特表 2024-546818 Ｎ－１トリアゾール置換イミダゾキノリン、その共役体、及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-26

(54)【発明の名称】Ｎ－１トリアゾール置換イミダゾキノリン、その共役体、及び方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20241219BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 33/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 33/06 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 33/02 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20241219BHJP

   A61K 47/55 20170101ALI20241219BHJP

   A61K 47/62 20170101ALI20241219BHJP

   A61K 38/47 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 39/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20241219BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20241219BHJP

   C12N 9/36 20060101ALN20241219BHJP

   C07K 14/705 20060101ALN20241219BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 105C

C07D471/04 CSP

A61P35/00

A61P31/12

A61P35/02

A61P37/08

A61P17/00

A61P11/06

A61P11/02

A61P31/04

A61P31/10

A61P33/00

A61P17/02

A61P33/06

A61P33/02

A61K31/4745

A61K47/68

A61K47/55

A61K47/62

A61K38/47

A61K39/00 H

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61P37/02

C07K16/28

C12N9/36

C07K14/705

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024535210

(86)(22)【出願日】2022-11-21

(85)【翻訳文提出日】2024-07-17

(86)【国際出願番号】 IB2022061230

(87)【国際公開番号】W WO2023111726

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】63/265,404

(32)【優先日】2021-12-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524062087

【氏名又は名称】ソルベンタム インテレクチュアル プロパティズ カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100146466

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 正俊

(74)【代理人】

【識別番号】100202418

【弁理士】

【氏名又は名称】河原 肇

(72)【発明者】

【氏名】ジョージ ダブリュ．グリースグレーバー

(72)【発明者】

【氏名】アーロン エム．マルセラ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076CC03

4C076CC07

4C076CC15

4C076CC18

4C076CC27

4C076CC31

4C076CC34

4C076CC35

4C076CC41

4C076EE59

4C084AA02

4C084AA07

4C084BA32

4C084BA42

4C084BA44

4C084CA59

4C084DA41

4C084DC22

4C084NA05

4C084NA13

4C084ZB071

4C084ZB351

4C085AA02

4C085AA13

4C085AA14

4C085BA01

4C085CC22

4C085CC23

4C085CC31

4C085DD51

4C085EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA13

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZB07

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB33

4C086ZB35

4C086ZB37

4C086ZB38

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA51

4H045CA40

4H045DA50

4H045DA76

4H045DA86

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

１位にトリアゾール環置換基を有する１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン化合物、その塩、その共役体、化合物及び共役体を含有する薬学的組成物、並びに化合物及び共役体の製造方法が開示される。ヒト及び動物におけるサイトカイン生合成を誘導するための免疫応答修飾物質として、かつウイルス性疾患及び腫瘍性疾患を含む疾患の治療において、化合物及び共役体を使用する方法も記載される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）の化合物又はその塩であって、

【化1】

式中、
ｎは、０又は１の整数であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び
－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、
Ｒ３は、アルキル、アリール、及びアラルキルからなる群から選択され、
前記アルキル又は前記アラルキルのアルキル部分が、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、
前記アルキル又は前記アラルキルのアルキル部分が、任意選択的に、アミン（－ＮＨ_２）、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、及びチオール（－ＳＨ）からなる群から選択される官能基で置換され、
前記アリール又は前記アラルキルのアリール部分が、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はそれらの組み合わせで置換される、式（ＩＩ）の化合物又はその塩。

【請求項2】

式（ＩＩ－Ａ）である、請求項１に記載の化合物：

【化2】

【請求項3】

ｎが、０である、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。

【請求項4】

Ｒ１が、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３又は－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項5】

Ｒ３が、－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、－（Ｃ６～Ｃ２０）アリール、及び－（Ｃ６～Ｃ２０）アル－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され、式中、
前記アルキル又は前記アラルキルのアルキル部分が、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、
前記アルキル又は前記アラルキルのアルキル部分が、任意選択的に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で置換され、
前記アリール又は前記アラルキルのアリール部分が、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はそれらの組み合わせで置換される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項6】

式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩であって、

【化3】

式中、
ｎは、０又は１の整数であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び
－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、
Ｒ４は、

【化4】

からなる群から選択されるトリアゾール環であり、
式中、「^＊」は、Ｒ２への共有結合による結合を示し、「^＊＊」は、Ｌ１への共有結合による結合を示し、
Ｌ１は、アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子、アミン基、エステル基、アミド基、ジスルフィド基、カルボニル基、カーボネート基、カルバメート基、又はそれらの組み合わせを含み、
ｍは、０又は１の整数であり、
Ｑは、ポリマー部分又は第２の活性部分に結合するための官能基である、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩。

【請求項7】

式（ＩＩＩ－Ａ）である、請求項６に記載の化合物：

【化5】

【請求項8】

ｎが、０であり、ｍが、１である、請求項６又は７に記載の化合物又は塩。

【請求項9】

Ｒ１が、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３又は－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項６～８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項10】

Ｒ２が、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－、又は－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ）_ｘ－ＣＨ_２－であり、式中、ｘは、１～８の整数である、請求項６～９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項11】

Ｑが、アミン（－ＮＨ_２）、アミノオキシ（－Ｏ－ＮＨ_２）、カルボン酸（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アシルヒドラジド（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＮＨ_２）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アルデヒド（－Ｃ（Ｏ）Ｈ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル

【化6】

マレイミド

【化7】

及びペンタフルオロフェニルエステル

【化8】

からなる群から選択される、請求項６～１０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項12】

式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体又はその塩であって、

【化9】

式中、
ｎは、０又は１の整数であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び
－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、
Ｒ４は、

【化10】

からなる群から選択されるトリアゾール環であり、
式中、「^＊」は、Ｒ２への共有結合による結合を示し、「^＊＊」は、Ｌ２への共有結合による結合を示し、
Ｌ２は、架橋基であり、
ｍは、０又は１の整数であり、
Ｚは、ポリマー部分又は第２の活性部分であり、
前記共役体の－（Ｌ２）_ｍ－Ｚ部分は、Ｌ２の有無にかかわらず、任意選択的に、不安定な結合を含む、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体又はその塩。

【請求項13】

式（ＩＶ－Ａ）である、請求項１２に記載のＩＲＭ含有共役体：

【化11】

【請求項14】

ｎが、０であり、ｍが、１である、請求項１２又は１３に記載のＩＲＭ含有共役体。

【請求項15】

Ｒ１が、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３又は－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載のＩＲＭ含有共役体。

【請求項16】

Ｚが、第２の活性部分である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載のＩＲＭ含有共役体。

【請求項17】

前記第２の活性部分が、抗原又は抗体である、請求項１２～１６のいずれか一項に記載のＩＲＭ含有共役体。

【請求項18】

前記第２の活性部分が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１２～１７のいずれか一項に記載のＩＲＭ含有共役体。

【請求項19】

請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。

【請求項20】

請求項１２～１８のいずれか一項に記載のＩＲＭ含有共役体又はその塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

いくつかの薬物化合物は、免疫系の特定の重要な側面を刺激することによって、並びに特定の他の側面を抑制することによって作用する。これらの化合物は、免疫応答修飾物質（immune response modifier、ＩＲＭ）と称されることもある。ＩＲＭ化合物は、Ｔｏｌｌ様受容体（Toll-like receptor、ＴＬＲ）として知られる基本的な免疫系機構を介して作用して、選択されたサイトカイン生合成、共刺激分子の誘導、及び抗原提示能力の増加を誘導し得る。いくつかのＩＲＭ化合物は、ウイルス性疾患、腫瘍性疾患、及びＴ_Ｈ２媒介性疾患を治療するのに有用である。いくつかのＩＲＭ化合物は、ワクチンアジュバントとして有用である。

【0002】

以下の二環式及び三環式環系に基づいたＩＲＭ化合物が、報告されている：１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン；１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］［１，５］ナフチリジン－４－アミン；チアゾロ［４，５－ｃ］キノロン－４－アミン及びオキサゾロ［４，５－ｃ］キノロン－４－アミン；６，７，８，９－１Ｈ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］キノロン－４－アミン；並びにＮ－１及び２－置換１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン。ＩＲＭ化合物とポリマー材料又は他の活性化合物との共役は既知である。免疫系を効果的に調節することができる新しいＩＲＭ化合物及びＩＲＭ化合物との新しい共役体が必要とされている。

【発明の概要】

【0003】

ヒト及び動物においてサイトカイン生合成を誘導するのに有用であり得る新規化合物、並びにその共役体、化合物及び共役体を作製する方法、並びに化合物及び共役体を使用する方法が開示される。本開示は、式（Ｉ～ＩＩＩ）のＩＲＭ化合物（又はその塩）、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体（又はその塩）、及び式（Ｉ～ＩＶ）のエナンチオマー（又はその塩）を提供する。

【0004】

特定の実施形態では、本開示は、以下の式（Ｉ）の化合物（又はその塩）を提供し、

【0005】

【化1】

式中、ｎは、０又は１の整数であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ（catenary）非過酸化－Ｏ－原子を含む。

【0006】

特定の実施形態では、本開示は、以下の式（ＩＩ）の化合物（又はその塩）を提供し、

【0007】

【化2】

式中、ｎは、０又は１の整数であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、Ｒ３は、アルキル、アリール、及びアラルキルからなる群から選択され、アルキル又はアラルキルのアルキル部分が、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、アルキル又はアラルキルのアルキル部分が、任意選択的に、アミン（－ＮＨ_２）、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、及びチオール（－ＳＨ）からなる群から選択される官能基で置換され、アリール又はアラルキルのアリール部分が、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はそれらの組み合わせで置換される。

【0008】

特定の実施形態では、本開示は、以下の式（ＩＩＩ）の化合物（又はその塩）を提供し、

【0009】

【化3】

式中、ｎは、０又は１の整数であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、Ｒ４は、

【0010】

【化4】

からなる群から選択されるトリアゾール環であり、
式中、「^＊」は、Ｒ２に結合した共有結合を示し、「^＊＊」は、Ｌ１に結合した共有結合を示し、Ｌ１は、アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子、アミン基（－ＮＨ－）、エステル基、アミド基（－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－）、ジスルフィド基（－Ｓ－Ｓ－）、カルボニル基（－Ｃ（Ｏ）－）、カーボネート基（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－）、カルバメート基（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）、又はそれらの組み合わせを含み、ｍは、０又は１の整数であり、Ｑは、ポリマー部分又は第２の活性部分に結合するための官能基である。

【0011】

化合物及びこれらの化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）は、ヒト又は動物に投与された場合、サイトカイン生合成を誘導する（例えば、少なくとも１つのサイトカインの合成を誘導する）能力、及びその他の免疫応答を調節する能力のために、免疫応答修飾物質として使用することができる。したがって、これらの化合物は、そのような免疫応答の変化に応答するウイルス性疾患及び腫瘍などの様々な状態の治療において使用され得る。

【0012】

化合物はまた、ポリマー材料又は第２の活性物質との共役体において使用され得る。そのような共役体には、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体（又はその塩）が含まれ、

【0013】

【化5】

式中、ｎは、０又は１の整数であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、Ｒ４は、

【0014】

【化6】

からなる群から選択されるトリアゾール環であり、
式中、「^＊」は、Ｒ２に結合した共有結合を示し、「^＊＊」は、Ｌ２に結合した共有結合を示し、Ｌ２は、架橋基であり、ｍは、０又は１の整数であり、Ｚは、ポリマー部分（moiety）又は第２の活性部分であり、共役体の－（Ｌ２）_ｍ－Ｚ部分（portion）は、Ｌ２の有無にかかわらず、任意選択的に、不安定な結合を含む。

【0015】

有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物（又はその薬学的に許容される塩を含むその塩）、あるいは式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体（又はその薬学的に許容される塩を含むその塩）、あるいはそれらの組み合わせを含む薬学的組成物（すなわち、製剤）が開示される。そのような製剤をヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法、ヒト又は動物におけるウイルス性疾患を治療する方法、及びヒト又は動物における腫瘍性疾患を治療する方法も開示される。

【0016】

「アルキル」という用語は、アルカンのラジカルである一価の基を指し、直鎖、分岐、環状、及び二環式アルキル基、並びにそれらの組み合わせを含む。別段の指示がない限り、アルキル基は、典型的には、１～３０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、１～９個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～７個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～５個の炭素原子、１～４個の炭素原子、１～３個の炭素原子、又は１～２個の炭素原子を含有する。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソブチル、ｔ－ブチル、イソプロピル、ｎ－オクチル、ｎ－ヘプチル、エチルヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0017】

「アルキレン」という用語は、アルカンのラジカルである二価の基を指し、直鎖、分岐鎖、環状、二環式、又はそれらの組み合わせである基を含む。別段の指示がない限り、アルキレン基は、典型的には、１～１００個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、１～６０個の炭素原子、１～５０個の炭素原子、１～４０個の炭素原子、１～３０個の炭素原子、１～２０個の炭素原子、１～１８個の炭素原子、１～１６個の炭素原子、１～１４個の炭素原子、１～１２個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、２～６０個の炭素原子、２～５０個の炭素原子、２～４０個の炭素原子、２～３０個の炭素原子、２～２０個の炭素原子、２～１８個の炭素原子、２～１６個の炭素原子、２～１４個の炭素原子、２～１２個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、２～４個の炭素原子、又は２～３個の炭素原子を有する。「アルキレン」基の例としては、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＣＨ_２－が挙げられる。

【0018】

「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する二価の炭化水素基を指し、直鎖、分岐鎖、環状、二環式、又はそれらの組み合わせである基を含む。別段の指示がない限り、アルケニレン基は、典型的には２～６０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニレン基は、２～５０個の炭素原子、２～４０個の炭素原子、２～３０個の炭素原子、２～２０個の炭素原子、２～１８個の炭素原子、２～１４個の炭素原子、２～１２個の炭素原子、２～１０個、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を有する。「アルケニレン」基の例としては、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＣ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２－が挙げられる。

【0019】

例えば、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を任意選択的に含む炭素原子を有する、アルキル、アルキレン、又はアルケニレン基は、基が、－Ｏ－のいずれかの側に炭素原子を有することを意味する。例としては、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２＝ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－などが挙げられる。

【0020】

「アルコキシ」という用語は、アルキル基に直接結合したオキシ基を有する一価の基を指す。

【0021】

「アリール」という用語は、芳香族であり、任意選択的に、炭素環式である一価の基を指す。アリールは、少なくとも１つの芳香環を有する。任意の追加の環は、不飽和、部分飽和、飽和、又は芳香族であり得る。任意選択的に、芳香環は、芳香環に縮合した１つ以上の追加の炭素環式環を有することができる。別段の指示がない限り、アリール基は、典型的には、６～３０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～２０個、６～１８個、６～１６個、６～１２個、又は６～１０個の炭素原子を含有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントリル、及びアントラシルが挙げられる。

【0022】

「アラルキル」という用語は、（例えば、ベンジル基におけるような）アリール基で置換されたアルキル基である一価の基を指す。別段の指示がない限り、両方の基について、アルキル部分は、多くの場合、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子を有し、アリール部分は、多くの場合、６～２０個の炭素原子、６～１８個の炭素原子、６～１６個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、６～１２個の炭素原子、又は６～１０個の炭素原子を有する。

【0023】

「ａｒ」という用語は、アレーン（例えば、フェニレン（－Ｃ_６Ｈ_４－））のラジカルである二価の基を指す。

【0024】

「（Ｃｘ－Ｃｙ）アルキル」、「（Ｃｘ－Ｃｙ）アルコキシ」、及び「（Ｃｘ－Ｃｙ）アルキレン」という用語は、Ｘ～Ｙ個の炭素原子を有する直鎖基、分枝鎖基、環状基、及びそれらの組み合わせを含む。例えば、「（Ｃ１－Ｃ５）アルキル」は、１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素、４個の炭素、及び５個の炭素のアルキル基を含む。「（Ｃ１－Ｃ５）アルキル」のいくつかの例としては、メチル、エチル、ｎプロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、異性体ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、及び－ＣＨ_２－シクロプロピルが挙げられる。

【0025】

「ＩＲＭ含有共役体」及びその変形は、式（Ｉ）のＩＲＭ化合物に由来する少なくとも１つの免疫応答修飾物質（ＩＲＭ）部分と、少なくとも１つのポリマー部分（例えば、ＰＥＧ部分）又は第２の活性部分と、を含む、任意の共役体（すなわち、複合体）を指す。

【0026】

「部分（moiety）」及びその変形は、例えば、特定の生物学的若しくは化学的機能（例えば、免疫調節及び／若しくは標的特異性）、又は物理的特性（例えば、サイズ、親水性、若しくは疎水性）などの特定の特徴を示す化学化合物又はポリマーの一部分（portion）を指す。

【0027】

「架橋基」は、ＩＲＭ化合物の官能基と反応して第１の結合を形成し、ポリマー又は第２の活性化合物の反応性官能基（例えば、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アミノ（－ＮＨ_２）、カルボン酸、カルボン酸エステル、活性化カルボン酸エステル、アミド（－ＮＨＣ（Ｏ））、アルデヒド（－ＣＨ（Ｏ））、又はチオール（－ＳＨ）基を含むが、これらに限定されない）と反応して第２の結合を形成する、ヘテロ二官能性架橋化合物から誘導される。ヘテロ二官能性架橋化合物（すなわち、ヘテロ二官能性架橋剤）は、２つの異なる反応基と、様々な長さ及び組成の有機架橋と、を含む。より具体的には、「架橋基」は、ＩＲＭ化合物のアジド基と反応してトリアゾールを形成し、ポリマー又は第２の活性化合物の反応性基（例えば、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アミノ（－ＮＨ_２）、カルボン酸、カルボン酸エステル、活性化カルボン酸エステル、アミド（－ＮＨＣ（Ｏ））、アルデヒド（－ＣＨ（Ｏ））、又はチオール（－ＳＨ）基を含むが、これらに限定されない）と反応して第２の結合を形成する、ヘテロ二官能性架橋化合物から誘導される。

【0028】

「不安定な結合」とは、ＩＲＭ部分とポリマー部分又は第２の活性部分との間の連結が破壊され、それによって、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の遊離した活性のＩＲＭ化合物（免疫細胞と接触して免疫応答を誘導することができる）が放出されるように、インビボで容易に切断される結合を指す。

【0029】

本明細書で使用される場合、「Ｌ１」の説明に使用される「エステル基」という用語は、エステル基のカルボニル部分（－Ｃ（Ｏ）－）がエステル基の酸素部分（－Ｏ－）よりもトリアゾール環の近くに結合している配向、並びにエステル基の酸素部分（－Ｏ－）がエステル基のカルボニル部分（－Ｃ（Ｏ）－）よりもトリアゾール環の近くに結合している配向を含む。

【0030】

本明細書で使用される場合、「Ｌ１」の説明に使用される「アミド基（－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－）」とは、アミド基の窒素部分（－ＮＨ－）がアミド基のカルボニル部分（－（Ｃ（Ｏ）－）よりもトリアゾール環の近くに結合している配向、並びにアミド基のカルボニル部分（－Ｃ（Ｏ）－）がアミド基の窒素部分（－ＮＨ－）よりもトリアゾール環の近くに結合している配向を含む。

【0031】

本明細書で使用される場合、「Ｌ１」の説明に使用される「カルバメート基（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）」という用語は、カルバメート基の酸素部分（－Ｏ－）がカルバメート基の窒素部分（－ＮＨ－）よりもトリアゾール環の近くに結合している配向、並びにカルバメート基の窒素部分（－ＮＨ－）がカルバメート基の酸素部分（－Ｏ－）よりもトリアゾール環の近くに結合している配向を含む。

【0032】

「抗原」という用語は、液性免疫応答に対してある程度免疫特異的である様式で抗体によって結合され得る任意の物質を指す。本明細書で使用される「抗原」はまた、細胞媒介性免疫応答のために抗原提示細胞によって結合され得る任意の物質を指す。本明細書に記載される抗原は、例えば、以下のうちのいずれか１つ以上を含む抗原活性を誘発し得る：Ｂ細胞による抗原に特異的な抗体の産生、免疫細胞の成熟、免疫細胞によるサイトカイン産生、及び抗原を提示する抗原提示細胞の生成。本開示を実施するのに有用な抗原には、アジュバント（例えば、本開示の化合物又は共役体など）の不在下で非常に弱い活性を有し、かつ／又は治療的利益を有しないものが含まれる。例示的な抗原としては、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖タンパク質、脂質、糖脂質、多糖、炭水化物、ポリヌクレオチド、プリオン、オリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧ）、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ウイルス、細菌、真菌、寄生虫、毒素、又はトキソイドが挙げられる。

【0033】

化合物又は共役体の「塩」は、Ｂｅｒｇｅ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｍ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，ｐａｇｅｓ １－１９に記載されているものなどの薬学的に許容される塩を含む。例えば、塩は、遊離塩基化合物（すなわち、塩形態ではないもの）を、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、キシナホ酸、シュウ酸などの無機酸又は有機酸と反応させることによって調製することができる。

【0034】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、治療有効量又は予防有効量の本開示の化合物、塩、又は共役体のうちの１つ以上を、選択された投与経路によって対象に送達することができ、対象によって一般に忍容され、許容される毒性プロファイル（好ましくは、投与用量での毒性が最小限から皆無）を有する担体を含む。いくつかの好適な薬学的に許容される担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．に記載されており、当業者によって容易に選択され得る。典型的な薬学的に許容される塩としては、塩酸塩及び二塩酸塩が挙げられる。

【0035】

「有効量」（「治療有効量」及び「予防有効量」を含む）は、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、及び／又は抗ウイルス活性などの治療効果又は予防効果を誘導するのに十分な化合物、塩、又は共役体の量として定義される。疾患又は状態、所望のサイトカインプロファイル、及び／又は許容されるレベルの副作用に応じて、有効量は変動し得る。例えば、少量の非常に活性な化合物若しくは塩、又は大量の低活性の化合物若しくは塩を使用して、望ましくない副作用を回避することができる。

【0036】

「治療する」及び「治療」並びにそれらの変形は、状態に関連する症状又は徴候を任意の程度まで低減する、進行を制限する、寛解させる、予防する、又は解消することを指す。「改善する」及び「改善すること」とは、特定の疾患又は状態の症状又は臨床的特徴の程度、重症度、頻度、及び／又は可能性の任意の低減を指す。

【0037】

本明細書において、「含む」という用語及びその変形は、これらの用語が明細書及び特許請求の範囲に現れる場合、限定的な意味を有するものではない。そのような用語は、記載されたステップ若しくは要素又はステップ若しくは要素の群を含むことを意味するが、任意の他のステップ若しくは要素又はステップ若しくは要素の群を除外することを意味しないことが理解されるであろう。「からなる」とは、「からなる」という語句に続くものを含み、かつそれに限定されることを意味する。したがって、「からなる」という句は、列挙された要素が必要又は必須であり、他の要素が存在しなくてもよいことを示す。「から本質的になる」とは、この句の後に列挙された任意の要素を含み、列挙された要素の本開示で特定された活性又は作用に干渉又は寄与しない他の要素に限定されることを意味する。したがって、「から本質的になる」という句は、列挙された要素が必要又は必須であるが、他の要素は、任意選択的であり、それらが列挙された要素の活性又は作用に実質的に影響を及ぼすかどうかに応じて、存在するか又は存在しない可能性があることを示す。本明細書においてオープンエンド言語（例えば、「含む」及びその派生語）で列挙される要素又は要素の組み合わせのいずれも、クローズドエンド言語（例えば、「からなる」及びその派生語）並びに部分的クローズドエンド言語（例えば、「から本質的になる」及びその派生語）で更に列挙されるものとみなされる。

【0038】

「好ましい」及び「好ましくは」という語は、特定の状況下で特定の利益をもたらし得る本開示の実施形態を指す。しかしながら、同じ状況又は他の状況下では、他の請求項も好ましい場合がある。更に、１つ以上の好ましい特許請求の範囲の記載は、他の特許請求の範囲が有用でないことを意味するものではなく、本開示の範囲から他の特許請求の範囲を除外することを意図するものでもない。

【0039】

本出願において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図するものではなく、例示のために特定の例が使用され得る一般的なクラスを含む。「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、「少なくとも１つ」という用語と互換的に使用される。リストが続く「のうちの少なくとも１つ」及び「のうちの少なくとも１つを含む」という句は、リスト内の項目のうちのいずれか１つ、及びリスト内の２つ以上の項目の任意の組み合わせを指す。

【0040】

本明細書で使用される場合、「又は」という用語は、一般に、内容が明確に別段の指示をしない限り、「及び／又は」を含むその通常の意味で使用される。

【0041】

「及び／又は」という用語は、列挙された要素の１つ若しくは全て、又は列挙された要素の任意の２つ以上の組み合わせを意味する。

【0042】

また、本明細書において、全ての数は、「約」という用語によって、特定の実施形態では、好ましくは、「正確に」という用語によって修飾されるものと想定される。測定された量に関連して本明細書で使用される場合、「約」という用語は、測定を行い、測定の目的及び使用される測定装置の精度に見合ったレベルの注意を払う当業者によって予想されるであろう、測定された量の変動を指す。本明細書において、「最大」の数（例えば、最大５０）は、その数（例えば、５０）を含む。

【0043】

また、本明細書において、端点による数値範囲の列挙は、その範囲内に包含される全ての数、並びに端点を含む（例えば、１～５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）。

【0044】

本明細書で使用される場合、「周囲温度」又は「室温」という用語は、２０℃～２５℃又は２２℃～２５℃の温度を指す。

【0045】

「範囲内（in the range）」又は「範囲内（within a range）」という用語（及び同様の記述）は、記載された範囲の端点を含む。

【0046】

本明細書に開示される代替要素又は実施形態の群化は、限定として解釈されるべきではない。各群のメンバーは、個別に、又は群の他のメンバー若しくはその中に見出される他の要素との任意の組み合わせで、言及及び特許請求され得る。群の１つ以上のメンバーは、利便性及び／又は特許性の理由で、群に含まれ得るか、又は群から削除され得ることが予想される。任意のそのような包含又は削除が生じる場合、本明細書は、本明細書において、修正された群を含み、したがって、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュ群の書面による説明を満たすとみなされる。

【0047】

群が本明細書に記載の式中に２回以上存在する場合、各基は、具体的に記載されているか否かにかかわらず、「独立して」選択される。例えば、式中に複数のＲ基が存在する場合、各Ｒ基は、独立して選択される。例えば、式中の整数を指定するために複数のｙが式中で使用される場合、各ｙは、独立して、記載された整数値範囲から選択される。

【0048】

本明細書全体を通して、「一実施形態」、「ある実施形態」、「特定の実施形態」、又は「いくつかの実施形態」などへの言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構成、組成、又は特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な箇所でそのような語句が出現しても、必ずしも本発明の同じ実施形態を参照しているわけではない。更に、特定の特徴、構成、組成、又は特性は、１つ以上の実施形態では、任意の好適な様式で組み合わされ得る。

【0049】

本開示の上記の概要は、本発明の開示された各実施形態又は全ての実装形態を説明することを意図していない。以下の説明は、例示的な実施形態をより具体的に例示する。本出願全体のいくつかの箇所において、実施例のリストを通してガイダンスが提供され、それらの実施例は、様々な組み合わせで使用され得る。各例において、列挙されたリストは代表的な群としてのみ機能し、排他的なリストとして解釈されるべきではない。したがって、本開示の範囲は、本明細書で説明される特定の例示的な構造に限定されるべきではなく、むしろ、少なくとも、特許請求の範囲の文言によって説明される構造、及びそれらの構造の均等物に及ぶ。本明細書において代替として明確に列挙されている要素のうちのいずれかは、必要に応じて任意の組み合わせで、特許請求の範囲に明示的に含まれてもよく、又は特許請求の範囲から除外されてもよい。本明細書では様々な理論及び可能な機構について説明してきたが、いかなる場合でも、そのような議論が特許請求可能な主題を限定する役割を果たすべきではない。

【発明を実施するための形態】

【0050】

ＩＲＭ化合物
本開示は、以下の式（Ｉ）の化合物（又はその塩）を提供する。

【0051】

【化7】

【0052】

式（Ｉ）の特定の実施形態では、ｎは、０又は１の整数である。式（Ｉ）の特定の実施形態では、ｎは、０である。

【0053】

式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択される。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、－（Ｃ１－Ｃ７）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ７）アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ５）アルキルからなる群から選択される。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、及びアルコキシからなる群から選択される。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒは、ヒドロキシル、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒは、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される。

【0054】

式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３又は－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

【0055】

式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含む。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１２）アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含む。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含む。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ８）アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含む。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ６）アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含む。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ３）アルキレン基であり、任意選択的に、１個のカテナリ－Ｏ－原子を含む。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－、又は－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ）_ｘ－ＣＨ_２－であり、式中、ｘは、１～８の整数である。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

【0056】

式（Ｉ）（又はその塩）の特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ）（又はその塩）の以下のエナンチオマーであり、

【0057】

【化8】

式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）について記載されているとおりである。

【0058】

本開示は、以下の式（ＩＩ）の化合物（又はその塩）を提供する。

【0059】

【化9】

【0060】

式（ＩＩ）の開示において、ｎ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）について本明細書に記載されているとおりである。

【0061】

式（ＩＩ）の特定の実施形態では、ｎは、０又は１の整数である。Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、Ｒ３は、アルキル、アリール、及びアラルキルからなる群から選択され、アルキル又はアラルキルのアルキル部分が、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、アルキル又はアラルキルのアルキル部分が、任意選択的に、アミン（－ＮＨ_２）、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、及びチオール（－ＳＨ）からなる群から選択される官能基で置換され、アリール又はアラルキルのアリール部分が、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はそれらの組み合わせで置換される。

【0062】

式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、－（Ｃ６～Ｃ２０）アリール、及び－（Ｃ６～Ｃ２０）アル－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され、式中、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意選択的に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で置換され、アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はそれらの組み合わせで置換される。

【0063】

式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、－（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－（Ｃ６－Ｃ１８）アリール、及び－（Ｃ６－Ｃ１８）アル－（Ｃ１－Ｃ８）アルキルからなる群から選択され、式中、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意選択的に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で置換され、アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はそれらの組み合わせで置換される。

【0064】

式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ６－Ｃ１６）アリール、及び－（Ｃ６－Ｃ１６）アル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、式中、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意選択的に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で置換され、アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はそれらの組み合わせで置換される。

【0065】

式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、－（Ｃ６－Ｃ１２）アリール、及び－（Ｃ６－Ｃ１２）アル－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、式中、アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含む。アルキル又はアラルキルのアルキル部分は、任意選択的に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で置換され、アリール又はアラルキルのアリール部分は、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はそれらの組み合わせで置換される。

【0066】

式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、

【0067】

【化10】

であり、
式中、アルキル部分は、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、アルキル部分は、任意選択的に、アミン、カルボキシル、ヒドロキシル、及びチオールからなる群から選択される官能基で置換され、アリール部分は、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はそれらの組み合わせで置換される。

【0068】

式（ＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、フェニル基又はベンジル基である。

【0069】

式（ＩＩ）（又はその塩）の特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ａ）（又はその塩）のエナンチオマーであり、

【0070】

【化11】

式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（ＩＩ）について記載されているとおりである。

【0071】

本開示は、以下の式（ＩＩＩ）の化合物（又はその塩）を提供する。

【0072】

【化12】

【0073】

式（ＩＩＩ）の開示において、ｎ、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）について本明細書に記載されているとおりであり、Ｒ４は、

【0074】

【化13】

からなる群から選択されるトリアゾール環であり、
式中、「^＊」は、Ｒ２に結合した共有結合を示し、「^＊＊」は、Ｌ１に結合した共有結合を示す。

【0075】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子、アミン基（－ＮＨ－）、エステル基、アミド基（－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－）、ジスルフィド基（－Ｓ－Ｓ－）、カルボニル基（－Ｃ（Ｏ）－）、カーボネート基（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－）、カルバメート基（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）、又はそれらの組み合わせを含む。

【0076】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、ｍは、０又は１の整数である。

【0077】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、ｍは、１である。

【0078】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－（Ｃ１～Ｃ１００）アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子、アミン基、エステル基、アミド基、ジスルフィド基、カルボニル基、カーボネート基、カルバメート基、又はそれらの組み合わせを含む。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－部分、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－部分、－Ｃ（Ｏ）－部分、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－部分、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－部分、－Ｓ－Ｓ－部分、又はそれらの組み合わせを含む、－（Ｃ１～Ｃ１００）アルキレン基である。

【0079】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＨ_２）_ｙ－；－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２－；－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２ＣＨ_２－；－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_２－；－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；
－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；
－（ＣＨ_２）_ｙ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｙ－；－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｙ－；
－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；－ＣＨ_２ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；
－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；
－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；
－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0080】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＨ_２）_ｙ－；－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２－；－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２ＣＨ_２－；－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２－；及び
－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_２－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0081】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－；－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；－（ＣＨ_２）_ｙ－；－ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－ＯＣＨ_２－；
－ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２－；及び－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0082】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＨ_２）_ｙ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｙ－；－（ＣＨ_２）_ｙ－；－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｙ－；－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；
－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；及び－ＣＨ_２ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0083】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－；及び－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0084】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｙ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；及び
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0085】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－からなる群から選択され、式中、ｙは、１～３６の整数である。

【0086】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙ－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙ－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0087】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、各ｙは、独立して、１～２０又は２～２０の整数として選択される。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、各ｙは、独立して、１～１５又は２～１５の整数として選択される。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、各ｙは、独立して、１～１２又は２～１２の整数として選択される。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、各ｙは、独立して、１～１０又は２～１０の整数として選択される。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、各ｙは、独立して、１～８又は２～８の整数として選択される。

【0088】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｑは、ポリマー部分又は第２の活性部分に結合するための官能基である。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｑは、活性化カルボン酸エステル又は活性化炭酸エステル、アミン（－ＮＨ_２）、アミノオキシ（－Ｏ－ＮＨ_２）、カルボン酸（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アシルヒドラジド（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＮＨ_２）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アルデヒド（－Ｃ（Ｏ）Ｈ）、又はマレイミド

【0089】

【化14】

である。

【0090】

この文脈では、「活性化された」とは、カルボン酸又は炭酸が、求核攻撃を特に受けやすくするように修飾されていることを意味する。活性化カルボン酸エステルに関して、カルボン酸エステルのアルコール構成成分上の有機部分は、多くの場合、電子求引性であり、その結果、エステルのカルボニル炭素は、向上した求電子特性を有する。一実施形態では、活性化カルボン酸エステルは、求核性アミン化合物と反応して、カルボン酸アミドを形成しやすいカルボン酸エステルである。

【0091】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｑは、アミン（－ＮＨ_２）、アミノオキシ（－Ｏ－ＮＨ_２）、カルボン酸（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アシルヒドラジド（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＮＨ_２）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アルデヒド（－Ｃ（Ｏ）Ｈ）、
Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル

【0092】

【化15】

炭酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド

【0093】

【化16】

マレイミド

【0094】

【化17】

及びペンタフルオロフェニルエステル

【0095】

【化18】

からなる群から選択される。

【0096】

式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の－トリアゾール環－（Ｌ１）_ｍ－Ｑパートは、式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物を、アルキニル部分、アルキニル部分に共有結合した様々な長さ及び組成の有機架橋、及び有機架橋に共有結合した官能基Ｑを含むヘテロ二官能性架橋化合物（すなわち、一般式アルキニル部分－有機架橋－Ｑを有するヘテロ二官能性架橋化合物）と反応させることによって生じる環化付加反応から誘導される。式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）のアジド部分は、ヘテロ二官能性架橋化合物のアルキニル部分と反応してトリアゾール環を形成する。アルキニル部分（moiety）は、有機架橋部分（portion）に直接結合していてもよいか、又は有機架橋に結合している環若しくは環系のパートであってもよい。特定の実施形態では、ヘテロ二官能性架橋化合物中の官能基Ｑは、活性化カルボン酸エステル若しくは活性化炭酸エステル、アミン（－ＮＨ_２）、アミノオキシ（－Ｏ－ＮＨ_２）、カルボン酸（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アシルヒドラジド（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＮＨ_２）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アルデヒド（－Ｃ（Ｏ）Ｈ）、又はマレイミドである。特定の実施形態では、ヘテロ二官能性架橋化合物中の官能基Ｑは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、カルボン酸、アミン、アミノオキシ、ヒドラジド、マレイミド、ヒドロキシル、又はアルデヒドである。

【0097】

特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物又は塩は、式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物と、以下からなる群から選択されるヘテロ二官能性架橋化合物：

【0098】

【化19】

２－Ｏ－プロパルギル－２－ヒドロキシ酢酸ＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）エステル；

【0099】

【化20】

３－Ｏ－プロパルギル－３－ヒドロキシプロピオン酸－ＮＨＳエステル；

【0100】

【化21】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－２－ヒドロキシ酢酸－ＮＨＳエステル；

【0101】

【化22】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸－ＮＨＳエステル；

【0102】

【化23】

２－Ｏ－プロパルギル－２－ヒドロキシ酢酸ペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステル；

【0103】

【化24】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－２－ヒドロキシ酢酸ペンタフルオロフェニルエステル；

【0104】

【化25】

２－Ｏ－プロパルギル－２－ヒドロキシ酢酸；

【0105】

【化26】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－２－ヒドロキシ酢酸；

【0106】

【化27】

３－Ｏ－プロパルギル－３－ヒドロキシプロピオン酸；

【0107】

【化28】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸；

【0108】

【化29】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－アミン；

【0109】

【化30】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－オキシアミン；

【0110】

【化31】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸ヒドラジド；

【0111】

【化32】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシエチルマレイミド；

【0112】

【化33】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－アルコール；

【0113】

【化34】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－２－ヒドロキシアセトアルデヒド；

【0114】

【化35】

プロパルギル－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－ＳＳ－プロピオン酸－ＮＨＳエステル；

【0115】

【化36】

プロパルギル－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－ＳＳ－プロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル；

【0116】

【化37】

プロパルギル－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－ＳＳ－プロピオン酸；

【0117】

【化38】

プロパルギル－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－ＳＳ－エタノール；

【0118】

【化39】

プロパルギル－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－ＳＳ－エチルアミン；

【0119】

【化40】

アルキン酸；

【0120】

【化41】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸ヒドラジド；

【0121】

【化42】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－２－ヒドロキシアセトアルデヒド；

【0122】

【化43】

エンド－ＢＣＮ－ｐ－ニトロフェニルカーボネート；

【0123】

【化44】

エンド－ＢＣＮ－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸－ＮＨＳエステル；

【0124】

【化45】

エンド－ＢＣＮ－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル；

【0125】

【化46】

エンド－ＢＣＮ－ペンタン酸；

【0126】

【化47】

エンド－ＢＣＮ－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸；

【0127】

【化48】

エンド－ＢＣＮ－ＰＥＧ_ｙ－アルコール；

【0128】

【化49】

エンド－ＢＣＮ－ＰＥＧ_ｙ－アミン；

【0129】

【化50】

ＤＢＣＯ－コハク酸；

【0130】

【化51】

ＤＢＣＯ－コハク酸－ＮＨＳエステル；

【0131】

【化52】

ＤＢＣＯ－コハク酸－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸－ＮＨＳエステル；

【0132】

【化53】

ＤＢＣＯ－コハク酸－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル；

【0133】

【化54】

ＤＢＣＯ－コハク酸－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸；

【0134】

【化55】

ＤＢＣＯ－コハク酸－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－アミン；

【0135】

【化56】

ＤＢＣＯ－コハク酸－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－アルコール；

【0136】

【化57】

ＤＢＣＯ－アミン；

【0137】

【化58】

ＤＢＣＯ－ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸－ＮＨＳエステル；

【0138】

【化59】

ＤＢＣＯ－ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸；

【0139】

【化60】

ＤＢＣＯ－ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－アミン；

【0140】

【化61】

ＤＢＣＯ－ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－アルコール；

【0141】

【化62】

ＤＢＣＯ－マレイミド；

【0142】

【化63】

ＤＢＣＯ－ＰＥＧ_ｙ－マレイミド；及び

【0143】

【化64】

ＤＢＣＯ－ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－アルコールとの反応から調製され得、
式中、ｙは、１～３６の整数である。

【0144】

特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物又は塩は、式（Ｉ）又は（Ｉ－Ａ）の化合物と、以下からなる群から選択されるヘテロ二官能性架橋化合物との反応から調製され得る：

【0145】

【化65】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－２－ヒドロキシ酢酸－ＮＨＳエステル（ｙ＝３又は４）；

【0146】

【化66】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸－ＮＨＳエステル（ｙ＝２、３、４、５、６、又は７）；

【0147】

【化67】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－２－ヒドロキシ酢酸（ｙ＝３又は４）；

【0148】

【化68】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸（ｙ＝１、２、３、４、５、６、７、９、１２、又は１３）；

【0149】

【化69】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－アミン（ｙ＝２、３、４、５、６、８、９、１０、１２、又は１４）；

【0150】

【化70】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－オキシアミン（ｙ＝１、３、又は４）；

【0151】

【化71】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシエチルマレイミド（ｙ＝３）；

【0152】

【化72】

プロパルギル－ＰＥＧ_ｙ－アルコール（ｙ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１２、１３、又は１７）；

【0153】

【化73】

アルキン酸（ｙ＝１０、１２、又は１４）；

【0154】

【化74】

エンド－ＢＣＮ－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸－ＮＨＳエステル（ｙ＝１、２、３、７、又は１１）；

【0155】

【化75】

エンド－ＢＣＮ－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル（ｙ＝１又は３）；

【0156】

【化76】

エンド－ＢＣＮ－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸（ｙ＝１、２、３、７、又は１１）；

【0157】

【化77】

エンド－ＢＣＮ－ＰＥＧ_ｙ－アルコール（ｙ＝２）；

【0158】

【化78】

エンド－ＢＣＮ－ＰＥＧ_ｙ－アミン（ｙ＝４）；

【0159】

【化79】

ＤＢＣＯ－コハク酸－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸－ＮＨＳエステル（ｙ＝０、３、４、又は１１）；

【0160】

【化80】

ＤＢＣＯ－コハク酸－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸ペンタフルオロフェニルエステル（ｙ＝１、３、又は７）；

【0161】

【化81】

ＤＢＣＯ－コハク酸－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸（ｙ＝０、１、３、４、７、又は１１）；

【0162】

【化82】

ＤＢＣＯ－コハク酸－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－アミン（ｙ＝１、２、４、６、９、又は２３）；

【0163】

【化83】

ＤＢＣＯ－コハク酸－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－アルコール（ｙ＝０、３、又は７）；

【0164】

【化84】

ＤＢＣＯ－ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸－ＮＨＳエステル（ｙ＝３、４、又は１２）；

【0165】

【化85】

ＤＢＣＯ－ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－３－ヒドロキシプロピオン酸（ｙ＝３、４、又は１２）；

【0166】

【化86】

ＤＢＣＯ－ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２－ＰＥＧ_ｙ－アミン（ｙ＝４）；及び

【0167】

【化87】

ＤＢＣＯ－ＰＥＧ_ｙ－マレイミド（ｙ＝３）。

【0168】

式（ＩＩＩ）（又はその塩）の特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－Ａ）（又はその塩）のエナンチオマーであり、

【0169】

【化88】

式中、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、及びＱは、式（ＩＩＩ）について記載されているとおりである。

【0170】

本開示は、以下の式（ＩＩＩ－Ｂ）及び（ＩＩＩ－Ｃ）の化合物（又はその塩）を提供する。

【0171】

【化89】

【0172】

式（ＩＩＩ－Ｂ）及び式（ＩＩＩ－Ｃ）の開示において、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、及びＱは、式（ＩＩＩ）について本明細書に記載されているとおりである。式（ＩＩＩ－Ｃ）は、式（ＩＩＩ－Ｂ）（又はその塩）のエナンチオマーである。

【0173】

式（ＩＩＩ－Ｂ）及び式（ＩＩＩ－Ｃ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－；－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；－（ＣＨ_２）_ｙ－；
－ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－ＯＣＨ_２－；－ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２－；及び
－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0174】

式（ＩＩＩ－Ｂ）及び式（ＩＩＩ－Ｃ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＨ_２）_ｙ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｙ－；－（ＣＨ_２）_ｙ－；－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｙ－；
－（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；及び－ＣＨ_２ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－からなる群から選択され、
式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0175】

本開示は、以下の式（ＩＩＩ－Ｄ）及び（ＩＩＩ－Ｅ）の化合物（又はその塩）を提供する。

【0176】

【化90】

【0177】

式（ＩＩＩ－Ｄ）及び式（ＩＩＩ－Ｅ）の開示において、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１及びＱは、式（ＩＩＩ）について本明細書に記載されているとおりである。式（ＩＩＩ－Ｅ）は、式（ＩＩＩ－Ｄ）（又はその塩）のエナンチオマーである。

【0178】

式（ＩＩＩ－Ｄ）及び式（ＩＩＩ－Ｅ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－；及び－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－からなる群から選択され、
式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0179】

式（ＩＩＩ－Ｄ）及び式（ＩＩＩ－Ｅ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｙ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；及び
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0180】

本開示は、以下の式（ＩＩＩ－Ｆ）及び（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物（又はその塩）を提供する。

【0181】

【化91】

【0182】

式（ＩＩＩ－Ｆ）及び式（ＩＩＩ－Ｇ）の開示において、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１及びＱは、式（ＩＩＩ）について本明細書に記載されているとおりである。式（ＩＩＩ－Ｇ）は、式ＩＩＩ－Ｆ（又はその塩）のエナンチオマーである。

【0183】

式（ＩＩＩ－Ｆ）及び式（ＩＩＩ－Ｇ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－からなる群から選択され、式中、ｙは、１～３６の整数である。

【0184】

式（ＩＩＩ－Ｆ）及び式（ＩＩＩ－Ｇ）の特定の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙ－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙ－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0185】

ＩＲＭ化合物の調製
本開示の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野で周知のものと類似のプロセスを含む合成経路によって合成することができる。

【0186】

本開示の化合物は、例えば、反応スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩに従って調製することができ、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ_３、Ｌ１、Ｑ、ｍ、及びｎは、上記のとおりである。反応スキームＩのステップ（１）において、式（Ｖ）の（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシフェニル）プロパン酸（チロシンのジ保護バージョン）を、クロロギ酸イソブチル及びＮ－メチルモルホリンと反応させ、続いて、ステップ（２）において、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、式（ＶＩ）のアルコールを得ることができる。ステップ（３）における式（ＶＩ）のアルコールの、例えば、硫酸ジアルキル又はハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤によるアルキル化により、式（ＶＩＩ）のアルキルエーテルが得られる。反応スキームＩのステップ（４）において、エタノール中の濃塩酸を使用して、加熱しながら、式（ＶＩＩ）の化合物から保護基を除去して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）において、「Ｃ_１－３アルキル」は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、及び－ＣＨ（ＣＨ_３）_２を含む。

【0187】

反応スキームＩ

【0188】

【化92】

反応スキームＩＩにおいて、式（ＩＸ）の４－クロロ－３－ニトロキノリンをステップ（５）で式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｘ）の３－ニトロキノリン－４－アミンを得る。反応は、トリエチルアミンなどの三級アミンの存在下で、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中の式（ＩＸ）の溶液に式（ＶＩＩＩ）のアミンを添加することによって行うことができる。式（ＩＸ）の４－クロロ－３－ニトロキノリン化合物及び置換類似体は、既知の化合物である（例えば、米国特許第３，７００，６７４号（Ｄｉｅｈｌ ｅｔ ａｌ．）、同第５，３８９，６４０号（Ｇｅｒｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．）、同第６，１１０，９２９号（Ｇｅｒｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．）、同第７，９２３，５６０号（Ｗｉｇｈｔｍａｎら）、及びそれらに引用されている参考文献を参照されたい）。多くの場合、式（ＩＸ）の置換類似体（例えば、ｎ＝１であり、Ｒがハロゲン、アルコキシ、又はベンジルオキシ基である）は、市販の置換アニリンから出発して調製することができる。

【0189】

反応スキームＩＩのステップ（６）において、式（Ｘ）のニトロ基をアミノ基に還元することができる。還元は、水素、触媒量のパラジウム又は白金担持炭素、及びメタノール、アセトニトリル、トルエン、又はそれらの組み合わせなどの溶媒を使用して耐圧瓶中で行うことができる。反応は、Ｐａｒｒ装置を用いて行うことができる。あるいは、所望の還元は、二相ジクロロメタン－水溶媒系中で亜ジチオン酸ナトリウム及び触媒ジオクチルビオロゲンを使用して達成することができる。

【0190】

反応スキームＩＩのステップ（７）において、式（ＸＩ）の３，４－ジアミンをオルトギ酸トリエチルと反応させて、式（ＸＩＩ）の１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリンを得ることができる。反応は、酢酸プロピル又はトルエンなどの不活性溶媒中で行うことができる。任意選択的に、ピリジン塩酸塩などの触媒を含めてもよい。

【0191】

反応スキームＩＩのステップ（８）において、式（ＸＩＩ）のイミダゾキノリンのフェノキシ基は、従来の合成方法を使用して、式（ＸＩＩＩ）のエーテルに変換することができる。例えば、式（ＸＩＩ）の化合物を、式ＬＧ－Ｒ_２－Ｏ－ＰＧの好適なアルキル化剤及び塩基（例えば、炭酸セシウム）と、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）中で反応させることができ、式中、ＬＧは、脱離基であり、ＰＧは、アルコール保護基であり、Ｒ_２は、上で定義したとおりである。好適な脱離基としては、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホニルオキシ及びｐ－トルエンスルホニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、式（ＸＩＩ）の化合物を（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランでアルキル化して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができ、式中、Ｒ_２が、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－であり、ＰＧが、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである。

【0192】

反応スキームＩＩのステップ（９）において、式（ＸＩＩＩ）の化合物上の保護基（ＰＧ）を、従来の方法を使用して除去して、式（ＸＩＶ）の化合物を得ることができる。例えば、ＰＧがｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである場合、テトラヒドロフランなどの溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源と反応させると、式（ＸＩＶ）の脱保護アルコールが得られる。

【0193】

反応スキームＩＩのステップ（１０）において、式（ＸＩＶ）のアルコールは、スルホニルクロリドで処理することによってスルホン酸エステルに変換して、式（ＸＶ）の化合物を得ることができ、式中、Ｒａは、アルキル、アリール、又はアラルキルである。好適なスルホニル化剤には、アルキルクロリド又はアリールスルホニルクロリド、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、又はパラ－トルエンスルホニルクロリドが含まれる。反応は、トリエチルアミンなどの三級アミンの存在下で、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で行うことができる。

【0194】

反応スキームＩＩのステップ（１１）において、式（ＸＶ）の化合物上のスルホン酸エステルをアジドで置換して、式（ＸＶＩ）の化合物を得ることができる。反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、アジ化リチウム又はアジ化ナトリウムなどのアジド塩を使用して行うことができる。

【0195】

あるいは、式（ＸＩＩ）のイミダゾキノリンのフェノキシ基は、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）中で、式ＬＧ－Ｒ_２－Ｎ_３の好適なアルキル化剤及び塩基（例えば、炭酸セシウム）と反応させることによって、式（ＸＶＩ）のエーテルに直接変換され得る。ＬＧは、脱離基であり、Ｒ_２は、上で定義したとおりである。好適な脱離基としては、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホニルオキシ及びｐ－トルエンスルホニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、式（ＸＩＩ）の化合物を、メタンスルホン酸２－（２－アジドエトキシ）エチルでアルキル化して、式（ＸＶＩ）の化合物を得ることができ（式中、Ｒ_２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－である）、式（ＸＩＩ）の化合物を、１－アジド－２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エタンでアルキル化して、式（ＸＶＩ）の化合物を得ることができ（式中、Ｒ_２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－である）、式（ＸＩＩ）の化合物を、４－メチルベンゼンスルホン酸２－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルでアルキル化して、式（ＸＶＩ）の化合物を得ることができる（式中、Ｒ_２は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－である）。式ＬＧ－Ｒ_２－Ｎ_３のアルキル化剤は、市販されている（ＢｒｏａｄＰｈａｒｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）。

【0196】

反応スキームＩＩのステップ（１２）において、Ｎ－オキシドを形成することができる従来の酸化剤を使用して、式（ＸＶＩ）の１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリンを酸化して、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－５Ｎ－オキシドを得ることができる。好ましくは、クロロホルム又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中の式（ＸＶＩ）の化合物の溶液を、周囲温度で３－クロロ過安息香酸と反応させる。

【0197】

反応スキームＩＩのステップ（１３）において、Ｎ－オキシド化合物をアミノ化して、式（ＸＶＩＩ）の１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンを得ることができる。ステップ（１３）は、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの不活性溶媒中で、Ｎ－オキシド化合物をスルホニル化剤及びアミノ化剤と反応させることを含む。好適なスルホニル化剤には、アルキルクロリド又はアリールスルホニルクロリド、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、又はパラ－トルエンスルホニルクロリドが含まれる。水酸化アンモニウムは、好適なアミノ化剤である。式（ＸＶＩＩ）は、式（Ｉ）の実施形態である。

【0198】

反応スキームＩＩ

【0199】

【化93】

反応スキームＩＩＩにおいて、式（ＸＶＩＩ）のアジド基を式（ＸＶＩＩＩ）のアルキンと反応させて、式（ＸＩＸ）のトリアゾールを形成することができる。反応は、アスコルビン酸ナトリウムなどの還元剤の存在下で、臭化第一銅などの銅（Ｉ）塩によって、又は硫酸銅などの銅（ＩＩ）塩によって触媒され得る。反応は、水溶液中で、又は反応混合物の均一性を高めるためにジメチルスルホキシド若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの共溶媒を用いて行うことができる。例えば、式（ＸＶＩＩ）の化合物をフェニルアセチレンと反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物を得ることができ、式中、Ｒ_３は、－Ｐｈである。他の好適なアルキンは、市販されているか、又は従来の合成方法を使用して調製され得る。式（ＸＩＸ）は、式（ＩＩ）の実施形態である。

【0200】

反応スキームＩＩＩ

【0201】

【化94】

反応スキームＩＶにおいて、式（ＸＶＩＩ）のアジド基を式（ＸＸ）のアルキンと反応させて、式（ＸＸＩ）のトリアゾール環を形成することができる。反応は、アスコルビン酸ナトリウムなどの還元剤の存在下で、臭化第一銅などの銅（Ｉ）塩によって、又は硫酸銅などの銅（ＩＩ）塩によって触媒され得る。反応は、水溶液中で、又は反応混合物の均一性を高めるためにジメチルスルホキシド若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの共溶媒を用いて行うことができる。例として、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、３－Ｏ－プロパルギル３－ヒドロキシプロピオン酸Ｎ－スクシンイミジルエステルと反応させて、式（ＸＸＩ）の化合物を得ることができ（式中、Ｌ１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｑは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－スクシンイミジルである）、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－アミンと反応させて、式（ＸＸＩ）の化合物を得ることができ（Ｌ１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｑは、－ＮＨ_２である）、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、Ｏ－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミンと反応させて、式（ＸＸＩ）の化合物を得ることができる（式中、Ｌ１は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｑは、－Ｏ－ＮＨ_２である）。式（ＸＸＩ）は、式（ＩＩＩ－Ｂ）の実施形態である。

【0202】

反応スキームＩＶ

【0203】

【化95】

反応スキームＶにおいて、式（ＸＶＩＩ）のアジド基を式（ＸＸＩＩ）のジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）と反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）のトリアゾール環を形成することができる。反応は、水溶液中で、又は反応混合物の均一性を高めるためにジメチルスルホキシド若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの共溶媒を用いて行うことができる。例として、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ＤＢＣＯ－ＮＨＳ（ＢｒｏａｄＰｈａｒｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，カタログ番号ＢＰ－２２２３１）と反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができ（式中、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｑは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－スクシンイミジルである）、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ＤＢＣＯ－ＰＥＧ１－ＮＨＳエステル（ＢｒｏａｄＰｈａｒｍ，カタログ番号ＢＰ－２４０１８）と反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができ（式中、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｑは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－スクシンイミジルである）、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ＤＢＣＯ－アミン（ＢｒｏａｄＰｈａｒｍ、カタログ番号ＢＰ－２２０６６）と反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる（式中、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｑは、－ＮＨ_２である）。式（ＸＸＩＩＩ）は、式（ＩＩＩ－Ｄ）の実施形態である。

【0204】

反応スキームＶ

【0205】

【化96】

反応スキームＶＩにおいて、式（ＸＶＩＩ）のアジド基を、式（ＸＸＩＶ）のビシクロ［６．１．０］ノニン（ＢＣＮ）と反応させて、式（ＸＸＶ）のトリアゾール環を形成することができる。反応は、水溶液中で、又は反応混合物の均一性を高めるためにジメチルスルホキシド若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの共溶媒を用いて行うことができる。例として、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、エンド－ＢＣＮ－ＰＥＧ２－ＮＨＳエステル（ＢｒｏａｄＰｈａｒｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，カタログ番号ＢＰ－２４０８１）と反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物を得ることができ（式中、Ｌ１は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｑは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－スクシンイミジルである）、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、エンド－ＢＣＮ－ＰＥＧ４－アミン（ＢｒｏａｄＰｈａｒｍ、カタログ番号ＢＰ－２４４５９）と反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物を得ることができ（例えば、Ｌ１は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｑは、－ＮＨ_２である）、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、エンド－ＢＣＮ－ＰＥＧ２－ＰＦＰエステル（ＢｒｏａｄＰｈａｒｍ，カタログ番号ＢＰ－２１５４１，ＰＦＰ＝ペンタフルオロフェニル）と反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物を得ることができ（式中、Ｌ１は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｑは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ペンタフルオロフェニルである）。式（ＸＸＶ）は、式（ＩＩＩ－Ｆ）の実施形態である。

【0206】

反応スキームＶＩ

【0207】

【化97】

いくつかの実施形態では、式（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、及び（ＸＸＶ）の化合物は、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体の前駆体、具体的には、式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｅ）、及び（ＩＶ－Ｇ）のＩＲＭ含有共役体の前駆体である。化合物における官能基「Ｑ」は、ポリマー又は第２の活性化合物上の相補的な反応性官能基と反応して、得られる式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体において共有連結結合（covalent linking bond）を形成することができる。式（ＩＶ）における共有連結結合（すなわち、式（ＩＶ）におけるＬ２とＺとの間の結合）は、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、アミド結合、イミン結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、又はＮ－アシルヒドラゾン結合であり得る。

【0208】

本開示の化合物は、反応スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩに従って調製することができ、式（Ｖ）の出発化合物は、（Ｓ）－３－アミノ－４－（４－ヒドロキシフェニル）ブタン酸及び（Ｓ）－４－アミノ－５－（４－ヒドロキシフェニル）ペンタン酸の同様にジ保護バージョンで置換される。本開示の化合物は、式（Ｖ）の化合物のラセミバージョン、３－アミノ－４－（４－ヒドロキシフェニル）ブタン酸及び４－アミノ－５－（４－ヒドロキシフェニル）ペンタン酸から出発して調製することもできる。

【0209】

本開示の化合物の調製において、中間体化合物の他の官能基を反応させながら、特定の官能基を保護することが必要であり得ることが当業者によって理解される。そのような保護の必要性は、特定の官能基の性質及び特定の反応ステップの条件に依存して変化するであろう。官能基を保護及び脱保護するための反応の概説は、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，２０１４に見出され得る。

【0210】

分離及び精製の従来の方法及び技術を使用して、本開示の組成物において使用されるＩＲＭ化合物を単離することができる。そのような技術としては、例えば、全てのタイプのクロマトグラフィ（高速液体クロマトグラフィ（high performance liquid chromatography、ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィ、及び薄層クロマトグラフィ）、再結晶、及び示差（すなわち、液体－液体）抽出技術が挙げられ得る。

【0211】

本開示の化合物又はその塩のエナンチオマー過剰率は、キラル固定相（chiral stationary phase、ＣＳＰ）を有するカラムを用いるガスクロマトグラフィ又はＨＰＬＣなどの標準的な分析アッセイを使用して決定することができる。ＣＳＰを有する好適なカラムは、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）から入手可能である。

【0212】

エナンチオマー過剰率（ｅｅ％）は、式１に従って計算される。

【0213】

【数1】

【0214】

エナンチオマー過剰率（ｅｅ％）は、キラルＨＰＬＣクロマトグラムから、式２に従って主エナンチオマーシグナル及び副エナンチオマーシグナルのピーク面積を比較することによって計算することができる。

【0215】

【数2】

【0216】

ＩＲＭ含有共役体
本開示は、以下の式（ＩＶ）（又はその塩）のＩＲＭ含有共役体（又はその塩）を提供する。

【0217】

【化98】

【0218】

式（ＩＶ）の開示において、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、式（ＩＩＩ）について本明細書に記載されているとおりである。

【0219】

式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｌ２は、架橋基である。

【0220】

式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｚは、ポリマー部分又は第２の活性部分である。

【0221】

式（ＩＶ）の特定の実施形態では、第２の活性部分は、抗原又はモノクローナル抗体である。

【0222】

式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｌ２の有無にかかわらず、共役体の－（Ｌ２）_ｍ－Ｚ部分は、任意選択的に、不安定な結合を含む。

【0223】

式（ＩＶ）（又はその塩）の特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ－Ａ）（又はその塩）のエナンチオマーであり、

【0224】

【化99】

式中、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ２、及びＺは、式（ＩＶ）について記載されているとおりである。

【0225】

特定の実施形態では、ＩＲＭ含有共役体は、式（ＩＶ）又は式（ＩＶ－Ａ）（又はその塩）のものであり、式中、ｎは、０又は１の整数であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、Ｌ２は、架橋基であり、ｍは、０又は１の整数であり、Ｚは、ポリマー部分（moiety）又は第２の活性部分（moiety）であり、共役体の－（Ｌ２）_ｍ－Ｚ部分（portion）は、Ｌ２の有無にかかわらず、任意選択的に、不安定な結合を含む。

【0226】

特定の実施形態では、ＩＲＭ含有共役体は、式（ＩＶ）又は式（ＩＶ－Ａ）（又はその塩）のものであり、式中、ｎは、０又は１の整数であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、Ｌ２は、架橋基であり、架橋基は、アルキレン基を含み、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子、エステル基、アミド基、アミン基、ジスルフィド基、カルボニル基（－Ｃ（Ｏ）－）、カーボネート基、カルバメート基、又はそれらの組み合わせを含み、ｍは、０又は１の整数であり、Ｚは、ポリマー部分（moiety）又は第２の活性部分（moiety）であり、共役体の－（Ｌ２）_ｍ－Ｚ部分（portion）は、Ｌ２の有無にかかわらず、任意選択的に、不安定な結合を含む。

【0227】

式（ＩＶ）及び式（ＩＶ－Ａ）の特定の実施形態では、架橋基は、アルキレン基を含み、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含む。式（ＩＶ）及び式（ＩＶ－Ａ）の特定の実施形態では、架橋基は、アルキレン基を含み、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子、ジスルフィド基、又はそれらの組み合わせを含む。式（ＩＶ）及び式（ＩＶ－Ａ）の特定の実施形態では、架橋基は、アルキレン基を含み、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子、アミン基、又はそれらの組み合わせを含む。式（ＩＶ）及び式（ＩＶ－Ａ）の特定の実施形態では、架橋基は、アルキレン基を含み、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子、カルボニル基（－Ｃ（Ｏ）－）、又はそれらの組み合わせを含む。式（ＩＶ）及び式（ＩＶ－Ａ）の特定の実施形態では、架橋基は、アルキレン基を含み、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子、アミド基、又はそれらの組み合わせを含む。

【0228】

本開示は、以下の式（ＩＶ－Ｂ）及び（ＩＶ－Ｃ）のＩＲＭ含有共役体（又はその塩）を提供する。

【0229】

【化100】

【0230】

式（ＩＶ－Ｂ）及び式（ＩＶ－Ｃ）の開示において、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２、及びＺは、式（ＩＶ）について本明細書に記載されているとおりである。式（ＩＶ－Ｃ）は、式（ＩＶ－Ｂ）（又はその塩）のエナンチオマーである。

【0231】

式（ＩＶ－Ｂ）及び式（ＩＶ－Ｃ）の特定の実施形態では、Ｚは、ポリマー部分又は第２の活性部分であり、Ｌ２は、架橋基である。

【0232】

式（ＩＶ－Ｂ）及び式（ＩＶ－Ｃ）の特定の実施形態では、架橋基は、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－；－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－；
－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－；－（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－；－ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－；－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－；－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－；
－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－；－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－；－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－；
－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－；－ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；－ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－（ＣＨ_２）_ｙＯ－；及び
－（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0233】

式（ＩＶ－Ｂ）及び式（ＩＶ－Ｃ）の特定の実施形態では、架橋基は、－（ＣＨ_２）_ｙ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－ＣＨ_２ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯ－；－ＣＨ_２ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯ－；
－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－ＣＨ_２ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；
－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；及び－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0234】

本開示は、以下の式（ＩＶ－Ｄ）及び（ＩＶ－Ｅ）のＩＲＭ含有共役体（又はその塩）を提供する。

【0235】

【化101】

【0236】

式（ＩＶ－Ｄ）及び式（ＩＶ－Ｅ）の開示において、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２、及びＺは、式（ＩＶ）について本明細書に記載されているとおりである。式（ＩＶ－Ｅ）は、式（ＩＶ－Ｄ）（又はその塩）のエナンチオマーである。

【0237】

式（ＩＶ－Ｄ）及び式（ＩＶ－Ｅ）の特定の実施形態では、Ｚは、ポリマー部分又は第２の活性部分であり、Ｌ２は、架橋基である。

【0238】

式（ＩＶ－Ｄ）及び式（ＩＶ－Ｅ）の特定の実施形態では、架橋基は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；及び
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0239】

式（ＩＶ－Ｄ）及び式（ＩＶ－Ｅ）の特定の実施形態では、架橋基は、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
及び－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0240】

式（ＩＶ－Ｄ）及び式（ＩＶ－Ｅ）の特定の実施形態では、架橋基は、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｙＯ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯ－；及び
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯ－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0241】

式（ＩＶ－Ｄ）及び式（ＩＶ－Ｅ）の特定の実施形態では、架橋基は、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；及び
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0242】

本開示は、以下の式（ＩＶ－Ｆ）及び（ＩＶ－Ｇ）のＩＲＭ含有共役体（又はその塩）を提供する。

【0243】

【化102】

【0244】

式（ＩＶ－Ｆ）及び式（ＩＶ－Ｇ）の開示において、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２、及びＺは、式（ＩＶ）について本明細書に記載されているとおりである。式（ＩＶ－Ｇ）は、式（ＩＶ－Ｆ）のエナンチオマー（又はその塩）である。

【0245】

式（ＩＶ－Ｆ）及び式（ＩＶ－Ｇ）の特定の実施形態では、Ｚは、ポリマー部分又は第２の活性部分であり、Ｌ２は、架橋基である。

【0246】

式（ＩＶ－Ｆ）及び式（ＩＶ－Ｇ）の特定の実施形態では、架橋基は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－；及び
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0247】

式（ＩＶ－Ｆ）及び式（ＩＶ－Ｇ）の特定の実施形態では、架橋基は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙＯ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯ－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙＯ－；及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－からなる群から選択され、
式中、各ｙは、独立して、１～３６の整数として選択される。

【0248】

式（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、及び（ＩＶ－Ｇ）の特定の実施形態では、各ｙは、独立して、１～２０又は２～２０の整数として選択される。式（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、及び（ＩＶ－Ｇ）の特定の実施形態では、各ｙは、独立して、１～１５又は２～１５の整数として選択される。式（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、及び（ＩＶ－Ｇ）の特定の実施形態では、各ｙは、独立して、１～１２又は２～１２の整数として選択される。式（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、及び（ＩＶ－Ｇ）の特定の実施形態では、各ｙは、独立して、１～１０又は２～１０の整数として選択される。式（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、及び（ＩＶ－Ｇ）の特定の実施形態では、各ｙは、独立して、１～８又は２～８の整数として選択される。

【0249】

ＩＲＭ含有共役体の架橋基
ｍ＝１の場合に存在するＩＲＭ含有共役体の「Ｌ２」は、ヘテロ二官能性架橋化合物から誘導される架橋基である。ヘテロ二官能性架橋化合物（すなわち、ヘテロ二官能性架橋剤）は、いずれかの末端に２つの異なる反応性基、並びに様々な長さ及び組成の有機架橋を含む。

【0250】

より具体的には、「架橋基」は、ＩＲＭ化合物のアジド基（－Ｎ_３）と反応してトリアゾールを形成し、ポリマー又は第２の活性化合物の反応性官能基（例えば、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アミノ（－ＮＨ_２）、アミド（－ＮＨＣ（Ｏ））、カルボン酸、カルボン酸エステル（－ＯＣ（Ｏ））、アルデヒド（－ＣＨ（Ｏ））、又はチオール（－ＳＨ）基）と反応して第２の結合を形成する、ヘテロ二官能性架橋化合物から誘導される。

【0251】

いくつかの実施形態では、ヘテロ二官能性架橋化合物は、アルキン基（好ましくは末端アルキン基）及び第２の官能基を有する。アルキンを式（Ｉ）のアジド基と反応させて、式（ＩＩＩ）の構造を得る。第２の官能基（「Ｑ」）は、ポリマー又は第２の活性化合物上の反応性官能基と反応して、式（ＩＶ）の構造を与えることができるように選択される。式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体のＺ基を形成する構成成分上にしばしば見られる有用な官能基には、限定されないが、（－ＮＨ_２）；ヒドロキシル（－ＯＨ）、チオール（－ＳＨ）；アルデヒド（－ＣＨＯ）、カルボン酸、及びカルボン酸エステルが含まれ、これらは、それぞれアミン反応性基；ヒドロキシル反応性基、チオール反応性基；アルデヒド反応性基、カルボン酸反応性基、及びカルボン酸エステル反応性基を含有する架橋剤で誘導体化することができる。カルボン酸及びカルボン酸エステル反応性基の例としては、アミン及びヒドロキシルが挙げられる。アミン反応性基の例としては、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸エステルが挙げられる。チオール反応性基の例としては、マレイミドが挙げられる。アルデヒド反応性基の例としては、アミン、アミノオキシ基、及びアシルヒドラジドが挙げられる。有用なアルキン含有ヘテロ二官能性架橋剤の例としては、ＢｒｏａｄＰｈａｒｍ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手可能な材料が挙げられる。いくつかの実施形態では、第２の活性化合物は、抗原、抗体（例えば、モノクローナル抗体）、又は標的化化合物（又は抗原、抗体（例えば、モノクローナル抗体）、若しくは標的化化合物に由来する化合物）であり得る。

【0252】

式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、及び（ＩＶ－Ｇ）のＩＲＭ含有共役体のいくつかの実施形態では、Ｌ２及びＺ（ポリマー部分又は第２の活性部分）は、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、アミド結合、イミン結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、又はＮ－アシルヒドラゾン結合によって共有結合している。

【0253】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物（式（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、（ＩＩＩ－Ｆ）、及び（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物を含む）は、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体（式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＥ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、及び（ＩＶ－Ｇ）の共役体を含む）の前駆体である。式（ＩＩＩ）の化合物中の官能基「Ｑ」は、ポリマー又は第２の活性化合物上の相補的な反応性官能基と反応して、得られるＩＲＭ含有共役体中に共有連結結合（すなわち、ＩＲＭ含有共役体中のＬ２をＺに連結する結合）を形成することができる。

【0254】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体（式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＥ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、及び（ＩＶ－Ｇ）の共役体を含む）は、式（ＩＩＩ）の化合物（式（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、（ＩＩＩ－Ｆ）、及び（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物を含む）をポリマー又は第２の活性化合物と反応させることによって調製される。式（ＩＩＩ）の化合物中の官能基「Ｑ」は、ポリマー又は第２の活性化合物上の官能基と反応して、得られるＩＲＭ含有共役体中に共有連結結合（すなわち、ＩＲＭ含有共役体中のＬ２をＺに連結する結合）を形成することができる。式（ＩＶ）中の共有連結結合は、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、アミド結合、イミン結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、又はＮ－アシルヒドラゾン結合であり得る。

【0255】

本開示は、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体（式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＥ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、又は（ＩＶ－Ｇ）の共役体を含む）又はその塩を作製する方法を提供し、本方法は、式（ＩＩＩ）の化合物（式（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、（ＩＩＩ－Ｆ）、又は（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物を含む）又はその塩をポリマー又は第２の活性化合物と反応させて、共有結合を形成することを含み、式（ＩＩＩ）の化合物中の官能基Ｑが、ポリマー又は第２の活性化合物上の官能基と反応して、共有結合を形成する。

【0256】

本開示は、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体（式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＥ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、又は（ＩＶ－Ｇ）の共役体を含む）又はその塩を作製する方法を提供し、本方法は、官能基Ｑを有する式（ＩＩＩ）の化合物（式（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、（ＩＩＩ－Ｆ）、又は（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物を含む）又はその塩を、官能基を有するポリマー又は第２の活性化合物と反応させ、官能基Ｑをポリマー又は第２の活性化合物の官能基と反応させることによって、共有結合を形成することを含む。

【0257】

本開示は、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体（式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＥ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、又は（ＩＶ－Ｇ）の共役体を含む）又はその塩を作製する方法を提供し、本方法は、官能基Ｑを有する式（ＩＩＩ）の化合物（式（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、（ＩＩＩ－Ｆ）、又は（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物を含む）又はその塩を、官能基を有する第２の活性化合物と反応させ、官能基Ｑを第２の活性化合物の官能基と反応させることによって、共有結合を形成することを含む。

【0258】

式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体を作製する方法のいくつかの実施形態では、共有結合は、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、アミド結合、イミン結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、又はＮ－アシルヒドラゾン結合である。

【0259】

式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体を作製する方法のいくつかの実施形態では、第２の活性化合物は、抗原又は抗体である。

【0260】

本開示は、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体（式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＥ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、又は（ＩＶ－Ｇ）の共役体を含む）又はその塩を提供し、これは、式（ＩＩＩ）の化合物（式（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、（ＩＩＩ－Ｆ）、又は（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物を含む）又はその塩をポリマー又は第２の活性化合物と反応させて、共有結合を形成させ、式（ＩＩＩ）の化合物中の官能基Ｑをポリマー又は第２の活性化合物上の官能基と反応させることによって、共有結合を形成することによって調製される。

【0261】

本開示は、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体（式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＥ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、又は（ＩＶ－Ｇ）の共役体を含む）又はその塩を提供し、これは、式（ＩＩＩ）の化合物（式（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、（ＩＩＩ－Ｆ）、又は（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物を含む）又はその塩をポリマー又は第２の活性化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物中の官能基Ｑをポリマー又は第２の活性化合物上の官能基と反応させることによって、共有結合を形成することによって調製され、共有結合が、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、アミド結合、イミン結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、又はＮ－アシルヒドラゾン結合である。

【0262】

本開示は、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体（式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＥ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、又は（ＩＶ－Ｇ）の共役体を含む）又はその塩を提供し、これは、第１の官能基Ｑを有する式（ＩＩＩ）の化合物（式（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、（ＩＩＩ－Ｆ）、又は（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物を含む）又はその塩を、第２の官能基を有するポリマー又は第２の活性化合物と反応させ、第１の官能基Ｑをポリマー又は第２の活性化合物の第２の官能基と反応させることによって、共有結合を形成することによって調製される。

【0263】

本開示は、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体（式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＥ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、又は（ＩＶ－Ｇ）の共役体を含む）又はその塩を提供し、これは、第１の官能基Ｑを有する式（ＩＩＩ）の化合物（式（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、（ＩＩＩ－Ｆ）、又は（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物を含む）又はその塩を、第２の官能基を有するポリマー又は第２の活性化合物と反応させ、第１の官能基Ｑをポリマー又は第２の活性化合物の第２の官能基と反応させることによって、共有結合を形成することによって調製され、共有結合が、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、アミド結合、イミン結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、又はＮ－アシルヒドラゾン結合である。

【0264】

本開示は、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体（式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＥ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、又は（ＩＶ－Ｇ）の共役体を含む）又はその塩を提供し、これは、第１の官能基Ｑを有する式（ＩＩＩ）の化合物（式（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、（ＩＩＩ－Ｆ）、又は（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物を含む）又はその塩を、第２の官能基を有する第２の活性化合物と反応させ、第１の官能基Ｑを第２の活性化合物の第２の官能基と反応させることによって、共有結合を形成することによって調製される。

【0265】

本開示は、式（ＩＶ）のＩＲＭ含有共役体（式（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＥ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、又は（ＩＶ－Ｇ）の共役体を含む）又はその塩を提供し、これは、第１の官能基Ｑを有する式（ＩＩＩ）の化合物（式（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、（ＩＩＩ－Ｆ）、又は（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物を含む）又はその塩を、第２の官能基を有する第２の活性化合物と反応させて、共有結合を形成し、第１の官能基Ｑを第２の活性化合物の第２の官能基と反応させることによって、共有結合を形成することによって調製され、共有結合が、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、アミド結合、イミン結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、又はＮ－アシルヒドラゾン結合である。

【0266】

ＩＲＭ含有共役体中の任意選択的な不安定な結合
式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、及び（ＩＶ－Ｇ）のＩＲＭ含有共役体の特定の実施形態では、共役体の－（Ｌ２）_ｍ－Ｚ部分は、Ｌ２の有無にかかわらず、任意選択的に、不安定な結合を含み得る。「不安定な結合」とは、ＩＲＭ部分とポリマー部分又は第２の活性部分との間の連結が破壊され、それによって、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の遊離した活性のＩＲＭ化合物（免疫細胞と接触して免疫応答を誘導することができる）、並びに、特定の実施形態では、第２の活性が放出されるように、インビボで容易に切断される結合を指す。

【0267】

不安定な結合は、インビボで容易に切断され、ＩＲＭ部分の免疫調節活性の実質的な低下を引き起こすＩＲＭ部分上の位置で第２の活性部分又はポリマー部分をＩＲＭ部分に連結する任意の共有結合であり得る。不安定な結合がインタクトである場合（すなわち、ＩＲＭ部分が第２の活性部分又はポリマー部分に連結されている場合）、ＩＲＭ部分は、実質的に低下した免疫調節活性を有し得る。しかしながら、不安定な結合が切断されると、遊離した活性のＩＲＭ部分が放出され、免疫応答を誘導することができる。

【0268】

いくつかの場合では、免疫調節活性の低下は、主に、置換の同一性及び性質（例えば、サイズ及び／又は立体的性質）に起因し得る。これらの事例では、置換は、例えば、受容体に結合し、免疫応答をもたらす細胞シグナル伝達カスケードを開始するＩＲＭ部分（moiety）の一部分（portion）を覆うことによって、ＩＲＭ部分（moiety）の免疫調節活性を低下させる可能性がある。

【0269】

好適な不安定な結合の例としては、アミド結合、カルバメート結合、アミジン結合、エステル結合、ジスルフィド結合、又は文献に記載されているものなどの自壊性スペーサーの有無に関わらず使用されるペプチド単位のアミド結合が挙げられるが、これらに限定されない（Ｔｏｋｉ，Ｂ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，１８６６－１８７２；Ｊｅｆｆｒｅｙ，Ｓ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，１３４４－１３５８；Ｓｕｎ，Ｍ．Ｍ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００５，１６，１２８２－１２９０）、Ｔｓｕｃｈｉｋａｍａ，Ｋ．ａｎｄ Ａｎ，Ｚ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ ２０１８，９，３３－４６、並びに国際公開第２００５／０８２０２３号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）。

【0270】

いくつかの実施形態では、不安定な結合は、アミド結合、カルバメート結合、アミジン結合、エステル結合、及びジスルフィド結合からなる群から選択される。他の実施形態では、不安定な結合は、アミド結合、カルバメート結合、及びアミジン結合からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、不安定な結合は、アミド結合である。

【0271】

不安定な結合は、インビボで容易に切断される。切断は、様々な機構、例えば、化学的（例えば、生理学的ｐＨでの加水分解若しくは特定の腫瘍内で見出されるより低いｐＨ環境での加水分解）又は酵素的（例えば、エステラーゼとの反応）な生体内変換によって起こり得る。

【0272】

例えば、腫瘍の治療に使用するために設計された共役体は、腫瘍特異的標的化部分と、全身環境よりも腫瘍環境において切断される可能性がより高いか、より速く切断されるか、又はより効率的に切断されるために選択された不安定な結合と、を含み得る。腫瘍の微小環境は、多くの場合、低酸素分圧、低細胞外ｐＨ、及び低グルコース濃度を有することを特徴とする。これらの微小環境条件（例えば、低ｐＨ）のうちの１つ以上を利用し得る不安定な結合は、腫瘍を治療するために設計された共役体における使用に特に十分に好適な不安定な結合を形成し得る。

【0273】

ＩＲＭ含有共役体のポリマー部分
式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、及び（ＩＶ－Ｇ）のＩＲＭ含有共役体の特定の実施形態では、Ｚは、ポリマー部分である（すなわち、ＩＲＭ含有共役体が、ＩＲＭ－ポリマー共役体である）。ポリマー部分は、多種多様なポリマーから誘導することができる。

【0274】

好適なポリマーは、バイオポリマー又は天然に存在するモノマー及びそれらの組み合わせに基づき得る。天然バイオポリマーは、ヌクレオチド（例えば、アデノシン、チミジン）から構成される一本鎖又は二本鎖のＲＮＡ又はＤＮＡを含み得る。天然バイオポリマーは、アミノ酸から構成されるペプチドであり得る。この具体例は、ポリ（リジン）である。バイオポリマーは多糖類であってもよく、これには、グリコーゲン、セルロース、及びデキストランが含まれ得るが、これらに限定されない。更なる例としては、アルギナート及びキトサンを含む、天然に存在する多糖類が挙げられる。好適なポリマーはまた、天然に存在する低分子（例えば、乳酸又はグリコール酸）から構成され得るか、又はこの２つのコポリマー（すなわち、ＰＬＧＡ）であり得る。好適な予め形成された粒子はまた、製剤（例えば、安定化エマルジョン、リポソーム、及びポリマーソーム）に基づいてもよく、又は粒子の表面での共役若しくはイオン交換に好適な粒子を形成する無機塩（アルミニウムベースの塩を含み得る）であってもよい。

【0275】

特定の実施形態では、ポリマーは、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）、グリコーゲン、セルロース、デキストラン、アルギナート、キトサン、ポリラクチド、及びそれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態では、ポリマーは、ＰＥＧである。

【0276】

ＰＥＧの以下の説明は、ＩＲＭ含有共役体のポリマー部分を形成する他のポリマーに適用される。

【0277】

ＰＥＧ部分は、任意の好適なＰＥＧポリマーであり得るか、又はそれに由来し得る。いくつかの場合では、得られるＩＲＭ－ＰＥＧ共役体は、少なくとも１６キロダルトン（ｋＤａ）の分子量を有する。いくつかの実施形態では、得られるＩＲＭ－ＰＥＧ共役体は、少なくとも２０ｋＤａの分子量を有し得る。他の実施形態では、ＩＲＭ－ＰＥＧ共役体は、少なくとも３０ｋＤａの分子量を有する。

【0278】

多くの実施形態では、ＩＲＭ－ＰＥＧ共役体は、５００キロダルトン（ｋＤａ）以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＩＲＭ－ＰＥＧ共役体は、２００ｋＤａ以下の分子量を有する。特定の実施形態では、ＩＲＭ－ＰＥＧ共役体は、１００ｋＤａ以下、多くの場合、５０ｋＤａ以下の分子量を有する。

【0279】

様々な可能なＰＥＧポリマー、及びＰＥＧポリマーをＩＲＭ化合物に結合させるための方法は、例えば、国際特許公開第２００５／１１００１３（３Ｍ）号に記載されている。

【0280】

いくつかのＰＥＧポリマーは、ＩＲＭ部分が結合され得る複数の部位を含み得る。したがって、ＩＲＭ－ＰＥＧ共役体は、複数のＩＲＭ部分を含み得る。そのような場合では、複数のＩＲＭ部分は、同種（すなわち、同じＩＲＭ化合物に由来する）であってもよく、又は異種（すなわち、異なるＩＲＭ化合物に由来する）であってもよい。

【0281】

ＩＲＭ－ＰＥＧ共役体は、ＩＲＭの全体的な全身活性を低下させながら、活性又は潜在的に活性なＩＲＭ化合物を局所組織領域及び／又は組織型に提供することができる。いくつかの場合では、ＩＲＭ－ＰＥＧ共役体は、固形腫瘍などの組織（例えば、特定の組織型又は局所組織領域）への優先的な沈着を可能にするサイズ及び化学的性質のものであってもよい。これは、例えば、ＩＲＭ－ＰＥＧ共役体に対する組織の血管透過性の増加及び腫瘍組織のリンパドレナージの減少の結果として起こり得る。

【0282】

１つ以上のＩＲＭ部分は、共有結合又は非共有結合のいずれかを介してＰＥＧ部分に結合され得る。巨大分子部分へのＩＲＭ部分の非共有結合は、例えば、親和性結合（例えば、アビジン－ビオチン）を含む。

【0283】

ＩＲＭ部分をＰＥＧ部分に共有結合させるための代表的な方法には、免疫応答修飾物質中の反応性基（ヒドロキシル、アミノ、アミド、又はチオール基など）とＰＥＧ中の他の反応性基（同様の性質の）との間に結合を形成するように反応するヘテロ二官能性架橋化合物などの化学架橋剤が含まれる。この結合は、例えば、ペプチド結合、ジスルフィド結合、チオエステル結合、アミド結合、チオエーテル結合などであり得る。ＩＲＭ化合物はまた、反応性基を含むＩＲＭを反応性基を含むポリマーと直接反応させることによって、ＰＥＧに共有結合させることもできる。ＩＲＭ部分をＰＥＧ部分に結合するための方法は、例えば、国際特許公開第２００５／１１００１３（３Ｍ）号に詳細に記載されている。

【0284】

ＩＲＭ部分とＰＥＧ部分とをカップリングするために使用される特定の方法にかかわらず、結合は、例えば、加水分解又は酵素活性によって切断されて、遊離ＩＲＭ化合物を生じ得る。

【0285】

ＩＲＭ－ＰＥＧ共役体がＩＲＭプロドラッグを提供する実施形態では、ＩＲＭ部分とＰＥＧ部分との間の連結の切断は、ある程度制御され得る。例えば、この結合は、特定の生体微小環境において加水分解されるように設計され得る。腫瘍の細胞外環境は、正常組織の細胞外環境よりも酸性であることが知られている。したがって、ＩＲＭ－ＰＥＧ共役体は、ＩＲＭ部分とＰＥＧ部分との間の結合が正常組織の細胞外ｐＨ（７．４～７．５）ではインタクトのままであるが、固形腫瘍の細胞外ｐＨ（７．２未満）では加水分解されるプロドラッグとして設計され得る。したがって、ＩＲＭ－ＰＥＧ共役体及び抗腫瘍抗原を含む薬学的組成物は、固形腫瘍の近傍に投与され得る。ＩＲＭ－ＰＥＧ共役体及び抗原は、腫瘍環境に浸潤することができ（例えば、熱応答性ゲル担体からの拡散によって）、そこでＩＲＭ－ＰＥＧ共役体が切断されて、遊離ＩＲＭを生じる。これは、抗腫瘍抗原と遊離ＩＲＭとの共局在化をもたらし、これは、腫瘍の近傍の免疫細胞に共送達され、それによって、抗原特異的、したがって、腫瘍特異的な免疫応答を生成することができる。

【0286】

他の実施形態では、ＩＲＭ部分とＰＥＧ部分との間の結合は、共役体が免疫細胞（例えば、樹状細胞などの抗原提示細胞）のエンドソームに到達しない限り及び到達するまで連結が切断されないように設計され得る。

【0287】

ＰＥＧ部分のサイズ及び構造は、ＩＲＭ部分とＰＥＧ部分との間の結合が切断される速度論に影響を及ぼし得る。例えば、ＰＥＧ部分は、ポリアームＰＥＧを含み得る。ＰＥＧアームの数及びサイズは、ＩＲＭ－ＰＥＧ結合の酵素的切断の速度論に影響を及ぼし得、それによって、遊離ＩＲＭを放出する。別の例として、ＩＲＭ部分とＰＥＧ部分との間の結合の性質は、結合が加水分解によって切断される速度に影響を及ぼし得る。アミド結合は、カルバメート結合よりも容易に加水分解される傾向がある。

【0288】

ＩＲＭ含有共役体の第２の活性部分
式（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、（ＩＶ－Ｅ）、（ＩＶ－Ｆ）、及び（ＩＶ－Ｇ）の特定の実施形態では、Ｚは、第２の活性部分（second active moiety、ＳＡＭ）である（すなわち、ＩＲＭ含有共役体はＩＲＭ－ＳＡＭ共役体である）。第２の活性部分は、多種多様な第２の活性化合物から誘導することができる。

【0289】

第２の活性部分は、生物学的活性を有する第２のＩＲＭ部分以外の任意の部分であり得る。例えば、第２の活性部分は、抗原又は標的化部分を含み得る。第２の活性部分は、ワクチン抗原であり得る。第２の活性部分は、感染性疾患抗原又は腫瘍抗原であり得る。

【0290】

第２の活性部分は、モノクローナル抗体であり得る。第２の活性部分は、免疫療法抗体であり得る。例えば、第２の活性部分は、抗腫瘍抗体であり得る。免疫療法抗体は、免疫チェックポイントタンパク質を遮断し得る。免疫チェックポイントタンパク質は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１タンパク質であり得る。

【0291】

第２の活性部分は、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤であり得る。第２の活性部分は、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり得る。第２の活性部分は、抗ＨＥＲ２抗体であり得る。

【0292】

抗原及び活性ＩＲＭ部分を含む共役体は、例えば、米国特許出願公開第２００４／０９１４９１号（Ｋｅｄｌ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。これらの共役体は、抗原提示細胞へのＩＲＭ化合物及び抗原の同時送達を促進することによって、抗原に対する免疫応答を高めることができる。

【0293】

本開示のいくつかの実施形態は、抗原及びＩＲＭ部分を含む共役体を含み、ＩＲＭ部分は、不安定な結合が切断されて活性なＩＲＭ部分が放出されるまで不活性である。そのような共役体は、投与された共役体が、免疫応答を誘導する前に標的組織に到達することを可能にするのに有用であり得る。これは、より高度に局在化した抗原特異的免疫応答を誘導することによって治療的利益を提供し得る。ＩＲＭ部分は、抗原特異的免疫療法が必要とされる標的組織に共役体が到達するまで不活性に保たれてもよく、それによって、共役体がその標的組織に到達することができる前に活性なＩＲＭ部分によって誘導され得る抗原に対する全身性免疫応答を低減し、更には防止する。

【0294】

特定の実施形態では、第２の活性部分は、標的化部分（すなわち、特定の組織若しくは細胞集団への共役体の送達を標的化するか、又は選択的保持を引き起こすように作用する部分）であり得る。標的化部分の特定の性質は、ある程度、意図される標的の同一性及び性質によって決定され得る。例えば、好適な標的化部分（moiety）は、腫瘍、標的細胞、標的組織、又は標的器官の抗原性部分（portion）に対して指向された抗体におけるように、標的への指向された結合を能動的に提供することができる。能動的な標的化はまた、受容体－リガンド親和性を利用することによって達成され得る。他の場合では、標的化部分は、標的における共役体の受動的な保持を提供し得る。受動的保持は、標的対非標的環境の疎水性／親水性、血管多孔性などの差異を利用することによって達成され得る。

【0295】

標的化部分は、共役体の標的化送達を提供し得る任意の材料であり得る。いくつかの実施形態では、標的化部分は、免疫特異的標的化を提供することができ、すなわち、標的抗原への組成物の免疫特異的結合を促進するのに十分な免疫グロブリン（すなわち、抗体）の部分であり得る。しかしながら、本開示の態様は、例えば、ホルモン（天然又は合成）、脂質などの受容体リガンドなどの非免疫グロブリン標的化材料を使用して実施されてもよい。

【0296】

いくつかの場合では、標的化部分（moiety）は、抗体であり得るか、又は抗体に由来し得る（すなわち、少なくとも十分な抗体の免疫特異的部分（portion）、例えば、ある程度の免疫特異性を提供するのに十分な軽鎖）。しかしながら、他の場合では、標的化部分（moiety）は、例えば、標的細胞集団によってある程度特異的に発現される受容体に結合するリガンドなどの腫瘍特異的マーカーの少なくとも一部分（portion）を認識する薬剤であってもよく、又はそれに由来してもよい。そのような場合、受容体は腫瘍特異的マーカーとみなすことができる。

【0297】

腫瘍の治療に使用するために設計された共役体は、腫瘍特異的標的化部分と、全身環境よりも腫瘍環境において切断される可能性がより高いか、より速く切断されるか、又はより効率的に切断されるために選択された不安定な結合と、を含み得る。腫瘍の微小環境は、多くの場合、低酸素分圧、低細胞外ｐＨ、及び低グルコース濃度を有することを特徴とする。これらの微小環境条件（例えば、低ｐＨ）のうちの１つ以上を利用し得る不安定な結合は、腫瘍を治療するために設計された共役体における使用に特に十分に好適な不安定な結合を形成し得る。

【0298】

黄体形成ホルモン放出ホルモン（Leuteinizing hormone releasing hormone、ＬＨＲＨ）受容体は、乳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び黒色腫細胞上で有意に上昇する。したがって、ＬＨＲＨ受容体のリガンドを、共役体における標的化部分として使用して、腫瘍部位へのＩＲＭ部分の腫瘍特異的標的化送達を提供することができる。上述したヒトのがんについての動物モデルでは、ＬＨＲＨ指向治療剤は、罹患組織に選択的に到達する。ＩＲＭをＬＨＲＨ受容体のリガンド（例えば、ＬＨＲＨ又は合成類似体）にカップリングすることにより、これらのがんの腫瘍細胞へのＩＲＭの標的化送達を提供し得、それによって、ＩＲＭを腫瘍部位に濃縮し、治療指数を、ＩＲＭ化合物単独で観察されるものよりも増加させる。好適なＬＨＲＨ受容体リガンドとしては、ＬＨＲＨデカペプチド、アゴニスト活性若しくはアンタゴニスト活性を有する類似体、又は低分子受容体リガンドが挙げられ得る。

【0299】

ＬＨＲＨ受容体は、正常な器官組織と比較して、多くの腫瘍細胞（例えば、乳房、前立腺、黒色腫）上で過剰発現されることが既知である。したがって、単一のＩＲＭ－ＬＨＲＨ受容体リガンド共役体は、複数のタイプのがんを治療するために有用であり得る。

【0300】

葉酸受容体リガンドはまた、ＩＲＭ部分の腫瘍特異的標的化送達を提供する標的化部分として有用であり得る。葉酸受容体の発現は、多くの腫瘍細胞の表面上で増加する。再び、葉酸受容体リガンドのＩＲＭ部分への結合は、腫瘍部位でのＩＲＭの選択的蓄積をもたらし、ＩＲＭ部分の全身アベイラビリティを低下させ、ＩＲＭ部分の治療指数を増加させることができる。好適な葉酸受容体リガンドには、葉酸、アゴニスト若しくはアンタゴニスト活性を有する類似体、又は小分子受容体リガンドが含まれる。

【0301】

いくつかの代替的な実施形態では、ＩＲＭ部分は、樹状細胞の標的化部分に共役され得る。標的化部分は、ＤＣ特異的マーカーを認識する抗体（例えば、抗ＤＣ抗体）又は非抗体リガンドであり得る。

【0302】

好適なＤＣ特異的マーカーとしては、例えば、共刺激マーカー、例えば、ＴＮＦＲスーパーファミリーの任意のメンバー（例えば、ＣＤ４０）、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７－ＣＤ、Ｂ７．１、Ｂ７．２などが含まれ得る。共刺激マーカーを認識する標的化部分を含む共役体は、単一の化学物質で２つのＤＣ活性化刺激（すなわち、ＩＲＭ部分及び共刺激）を送達するために使用される。

【0303】

本明細書で使用される場合、抗ＤＣ抗体とは、樹状細胞抗原を認識する抗体を指す。好適な樹状細胞の標的化部分は、樹状細胞によって定性的又は定量的に差次的に発現される任意の抗原に結合し得る。好適な樹状細胞の標的化部分は、例えば、ＤＥＣ２０５、ＢＤＣＡ－１、ＢＤＣＡ－２、ＢＤＣＡ－３、ＢＤＣＡ－４、ＤＣ－ＳＩＧＮ、Ｌ－ＳＩＧＮ、ＨＬＲ－ＤＲ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ２１、ＣＤ３３、ＣＤ３５、ＣＤ１２３、Ｃ型レクチン、インテグリン（例えば、α４、α６、α１β１）、及び／又はＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のうちのいずれか１つのような抗原に結合し得る。

【0304】

標的化部分がＤＣ特異的マーカー又は抗原を認識したかどうかにかかわらず、ＩＲＭ部分を標的化部分に共役させることは、全身送達経路を介して投与された場合であっても、ＩＲＭ部分の全身アベイラビリティを制限することができる。更に、共役体、したがって、ＩＲＭ部分は、樹状細胞の近傍に濃縮され、それによって、樹状細胞をより効果的に成熟及び活性化することができる。腫瘍の部位で（又は腫瘍塊の内部でさえ）活性化された樹状細胞は、腫瘍細胞の表面上に存在する腫瘍抗原を利用して、腫瘍に対する免疫応答を開始することができる可能性がある。この方法は、腫瘍特異的抗体を必要とせずに、一般化された抗腫瘍療法を提供することができる。

【0305】

他の代替的な実施形態では、ＩＲＭ部分は、抗マクロファージ標的化部分に共役され得る。マクロファージは、多くの場合、腫瘍細胞の近傍に局在化している。したがって、再び、ＩＲＭ部分の全身アベイラビリティが制限され得、ＩＲＭ部分が、標的細胞（すなわち、マクロファージ）の近傍に濃縮され、それによって、マクロファージがより効率的に活性化され得る。活性化したマクロファージは、抗腫瘍活性を有することが知られている。したがって、この方法は、腫瘍特異的抗体を必要とすることなく、一般化された腫瘍療法を提供することができる。

【0306】

他の代替的な実施形態では、ＩＲＭ部分は、例えば、ＣＤ８^＋細胞傷害性Ｔ細胞、ＮＫ細胞、又はＮＫＴ細胞などの腫瘍細胞を直接殺傷し得る細胞型上の表面抗原を認識する標的特異的部分に共役され得る。ここでも、共役体が全身投与される場合であっても、ＩＲＭ部分は、腫瘍殺傷細胞の近傍に濃縮され、それによって、（ａ）腫瘍殺傷細胞をより効果的に活性化し、かつ／又は（ｂ）ＩＲＭ部分の全身アベイラビリティを制限することができる。腫瘍の部位で（又は腫瘍塊の内部でさえ）活性化された腫瘍殺傷細胞は、腫瘍細胞の表面上に存在する腫瘍抗原を利用して、腫瘍に対する免疫応答を開始することができる可能性がある。この方法は、腫瘍特異的抗体を必要とせずに、一般化された腫瘍療法を提供することができる。

【0307】

他の代替的な実施形態では、ＩＲＭ部分は、例えば、内皮標的を認識する標的化部分に共役され得る。正常な毛細血管床と比較して、腫瘍塊の内皮環境に大きな違いが存在する。例えば、特定の内皮表面タンパク質、接着分子（例えば、インテグリン）、細胞外マトリックスタンパク質、増殖因子受容体などが発現される同一性及び程度に違いが存在する。これらの差異を利用して、ＩＲＭ部分の腫瘍関連内皮への送達を標的化することができる。そのような差異を特異的に標的化するいくつかの試薬は、抗血管新生療法として有用であることが実証されている。そのような薬剤を標的化部分としてＩＲＭ部分に共役させることは、２つの有効な抗腫瘍療法：免疫療法と抗血管新生療法とを組み合わせることができる。

【0308】

好適な抗血管新生試薬としては、例えば、抗ＣＤ１０５抗体（ＣＤ１０５は、腫瘍内皮で過剰発現される）、抗ＥＤ－Ｂ抗体（ＥＤ－Ｂは、腫瘍塊で見出されるフィブロネクチンアイソフォームである）、腫瘍に関連する内皮インテグリンによって認識されるペプチド、及びその受容体が腫瘍内皮上で上方調節される増殖因子（例えば、血管内皮増殖因子）が挙げられる。

【0309】

この方法における抗血管新生試薬の使用は、抗血管新生と免疫療法との組み合わせの可能性を提供し得る。更に、一般に内皮は腫瘍塊よりも変異原性の低い組織であるので、腫瘍自体とは対照的に、腫瘍内皮へのＩＲＭの標的化送達は、より効果的な長期治療を提供し得る。したがって、内皮に対する治療は、薬物耐性を引き起こす可能性がはるかに低い可能性がある。また、内皮に対する治療は、腫瘍特異的試薬を必要とすることなく、実質的に任意の血管形成された腫瘍（例えば、乳がん、前立腺がん、肺がん）に対して効果的であり得る。

【0310】

いくつかの実施形態では、標的化部分（moiety）は、免疫グロブリン又は少なくとも免疫グロブリンの機能的部分（portion）を含み得る。免疫グロブリンはタンパク質であるので、改変された免疫グロブリンを標的化部分として使用するのに不適切にすることなく、特定の免疫グロブリンに改変を行うことができることが理解される。例えば、免疫グロブリンのアミノ酸配列の１つ以上の部分（portion）が欠失若しくは置換され得るか、又は更なるアミノ酸が免疫グロブリンに付加され得、この免疫グロブリンが、標的化部分（moiety）としての使用に好適であるために十分な免疫特異的な特徴を依然として保持することができる。好適な抗体の例は、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１４２２０２号（Ａｌｋａｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。

【0311】

薬学的組成物及び生物学的活性
本開示の薬学的組成物も企図される。本開示の薬学的組成物は、治療有効量の本開示の（本明細書に記載の）化合物又は塩又は共役体（すなわち、共役体）を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する。

【0312】

式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は式（ＩＶ）若しくは（ＩＶ－Ａ）のＩＲＭ含有共役体、その塩、又はそれらの組み合わせは、対象（ヒト又は動物）への投与に好適な任意の薬学的組成物で提供されてもよく、任意の好適な形態（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、又は混合物の任意の形態）の薬学的組成物中に存在してもよい。薬学的組成物は、任意の薬学的に許容される担体（例えば、賦形剤又はビヒクル）とともに製剤化され得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、水（例えば、リン酸緩衝生理食塩水又はクエン酸緩衝生理食塩水）を含む。いくつかの実施形態では、薬学的担体は、油（例えば、トウモロコシ油、ゴマ油、綿実油、ダイズ油、又はベニバナ油）を含む。薬学的組成物は、懸濁剤、界面活性剤、分散剤、及び保存剤（例えば、抗酸化剤）を含む１つ以上の添加剤を更に含み得る。

【0313】

薬学的組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は式（ＩＶ）若しくは（ＩＶ－Ａ）のＩＲＭ含有共役体、その塩、又はこれらの組み合わせを、均一に分散された製剤に組み込むことができる。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は式（ＩＶ）若しくは（ＩＶ－Ａ）のＩＲＭ含有共役体、その塩、又はそれらの組み合わせを、乳化製剤に組み込むことができる。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は式（ＩＶ）若しくは（ＩＶ－Ａ）のＩＲＭ含有共役体、その塩、又はそれらの組み合わせを、水中油製剤に組み込むことができる。水中油製剤は、油構成成分、水性構成成分、及び１つ以上の界面活性剤を含むことができる（例えば、ダイズ油、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、ＳＰＡＮ ８５、及びリン酸緩衝生理食塩水を含む製剤）。薬学的組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は式（ＩＶ）若しくは（ＩＶ－Ａ）のＩＲＭ含有共役体、その塩、又はそれらの組み合わせを、リポソーム製剤に組み込むことができる。

【0314】

いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、抗原に対する免疫応答を生じさせるのに有効な量の抗原を更に含み得る。いくつかの実施形態では、抗原は、ワクチンである。

【0315】

薬学的組成物は、任意の好適な様式（非経口又は非非経口）で投与することができる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、皮内、皮下、筋肉内、又は静脈内注射によって投与することができる。

【0316】

本開示の薬学的組成物中で使用される化合物、塩、又はＩＲＭ含有共役体の正確な量は、化合物、塩、又はＩＲＭ含有共役体の物理的及び化学的性質、担体の性質、並びに意図される投薬レジメンなどの当業者に既知の要因に応じて変化する。

【0317】

いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は式（ＩＶ）若しくは（ＩＶ－Ａ）のＩＲＭ含有共役体、その塩、又はそれらの組み合わせの濃度は、少なくとも０．０００５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．００１ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも０．０５ｍｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は式（ＩＶ）若しくは（ＩＶ－Ａ）のＩＲＭ含有共役体、その塩、又はそれらの組み合わせの濃度は、最大２．４ｍｇ／ｍＬ、最大０．０６ｍｇ／ｍＬ、最大０．０１ｍｇ／ｍＬ、又は最大０．００５ｍｇ／ｍＬであり得る。

【0318】

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも１００ナノグラム／キログラム（ｎｇ／ｋｇ）又は少なくとも１０マイクログラム／キログラム（μｇ／ｋｇ）の用量の化合物、塩、又は共役体を対象に提供するのに十分な活性成分又はプロドラッグを含有するであろう。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、１キログラム当たり最大５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）又は最大５ｍｇ／ｋｇの化合物、塩、又は共役体の用量を対象に提供するのに十分な活性成分又はプロドラッグを含有するであろう。

【0319】

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、対象の体表面積（ｍ^２）が対象の体重：ｍ^２＝（体重ｋｇ^{０．４２５}×身長ｃｍ^{０．７２５}）×０．００７１８４を使用して計算されるＤｕｂｏｉｓ法に従って計算される、例えば、０．０１ｍｇ／ｍ^２～５．０ｍｇ／ｍ^２の用量を提供するのに十分な活性成分又はプロドラッグを含有するが、いくつかの実施形態では、この方法は、この範囲外の用量の化合物、塩、又は共役体を投与することによって行われ得る。これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、０．１ｍｇ／ｍ^２～２．０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、０．４ｍｇ／ｍ^２～１．２ｍｇ／ｍ^２の用量を対象に提供するのに十分な化合物、塩、又は共役体を投与することを含む。

【0320】

式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、又は（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、又は（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物は、それぞれ、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９６％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９６％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９７％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９８％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９９．５％のエナンチオマー過剰率、又は少なくとも９９．８％のエナンチオマー過剰率で組成物中に存在する。

【0321】

式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｅ）、又は（ＩＩＩ－Ｇ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかの実施形態では、化合物とは反対のエナンチオマーは、１０％未満、５％未満、２．５％未満、２％未満、１．５％未満、１％未満、０．５％未満、０．２５％未満、又は０．１％未満で組成物中に存在する。

【0322】

様々な剤形を使用して、本開示の化合物、塩、又は共役体をヒト又は動物に投与することができる。使用することができる剤形としては、例えば、錠剤、ロゼンジ、カプセル、非経口製剤、クリーム、軟膏、局所ゲル、エアロゾル製剤、液体製剤（例えば、水性製剤）、経皮パッチなどが挙げられる。これらの剤形は、従来の方法を使用して、従来の薬学的に許容される担体及び添加剤を用いて調製され得、これには、一般に、活性成分を担体と会合させるステップが含まれる。好ましい剤形は、水性製剤中に溶解された本開示の化合物、塩、又は共役体のうちの１つ以上を有する。

【0323】

本明細書に開示される化合物、塩、又は共役体は、実施例の記載に従って行われる実験において、特定のサイトカインの産生を誘導する。これらの結果は、化合物、塩、又は共役体が、いくつかの異なる方法で免疫応答を増強するのに有用であり、それらが様々な障害の治療において有用であることを示す。

【0324】

本明細書に記載の化合物、塩、又は共役体は、治療レジメンにおいて単一の治療剤として投与され得るか、又は本明細書に記載の化合物、塩、又は共役体は、抗ウイルス剤、抗生物質、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、抗体などを含む他の活性剤と組み合わせて投与され得る。

【0325】

本明細書に記載の化合物、塩、又は共役体は、サイトカイン（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＰ－１０）の産生を誘導する。これらの結果は、本開示の化合物、塩、又は共役体が、いくつかの異なる方法で免疫応答を活性化するのに有用であり、それらが様々な障害の治療において有用であることを示す。したがって、本開示の化合物、塩、又は共役体は、サイトカイン生合成及び産生のアゴニスト、特に、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＰ－１０サイトカイン生合成及び産生のアゴニストである。

【0326】

本開示の化合物、塩、又は共役体がサイトカイン産生を誘導する１つの方法は、免疫系におけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、特にＴＬＲ－７及び／又はＴＬＲ－８の活性化によるものであると考えられるが、他の機構も関与している可能性がある。サイトカイン誘導のための免疫系経路（すなわち、機構）において、本開示の化合物、塩、又は共役体は、主に、ＴＬＲ－７及び／又はＴＬＲ－８のアゴニストとして作用すると考えられるが、他の経路又は活性も関与している可能性がある。

【0327】

本明細書に記載の化合物、塩、又は共役体の投与は、細胞におけるインターフェロン－α（interferon-alpha、ＩＦＮ－α）、インターフェロン－γ（interferon-gamma、ＩＦＮ－γ）、腫瘍壊死因子－α（tumor necrosis factor-alpha、ＴＮＦ－α）、及びＩＰ－１０の産生を誘導することができる。本開示の化合物、塩、又は共役体によって生合成が誘導され得るサイトカインとしては、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＰ－１０、及び様々な他のサイトカインが挙げられる。他の効果の中でも、これらのサイトカインは、ウイルス産生及び腫瘍細胞増殖を阻害することができ、化合物又は塩をウイルス性疾患及び腫瘍性疾患の治療に有用なものにする。したがって、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩、又は共役体をヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン産生の誘導のために化合物、塩、又は共役体が投与されるヒト又は動物は、以下に記載される１つ以上の疾患、障害、又は状態（例えば、ウイルス性疾患又は腫瘍性疾患）を有し得、化合物、塩、又は共役体の投与は、治療的処置を提供し得る。あるいは、化合物、塩、又は共役体は、ヒト又は動物が疾患に罹患する前にヒト又は動物に投与され得、その結果、化合物、塩、又は共役体の投与は、予防的処置を提供し得る。本開示の化合物、塩、又は共役体を投与することによって恩恵を受け得る動物としては、非ヒト霊長類、齧歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、家禽、及びウシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0328】

サイトカインの産生を誘導する能力に加えて、本明細書に記載の化合物、塩、又は共役体は、自然免疫応答の他の側面に影響を及ぼし得る。例えば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激され得る（サイトカイン誘導に起因し得る効果）。化合物、塩、又は共役体はまた、マクロファージを活性化し得、これは次に、一酸化窒素の分泌及び更なるサイトカインの産生を刺激する。更に、化合物、塩又は共役体は、Ｂリンパ球の増殖及び分化を引き起こし得る。

【0329】

本明細書で特定される化合物、塩、共役体、又は組成物が治療として使用され得る状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
ウイルス疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ－Ｉ、ＨＳＶ－ＩＩ、ＣＭＶ、又はＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、痘瘡若しくはワクシニアなどのオルソポックスウイルス、又は伝染性軟属腫）、ピコナウイルス（例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス）、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス、トリインフルエンザ）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス（respiratory syncytial virus、ＲＳＶ）、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、パポーバウイルス（例えば、パピローマウイルス、例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、又は足底疣贅を引き起こすものなど）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス又はデングウイルス）、又はレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）、エボラウイルスによる感染から引き起こされる疾患；
腫瘍性疾患、例えば、膀胱がん、子宮頸部異形成、子宮頸部がん、日光角化症、基底細胞がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、ＨＰＶ関連頭頸部がん（例えば、ＨＰＶ陽性中咽頭扁平上皮がん）、カポジ肉腫、黒色腫、扁平上皮がん、腎細胞がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、食道がん、及び他のがん；
アトピー性皮膚炎又は湿疹などのＴ_Ｈ２媒介性アトピー性疾患、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオーメン症候群。

【0330】

創傷修復に関連する疾患、例えば、ケロイド形成の阻害及び他のタイプの瘢痕化（例えば、慢性創傷を含む創傷治癒の増強）；並びにマラリア、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、及びトリパノソーマ感染を含むがこれらに限定されない寄生虫病。

【0331】

本明細書に記載のＩＲＭ含有共役体は、ウイルス性疾患、腫瘍性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患、及び寄生虫症などの疾患に対するワクチンとして使用され得る。本明細書に記載のＩＲＭ含有共役体を含有する薬学的組成物は、ウイルス性疾患、腫瘍性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患、及び寄生虫症などの疾患に対するワクチンとして使用され得る。

【0332】

本明細書に記載の化合物、塩、共役体、又は薬学的組成物は、例えば、腫瘍抗原（例えば、ＭＡＧＥ－３、ＮＹ－ＥＳＯ－１）；生ウイルス、細菌、又は寄生虫免疫原；不活化ウイルス、原生動物、真菌、又は細菌免疫原；トキソイド；毒素；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；ｍＲＮＡワクチン；自己ワクチン；組換えタンパク質などの、液性及び／又は細胞媒介性免疫応答のいずれかを増加させる任意の物質と併せて使用するためのワクチンアジュバントとして使用され得る。

【0333】

一実施形態では、本明細書に記載の化合物、塩、共役体、又は薬学的組成物は、ＤＮＡワクチン又はｍＲＮＡワクチンと併せて使用するためのワクチンアジュバントとして使用され得る。

【0334】

ワクチンアジュバントとして本明細書で特定される化合物、塩、共役体、又は組成物の使用から恩恵を受けることができるワクチンの例としては、ＢＣＧワクチン、コレラワクチン、ペストワクチン、腸チフスワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン、Ａ型インフルエンザワクチン、Ｂ型インフルエンザワクチン、マラリアワクチン、パラインフルエンザワクチン、小児マヒワクチン、狂犬病ウイルスワクチン、麻疹ウイルスワクチン、ムンプスワクチン、風疹ワクチン、黄熱病ワクチン、テタヌスワクチン、ジフテリアワクチン、ヘモフィルスインフルエンザｂワクチン、結核ワクチン、髄膜炎菌及び肺炎球菌ワクチン、アデノウイルスワクチン、コロナウイルスワクチン（例えば、ＳＡＲＳ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン）、ＨＩＶワクチン、水疱ワクチン、サイトメガロウイルスワクチン、デングワクチン、ネコ白血病ワクチン、家禽ペストワクチン、ＨＳＶ－１ワクチン及びＨＳＶ－２ワクチン、ブタコレラワクチン、日本脳炎ワクチン、呼吸器合胞体ウイルスワクチン、ロタウイルスワクチン、乳頭腫ウイルスワクチン、黄熱病ワクチン、エボラウイルスワクチンが挙げられる。

【0335】

本明細書で特定される化合物、塩、共役体、又は薬学的組成物は、大腸がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、及び黒色腫に関連する腫瘍抗原と併せて使用される場合、ワクチンアジュバントとして特に有用であり得る。

【0336】

本明細書で特定される化合物、塩、共役体、又は薬学的組成物は、免疫機能が損なわれている個体において特に有用であり得る。例えば、化合物、塩、共役体、又は組成物は、例えば、移植患者、がん患者、及びＨＩＶ患者における細胞媒介性免疫の抑制後に生じる日和見感染及び腫瘍を治療するために使用され得る。

【0337】

治療有効量の化合物、塩、共役体、又は組成物をヒト又は動物に投与することによって、それを必要とする（疾患を有する）ヒト又は動物における上記の疾患又は疾患のタイプ、例えば、ウイルス性疾患又は腫瘍性疾患のうちの１つ以上を治療することができる。

【0338】

一実施形態では、本明細書に記載のＩＲＭ含有共役体は、コロナウイルスワクチン、呼吸器合胞体ウイルスワクチン、パピローマウイルスワクチン、Ａ型インフルエンザワクチン、Ｂ型インフルエンザワクチン、又は肺炎球菌ワクチンとして使用され得る。一実施形態では、本明細書に記載のＩＲＭ含有共役体は、大腸がんワクチン、頭頸部がんワクチン、乳がんワクチン、肺がんワクチン、及び黒色腫ワクチンとして使用され得る。

【0339】

ヒト又は動物はまた、有効量の本明細書に記載の化合物、塩、共役体、又は組成物をワクチンアジュバントとして投与することによってワクチン接種され得る。一実施形態では、ヒト又は動物にワクチン接種する方法は、有効量の本明細書に記載の化合物、塩、共役体、又は組成物を、ワクチンアジュバントとしてヒト又は動物に投与することを含む。ワクチンアジュバントは、各々を同じ組成物中に含むことによって、１つ以上の液性免疫応答及び細胞性免疫応答を増加させる材料と同時投与され得る。あるいは、ワクチンアジュバント並びに液性免疫応答及び／又は細胞性免疫応答のいずれかを増加させる材料は、別々の組成物中に存在し得る。

【0340】

本明細書で特定される化合物、塩、共役体、又は組成物は、獣医学的用途における予防用又は治療用のワクチンアジュバントとしてのものであり得る。本明細書で特定される化合物、塩、共役体又は組成物は、例えば、ブタ、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、家禽（例えば、ニワトリ又はシチメンチョウ）などに投与され得る。

【0341】

本明細書で特定される化合物、塩、共役体、又は組成物は、膀胱がん、子宮頸部異形成、日光角化症、基底細胞腫、性器疣贅、ヘルペスウイルス感染、又は皮膚Ｔ細胞性リンパ腫を治療するために有効量がヒト又は動物体に投与される場合に特に有用であり得る。これらの状態では、本開示の化合物、塩、又は組成物の投与は、好ましくは局所的である（すなわち、腫瘍、病変、疣贅、又は感染組織などの表面に直接適用される）。

【0342】

一実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物、塩、共役体、又は組成物（例えば、水性組成物）は、膀胱内注入（例えば、カテーテルを使用する投与）によって、膀胱の少なくとも１つの腫瘍を有するヒト又は動物の膀胱に投与される。

【0343】

サイトカイン生合成を誘導するのに有効な量の化合物、塩、又は共役体は、典型的には、１つ以上の細胞型（例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞、及びＢ細胞）に、１つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＰ－１０）のバックグラウンドレベルよりも増加した（誘導された）量を産生させる。正確な用量は、当該技術分野で既知の要因に従って変化するが、典型的には、１００ｎｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０μｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量であろう。他の実施形態では、この量は、例えば、０．０１ｍｇ／ｍ^２～５．０ｍｇ／ｍ^２であり得るが（上記のＤｕｂｏｉｓ法に従って計算）、他の実施形態では、サイトカイン生合成の誘導は、この範囲外の用量の化合物又は塩を投与することによって行われ得る。これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、０．１ｍｇ／ｍ^２～２．０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、０．４ｍｇ／ｍ^２～１．２ｍｇ／ｍ^２の用量を対象に提供するのに十分な化合物、塩、共役体、又は組成物を投与することを含む。

【0344】

ヒト又は動物におけるウイルス感染を治療する方法、及びヒト又は動物における腫瘍性疾患を治療する方法は、有効量の本明細書に記載の化合物、塩、又は共役体をヒト又は動物に投与することを含み得る。

【0345】

ウイルス感染を治療又は阻害するための有効量は、未処置のヒト又は動物と比較して、ウイルス感染の徴候（例えば、ウイルス病変、ウイルス負荷、ウイルス産生速度、及び死亡率）のうちの１つ以上の減少を引き起こすであろう量であり得る。そのような治療に有効である正確な量は、当該技術分野で既知の要因に従って変化するであろうが、通常、１００ｎｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ又は１０μｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量である。

【0346】

腫瘍性状態を治療するのに有効な化合物、塩、又は共役体の量は、腫瘍サイズ又は腫瘍巣の数の減少を引き起こす量であり得る。正確な量は、当該技術分野で既知の要因に従って変化するであろうが、典型的には、１００ｎｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ又は１０μｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、この量は、典型的には、例えば、０．０１ｍｇ／ｍ^２～５．０ｍｇ／ｍ^２であるが（上記のＤｕｂｏｉｓ法に従って計算）、いくつかの実施形態では、サイトカイン生合成の誘導は、この範囲外の用量の化合物、塩、又は共役体を投与することによって行われ得る。これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、０．１ｍｇ／ｍ^２～２．０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、０．４ｍｇ／ｍ^２～１．２ｍｇ／ｍ^２の用量を対象に提供するのに十分な化合物、塩、共役体、又は組成物を投与することを含む。

【0347】

例示的な実施形態
実施形態１は、式（Ｉ）の化合物又はその塩であり、

【0348】

【化103】

式中、ｎは、０又は１の整数であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含む。

【0349】

実施形態２は、式（Ｉ－Ａ）の化合物又はその塩であり、

【0350】

【化104】

式中、ｎは、０又は１の整数であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含む。

【0351】

実施形態３は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩であり、

【0352】

【化105】

式中、ｎは、０又は１の整数であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、Ｒ３は、アルキル、アリール、及びアラルキルからなる群から選択され、アルキル又はアラルキルのアルキル部分が、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、アルキル又はアラルキルのアルキル部分が、任意選択的に、アミン（－ＮＨ_２）、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、及びチオール（－ＳＨ）からなる群から選択される官能基で置換され、アリール又はアラルキルのアリール部分が、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はそれらの組み合わせで置換される。

【0353】

実施形態４は、式（ＩＩ－Ａ）の化合物又はその塩であり、

【0354】

【化106】

式中、ｎは、０又は１の整数であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、Ｒ３は、アルキル、アリール、及びアラルキルからなる群から選択され、アルキル又はアラルキルのアルキル部分が、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、アルキル又はアラルキルのアルキル部分が、任意選択的に、アミン（－ＮＨ_２）、カルボキシル（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、及びチオール（－ＳＨ）からなる群から選択される官能基で置換され、アリール又はアラルキルのアリール部分が、任意選択的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、又はそれらの組み合わせで置換される。

【0355】

実施形態５は、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ－Ｄ）、及び式（ＩＩＩ－Ｆ）からなる群から選択される化合物又はその塩であり、

【0356】

【化107】

式中、ｎは、０又は１の整数であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、Ｌ１は、アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子、アミン基、エステル基、アミド基、ジスルフィド基、カルボニル基、カーボネート基、カルバメート基、又はそれらの組み合わせを含み、ｍは、０又は１の整数であり、Ｑは、ポリマー部分又は第２の活性部分に結合するための官能基である。

【0357】

実施形態６は、式（ＩＩＩ－Ｃ）、式（ＩＩＩ－Ｆ）、及び式（ＩＩＩ－Ｇ）からなる群から選択される化合物又はその塩であり、

【0358】

【化108】

式中、ｎは、０又は１の整数であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、Ｌ１は、アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子、アミン基、エステル基、アミド基、ジスルフィド基、カルボニル基、カーボネート基、カルバメート基、又はそれらの組み合わせを含み、ｍは、０又は１の整数であり、Ｑは、ポリマー部分又は第２の活性部分に結合するための官能基である。

【0359】

実施形態７は、ｍが、０である、実施形態５～６のいずれか一項に記載の化合物又は塩である。

【0360】

実施形態８は、ｍが、１である、実施形態５～６のいずれか一項に記載の化合物又は塩である。

【0361】

実施形態９は、Ｑが、活性化カルボン酸エステル、活性化炭酸エステル、アミン、アミノオキシ基、カルボン酸、ヒドロキシル、アルデヒド、又はマレイミドである、実施形態５～８のいずれか一項に記載の化合物又は塩である。

【0362】

実施形態１０は、Ｑが、アミン、アミノオキシ基、カルボン酸、アシルヒドラジド、ヒドロキシル、アルデヒド、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、炭酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、マレイミド、又はペンタフルオロフェニルエステルである、実施形態５～８のいずれか一項に記載の化合物又は塩である。

【0363】

実施形態１１は、Ｑが、－ＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＯＨ、又は－Ｃ（Ｏ）Ｈである、実施形態５～８のいずれか一項に記載の化合物又は塩である。

【0364】

実施形態１２は、Ｌ１が、－（ＣＨ_２）_ｙ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｙ－；－（ＣＨ_２）_ｙ－；
－（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｙ－；－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；及び
－ＣＨ_２ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－からなる群から選択され、式中、各ｙが、独立して、１～３６の整数として選択される、実施形態５～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩である。

【0365】

実施形態１３は、Ｌ１が、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｙ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；及び
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－からなる群から選択され、式中、各ｙが、独立して、１～３６の整数として選択される、実施形態５～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩である。

【0366】

実施形態１４は、Ｌ１が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙ－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－；
及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙ－からなる群から選択され、式中、各ｙが、独立して、１～３６の整数として選択される、実施形態５～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩である。

【0367】

実施形態１５は、各ｙが、独立して、１～２０、１～１２、又は１～８の整数として選択される、実施形態１２～１４のいずれか一項に記載の化合物又は塩である。

【0368】

実施形態１６は、各ｙが、独立して、２～２０、２～１２、又は２～８の整数として選択される、実施形態１２～１４のいずれか一項に記載の化合物又は塩である。

【0369】

実施形態１７は、式（ＩＶ－Ｂ）、式（ＩＶ－Ｄ）、及び式（ＩＶ－Ｆ）からなる群から選択されるＩＲＭ含有共役体又はその塩であり、

【0370】

【化109】

式中、ｎは、０又は１の整数であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、Ｌ２は、架橋基であり、ｍは、０又は１の整数であり、Ｚは、ポリマー部分（moiety）又は第２の活性部分（moiety）であり、共役体の－（Ｌ２）_ｍ－Ｚ部分（portion）は、Ｌ２の有無にかかわらず、任意選択的に、不安定な結合を含む。

【0371】

実施形態１８は、式（ＩＶ－Ｃ）、式（ＩＶ－Ｅ）、及び式（ＩＶ－Ｇ）からなる群から選択されるＩＲＭ含有共役体又はその塩であり、

【0372】

【化110】

式中、ｎは、０又は１の整数であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、－（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含み、Ｌ２は、架橋基であり、ｍは、０又は１の整数であり、Ｚは、ポリマー部分（moiety）又は第２の活性部分（moiety）であり、共役体の－（Ｌ２）_ｍ－Ｚ部分（portion）は、Ｌ２の有無にかかわらず、任意選択的に、不安定な結合を含む。

【0373】

実施形態１９は、架橋基及びＺが、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、アミド結合、イミン結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、又はＮ－アシルヒドラゾン結合によって共有結合している、実施形態１７～１８のいずれか一項に記載の共役体又は塩である。

【0374】

実施形態２０は、ｍが、０である、実施形態１７～１９のいずれか一項に記載の共役体又は塩である。

【0375】

実施形態２１は、ｍが、１である、実施形態１７～１９のいずれか一項に記載の化合物又は塩である。

【0376】

実施形態２２は、Ｚが、第２の活性部分である、実施形態１７～２１のいずれか一項に記載の共役体又は塩である。

【0377】

実施形態２３は、第２の活性部分が、モノクローナル抗体である、実施形態２２に記載の共役体又は塩である。

【0378】

実施形態２４は、第２の活性部分が、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態２３に記載の共役体又は塩である。

【0379】

実施形態２５は、第２の活性部分が、抗ＨＥＲ２抗体である、実施形態２３に記載の共役体又は塩である。

【0380】

実施形態２６は、第２の活性部分が、免疫療法抗体である、実施形態２３に記載の共役体又は塩である。

【0381】

実施形態２７は、第２の活性部分が、抗原である、実施形態２２に記載の共役体又は塩である。

【0382】

実施形態２８は、第２の活性部分が、腫瘍抗原である、実施形態２７に記載の共役体又は塩である。

【0383】

実施形態２９は、第２の活性部分が、大腸がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、又は黒色腫に関連する腫瘍抗原である、実施形態２７に記載の共役体又は塩である。

【0384】

実施形態３０は、架橋基が、－（ＣＨ_２）_ｙ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ－Ｏ（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－ＣＨ_２ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯ－；－ＣＨ_２ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯ－；
－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－ＣＨ_２ＯＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；
及び－（ＣＨ_２）_ｙ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－からなる群から選択され、式中、各ｙが、独立して、１～３６の整数として選択される、実施形態１７～２９のいずれか一項に記載の共役体又は塩である。

【0385】

実施形態３１は、架橋基が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－；及び
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択され、式中、各ｙが、独立して、１～３６の整数として選択される、実施形態１７～２９のいずれか一項に記載の共役体又は塩である。

【0386】

実施形態３２は、架橋基が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙＯ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯ－；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙＯ－；及び
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－からなる群から選択され、式中、各ｙが、独立して、１～３６の整数として選択される、実施形態１７～２９のいずれか一項に記載の共役体又は塩である。

【0387】

実施形態３３は、架橋基が、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｙＯ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＯ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯ－；及び
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＯ－からなる群から選択され、式中、各ｙが、独立して、１～３６の整数として選択される、実施形態１７～２９のいずれか一項に記載の共役体又は塩である。

【0388】

実施形態３４は、架橋基が、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨ－；及び
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ＣＨ_２）ｙＮＨ－からなる群から選択され、式中、ｙは、１～３６の整数である、実施形態１７～２９のいずれか一項に記載の共役体又は塩である。

【0389】

実施形態３５は、各ｙが、独立して、１～２０、１～１２、１～８、２～２０、２～１２、又は２～８の整数として選択される、実施形態３０～３４のいずれか一項に記載の共役体又は塩である。

【0390】

実施形態３６は、Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、－（Ｃ１－Ｃ７）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ７）アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ５）アルキルからなる群から選択される、実施形態１～３５のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩である。

【0391】

実施形態３７は、Ｒが、ヒドロキシル、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される、実施形態１～３６のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩である。

【0392】

実施形態３８は、ｎが、０である、実施形態１～３７のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩である。

【0393】

実施形態３９は、Ｒ１が、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３又は－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、実施形態１～３８のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩である。

【0394】

実施形態４０は、Ｒ２が、－（Ｃ２－Ｃ１２）アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態１～３９のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩である。

【0395】

実施形態４１は、Ｒ２が、－（Ｃ２－Ｃ１０）アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態１～４０のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩である。

【0396】

実施形態４２は、Ｒ２が、－（Ｃ２－Ｃ８）アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態１～４１のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩である。

【0397】

実施形態４３は、Ｒ２が、－（Ｃ２－Ｃ６）アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態１～４２のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩である。

【0398】

実施形態４４は、Ｒ２が、－（Ｃ２－Ｃ３）アルキレン基であり、任意選択的に、１つ以上のカテナリ非過酸化－Ｏ－原子を含む、実施形態１～４３のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩である。

【0399】

実施形態４５は、Ｒ２が、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－、又は－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ）_ｘ－ＣＨ_２－であり、式中、ｘは、１～８の整数である、実施形態１～３９のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩である。

【0400】

実施形態４６は、実施形態１７～４５のいずれか一項に記載のＩＲＭ含有共役体又は塩を作製する方法であり、本方法は、実施形態５～１６のいずれか一項に記載の化合物又は塩を、官能基を有するポリマー又は第２の活性化合物と反応させ、化合物の官能基Ｑをポリマー又は第２の活性化合物の官能基と反応させることによって、共有結合を形成することを含む。

【0401】

実施形態４７は、共有結合が、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、アミド結合、イミン結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、又はＮ－アシルヒドラゾン結合である、実施形態４６に記載の方法である。

【0402】

実施形態４８は、実施形態４６又は実施形態４７に記載の方法に従って調製されたＩＲＭ含有共役体である。

【0403】

実施形態４９は、実施形態１～１６又は３６～４５のいずれか一項に記載の化合物又は塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物である。

【0404】

実施形態５０は、実施形態１７～４５及び実施形態４８のいずれか一項に記載のＩＲＭ含有共役体又は塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物である。

【0405】

実施形態５１は、薬学的組成物が、ワクチンである、実施形態４９又は５０に記載の薬学的組成物である。

【0406】

実施形態５２は、有効量の実施形態１～４５及び実施形態４８のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法である。

【0407】

実施形態５３は、有効量の実施形態１～４５及び実施形態４８のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物におけるＩＦＮ－アルファの生合成を誘導する方法である。

【0408】

実施形態５４は、有効量の実施形態１～４５及び実施形態４８のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物におけるＩＦＮ－ガンマの生合成を誘導する方法である。

【0409】

実施形態５５は、有効量の実施形態１～４５及び実施形態４８のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩を、ヒト又は動物に投与することを含む、ヒト又は動物におけるＴＮＦ－アルファの生合成を誘導する方法である。

【0410】

実施形態５６は、ヒト又は動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法であって、有効量の実施形態４９～５１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、ヒト又は動物に投与することを含む、方法である。

【0411】

実施形態５７は、ヒト又は動物においてＩＦＮ－アルファの生合成を誘導する方法であって、有効量の実施形態４９～５１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、ヒト又は動物に投与することを含む、方法である。

【0412】

実施形態５８は、ヒト又は動物においてＩＦＮ－ガンマの生合成を誘導する方法であって、有効量の実施形態４９～５１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、ヒト又は動物に投与することを含む、方法である。

【0413】

実施形態５９は、ヒト又は動物においてＴＮＦ－アルファの生合成を誘導する方法であって、有効量の実施形態４９～５１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、ヒト又は動物に投与することを含む、方法である。

【0414】

実施形態６０は、有効量の実施形態１～４５及び実施形態４８のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物におけるウイルス性疾患又は腫瘍性疾患を治療する方法である。

【0415】

実施形態６１は、有効量の実施形態４９～５１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、ヒト又は動物に投与することによって、ヒト又は動物におけるウイルス性疾患又は腫瘍性疾患を治療する方法である。

【0416】

実施形態６２は、実施形態１～４５及び実施形態４８のいずれか一項に記載の化合物、共役体、又は塩であって、ヒト又は動物に化合物、共役体、又は塩を投与することによって、ヒト又は動物におけるウイルス性疾患又は腫瘍性疾患の治療に使用するための、化合物、共役体、又は塩である。

【0417】

実施形態６３は、実施形態４９～５１のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、ヒト又は動物に薬学的組成物を投与することによって、ヒト又は動物におけるウイルス性疾患又は腫瘍性疾患の治療に使用するための、薬学的組成物である。

【実施例】

【0418】

本開示の目的及び利点は、本明細書に提供される実施例によって更に例示される。これらの実施例において列挙される特定の材料及びその量、並びに他の条件及び詳細は、単に例示的なものであり、限定することを意図するものではない。当業者は、本開示の全体を注意深く検討した後、実施例に具体的に記載されているものに加えて材料及び条件を使用することができるであろう。

【0419】

化合物のカラムクロマトグラフィ精製は、ＩＳＯＬＡＲＡ ＨＰＦＣシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡから入手可能な自動高性能フラッシュクロマトグラフィ精製装置）を使用して行った。各精製に使用した溶離液は、実施例に記載されている。

【0420】

プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）分析は、ＢＲＵＫＥＲ Ａ５００ ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を使用して行った。

【0421】

炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、アジ化ナトリウム、１１－ブロモ－１－ウンデカノール、及びベンゼンスルホニルクロリドは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手した。

【0422】

メタンスルホニルクロリド、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０ Ｍ）、２，６－ルチジン（２，６－ジメチルピリジン）、ペンタメチルジエチレントリアミン（pentamethyldiethylenetriamine、ＰＭＤＴＡ）、硫酸銅五水和物、無水マレイン酸、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチレングリコール、プロパルギルブロミド、４－（ジメチルアミン）ピリジン（dimethylamine pyridine、ＤＭＡＰ）、トリフェニルホスフィン、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）、エチレンジアミン四酢酸（ethylenediaminetetraacetic acid、ＥＤＴＡ）、リゾチーム、及びアスコルビン酸ナトリウムは、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ，ＭＡ）から入手した。

【0423】

（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン、フェニルアセチレン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、臭化銅（Ｉ）、トリエチルアミン、三フッ化ホウ素エーテレート、ジアゾ酢酸エチル（ＣＨ_２Ｃｌ_２中８３％溶液）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＳＴＵ）、及び３－クロロ過安息香酸（約７０％ＭＣＰＢＡ、これはＢｒａｕｎ，Ｇ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ １９３２，１，４３１に従って、ヨウ素滴定で決定された）は、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（Ｅｓｔｉｌｌ，ＳＣ）から入手した。

【0424】

実施例１
（Ｓ）－１－（１－（４－（２－アジドエトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン

【0425】

【化111】

【0426】

パートＡ
２０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した（Ｓ）－４－（３－エトキシ－２－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル）フェノール（米国特許出願公開第２０２０／０３８５３７９号に記載されている調製）（１．２０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．６９ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、続いて（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．９０ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で６５℃に加熱した。４時間後、反応混合物を、５０ｍＬの酢酸エチル及び２５ｍＬの水で希釈した。層を分離し、有機部分を、水（３×２５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、１％～７．５％メタノール／クロロホルム）により精製して、１．６２ｇの（Ｓ）－１－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリンを橙色シロップとして得た。

【0427】

パートＢ
３０ｍＬのテトラヒドロフラン（trtrahydrofuran、ＴＨＦ）に溶解した（Ｓ）－１－（１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン（１．６２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．３２ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。２時間後、反応混合物を、５０ｍＬの酢酸エチル及び２５ｍＬの水で希釈した。層を分離し、有機部分を、水及びブライン（２×２５ｍＬ）で連続的に順次洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、５％～７．５％ＭｅＯＨ／クロロホルム）により精製して、１．０８ｇの（Ｓ）－２－（４－（３－エトキシ－２－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル）フェノキシ）エタン－１－オールを橙色泡状物として得た。

【0428】

パートＣ
１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した（Ｓ）－２－（４－（３－エトキシ－２－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル）フェノキシ）エタン－１－オール（１．０７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５７２マイクロリットル、４．１１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２５５マイクロリットル、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりクエンチした。層を分離し、有機部分を、水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．１２ｇの（Ｓ）－２－（４－（３－エトキシ－２－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル）フェノキシ）エチルメタンスルホネートを琥珀色シロップとして得た。

【0429】

パートＤ
６ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した（Ｓ）－２－（４－（３－エトキシ－２－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル）フェノキシ）エチルメタンスルホネート（１．１２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（３１５ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌混合物を、６０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られたシロップを、５０ｍＬの酢酸エチルと２５ｍＬの水との間で分配した。層を分離し、有機部分を、水（２×２５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．９５ｇの（Ｓ）－１－（１－（４－（２－アジドエトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリンを琥珀色シロップとして得た。

【0430】

パートＥ
２５ｍＬのジクロロメタンに溶解した（Ｓ）－１－（１－（４－（２－アジドエトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン（０．９５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、６１７ｍｇの３－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、７０％）と合わせ、９０分間撹拌した。反応混合物を、－１０℃に冷却し、続いて、６ｍＬの濃ＮＨ_４ＯＨ溶液を添加した。混合物を、急速に撹拌し、ベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、４５分間にわたって周囲温度に温めた。反応物を、２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、混合物を、１５分間撹拌した。次いで、層を分離し、有機部分を、水、５％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。有機部分を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＮＨ_４ＯＨで飽和した４％メタノール／クロロホルム）により精製して、０．７３ｇの褐色シロップを得た。このシロップを、０．５ｍＬの濃塩酸を含有する１５ｍＬのエタノールに溶解した。混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、エタノールから濃縮し、最後に、アセトニトリルから濃縮して、淡褐色固体を得た。固体を、５ｍＬの熱アセトニトリルに溶解し、冷却すると淡褐色固体が形成された。固体を濾過により単離し、冷アセトニトリルですすぎ、真空下で一晩乾燥させて、３２５ｍｇの（Ｓ）－１－（１－（４－（２－アジドエトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン塩酸塩を淡褐色結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δｐｐｍ ８．５９－８．６９（ｍ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６９－７．７９（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）５．６６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．９６－４．０３（ｍ，２Ｈ）３．５７（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝７．１，７．１，７．１，７．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ）３．４５－３．４９（ｍ，２Ｈ）３．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0431】

実施例２
（Ｓ）－１－（１－エトキシ－３－（４－（２－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン

【0432】

【化112】

【0433】

実施例１パートＥからの濾液を濃縮し、残渣を、２０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬのＮａ_２ＣＯ_３の５％水溶液の混合液中で激しく撹拌した。有機層を分離し、水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、３～１０％の２－プロパノール／クロロホルム）により精製して、２５０ｍｇの（Ｓ）－１－（１－（４－（２－アジドエトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン遊離塩基を淡褐色粉末として得た。

【0434】

３ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した（Ｓ）－１－（１－（４－（２－アジドエトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びフェニルアセチレン（７６マイクロリットル、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、３ｍＬの脱イオン水に溶解した硫酸銅五水和物（２９ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（４６ｍｇ）の溶液を添加した。更に３ｍＬのＤＭＳＯを添加し、混合物を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、２０ｍＬの水及び４０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水性部分を更に２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を水（２×）及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＮＨ_４ＯＨで飽和した５％メタノール／クロロホルム）により精製して、琥珀色固体を得た。固体を、０．５ｍＬの濃塩酸を含有する１０ｍＬのエタノールに溶解した。混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、エタノール（２×）から濃縮し、最後に、アセトニトリルから濃縮して、淡褐色固体を得た。固体をアセトニトリルから結晶化させ、濾過によって単離し、冷アセトニトリルですすぎ、真空下で一晩乾燥させて、（Ｓ）－１－（１－エトキシ－３－（４－（２－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン塩酸塩７５ｍｇをオフホワイト結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δｐｐｍ ８．５７－８．６４（ｍ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７６－７．８３（ｍ，２Ｈ）７．６５－７．７１（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．４７（ｍ，２Ｈ）７．３２－７．３９（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）６．６７－６．７２（ｍ，２Ｈ）５．６１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）４．２４－４．３６（ｍ，２Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．４８－３．５８（ｍ，２Ｈ）３．３８－３．４４（ｍ，１Ｈ）３．２５－３．３２（ｍ，１Ｈ）１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0435】

実施例３
（Ｓ）－１－（１－（４－（（１１－アジドウンデシル）オキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン

【0436】

【化113】

【0437】

パートＡ
５０ｍＬのジクロロメタンに溶解した１１－ブロモウンデカノール（２．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。２，６－ルチジン（２．３２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（１．８１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によってクエンチし、層を分離した。有機部分を、１Ｎ塩酸溶液、水（２×）及びブラインで順次洗浄した。有機部分を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡橙色油状物を得た。油状物を、シリカゲルの小プラグに通し、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、溶出液を濃縮して、（（１１－ブロモウンデシル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを無色油状物として得た。

【0438】

パートＢ
２０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した（Ｓ）－４－（３－エトキシ－２－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル）フェノール（８０２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．１３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（（１１－ブロモウンデシル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．０１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で６５℃に加熱した。２０時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、酢酸エチル５０ｍＬと水２５ｍＬとの間で分配した。層を分離し、有機部分を、水（２×２５ｍＬ）及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、酢酸エチル～１０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、１．２０ｇの（Ｓ）－１－（１－（４－（（１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ウンデシル）オキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリンを橙色シロップとして得た。

【0439】

パートＣ
３０ｍＬのＴＨＦに溶解した（Ｓ）－１－（１－（４－（（１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ウンデシル）オキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン（１．２０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．２８ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、５０ｍＬの酢酸エチルと２５ｍＬの水との間で分配した。層を分離し、有機部分を、水（２×２５ｍＬ）、次いで、ブライン（２×２５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、１０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、８８２ｍｇの（Ｓ）－１１－（４－（３－エトキシ－２－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ウンデカン－１－オールを琥珀色シロップとして得た。

【0440】

パートＤ
１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した（Ｓ）－１１－（４－（３－エトキシ－２－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ウンデカン－１－オール（８８２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３５５マイクロリットル、２．５５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１５９マイクロリットル、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりクエンチした。層を分離し、有機部分を、水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、９８１ｍｇの（Ｓ）－１１－（４－（３－エトキシ－２－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ウンデシルメタンスルホネートを琥珀色シロップとして得た。

【0441】

パートＥ
５ｍＬのＤＭＦに溶解した（Ｓ）－１１－（４－（３－エトキシ－２－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ウンデシルメタンスルホネート（９８１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２１４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌混合物を、６０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られたシロップを、５０ｍＬの酢酸エチルと２５ｍＬの水との間で分配した。層を分離し、有機部分を、水（２×２５ｍＬ）及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８３６ｍｇの（Ｓ）－１－（１－（４－（（１１－アジドウンデシル）オキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリンを金色シロップとして得た。

【0442】

パートＦ
１５ｍＬのジクロロメタンに溶解した（Ｓ）－１－（１－（４－（（１１－アジドウンデシル）オキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン（８３６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、４１６ｍｇのＭＣＰＢＡ（７０％）と合わせ、９０分間撹拌した。反応混合物を、－１０℃に冷却し、続いて、６ｍＬの濃ＮＨ_４ＯＨ溶液を添加した。混合物を、急速に撹拌し、ベンゼンスルホニルクロリド（２３６マイクロリットル、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、４５分間にわたって周囲温度に温めた。反応物を、２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、混合物を、１５分間撹拌した。次いで、層を分離し、有機部分を、水、５％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。有機部分を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、１～７．５％メタノール／クロロホルム）により精製して、褐色シロップを得た。シロップを再びカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＮＨ_４ＯＨで飽和した３．３％メタノール／クロロホルム）で精製、５２５ｍｇの琥珀色シロップを得た。琥珀色シロップを、０．２ｍＬの濃塩酸を含有する１０ｍＬのエタノールに溶解した。混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、エタノールから濃縮し、最後に、アセトニトリルから濃縮して、淡褐色固体を得た。固体を、５ｍＬの熱アセトニトリルに溶解し、冷却すると淡褐色固体が形成された。固体を濾過により単離し、冷アセトニトリルですすぎ、真空下で一晩乾燥させて、２６９ｍｇの（Ｓ）－１－（１－（４－（（１１－アジドウンデシル）オキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン塩酸塩を淡褐色結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δｐｐｍ ８．６２（ｍ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６９－７．７９（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）５．６５（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．３１（ｍ，１Ｈ）３．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）１．６７（ｍ，２Ｈ）１．５９（ｍ，２Ｈ）１．２３－１．４５（ｍ，１４Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0443】

実施例４
（Ｓ）－１－（１－エトキシ－３－（４－（（１１－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ウンデシル）オキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン

【0444】

【化114】

【0445】

３ｍＬのＤＭＦに溶解した（Ｓ）－１－（１－（４－（（１１－アジドウンデシル）オキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びフェニルアセチレン（２２マイクロリットル、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素流で脱気した。臭化銅（Ｉ）（５ｍｇ）及びＰＭＤＴＡ（５０マイクロリットル）を添加し、反応物を、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を、２０ｍＬのジクロロメタンと１０ｍＬの０．１Ｎ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）溶液との間で分配した。層を分離し、ジクロロメタン層を、水（２×）及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＮＨ_４ＯＨで飽和した４％メタノール／クロロホルム）により精製して、琥珀色固体を得た。固体を、０．１ｍＬの濃塩酸を含有する５ｍＬのエタノールに溶解した。混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、エタノール（２×）から濃縮し、最後に、アセトニトリルから濃縮して、淡褐色固体を得た。固体を、アセトニトリルから結晶化させ、濾過により単離し、冷アセトニトリルですすぎ、真空下で一晩乾燥させて、２４ｍｇの（Ｓ）－１－（１－エトキシ－３－（４－（（１１－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ウンデシル）オキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン塩酸塩をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δｐｐｍ ８．６２（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）７．７７－７．８３（ｍ，２Ｈ）７．６７－７．７６（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｍ，１Ｈ）７．３９－７．４６（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）５．６５（ｍ，１Ｈ）４．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．５０－３．６１（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）１．９７（ｍ，２Ｈ）１．６３（ｍ，２Ｈ）１．２４－１．４３（ｍ，１４Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0446】

ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
静脈穿刺によって、健康なヒトドナーから全血を得て、ＥＤＴＡを含有するバキュテイナーチューブ又はシリンジに採取した。ヒト末梢血単核細胞（peripheral blood mononuclear cell、ＰＢＭＣ）を、密度勾配遠心分離によって全血から精製した。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ １０７７（１５ｍＬ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を、６×５０ｍＬの滅菌ポリプロピレンコニカルチューブに移した。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅに、ハンクス平衡塩類溶液（Hank’s Balanced Salts Solution、ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）で１：２に希釈した１５～２５ｍＬの血液を重層した。次いで、チューブを、１３７０ｒｐｍで３０分間、２０℃で、ブレーキなしで遠心分離した（４００×ｇ、ＧＨ ３．８Ａロータ）。

【0447】

ＰＢＭＣを含む界面（バフィコート）を回収し、新しい滅菌５０ｍＬコニカルポリプロピレン遠心管に入れた。ＰＢＭＣを、等量のＨＢＳＳ（界面から約２０ｍＬ及び約２０ｍＬのＨＢＳＳ）と混合し、次いで、１０９０ｒｐｍ、１０分間、２０℃、ブレーキ付きで遠心分離した（２７０×ｇ、ＧＨ ３．８Ａロータ）。遠心分離を完了した後、細胞を、２～３ｍＬのＡＣＫ赤血球溶解緩衝液（塩化アンモニウムカリウム溶液、Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に再懸濁し、２０℃で２～５分間インキュベートした。次に、ＨＢＳＳ（４０ｍＬ）を細胞に添加し、試料を、２０℃で１０分間、２７０×ｇで遠心分離した。上清をデカントし、細胞ペレットを、５ｍＬのＡＩＭ Ｖ培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に再懸濁した。ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ ７０ミクロンナイロン細胞ストレーナー（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を通して細胞溶液を濾過することによって、細胞凝集体及びデブリを除去した。

【0448】

生存細胞の数を、Ｍｏｘｉ Ｚ機器（ＯＲＦＬＯ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋｅｔｃｈｕｍ，ＩＤ）で計数することによって、又は血球計を使用することによって決定した。血球計で細胞生存率を決定するために、細胞を、０．４％トリパンブルー及びＨＢＳＳ中で１／１０に希釈した（具体的には、５０マイクロリットルのトリパンブルー＋４０マイクロリットルのＨＢＳＳ＋１０マイクロリットルの細胞溶液を微量遠心管に添加し、混合した）。次いで、１０マイクロリットルの希釈細胞を血球計に適用し、生存ＰＢＭＣの数を顕微鏡によって決定した。

【0449】

次いで、ＰＢＭＣ試料を、９６ウェルプレートに、０．１ｍＬのＡＩＭ－Ｖ培地中、８×１０^５細胞／ウェルの濃度で再懸濁した。各化合物を、ＤＭＳＯに可溶化して、３ｍＭストック溶液を作製した。次いで、ストック溶液を、ＡＩＭ－Ｖ培地で更に希釈して、段階希釈液を調製した。次いで、希釈した化合物（１００マイクロリットル）を、ＰＢＭＣに移して、３０、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１マイクロモル濃度の最終化合物濃度を有する試験セットを作製した。プレートはまた、陽性対照及び陰性対照の両方を有した。陰性対照ウェルには、実施例化合物を含まないＡＩＭ－Ｖ培地のみが含まれた。陽性対照ウェルには、３０、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１マイクロモルの濃度に段階希釈したイミキモドの対照セットが含まれた。対照セットで使用した濃度は、試験セットで使用した濃度と一致するように選択した。次いで、プレートを、３７℃／５％ＣＯ_２で２１～２４時間培養した。９６ウェルプレートを２１００ｒｐｍ、２３℃で１０分間遠心分離することによって、無細胞上清を回収した。次いで、およそ１６０マイクロリットルの上清を、ＮＵＮＣ９６ウェルプレートに保存し、圧縮キャップで覆い、サイトカイン分析を行うまで－８０℃で保存した。

【0450】

サイトカインレベル（ヒトＩＦＮ－αマルチサブタイプ、ヒトＩＦＮ－γ、及びヒトＴＮＦ－α）を、製造業者の説明書に従ってＥｌｌａ Ｓｉｍｐｌｅ Ｐｌｅｘ ＥＬＩＳＡ（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）によってピコグラム／ｍＬで測定した。

【0451】

データを分析して、アッセイにおいて特定のサイトカインの誘導が観察された各化合物の最小有効濃度（minimum effective concentration、ＭＥＣ）を決定した。具体的には、各化合物の最小有効濃度（マイクロモル）を、陰性対照ウェルで観察されたものよりも少なくとも２倍大きいレベル（ピコグラム／ｍＬ）で測定されたサイトカイン応答を誘導した化合物の最低濃度として決定した。表１に、その結果を示す。記号「≦０．０１」は、アッセイにおいて評価された化合物の最低濃度でサイトカイン誘導が観察されたことを示す。

【0452】

【表1】

【0453】

ＴＬＲ活性化及び特異性
ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ７又はｈＴＬＲ８レポーター細胞は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手した。製造業者の説明書に従って、これらのレポーター細胞を、誘導性分泌型胚性アルカリホスファターゼ（secreted embryonic alkaline phosphatase、ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子及びヒトＴＬＲ７又はＴＬＲ８遺伝子のいずれかによるＨＥＫ２９３細胞の同時トランスフェクションによって調製した。ＳＥＡＰレポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合されたＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下に配置した。ＴＬＲリガンドの存在下では、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１の活性化が起こり、対応するＳＥＡＰレベルの増加をもたらす。

【0454】

誘導性ＳＥＡＰレポーターを発現するが、ＴＬＲ７もＴＬＲ８も発現しない親ＨＥＫ２９３細胞（ヌル）をＩｎｖｉｖｏＧｅｎから入手し、アッセイにおける陰性対照として使用した。

【0455】

アッセイにおいて、ＨＥＫ細胞を、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０％熱不活性化Ｇｉｂｃｏウシ胎児血清（ThermoFisher Scientific）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を含有する増殖培地で、標準的な細胞培養技術を使用して増殖させ、維持した。各化合物を、ＤＭＳＯに可溶化して、３ｍＭストック溶液を作製した。次いで、ストック溶液を、増殖培地で更に希釈して、段階希釈液を調製した。各試験化合物を、３０、１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４、及び０．０１マイクロモル濃度の濃度で、ウェル当たり５×１０^４細胞及び２００マイクロリットルの増殖培地を有する９６ウェルフォーマットを使用して試験した。

【0456】

各化合物について、ｈＴＬＲ７、ｈＴＬＲ８、及びそれらのそれぞれのヌル対照ＨＥＫ細胞をスクリーニングした。増殖培地に段階希釈したＤＭＳＯは、ビヒクル対照として機能した。ＳＥＡＰレポーターを含む細胞培養上清を、細胞培養インキュベーター（３７℃及び５％ＣＯ_２）での１６～２０時間のインキュベーション期間後に回収し、直ちに分析するか、又は－８０℃で保存した。ＳＥＡＰレベルを、製造業者の説明書に従って比色酵素アッセイ（ＱＵＡＮＴＩ－ＢＬＵＥ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して測定した。

【0457】

データを分析して、アッセイにおいて活性化が観察された各化合物の最小有効濃度（ＭＥＣ）を決定した。具体的には、各化合物の最小有効濃度（マイクロモル濃度）を、ビヒクル対照ウェルで観察されたものよりも少なくとも２倍大きいＳＥＡＰ発現応答を生成した化合物の最低濃度として決定した。表２に、その結果を示す。記号「≦０．０１」は、アッセイにおいて評価された化合物の最低濃度でＴＬＲ活性化が観察されたことを示す。

【0458】

【表2】

【0459】

実施例５
（Ｓ）－１－（１－（４－（２－（４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン

【0460】

【化115】

【0461】

パートＡ
５００ｍＬの丸底フラスコに、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．２９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を充填した。フラスコを、窒素雰囲気下に置き、氷浴で０℃に冷却した。トリエチレングリコール（８．４５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、プロパルギルブロミド（３．１２ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して琥珀色シロップを得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、５０～７０％酢酸エチル／ヘキサン）により、４．０９ｇの２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オールを淡黄色油状物として得た。

【0462】

パートＢ
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び２５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２を充填した。フラスコを、窒素雰囲気下に置き、氷浴で０℃に冷却した。トリエチルアミン（３．５５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、撹拌反応混合物に添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（１．００ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、一晩、周囲温度に温めた。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によりクエンチし、５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。混合物を、分液漏斗に移し、層を分離した。有機部分を、５％ＮａＨ_２ＰＯ_４溶液及びブラインで順次洗浄した。次いで、有機部分を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２．１５ｇの２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネートを淡褐色油状物として得た。

【0463】

パートＣ
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（２．１５ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を充填し、５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。アジ化ナトリウム（６３０ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌混合物を、窒素雰囲気下で５０℃に加熱した。一晩撹拌した後、混合物を、減圧下で濃縮した。得られたシロップを、７５ｍＬの酢酸エチルと２５ｍＬの水との間で分配した。混合物を、分液漏斗に移し、層を分離した。水層を、更に１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を、１０ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して金色シロップを得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により、１．３２ｇの３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパ－１－インを無色油状物として得た。

【0464】

パートＤ
２０ｍＬのＴＨＦに溶解した３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ））プロパ－１－イン（１．３２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンの混合物を、１５分間撹拌した。次いで、水（０．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を、一晩、５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、濃ＮＨ_４ＯＨで飽和した１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）により、１．０８ｇの２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－アミンを無色油状物として得た。

【0465】

パートＥ
１００ｍＬ丸底フラスコに、２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－アミン（１１４ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）及び３ｍＬのＤＭＦを充填した。フラスコを窒素でパージし、続いて、（Ｓ）－１－（１－（４－（２－アジドエトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＰＭＤＴＡ（７５マイクロリットル、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた青色シロップを、２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２と１０ｍＬの水との間で分配した。層を分離し、水層を、更に１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、淡青色シロップを得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、濃ＮＨ_４ＯＨで飽和した１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）により、無色シロップを得、次いで、これを、１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、３部の水で洗浄した。有機部分を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７８ｍｇの（Ｓ）－１－（１－（４－（２－（４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンを淡褐色シロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ ８．０５（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄＪ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄＪ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｔＪ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔＪ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄＪ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）６．７６（ｄＪ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）５．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）５．３２（ｍ，１Ｈ）４．７２（ｔＪ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．７０（ｓ，２Ｈ）４．３０（ｔＪ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｄＪ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）３．５８－３．７４（ｍ，８Ｈ）３．４８－３．５６（ｍ，４Ｈ）３．４６（ｄｄＪ＝８．０，１４．０Ｈｚ １Ｈ）３．２８（ｄｄＪ＝５．９，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．２２（ｔＪ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0466】

実施例６
（Ｓ）－１－２－（２－（２－（（１－（２－（４－（２－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－３－エトキシプロピル）フェノキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン

【0467】

【化116】

【0468】

パートＡ
２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－アミン（５３２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び無水マレイン酸（２７９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、１ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。酢酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．４７ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、６０分間１００℃に加熱した。次いで、反応物を減圧下で濃縮して、暗色油状物を得た。暗色油状物を、２５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２と２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配した。層を分離し、水性部分を、更に２５ｍＬ部のＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機部分を、１０ｍＬの水、続いて、１０ｍＬのブラインで洗浄した。有機部分を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。カラムクロマトグラフィシリカゲル（３．３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）による精製により、５３０ｍｇの１－（２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオンを無色シロップとして得た。

【0469】

パートＢ
１００ｍＬ丸底フラスコに、１－（２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン（７２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及び３ｍＬのＤＭＦを充填した。フラスコを窒素でパージし、続いて、（Ｓ）－１－（１－（４－（２－アジドエトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＰＭＤＴＡ（７５マイクロリットル、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた青色シロップを、３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２と１０ｍＬの水との間で分配した。層を分離し、水層を、更に１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機部分を、１０ｍＬの水、続いて、１０ｍＬのブラインで洗浄した。有機部分を、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）による精製により、１１５ｍｇの（Ｓ）－１－（２－（２－（２－（（１－（２－（４－（２－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－３－エトキシプロピル）フェノキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオンを琥珀色シロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄδｐｐｍ ８．０６（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄＪ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄＪ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｔＪ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｔＪ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄＪ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）６．７７（ｄＪ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）６．６７（ｓ，２Ｈ）５．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）５．３１（ｍ，１Ｈ）４．７２（ｔＪ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）４．３０（ｔＪ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｄＪ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）３．６５－３．７３（ｍ，４Ｈ）３．５６－３．６５（ｍ，８Ｈ）３．４８－３．５５（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｄｄＪ＝８．１，１４．０Ｈｚ １Ｈ）３．２８（ｄｄＪ＝５．８，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）１．２２（ｔＪ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0470】

実施例７
（Ｓ）－１－（１－（２－（４－（２－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－３－エトキシプロピル）フェノキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－酸

【0471】

【化117】

【0472】

パートＡ
２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した２－（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（１．０９ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下で撹拌した。ジアゾ酢酸エチル（ＣＨ_２Ｃｌ_２中８３％溶液、０．８０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、三フッ化ホウ素エーテレート（２８マイクロリットル、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０分かけて周囲温度に到達させた。次いで、反応物を、水の添加によりクエンチし、更に２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。層を分離し、有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２５～６７％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、４７０ｍｇのエチル３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イノエートを無色油状物として得た。

【0473】

パートＢ
５ｍＬのＴＨＦに溶解したエチル３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イノエート（４７０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、５．０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した。６０分間撹拌した後、５．０ｍＬの１．０Ｎ ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、トルエンから濃縮乾固した。得られた残渣を、１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２とともに撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、３７１ｍｇの３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン酸を無色油状物として得た。

【0474】

パートＣ
１００ｍＬ丸底フラスコに、３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン酸（３７１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＤＭＦを充填した。フラスコを窒素でパージし、続いて、（Ｓ）－１－（１－（４－（２－アジドエトキシ）フェニル）－３－エトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン塩酸塩（３６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＰＭＤＴＡ（０．３５ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた褐色油状物を、５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２と１５ｍＬの０．１Ｍ ＥＤＴＡ溶液との間で分配した。層を分離し、有機層を廃棄した。水層を、２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、シロップを得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１０～５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３による精製により、２８４ｍｇの（Ｓ）－１－（１－（２－（４－（２－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－３－エトキシプロピル）フェノキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－酸を琥珀色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ ８．２０（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．７０（ｓ，２Ｈ）４．６６（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｓ，２Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）３．６２－３．７９（ｍ，１２Ｈ）３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0475】

実施例８．ＩＲＭ含有共役体の調製
２ｍＭ ＥＤＴＡを含有する０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液を調製し、１Ｎ ＮａＯＨの添加により、ｐＨを７．４に調整した。５０ｍｇのリゾチーム（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ Ｃｏｍｐａｎｙから入手）を３ｍＬのＰＢＳ溶液に溶解し、続いて、２ｍＬのＤＭＳＯを添加することによって、１０ｍｇ／ｍＬのリゾチーム溶液を調製した。溶液を、３０分間穏やかに混合した。リゾチーム溶液の１．００ｍＬ試料を、１．５ｍＬエッペンドルフチューブに添加した。
（Ｓ）－１－（２－（２－（２－（（１－（２－（４－（２－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－３－エトキシプロピル）フェノキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン（２０ｍｇ、実施例６で調製）を、２００マイクロリットルのＤＭＳＯに溶解し、溶液の１００マイクロリットルのアリコートを、リゾチーム溶液を含むエッペンドルフチューブに添加した。混合物を、ロータリーミキサーを使用して、一晩穏やかに混合した。次いで、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｌｉｄｅ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ透析装置（５０ｍＬ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手）を使用して透析し、ロータリーミキサーで５時間、ＰＢＳ緩衝溶液（４５ｍＬ）と混合することによって、混合物を精製した。ＰＢＳ緩衝溶液を除去し、４５ｍＬの新鮮な緩衝溶液で置き換えた。透析装置をロータリーミキサーに戻し、混合を一晩続けた。溶液を透析装置から取り出し、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ及び高分解能ＬＣ－ＭＳを使用して分析した。結果は、全リゾチームタンパク質の約５０％画分に共役された少なくとも１つのＩＲＭの存在を示した。

【0476】

実施例９．ＩＲＭ含有共役体の調製
１つのドラムバイアルに、
（Ｓ）－１－（１－（２－（４－（２－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－３－エトキシプロピル）フェノキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－酸（３８ｍｇ、実施例７で調製）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）テトラフルオロホウ酸ウロニウム（ＴＳＴＵ）（１５ｍｇ）を充填した。混合物を、５００マイクロリットルの無水ＤＭＳＯに溶解し、５分間撹拌した。１００マイクロリットルの試料を、１．００ｍＬのリゾチーム溶液（実施例８に記載されるように調製）を含む１．５ｍＬエッペンドルフチューブに添加した。混合物を、ロータリーミキサーを使用して、一晩穏やかに混合した。次いで、混合物を、実施例８に記載した手順に従って、透析により精製した。溶液を透析装置から取り出し、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ及び高分解能ＬＣ－ＭＳの両方により分析した。結果は、全リゾチームタンパク質の約５０％画分に共役された少なくとも１つのＩＲＭの存在を示した。

【0477】

ＩＲＭ含有共役体を分析するためのマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（Matrix Assisted Laser Desorption Ionization Time of Flight Mass Spectrometry、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ）法
ＩＲＭ含有共役体試料（１０％メタノールで１：２０に希釈）及びＢｒｕｋｅｒタンパク質標準Ｉ及びＩＩ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）の較正ミックスを、ステンレス鋼ＭＡＬＤＩ標的上にスポットした。乾燥したスポットを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｆｌｅｘｔｒｅｍｅ ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ／ＴＯＦ質量分析計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ）を陽イオンモードで使用して分析した。線形検出を、５～５０ｋＤａの方法設定、０．６３及び１．２５ＧＳ／ｓの収集速度、並びに４９０ｎｓのパルスイオン抽出で利用した。試料のイオン化効率に応じて、レーザー出力及びレーザーショット数を調整した。データを、４０～６０ｍ／ｚに平滑化した。分析直前にＢｒｕｋｅｒタンパク質標準を用いて装置を較正した。

【0478】

ＩＲＭ含有共役体を分析するための液体クロマトグラフィ－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）方法
ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＵＬＴＩＭＡＴＥ ３０００ ＲＳＬＣｎａｎｏ ＨＰＬＣ機器及びＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＦＵＳＩＯＮ ＬＵＭＯＳ ＴＲＩＢＲＩＤ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、高分解能ＬＣ－ＭＳデータを収集した。液体クロマトグラフィ（Liquid chromatography、ＬＣ）は、０．３５ｍＬ／分で操作される分析用三元ポンプを使用して行った。緩衝液Ａは、水中の０．１％ギ酸であり、緩衝液Ｂは、アセトニトリル中の０．１％ギ酸であった。溶出のための勾配プロトコルは、以下のように順次行った：１０％緩衝液Ｂで２分間保持、８５％緩衝液Ｂへの１０分間の勾配、１００％緩衝液Ｂへの２分間の勾配、１００％緩衝液Ｂで２分間保持、１０％緩衝液Ｂで４分間の平衡化。ＬＣカラムは、４０℃に維持されたＡｄｖａｎｃｅＢｉｏ ＲＰ－ｍＡｂ ＳＢ－Ｃ８、２．１×１００ ｍｍ、３．５マイクロメートル（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）であった。質量分析計を、データ収集前にインタクトプロテインモードに調整した。データは、１０のデフォルト荷電状態及びＲｕｎＳｔａｒｔ Ｅａｓｙ－ＩＣ質量較正を用いてインタクトプロテインモードで収集した。

【0479】

本明細書で引用された特許、特許文献、出版物の完全な開示は、あたかも各々が個別に組み込まれているかのように、その全体が参照により組み込まれる。本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、本発明に対する様々な修正及び変更が当業者には明らかとなるであろう。本発明は、本明細書に記載される例示的な実施形態及び実施例によって不当に限定されることを意図するものではなく、そのような実施例及び実施形態は例としてのみ提示されており、本発明の範囲は本明細書で以下のように規定される特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図されていることが理解されるべきである。

【国際調査報告】