特表 2024-546804 ＳＡＤＡ複合体を含む製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-26

(54)【発明の名称】ＳＡＤＡ複合体を含む製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/66 20170101AFI20241219BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20241219BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241219BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 51/04 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 33/244 20190101ALI20241219BHJP

   A61K 33/24 20190101ALI20241219BHJP

   A61K 33/34 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20241219BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20241219BHJP

【ＦＩ】

A61K47/66

A61P35/00

A61K47/12

A61K47/18

A61K47/10

A61K47/26

A61K47/20

A61K51/04 100

A61K33/244

A61K33/24

A61K33/34

A61K51/04 200

A61K47/22

C07K16/28 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024534718

(86)(22)【出願日】2022-12-14

(85)【翻訳文提出日】2024-08-08

(86)【国際出願番号】 DK2022050279

(87)【国際公開番号】W WO2023110044

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】PA202170621

(32)【優先日】2021-12-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】DK

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519399626

【氏名又は名称】ワイ－マブス セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ルンド－ハンセン，トーベン

(72)【発明者】

【氏名】リーベンベルグ，ニコ

(72)【発明者】

【氏名】モーテンセン，マティアス・ムンク

(72)【発明者】

【氏名】リスビー，スティーン

(72)【発明者】

【氏名】ピン，リー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076CC27

4C076DD38Q

4C076DD41Z

4C076DD42Z

4C076DD43Z

4C076DD51Z

4C076DD55S

4C076DD60

4C076DD67Q

4C076EE23

4C076EE41

4C076EE59

4C076FF51

4C076FF61

4C076FF63

4C084AA12

4C084MA05

4C084NA05

4C084NA06

4C084NA07

4C084NA12

4C084NA13

4C084ZB261

4C084ZB262

4C085HH03

4C085KA29

4C085KB56

4C085LL18

4C086AA01

4C086AA02

4C086HA01

4C086HA05

4C086HA06

4C086HA09

4C086MA03

4C086MA05

4C086NA05

4C086NA06

4C086NA07

4C086NA12

4C086NA13

4C086ZB26

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA40

4H045BA50

4H045BA71

4H045BA72

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045GA45

(57)【要約】

ＳＡＤＡ複合体を含む製剤が、開示される。製剤は、ＳＡＤＡ複合体の過剰な分解又は多量体化を有することなく、十分な貯蔵寿命を提供する。がんを治療するための製剤の使用が、更に開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

水性組成物であって、
ａ．ＳＡＤＡドメイン、第１の結合部位、第２の結合部位を５～５０ｇ／Ｌの量で含む、ＳＡＤＡ複合体；
ｂ．緩衝液系；
ｃ．１つ以上の安定化剤；及び
ｄ．１つ以上の界面活性剤
を含む、組成物。

【請求項2】

ｐＨが５～６の範囲である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

イオン強度が５～１５０ｍＭの範囲である、請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項4】

イオン強度が、５～１５０ｍＭ、１５～１３５ｍＭ、２０～１２０ｍＭ及び２５～１００ｍＭのうちから選択される範囲である、請求項１～３のいずれかに記載の組成物。

【請求項5】

５～５０ｇ／Ｌ、６．２５～４５ｇ／Ｌ、７．５～４０ｇ／Ｌ、９．７５～３５ｇ／Ｌ、１０～３０ｇ／Ｌ、１１．２５～２５ｇ／Ｌ、１２．５～２０ｇ／Ｌ、１３．７５～１７．５ｇ／Ｌのうちから選択される量の、好ましくは１５ｇ／Ｌの量でＳＡＤＡ複合体を含む、請求項１～４のいずれかに記載の組成物。

【請求項6】

第１の結合部位が腫瘍抗原に結合することができる、請求項１～５のいずれかに記載の組成物。

【請求項7】

第１の結合部位がＧＤ２、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２０、ＧＰＡ３３又はＣＤ３８に結合することができる、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

第１の結合部位が、ＧＤ２に結合することができ、配列番号１～６に示されているＣＤＲ配列を含み、配列番号７に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％の又は好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

第１の結合部位が、ＧＤ２に結合することができ、
ａ．配列番号８に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％の又は好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を含むポリペプチド、及び
ｂ．配列番号９に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％の又は好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を含むポリペプチド
を含む、請求項７に記載の組成物。

【請求項10】

第１の結合部位が、ＣＤ３８に結合することができ、配列番号２９～３４に示されているＣＤＲ配列を含み、配列番号３５に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％の又は好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する、請求項７に記載の組成物。

【請求項11】

第１の結合部位が、ＣＤ３８に結合することができ、
ａ．配列番号３６に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％の又は好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を含むポリペプチド、及び
ｂ．配列番号３７に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％の又は好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を含むポリペプチド
を含む、請求項７に記載の組成物。

【請求項12】

第２の結合部位が、キレート剤又は金属イオンと錯化するキレート剤に結合することができる、請求項６～１１のいずれかに記載の組成物。

【請求項13】

第２の結合部位が、ＤＯＴＡ、ベンジルＤＯＴＡ、ＤＯＴＡ環系を含む化合物に結合することができる、又は金属イオン、例えばルテチウムと錯化するＤＯＴＡに結合することができる、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

第２の結合部位が、配列番号２３～２８のＣＤＲ配列を含む配列を有するポリペプチドを含む、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

第２の結合部位が、
ａ．配列番号１０に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％の又は好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を含むポリペプチド、及び
ｂ．配列番号１１に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％の又は好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を含むポリペプチド
を含む、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

ＳＡＤＡドメインが、配列番号１２～１９の配列又は配列番号１２～１９の配列のうちの１つと１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個の置換で異なっている配列を有するポリペプチドを含む、請求項１～１５のいずれかに記載の組成物。

【請求項17】

ＳＡＤＡドメインが、配列番号１２のアミノ酸６～３６の配列を有するポリペプチドを含む、請求項１６に記載の組成物。

【請求項18】

ＳＡＤＡ複合体が、１つ以上のリンカーを更に含む、請求項１～１７のいずれかに記載の組成物。

【請求項19】

ＳＡＤＡ複合体が、１～６の整数を掛けた配列番号２０、及び配列番号２１のうちから選択される配列を有する１つ以上のリンカーを含む、請求項１８に記載の組成物。

【請求項20】

ＳＡＤＡ複合体が、配列番号２２、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０又は配列番号４１の配列を含む、請求項１～１９のいずれかに記載の組成物。

【請求項21】

緩衝液系が、有機酸又はそのアルカリ金属塩を含む、請求項１～２０のいずれかに記載の組成物。

【請求項22】

有機酸が、酢酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩－ヒスチジン、酢酸塩－ヒスチジン及びコハク酸塩のうちから選択される、請求項２１に記載の組成物。

【請求項23】

緩衝液が酢酸ナトリウムを含む、請求項２１又は２２に記載の組成物。

【請求項24】

５～１００ｍＭ、１５～５０ｍＭのうちから選択される量の、好ましくは２０ｍＭの量の緩衝液を含む、請求項１～２３のいずれかに記載の組成物。

【請求項25】

１つ以上の安定化剤が、ポリオール、糖アルコール及び非還元糖のうちから選択される、請求項１～２４のいずれかに記載の組成物。

【請求項26】

安定化剤がスクロースである、請求項２５に記載の組成物。

【請求項27】

２００～３５０ｍＭ、２５０～３００ｍＭのうちから選択される量の、好ましくは２７５ｍＭの量の安定化剤を含む、請求項１～２６のいずれかに記載の組成物。

【請求項28】

１つ以上の界面活性剤が、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）又はポリエチレングリコールソルビタンモノオレエートなどの非イオン性界面活性剤のうちから選択される、請求項１～２７のいずれかに記載の組成物。

【請求項29】

界面活性剤が、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレートである、請求項２８に記載の組成物。

【請求項30】

０．１～０．３ｇ／Ｌ、０．１５～０．２５ｇ／Ｌのうちから選択される量の、好ましくは０．２０ｇ／Ｌの量の界面活性剤を含む、請求項１～２９のいずれかに記載の組成物。

【請求項31】

ｐＨが、５～６、５．２～５．８、５．４～５．６のうちから選択され、好ましくは５．５である、請求項１～３０のいずれかに記載の組成物。

【請求項32】

酸化防止剤を更に含む、請求項１～３１のいずれかに記載の組成物。

【請求項33】

酸化防止剤がメチオニンである、請求項３２に記載の組成物。

【請求項34】

５～１５ｍＭ、８～１２ｍＭのうちから選択される量の、好ましくは１０ｍＭの量の酸化防止剤を含む、請求項３２又は３３に記載の組成物。

【請求項35】

ＮａＣｌを含まない又は低濃度のＮａＣｌを含む、請求項１～３４のいずれかに記載の組成物。

【請求項36】

ＮａＣｌの濃度が５０ｍＭ未満である、請求項３５に記載の組成物。

【請求項37】

ａ．約１５ｇ／Ｌの量の、配列番号２２のアミノ酸配列を含む又はアミノ酸配列からなるＳＡＤＡ複合体；
ｂ．約２０ｍＭの量の酢酸ナトリウム；
ｃ．約２７５ｍＭの量のスクロース；
ｄ．約０．２ｇ／Ｌの量のポリソルベート ２０；及び
ｅ．１０ｍＭのメチオニン；
を含み、
ｐＨが５．５である、請求項１～３６のいずれかに記載の組成物。

【請求項38】

医薬組成物である、請求項１～３７のいずれかに記載の組成物。

【請求項39】

がんを治療又は診断するための、請求項１～３８のいずれかに記載の組成物の、使用。

【請求項40】

ＧＤ２、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２０、ＧＰＡ３３又はＣＤ３８を発現するがんを治療又は診断するための、請求項４０に記載の使用。

【請求項41】

がんが、神経芽細胞腫、黒色腫、肉腫、脳腫瘍又は癌のうちから選択される、請求項３９又は４０に記載の使用。

【請求項42】

がんが、骨肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、平滑筋肉腫、紡錘細胞肉腫、脳腫瘍、小細胞肺がん、網膜芽細胞腫、ＨＴＬＶ－１感染Ｔ細胞白血病及び他のＧＤ２又はＣＤ３８陽性腫瘍のうちから選択される、請求項３９～４１のいずれかに記載の使用。

【請求項43】

ａ．治療又は診断の必要な患者に請求項１～３８のいずれかに記載の組成物を投与するステップ；及び
ｂ．一定期間後に、放射性核種を含むＤＯＴＡ化合物を投与するステップ、
を含む方法における、請求項３９～４２のいずれかに記載の使用。

【請求項44】

方法が、ステップａの後及びステップｂの前に除去剤を投与することを更に含む、請求項４３に記載の使用。

【請求項45】

放射性核種が、アルファ、ベータ及び陽電子放出放射性核種のうちから選択される、請求項４３又は４４に記載の使用。

【請求項46】

放射性核種が、^１７７Ｌｕ、^９９ｍＴｃ、^６４Ｃｕ、^９０Ｙ及び^８９Ｚｒからなる群から選択される、請求項４５に記載の使用。

【請求項47】

請求項１～３８のいずれかに記載の組成物及びＤＯＴＡ化合物を含む、キット。

【請求項48】

放射性核種を更に含む、請求項４７に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書は、本出願と一緒に提出されたコンピュータ可読フォーマットの配列表を含む。配列表は本開示の一部を形成し、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、ＳＡＤＡ複合体を含む組成物に関し、前記ＳＡＤＡ複合体は、四量体形態で安定化された状態を保っている。好ましくは、組成物は医薬組成物である。

【0003】

本発明は、本発明の組成物を使用するがんの治療に更に関する。

【背景技術】

【0004】

タンパク質薬は、十分な貯蔵寿命を確保するために、タンパク質を安定化する成分を含む水性製剤として典型的に処方される。

【0005】

自己集合及び分解（ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ）（ＳＡＤＡ）技術は、国際公開第２０１８／２０４８７３号に最初に開示され、濃度に依存する集合及び分解の特性を有するＳＡＤＡドメインを活用する。ＳＡＤＡドメインを含む複合体は、典型的には少なくとも２つの特有の形態で存在し、高濃度では四量体形態であり、低濃度では単量体形態である。

【0006】

ＳＡＤＡ複合体は、四量体形態が腎クリアランス限界をはるかに上回る分子量を有し、単量体形態が腎クリアランス限界を下回る分子量を有するように設計されてもよく、このことは、四量体形態が高い血漿半減期を有し、単量体形態が低い血漿半減期を有することを意味する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際公開第２０１８／２０４８７３号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

ＳＡＤＡ複合体は主に四量体形態で投与されるため、製剤がタンパク質に十分な安定性を提供するべきであるのみならず、ＳＡＤＡ複合体が単量体への分解又は多量体への凝塊を過剰に有することなく四量体形態のままであることを確保するべきでもあるので、その処方は難題である。

【課題を解決するための手段】

【0009】

（発明の要旨）
本開示は、ペイロードを目的の標的部位へ有効に送達することを許容し、同時にオフターゲット（ｏｆｆ－ｔａｒｇｅｔ）相互作用のリスクを最小限にするＳＡＤＡドメインを、ＳＡＤＡ複合体の一部として含む組成物を提供する。ペイロードの最適な送達のために、四量体形態のＳＡＤＡ複合体は、組成物／溶液中で高度に安定していることが望ましい。しかし、前記組成物の安定性を確保することは難題である。この難題は、組成物が高次四量体化状態のＳＡＤＡ複合体を優勢的に含むこと、前記ＳＡＤＡ複合体が四量体形態のままであること、同時に、その多量体化、凝集及び沈殿、並びに生成物の喪失を回避することを確実にすることである。

【0010】

腎クリアランス限界をはるかに上回るサイズを有する四量体形態が、目的の部位に結合することを可能にするのに十分な時間にわたって血液循環中にとどまり、一方で単量体形態が、そのサイズが腎クリアランスを下回るため循環から迅速に失われるので、ＳＡＤＡ複合体は四量体形態で投与されることが望ましい。まとめると、このことは、四量体形態で投与されると目的の部位に結合するために循環中に十分に長くとどまり、標的に結合しない複合体は、漸進的に分解して、腎臓を介して失われる単量体になる、ＳＡＤＡ複合体の特に望ましい特性を提供する。本開示は、ＳＡＤＡ複合体に必要な安定性を確実にする組成物を提供する。

【0011】

第１の態様において、本発明は、水性組成物であって、
ａ．ＳＡＤＡドメイン及び少なくとも１つの追加のドメインを５～５０ｇ／Ｌの量で含むＳＡＤＡ複合体；
ｂ．緩衝液系；
ｃ．１つ以上の安定化剤；及び
ｄ．１つ以上の界面活性剤
を含み、
ｐＨが５～６の範囲であり、ＳＡＤＡ複合体が優勢的に四量体形態であり、イオン強度が５～１５０ｍＭの範囲である
組成物に関する。

【0012】

驚くべきことに、製剤は貯蔵の際にＳＡＤＡ複合体を安定化できること、更にＳＡＤＡ複合体を優勢的に四量体形態で維持できることが実現される。

【0013】

ＳＡＤＡ複合体は、好ましくはＳＡＤＡドメイン及び２つの結合部位を含み、一方は腫瘍抗原に結合することができ、もう一方の結合部位は、金属イオンと錯化するキレート剤に結合することができる。キレート剤はＤＯＴＡ又はＤＯＴＡ環系を含む化合物であり得る。

【0014】

第２の態様において、本発明は、がんを治療又は診断するための本発明の組成物の使用に関する。

【0015】

好ましい実施形態において、本発明は、
ａ．治療又は診断の必要な患者に本発明の組成物を投与するステップ；及び
ｂ．一定期間後に、放射性核種に結合するＤＯＴＡ化合物を投与するステップ、
を含む方法における、本発明の組成物の使用に関する。

【0016】

第３の態様において、本発明は、本発明の組成物及び好ましくは使用説明書、並びに／又は放射性核種に結合するＤＯＴＡを含むキットに関する。

【0017】

追加の態様は特許請求の範囲に提供される。

【発明を実施するための形態】

【0018】

本発明は、参照により本明細書に組み込まれる公開番号が国際公開第２０１８／２０４８７３号の国際特許出願に記載されている自己集合及び分解（ＳＡＤＡ）技術に関する。この技術は、濃度に依存する自己集合及び分解の特性を有する小さいポリペプチドであるＳＡＤＡドメインに基づいている。ＳＡＤＡポリペプチドの例は、ｐ５３、ｐ６３、ｐ７６、ｈｎＲＮＰＣ、ＳＮＡＰ－２３、Ｓｔｅｆｉｎ Ｂ、ＫＣＮＱ４、ＣＢＦＡ２Ｔ１、及び前記国際特許出願に限定されることなく提供されている、そのようなポリペプチドの他のいずれかの例の四量体化ドメインを含むポリペプチドである。

【0019】

本明細書によれば、ＳＡＤＡ複合体は、ＳＡＤＡドメイン及び少なくとも１つの追加のドメインを含むポリペプチドを意味することが意図される。

【0020】

ＳＡＤＡ複合体は、自己集合性であり、多量体、特に四量体を高い濃度で形成し、低濃度で単量体に分解する。このことは、四量体形態のＳＡＤＡ複合体が、患者に投与されたとき、血漿で希釈され、単量体に漸進的に分解するという結果を有する。ＳＡＤＡ複合体が、多量体形態が腎クリアランス限界を上回るサイズを有し、単量体が腎クリアランス限界を下回るサイズを有するように設計される場合、多量体は長い血漿半減期を有し、一方で単量体は、短い血漿半減期を有する。

【0021】

組織抗原に結合する結合部位を含むＳＡＤＡ複合体では、ＳＡＤＡ複合体は、抗原標的に迅速に結合し、標的組織に局在され、一方で非結合ＳＡＤＡ複合体は、迅速に分解し、腎クリアランスにより血漿から除去される。

【0022】

本発明の一部の実施形態は、特許請求の範囲に提供されている。

【0023】

一実施形態によれば、本発明は、水性組成物であって、
ａ．ＳＡＤＡドメイン及び少なくとも１つの追加のドメインを５～５０ｇ／Ｌの量で含むＳＡＤＡ複合体；
ｂ．緩衝液系；
ｃ．１つ以上の安定化剤；及び
ｄ．１つ以上の界面活性剤
を含み、
ｐＨが５～６の範囲であり、イオン強度が５～１５０ｍＭの範囲である
組成物に関する。

【0024】

好ましくは、ＳＡＤＡ複合体は、優勢的に多量体／四量体形態である。

【0025】

本発明の製剤は、組成物の安定性を確実にするという利点を有する。本発明者らは、本発明の製剤がＳＡＤＡ複合体の高い安定性を確保すること、及び貯蔵の際にＳＡＤＡ複合体の四量体形態を維持することができ、タンパク質分解からタンパク質を更に保護することを理解している。したがって、本発明の組成物は、四量体形態にとどまっている四量体ＳＡＤＡ複合体の溶液であり、貯蔵後及び貯蔵中のタンパク質分解を低減する溶液を提供する。したがって、本発明の製剤は、所望の高い貯蔵寿命を有するＳＡＤＡ分子を提供する。

【0026】

一実施形態によれば、本発明は、イオン強度が５～１５０ｍＭ、１０～１３５ｍＭ、２０～１２０ｍＭ又は２５～１００ｍＭの範囲である本発明の組成物に関する。

【0027】

一実施形態によれば、本発明は、５～５０ｇ／Ｌ、６．２５～４５ｇ／Ｌ、７．５～４０ｇ／Ｌ、９．７５～３５ｇ／Ｌ、１０～２０ｇ／Ｌのうちから選択される量の、好ましくは１０～１５ｇ／ＬのＳＡＤＡ複合体を含む、本発明の組成物に関する。

【0028】

一実施形態によれば、ＳＡＤＡ複合体は、２つの結合部位及びＳＡＤＡドメインを含み、第１の結合部位は標的抗原に結合することができ、第２の結合部位は、細胞傷害剤、放射性核種などのペイロードに、又はペイロードに結合することができる化合物に結合することができる。

【0029】

一部の実施形態において、第１及び／又は第２の結合部位は抗体構成成分、例えば、抗体の抗原結合断片、ｓｃＦｖ又はナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）である又はこれらを含む。好ましくは、第１及び／又は第２の結合部位はｓｃＦｖである。

【0030】

一部の実施形態において、第１の結合部位は、細胞表面標的、例えば腫瘍抗原に特異的である。

【0031】

一実施形態によれば、腫瘍抗原に特異的な結合部位は、抗ＧＤ２、抗ＣＤ２０、抗ＣＤ３８、抗Ｇｌｏｂｏ Ｈ、抗ＧＰＡ３３、抗ＰＳＭＡ、抗ポリシアル酸、抗Ｌｅｗｙ、抗ＬｉＣＡＭ、抗ＨＥＲ２、抗Ｂ７Ｈ３、抗ＣＤ３３、抗ペプチド／ＭＨＣ、抗グリピカン３又は抗ＧＤ３結合ドメインである。

【0032】

したがって、本発明は、第１の結合部位が腫瘍抗原に結合することができる本発明の組成物に関する。

【0033】

一実施形態によれば、本発明は、第１の結合部位がＧＤ２、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２０、ＧＰＡ３３又はＣＤ３８に結合することができる、本発明の組成物に関する。

【0034】

ＧＤ２はジシアロガングリオシド（ｄｉｓｉａｌｏｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ）であり、ジシアロガングリオシドは腫瘍関連抗原と考慮され得る。

【0035】

ＣＤ２７６としても公知であるＢ７－Ｈ３は、免疫チェックポイント分子及び共刺激／共阻害免疫調節性タンパク質であり、Ｂ７－Ｈ３は腫瘍関連抗原と考慮され得る。

【0036】

ＣＤ２０は膜包埋表面分子であり、ＣＤ２０は腫瘍関連抗原と考慮され得る。

【0037】

ＧＰＡ３３は糖タンパク質及び細胞表面抗原であり、ＧＰＡ３３は腫瘍関連抗原と考慮され得る。

【0038】

サイクリックＡＤＰリボースヒドロラーゼ（ｃｙｃｌｉｃ ＡＤＰ ｒｉｂｏｓｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ）としても公知であるＣＤ３８は、糖タンパク質であり、ＣＤ３８は腫瘍関連抗原と考慮され得る。

【0039】

一実施形態によれば、本発明は、第１の結合部位が、
ａ．配列番号１～６のＣＤＲ配列を含む、及び
ｂ．配列番号７に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有する
配列を含む、本発明の組成物に関する。

【0040】

１つの好ましい実施形態によれば、第１の結合部位が、ＧＤ２に結合することができ、配列番号７の配列を含む。

【0041】

一実施形態によれば、本発明は、第１の結合部位が、
ａ．配列番号８に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有する配列、及び
ｂ．配列番号９に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有する配列
を含む、本発明の組成物に関する。

【0042】

サイクリックＡＤＰリボースヒドロラーゼとしても公知であるＣＤ３８は、糖タンパク質であり、ＣＤ３８は腫瘍関連抗原と考慮され得る。

【0043】

一実施形態によれば、本発明は、第１の結合部位が、
ａ．配列番号２９～３４のＣＤＲ配列を含む、及び
ｂ．配列番号３５に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有する、
配列を含む、本発明の組成物に関する。

【0044】

好ましくは、この実施形態の第１の結合部位は、ＣＤ３８に結合することができる。

【0045】

好ましい実施形態において、第１の結合部位は、ＣＤ３８に結合することができ、配列番号３５の配列を含む。

【0046】

別の実施形態によれば、本発明は、第１の結合部位が、
ａ．配列番号３６に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有する配列、及び
ｂ．配列番号３７に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有する配列
を含む、本発明の組成物に関する。

【0047】

一実施形態によれば、本発明は、第２の結合部位がキレート剤に結合することができる、本発明の組成物に関する。

【0048】

原則として、任意のキレート剤を本発明に使用してよいが、ただし第２の結合部位が前記キレート剤に結合できることが条件である。

【0049】

一実施形態によれば、本発明は、第２の結合部位がＤＯＴＡに若しくはＤＯＴＡ環系を含む化合物に結合することができる、又はＤＯＴＡが金属イオン、例えば、^１７５Ｌｕ^３＋若しくは^１７７Ｌｕ^３＋などのルテチウムとキレート化されている場合、ＤＯＴＡに若しくはＤＯＴＡ環系を含む化合物に結合することができる、本発明の組成物に関する。

【0050】

ＤＯＴＡ（ドデカン四酢酸）は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸とも称され、Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_８・ｘＨ_２Ｏとしても公知である式（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）_４を有する。

【0051】

ＤＯＴＡ環系を含む化合物は、追加の基又は部分が結合しているＤＯＴＡを含む化合物を意味することが本明細書において意図される。そのような化合物の例には、ベンジルＤＯＴＡ、及び参照により組み込まれる国際公開第２０１９／０１０２９９号に開示されている二重特異性キレート剤が挙げられる。

【0052】

一実施形態によれば、本発明は、第２の結合部位が、
ａ．配列番号２３～２８のＣＤＲ配列を含み、
ｂ．配列番号３５に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有するポリペプチドを含む
本発明の組成物に関する。

【0053】

好ましくは、この実施形態における第２の結合部位は、ＤＯＴＡ－金属、すなわち、金属イオン、例えばルテチウム、好ましくはＬｕ^３＋をキレート化するＤＯＴＡを結合することができる。

【0054】

この実施形態によれば、本発明は、第２の結合部位がＤＯＴＡ－金属に結合することができ、
ａ．配列番号１０に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有する配列、及び
ｂ．配列番号１１に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は好ましくは少なくとも９５％の配列同一性を有する配列
を含む、本発明の組成物に関する。

【0055】

一実施形態によれば、本発明は、ＳＡＤＡドメインが、配列番号１２～１９に開示されている配列又は配列番号１２～１９の配列のうちの１つと１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個の置換で異なっている配列を含む、本発明の組成物に関する。

【0056】

配列番号１２の配列を含む、より好ましくは配列番号１２のアミノ酸６～３６を含むｐ５３四量体化ドメインは、好ましいＳＡＤＡドメインである。

【0057】

ＳＡＤＡ複合体は、本発明によれば追加のエレメントを含んでもよく、複合体の異なる部分を隔てるリンカー、結合部位から離れている抗体断片、例えば定常領域、及びエフェクター又は免疫反応に結合し、これらを誘発することができる抗原断片が挙げられるが、これらに限定されない。

【0058】

一実施形態によれば、ＳＡＤＡ複合体はリンカーを含む。

【0059】

時にはスペーサーとしても公知であるリンカーは、単一ポリペプチド中で２つのドメインを隔て、２つのドメインが隣接ドメインの立体障害を受けることなくフォールドし、作動することを可能にするように作り出される短いアミノ酸配列である。リンカーは当該技術に公知であり、本発明はリンカーの任意の特定の配列に限定されない。一般に、リンカーの目的は、複合体の異なるエレメントを接続するため及び／又は隔てるためであり、典型的には主に小さい親水性アミノ酸、例えば、グリシン、セリン及びトレオニンから構成される。

【0060】

一実施形態によれば、本発明は、ＳＡＤＡ複合体が、１～６の整数を掛けた配列番号２０のうちから選択される配列を有するリンカーを含む、本発明の組成物に関する。

【0061】

本発明に使用され得る別の好適なリンカーは、ＩｇＧ３スペーサードメインであり、例えばＩｇＧ３スペーサードメインは、配列番号２１に開示されている。

【0062】

一部の実施形態において、ＳＡＤＡ複合体は、ＳＡＤＡドメイン及び２つの結合部位、例えばｓｃＦｖからなる。一部の実施形態において、ＳＡＤＡ複合体は、リンカー及び／又はスペーサーにより接続されている抗ＧＤ２ ｓｃＦｖ－抗ＤＯＴＡ ｓｃＦｖ－ｐ５３四量体化ドメインを含む。一部の実施形態において、ＳＡＤＡ複合体は、以下の構造を有する：リンカー及び／又はスペーサーにより接続されている抗ＧＤ２軽鎖Ｆｖ－抗ＧＤ２重鎖Ｆｖ－抗ＤＯＴＡ重鎖Ｆｖ－抗ＤＯＴＡ軽鎖Ｆｖ－ｐ５３四量体化ドメイン。

【0063】

本発明による好適なＳＡＤＡ複合体の例には、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＧＤ２－ＳＡＤＡコンジュゲート、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤ３８－ＳＡＤＡコンジュゲート、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＢ７－Ｈ３－ＳＡＤＡコンジュゲート、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤ２０－ＳＡＤＡコンジュゲート、及び配列番号４１のアミノ酸配列を含むＧＰＡ３３－ＳＡＤＡコンジュゲートが挙げられる。

【0064】

本発明によれば、本発明の組成物は、緩衝液系、例えば、有機酸又はそのアルカリ金属塩を含む。

【0065】

好ましくは、緩衝液は、酢酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩－ヒスチジン、酢酸塩－ヒスチジン及びコハク酸塩のうちから選択される。

【0066】

好ましい例には、酢酸及び酢酸ナトリウムを含む酢酸塩緩衝液が挙げられる。

【0067】

酢酸ナトリウムは、酢酸塩ナトリウム塩としても公知であり、式ＣＨ_３ＣＯＯＮａを有する。

【0068】

一実施形態によれば、本発明は、５～３０ｍＭ、１０～２５ｍＭのうちから選択される量、好ましくは２０ｍＭの量の緩衝液を含む、本発明の組成物に関する。

【0069】

一実施形態によれば、安定化剤は、ポリオール、特に糖アルコール及び非還元糖のうちから選択される。

【0070】

好ましい例には、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グリセロール及びイノシトールが挙げられる。

【0071】

安定化剤は時間を維持又は延長し、一方で活性医薬成分は、貯蔵中に所望の特性を維持する。

【0072】

一実施形態によれば、本発明は、２００～６００ｍＭ、２２５～５００ｍＭ、２５０～３００ｍＭのうちから選択される量の、好ましくは２７５ｍＭの量の安定化剤、好ましくはスクロースを含む、本発明の組成物に関する。

【0073】

本発明は、界面活性剤が非イオン性界面活性剤である組成物にも関する。

【0074】

非イオン性界面活性剤は、親水性ヘッドグループ及び疎水性テールからなる、解離していない長鎖ポリマーを含み得る／長鎖ポリマーからなり得る。

【0075】

一実施形態によれば、本発明は、界面活性剤が、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）又はポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである組成物に関する。

【0076】

ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートとしても公知であるポリエチレングリコールソルビタンモノラウレートは、当該技術に公知である。好ましいポリエチレングリコールソルビタンモノラウレートは、ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）（登録商標）２０又はＴＷＥＥＮ（登録商標）２０として市販されている。

【0077】

ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとしても公知であるポリエチレングリコールソルビタンモノオレエートは、当該技術に公知である。好ましいポリエチレングリコールソルビタンモノオレエートは、ポリソルベート（登録商標）８０又はＴＷＥＥＮ（登録商標）８０として市販されている。

【0078】

ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）も当該技術に公知である。好ましいポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ１８８又はポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）１８８として市販されている。

【0079】

ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレートは、本発明の使用に好ましい界面活性剤である。

【0080】

一実施形態によれば、本発明は、０．１～０．３ｇ／Ｌ、０．１５～０．２５ｇ／Ｌ、０．１６～０．２４ｇ／Ｌ、０．１７～０．２３ｇ／Ｌ、０．１８～０．２２ｇ／Ｌ、０．１９～０．２１ｇ／Ｌのうちから選択される量の、好ましくは０．２０ｇ／Ｌの量の界面活性剤を含む組成物に関する。

【0081】

本発明の組成物は、５～６、５．１～５．９、５．２～５．８、５．３～５．７、５．４～５．６のうちから選択されるｐＨ、好ましくは５．５のｐＨを有してよい。

【0082】

本発明の組成物は、酸化防止剤を更に含んでもよい。

【0083】

酸化防止剤を組成物に添加して、酸化ストレスにより引き起こされる損傷から内容物を保護することができる。これは、酸化に感受性があるアミノ酸を含むタンパク質に有益であり、アミノ酸がタンパク質の表面に露出している、酸化に感受性のあるアミノ酸を含むタンパク質にとって特に有益であり得る。酸化に感受性のあるアミノ酸の例には、メチオニン及び（遊離）システインなどの残基が挙げられる。

【0084】

本発明の使用に好ましい酸化防止剤は、メチオニンである。

【0085】

一実施形態によれば、本発明は、５～１５ｍＭ、６～１４ｍＭ、７～１３ｍＭ、８～１２ｍＭ、９～１１ｍＭのうちから選択される量の、好ましくは１０ｍＭの量のメチオニンなどの酸化防止剤を含む組成物に関する。

【0086】

本発明は、塩を含まない又は例えば５０ｍＭ未満の低濃度の塩のみを含む、本発明の組成物に更に関する。

【0087】

本発明者らは、一般に塩がＳＡＤＡ複合体を不安定化し、したがって、ＮａＣｌ、ＫＣｌなどの塩又は類似の塩の量を本組成物中で制限することが好ましいことを理解している。

【0088】

本発明の好ましい組成物は、
ａ．１５ｇ／Ｌの量のＳＡＤＡ複合体、
ｂ．２０ｍＭの量の酢酸ナトリウム、
ｃ．２７５ｍＭの量のスクロース、
ｄ．０．２ｇ／Ｌの量のポリソルベート ２０、
を含み、
ｐＨが５．５であり、ＳＡＤＡ複合体が、優勢的に四量体形態である。

【0089】

任意に、本組成物は１０ｍＭのメチオニンを更に含む。

【0090】

優勢的に四量体形態という用語は、大多数のＳＡＤＡ複合体が四量体形態である、例えば、少なくとも５０％ｗ／ｗ；少なくとも６０％ｗ／ｗ；少なくとも７０％ｗ／ｗ；少なくとも８０％ｗ／ｗ；少なくとも９０％ｗ／ｗ；又は少なくとも９５％ｗ／ｗが四量体形態であることを意味することが本明細書及び特許請求の範囲において意図される。

【0091】

一実施形態によれば、本発明の組成物は医薬組成物である。

【0092】

本発明のＳＡＤＡ複合体は、当該技術に公知の方法を使用して調製され得る。

【0093】

好ましい実施形態において、複合体の所望のアミノ酸配列をコードする核酸が準備される。選択された宿主生物中での発現を指向させるのに必要な調節エレメント、例えば、プロモーター、シグナル配列リボソーム認識部位、コザック配列、エンハンサー、ターミネーター、ポリアデニル化部位などを備えた核酸配列を含む構築物が調製され、選択された宿主生物に挿入され、選択された宿主生物を、ＳＡＤＡ複合体の発現を導く条件下で成長させる。最後に、ＳＡＤＡ複合体は、周知の分離及び回収技術を使用して、成長ブロスから回収される。

【0094】

本発明の製剤は、ＳＡＤＡ複合体及び他の成分を、当該技術に公知の方法を使用して滅菌水に溶解することにより調製され得る。

【0095】

本発明は、がんを治療又は診断するための本発明の組成物の使用に更に関する。

【0096】

一実施形態によれば、本発明の組成物は、ＳＡＤＡコンジュゲートにより認識される腫瘍抗原、例えば、ＧＤ２、ＣＤ３８、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２０又はＧＰＡ３３を発現するがんを治療又は診断するために使用され得る。

【0097】

がんは、神経芽細胞腫、黒色腫、肉腫、脳腫瘍又は癌のうちから選択され得る。

【0098】

一実施形態によれば、本発明は、前記がんが、骨肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、平滑筋肉腫、紡錘細胞肉腫、脳腫瘍、小細胞肺がん、網膜芽細胞腫、ＨＴＬＶ－１感染Ｔ細胞白血病、及びＧＤ２、ＣＤ３８、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２０又はＧＰＡ３３が陽性である他の腫瘍のうちから選択される、本発明の組成物の使用に関する。

【0099】

一実施形態によれば、本発明は、
ａ．治療又は診断の必要な患者に本発明の組成物を投与するステップ；及び
ｂ．一定期間後に、放射性核種を含むＤＯＴＡ化合物を投与するステップ、
を含む方法における、先行請求項のいずれかに記載の組成物の使用に関する。

【0100】

ステップｂの期間は、典型的には４８時間～７２時間、例えば、５０時間～６５時間又は５５時間～６０時間から選択される。好ましくは、期間は、大多数の非結合ＳＡＤＡ複合体が分解し、血流から除去されることを可能にするように選択される。

【0101】

本発明の方法は、ステップａの後及びステップｂの前に除去剤を投与することを更に含んでもよい。

【0102】

一実施形態によれば、本発明は、放射性核種がアルファ、ベータ及び陽電子放出放射性核種のうちから選択される、本発明の組成物の使用に関する。

【0103】

一実施形態によれば、本発明は、放射性核種が、^２１１Ａｔ、^５１Ｃｒ、^５７Ｃｏ、^５８Ｃｏ、^６７Ｃｕ、^１５２Ｅｕ、^６７Ｇａ、^１１１Ｉｎ、^５９Ｆｅ、^２１２Ｐｂ、^１７７Ｌｕ、^２２３Ｒａ、^２２４Ｒａ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^７５Ｓｅ、^９９ｍＴｃ、^２２７Ｔｈ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^９４ｍＴｃ、^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^６６Ｇａ、^８６Ｙ、^８２Ｒｂ、^１１０ｍＩｎ、^２０９Ｂｉ、^２１１Ｂｉ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２１０Ｐｏ、^２１１Ｐｏ、^２１２Ｐｏ、^２１４Ｐｏ、^２１５Ｐｏ、^２１６Ｐｏ、^２１８Ｐｏ、^２１１Ａｔ、^２１５Ａｔ、^２１７Ａｔ、^２１８Ａｔ、^２２１Ｆｒ、^２２３Ｒａ、^２２４Ｒａ、^２２６Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^２２８Ｔｈ、^２２９Ｔｈ、^２３０Ｔｈ、^２３２Ｔｈ、^２３１Ｐａ、^２３３Ｕ、^２３４Ｕ、^２３５Ｕ、^２３６Ｕ、^２３８Ｕ、^２３７Ｎｐ、^２３８Ｐｕ、^２３９Ｐｕ、^２４０Ｐｕ、^２４４Ｐｕ、^２４１Ａｍ、^２４４Ｃｍ、^２４５Ｃｍ、^２４８Ｃｍ、^２４９Ｃｆ及び^２５２Ｃｆからなる群から選択される、本発明の使用に関する。

【0104】

本発明の使用のための放射性核種の好ましい例には、^１７７Ｌｕ、^９９ｍＴｃ、^６４Ｃｕ、^９０Ｙ及び^８９Ｚｒが挙げられる。

【0105】

一実施形態によれば、本発明は、本発明の組成物及びＤＯＴＡ化合物を含むキットに関する。

【0106】

典型的には、キットは、使用説明書又は少なくとも情報をどこで見出すかについてのユーザーへの情報を更に含む。

【0107】

一実施形態によれば、本発明は、放射性核種を更に含む本発明のキットに関する。

【0108】

［定義］
抗体断片：抗体断片は、抗体の一部分、例えば、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖなどである。構造にかかわらず、抗体断片は、インタクト抗体により認識される同じ抗原に結合する。例えば、３Ｆ８モノクローナル抗体断片は、３Ｆ８により認識されるエピトープに結合する。用語「抗体断片」は、特定の抗原に結合して複合体を形成することによって抗体と同様に作用する、任意の合成又は遺伝子操作タンパク質も含む。例えば、抗体断片には、重鎖及び軽鎖の可変領域からなる「Ｆｖ」断片などの可変領域からなる単離断片、軽及び重可変領域がペプチドリンカーにより接続されている組換え単鎖ポリペプチド分子（「ｓｃＦｖタンパク質」）、及び超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が挙げられる。

【0109】

ＤＯＴＡ：ＤＯＴＡ（ドデカン四酢酸）は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸とも称され、Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_８・ｘＨ_２Ｏとしても公知である式（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）_４を有する。

【0110】

ＤＯＴＡ金属キレート：金属イオンに結合した複合体を有するＤＯＴＡを意味する。

【0111】

ＤＯＴＡの誘導体：ＤＯＴＡ環系を含む化合物を意味することが意図され、金属イオンをキレート化することができる。そのような化合物の例には、ベンジルＤＯＴＡ及び国際公開第２０１９／０１０２９９号に開示されている二重特異性キレート剤が挙げられる。追加のＤＯＴＡ誘導体は、国際公開第２０１０／０９９５３６号に開示されている。

【0112】

放射性同位体：診断及び治療に使用するための抗体にコンジュゲートされ得る放射性同位体の例には、^２１１Ａｔ、^１４Ｃ、^５１Ｃｒ、^５７Ｃｏ、^５８Ｃｏ、^６７Ｃｕ、^１５２Ｅｕ、^６７Ｇａ、^３Ｈ、^１１１Ｉｎ、^５９Ｆｅ、^１７７Ｌｕ、^３２Ｐ、^２２３Ｒａ、^２２４Ｒａ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^７５Ｓｅ、^３５Ｓ、^９９ｍＴｃ、^２２７Ｔｈ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^９４ｍＴｃ、^６４Ｃｕ、^６８Ｇａ、^６６Ｇａ、^７６Ｂｒ、^８６Ｙ、^８２Ｒｂ、^１１０ｍＩｎ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、^１８Ｆ及びアルファ放出粒子が挙げられるが、これらに限定されない。アルファ放出粒子の非限定例には、^２０９Ｂｉ、^２１１Ｂｉ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｐｂ、^２１０Ｐｏ、^２１１Ｐｏ、^２１２Ｐｏ、^２１４Ｐｏ、^２１５Ｐｏ、^２１６Ｐｏ、^２１８Ｐｏ、^２１１Ａｔ、^２１５Ａｔ、^２１７Ａｔ、^２１８Ａｔ、^２１８Ｒｎ、^２１９Ｒｎ、^２２０Ｒｎ、^２２２Ｒｎ、^２２６Ｒｎ、^２２１Ｆｒ、^２２３Ｒａ、^２２４Ｒａ、^２２６Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^２２８Ｔｈ、^２２９Ｔｈ、^２３０Ｔｈ、^２３２Ｔｈ、^２３１Ｐａ、^２３３Ｕ、^２３４Ｕ、^２３５Ｕ、^２３６Ｕ、^２３８Ｕ、^２３７Ｎｐ、^２３８Ｐｕ、^２３９Ｐｕ、^２４０Ｐｕ、^２４４Ｐｕ、^２４１Ａｍ、^２４４Ｃｍ、^２４５Ｃｍ、^２４８Ｃｍ、^２４９Ｃｆ及び^２５２Ｃｆが挙げられる。

【0113】

治療：本明細書に使用されるとき、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療される（ｔｒｅａｔｅｄ）」又は「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、特に、対象において望ましくない生理学的変化又は障害、例えば、多発性硬化症の進行を防ぐ又は遅くする（和らげる）べきである場合に、予防及び／又は治療法を指す。有益な又は所望の臨床結果には、検出可能又は検出不能にかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は全体的にかかわらず）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合の予想生存期間と比較して延長された生存期間を意味することもできる。治療を必要とするものには、状態又は障害を既に有しているもの、同様に、状態若しくは障害を有する傾向があるもの、又は状態若しくは障害が防止されるべきものが挙げられる。

【0114】

医薬組成物：本明細書に使用されるとき、用語「医薬組成物」は、薬物又は医薬を、それを必要とする患者に投与するための組成物を意味することが意図される。医薬組成物は、医薬品又は薬剤師野で公知の方法及び技術を使用して、例えば、ヨーロッパ薬局方第１０版に記載されているような医薬品グレード成分から調製される。

【0115】

配列同一性：配列同一性という用語は、２つの核酸配列又はアミノ酸配列の関係性の測定を意味することが意図される。配列同一性は、２つの配列を整列させ、最も長いオーバーラップを見出し、オーバーラップにおけるマッチ数を計数し、マッチ数をオーバーラップ中のヌクレオチド残基又はアミノ酸残基の数で割り、配列同一性を算出することによって決定される。配列同一性は、典型的にはパーセント（％）で表される。

【0116】

配列アラインメントを生成する及び配列同一性を算出するために、様々な計算アルゴリズムが当業者に利用可能である。本明細書に使用されるとき、配列アラインメントはペアワイズ（Ｐａｉｒｗｉｓｅ）アラインメントを指す。いくつかのアルゴリズムがこれを実行し、配列アラインメントプログラムＣｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａ［ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｓｂ．２０１１．７５］が挙げられる。

【0117】

本明細書に使用されるとき、配列アラインメントは、下記のアルゴリズムを使用して実行される：
アルゴリズム：Ｃｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａ（１．２．４）、
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｌｕｓｔａｌ．ｏｒｇ／ｏｍｅｇａ／）。

【図面の簡単な説明】

【0118】

【図1】１００ｎＭ及び５ｎＭの濃度のＧＤ２－ＳＡＤＡ構築物の２つの質量測光法測定の結果を示す。更なる詳細については、実施例１を参照すること。

【図2】濃度に依存したＧＤ２－ＳＡＤＡ構築物の単量体、二量体及び四量体の分布を示す。更なる詳細については、実施例１を参照すること。

【図3】ＧＤ２－ＳＡＤＡのパートＡ第Ｉ相試験の設計を示す。更なる詳細については、実施例１０を参照すること。

【図4】ＧＤ２－ＳＡＤＡコンジュゲートの腫瘍死滅効果に対する四量体化の効果を示す。更なる詳細については、実施例９を参照すること。

【図5】ＧＤ２－ＳＡＤＡ（＞９０％が四量体、１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）（上段パネル）、ＧＤ２単量体（２．４ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）（中段パネル）及びＧＤ２単量体（９．６ｍｇ／ｋｇ）（下段パネル）が与えられ、その後に^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡが投与された、腫瘍移植ＩＭＲ－３２無胸腺ヌードマウスのＳＰＥＣＴ画像を示す。各パネルでは、最初のマウスを^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡの投与の２時間後にスキャンし、後続のマウスを^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡの投与の２４、４８及び１２０時間後にそれぞれスキャンした。更なる詳細については、実施例９を参照すること。［配列］ 配列番号１～６：ＧＤ２－ｓｃＦｖのＣＤＲ配列に等しいＧＤ２結合抗体３Ｆ８のＣＤＲ配列 配列番号７：抗ＧＤ２ ｓｃＦｖ 配列番号８：抗ＧＤ２ ＶＬ 配列番号９：抗ＧＤ２ ＶＨ 配列番号１０：ｈｕＣ８２５ ＶＬ 配列番号１１：ｈｕＣ８２５ ＶＨ 配列番号１２～１９：国際公開第２０１８／２０４８７３号に開示されているＳＡＤＡドメイン 配列番号２０：リンカー配列 配列番号２１：ＩｇＧ３スペーサー配列 配列番号２２：ＧＤ２－ＳＡＤＡ複合体 配列番号２３～２８：Ｃ８２５のＣＤＲ配列 配列番号２９～３４：ＣＤ３８結合抗体のＣＤＲ配列 配列番号３５：抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖ 配列番号３６：抗ＣＤ３８ ＶＬ 配列番号３７：抗ＣＤ３８ ＶＨ 配列番号３８：ＣＤ３８－ＳＡＤＡ複合体 配列番号３９：Ｂ７－Ｈ３－ＳＡＤＡ複合体 配列番号４０：ＣＤ２０－ＳＡＤＡ複合体 配列番号４１：ＧＰＡ３３－ＳＡＤＡ複合体 全ての引用参考文献は、参照により組み込まれる。

【0119】

添付の図面及び実施例は、本発明を限定するのではなく、説明するために提供される。本発明の態様、実施形態、請求項及び任意の項目を組み合わせてよいことが、当業者に明らかである。

【0120】

特に記述されない限り、全てのパーセンテージは重量／重量に基づいている。特に記述されない限り、全ての測定は、標準状態（周囲温度及び圧力）の下で行われる。特に記述されない限り、試験条件は、ヨーロッパ薬局方１０．０に準拠している。

【0121】

［方法及び材料］
ＧＤ２－ＳＡＤＡ複合体：この複合体は、抗ＧＤ２ ｓｃＦｖドメイン、ヒト化Ｃ８２５ドメイン及びＰ５３ ＳＡＤＡドメインを含む。この複合体は、国際公開第２０１８／２０４８７３号に配列番号３１として開示されており、本特許出願では配列番号２２として開示されている。

【0122】

ＣＤ３８－ＳＡＤＡ複合体：この複合体は、抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖドメイン、ヒト化Ｃ８２５ドメイン及びＰ５３ ＳＡＤＡドメインを含む。この複合体は、（非公開デンマーク特許出願）デンマーク特許第２０２１／７０６２１号に配列番号４１として開示されており、本特許出願では配列番号３８として開示されている。

【0123】

Ｂ７－Ｈ３－ＳＡＤＡ複合体：この複合体は、抗Ｂ７－Ｈ３ ｓｃＦｖドメイン、ヒト化Ｃ８２５ドメイン及びＰ５３ ＳＡＤＡドメインを含む。この複合体は、配列番号３９に示されているアミノ酸配列を有する。

【0124】

ＣＤ２０－ＳＡＤＡ複合体：この複合体は、抗ＣＤ２０ ｓｃＦｖドメイン、ヒト化Ｃ８２５ドメイン及びＰ５３ ＳＡＤＡドメインを含む。この複合体は、（非公開デンマーク特許出願）デンマーク特許第２０２１／７０６２１号に配列番号４２として開示されており、本特許出願では配列番号４０として開示されている。

【0125】

ＧＰＡ３３－ＳＡＤＡ複合体：この複合体は、抗ＧＰＡ３３ ｓｃＦｖドメイン、ヒト化Ｃ８２５ドメイン及びＰ５３ ＳＡＤＡドメインを含む。この複合体は、（非公開デンマーク特許出願）デンマーク特許第２０２１／７０６２１号に配列番号６１として開示されており、本特許出願では配列番号４１として開示されている。

【0126】

［界面活性剤］
・ポリソルベート ２０：ＴＷＥＥＮ ２０（登録商標）、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート。
・ポリソルベート ８０：ＴＷＥＥＮ ８０（登録商標）、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート。ポロキサマー １８８：ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）。
・Ｋｏｌｌｉｆｏｒ：ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）。

【実施例】

【0127】

［実施例１］ ＧＤ２－ＳＡＤＡで測定されたオリゴマー形態の相対数に対するＳＡＤＡ濃度の影響
この実施例では、Ｒｅｆｅｙｎ質量測光器（Ｒｅｆｅｙｎ Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄ ＵＫ）を、以下の設定により、製造会社の説明書に従って使用した：
・測定原理 ラベルフリー／干渉光散乱
・質量範囲 ４ｋＤａ～５ＭＤａ
・測定精度 ＋／－２％
・単一測定質量誤差 ＋／－５％
・解像度（ＦＷＨＭ） ２５ｋＤａ＠６６ｋＤａ、８８ｋＤａ＠６６０ｋＤａ
・濃度範囲 １００ｐＭ～１００ｎＭ（粒子濃度）
・感度 タンパク質＜１ｎｇ
・試料体積 ５～２０μｌ
・フレームレート／標準設定） １ｋＨｚ（生）、１００Ｈｚ（統合）
・視野 ３×１０μｍ（＠１ｋＨｚ）から１０×１０μｍ（＠３００Ｈｚ）まで
・波長 ５２５ｎｍ
・画素サイズ ２１ｎｍ

【0128】

ＧＤ２－ＳＡＤＡ構築物をＰＢＳで希釈し、サイズ分布を測定する前に、３７℃で６０分間インキュベートした。以下の希釈：１５０ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ及び１００ｐＭを行い、Ｒｅｆｅｙｎ質量測光器を使用して質量測光に付した。

【0129】

例示的なスペクトログラムを図１に示しており、上段が１００ｎＭのものであり、下段が５ｎＭのものである。このスペクトログラムでは、単量体、二量体及び四量体のＧＤ２－ＳＡＤＡを表す３つのピークを見ることができ、１００ｎＭ濃度では、５００ｋＤａのあたりで更に広いピークを更に見ることができ、ＧＤ２－ＳＡＤＡのより多くの多量体を表している。高濃度（１００ｎＭ）では、高い割合のＧＤ２－ＳＡＤＡ構築物が四量体形態で存在し、一方、低濃度では、大多数が単量体形態で存在することが更に参照され得る。

【0130】

図２は、濃度に依存するＧＤ２－ＳＡＤＡ構築物の分布を示す。

【0131】

［実施例２］ 緩衝液及びｐＨの効果
ＧＤ２－ＳＡＤＡを、２０ｍＭの緩衝液により下記の表に示されているｐＨで調製した。構築物の安定性は、ｎａｎｏＤＳＦにより決定し、一方、Ｔｍは、５０％のタンパク質がアンフォールディングしている温度を示し、このことは、高い温度が高い安定性を示すことを意味する。測定を四連で行った。以下の結果を得た。

【0132】

【表1】

【0133】

結果は、酢酸塩及びヒスチジンがクエン酸塩緩衝液及びコハク酸塩緩衝液より高い安定性を提供することを示した。ｐＨ値＞５．５は、最高の安定性を提供することが見出された。

【0134】

［実施例３］ 塩及びスクロースの効果
ＧＤ２－ＳＡＤＡを、２０ｍＭの緩衝液によりｐＨ５．５及び示されたように添加された塩（塩化ナトリウム）又はスクロースで調製した。構築物の安定性は、ｎａｎｏＤＳＦにより決定し、一方、Ｔｍは、５０％のタンパク質がアンフォールディングしている温度を示し、このことは、高い温度が高い安定性を示すことを意味する。測定を四連で行った。以下の結果を得た。

【0135】

【表2】

【0136】

結果は、スクロースが構築物を安定化し、一方、塩（塩化ナトリウム）が不安定化することを示した。

【0137】

［実施例４］ 促進老化研究における界面活性剤の効果
それぞれ２０ｍＭの酢酸塩緩衝液及び２７５ｍＭのスクロース、並びに以下を更に含む、例示的な製剤を調製した。

【0138】

【表3】

【0139】

溶液を４０℃で１又は２週間貯蔵し、その後、サイズ排除ＨＰＬＣにより純度を分析し、インキュベーション前の回収に基づいて主ピークの純度低下及び主回収率を算出した。結果を下記の表４及び５に示す。

【0140】

【表4】

【0141】

【表5】

【0142】

結果は、界面活性剤が平均回収率を改善することを示した。この実施例では、より良好な回収率をポリソルベート ２０／８０又は高濃度のポロキサマー １８８の使用によって得た。

【0143】

［実施例５］ ＧＤ２－ＳＡＤＡ製剤
ＧＤ２－ＳＡＤＡの例示的な製剤を、実施例１～４の結論を利用して作製した。更にメチオニンを酸化防止剤として添加して、Ｍ１９９及びポリソルベートを酸化から保護した。

【0144】

【表6】

【0145】

［実施例６］ ＧＤ２－ＳＡＤＡ製剤の適合性
臨床投与の際の製剤の適合性を実証するため、使用中安定性試験を実施して、投与時間を含む４時間にわたる、室温での実施例６のＧＤ２－ＳＡＤＡ製剤の好適な生成物回収率及び安定性を実証した。

【0146】

この試験は、０．０５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を網羅した。ＧＤ２－ＳＡＤＡの希釈は、生理食塩水（ＮａＣｌ ０．９％）で行った。ＧＤ２－ＳＡＤＡ希釈物を含有する５０ｍＬのＩＶバッグを、注入セット及び注入フィルターに接続した。試料は、ＧＤ２－ＳＡＤＡ希釈物を５０ｍＬのＩＶバッグから注入セット及びフィルターを通過させて採取した。

【0147】

純度、力価、物理化学及び粒子の結果は、全て予想範囲内であり、Ｔ＝０時間とＴ＝４時間で同等であった。

【0148】

【表7】

【0149】

タンパク質回収率は、試験した濃度では９９及び１０６％であった。回収率は、観察された濃度と予想された理論的濃度とのパーセンテージの差として算出した。

【0150】

最悪の条件下で注入材料に表面付着する潜在的な効果を査定するため、最低用量濃度（０．０５ｍｇ／ｍＬ）を精密ピペットの使用により調製して、調製手順による差異を最小限にし、この差異は、全体積が注入される、臨床で投与される用量では通常影響することはない。この実験は、タンパク質回収率の１０６％を確認し、投与材料へのＧＤ２－ＳＡＤＡ表面付着が無視できるものであることを示している。

【0151】

結論として、使用された製剤は、０．０５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの試験濃度範囲内、並びにＧＤ２－ＳＡＤＡの室温で４時間までの貯蔵及び取扱中安定していると評価された。

【0152】

［実施例７］ 貯蔵寿命を支持する安定性
支持的貯蔵寿命試験の安定性結果を、長期安定性試験（５±３℃）について表８及び促進条件（２５±２℃）ついて表９に要約する。

【0153】

長期安定性試験は、ＧＤ２－ＳＡＤＡが、２０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液、２７５ｍＭのスクロース及び０．２ｇ／Ｌのポリソルベート ２０を５．５のｐＨで含有する製剤中において２～８℃で少なくとも９か月間にわたって四量体形態（＞９４％）で安定していることを示す。加えて、促進安定性データは、ＧＤ２－ＳＡＤＡが２５℃で少なくとも３か月間にわたって四量体形態（＞９４％）で安定していることを示す。

【0154】

加えて、安定性データは、ＧＤ２－ＳＡＤＡが力価、純度及び不純物に関して本製剤中において安定していることを示す。

【0155】

【表8】

【0156】

【表9】

【0157】

［実施例８］ 追加のＳＡＤＡコンジュゲートの熱安定性
試料溶液を卓上遠心分離機により、２０，０００×ｇ、４℃で１時間遠心分離した。上清を、貯蔵緩衝液（１５０ｍＭのＮａＣｌを伴う及び伴わないヒスチジン及び酢酸塩）に緩衝液交換し、試料を更に希釈して１０μＭにした。スクロースを、標的スクロース濃度により全ての条件でスパイクした。各試料をｎａｎｏＤＳＦ（タンパク質アンフォールディングＴ_ｍには３５０／３３０ｎｍの比）により重複して測定した。５個の分子をこの試験に含めた。これらの分子は、同じＤＯＴＡ結合及びＰ５３配列を有するが、異なる抗原結合部位、例えば、ＧＤ２、ＣＤ３８、Ｂ７Ｈ３、ＣＤ２０及びＧＰＡ３３を有する。

【0158】

表１０及び１１に示されているように、１５０ｍＭのＮａＣｌは、全ての調査されたＳＡＤＡ分子の熱安定性に負の影響を有し、緩衝液群（ｐＨ５．５の酢酸塩及びｐＨ６．０のヒスチジン）と比較して減少したＴｍ値によって示されている。加えて、２７５ｍＭのスクロースは、全ての調査されたＳＡＤＡ分子の熱安定性に正の影響を有し、緩衝液群（ｐＨ５．５の酢酸塩及びｐＨ６．０のヒスチジン）と比較して増加したＴｍ値によって示されている。この塩不安定化及び糖安定化効果は、抗原結合部位が異なっているにもかかわらず、全ての調査されたＳＡＤＡ分子において普遍的である。したがって、本発明者らは、塩不安定化及び糖安定化効果が、ＤＯＴＡ結合及びＰ５３部分により主に導かれると結論づける。

【0159】

【表10】

【0160】

【表11】

【0161】

［実施例９］ ＧＤ２－ＳＡＤＡ四量体は、腫瘍死滅効果と同様に、より良いＰＫプロファイル、したがってより良い腫瘍最新情報を有する。

【0162】

四量体の役割をより良く評価するため、本発明者らは、ＧＤ２－ＳＡＤＡ薬物候補を、ＳＡＤＡドメイン全体が排除されて、およそ５４ｋＤａの最終タンパク質サイズをもたらした、（Ｐ５３－／－）ＧＤ２－ＳＡＤＡと称される真性単量体型と比較した。

【0163】

ＧＤ２－ＳＡＤＡ及び（Ｐ５３－／－）ＧＤ２－ＳＡＤＡを、血漿薬物動態及び抗腫瘍有効性に関して比較した。要約すると、結果は、ＧＤ２－ＳＡＤＡ四量体が、単量体形態のＧＤ２－ＳＡＤＡ、（Ｐ５３－／－）ＧＤ２－ＳＡＤＡと比較して、血漿曝露プロファイルを変更していること（表１２）及びＧＤ２－ＳＡＤＡの治療有効性を改善していること（図４）を実証している。これは、（Ｐ５３－／－）ＧＤ２－ＳＡＤＡ単量体と比較してＧＤ２－ＳＡＤＡの実質的に高い腫瘍結合及び持続性を実証した、ＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像化（図５）によっても支持された。したがって、本発明で主張される組成物によりＧＤ２－ＳＡＤＡを四量体形態に保つことは重要である。

【0164】

【表12】

【0165】

［実施例１０］ ＧＤ２－ＳＡＤＡの第Ｉ相試験：小細胞肺がん、肉腫及び悪性黒色腫を含む、ＧＤ２を発現することが公知の再発性又は難治性の転移性固形腫瘍を有する患者における^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ薬物複合体。

【0166】

試験は、３つの別個のパートに分けられる：
Ａ．安全な腫瘍標的化タンパク質構成成分（ＧＤ２－ＳＡＤＡ）用量を最適化し、ＧＤ２－ＳＡＤＡと^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡの投与間の投与間隔を最適化するＧＤ２－ＳＡＤＡ用量漸進。

【0167】

Ｂ．治療法における最適で安全なペイロード投与を確立するための^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡの用量漸進。

【0168】

Ｃ．反復投与後の累積毒性シグナル及び安全性プロファイルの査定のため、並びに推奨第２相用量の決定のための反復投与。

【0169】

患者集団は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、肉腫及び悪性黒色腫を含む、ＧＤ２を発現することが公知の再発性又は難治性の転移性固形腫瘍を有する成人及び青少年患者からなる。

【0170】

試験の目的は、安全な投与スケジュールを確立することである。

【0171】

パートＡの試験設計を図３及び下記の表１３に参照され得る。

【0172】

【表13】

【0173】

コホート１：患者には、１日目にＧＤ２－ＳＡＤＡの静脈内注入が投与され、続いて６日目に^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ画像化用量の静脈内注入が投与される。１５日目に、ＧＤ２－ＳＡＤＡの反復用量が投与され、続いて２０日目に^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡの治療用量が投与される。

【0174】

コホート２：患者には、１日目にＧＤ２－ＳＡＤＡの静脈内注入が投与され、続いて３日目に^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ画像化用量の静脈内注入が投与される。１５日目に、ＧＤ２－ＳＡＤＡの反復用量が投与され、続いて１７日目に^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡの治療用量が投与される。

【0175】

コホート３～５：患者には、コホート１又はコホート２のいずれかと同じ日に、最初の２つのコホートのデータを分析した後に選択されたＧＤ２－ＳＡＤＡと^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡとの投与間隔に応じて投与される。

【0176】

腫瘍吸収用量及び全身を含むパートＡ線量測定において、用量を吸収した選択臓器及び血液の線量測定を査定する。

【0177】

パートＡは、６週間のＤＬＴ観察期間及び第１の治療の２４週間後まで続く追跡観察期間からなる。

【0178】

ＧＤ２－ＳＡＤＡと^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡとの間の４８時間間隔がパートＡで選択されることを想定して、患者には、１日目にＧＤ２－ＳＡＤＡの静脈内注入が投与され、続いて３日目に^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡの静脈内注入が投与される。１５日目に、ＧＤ２－ＳＡＤＡの反復用量が投与され、続いて１７日目に^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡの治療用量が投与される。

【0179】

４３日目（ＧＤ２－ＳＡＤＡ）及び４５日目（^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ）に、第２の治療サイクルが投与される。

【0180】

パートＢの試験設計を下記の表１４に参照され得る。

【0181】

【表14】

【0182】

パートＢは、６週間のＤＬＴ観察期間及び第１の治療の２４週間後まで続く追跡観察期間からなる。

【0183】

パートＣの治療スケジュールは、ＧＤ２－ＳＡＤＡと^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡとの間の４８時間間隔がパートＡで選択されることを想定する。患者には、１日目にＧＤ２－ＳＡＤＡの静脈内注入が投与され、続いて３日目に^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ画像化用量の静脈内注入が投与される。

【0184】

１５日目に、ＧＤ２－ＳＡＤＡの反復用量が投与され、続いて１７日目に^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡの治療用量が投与される。

【0185】

第１の治療サイクル（画像化パート、続いて治療パート）は、６週間の持続期間を有することが計画され、後続サイクル（サイクル２～５）は、４週間（又は被った放射線の毒性から回復する場合、最大遅延の８週間がこのプロトコール内で許容される）が計画され、各サイクルで１日目にＧＤ２－ＳＡＤＡが投与され、３日目に^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡが投与される。

【0186】

治療スケジュールについては表１５を参照すること。

【0187】

【表15】

【0188】

パートＣは、６週間の治療サイクル（サイクル１）、続いてそれぞれ４週間の持続期間の４つの治療サイクル（サイクル２～５）まで及び第１の治療の５２週間後まで続く追跡観察期間からなる。

【0189】

鎮痛薬を含む前投薬は必須であり、抗ＧＤ２ ＩｇＧに基づいたモノクローナル抗体による経験に基づいて導入される。投与スキームを下記の表１６に参照され得る。

【0190】

【表16】

【0191】

［配列］

【0192】

【化1】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【配列表】

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【国際調査報告】