４）
エンインＳ４０（３０．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；無色で非常に酸に弱いオイル（２１．２ｍｇ、６８％）。
【化80】
【0127】
（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）－１－シシクロヘキシル－５－（プロパ－１－エン－２－イル）－２，７－ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３５）
エンインＳ４１（２２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；無色、酸感受性オイル（１１．０ｍｇ、４９％）。
【化81】
【0128】
（４Ｓ＊，５Ｓ＊）－４－（シクロヘックス－１－エン－１－イル）－２，２－ジメチル－１，６－ジオキサスピロ［４．５］デカン（３６ａ）および
（４Ｓ＊，５Ｒ＊）－４－（シクロヘックス－１－エン－１－イル）－２，２－ジメチル－１，６－ジオキサスピロ［４．５］デカン（３６ｂ）
エンインＳ４３（３０．７ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９８：２）により、ジアステレオ異性体を分析的に純粋な形で単離することができた。
３６ａ：無色オイル（８．７ｍｇ，３１％）；３６ｂ：無色オイル（７．２ｍｇ，２７％）。
（４Ｓ＊，５Ｒ＊）－４－（シクロヘックス－１－エン－１－イル）－２，２－ジメチル－１，６－ジオキサスピロ［４．５］デカン（３６ｂ）
エンインＳ４３（３０．７ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９８：２）により、ジアステレオ異性体を分析的に純粋な形で単離することができた。
３６ａ：無色オイル（８．７ｍｇ，３１％）；３６ｂ：無色オイル（７．２ｍｇ，２７％）。
【0129】
（３Ｓ＊，５Ｒ＊）－２，２－ジメチル－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，６－ジオキサスピロ［４．４］ノナン（３７）
エンインＳ４２（３９．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った；無色オイル（２５．６ｍｇ、６５％）を得た。
【化82】
【0130】
（１Ｓ＊，５Ｓ＊，７Ｓ＊）－７－（プロパ－１－エン－２－イル）－５－（（トリメチルシル）オキシ）－２－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン（４０）
エンイン３９（２３．８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；無色オイル（１６．９ｍｇ，７０％）。
【化83】
【0131】
３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，７－ジオキサスピロ［４．４］ノナン（４１）
無色オイル（１９．９ｍｇ，６８％，ジアステレオ異性体の混合物～１．２：１）。
【化84】
【0132】
ｔｅｒｔ－ブチル３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－カルボキシレート（４２）
エンインＳ３０（２６：０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；無色オイル（２０．０ｍｇ、７７％（５％の未知の不純物を含む）、ジアステレオ異性体１：１の混合物）。各ジアステレオ異性体の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルのシグナルが、Ｂｏｃ基の回転異性体の存在により分裂している（約１：１）ため、分析はさらに複雑である。
フラッシュクロマトグラフィを繰り返すと、１つのジアステレオ異性体の純粋な試料が得られたが、２つ目の異性体は組成不明の不純物によって同定された。以下に示す「スペクトル」のコピ－を参照。
【化85】
フラッシュクロマトグラフィを繰り返すと、１つのジアステレオ異性体の純粋な試料が得られたが、２つ目の異性体は組成不明の不純物によって同定された。以下に示す「スペクトル」のコピ－を参照。
【0133】
（１Ｓ＊，５Ｓ＊，７Ｓ＊）－７－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－トシル－５－（（トリメチルシリル）オキシ））－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４３）
エンインＳ４４（３８．８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製するが、４ｍｏｌ％の［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４（３０．０ｍｇ、７７％）
【化86】
【0134】
６－（プロパ－１－エン－２－イル）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４４）
エンインＳ４５（２７．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；無色オイル（１４．０ｍｇ、５１％）。
【化87】
【0135】
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－６－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（４５）
［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４（５．４ｍｇ，４ｍｏｌ％）を、アルゴン下、火炎乾燥したシュレンク管中の１，２－ジクロロエタン（１．６ｍＬ，０．１Ｍ）中のエンインＳ４６（４０．８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。Ｈ２の静的雰囲気（常圧、Ｈ２で満たしたバル－ン）を維持したまま、フラスコを７０℃の予熱オイルバスに浸す前に、Ｈ２を混合物を通して２分間バブリングした。７０℃で３時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却し、Ｆｌｏｒｉｓｉｌのプラグを通してろ過し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で溶出した。濾液を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に再溶解した。
【化88】
【0136】
ＴＢＡＦ－３Ｈ２Ｏ（７９．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をこの粗材料の溶液に加え、混合物を２時間撹拌した後、水に注いだ。水相をＥｔ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、６：４）で精製し、表題物を無色オイル（２５．９ｍｇ，８１％）として得た。
【0137】
２，２－ジメチル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１－トシルピロリジン（４７）
エンイン４６（５６．９ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；白色固体（５２．１ｍｇ，９０％）。
【化89】
【0138】
ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４８）
エンインＳ４７（３０．８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から代表的手順に従った；無色オイル（１７．２ｍｇ，５５％）を得た。
【化90】
【0139】
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ＊，３Ｒ＊）５，５－ジメチル－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１－トシルピロリジン－２－カルボキシレート（４９）
エンインＳ４８（３８．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した；無色オイル（２６．０ｍｇ、６７％）。
【化91】
【0140】
（４Ｒ＊，５Ｓ＊）５－メトキシ－２，２－ジメチル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－１－トシルピロリジン（５０）
エンインＳ４９（３３．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から同様に調製した；無色オイル（２０．１ｍｇ，６０％）。
【化92】
【0141】
５，５，５－トリメトキシ－２－メチルペント－１－エン－３－イン（５８）
ｎＢｕＬｉ（１．７９ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２－メチル－１－ブテン－３－イン（０．２７ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃でゆっくりと加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。並行して、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（０．７４ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のオルト炭酸テトラメチル（０．４０ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で滴下添加した。添加後、温度を０℃まで１時間上げ、混合物を最終的に－７８℃まで再び冷却した。次に、有機リチウム試薬の溶液を、オキソニウム塩の溶液にカニュ－レを介して加えた。添加が完了した後、混合物を－７８℃で１時間、さらに２５℃で１時間撹拌した。最後に混合物を－２０℃に冷却した後、０℃でＮａ２ＣＯ３（７０ｍＬ）の溶液に注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を無色オイルとして得、これをさらに精製せずに使用した（３７７ｍｇ，７７％）。
【化93】
【0142】
５，５，５－トリエトキシ－２－メチルペント－１－エン－３－イン（６１）
無色オイルとしてオルト炭酸テトラエチルから同様に調製した。
【化94】
【0143】
２，２－ジメトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロフラン（５９）
（η５－Ｃｐ＊）ＲｕＣｌ］４（８．９ｍｇ，２ｍｏｌ％）を、アルゴン雰囲気下、火炎乾燥したシュレンクフラスコ中の１，２－ジクロロエタン（４．１ｍＬ）中の５，５，５－トリメトキシ－２－メチルペント－１－エン－３－イン（７０．０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。Ｈ２（常圧、Ｈ２充填バル－ン）雰囲気を保ちながら、フラスコを７０℃の予熱オイルバスに浸す前に、Ｈ２を混合物を通して２分間バブリングした。７０℃で３時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を無色オイルとして得た（５３．８ｍｇ、７６％）。
【化95】
【0144】
メチル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（６０）
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３．１ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、火炎乾燥したシュレンク管中のアセトン（１．０ｍＬ）中の２，２－ジメトキシ－４－（プロプ－１－エン－２－イル）テトラヒドロフラン（２８．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望の生成物を無色オイルとして得た（１６．９ｍｇ、８２％）。
【化96】
【0145】
５－メチル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（６２）
（η５－Ｃｐ＊）ＲｕＣｌ］４（２２．０ｍｇ，２ｍｏｌ％）を、アルゴン雰囲気下、火炎乾燥したシュレンク管中の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の５，５，５－トリエトキシ－２－メチルペント－１－エン－３－イン（２１３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。Ｈ２（常圧、Ｈ２充填バル－ン）雰囲気を保ちながら、フラスコを７０℃の予熱オイルバスに浸す前に、Ｈ２を混合物を通して２分間バブリングした。７０℃で５時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、目的物を無色オイルとして得た（８７．３ｍｇ、６２％）。
【化97】
【0146】
結論
上述したように、本発明の水素化Ｃ－Ｈ挿入プロセスは、有機基質へのＨ２－移動の概念的に新規な様式であり、本発明者のグル－プは、無数の学術的および工業的研究室において触媒水素化に専念した１世紀の熱心な研究の後に発見することができた。本発明は、プロパルギル置換基を有する１，３－エンインが、好ましくは［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４を触媒として用いるこの方法に適していることを示している。その結果生じる反応は調製の点で高い可能性を有し、特に、医薬化学やケミカルバイオロジーの構成ブロックとして、スピロ環系や架橋環系がすぐに利用できる。この方法は良好にスケールアップでき、重水素化同位体の調製にも適している。この新規な水素化Ｃ－Ｈ挿入プロセスは、反応性中間体を生成する手段としてｇｅｍ－水素化を利用する反応の増大するリストに注目すべき追加を提供し、この研究分野のさらなる探求に好適である。
上述したように、本発明の水素化Ｃ－Ｈ挿入プロセスは、有機基質へのＨ２－移動の概念的に新規な様式であり、本発明者のグル－プは、無数の学術的および工業的研究室において触媒水素化に専念した１世紀の熱心な研究の後に発見することができた。本発明は、プロパルギル置換基を有する１，３－エンインが、好ましくは［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４を触媒として用いるこの方法に適していることを示している。その結果生じる反応は調製の点で高い可能性を有し、特に、医薬化学やケミカルバイオロジーの構成ブロックとして、スピロ環系や架橋環系がすぐに利用できる。この方法は良好にスケールアップでき、重水素化同位体の調製にも適している。この新規な水素化Ｃ－Ｈ挿入プロセスは、反応性中間体を生成する手段としてｇｅｍ－水素化を利用する反応の増大するリストに注目すべき追加を提供し、この研究分野のさらなる探求に好適である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】