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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-26
(54)【発明の名称】ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン化合物の固体形態
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20241219BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241219BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20241219BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 143
C07D487/04 CSP
A61K31/519
A61P9/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024535383
(86)(22)【出願日】2022-12-16
(85)【翻訳文提出日】2024-08-13
(86)【国際出願番号】 US2022081795
(87)【国際公開番号】W WO2023114995
(87)【国際公開日】2023-06-22
(31)【優先権主張番号】63/290,136
(32)【優先日】2021-12-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】593141953
【氏名又は名称】ファイザー・インク
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(72)【発明者】
【氏名】キャロライン イベット プルー－ラフランス
(72)【発明者】
【氏名】エリカ ボルチコワ
(72)【発明者】
【氏名】ジョン シー．アメディオ ジュニア
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA03
4C086CB06
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086ZA36
4C086ZA39
4C086ZA42
4C086ZA45
4C086ZC20
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンの固体形態、並びにその製造方法及び使用方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物Ｘの固体形態であって、【化1】
ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０、１５．０、及び１９．３°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる形態Ｂ、
ＣｕＫα放射線を使用して、約１５．０、１８．９、及び２４．７°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる形態Ｃ、及び
ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８、９．１、及び１５．５°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる形態Ｄ
から選択される、固体形態。
【請求項2】
前記固体形態が、形態Ａである、請求項１に記載の固体形態。
【請求項3】
前記形態Ａが、ＣｕＫα放射線を使用して、約９．６±０．２、１７．２±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、及び２３．１±０．２°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項２に記載の固体形態。
【請求項4】
前記形態Ａが、ＣｕＫα放射線を使用して、約９．６±０．２、１７．２±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２０．７±０．２、２１．９±０．２、２３．１±０．２、及び２４．５±０．２°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項２に記載の固体形態。
【請求項5】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、図１Ａに示されるものと実質的に同じである、請求項２に記載の固体形態。
【請求項6】
前記形態Ａが、ＤＳＣで測定した場合、開始温度が約１５５℃～約１６８℃である吸熱事象によって特徴付けられる、請求項２～５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項7】
前記形態Ａが、ＤＳＣで測定した場合、ピーク温度が約１６２℃である吸熱事象によって特徴付けられる、請求項２～５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項8】
前記形態Ａが、図２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項２～５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項9】
前記態態Ａが、ＴＧＡで測定した場合、約１５０℃と約２２５℃との間での約０．１１％の重量損失によって特徴付けられる、請求項２～８のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項10】
前記固体形態が形態Ｂである、請求項１に記載の固体形態。
【請求項11】
前記形態Ｂが、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０±０．２、１５．０±０．２、１９．３±０．２、２５．６±０．２、及び２６．９±０．２°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項１０に記載の固体形態。
【請求項12】
前記形態Ｂが、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０±０．２、１５．０±０．２、１６．２±０．２、１９．３±０．２、１９．６±０．２、２５．６±０．２、及び２６．９±０．２°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項１０に記載の固体形態。
【請求項13】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、図１２に示されるものと実質的に同じである、請求項１０に記載の固体形態。
【請求項14】
前記形態Ｂが、ＤＳＣで測定した場合に、開始温度が約３９℃、１２７℃、及び／又は１６２℃である吸熱事象によって特徴付けられる、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項15】
前記形態Ｂが、ＤＳＣで測定した場合に、ピーク温度が約８５℃、１３１℃、及び／又は１６３℃である吸熱事象によって特徴付けられる、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項16】
前記形態Ｂが、図１９に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項17】
前記形態Ｂが、ＴＧＡで測定した場合、約２５℃と約１００℃との間での約４％の重量損失によって特徴付けられる、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項18】
前記固体形態が形態Ｃである、請求項１に記載の固体形態。
【請求項19】
前記形態Ｃが、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６±０．２、８．７±０．２、１５．０±０．２、１８．９±０．２、及び２４．７±０．２°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態。
【請求項20】
前記形態Ｃが、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６±０．２、８．７±０．２、１５．０±０．２、１８．９±０．２、１９．６±０．２、１９．７±０．２、２４．７±０．２、及び２６．２±０．２°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項１８に記載の固体形態。
【請求項21】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、図２６に示されるものと実質的に同じである、請求項１８に記載の固体形態。
【請求項22】
前記固体形態が形態Ｄである、請求項１に記載の固体形態。
【請求項23】
前記形態Ｄが、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８±０．２，９．１±０．２，１４．３±０．２，１５．５±０．２、及び２５．８±０．２°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項２２に記載の固体形態。
【請求項24】
前記形態Ｄが、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８±０．２、９．１±０．２、１３．６±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１８．６±０．２、及び２５．８±０．２°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる、請求項２２に記載の固体形態。
【請求項25】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、図２７に示されるものと実質的に同じである、請求項２２に記載の固体形態。
【請求項26】
前記形態Ｄが、ＤＳＣで測定した場合、開始温度が約４５℃～約５０℃である吸熱事象によって特徴付けられる、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項27】
請求項１～２６のいずれか一項に記載の固体及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項28】
心血管疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に請求項１～２６のいずれか一項に記載の固体形態又は請求項２７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項29】
前記心血管疾患又は障害が、全身性高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、血栓症、経皮経管冠動脈形成術後、末梢血管疾患、心血管系の問題に関連する腎疾患、狭心症（安定狭心症、ＵＩ１安定狭心症、及び異型（プリンツメタル）狭心症を含む）、大動脈疾患、マルファン症候群、心筋疾患、先天性心疾患、深部静脈血栓症、心不全、心膜疾患、心臓弁疾患、又はリウマチ性心疾患である、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０２１年１２月１６日に提出された米国仮出願第６３／２９０，１３６号の優先権及び利益を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年１２月１６日に提出された米国仮出願第６３／２９０，１３６号の優先権及び利益を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素ファミリーは、ｃＧＭＰ及びｃＡＭＰを加水分解する。ＰＤＥ９酵素は、ｃＡＭＰよりもｃＧＭＰを選択的に加水分解する。ＰＤＥ９は、様々なヒト組織、すなわち、精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺、及び脾臓、並びに様々な組織のヒト血管系内の平滑筋細胞に存在する。
【0003】
心臓血管系、神経系、及び免疫系における様々な生理学的プロセスは、イオンチャネル伝導、グリコーゲン分解、細胞アポトーシス、及び平滑筋弛緩を含む、ＮＯ／ｃＧＭＰ経路によって制御される。血管では、血管平滑筋が弛緩することにより、血管が拡張し、血流が増加する。ＰＤＥ９阻害剤は、ＰＤＥ９によるｃＧＭＰの加水分解を低減し又は妨げることによって、ｃＧＭＰの細胞内レベルを上昇させ、それによりその効果を増強又は延長する。
【0004】
したがって、ＰＤＥ９の阻害によって制御又は正常化され得る状態の治療に有効なＰＤＥ９阻害剤が必要とされている。本開示は、そのような必要性に対処する。
【発明の概要】
【0005】
本開示は、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンの固体形態、並びにその製造方法及び使用方法を提供する。
【0006】
一態様では、本開示は、以下の構造の６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物Ｘ）：
の固体形態Ａを提供し、固体形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して、約１８．９、２０．４、及び２３．１°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる。
【化1】
【0007】
別の態様では、本開示は、化合物Ｘの固体形態Ｂを提供し、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０、１５．０、及び１９．３°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる。
【0008】
さらに別の態様では、本開示は、化合物Ｘの固体形態Ｃを提供し、固体形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６、８．７、１５．０、及び１８．９°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる。
【0009】
さらに別の態様では、本開示は、化合物Ｘの固体形態Ｄを提供し、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約９．１、６．８、及び１５．５°２θにＸ線粉末回折ピークを有することによって特徴付けられる。
【0010】
本発明はまた、本明細書に開示される固体形態Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤ及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0011】
本発明はさらに、疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に開示された固体形態Ａ、Ｂ、Ｃ、若しくはＤ、又は固体形態Ａ、Ｂ、Ｃ、若しくはＤを含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【0041】
【発明を実施するための形態】
【0042】
本開示は、以下の構造の６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピロリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物Ｘ）：
の多形を提供する。
【化2】
【0043】
固体形態Ａ（「形態Ａ」）
一態様では、本開示は、ＣｕＫα放射線を使用して、約１８．９、２０．４、及び２３．１°２θにＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）ピークを有することによって特徴付けられる化合物Ｘの固体形態Ａを提供する。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して、約９．６、１７．２、１８．９、２０．４、及び２３．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して、約９．６、１７．２、１８．９、２０．４、２０．７、２１．９、２３．１、及び２４．５°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して、約９．６、１０．９、１７．２、１８．２、１８．９、２０．４、２０．７、２１．９、２３．１、２４．５、２５．１、２５．６、２８．９、及び３２．９°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
一態様では、本開示は、ＣｕＫα放射線を使用して、約１８．９、２０．４、及び２３．１°２θにＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）ピークを有することによって特徴付けられる化合物Ｘの固体形態Ａを提供する。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して、約９．６、１７．２、１８．９、２０．４、及び２３．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して、約９．６、１７．２、１８．９、２０．４、２０．７、２１．９、２３．１、及び２４．５°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して、約９．６、１０．９、１７．２、１８．２、１８．９、２０．４、２０．７、２１．９、２３．１、２４．５、２５．１、２５．６、２８．９、及び３２．９°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【0044】
特定の実施形態では、「約」は、示されたＸＲＰＤピークが±０．２°２θ変動してもよいことを意味する。特定の実施形態では、化合物Ｘの固体形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して、１８．９±０．２、２０．４±０．２、及び２３．１±０．２°２θにＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）のピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して、９．６±０．２、１７．２±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、及び２３．１±０．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して、９．６±０．２、１７．２±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２０．７±０．２、２１．９±０．２、２３．１±０．２、及び２４．５±０．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して、９．６±０．２、１０．９±０．２、１７．２±０．２、１８．２±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２０．７±０．２、２１．９±０．２、２３．１±０．２、２４．５±０．２、２５．１±０．２、２５．６±０．２、２８．９±０．２、及び３２．９±０．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【0045】
特定の実施形態では、「約」は、示されたＸＲＰＤピークが±０．１°２θ変動してもよいことを意味する。特定の実施形態では、化合物Ｘの固体形態Ａは、ＣｕＫα線を使用して、１８．９±０．１、２０．４±０．１、及び２３．１±０．１°２θにＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）のピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して、９．６±０．１、１７．２±０．１、１８．９±０．１、２０．４±０．１、及び２３．１±０．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して、９．６±０．１、１７．２±０．１、１８．９±０．１、２０．４±０．１、２０．７±０．１、２１．９±０．１、２３．１±０．１、及び２４．５±０．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して、９．６±０．１、１０．９±０．１、１７．２±０．１、１８．２±０．１、１８．９±０．１、２０．４±０．１、２０．７±０．１、２１．９±０．１、２３．１±０．１、２４．５±０．１、２５．１±０．１、２５．６±０．１、２８．９±０．１、及び３２．９±０．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【0046】
特定の実施形態では、固体形態Ａは、以下の表の第１列目～第３列目のいずれか１つに示される約の位置（度２シータ又は°２シータ）にＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
注記：第４列目（「相対強度（％）」）に提供される相対強度は参照のためであり、ＸＲＰＤピークの特徴の一部として必要とされるものではない。
注記：第４列目（「相対強度（％）」）に提供される相対強度は参照のためであり、ＸＲＰＤピークの特徴の一部として必要とされるものではない。
【表1】
【0047】
特定の実施形態では、固体形態Ａは、上記段落［００４２］、［００４３］、及び［００４４］に記載された実施形態のいずれか１つに示されるＸＰＲＤピーク並びにすぐ上の表に記載されたものから選択される残りの異なるＸＰＲＤピークの１つ以上によって特徴付けられる（残りの異なるピークは、段落［００４２］の実施形態の場合は第１列目から、段落［００４３］の実施形態の場合は第２列目から、又は段落［００４４］の実施形態の場合は第３列目からそれぞれ選択される）。
【0048】
特定の実施形態では、固体形態Ａは、以下の表の第１列目～第３列目のいずれか１つに示される約での位置（度２シータ又は°２シータ）にＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
注記：第４列目（「相対強度（％）」）に提供される相対強度は参照のためであり、ＸＲＰＤピークの特徴の一部として必要とされるものではない。
注記：第４列目（「相対強度（％）」）に提供される相対強度は参照のためであり、ＸＲＰＤピークの特徴の一部として必要とされるものではない。
【表2】
【0049】
特定の実施形態では、固体形態Ａは、上記段落［００４２］、［００４３］、及び［００４４］に記載された実施形態のいずれか１つに示されるＸＰＲＤピーク並びにすぐ上の表に記載されたものから選択される残りの異なるＸＰＲＤピークの１つ以上によって特徴付けられる（残りの異なるピークは、段落［００４２］の実施形態の場合は第１列目から、段落［００４３］の実施形態の場合は第２列目から、又は段落［００４４］の実施形態の場合は第３列目からそれぞれ選択される）。
【0050】
特定の実施形態では、固体形態Ａは、図１Ａに示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0051】
特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＤＳＣで測定した場合、約１５５℃～約１６８℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＤＳＣで測定した場合、約ピーク温度が１６２℃である吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、「約」は、温度の変動が±２℃以内であることを意味する。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＤＳＣで測定した場合、１５５±２℃～１６８±２℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＤＳＣで測定した場合、ピーク温度が１６２±２℃である吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、「約」は、温度の変動が±１℃以内であることを意味する。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＤＳＣで測定した場合、１５５±１℃～１６８±１℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＤＳＣで測定した場合、ピーク温度が１６２±１℃である吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ａは、図２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【0052】
特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＴＧＡで測定した場合、約１５０℃と約２２５℃との間で約０．０５％～約０．３％の重量損失を示す。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＴＧＡで測定した場合、約１５０℃と約２２５℃との間で約０．１１％の重量損失を示す。特定の実施形態では、「約」は、温度の変動が±２℃以内であることを意味する。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＴＧＡで測定した場合、１５０±２℃と約２２５±２℃との間で約０．０５％～約０．３％の重量損失を示す。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＴＧＡで測定した場合、１５０±２℃と約２２５±２℃との間で約０．１１％の重量損失を示す。特定の実施形態では、「約」は、温度の変動が±１℃以内であることを意味する。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＴＧＡで測定した場合、１５０±１℃と２２５±１℃との間で約０．０５％～約０．３％の重量損失を示す。特定の実施形態では、固体形態Ａは、ＴＧＡで測定した場合、１５０±１℃と２２５±１℃との間で約０．１１％の重量損失を示す。
【0053】
固体形態Ａは非吸湿性である。特定の実施形態では、固体形態Ａは、０％～９０％の相対湿度（ＲＨ）、約２５℃で非吸湿性（例えば、０．２％ｗ／ｗ未満の水分吸収量）を示す。特定の実施形態では、固体形態Ａは、０％～７０％の相対湿度（ＲＨ）、約２５℃で非吸湿性（例えば、０．２％ｗ／ｗ未満の水分吸収量）を示す。
【0054】
固体形態Ａは安定である。特定の実施形態では、固体形態Ａは、様々な保存条件下で安定である（例えば、ＨＰＬＣ面積純度％の低下又は多形形態の変化がない）。特定の実施形態では、固体形態Ａは、約２０℃～約９０℃（例えば、２２℃、２５℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、又は８０℃）で、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも２週間、好ましくは少なくとも３週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、好ましくは少なくとも２ヶ月、好ましくは少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも４ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月、好ましくは少なくとも１年、好ましくは少なくとも２年、好ましくは少なくとも３年、好ましくは少なくとも４年、少なくとも５年間安定である（例えば、ＨＰＬＣ面積純度％の低下又は多形形態の変化がない）。
【0055】
特定の実施形態では、固体形態Ａは、約２０％～約９８％の相対湿度（ＲＨ）（例えば、ＲＨ４０％、ＲＨ６０％、ＲＨ７５％、又はＲＨ９６％）で、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも２週間、好ましくは少なくとも３週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、好ましくは少なくとも２ヶ月、好ましくは少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも４ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月、好ましくは少なくとも１年、好ましくは少なくとも２年、好ましくは少なくとも３年、好ましくは少なくとも４年、好ましくは少なくとも５年間安定である（例えば、ＨＰＬＣ面積純度％の低下又は多形形態の変化がない）。
【0056】
特定の実施形態では、固体形態Ａは、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）下で、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも２週間、好ましくは少なくとも３週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、好ましくは少なくとも２ヶ月、好ましくは少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも４ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月、好ましくは少なくとも１年、好ましくは少なくとも２年、好ましくは少なくとも３年、好ましくは少なくとも４年、好ましくは少なくとも５年間安定である（例えば、ＨＰＬＣ面積純度％の低下又は多形形態の変化がない）。
【0057】
固体形態Ａは水和物ではない。固体形態Ａは溶媒和物ではない。
【0058】
固体形態Ａは無水固体形態である
【0059】
固体形態Ａは非吸湿性固体形態である。
【0060】
固体形態Ａは無水かつ非吸湿性の固体形態である。
【0061】
固体形態Ａは無水、非溶媒和（ａｎｓｏｌｖａｔｅ）、かつ非吸湿性の固体形態である。
【0062】
特定の実施形態では、固体形態Ａは、化合物Ｘの非晶質形態を溶媒中でスラリー化することによって調製される。特定の実施形態では、固体形態Ａは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トルエン、ヘプタン、水、１－ブタノール、１，２－キシレン、アセトン、及びエタノール、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される溶媒中で化合物Ｘの非晶質形態をスラリー化することによって調製される。特定の実施形態では、固体形態Ａは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ヘプタン、１，２－キシレン、アセトン、及びエタノール、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される溶媒中で化合物Ｘの非晶質形態をスラリー化することによって調製される。特定の実施形態では、スラリー化は約２０℃で行われる。特定の実施形態では、スラリー化は約２５℃で行われる。特定の実施形態では、スラリー化は約４０℃で行われる。特定の実施形態では、スラリー化は連続的に撹拌しながら行われる。
【0063】
特定の実施形態では、固体形態Ａは、化合物Ｘの非晶質形態を溶媒と組み合わせて混合物を形成することと、混合物を加熱して溶液を形成し、溶液を冷却することと、任意に固体形態Ａを単離することとを含む方法によって調製される。特定の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トルエン、ヘプタン、水、１－ブタノール、１，２－キシレン、アセトン、及びエタノール、並びにそれらの任意の組み合わせである。特定の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ヘプタン、１，２－キシレン、アセトン、及びエタノール、並びにそれらの任意の組み合わせである。特定の実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。特定の実施形態では、溶液は約３０℃の温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は約３５℃の温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は約４０℃の温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は約４５℃の温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は約５０℃の温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は３０℃を超える温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は４０℃を超える温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は５０℃を超える温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は約２５℃以下の温度に冷却される。特定の実施形態では、溶液は約２０℃以下の温度に冷却される。特定の実施形態では、溶液は約１５℃以下の温度に冷却される。特定の実施形態では、冷却は、複数の冷却工程を含む。特定の実施形態では、冷却は、第１の温度に冷却し、続いて第２の温度に冷却することを含む。
【0064】
固体形態Ｂ（「形態Ｂ」）
別の態様では、本開示は、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０、１５．０、及び１９．３°２θにＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）ピークを有することによって特徴付けられる化合物Ｘの固体形態Ｂを提供する。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０、１５．０、１９．３、２５．６、及び２６．９°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０、１５．０、１６．２、１９．３、１９．６、２５．６、及び２６．９°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０、１４．５、１５．０、１６．２、１９．３、１９．６、２５．３、２５．６、２６．９、２８．８、２８．９、及び２９．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
別の態様では、本開示は、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０、１５．０、及び１９．３°２θにＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）ピークを有することによって特徴付けられる化合物Ｘの固体形態Ｂを提供する。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０、１５．０、１９．３、２５．６、及び２６．９°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０、１５．０、１６．２、１９．３、１９．６、２５．６、及び２６．９°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０、１４．５、１５．０、１６．２、１９．３、１９．６、２５．３、２５．６、２６．９、２８．８、２８．９、及び２９．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【0065】
特定の実施形態では、「約」は、示されたＸＲＰＤピークが±０．２°２θ変動してもよいことを意味する。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０±０．２、１５．０±０．２、及び１９．３±０．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０±０．２、１５．０±０．２、１９．３±０．２、２５．６±０．２、及び２６．９±０．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０±０．２、１５．０±０．２、１６．２±０．２、１９．３±０．２、１９．６±０．２、２５．６±０．２、及び２６．９±０．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０±０．２、１４．５±０．２、１５．０±０．２、１６．２±０．２、１９．３±０．２、１９．６±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．９±０．２、２８．８±０．２、２８．９±０．２、及び２９．２±０．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【0066】
特定の実施形態では、「約」は、示されたＸＲＰＤピークが±０．１°２θ変動してもよいことを意味する。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０±０．１、１５．０±０．１、及び１９．３±０．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０±０．１、１５．０±０．１、１９．３±０．１、２５．６±０．１、及び２６．９±０．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０±０．１、１５．０±０．１、１６．２±０．１、１９．３±０．１、１９．６±０．１、２５．６±０．１、及び２６．９±０．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．０±０．１、１４．５±０．１、１５．０±０．１、１６．２±０．１、１９．３±０．１、１９．６±０．１、２５．３±０．１、２５．６±０．１、２６．９±０．１、２８．８±０．１、２８．９±０．１、及び２９．２±０．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【0067】
特定の実施形態では、固体形態Ｂは、以下の表の２列目～第４列目のいずれか１つに示される約の位置（度２シータ又は°２シータ）にＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【表3】
【0068】
特定の実施形態では、固体形態Ｂは、上記段落［００６３］、［００６４］、及び［００６５］に記載された実施形態のいずれか１つに示されるＸＰＲＤピーク並びにすぐ上の表に記載されたものから選択される残りの異なるＸＰＲＤピークの１つ以上によって特徴付けられる（残りの異なるピークは、段落［００６３］の実施形態の場合は第２列目から、段落［００６４］の実施形態の場合は第３列目から、段落［００６５］での場合は第４列目からそれぞれ選択される）。
【0069】
特定の実施形態では、固体形態Ｂは、以下の表の第２列目～第４列目のいずれか１つに示される約の位置（度２シータ又は°２シータ）にＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【表4】
【0070】
特定の実施形態では、固体形態Ｂは、上記段落［００６３］、［００６４］、及び［００６５］に記載された実施形態のいずれか１つに示されるＸＰＲＤピーク並びにすぐ上の表に記載されたものから選択される残りの異なるＸＰＲＤピークの１つ以上によって特徴付けられる（残りの異なるピークは、段落［００６３］の実施形態の場合は第２列目から、段落［００６４］の実施形態の場合は第３列目から、段落［００６５］での場合は第４列目からそれぞれ選択される）。
【0071】
特定の実施形態では、固体形態Ｂは、以下の表の第２列目～第４列目のいずれか１つに示される約の位置（度２シータ又は°２シータ）にＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【表5】
【0072】
特定の実施形態では、固体形態Ｂは、固体形態Ｂは、上記段落［００６３］、［００６４］、及び［００６５］に記載された実施形態のいずれか１つに示されるＸＰＲＤピーク並びにすぐ上の表に記載されたものから選択される残りの異なるＸＰＲＤピークの１つ以上によって特徴付けられる（残りの異なるピークは、段落［００６３］の実施形態の場合は第２列目から、段落［００６４］の実施形態の場合は第３列目から、段落［００６５］での場合は第４列目からそれぞれ選択される）。
【0073】
特定の実施形態では、固体形態Ｂは、図１２に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0074】
特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＤＳＣで測定した場合、約３９℃で開始し、ピーク温度が約８５℃である；約１２７℃で開始し、ピーク温度が約１３１℃である；及び／又は約１６２℃で開始し、ピーク温度が約１６３℃である３つの吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＤＳＣで測定した場合、約３９℃で開始し、ピーク温度が約８５℃である吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＤＳＣで測定した場合、約１２７℃で開始し、ピーク温度が約１３１℃である吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＤＳＣで測定した場合、約１６２℃で開始し、ピーク温度が約１６３℃である吸熱事象によって特徴付けられる。
【0075】
特定の実施形態では、「約」は、温度の変動が±２℃以内であることを意味する。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＤＳＣで測定した場合、約３９±２℃で開始し、ピーク温度が約８５±２℃である；約１２７±２℃で開始し、ピーク温度が約１３１±２℃である；及び／又は約１６２±２℃で開始し、ピーク温度が約１６３±２℃である、３つの吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＤＳＣで測定した場合、約３９±２℃で開始し、ピーク温度が約８５±２℃である吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＤＳＣで測定した場合、約１２７±２℃で開始し、ピーク温度が約１３１±２℃である吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＤＳＣで測定した場合、約１６２±２℃で開始し、ピーク温度が約１６３±２℃である吸熱事象によって特徴付けられる。
【0076】
特定の実施形態では、「約」は、温度の変動が±１℃以内であることを意味する。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＤＳＣで測定した場合、約３９±１℃で開始し、ピーク温度が約８５±１℃である；約１２７±１℃で開始し、ピーク温度が約１３１±１℃である；及び／又は約１６２±１℃で開始し、ピーク温度が約１６３±１℃である、３つ吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＤＳＣで測定した場合、約３９±１℃で開始し、ピーク温度が約８５±１℃である吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＤＳＣで測定した場合、約１２７±１℃で開始し、ピーク温度が約１３１±１℃である吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＤＳＣで測定した場合、約１６２±１℃で開始し、ピーク温度が約１６３±１℃である吸熱事象によって特徴付けられる。
【0077】
特定の実施形態では、固体形態Ｂは、図１９に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【0078】
特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＴＧＡで測定した場合、約２５℃と約１００℃との間で約３％～約５％の重量損失を示す。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＴＧＡで測定した場合、約２５℃と約１００℃との間で約３．５％～約４．５％の重量損失を示す。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＴＧＡで測定した場合、約２５℃と約１００℃との間で約４％の重量損失を示す。
【0079】
特定の実施形態では、「約」は、重量損失率の変動が±０．３％以内であり、温度の変動が±３℃以内であることを意味する。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＴＧＡで測定した場合、約２５±３℃と約１００±３℃との間で約３±０．３％と約５±０．３％の重量損失を示す。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＴＧＡで測定した場合、約２５±３℃と約１００±３℃との間で約３．５±０．３％と約４．５±０．３％の重量損失を示す。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、ＴＧＡで測定した場合、約２５±３℃と約１００±３℃との間で約４±０．３％の重量損失を示す。
【0080】
特定の実施形態では、固体形態Ｂは溶媒和物である。特定の実施形態では、固体形態Ｂは水和物である。
【0081】
特定の実施形態では、固体形態Ｂは、化合物Ｘの非晶質形態を水を含む溶媒中でスラリー化することによって調製される。特定の実施形態では、固体形態Ｂは、化合物Ｘの非晶質形態を水中でスラリー化することによって調製される。特定の実施形態では、スラリー化は約２０℃で行われる。特定の実施形態では、スラリー化は約２５℃で行われる。特定の実施形態では、スラリー化は約４０℃で行われる。特定の実施形態では、スラリー化は連続的に撹拌しながら行われる。
【0082】
特定の実施形態では、固体形態Ｂは、化合物Ｘの非晶質形態を水を含む溶媒と組み合わせて混合物を形成することと、混合物を加熱して溶液を形成し、溶液を冷却することと、任意に固体形態Ｂを単離することとを含む方法によって調製される。特定の実施形態では、溶媒は水である。特定の実施形態では、溶液は約３０℃の温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は約３５℃の温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は約４０℃の温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は約４５℃の温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は約５０℃の温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は３０℃を超える温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は４０℃を超える温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は５０℃を超える温度に加熱される。特定の実施形態では、溶液は約２５℃以下の温度に冷却される。特定の実施形態では、溶液は約２０℃以下の温度に冷却される。特定の実施形態では、溶液は約１５℃以下の温度に冷却される。特定の実施形態では、冷却は、複数の冷却工程を含む。特定の実施形態では、冷却は、第１の温度に冷却し、続いて第２の温度に冷却することを含む。
【0083】
固体形態Ｃ（「形態Ｃ」）
さらに別の態様では、本開示は、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６、８．７、１５．０、１８．９、及び２４．７°２θにＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）ピークを有することによって特徴付けられる化合物Ｘの固体形態Ｃを提供する。特定の実施形態では、固体形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６、８．７、１５．０、１８．９、１９．６、１９．７、２４．７、及び２６．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６、８．７、１５．０、１７．２、１８．９、１９．６、１９．７、２１．３、２３．６、２４．７、２６．２、２６．６、２８．１、２８．８、及び３０．３°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
さらに別の態様では、本開示は、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６、８．７、１５．０、１８．９、及び２４．７°２θにＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）ピークを有することによって特徴付けられる化合物Ｘの固体形態Ｃを提供する。特定の実施形態では、固体形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６、８．７、１５．０、１８．９、１９．６、１９．７、２４．７、及び２６．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６、８．７、１５．０、１７．２、１８．９、１９．６、１９．７、２１．３、２３．６、２４．７、２６．２、２６．６、２８．１、２８．８、及び３０．３°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【0084】
特定の実施形態では、「約」は、示されたＸＲＰＤピークが±０．２°２θ変動してもよいことを意味する。特定の実施形態では、固体形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６±０．２、８．７±０．２、１５．０±０．２、１８．９±０．２、及び２４．７±０．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６±０．２、８．７±０．２、１５．０±０．２、１８．９±０．２、１９．６±０．２、１９．７±０．２、２４．７±０．２、及び２６．２±０．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６±０．２、８．７±０．２、１５．０±０．２、１７．２±０．２、１８．９±０．２、１９．６±０．２、１９．７±０．２、２１．３±０．２、２３．６±０．２、２４．７±０．２、２６．２±０．２、２６．６±０．２、２８．１±０．２、２８．８±０．２、及び３０．３±０．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【0085】
特定の実施形態では、「約」は、示されたＸＲＰＤピークが±０．１°２θ変動してもよいことを意味する。特定の実施形態では、固体形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６±０．１、８．７±０．１、１５．０±０．１、１８．９±０．１、及び２４．７±０．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６±０．１、８．７±０．１、１５．０±０．１、１８．９±０．１、１９．６±０．１、１９．７±０．１、２４．７±０．１、及び２６．２±０．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を使用して、約８．６±０．１、８．７±０．１、１５．０±０．１、１７．２±０．１、１８．９±０．１、１９．６±０．１、１９．７±０．１、２１．３±０．１、２３．６±０．１、２４．７±０．１、２６．２±０．１、２６．６±０．１、２８．１±０．１、２８．８±０．１、及び３０．３±０．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【0086】
特定の実施形態では、固体形態Ｃは、以下の表の第２列目～第４列目のいずれか１つに示される約の位置（度２シータ又は°２シータ）にＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【表6】
【0087】
特定の実施形態では、固体形態Ｃは、上記段落［００８２］、［００８３］、［００８４］に記載された実施形態のいずれか１つに示されるＸＰＲＤピーク並びにすぐ上の表に記載されたものから選択される残りの異なるＸＰＲＤピークの１つ以上によって特徴付けられる（残りの異なるピークは、段落［００８２］の実施形態の場合は第２列目から、段落［００８３］の実施形態の場合は第３列目から、段落［００８４］での場合は第４列目からそれぞれ選択される）。
【0088】
特定の実施形態では、固体形態Ｃは、以下の表の第２列目～第４列目のいずれか１つに示される約の位置（度２シータ又は°２シータ）にＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【表7】
【0089】
特定の実施形態では、固体形態Ｃは、上記段落［００８２］、［００８３］、及び［００８４］に記載された実施形態のいずれか１つに示されるＸＰＲＤピーク並びにすぐ上の表に記載されたものから選択される残りの異なるＸＰＲＤピークの１つ以上によって特徴付けられる（残りの異なるピークは、段落［００８２］の実施形態の場合は第２列目から、段落［００８３］の実施形態の場合は第３列目から、段落［００８４］での場合は第４列目からそれぞれ選択される）。
【0090】
特定の実施形態では、固体形態Ｃは、以下の表の第２列目～第４列目のいずれか１つに示される約の位置（度２シータ又は°２シータ）にＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【表8】
【0091】
特定の実施形態では、固体形態Ｃは、上記段落［００８２］、［００８３］、及び［００８４］に記載された実施形態のいずれか１つに示されるＸＰＲＤピーク並びにすぐ上の表に記載されたものから選択される残りの異なるＸＰＲＤピークの１つ以上によって特徴付けられる（残りの異なるピークは、段落［００８２］の実施形態の場合は第２列目から、段落［００８３］の実施形態の場合は第３列目から、又は段落［００８４］での場合は第４列目からそれぞれ選択される）。
【0092】
特定の実施形態では、固体形態Ｃは、図２６に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0093】
固体形態Ｄ（「形態Ｄ」）
別の態様では、本開示は、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８、９．１、及び１５．５°２θにＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）ピークを有することよって特徴付けられる化合物Ｘの固体形態Ｄを提供する。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８、９．１、１４．３、１５．５、及び２５．８°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用してに、約６．８、９．１、１３．６、１４．３、１５．５、１８．６、及び２５．８°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８、９．１、１３．６、１４．３、１５．５、１８．６、２０．９、２５．８、及び２７．５°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８、９．１、１３．６、１４．３、１５．５、１８．６、２０．９、２１．２、２４．５、２５．８、２７．５、及び２７．７°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
別の態様では、本開示は、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８、９．１、及び１５．５°２θにＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）ピークを有することよって特徴付けられる化合物Ｘの固体形態Ｄを提供する。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８、９．１、１４．３、１５．５、及び２５．８°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用してに、約６．８、９．１、１３．６、１４．３、１５．５、１８．６、及び２５．８°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８、９．１、１３．６、１４．３、１５．５、１８．６、２０．９、２５．８、及び２７．５°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８、９．１、１３．６、１４．３、１５．５、１８．６、２０．９、２１．２、２４．５、２５．８、２７．５、及び２７．７°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【0094】
一態様では、本開示は、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８±０．２、９．１±０．２、及び１５．５±０．２°２θにＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）ピークを有することによって特徴付けられる化合物Ｘの固体形態Ｄを提供する。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８±０．２、９．１±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、及び２５．８±０．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８±０．２、９．１±０．２、１３．６±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１８．６±０．２、及び２５．８±０．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８±０．２、９．１±０．２、１３．６±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１８．６±０．２、２０．９±０．２、２５．８±０．２、及び２７．５±０．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８±０．２、９．１±０．２、１３．６±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１８．６±０．２、２０．９±０．２、２１．２±０．２、２４．５±０．２、２５．８±０．２、２７．５±０．２、及び２７．７±０．２°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【0095】
一態様では、本開示は、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８±０．１、９．１±０．１、及び１５．５±０．１°２θにＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）ピークを有することによって特徴付けられる化合物Ｘの固体形態Ｄを提供する。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８±０．１、９．１±０．１、１４．３±０．１、１５．５±０．１、及び２５．８±０．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８±０．１、９．１±０．１、１３．６±０．１、１４．３±０．１、１５．５±０．１、１８．６±０．１、及び２５．８±０．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８±０．１、９．１±０．１、１３．６±０．１、１４．３±０．１、１５．５±０．１、１８．６±０．１、２０．９±０．１、２５．８±０．１、及び２７．５±０．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を使用して、約６．８±０．１、９．１±０．１、１３．６±０．１、１４．３±０．１、１５．５±０．１、１８．６±０．１、２０．９±０．１、２１．２±０．１、２４．５±０．１、２５．８±０．１、２７．５±０．１、及び２７．７±０．１°２θにＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【0096】
特定の実施形態では、固体形態Ｄは、以下の表の第２列目～第４列目のいずれか１つに示される約の位置（度２シータ又は°２シータ）にＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【表9】
【0097】
特定の実施形態では、固体形態Ｄは、上記段落［００９２］、［００９３］、及び［００９４］に記載された実施形態のいずれか１つに示されるＸＰＲＤピーク並びにすぐ上の表に記載されたものから選択される残りの異なるＸＰＲＤピークの１つ以上によって特徴付けられる（残りの異なるピークは、段落［００９２］の実施形態の場合は第２列目から、段落［００９３］の実施形態の場合は第３列目から、段落［００９４］での場合は第４列目からそれぞれ選択される）。
【0098】
特定の実施形態では、固体形態Ｄは、以下の表の第２列目～第４列目のいずれか１つに示される約の位置（度２シータ又は°２シータ）にＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【表10】
【0099】
特定の実施形態では、固体形態Ｄは、上記段落［００９２］、［００９３］、及び［００９４］に記載された実施形態のいずれか１つに示されるＸＰＲＤピーク並びにすぐ上の表に記載されたものから選択される残りの異なるＸＰＲＤピークの１つ以上によって特徴付けられる（残りの異なるピークは、段落［００９２］の実施形態の場合は第２列目から、段落［００９３］の実施形態の場合は第３列目から、段落［００９４］での場合は第４列目からそれぞれ選択される）。
【0100】
特定の実施形態では、固体形態Ｄは、以下の表の第２列目～第４列目のいずれか１つに示される約の位置（度２シータ又は°２シータ）にＸＲＰＤピークを有することによって特徴付けられる。
【表11-1】
【表11-2】
【0101】
特定の実施形態では、固体形態Ｄは、上記段落［００９２］、［００９３］、及び［００９４］に記載された実施形態のいずれか１つに示されるＸＰＲＤピーク並びにすぐ上の表に記載されたものから選択される残りの異なるＸＰＲＤピークの１つ以上によって特徴付けられる（残りの異なるピークは、段落［００９２］の実施形態の場合は第２列目から、段落［００９３］の実施形態の場合は第３列目から、又は段落［００９４］での場合は第４列目からそれぞれ選択される）。
【0102】
特定の実施形態では、固体形態Ｄは、図２７に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0103】
特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＤＳＣで測定した場合、約４５℃～約５０℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＤＳＣで測定した場合、ピーク温度が約６４℃である吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、「約」は、温度の変動が±３℃以内であることを意味する。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＤＳＣで測定した場合、約４５±３℃～５０±３℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＤＳＣで測定した場合、ピーク温度が約６４±３℃である吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、「約」は、温度の変動が±２℃以内であることを意味する。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＤＳＣで測定した場合、４５±２℃～５０±２℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＤＳＣで測定した場合、ピーク温度が６４±２℃である吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、「約」は、温度の変動が±１℃以内であることを意味する。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＤＳＣで測定した場合、４５±１℃～５０±１℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、ＤＳＣで測定した場合、ピーク温度が６４±１℃である吸熱事象によって特徴付けられる。特定の実施形態では、固体形態Ｄは、図２８に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【0104】
「結晶性多形（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）」、「結晶多形（ｃｒｙｓｔａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」、「結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍ）」、「多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」、又は「多形形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｆｏｒｍ）」という用語は、化合物（例えば、その遊離塩基、塩、又は溶媒和物）が異なる結晶充填配置で結晶化することができる結晶構造であって、そのすべてが同じ元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、並びに溶解性を有する。結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度、及び他の要因により、１つの結晶形態が優勢になり得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下で結晶化させることによって調製することができる。さらに、結晶多形は存在してもよいが、これに限定されるものではなく、任意の結晶形態は、単一の結晶形態若しくは結晶形態の混合物又は無水結晶形態若しくは水和結晶形態であってもよい。
【0105】
「非晶質形態」という用語は、物質の非結晶性固体状態の形態を指す。
【0106】
さらに、化合物（例えば、遊離塩基及び塩、並びにそれらの非晶質形態、結晶性形態、及び多形）は、水和形態若しくは非水和（無水物）形態、又は他の溶媒分子との溶媒和物として、あるいは非溶媒和形態（ｕｎｓｏｌｖａｔｅｄ ｆｏｒｍ）で存在することができる。水和物の非限定的な例には、半水和物、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定的な例としては、ＤＭＳＯ溶媒和物、ＤＭＳＯ半溶媒和物、アセトン溶媒和物、アセトン半溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物、アセトニトリル半溶媒和物などが含まれる。
【0107】
本出願の化合物のすべての形態は、混合物又は純粋若しくは実質的に純粋な形態のいずれかで企図され、ラセミ混合物の結晶性形態及び個々の異性体の結晶性形態が含まれる。
【0108】
分子の多形は、当該技術分野で既知の多くの方法によって得ることができる。このような方法には、溶融再結晶化、溶融冷却、溶媒再結晶化、脱溶媒和、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、及び昇華が含まれるが、これらに限定されない。
【0109】
多形などの化合物の固体形態を特徴付ける技術には、ＤＳＣ、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光法（ＩＲ又はラマン分光法など）、ＴＧＡ、ＤＴＡ、ＤＶＳ、固体ＮＭＲ、ホットステージ光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子線結晶学（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ）及び定量分析、粒子サイズ分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解性研究、及び溶解研究が含まれるが、これらに限定されない。
【0110】
本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、化学量論量の溶媒又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含む溶媒添加形態を意味する。いくつかの化合物は、一定モル比の溶媒分子を結晶固体状態で捕捉することにより、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水分子と水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、このような組み合わせにより１つ以上の水和物を形成することができる。例えば、溶媒和物は、ＤＭＳＯ溶媒和物、ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶媒和物、メチルエチルケトン（ＭＥＫ溶媒和物）、アセトン溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物、又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物であってもよい。
【0111】
本明細書で使用する場合、「非溶媒和の（ｕｎｓｏｌｖａｔｅｄ）」又は「脱溶媒和の（ｄｅｓｏｌｖａｔｅｄ）」という用語は、溶媒を含まない化合物の固体状態（例えば、結晶性形態、非晶質形態、及び多形）を指す。
【0112】
本明細書で使用する場合、「純粋」という用語は、示された化合物が、重量比又はモル比で約９０～１００％、好ましくは９５～１００％、より好ましくは９８～１００％又は９９～１００％で存在し、例えば、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、又は約１％未満の不純物が存在することを意味する。このような不純物には、例えば、分解生成物、酸化生成物、溶媒、及び／又は他の望ましくない不純物が含まれる。
【0113】
本明細書で使用する場合、有意な量の分解生成物が、一定の湿度（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の相対湿度［ＲＨ］）、光曝露、及び温度（例えば、０℃より高い、例えば、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、又は７０℃）の条件下で、特定の期間（例えば、１週間、２週間、３週間、又は４週間）にわたって観察されない場合、化合物は「安定である」。分解不純物が現れるか、又は存在する不純物の面積率（例えば、ＨＰＬＣによって特徴付けられるＡＵＣ）が増加し始める場合、化合物は特定の条件下で安定であるとはみなされない。時間の関数としての分解の増加量は、化合物の安定性を決定する上で重要である。
【0114】
本明細書で使用する場合、「混合する」という用語は、合わせる、ブレンドする、攪拌する、振る、渦巻かせる（ｓｗｉｒｌ）、又はかき混ぜることを意味する。「攪拌する」という用語は、混合する、振る、かき混ぜる、又は渦巻かせることを意味する。「かき混ぜる」という用語は、混合する、振る、攪拌する、又は渦巻かせることを意味する。
【0115】
別途明示しない限り、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」及び「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は同義語である。特定の実施形態では、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」及び「約（ａｂｏｕｔ）」は、示された量、値、又は期間±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％、±２％、±１％、又は±０．５％を指す。いくつかの実施形態では、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」及び「約（ａｂｏｕｔ）」は、リストされた量、値、又は期間±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％、又は±２％を指す。いくつかの実施形態では、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」及び「約（ａｂｏｕｔ）」は、リストされた量、値、又は期間±５％を指す。いくつかの実施形態では、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」及び「約（ａｂｏｕｔ）」は、リストされた量、値、又は期間±２％又は±１％を指す。
【0116】
ＸＲＰＤピークを示す際に「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」及び「約（ａｂｏｕｔ）」という用語が使用される場合、これらの用語は、示されたＸＲＰＤピーク±０．３°２θ、±０．２°２θ、又は±０．１°２θを指す。いくつかの実施形態では、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」及び「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、リストされたＸＲＰＤピーク±０．２°２θを指す。いくつかの実施形態では、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」及び「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、リストされたＸＲＰＤピーク±０．１°２θを指す。
【0117】
温度又は温度範囲を示す際に「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」及び「約（ａｂｏｕｔ）」という用語が使用される場合、これらの用語は、示された温度又は温度範囲±５℃、±２℃、又は±１℃を指す。いくつかの実施形態では、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」及び「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、示された温度又は温度範囲±２℃を指す。
【0118】
医薬組成物
別の態様では、本開示はまた、化合物Ｘの固体形態を少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示はまた、化合物Ｘの固体形態を少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【0119】
特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ａである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｂである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｃである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｄである。
【0120】
「医薬組成物」は、対象への投与に好適な形態の本出願の化合物を含む製剤である。特定の実施形態では、医薬組成物はバルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器での単一ポンプ、又はバイアルを含む様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、本開示の化合物の１つ以上の製剤）の量は、有効量であり、関連する特定の治療に応じて変動する。当業者は、患者の年齢及び状態に応じて、量について日常的な変動を施す必要がある場合があることを理解している。投与量は投与経路によっても異なる。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などの様々な経路が企図される。本開示の化合物の局所投与又は経皮投与用の剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤、及び吸入剤が含まれる。特定の実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体、及び必要な任意の保存剤、緩衝剤、又は推進剤と混合される。
【0121】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症を伴わずに、合理的な利益／リスク比に見合う、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な化合物、材料、組成物、担体、及び／又は剤形を指す。
【0122】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般的に安全で、毒性がなく、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的用途及びヒトの医薬用途に許容される賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される賦形剤」には、１種の賦形剤及び１種以上の賦形剤の両方が含まれる。
【0123】
本出願の医薬組成物は、意図する投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例には、非経口（静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜投与などが含まれる。非経口、皮内、又は皮下投与に使用される溶液又は懸濁液には、以下の成分：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤；及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張力調整剤（ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｏｎｉｃｉｔｙ）が含まれ得る。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調整することができる。非経口製剤は、ガラス製又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、又は複数回投与用バイアルに入れることができる。
【0124】
本出願の化合物又は医薬組成物は、化学療法治療に現在使用されている多くの周知方法で対象に投与することができる。例えば、がん治療の場合、本出願の化合物は、腫瘍に直接注射されるか、血流若しくは体腔に注射されるか、若しくは経口摂取されるか、又はパッチを用いて皮膚を通して適用されてもよい。選択される用量は、有効な治療を構成するのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くはない必要がある。治療中及び治療後の妥当な期間、患者の病状（例えば、がん、前がん状態）及び健康状態を注意深く監視することが望ましい。
【0125】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、同定された疾患又は状態を治療、改善、若しくは予防するための、又は検出可能な治療効果若しくは阻害効果を示すための薬剤の量を指す。効果は、当該技術分野で既知の任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象のための正確な有効量は、対象の体重、サイズ、及び健康状態；状態の性質及び程度；投与のために選択された治療薬又は治療薬の組み合わせに依存する。特定の状況に対する治療有効量は、臨床医の技量及び判断の範囲内の日常的な実験によって決定することができる。特定の実施形態では、疾患又は障害は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経障害から選択される。別の実施形態では、治療される疾患又は状態はがんである。特定の実施形態では、治療される疾患又は状態は細胞増殖性障害である。
【0126】
任意の化合物について、新生物細胞などの細胞培養アッセイ、又は動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、若しくはブタにおいて、治療有効量を最初に推定することができる。動物モデルを使用して、適切な濃度範囲及び投与経路を決定してもよい。次いで、このような情報を使用して、ヒトへの投与に有用な投与量及び投与経路を決定してもよい。治療／予防効果及び毒性は、細胞培養物又は実験動物での標準的な薬学的手順によって、例えばＥＤ５０（集団の５０％に治療的に有効な用量）及びＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）として決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これはＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感度（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、及び投与経路に応じて、この範囲内で変動してもよい。
【0127】
投与量及び投与方法は、十分なレベルの活性薬剤を提供するか、又は所望の効果を維持するように調整される。考慮され得る要因には、病状の重症度、対象の全身健康状態、対象の年齢、体重、及び性別、食事、投与時期及び頻度、薬剤の組み合わせ、反応の感度、並びに治療に対する忍容性／反応が含まれる。長時間作用の医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス率に応じて、３～４日ごと、毎週、又は２週間に１回投与されてもよい。
【0128】
本出願の活性化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、顆粒化処理（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、又は凍結乾燥プロセスなどによる一般的に既知の様式で製造されてもよい。医薬組成物は、活性化合物を医薬として使用することができる調製物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）に加工することを容易にする賦形剤及び／又は補助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化されてもよい。もちろん、適切な製剤は選択される投与経路に依存する。
【0129】
注射可能な用途に好適な医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び注射可能な滅菌溶液又は分散液を即時に調製するための滅菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、好適な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎ，Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。すべての場合で、組成物は滅菌されていなければならず、容易に注射可能である程度に流動性がある必要がある。組成物は、製造及び保存条件下で安定である必要があり、細菌及び真菌などの微生物による汚染作用から保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物を含む、溶媒又は分散媒体であり得る。適切な流動性は、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持、及び界面活性剤の使用などによって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、及び塩化ナトリウムなどを含めることが好ましい。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に含ませることにより達成することができる。
【0130】
注射可能な滅菌溶液は、必要に応じて上記にリストした成分の１つ又は組み合わせとともに、必要な量の活性化合物を適切な溶媒中に入れ、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を塩基性分散媒及び上記にリストしたものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥であり、これにより、活性成分及び任意の追加成分の粉末が事前に滅菌濾過したその溶液から得られる。
【0131】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は可食の薬学的に許容される担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル剤に入れられるか、又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、うがい薬としての使用のために流体担体を使用して調製することができ、この場合、流体担体中の化合物を経口的に適用し、口の中でグチュグチュしてから（ｓｗｉｓｈ）、吐き出すか又は飲み込む。薬学的に適合する結合剤及び／又は補助材料（ａｄｊｕｖａｎｔ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれか又は類似の性質の化合物を含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントゴム、若しくはゼラチンなどの結合剤；デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、若しくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはステロテスなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース若しくはサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香料などの香味剤。
【0132】
吸入による投与の場合、化合物は、二酸化炭素などのガスなどの好適な噴射剤を含む加圧容器若しくはディスペンサー又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【0133】
全身投与はまた、経粘膜又は経皮手段によって行うことができる。経粘膜又は経皮投与の場合、バリアに浸透するのに適した浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は当該技術分野で一般的に既知であり、該浸透剤には、例えば、経粘膜投与のために、界面活性剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻スプレー又は坐剤を使用することによって行うことができる。経皮投与の場合、活性化合物は、当該技術分野で一般的に既知である軟膏剤、膏剤（ｓａｌｖｅ）、ゲル剤、又はクリーム剤に製剤化される。
【0134】
活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤など、化合物Ｘが身体から急速に排出されるのを防ぐ薬学的に許容される担体とともに調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性かつ生体適合性のポリマーを使用することができる。このような製剤を調製する方法は、当業者には明らかであろう。これらの材料は、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からも市販されている。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的化したリポソームを含む）も、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような当業者に既知の方法に従って調製することができる。
【0135】
投与の容易性及び投与量の均一性のために、経口又は非経口組成物を投与単位形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態とは、治療対象に対する単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体との関連で所望の治療効果を生ずるように計算された所定量の活性化合物を含む。本出願の投与単位形態の仕様は、活性化合物Ｘの固有の特性及び達成される特定の治療効果によって決定され、それらに直接的に依存する。
【0136】
治療用途では、本出願に従って使用される医薬組成物の投与量は、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床状態、並びに治療を施す臨床医又は専門従事者の経験及び判断、特に、選択される投与量に影響を及ぼす要因に応じて変動する。一般に、投与量は、腫瘍の増殖を遅らせ、好ましくは退縮させるのに十分な量、好ましくはがんを完全に退縮させるのにも十分な量である必要がある。投与量は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。薬剤の有効量とは、臨床医又は資格を有する他の監視者によって客観的に識別可能な改善をもたらす量である。例えば、患者における腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準にして測定されてもよい。腫瘍の直径が小さくなることは退縮を示す。治療の中止後に腫瘍が再発しないことによっても腫瘍の退縮が示される。本明細書で使用する場合、「投与量有効な様式（ｄｏｓａｇｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍａｎｎｅｒ）」という用語は、対象又は細胞において所望の生物学的効果を生じさせる活性化合物の量を指す。
【0137】
医薬組成物は、投与説明書とともに容器、パック、又はディスペンサーに含めることができる。
【0138】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、本出願の化合物の誘導体を指し、親化合物は、その酸又は塩基の塩を作製することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、従来の非毒性塩、又は、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールアルサニリン酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般的に存在するアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものを含むが、これらに限定されない。
【0139】
薬学的に許容される塩の他の例には、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸などが含まれる。本出願はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンに置き換えられたとき、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位したときに形成される塩を包含する。
【0140】
薬学的に許容される塩へのすべての言及には、同じ塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が含まれることを理解されたい。
【0141】
本出願の化合物はまた、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製することができる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基を対応するエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、又は他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基を対応するエステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、又は他のエステルに変換することができる。
【0142】
化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、代謝物、多形、類似体、若しくは誘導体は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内、及び非経口投与される。特定の実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、代謝物、多形体、類似体、若しくは誘導体は、経口投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識しているであろう。
【0143】
化合物を使用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、治療する状態の重症度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに使用される特定の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、代謝物、多形体、類似体、若しくは誘導体を含む、様々な要因に応じて選択される。通常の技量を有する医師又は獣医師は、状態の進行を予防、阻止（ｃｏｕｎｔｅｒ ）、又は抑制する（ａｒｒｅｓｔ）ために必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【0144】
本出願で開示された化合物の製剤化及び投与の技術については、 Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９５）に見出すことができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容される担体には、不活性固体充填剤又は希釈剤、及び滅菌水溶液又は有機溶液が含まれる。化合物は、本明細書に記載された範囲内で所望の投与量を提供するのに十分な量でそのような医薬組成物中に存在する。
【0145】
治療方法
さらなる態様では、本開示は、対象におけるＰＤＥ９を阻害する方法であって、対象に化合物Ｘの固体形態を投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ａである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｂである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｃである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｄである。
さらなる態様では、本開示は、対象におけるＰＤＥ９を阻害する方法であって、対象に化合物Ｘの固体形態を投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ａである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｂである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｃである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｄである。
【0146】
本開示はまた、疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、ある量の化合物Ｘの固体形態を投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ａである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｂである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｃである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｄである。特定の実施形態では、量は治療有効量である。特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＰＤＥ９によって媒介されるか、あるいはＰＤＥ９が関与しているか又は開始及び／若しくは発達に役割を果たしているものである。
【0147】
特定の実施形態では、疾患又は障害は、神経変性疾患又は障害、心血管障害又は疾患、性機能障害などの泌尿生殖器系、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、糖尿病、認知障害、認知機能障害、肥満、又は心血管代謝症候群である。
【0148】
本開示はまた、神経変性疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、ある量の化合物Ｘの固体形態を投与することを含む、方法を提供する。本開示はさらに、神経変性疾患又は障害を予防する方法であって、それを必要とする対象に、ある量の化合物Ｘの固体形態を投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ａである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｂである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｃである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｄである。特定の実施形態では、量は治療有効量である。
【0149】
本開示はさらに、神経変性疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の製造における化合物Ｘの固体形態の使用を提供する。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ａである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｂである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｃである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｄである。
【0150】
神経変性疾患又は障害は、神経変性に関連する疾患及び障害である。本開示の神経変性疾患には、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病又は運動ニューロン疾患としても知られる）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（スピールマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、ビンスワンガー認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、双極性障害、牛海綿体脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、化学療法誘発性認知症、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、うつ病、ダウン症候群、前頭側頭葉変性症（前頭側頭葉認知症、意味性認知症、及び進行性非流暢性失語症を含む）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、緑内障、ハンチントン病（舞踏病）、ＨＩＶ関連認知症、多動症、ケネディー病（Ｋｅｍ１ｅｄｙ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、コルサコフ症候群（健忘作話症候群（ａｎｍｅｓｉｃ－ｃｏｎｆａｂｕｌａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、クラッベ病、レビー小体型認知症、語減少型進行性失語症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症）、重症筋無力症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、ピック病、初老期認知症（軽度認知障害）、原発性側索硬化症、原発性進行性失語症、放射線誘発性認知症、レフサム病（フィタン酸蓄積症）、サンドホフ病、シルダー病、統合失調症、意味性認知症、老人性認知症、シャイ・ドレーガー症候群、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー病（進行性核上性麻痺）、脊髄癆、遅発性ジスキネジア、血管性アミロイドーシス、及び血管性認知症（多発梗塞性認知症）などが含まれてもよい。
【0151】
特定の好ましい実施形態では、神経変性疾患又は障害はアルツハイマー病である。
【0152】
本開示はまた、心血管疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、ある量の化合物Ｘの固体形態を投与することを含む、方法を提供する。本開示はさらに、心血管疾患又は障害を予防する方法であって、それを必要とする対象に、ある量の化合物Ｘの固体形態を投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ａである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｂである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｃである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｄである。特定の実施形態では、量は治療有効量である。
【0153】
心血管障害又は疾患には、全身性高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、血栓症、低下した血管開存（ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌ ｐａｔｅｎｃｙ）の状態（例えば、経皮的冠動脈形成術後）、末梢血管疾患、心血管の問題に関連する腎疾患、狭心症（安定狭心症、ＵＩ１安定狭心症、及び異型（プリンツメタル）狭心症を含む）、大動脈疾患、マルファン症候群、心筋疾患、先天性心疾患、深部静脈血栓症、心不全、心膜疾患、心臓弁疾患、リウマチ性心疾患、及び血流の改善が末端器官機能の改善をもたらす任意の状態が含まれてもよい。
【0154】
本開示の方法によって治療又は予防され得るＰＤＥ９に関連する他の疾患又は障害には、性機能障害などの泌尿生殖器系の疾患又は障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、糖尿病が含まれる。
【0155】
本開示はまた、心血管代謝症候群又は肥満を治療する方法であって、それを必要とする対象に、ある量の化合物Ｘの固体形態を投与することを含む、方法を提供する。本開示はさらに、心血管代謝症候群又は肥満を予防する方法であって、それを必要とする対象に、ある量の化合物Ｘの固体形態を投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ａである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｂである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｃである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｄである。特定の実施形態では、量は治療有効量である。
【0156】
本発明はさらに、心血管代謝症候群又は肥満を治療又は予防するための医薬の製造における化合物Ｘの固体形態の使用を提供する。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ａである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｂである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｃである。特定の実施形態では、固体形態は固体形態Ｄである。
【0157】
いくつかの実施形態では、肥満は、中心性肥満（ｃｅｎｔｒａｌ ｏｂｅｓｉｔｙ）（すなわち、腹部肥満又は中心性脂肪症（ｃｅｎｔｒａｌ ａｄｉｐｏｓｉｔｙ））である。
【0158】
いくつかの実施形態では、対象は男性である。いくつかの実施形態では、対象は女性である。
【0159】
本発明はまた、外傷性又は非外傷性脳損傷、脊髄損傷、又は末梢神経損傷を患っている対象における神経修復及び機能回復を促進するための方法を提供する。外傷性脳損傷には、閉鎖性頭部損傷（頭蓋骨が骨折していないもの）及び開放性又は穿通性頭部損傷（物体が頭蓋骨を貫通し、硬膜を破るもの）の両方が含まれる。ここで、開放性又は穿通性頭部損傷では、急性外傷（例えば、事故、転倒、又は暴行）は、裂傷（ｔｅａｒｉｎｇ）、伸張（ｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇ）、打撲（ｂｒｕｉｓｉｎｇ）、又は腫脹などによって脳組織の損傷を引き起こす。非外傷性脳損傷の原因には、動脈瘤、脳卒中、髄膜炎、無酸素症、低酸素症、又は虚血による酸素欠乏、脳腫瘍、感染症（例えば、脳炎）、中毒、薬物乱用などが含まれる。
【0160】
本発明は、脳損傷に起因する並びに神経変性疾患及び障害に起因する認知障害及び認知機能障害を治療する方法を提供する。
【0161】
本発明はまた、知覚力、集中力、学習力、記憶力、コミュニケーション、推論力、及び問題解決力の欠陥を含む、認知障害を改善する方法も提供する。
【0162】
本明細書で使用する場合、「治療」又は「治療する」とは、疾患、状態、又は障害を克服する目的のために患者を管理及びケアすることを意味し、疾患、状態、若しくは障害の症状若しくは合併症を緩和するため又は疾患、状態、若しくは障害を排除するために、本出願の化合物を投与することを含む。
【0163】
本明細書で使用する場合、「予防」又は「防止する」とは、疾患、状態、又は障害の症状又は合併症の発症を軽減又は排除することを指す。
【0164】
本明細書で使用する場合、「緩和する」という用語は、障害の兆候又は症状の重症度が軽減されるプロセスを説明することを意味する。重要なことに、兆候又は症状は、排除されることなく緩和されてもよい。好ましい実施形態では、本出願の化合物の投与は、徴候又は症状の排除をもたらすが、排除は必要でない。有効投与量は、徴候又は症状の重症度が軽減されることが期待される。例えば、複数の場所で発生し得るがんなどの障害の兆候又は症状は、複数の場所のうちの少なくとも１つの場所内でがんの重症度が軽減される場合、緩和される。
【0165】
本明細書で使用する場合、「症状」という用語は、疾患、病気、傷害、又は身体によくないものがあることを示すものとして定義される。症状は、症状を経験している個人が感じるか又は気付くが、他の人が容易に気付かない場合がある。
【0166】
本明細書で使用する場合、「兆候」という用語も、身体によくないものがあることを示すものとしても定義される。しかしながら、兆候は、医師、看護師、又は他の医療専門家が分かるものとして定義される。
【0167】
本明細書で使用されるパーセンテージ及び比率はすべて、別途明記しない限り、重量によるものである。本出願の他の特徴及び利点は、異なる実施例から明らかである。提供される実施例は、本出願を実施するのに有用な構成要素及び方法論を例示する。これらの実施例は、特許請求の範囲に記載された使用を制限するものではない。本出願に基づいて、当業者は、本出願を実施するのに有用な他の構成要素及び方法論を特定し、使用することができる。
【実施例】
【0168】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、該実施例は、本出願の範囲又は趣旨を本明細書に記載された特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。実施例は特定の実施形態を例示するために提供され、それによって本出願の範囲を制限することは意図されないことを理解されたい。さらに、本出願の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得る他の様々な実施形態、変更、及びその同等物を用いてもよい（ ｒｅｓｏｒｔ ｍａｙ ｂｅ ｈａｄ ｔｏ）ことも理解されたい。
【0169】
材料及び方法：
Ｘ線粉末回折
ＸＲＰＤパターンは、自動試料交換装置、シータ－２シータゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、及びＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ－１検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ－ＡＸＳ Ｌｔｄ．のＤ４ Ｅｎｄｅａｖｏｒ粉末Ｘ線回折計で収集した。Ｘ線管電圧及び電流をそれぞれ３５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。データは、ステップサイズ０．０１８°２θ、工程あたり０．２秒の時間を使用して、２．０～５５．０度２シータ（°２θ）のＣｕ波長で収集した。粉末をシリコン製の低バックグラウンドキャビティホルダーに入れることによって試料粉末を調製し、データ収集の間に６０ｒｐｍで回転させた。データをＤＩＦＦＲＡＣ．ＥＶＡ Ｖ５．０ソフトウェアで分析した（例えば、固体形態Ａの場合）。あるいは、ＸＲＰＤ分析をＰＩＸｃｅｌ検出器（１２８チャネル）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔｐｒｏで行い、試料を３～３５°２θでスキャンした（例えば、固体形態Ｂ及びＣの場合）。材料を穏やかに粉砕して任意の凝集物を放出し（ｒｅｌｅａｓｅ）、試料を支えるためにカプトン（Ｋａｐｔｏｎ）又はマイラー（Ｍｙｌａｒ）ポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレートに装填した。次いで、マルチウェルプレートを回折計に配置し、ＣｕＫ放射線（α１λ＝１．５４０６０オングストローム、α２＝１．５４４４３オングストローム；β＝１．３９２２５オングストローム、α１：α２比＝０．５）を使用し、４０ｋＶ／４０ｍＡのジェネレータ設定を使用して透過モード（ステップサイズ０．０１３０°２θ、ステップ時間１８．８７秒）で実行して分析した。Ｈｉｇｈ Ｓｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ４．９デスクトップアプリケーション（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、２０２０）を使用してデータを視覚化し、画像を生成した。
Ｘ線粉末回折
ＸＲＰＤパターンは、自動試料交換装置、シータ－２シータゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、及びＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ－１検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ－ＡＸＳ Ｌｔｄ．のＤ４ Ｅｎｄｅａｖｏｒ粉末Ｘ線回折計で収集した。Ｘ線管電圧及び電流をそれぞれ３５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。データは、ステップサイズ０．０１８°２θ、工程あたり０．２秒の時間を使用して、２．０～５５．０度２シータ（°２θ）のＣｕ波長で収集した。粉末をシリコン製の低バックグラウンドキャビティホルダーに入れることによって試料粉末を調製し、データ収集の間に６０ｒｐｍで回転させた。データをＤＩＦＦＲＡＣ．ＥＶＡ Ｖ５．０ソフトウェアで分析した（例えば、固体形態Ａの場合）。あるいは、ＸＲＰＤ分析をＰＩＸｃｅｌ検出器（１２８チャネル）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔｐｒｏで行い、試料を３～３５°２θでスキャンした（例えば、固体形態Ｂ及びＣの場合）。材料を穏やかに粉砕して任意の凝集物を放出し（ｒｅｌｅａｓｅ）、試料を支えるためにカプトン（Ｋａｐｔｏｎ）又はマイラー（Ｍｙｌａｒ）ポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレートに装填した。次いで、マルチウェルプレートを回折計に配置し、ＣｕＫ放射線（α１λ＝１．５４０６０オングストローム、α２＝１．５４４４３オングストローム；β＝１．３９２２５オングストローム、α１：α２比＝０．５）を使用し、４０ｋＶ／４０ｍＡのジェネレータ設定を使用して透過モード（ステップサイズ０．０１３０°２θ、ステップ時間１８．８７秒）で実行して分析した。Ｈｉｇｈ Ｓｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ４．９デスクトップアプリケーション（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、２０２０）を使用してデータを視覚化し、画像を生成した。
【0170】
絶対ピーク位置を得るために、室温で溶解した同じ形態の結晶構造からシミュレートした粉末パターンに対して粉末パターンを位置合わせした。
【0171】
示差走査熱量測定法
１．４８７ｍｇの固体形態ＡをアルミニウムＴｚｅｒｏパンに量り入れた。これをＴｚｅｒｏ蓋で封をし、圧着して閉じた（ｃｒｉｍｐｅｄ ｓｈｕｔ）。窒素パージガスを使用し、試料を２５℃から２７５℃まで１０℃／分で加熱する方法を使用して、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ示差走査熱量計で、同じ型の空の参照パンに対して試料を測定した。あるいは、約１～５ｍｇの材料をアルミニウムＤＳＣパンに量り入れ、アルミニウム蓋で非密閉的に（ｎｏｎ－ｈｅｒｍｅｔｉｃａｌｌｙ）封をした。次いで、試料パンをＲＣ９０冷却器を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００示差走査熱量計に装填した。試料及び基準物をすべて１０℃／分のスキャン速度で１９０℃まで加熱し、生じた熱流応答を監視した。試料を２０℃に再冷却し、次いで、すべて１０℃／分で１９０℃まで再加熱した。窒素をパージガスとして５０ｃｍ３／分の流量で使用した。
１．４８７ｍｇの固体形態ＡをアルミニウムＴｚｅｒｏパンに量り入れた。これをＴｚｅｒｏ蓋で封をし、圧着して閉じた（ｃｒｉｍｐｅｄ ｓｈｕｔ）。窒素パージガスを使用し、試料を２５℃から２７５℃まで１０℃／分で加熱する方法を使用して、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ示差走査熱量計で、同じ型の空の参照パンに対して試料を測定した。あるいは、約１～５ｍｇの材料をアルミニウムＤＳＣパンに量り入れ、アルミニウム蓋で非密閉的に（ｎｏｎ－ｈｅｒｍｅｔｉｃａｌｌｙ）封をした。次いで、試料パンをＲＣ９０冷却器を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００示差走査熱量計に装填した。試料及び基準物をすべて１０℃／分のスキャン速度で１９０℃まで加熱し、生じた熱流応答を監視した。試料を２０℃に再冷却し、次いで、すべて１０℃／分で１９０℃まで再加熱した。窒素をパージガスとして５０ｃｍ３／分の流量で使用した。
【0172】
熱重量分析法
１０．９５８７ｍｇの固体形態Ａを白金るつぼに入れた。窒素パージガスを使用し、試料を２５℃から３００℃まで１０℃／分で加熱する方法を使用して、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ熱重量分析装置でこれを分析した。あるいは、約５～１０ｍｇの材料をオープンアルミパンに量り入れ、熱重量／示差熱同時分析装置（ＴＧ／ＤＴＡ）に装填し、室温で保持した。次いで、試料を１０℃／分の速度で２０℃から４００℃まで加熱し、その間、試料重量の変化を任意の示差熱事象（ＤＴＡ）とともに記録した。窒素をパージガスとして３００ｃｍ３／分の流量で使用した。
１０．９５８７ｍｇの固体形態Ａを白金るつぼに入れた。窒素パージガスを使用し、試料を２５℃から３００℃まで１０℃／分で加熱する方法を使用して、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ熱重量分析装置でこれを分析した。あるいは、約５～１０ｍｇの材料をオープンアルミパンに量り入れ、熱重量／示差熱同時分析装置（ＴＧ／ＤＴＡ）に装填し、室温で保持した。次いで、試料を１０℃／分の速度で２０℃から４００℃まで加熱し、その間、試料重量の変化を任意の示差熱事象（ＤＴＡ）とともに記録した。窒素をパージガスとして３００ｃｍ３／分の流量で使用した。
【0173】
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
交差偏光レンズ及びＭｏｔｉｃカメラを備えたオリンパスＢＸ５３顕微鏡を使用して、結晶化度（複屈折性）の存在を決定した。Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ３．０を使用して画像を撮影した。別途明記しない限り、２０倍対物レンズを使用してすべての画像を記録した。
交差偏光レンズ及びＭｏｔｉｃカメラを備えたオリンパスＢＸ５３顕微鏡を使用して、結晶化度（複屈折性）の存在を決定した。Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ３．０を使用して画像を撮影した。別途明記しない限り、２０倍対物レンズを使用してすべての画像を記録した。
【0174】
カールフィッシャー電量滴定法（ＫＦ）
約１０～１５ｍｇの固体材料をバイアルに正確に量り入れた。次いで、固体をＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｃ３０ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｔｉｔｒａｔｏｒの滴定セルに手動で導入した。固体を加えた後、バイアルの重量を再度量り、加えた固体の重量を機器に入力した。試料がセル中で完全に溶解した際に滴定を開始する。水分含有量がパーセンテージとして機器によって自動的に計算され、データが印刷された。
約１０～１５ｍｇの固体材料をバイアルに正確に量り入れた。次いで、固体をＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｃ３０ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｔｉｔｒａｔｏｒの滴定セルに手動で導入した。固体を加えた後、バイアルの重量を再度量り、加えた固体の重量を機器に入力した。試料がセル中で完全に溶解した際に滴定を開始する。水分含有量がパーセンテージとして機器によって自動的に計算され、データが印刷された。
【0175】
赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）
赤外分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡＰ分光計で行った。十分な量の材料を分光計のプレート中央に配置し、以下のパラメータを使用してスペクトルを取得した：
ｏ解像度：４ｃｍ－１
ｏバックグラウンドスキャン時間：１６スキャン
ｏ試料スキャン時間：１６スキャン
ｏデータ収集：４０００～４００ｃｍ－１
ｏ結果スペクトル（Ｒｅｓｕｌｔ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）：透過率
ｏソフトウェア：ＯＰＵＳバージョン６
赤外分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡＰ分光計で行った。十分な量の材料を分光計のプレート中央に配置し、以下のパラメータを使用してスペクトルを取得した：
ｏ解像度：４ｃｍ－１
ｏバックグラウンドスキャン時間：１６スキャン
ｏ試料スキャン時間：１６スキャン
ｏデータ収集：４０００～４００ｃｍ－１
ｏ結果スペクトル（Ｒｅｓｕｌｔ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）：透過率
ｏソフトウェア：ＯＰＵＳバージョン６
【0176】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
ＮＭＲ実験は、プロトンに対して５００．１２ＭＨｚで動作させるＤＣＨクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤ分光計で行った。実験は重水素化ジメチルスルホキシド中で行われ、各試料を約１０ｍＭの濃度に調製した。
ＮＭＲ実験は、プロトンに対して５００．１２ＭＨｚで動作させるＤＣＨクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤ分光計で行った。実験は重水素化ジメチルスルホキシド中で行われ、各試料を約１０ｍＭの濃度に調製した。
【0177】
可変温度型Ｘ線粉末回折（ＶＴ－ＸＲＰＤ）
ＶＴ－ＸＲＰＤ分析は、温度チャンバーを備えたＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ Ｍｕｌｔｉｐｕｒｐｏｓｅ回折計で行った。４０ｋＶ／４０ｍＡのジェネレータ設定を使用して、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ（ステップサイズ０．００８°２θ）で実行し、ＣｕＫ放射線（α１λ＝１．５４０６０オングストローム、α２＝１．５４４４３オングストローム、β＝１．３９２２５オングストローム、α１：α２比＝０．５）を使用して、４～３５．９９°２θで、試料をスキャンした。
ＶＴ－ＸＲＰＤ分析は、温度チャンバーを備えたＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ Ｍｕｌｔｉｐｕｒｐｏｓｅ回折計で行った。４０ｋＶ／４０ｍＡのジェネレータ設定を使用して、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ（ステップサイズ０．００８°２θ）で実行し、ＣｕＫ放射線（α１λ＝１．５４０６０オングストローム、α２＝１．５４４４３オングストローム、β＝１．３９２２５オングストローム、α１：α２比＝０．５）を使用して、４～３５．９９°２θで、試料をスキャンした。
【0178】
可変湿度型Ｘ線粉末回折（ＶＨ－ＸＲＰＤ）
ＶＨ－ＸＲＰＤ分析は、湿度チャンバーを備えたＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ Ｍｕｌｔｉｐｕｒｐｏｓｅ回折計で行った。４０ｋＶ／４０ｍＡのジェネレータ設定を使用して、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ（ステップサイズ０．００８°２θ）で実行し、ＣｕＫ放射線（α１λ＝１．５４０６０オングストローム、α２＝１．５４４４３オングストローム、β＝１．３９２２５オングストローム、α１：α２比＝０．５）を使用して、４～３５．９９°２θで、試料をスキャンした。
高速液体クロマトグラフィー－紫外線検出（ＨＰＬＣ－ＵＶ）
質量分析法
ｏＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ６４１０トリプル四重極質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２９０
ｏカラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５０ｍｍ×３ｍｍ、３．５μｍ、又は同等品
ｏカラム温度：４０℃
ｏオートサンプラー温度：周囲温度
ｏ検出器パラメータ：ＵＶ２１０ｎｍモニターのみ
ｏＵＶスキャン１９０～９００ｎｍ
ｏＭＳ＋／－ＥＳＩフラグメンター１３５Ｖ
ｏ注入体積：１μＬ
ｏ流量：１．０ｍＬ／分
ｏ移動相Ａ：脱イオン水中０．１％ギ酸
ｏ移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
ｏ勾配プログラム：
ＶＨ－ＸＲＰＤ分析は、湿度チャンバーを備えたＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ Ｍｕｌｔｉｐｕｒｐｏｓｅ回折計で行った。４０ｋＶ／４０ｍＡのジェネレータ設定を使用して、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ（ステップサイズ０．００８°２θ）で実行し、ＣｕＫ放射線（α１λ＝１．５４０６０オングストローム、α２＝１．５４４４３オングストローム、β＝１．３９２２５オングストローム、α１：α２比＝０．５）を使用して、４～３５．９９°２θで、試料をスキャンした。
高速液体クロマトグラフィー－紫外線検出（ＨＰＬＣ－ＵＶ）
【表12】
ｏＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ６４１０トリプル四重極質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２９０
ｏカラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５０ｍｍ×３ｍｍ、３．５μｍ、又は同等品
ｏカラム温度：４０℃
ｏオートサンプラー温度：周囲温度
ｏ検出器パラメータ：ＵＶ２１０ｎｍモニターのみ
ｏＵＶスキャン１９０～９００ｎｍ
ｏＭＳ＋／－ＥＳＩフラグメンター１３５Ｖ
ｏ注入体積：１μＬ
ｏ流量：１．０ｍＬ／分
ｏ移動相Ａ：脱イオン水中０．１％ギ酸
ｏ移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
ｏ勾配プログラム：
【表13】
【0179】
実施例１．固体形態Ａ
固体形態Ａの調製
化合物Ｘに対して２つの結晶化工程行い、１つはクロマトグラフィー工程前及び１つはクロマトグラフィー工程後に行った。
固体形態Ａの調製
化合物Ｘに対して２つの結晶化工程行い、１つはクロマトグラフィー工程前及び１つはクロマトグラフィー工程後に行った。
【0180】
事前クロマトグラフィー単離
炭酸セシウムの存在下で６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルピロリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンを２－（クロロメチル）ピリミジン塩化水素と反応させることにより、化合物Ｘを調製した。この工程を２－メチルＴＨＦ／水の二相混合物中で行った。反応終了時に水相を除去し、その結果、化合物Ｘが主に２－メチルＴＨＦ有機相中に残存した。これを濾過して炭素を除去し、６８～８８℃で濃縮して約５．３体積とし、２０～３０℃に冷却した。次いで、５体積のｎ－ヘプタンを２０～３０℃で添加した。添加の一部の最中に、混合物は二相になった。混合物を２０～３０℃で少なくとも５時間保持し、その間に生成物が沈殿した。生成物を濾過し、さらに２体積のｎ－ヘプタンで洗浄した。次いで、真空乾燥機中で、わずかな窒素をスイープしながら（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｓｗｅｅｐ）３５～４５℃で粗生成物を乾燥させた。
炭酸セシウムの存在下で６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルピロリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンを２－（クロロメチル）ピリミジン塩化水素と反応させることにより、化合物Ｘを調製した。この工程を２－メチルＴＨＦ／水の二相混合物中で行った。反応終了時に水相を除去し、その結果、化合物Ｘが主に２－メチルＴＨＦ有機相中に残存した。これを濾過して炭素を除去し、６８～８８℃で濃縮して約５．３体積とし、２０～３０℃に冷却した。次いで、５体積のｎ－ヘプタンを２０～３０℃で添加した。添加の一部の最中に、混合物は二相になった。混合物を２０～３０℃で少なくとも５時間保持し、その間に生成物が沈殿した。生成物を濾過し、さらに２体積のｎ－ヘプタンで洗浄した。次いで、真空乾燥機中で、わずかな窒素をスイープしながら（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｓｗｅｅｐ）３５～４５℃で粗生成物を乾燥させた。
【0181】
最終結晶化工程
粗生成物をクロマトグラフィーに供した後、濃縮し、次いでイソプロピルアルコールに入れ換えた。温度を３５℃～５５℃に維持しながらｎ－ヘプタンを反応容器に添加し、ＩＰＡ：ｎ－ヘプタンの比を３：１にした。混合物を７０～８０℃に加熱し、この温度で保持して、存在する任意の固体を溶解した。次いで、混合物を少なくとも３時間にわたって１５℃まで冷却し、その間に結晶化が起こった。さらにｎ－ヘプタンを添加して、ＩＰＡ：ｎ－ヘプタンの比を１：１．４とした。次いで、混合物を１５℃で少なくとも１２時間保持した。生成物を濾過し、反応器をフィルター上にｎ－ヘプタンで洗浄し、すべての固体をフィルターに移した。窒素を１時間吹き付けることによって固体を乾燥し、次いで、窒素をスイープしながら真空下で乾燥させ、０．５％未満のＩＰＡ及び０．５％未満のｎ－ヘプタンを含む固体になった。
粗生成物をクロマトグラフィーに供した後、濃縮し、次いでイソプロピルアルコールに入れ換えた。温度を３５℃～５５℃に維持しながらｎ－ヘプタンを反応容器に添加し、ＩＰＡ：ｎ－ヘプタンの比を３：１にした。混合物を７０～８０℃に加熱し、この温度で保持して、存在する任意の固体を溶解した。次いで、混合物を少なくとも３時間にわたって１５℃まで冷却し、その間に結晶化が起こった。さらにｎ－ヘプタンを添加して、ＩＰＡ：ｎ－ヘプタンの比を１：１．４とした。次いで、混合物を１５℃で少なくとも１２時間保持した。生成物を濾過し、反応器をフィルター上にｎ－ヘプタンで洗浄し、すべての固体をフィルターに移した。窒素を１時間吹き付けることによって固体を乾燥し、次いで、窒素をスイープしながら真空下で乾燥させ、０．５％未満のＩＰＡ及び０．５％未満のｎ－ヘプタンを含む固体になった。
【0182】
２つのＩＰＡ：ヘプタン比のスラリーを４０℃、室温、及び４℃で行い、固体形態Ａを得た。酢酸エチル及び酢酸イソプロピルからの結晶化も、より小規模で成功した。追加の溶媒混合物を試験した。図１１を参照のこと。
【0183】
Ａｔｌａｓ機器にオーバーヘッド撹拌器、温度プローブ、ヘプタン入口ポート、及び凝縮器を取り付けた。容器にテトラヒドロフラン１００ｍｌ（２００ｍＬ、２４５７ｍｍｏｌ）を量り入れた。化合物Ｘ（３９．９９６１ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）を容器に差を伴って量り入れ（ｗｅｉｇｈｅｄ ｂｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）、残り１００ｍｌのテトラヒドロフラン（２００ｍＬ、２４５７ｍｍｏｌ）を添加した。
【0184】
全体を通して反応温度制御を使用し、２００ｒｐｍに撹拌を設定した。１℃／分で２０℃から３０℃まで加熱するように容器を設定した。これを数分間保持した（化合物Ｘが溶解したことが観察された）。次いで、これを１℃／分で２０℃まで冷却した。温度が２０．４℃に達した際に、固体形態Ａシード（０．４０９３ｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。数分後にスラリーが生成し、保持した。次いで、ヘプタン（５００ｍＬ、３４１３．２ｍｍｏｌ）を６０分にわたって投入するようにシリンジポンプを設定した。反応温度を一晩２０℃に保つように容器を設定した。
【0185】
容器中で結晶化が起こった。液体の上部数センチには下部よりも結晶がはるかに少なく、これは、大きな粒子が形成されたことが示している。顕微鏡検査用のピペットを使用して試料を採取した。容器を停止し、反応混合物を容器の底から排出した。結晶サイズが大きいため、化合物Ｘは攪拌停止後にほぼすぐに沈殿した。排出ビーカー中の材料を真空下で濾過し、次いで、液体を結晶化容器に注いで戻した。結晶化容器を撹拌しながら２０℃で再びオンにし、結晶を再び懸濁させたら、撹拌機をオンにしたまま反応混合物を排出した。その後、この材料を真空下で濾過した。濾液を使用してフィルターに向かってビーカーを洗い流し、次いで、同じ方法で再びリサイクルした。固体を真空下で約３０分間濾過した。
【0186】
固体を事前に重さを測った（ｐｒｅ－ｔａｒｅｄ）結晶化皿に移し、これをゆっくりと空気を抜きながら５０℃の真空オーブン中に４時間置いた。
【0187】
すべての単離された結晶を以下に述べる方法でＸＲＰＤによって分析した。
【0188】
シリコングリースで軽くコーティングしたシリコンウェハー上に粉末を置き、顕微鏡スライドで押し付けた。１ＶＡＮ２～５５（１０分）法を使用し、ＢｒｕｋｅｒＤ４ Ｅｎｄｅａｖｏｕｒ回折計で試料について実行した。１ＶＡＮ２～５５（１０分）法：２から５５°２シータまで、ステップサイズ０．０１８°、及びステップ時間０．２０秒で回折パターンを測定した。
【0189】
あるいは、固体形態Ａを以下の方法で調製した。
【0190】
約８０～１００ｍｇの化合物Ｘを２１個のＨＰＬＣバイアル中に入れた。５ｍｌの水／１－ブタノール及びＩＰＡ／ヘプタンの混合物を様々な比率で調製した。０．７ｍｌの水／１－ブタノール又はＩＰＡ／ヘプタンの混合物を各バイアルに添加した。次いで、これらをワーリーミキサーで混合し、放置した。すべての化合物Ｘを溶解する溶媒系（トルエンを含む溶媒系など）にさらなる化合物Ｘを添加した。
【0191】
すべての水／１－ブタノール溶媒系は化合物Ｘを完全に溶解した。追加の化合物Ｘをバイアルに添加して溶解した。
【0192】
すべてのバイアルに封をし、様々な温度でローラーミキサー上に置いた（ｓｅｔ ｄｏｗｎ）。
【0193】
スラリーを撹拌機ブロック（ｓｔｉｒｒｅｒ ｂｌｏｃｋ）から取り出し、本明細書に記載したＸＲＰＤ法を使用して湿式で分析した。次いで、０．２μｍの遠心フィルターを使用し、１３，２００ｒｐｍで少なくとも１０分間回転させて、スラリーの固相を単離した。
【0194】
すべての単離されたスラリーを乾式ＸＲＰＤによって分析した。
【0195】
湿式ＸＲＰＤ法：少量のスラリーをシリコンウェーハ上にピペットで取り、カプトンフィルムで覆った。１ＶＡＮ２～４０法（５分）を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｕｒ回折計で、試料に対して実行した。１ＶＡＮ２～４０法：２から４０°２シータまで、ステップサイズ０．０１８°、ステップ時間０．１５秒で、回折パターンを測定した。
【0196】
乾式ＸＲＰＤ法：シリコングリースで軽くコーティングしたシリコンウェーハ上に粉末を置き、顕微鏡スライドで押し付けた。１ＶＡＮ２～５５法（１０分）を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｕｒ回折計で、試料に対して実行した。１ＶＡＮ２～５５法：２から５５°２シータまで、ステップサイズ０．０１８°、ステップ時間０．２０秒で、回折パターンを測定した。
【0197】
固体形態Ａの固体状態特性
固体形態Ａは、高結晶性であり、非吸湿性であり、高い融点並びに高い水溶性及び有機溶解性を有する。これは化学的及び物理的に安定していることが示される。
固体形態Ａは、高結晶性であり、非吸湿性であり、高い融点並びに高い水溶性及び有機溶解性を有する。これは化学的及び物理的に安定していることが示される。
【表14】
【表15】
【表16】
【0198】
【0199】
吸水性
固体形態Ａは非吸湿性であり、９０％ＲＨ、２５℃で０．０５％未満の水分を吸収する。２５℃における様々な湿度での吸収が以下の表４に提供されている。等温線プロットについては図７を参照のこと。
固体形態Ａは非吸湿性であり、９０％ＲＨ、２５℃で０．０５％未満の水分を吸収する。２５℃における様々な湿度での吸収が以下の表４に提供されている。等温線プロットについては図７を参照のこと。
【表17】
【0200】
固体形態Ａは非吸湿性である。固体形態Ａは、粉砕前に分析されて、非常に類似した吸着プロファイルを示した。吸湿性が低いことは、固体形態Ａには特別な保存条件が必要ないことを示す。
【0201】
水溶性
固体形態Ａの溶解性は、広範囲の溶媒条件にわたって高い。固体形態Ａは、以下に示すように生物学的に関連するｐＨ条件の範囲にわたって非常に水溶性である。
固体形態Ａの溶解性は、広範囲の溶媒条件にわたって高い。固体形態Ａは、以下に示すように生物学的に関連するｐＨ条件の範囲にわたって非常に水溶性である。
【表18】
【表19】
【表20】
【0202】
固体形態Ａの粒子特性
粒子特性を以下に纏める。
粒子特性を以下に纏める。
【0203】
粒子形状
未粉砕では、一次粒子（ｐｒｉｍａｒｙ ｐａｒｔｉｃｌｅ）は、図８に示すように不規則な等方又は四面体粒子である。記載した粒子をその後に粉砕した。図９に示すように、それらは不規則な形状のままであるように見える。
未粉砕では、一次粒子（ｐｒｉｍａｒｙ ｐａｒｔｉｃｌｅ）は、図８に示すように不規則な等方又は四面体粒子である。記載した粒子をその後に粉砕した。図９に示すように、それらは不規則な形状のままであるように見える。
【0204】
粒子サイズ
１００μｍ未満～約５００μｍのサイズの一次粒子が、最大数ミリメートルの柔らかい凝集体とともに観察された。この材料のＤ［４，３］は１９５μｍであった。この材料をその後に粉砕し、非常に少ない大きな粒子及び全体的には非常に小さい平均一次粒子サイズが得られ、Ｄ［４，３］は４９．５μｍであった。様々なバッチの粒子サイズ特性の比較については表８を参照のこと。
１００μｍ未満～約５００μｍのサイズの一次粒子が、最大数ミリメートルの柔らかい凝集体とともに観察された。この材料のＤ［４，３］は１９５μｍであった。この材料をその後に粉砕し、非常に少ない大きな粒子及び全体的には非常に小さい平均一次粒子サイズが得られ、Ｄ［４，３］は４９．５μｍであった。様々なバッチの粒子サイズ特性の比較については表８を参照のこと。
【表21】
【表22】
【0205】
固体形態Ａの化学的及び物理的安定性
化学的安定性（賦形剤適合性を含む）
未粉砕の固体形態Ａのリアルタイム安定性データは、固体形態Ａが、バルク包装（ファイバーボードドラムでの二重ポリエチレンバッグ）中で、加速条件としての４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間にわたって及び室温条件（１５～３０℃で６３ヶ月及び２５℃／６０％ＲＨで２１ヶ月）で８４ヶ月間にわたって、化学的及び物理的に安定していることを示した。光安定性試験をＩＣＨ条件下で完了した。粉砕した固体形態Ａを７０℃／７５％ＲＨで１週間保存したときに、安定性に変化がなかったことが示された。
化学的安定性（賦形剤適合性を含む）
未粉砕の固体形態Ａのリアルタイム安定性データは、固体形態Ａが、バルク包装（ファイバーボードドラムでの二重ポリエチレンバッグ）中で、加速条件としての４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間にわたって及び室温条件（１５～３０℃で６３ヶ月及び２５℃／６０％ＲＨで２１ヶ月）で８４ヶ月間にわたって、化学的及び物理的に安定していることを示した。光安定性試験をＩＣＨ条件下で完了した。粉砕した固体形態Ａを７０℃／７５％ＲＨで１週間保存したときに、安定性に変化がなかったことが示された。
【0206】
乾燥剤を含むホイル／ホイルブリスター又はＨＤＰＥボトル／誘導シール（ＩＳ）中の固体形態Ａの錠剤の臨床安定性データは、２５℃／６０％ＲＨで６０ヶ月にわたって及び５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月にわたって安定していることを示した。アッセイ、分解生成物、又は崩壊について有意な変化／傾向は観察されなかった。
【0207】
物理的安定性（圧縮、製粉化（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）、微粉化などに対する）
固体形態Ａの試料を粉砕して粒子サイズを小さくした。多形形態への影響は観察されなかった。
固体形態Ａの試料を粉砕して粒子サイズを小さくした。多形形態への影響は観察されなかった。
【0208】
固体形態Ａの粉砕試料を再度粉砕し、４０℃／７５％ＲＨで曝露した。ＸＲＰＤから、形態の変化の兆候はなく、結晶度の低下の兆候もなかった。
【0209】
実施例２．固体形態Ｂ
固体形態Ｂの調製
固体形態Ｂの調製のために以下の方法を使用した：
固体形態Ｂの調製
固体形態Ｂの調製のために以下の方法を使用した：
【0210】
方法１
１．１００ｍｇの非晶質化合物Ｘを室温で１０ｍＬの水に溶解した。
２．溶液を凍結し、－８５℃で凍結乾燥した。
３．脱イオン水を１００μＬのアリコートで凍結乾燥材料に添加した。
４．最初の添加後に溶解が確認された。
５．約３０秒後、淡黄色の沈殿物が観察された。
６．さらに８００μＬの水を添加して流動性スラリーを形成した。
７．スラリーを０．１℃／分のランプ速度で２５℃から５℃まで温度サイクルを行い、撹拌しながら２５℃及び５℃で１時間保持した。
８．約２４時間後、プラスチックピペットを使用してスラリーのアリコートを収集し、固体をＸＲＰＤによって分析した。
９．バルク材料を遠心分離により単離し、単離した固体を真空中、室温で約２４時間乾燥した。
１０．乾燥した固体をＸＲＰＤによって再度分析した。
１１．ＶＴ－ＸＲＰＤ及びＤＶＳ並びにＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析を行った。
１．１００ｍｇの非晶質化合物Ｘを室温で１０ｍＬの水に溶解した。
２．溶液を凍結し、－８５℃で凍結乾燥した。
３．脱イオン水を１００μＬのアリコートで凍結乾燥材料に添加した。
４．最初の添加後に溶解が確認された。
５．約３０秒後、淡黄色の沈殿物が観察された。
６．さらに８００μＬの水を添加して流動性スラリーを形成した。
７．スラリーを０．１℃／分のランプ速度で２５℃から５℃まで温度サイクルを行い、撹拌しながら２５℃及び５℃で１時間保持した。
８．約２４時間後、プラスチックピペットを使用してスラリーのアリコートを収集し、固体をＸＲＰＤによって分析した。
９．バルク材料を遠心分離により単離し、単離した固体を真空中、室温で約２４時間乾燥した。
１０．乾燥した固体をＸＲＰＤによって再度分析した。
１１．ＶＴ－ＸＲＰＤ及びＤＶＳ並びにＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析を行った。
【0211】
方法２
１．１ｇの非晶質化合物Ｘを量り、１００ｍＬのデュランフラスコに移した。
２．４０ｍＬの脱イオン水を添加し、完全な溶解が確認されるまで容器を５分間撹拌した。
３．フラスコを凍結乾燥機のチャンバー中に約－９０℃で２時間置いた。
４．２時間後、試料をデシケーターに移し、凍結乾燥を開始した。
５．７２時間後、試料を凍結乾燥から取り出した。
６．１μＬの脱イオン水を５００ｍｇの凍結乾燥材料に添加し、添加時に完全に溶解した。
７．数分後、沈殿物が現れた。
８．溶解が観察されるまで、脱イオン水の追加の５００μＬアリコートを添加し、合計４．５ｍＬの水とした。
９．実験物を温度制御ブロック中に置き、以下の方法に従って温度サイクルを行った：
ｏ２５℃で１時間保持、
ｏ０．１℃／分で５℃まで上昇、
ｏ５℃で１時間保持、
ｏ０．１℃／分で２５℃まで上昇
１０．２４時間後、実験物が淡黄色のスラリーになった。
１１．アリコートを取り、遠心分離により固体を単離した。
１２．固体をＸＲＰＤによって分析した。
１３．スラリーをブフナー濾過器で濾過し、湿った固体を収集し、真空下で室温で乾燥した。
１４．２４時間後、試料をオーブンから取り出し、乾燥した固体を量った。
１５．少量の材料を４０℃／７５％ＲＨのチャンバーに５日間移した。
１６．５日後、ＸＲＰＤ分析を行った。
１７．残りの材料を４０℃／７５％ＲＨに７２時間曝し、２４時間ごとに変換を監視した。
１８．ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＳＣ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、並びにＤＶＳ後のＸＲＰＤ、ＦＴ－ＩＲ、ＫＦ、及びＨＰＬＣによって固体形態Ｂを特徴付けした。
１．１ｇの非晶質化合物Ｘを量り、１００ｍＬのデュランフラスコに移した。
２．４０ｍＬの脱イオン水を添加し、完全な溶解が確認されるまで容器を５分間撹拌した。
３．フラスコを凍結乾燥機のチャンバー中に約－９０℃で２時間置いた。
４．２時間後、試料をデシケーターに移し、凍結乾燥を開始した。
５．７２時間後、試料を凍結乾燥から取り出した。
６．１μＬの脱イオン水を５００ｍｇの凍結乾燥材料に添加し、添加時に完全に溶解した。
７．数分後、沈殿物が現れた。
８．溶解が観察されるまで、脱イオン水の追加の５００μＬアリコートを添加し、合計４．５ｍＬの水とした。
９．実験物を温度制御ブロック中に置き、以下の方法に従って温度サイクルを行った：
ｏ２５℃で１時間保持、
ｏ０．１℃／分で５℃まで上昇、
ｏ５℃で１時間保持、
ｏ０．１℃／分で２５℃まで上昇
１０．２４時間後、実験物が淡黄色のスラリーになった。
１１．アリコートを取り、遠心分離により固体を単離した。
１２．固体をＸＲＰＤによって分析した。
１３．スラリーをブフナー濾過器で濾過し、湿った固体を収集し、真空下で室温で乾燥した。
１４．２４時間後、試料をオーブンから取り出し、乾燥した固体を量った。
１５．少量の材料を４０℃／７５％ＲＨのチャンバーに５日間移した。
１６．５日後、ＸＲＰＤ分析を行った。
１７．残りの材料を４０℃／７５％ＲＨに７２時間曝し、２４時間ごとに変換を監視した。
１８．ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＳＣ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、並びにＤＶＳ後のＸＲＰＤ、ＦＴ－ＩＲ、ＫＦ、及びＨＰＬＣによって固体形態Ｂを特徴付けした。
【0212】
方法３
１．１ｇの非晶質化合物Ｘを量り、１００ｍＬのデュランフラスコに移した。
２．４０ｍＬの脱イオン水を添加し、完全な溶解が観察されるまで容器を５分間撹拌した。
３．フラスコを凍結乾燥機のチャンバー中に約－９０℃で２時間置いた。
４．２時間後、試料をデシケーターに移し、凍結乾燥を開始した。
５．７２時間後、試料を凍結乾燥から取り出した。
６．材料を２つの試料に分けた。５００μＬの脱イオン水を５００ｍｇの凍結乾燥材料に添加し、添加時に完全に溶解した。
７．数分後、沈殿物が現れた。
８．溶解が観察されるまで、脱イオン水の追加の５００μＬアリコートを添加し、それぞれ合計で４．５ｍＬの水とした。
９．実験を温度制御ブロック中に置き、以下の方法に従って温度サイクルを行った：
ｏ ２５℃で１時間保持、
ｏ ０．１℃／分で５℃まで上昇、
ｏ ５℃で１時間保持、
ｏ ０．１℃／分で２５℃まで上昇、
１０．２４時間後、実験物が淡黄色のスラリーになった。
１１．スラリーをブフナー濾過器で濾過し、湿った固体を収集し、４０℃で７２時間乾燥した。
１２．固体をＸＲＰＤによって分析した。
１．１ｇの非晶質化合物Ｘを量り、１００ｍＬのデュランフラスコに移した。
２．４０ｍＬの脱イオン水を添加し、完全な溶解が観察されるまで容器を５分間撹拌した。
３．フラスコを凍結乾燥機のチャンバー中に約－９０℃で２時間置いた。
４．２時間後、試料をデシケーターに移し、凍結乾燥を開始した。
５．７２時間後、試料を凍結乾燥から取り出した。
６．材料を２つの試料に分けた。５００μＬの脱イオン水を５００ｍｇの凍結乾燥材料に添加し、添加時に完全に溶解した。
７．数分後、沈殿物が現れた。
８．溶解が観察されるまで、脱イオン水の追加の５００μＬアリコートを添加し、それぞれ合計で４．５ｍＬの水とした。
９．実験を温度制御ブロック中に置き、以下の方法に従って温度サイクルを行った：
ｏ ２５℃で１時間保持、
ｏ ０．１℃／分で５℃まで上昇、
ｏ ５℃で１時間保持、
ｏ ０．１℃／分で２５℃まで上昇、
１０．２４時間後、実験物が淡黄色のスラリーになった。
１１．スラリーをブフナー濾過器で濾過し、湿った固体を収集し、４０℃で７２時間乾燥した。
１２．固体をＸＲＰＤによって分析した。
【0213】
固体形態ＢのＶＴ－ＸＲＰＤ分析
固体形態ＢをＶＴ－ＸＲＰＤによって分析し、加熱時の形態の変化を評価した。
固体形態ＢをＶＴ－ＸＲＰＤによって分析し、加熱時の形態の変化を評価した。
【0214】
試料を１０℃／分で加熱し、様々な温度で回折パターンを収集した（ＴＧ／ＤＳＣデータに基づく）。
【0215】
実験の詳細は以下の表１０に纏められている。
【表23】
【0216】
ＶＴ－ＸＲＰＤにより、８５℃（脱水の域を超える）への加熱時に、新しい固体である固体Ｃが観察されたことが示された。１３０℃（潜在的な固体－固体転移の域を超える）では、材料は固体形態Ａ及びＣの混合物のように見えた。さらに１３５℃まで加熱した後、材料は固体形態Ａと一致した。結果を図１３及び図１４に示す。
【表24】
【表25】
【0217】
固体形態Ｂの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）評価
固体形態ＢのＤＶＳ分析により、材料は、０～１０％ＲＨにおける脱着／吸着時吸収での質量損失が大きく、約２．６重量％（０．６当量の水）であったことが示された。０％ＲＨでは平衡に達せず（最大ステップ時間は５００分であった）、脱水が不完全であったことが示された。ＤＶＳプロファイルにより、固体形態Ｂが水和していることが示された。図１５を参照のこと。
固体形態ＢのＤＶＳ分析により、材料は、０～１０％ＲＨにおける脱着／吸着時吸収での質量損失が大きく、約２．６重量％（０．６当量の水）であったことが示された。０％ＲＨでは平衡に達せず（最大ステップ時間は５００分であった）、脱水が不完全であったことが示された。ＤＶＳプロファイルにより、固体形態Ｂが水和していることが示された。図１５を参照のこと。
【0218】
固体形態ＢのＤＶＳ分析により、８０％ＲＨで４．３重量％の吸収が示されたが、最初の吸着サイクルにおける４０％ＲＨ～８０％ＲＨでの吸収は０．２重量％であった。１０％ＲＨ未満では脱水が起こった。ＤＶＳ分析の完了後、ＸＲＰＤ回折図は固体形態Ｂと一致し、微量の固体形態Ｃがあった。
【0219】
【0220】
ＴＧ及びＤＳＣ分析
ＴＧ分析により、加熱開始から１００℃までに４．２重量％の重量損失が示され、これは理論的には０．９６当量の水に相当する。同時ＤＳＣ分析により、以下の事象が示された：１）３９．１℃で開始し、８４．８℃でピークを有する、幅広い吸熱事象（脱水による）、２）１２７．２℃で開始し、１３１℃でピークを有する、小さな吸熱事象（おそらく固体－固体転移である）、３）１６１．８℃で開始し、１６３．２℃でピークを有する、鋭い吸熱事象（最終的な溶融事象）。
ＴＧ分析により、加熱開始から１００℃までに４．２重量％の重量損失が示され、これは理論的には０．９６当量の水に相当する。同時ＤＳＣ分析により、以下の事象が示された：１）３９．１℃で開始し、８４．８℃でピークを有する、幅広い吸熱事象（脱水による）、２）１２７．２℃で開始し、１３１℃でピークを有する、小さな吸熱事象（おそらく固体－固体転移である）、３）１６１．８℃で開始し、１６３．２℃でピークを有する、鋭い吸熱事象（最終的な溶融事象）。
【0221】
スタンドアロンＤＳＣ分析により、最初の熱サイクルで以下の事象が示された：１）幅広い吸熱事象：開始８６℃、ピーク９３．５℃、２）小さな吸熱事象：開始１２８℃、ピーク１３２．５℃、続いて非常に小さな発熱事象（１３３．３℃で開始し、１３３．５℃のピークを有する）、及び３）鋭い吸熱事象：開始１６２．２℃、ピーク１６３．６℃。
【0222】
冷却及び第２の熱サイクルでは、それぞれ中間点が４４．２℃及び５３．６℃であるガラス転移が各々で観察された。
【0223】
【0224】
カールフィッシャー滴定
カールフィッシャー分析により、材料は４．８重量％の水分含有量（２回の測定の平均）を有し、これは理論的には１．１当量の水に相当することが示された。
カールフィッシャー分析により、材料は４．８重量％の水分含有量（２回の測定の平均）を有し、これは理論的には１．１当量の水に相当することが示された。
【0225】
固体形態Ｂの７日間の安定性評価
安定性評価を以下のように行った。
安定性評価を以下のように行った。
【0226】
１５ｍｇの固体形態Ｂを３×１．５ｍＬバイアルに量り入れた。
ｏ １つのバイアルはキャップを外したままシンチレーションバイアル内に入れ、周囲条件（約２０℃）で保存した。
ｏ １つのバイアルをキャップを外したままシンチレーションバイアル内に入れた。これを４０℃／７５％ＲＨの安定オーブンに入れた。
ｏ １つのバイアルにキャップをして、シンチレーションバイアル内に入れた。これを８０℃のオーブン内に入れた。
ｏ １つのバイアルはキャップを外したままシンチレーションバイアル内に入れ、周囲条件（約２０℃）で保存した。
ｏ １つのバイアルをキャップを外したままシンチレーションバイアル内に入れた。これを４０℃／７５％ＲＨの安定オーブンに入れた。
ｏ １つのバイアルにキャップをして、シンチレーションバイアル内に入れた。これを８０℃のオーブン内に入れた。
【0227】
７日後、試料をそれぞれの条件から取り出し、ＸＲＰＤによって分析し、ＨＰＬＣ分析に供した。ＸＲＰＤの結果は図２１に纏められている。
【0228】
７日間の安定性分析（表１３）により、調べた条件にわたって純度の低下がなかったことが示された。固体形態Ｂは周囲温度及び４０℃／７５％ＲＨで保持されたが、固体形態Ｂは８０℃で固体形態Ａ及び固体形態Ｃの混合物に変換された。
【表26】
【0229】
固体形態ＢのＶＨ－ＸＲＰＤ分析
以下の方法を使用して、可変湿度型ＸＲＰＤを行った：
以下の方法を使用して、可変湿度型ＸＲＰＤを行った：
【0230】
各標的％ＲＨに達したとき及び報告時間が経過した後に、回折図を収集した（以下の表１４）。
【0231】
２％ＲＨで２０時間後、環境をさらに乾燥させる目的で、一部のＰ２Ｏ５をステージチャンバー内に導入した。
【0232】
試料をこれらの条件でさらに１６時間保持し、その間、１時間ごとに回折図を収集した。
【表27】
【0233】
【0234】
固体形態Ｂの熱力学的溶解性評価
熱力学的溶解性評価を以下のように行った：
・２５ｍｇの固体形態Ｂを３×１．５ｍＬバイアルに量り入れた。
・各々のバイアルに、２５０μＬの適切な緩衝液を添加し、スラリーを得た。
・試料をインキュベーターシェーカー上に２５℃で１時間置いた。
・１時間後、ｐＨ値を測定し、それに応じて調整した。
・試料をインキュベーターシェーカーに２４時間戻した。
・１６時間後、ｐＨ１．２及び４．５での試料は透明な溶液であったため、さらなる材料を添加し、試料をシェーカーに戻した。
・２４時間後、ｐＨを再度測定し、それに応じて調整した。
・試料をシリンジ濾過し、母液をＨＰＬＣに供し、溶解した遊離塩基の濃度を決定し、固体をＸＲＰＤによって分析した。
熱力学的溶解性評価を以下のように行った：
・２５ｍｇの固体形態Ｂを３×１．５ｍＬバイアルに量り入れた。
・各々のバイアルに、２５０μＬの適切な緩衝液を添加し、スラリーを得た。
・試料をインキュベーターシェーカー上に２５℃で１時間置いた。
・１時間後、ｐＨ値を測定し、それに応じて調整した。
・試料をインキュベーターシェーカーに２４時間戻した。
・１６時間後、ｐＨ１．２及び４．５での試料は透明な溶液であったため、さらなる材料を添加し、試料をシェーカーに戻した。
・２４時間後、ｐＨを再度測定し、それに応じて調整した。
・試料をシリンジ濾過し、母液をＨＰＬＣに供し、溶解した遊離塩基の濃度を決定し、固体をＸＲＰＤによって分析した。
【0235】
結果は以下の表１６に纏められており、図２５にプロットされている。
【0236】
熱力学的溶解性評価（表１６）により、固体形態ＢはｐＨ４．５で高い溶解性（＞１５０ｍｇ／ｍＬ）を有することが示された。固体形態ＢはｐＨ範囲にわたって保持された。
【表29】
【0237】
実施例３．固体形態Ｃ
固体形態Ｃは、８５℃での固体形態ＢのＶＴ－ＸＲＰＤ分析中に観察された。
固体形態Ｃは、８５℃での固体形態ＢのＶＴ－ＸＲＰＤ分析中に観察された。
【0238】
固体形態Ｃはまた、多形スクリーニング中に複数回観察されたが、固体形態Ａ又は固体形態Ｂとの混合物としてのみ観察された。固体形態Ｃを再調製することを複数回試みたが、再び、固体形態Ａ及び固体形態Ｂの混合物としてのみ観察された。
【0239】
【表30】
【表31】
【0240】
実施例４．固体形態Ｄ
固体形態Ｄの調製
固体形態Ｄの調製のために以下の方法を使用した：５００ｍｇの結晶形態Ａをシンチレーションバイアルに量り入れた。撹拌棒を加え、１２．５ｍＬの水を添加してスラリーを得た。バイアルを２５℃に設定した温度制御ブロックに配置し、４８時間磁気撹拌した。
固体形態Ｄの調製
固体形態Ｄの調製のために以下の方法を使用した：５００ｍｇの結晶形態Ａをシンチレーションバイアルに量り入れた。撹拌棒を加え、１２．５ｍＬの水を添加してスラリーを得た。バイアルを２５℃に設定した温度制御ブロックに配置し、４８時間磁気撹拌した。
【0241】
４８時間後、スラリーからアリコートを採取し、遠心分離により固体を単離した。固体をＸＲＰＤによって分析し、形態Ｄが得られた。形態Ｄの単結晶成長実験のＸＲＰＤ２θ回折図を図２７に示す。
固体形態ＤのＸＲＰＤ分析
固体形態ＤのＸＲＰＤ分析
【表32-1】
【表32-2】
【表33】
【0242】
差走査熱量測定／熱重量分析
ＴＧトレースにより、加熱開始から９０℃までの加熱で１５．８７重量％の重量損失（理論的には４．１４当量の水に相当する）が示された。ＤＳＣトレースにより、ＴＧトレースで確認された重量損失に伴って、４７．１℃で開始し、６４．２℃にピークを有する大きな吸熱事象、９０．６℃で開始し、９７．６℃にピークを有する小さな発熱事象、及び１６１．２℃で開始し、１６３．６℃にピークを有する第２の吸熱事象が示された。形態ＤのＴＧ／ＤＳＣ特性を図２８に示す。
ＴＧトレースにより、加熱開始から９０℃までの加熱で１５．８７重量％の重量損失（理論的には４．１４当量の水に相当する）が示された。ＤＳＣトレースにより、ＴＧトレースで確認された重量損失に伴って、４７．１℃で開始し、６４．２℃にピークを有する大きな吸熱事象、９０．６℃で開始し、９７．６℃にピークを有する小さな発熱事象、及び１６１．２℃で開始し、１６３．６℃にピークを有する第２の吸熱事象が示された。形態ＤのＴＧ／ＤＳＣ特性を図２８に示す。
【0243】
カールフィッシャー分析
材料を滴定装置に直接添加することにより、水分含有量分析を行った。分析を２つ組で行い、結果を平均化した。水分含有量（平均）：１５．８２％（４．１３当量の水に相当する）。
材料を滴定装置に直接添加することにより、水分含有量分析を行った。分析を２つ組で行い、結果を平均化した。水分含有量（平均）：１５．８２％（４．１３当量の水に相当する）。
【0244】
均等物
当業者は、単に日常的な実験を使用して、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の均等物を認識又は確認することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
当業者は、単に日常的な実験を使用して、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の均等物を認識又は確認することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【国際調査報告】