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▶ ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-26
(54)【発明の名称】二量体造影剤の製造
(51)【国際特許分類】
C07D 257/02 20060101AFI20241219BHJP
A61K 31/555 20060101ALI20241219BHJP
A61K 49/10 20060101ALI20241219BHJP
【ＦＩ】
C07D257/02
A61K31/555
A61K49/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024535388
(86)(22)【出願日】2022-12-13
(85)【翻訳文提出日】2024-08-08
(86)【国際出願番号】 EP2022085615
(87)【国際公開番号】W WO2023110867
(87)【国際公開日】2023-06-22
(31)【優先権主張番号】21214327.5
(32)【優先日】2021-12-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504448162
【氏名又は名称】ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＡＣＣＯ ＩＭＡＧＩＮＧ Ｓ．Ｐ．Ａ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】ガッツェット，ソニア
(72)【発明者】
【氏名】ボイ，ヴァレリア
(72)【発明者】
【氏名】バニン，アンドレア
(72)【発明者】
【氏名】バラーレ，アンドレア
【テーマコード（参考）】
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C085HH07
4C085KA09
4C085KA28
4C085KB12
4C085KB56
4C086AA04
4C086BC58
4C086HA05
4C086HA28
4C086MA01
4C086NA12
4C086ZC78
(57)【要約】
本発明は、ガドリニウム二量体造影剤［μ－［１－［ビス［２－（ヒドロキシ－κＯ）－３－［４，７，１０－トリス［（カルボキシ－κＯ）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル－κＮ１，κＮ４，κＮ７，κＮ１０］プロピル］アミノ］－１－デオキシ－Ｄ－グルシトレート（６－）］］ジ－ガドリニウム錯体の製造方法に関する。このようなプロセスには、ワンポットで、得られた中間体を単離することなく行われる調製工程が含まれる。ガドリニウム二量体造影剤は、画像診断、特に磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）において使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式【化1】
ａ）式１Ｂ
【化2】
で示される塩に、塩基性水溶液と、該塩基性水溶液に対し非混和性の有機溶媒とを混合し、式１Ｂの塩を含む不均一混合物を得ること；
ｂ）工程ａ）の塩を変換して、式１Ａ
【化3】
ｃ）工程ｂ）の不均一混合物から有機溶媒を回収し、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル式１Ａを含む有機溶液を得ること；
ｄ）式２
【化4】
ｅ）工程ｃ）および工程ｄ）の溶液を混和し、式３
【化5】
ｆ）工程ｅ）の溶液から化合物を単離することなく、式３の化合物からｔｅｒｔ－ブチル保護基を除去して、式４
【化6】
ｇ）式４のフリーのリガンドを単離することなく、ガドリニウム金属イオンを工程ｆ）の溶液に添加して、式５の二量体錯体を含む溶液を得ること；および
ｈ）該二量体錯体を単離すること
を含み、式３の化合物の調製に続く全ての工程における反応溶媒が水性溶媒である、製造方法。
【請求項2】
工程ａ）の有機溶媒がエーテル、好ましくは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
工程ａ）における有機溶媒の量が、塩１Ｂの量に対して、１．０～５．０ｗ／ｗである、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項4】
工程ａ）における有機溶媒の量が、塩１Ｂの量に対して、１．２～３．０ｗ／ｗである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項5】
工程ａ）における有機溶媒の量が、塩１Ｂの量に対して、１．４～１．６ｗ／ｗである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項6】
工程ａ）における有機溶媒の量が、塩１Ｂの量に対して、１．５ｗ／ｗである、請求項５に記載の製造方法。
【請求項7】
塩基性水溶液が塩基、好ましくは無機塩基、より好ましくは、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３からなる群から選択される無機塩基を含む、請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項8】
塩基が、塩１Ｂ１モルに対し１．０～４．０モルのモル比である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項9】
塩基が、塩１Ｂ１モルに対し１．２～３．０モルのモル比である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項10】
塩基が、塩１Ｂ１モルに対し１．７～２．３モルのモル比である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項11】
塩基が、塩１Ｂ１モルに対し２．０モルのモル比である、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項12】
工程ａ）における塩基性水溶液の量が、塩１Ｂの量に対し２．０～１０ｗ／ｗである、請求項１～１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項13】
工程ａ）における塩基性水溶液の量が、塩１Ｂの量に対し２．２～６．０ｗ／ｗである、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項14】
工程ａ）における塩基性水溶液の量が、塩１Ｂの量に対し２．８～３．２ｗ／ｗである、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項15】
工程ａ）における塩基性水溶液の量が、塩１Ｂの量に対し３．０ｗ／ｗである、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項16】
上記式の塩１Ｂのｙが１であり、および／または上記式の塩１ＢのＸが臭化物イオンである、請求項１～１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項17】
工程ｄ）が、Ｄ－グルカミンとエピクロロヒドリンとを反応させて、有機溶媒中に式２の化合物を含む溶液を得ることを含む、請求項１～１６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項18】
ｄ１）Ｄ－グルカミンの水溶液を、有機溶媒中にエピクロロヒドリンを含む溶液に添加して、水／有機溶媒混合物中で式２の化合物を得；好ましくはエピクロロヒドリンの量が化学量論量を超えるわずかに過剰量であり；およびｄ２）前記混合物から水を除去して、有機溶媒中に式２の化合物を含む溶液を得ること
を含む、請求項１７に記載の製造方法。
【請求項19】
工程ｅ）が、ｅ１）工程ｄ）で得た式２の化合物を、塩基の存在下で、工程ｃ）で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと反応させ、有機粗溶液を得ること；
ｅ２）得られた有機粗溶液を、水、水／有機溶媒混合物、または水溶液で希釈し、水／有機粗製物を得ること；
ｅ３）水／有機粗製物を、好ましくはクロマトグラフィーにより精製し、水／有機溶媒混合物中で式３の化合物を得ること；および
ｅ４）前記混合物から有機溶媒を除去して、式３の化合物を含む水溶液を得ること
を含む、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項20】
有機粗溶液を水／有機溶媒混合物で希釈することで生じる工程ｅ２）の水／有機粗製物に水溶液を添加することを含む、請求項１９に記載の製造方法。
【請求項21】
工程ｆ）が以下を含む：ｆ１）工程ｅ）で得た式３の化合物を含む水溶液に酸を添加し、ｔｅｒｔ－ブチル保護基を除去して、式４のフリーのリガンドを含む酸性溶液を得ること；
ｆ２）前記酸性溶液に塩基を添加し、フリーのリガンドを含む実質的に中性の水溶液を得ること；および
ｆ３）得られた中性溶液を精製した後、場合により濃縮して、式４のフリーのリガンドを含む水溶液を得ること
を含む、請求項１～２０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項22】
工程ｆ３）が、前記中性溶液を蒸留して、生成したｔ－ブタノールを除去すること；
蒸留残留物を脱塩すること；
脱塩した溶液をクロマトグラフィーで精製して、式４のリガンドを含む水溶液を得ること；および
場合により、前記水溶液を濃縮すること
を含む、請求項２１に記載の製造方法。
【請求項23】
工程ｇ）が、ｇ１）工程ｆ）で得た式４のリガンドを含む溶液にガドリニウム塩を添加して、式５の二量体錯体を含む溶液を得ること；
ｇ２）前記溶液を、好ましくはクロマトグラフィーにより、精製して、前記二量体錯体を含む溶液を得ること；および
ｇ３）前記溶液を濃縮すること
を含む、請求項１～２２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項24】
工程ｈ）が、工程ｇ）から直接回収された溶液の噴霧乾燥により、式５の二量体錯体を白色固体として単離することを含む、請求項１～２３のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）において造影剤として使用することができる［μ－［１－［ビス［２－（ヒドロキシ－κＯ）－３－［４，７，１０－トリス［（カルボキシ－κＯ）メチル］－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル－κＮ１，κＮ４，κＮ７，κＮ１０］プロピル］アミノ］－１－デオキシ－Ｄ－グルシトレート（６－）］］ジ－ガドリニウム錯体の製造に関する。
【背景技術】
【0002】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）はよく知られた画像診断技術であり、臨床診断において使用される適応症の数は増加している。
【0003】
ガドリニウム（Ｇｄ（ＩＩＩ））錯体は、その長い緩和時間により、ＭＲＩの造影剤として一般的に使用されている。
【0004】
ＷＯ２０１７／０９８０４４（本出願と同一出願人）は、ＭＲＩ造影剤として有用な二量体常磁性錯体を開示している。多数の特定の化合物のなかで、この出願は、式
で示される、１－［ビス［２－ヒドロキシ－３－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］プロピル］アミノ］－１－デオキシ－Ｄ－グルシトールリガンドのジ－ガドリニウム錯体（以下、「二量体錯体化合物５」または単に「化合物５」と称する）を開示している。化合物５は、特に緩和能および忍容性の点で興味深い特性を示し、市販の造影剤で必要とされる用量よりも低い常磁性錯体の用量でｉｎ ｖｉｖｏ画像診断を実施するのに適している。
【化1】
【0005】
ＷＯ２０１７／０９８０４４はさらに、化合物５を合成するための以下の製造法（スキーム１）を開示している。
【化2】
【0006】
ＷＯ２０１７／０９８０４４において開示された製造法の主な工程は：
ａ）Org.Synth.2008年,85,10に開示のとおり実質的に実行される、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物１Ａ）の調製し単離すること；
ｂ）ＭｅＯＨ中５０℃で２６時間、Ｄ－グルカミンを、エピクロロヒドリンでアルキル化する（モル比１：４．９５）ことによる中間体２の調製し、粗反応物の溶媒留去により濃縮生成物を単離すること；
ｃ）ＤＭＳＯおよびＥｔ３Ｎ中、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを中間体２でアルキル化し、溶媒留去およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００による粗残留物の精製により、保護されたリガンド３を得ること；
ｄ）ジクロロメタン中、ＴＦＡ酸およびＴＩＰＳを用いてリガンド３を脱保護し、粗反応物の溶媒留去し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＥ ７５０により残留物を精製すること；
ｅ）水中で、塩化ガドリニウム六水和物の化学量論的添加により、リガンド４を錯体化し、溶液の濾過および溶媒留去によって得られた粗生成物を、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ ＣＧ１６１Ｍ樹脂で精製すること
を含む。
ａ）Org.Synth.2008年,85,10に開示のとおり実質的に実行される、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物１Ａ）の調製し単離すること；
ｂ）ＭｅＯＨ中５０℃で２６時間、Ｄ－グルカミンを、エピクロロヒドリンでアルキル化する（モル比１：４．９５）ことによる中間体２の調製し、粗反応物の溶媒留去により濃縮生成物を単離すること；
ｃ）ＤＭＳＯおよびＥｔ３Ｎ中、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを中間体２でアルキル化し、溶媒留去およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００による粗残留物の精製により、保護されたリガンド３を得ること；
ｄ）ジクロロメタン中、ＴＦＡ酸およびＴＩＰＳを用いてリガンド３を脱保護し、粗反応物の溶媒留去し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＥ ７５０により残留物を精製すること；
ｅ）水中で、塩化ガドリニウム六水和物の化学量論的添加により、リガンド４を錯体化し、溶液の濾過および溶媒留去によって得られた粗生成物を、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍｅ ＣＧ１６１Ｍ樹脂で精製すること
を含む。
【0007】
ＷＯ２０１７／０９８０４４に開示された製法では、個々の中間体それぞれの合成および単離を必要とし、それは溶媒を蒸発させて残留物とすることによって一般的に実行される。このような単離工程は、大規模製造に適さないうえ、プロセスの全般的な収率および効率の低下が避けられない。
【0008】
さらに、ＷＯ２０１７／０９８０４４に開示された製法には、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭのような取り扱いが困難な危険性の高い物質（ｈａｒｓｈ ｍａｔｅｒｉａｌ）の使用が含まれ、合成装置の腐食とそれによる摩耗をひき起こす恐れ、および／または作業者の健康にとって安全ではない恐れがあるため、特に大規模での実施（例えば産業プロセス）には適さない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明は、一般に、二量体錯体化合物５の最適化された製造方法に関し、これはワンポットで実行される、得られた中間体の単離することのない調製工程を含み、これにより時間短縮と全体の収率および効率の改善の両方を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【0010】
より具体的には、本発明は、次式
で示される二量体錯体化合物５の製造方法であって、以下の工程：
ａ）式１Ｂ
［式中、Ｘはハロゲンアニオンであり、好ましくは塩化物、臭化物およびヨウ化物イオンからなる群から選択され、ｙは１～３の整数であり、好ましくはｙは１である］
で示されるＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの塩に、塩基性水溶液と、該塩基性水溶液に対し非混和性の有機溶媒とを混合し、塩１Ｂを含む不均一混合物を得；それにより
ｂ）工程ａ）の塩１Ｂを変換して、式１Ａ
で示されるＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを含む不均一混合物を得ること；
ｃ）工程ｂ）の不均一混合物から有機溶媒を回収し、式１ＡのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを含む有機溶液を得ること；
ｄ）式２
で示される化合物を有機溶媒中に含む溶液を調製すること；
ｅ）工程ｃ）およびｄ）の溶液を混和し、式３
で示される化合物を含む溶液を得ること；
ｆ）工程ｅ）の溶液から化合物を単離することなく、式３の化合物からｔｅｒｔ－ブチル保護基を除去して、式４
で示されるそれぞれフリーのリガンドを含む溶液を得ること；
ｇ）式４のフリーのリガンドを単離することなく、ガドリニウム金属イオンを工程ｆ）の溶液に添加して、式５の二量体錯体を含む溶液を得ること；および
ｈ）該二量体錯体を単離すること
を含む、製造方法に関する。
【化3】
ａ）式１Ｂ
【化4】
で示されるＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの塩に、塩基性水溶液と、該塩基性水溶液に対し非混和性の有機溶媒とを混合し、塩１Ｂを含む不均一混合物を得；それにより
ｂ）工程ａ）の塩１Ｂを変換して、式１Ａ
【化5】
ｃ）工程ｂ）の不均一混合物から有機溶媒を回収し、式１ＡのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを含む有機溶液を得ること；
ｄ）式２
【化6】
ｅ）工程ｃ）およびｄ）の溶液を混和し、式３
【化7】
ｆ）工程ｅ）の溶液から化合物を単離することなく、式３の化合物からｔｅｒｔ－ブチル保護基を除去して、式４
【化8】
ｇ）式４のフリーのリガンドを単離することなく、ガドリニウム金属イオンを工程ｆ）の溶液に添加して、式５の二量体錯体を含む溶液を得ること；および
ｈ）該二量体錯体を単離すること
を含む、製造方法に関する。
【0011】
本発明の好ましい態様において、式３の化合物の調製に続くすべての工程における反応溶媒は、水性溶媒または水性溶媒混合物である。水性溶媒または水性溶媒混合物は、有利には、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよび／またはＤＣＭのような危険性の高い物質を含まない。
【0012】
本発明のプロセスの工程ａ）～ｃ）は、一般に、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを含む溶液の調製を含む。特に、１Ａを含む有機溶液は、以下に詳細に説明するように、２つの非混和性溶媒を使用して、それぞれ保護されたＤＯ３Ａ塩１Ｂを保護されたＤＯ３Ａ １Ａに変換することによって調製される。
【0013】
本発明のプロセスの工程ｄ）は、式２の化合物の調製を含んでなり、Ｄ－グルカミンのエピクロロヒドリンによるアルキル化によって得ることができる。アルキル化は、有機溶媒、例えば双極性有機溶媒またはそれらの水性混合溶媒中で実施される。適切な有機溶媒としては、例えばＤＭＡＣ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨなどのアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。より好ましくは、有機溶媒はＤＭＡＣである。混合物から過剰な水性溶媒および／またはエピクロロヒドリンを蒸留することにより、アルキル化された生成物を単離および／またはさらに精製することなく、次の工程でそのまま使用するのに適した、有機溶媒中に式２の化合物を含む溶液が得られる。
【0014】
本発明のプロセスの工程ｅ）は、式２の中間体化合物とＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａとの縮合（または本明細書において互換的に使用されるカップリング）を含み、式３の保護されたリガンドが形成される。縮合反応は、好ましくは、例えば形成されたＨＣｌのアクセプターとして作用する塩基の存在下で実施される。例えば好適な塩基としては、Amberlite GC 400、ＮＭＭ、ｔＢｕＯＫ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの陰イオン交換樹脂が挙げられ、Ｅｔ３ＮおよびＤＩＰＥＡが好ましく、ＤＩＰＥＡが特に好ましい。
【0015】
一実施態様において、縮合反応は、塩基および工程ｃ）から直接回収されたＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを含んでなる有機溶液を、工程ｄ）から回収された化合物２を含んでなる溶液に添加することによって実施され、有機溶媒混合物中で式３の縮合生成物を含んでなる有機粗溶液が得られる。次いで、有機粗溶液を精製して水／有機溶媒混合物中の精製生成物を得、場合により及び好ましく有機溶媒を最終的に蒸留して、保護されたリガンドそのものを単離および／またはさらに精製することなく、次の工程でそのまま使用できる水性溶媒または水性溶媒混合物中の式３の保護されたリガンドを得ることができる。
【0016】
本発明のプロセスの工程ｆ）は、実質的に、式３の保護されたリガンドからカルボン酸保護基を除去して、式４で示されるそれぞれフリーのリガンドを含む水溶液または水性混合物を得ることを含む。ｔｅｒｔ－ブチル保護基の加水分解による脱保護は、当業者に公知の反応物および条件を用いて、酸性および塩基性の両方の条件下で実施することができる。一実施形態では、プロセスの工程ｅ）から直接回収された保護リガンドを含む水溶液または水性混合物を酸性化することによって脱保護を行い、式４のフリーのリガンドを含む酸性溶液が得られる。酸性化は、好ましくは、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４およびＨ３ＰＯ４から選択される酸の添加によって行う。好ましい実施形態では、脱保護はＨＣｌを用いて行われる。次いで、酸性溶液の中和、その後の精製および得られた混合物の部分的な濃縮により、リガンド４を含む水溶液または水性混合物が回収され、単離することなく、錯体形成工程でそのまま使用される。
【0017】
本発明のプロセスの工程ｇ）は、リガンドをガドリニウム金属イオンと錯形成させて所望の二量体錯体５を得ることを含む。錯体化反応は、例えば、リガンドを含む溶液に適切なＧｄ（ＩＩＩ）誘導体、具体的にはＧｄ２Ｏ３などの酸化物またはガドリニウム塩を化学量論的に添加することにより、公知の手順に従って都合よく実施することができる。一実施形態では、錯形成反応は、工程ｆ）から直接回収されたリガンドを含む溶液にＧｄＣｌ３を添加することによって実施される。得られた混合物を約５から約７のｐＨ値に調整し、撹拌しながら維持して、ガドリニウム錯体５を含む水溶液または水性混合物を得、これを精製し、濃縮して、所望の純度を有する所望の二量体錯体５を含む溶液を得る。
【0018】
本発明のプロセスの工程ｈ）は、所望のガドリニウム錯体５を最終的に単離する工程である。この工程は公知の手順に従って都合よく実施することができる。一実施形態では、工程ｇ）から回収された精製された錯体を含む溶液を噴霧乾燥して、必要な純度仕様を満たす白色固体として所望の生成物を得る。
【0019】
興味深いことに、本発明の製造方法は、先行技術のプロセスで必要とされ、例えば産業プロセスのような大規模で実施する場合に取り扱いが困難な、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの危険性の高い試薬やジクロロメタンなどの危険性の高い溶媒の使用を、回避するかまたは大きく低減する。
【0020】
さらに、本発明の製造方法は、ワンポットで実行される工程を含み、大規模での実施に好適であり、調製された前駆物質（１Ａなど）または中間体のいずれも単離を必要としない。結果として、反応時間の短縮を促し、上述のように大規模で容易に実装されることに加えて、本製造方法は、有利なことに、プロセス全体の収率を、１０％（ＷＯ２０１７０９８０４４で開示されたプロセスで得られる）から、少なくとも２０％、好ましくは２５％、典型的には約２８％、有利には２９％を超える収率まで、大幅に向上させることができる。
【発明を実施するための形態】
【0021】
本明細書において、別途規定されていない限り、用語「中間体」（例えば、Ｄ－グルカミンとエピクロロヒドリンのアルキル化反応から生じる式２の化合物、または式３の保護されたリガンドに関して使用される）は、本製造方法の化学合成または調製工程の過程で生成される、それ自体は最終生成物ではないが、本製造方法の最終生成物、すなわち二量体錯体化合物５を得るために、１つ（またはそれ以上）のさらなる反応、例えばアルキル化／脱保護／錯体化反応を必要とする分子をその意味するところに含む。
【0022】
別途規定されていない限り、用語「前駆物質」（例えば、化合物１Ａに関して使用される）は、前記前駆物質を含むかまたはそれに由来する別の分子への転換を促す化学反応に関与する分子をその意味するところに含む。
【0023】
本明細書において、「水性溶媒」という用語は、溶媒として作用する水および水溶液、例えば生理食塩水をその意味するところに含む。水溶液は、水と混和可能な少量の有機溶媒を含む可能性があり、例えば、水と混和可能な有機溶媒の体積割合は１０％以下、好ましくは８％以下、より好ましくは５％以下である。好ましくは、水性溶媒は水である。
【0024】
本明細書で互換的に使用される「水／有機溶媒混合物」またはより単純に「水性溶媒混合物」という表現は、水性溶媒を含む２種以上の溶媒からなる混合物、例えば、水と１種以上の有機溶媒からなる混合物が互いに混和し、均質な溶媒混合物を与えるものであり、１種以上の有機溶媒の体積百分率は１０％より高く、好ましくは１５％より高く、より好ましくは２０％より高い。好適な例としては、例えば式３の化合物のクロマトグラフィー精製で溶離液として使用される、水とアセトニトリルの混合物（水／ＭｅＣＮ）、または例えば工程ｅ）の縮合反応から生じる粗混合物を水で希釈した後に得られる、水／ＭｅＣＮ／ＤＭＡＣの混合物が挙げられる。本発明の好ましい態様により、水性溶媒混合物（同様に、水性溶媒において、存在する場合）の１つまたは複数の有機溶媒は、危険性の高い溶媒または物質ではなく；実際、水性溶媒混合物は、好ましくは、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよび／またはＤＣＭなどの危険性の高い溶媒を含まない。
【0025】
同様に、「水溶液」および「水性混合物」という表現は、それぞれ、水を含有する溶液または混合物をその意味するところに含む。好適な例としては、それぞれ、水中（より一般的には、水性混合物中）の１種以上の化合物、例えば試薬、酸、塩基または反応生成物を含む溶液、および有機溶媒または溶媒混合物中の反応混合物への水または水溶液の添加から得られる水／有機混合物などの混合物が挙げられる。例えば、「塩基性水溶液」という用語は、少なくとも塩基を含む溶液を意味する。
【0026】
本明細書によれば、特に断りのない限り、「不均一混合物」という用語は、二相性の不均一液体混合物、すなわち互いに非混和性の２液を含んでなる混合物を指す。
【0027】
それが結合する基の機能を保持するために適した、保護する基を表す。特に、保護基は、カルボキシル官能基を保持するために使用される。より具体的には、該用語は、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの形成によって、リガンドのカルボキシル基のキレート機能を保持するｔｅｒｔ－ブチル基を表す［保護基および脱保護条件に関する一般的参照として、T.W.GreenおよびP. G. M. Wuts;Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. 1999, third editionを参照されたい］。
【0028】
本発明の一実施形態は、本質的に、以下の一般的な合成スキーム２
に示される、二量体化合物５の製造方法に関し、
この方法は、主要工程として：
ａ）－ｃ）二相性の不均一混合物を使用して、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ｂの塩をＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａに変換し、次いで有機相を回収して有機溶媒中にＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを含む有機溶液を得ること；
ｄ）Ｄ－グルタミンを、場合によりＤＭＡＣなどの有機溶媒の存在下、エピクロロヒドリンと反応させて、式２の化合物を含む溶液を得ること；そして生成物を単離することなく
ｅ）工程ｄ）で得た式２の化合物を、塩基の存在下、工程ｃ）で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと反応させ、場合により溶液を濃縮して有機粗製物を得、有機粗製物を水、水／有機溶媒混合物および／または場合により水溶液で希釈して水／有機粗製物を得、水／有機粗製物を精製し、場合により有機溶媒を除去して、式３の保護されたリガンドを含む水溶液または水性混合物を得ること；そして生成物を単離することなく
ｆ）工程ｅ）で得た式３の保護されたリガンドを含む溶液を酸性化して、それぞれ脱保護されたリガンド４を含む酸性水溶液または水性混合物を得、酸性溶液を中和し、得られた中性溶液を精製して、脱保護されたリガンド４を含む水溶液または水性混合物を得ること；そして脱保護されたリガンド４を単離することなく
ｇ）リガンド４を含む溶液にガドリニウム金属イオンを添加して、対応する錯体化合物５を含む溶液を得ること；および
ｈ）錯体を単離すること
を含む。
【化9】
に示される、二量体化合物５の製造方法に関し、
この方法は、主要工程として：
ａ）－ｃ）二相性の不均一混合物を使用して、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ｂの塩をＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａに変換し、次いで有機相を回収して有機溶媒中にＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを含む有機溶液を得ること；
ｄ）Ｄ－グルタミンを、場合によりＤＭＡＣなどの有機溶媒の存在下、エピクロロヒドリンと反応させて、式２の化合物を含む溶液を得ること；そして生成物を単離することなく
ｅ）工程ｄ）で得た式２の化合物を、塩基の存在下、工程ｃ）で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと反応させ、場合により溶液を濃縮して有機粗製物を得、有機粗製物を水、水／有機溶媒混合物および／または場合により水溶液で希釈して水／有機粗製物を得、水／有機粗製物を精製し、場合により有機溶媒を除去して、式３の保護されたリガンドを含む水溶液または水性混合物を得ること；そして生成物を単離することなく
ｆ）工程ｅ）で得た式３の保護されたリガンドを含む溶液を酸性化して、それぞれ脱保護されたリガンド４を含む酸性水溶液または水性混合物を得、酸性溶液を中和し、得られた中性溶液を精製して、脱保護されたリガンド４を含む水溶液または水性混合物を得ること；そして脱保護されたリガンド４を単離することなく
ｇ）リガンド４を含む溶液にガドリニウム金属イオンを添加して、対応する錯体化合物５を含む溶液を得ること；および
ｈ）錯体を単離すること
を含む。
【0029】
工程ａ）
工程ａ）では、塩１Ｂを含む不均一混合物を得ることができる。実際、このような不均一混合物を使用することにより、変換工程ｂ）の反応時間を短縮することが可能であることが見出されている。
特に、工程ａ）では、塩１Ｂを、塩基性水溶液および塩基性水溶液と非混和性の有機溶媒と混和し、これにより２つの非混和性液体（塩基性水溶液および塩基性水溶液と非混和性の有機溶媒）が不均一混合物を形成する。即ち、不均一混合物は、塩基性水溶液と有機溶媒の両方と塩１Ｂを含んでなる。
工程ａ）では、塩１Ｂを含む不均一混合物を得ることができる。実際、このような不均一混合物を使用することにより、変換工程ｂ）の反応時間を短縮することが可能であることが見出されている。
特に、工程ａ）では、塩１Ｂを、塩基性水溶液および塩基性水溶液と非混和性の有機溶媒と混和し、これにより２つの非混和性液体（塩基性水溶液および塩基性水溶液と非混和性の有機溶媒）が不均一混合物を形成する。即ち、不均一混合物は、塩基性水溶液と有機溶媒の両方と塩１Ｂを含んでなる。
【0030】
塩１Ｂは、以下の式を有する
（式中、Ｘはハロゲンアニオンであり、ｙは１～３の整数である）。好ましい実施形態によれば、ｙは１であり、および／またはＸは臭化物イオン（Ｂｒ－）である。より好ましい実施形態によれば、ｙは１であり、Ｘは臭化物イオン（Ｂｒ－）であり、塩１ＢはＤＯ３Ａ ３ｔ－Ｂｕ－ＨＢｒである。
【化10】
（式中、Ｘはハロゲンアニオンであり、ｙは１～３の整数である）。好ましい実施形態によれば、ｙは１であり、および／またはＸは臭化物イオン（Ｂｒ－）である。より好ましい実施形態によれば、ｙは１であり、Ｘは臭化物イオン（Ｂｒ－）であり、塩１ＢはＤＯ３Ａ ３ｔ－Ｂｕ－ＨＢｒである。
【0031】
塩１Ｂは公知の方法に従って得ることができる。例えば、ＷＯ２０２１１１６１６５に詳細に開示されているように、塩１Ｂは、以下の工程により有利に得ることができる：
Ｉ）シクレン（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）を、式ＸＣＨ２ＯＯｔＢｕの酢酸エステル（式中、Ｘは上記で定義した通りである）と、有機溶媒中、補助塩基の存在下で反応させて混合物を得ること；
ＩＩ）工程Ｉ）の混合物に水を、好ましくは工程Ｉ）のシクレンの量に対して２．５～１０倍ｗ／ｗの量で添加し、塩１Ｂの懸濁液を得ること；および
ＩＩＩ）塩１Ｂを回収し、洗浄すること。
Ｉ）シクレン（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）を、式ＸＣＨ２ＯＯｔＢｕの酢酸エステル（式中、Ｘは上記で定義した通りである）と、有機溶媒中、補助塩基の存在下で反応させて混合物を得ること；
ＩＩ）工程Ｉ）の混合物に水を、好ましくは工程Ｉ）のシクレンの量に対して２．５～１０倍ｗ／ｗの量で添加し、塩１Ｂの懸濁液を得ること；および
ＩＩＩ）塩１Ｂを回収し、洗浄すること。
【0032】
好ましい実施形態によれば、塩基性水溶液と非混和性の有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などのエーテルである。塩基性水溶液と非混和性であるこれらのエーテルは、変換工程ｂ）における塩１Ｂの変換に特に有効であることが見出されている。
【0033】
好ましい実施形態によれば、工程ａ）における有機溶媒の量は、塩１Ｂの量に対して、１．０～５．０ｗ／ｗ、好ましくは１．２～３．０ｗ／ｗ、より好ましくは１．４～１．６ｗ／ｗ、さらに好ましくは１．５ｗ／ｗである。
【0034】
塩基性水溶液は塩基を含み、塩基は好ましくは無機塩基、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３からなる群から選択される無機塩基である。このような塩基は、好ましくは、塩１Ｂの１モルに対して、１．０～４．０モル、好ましくは１．２～３．０モル、より好ましくは１．７～２．３モル、さらに好ましくは２．０モルのモル比であり得る。これらのモル比は、特に塩１Ｂがｙ＝１を有する場合に、変換工程ｂ）における塩１Ｂの変換に特に有効であることが見出されている。塩１Ｂがｙ＝２または３である場合、塩基性水溶液の量は、好ましくは上記よりも多く、特に好ましくは、ｙが１である場合に上に記載した量よりそれぞれ２倍または３倍多い。
【0035】
好ましい実施形態によれば、工程ａ）における塩基性水溶液の量は、塩１Ｂの量に対して、２．０～１０ｗ／ｗ、好ましくは２．２～６．０ｗ／ｗ、より好ましくは２．８～３．２ｗ／ｗ、さらに好ましくは３．０ｗ／ｗである。
【0036】
工程ａ）で得られた不均一混合物は、そのまま（すなわち、不均一混合物から塩１Ｂを分離することなく）次の変換工程ｂ）で使用される。
【0037】
工程ｂ）
工程ｂ）は、塩１ＢをＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａに変換する。具体的には、工程ｂ）では、塩１Ｂが、塩基性水溶液の塩基性条件により、対応するＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａに変換される。ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａは、塩基性水溶液よりも有機溶媒中でより可溶性であるため、変換されたＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａは、有機溶媒中で可溶化していることが見出され得る。
工程ｂ）は、塩１ＢをＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａに変換する。具体的には、工程ｂ）では、塩１Ｂが、塩基性水溶液の塩基性条件により、対応するＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａに変換される。ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａは、塩基性水溶液よりも有機溶媒中でより可溶性であるため、変換されたＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａは、有機溶媒中で可溶化していることが見出され得る。
【0038】
工程ｂ）は不均一（二相）媒体中で起こる反応であり、従って、好ましくは工程ａ）によって得られた不均一混合物を撹拌して二相間の相互作用を増大させることによって、好ましくは５時間未満の時間、より好ましくは１～５時間、さらに好ましくは１．５～３時間、最も好ましくは２時間実施される。
【0039】
一実施形態によれば、工程ｂ）は、例えば、撹拌しながら、上記に開示した時間、１５～５０℃の範囲、好ましくは２０～３０℃の範囲、より好ましくは２３～２７℃の範囲、さらに好ましくは２５℃の範囲に温度を調整および／または維持する。
工程ｂ）によって得られた、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを含む不均一混合物は、有利には次の工程ｃ）でそのまま使用される。
工程ｂ）によって得られた、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを含む不均一混合物は、有利には次の工程ｃ）でそのまま使用される。
【0040】
工程ｃ）
工程ｃ）は、前の工程ｂ）の不均一混合物から有機溶媒を回収する。上記のように、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａは、有機溶媒内に可溶化していることが見出され得、それによって、有機溶媒を回収することは、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを含む有機溶液を得ることに相当する。
この回収工程ｃ）は、例えば不均一混合物から塩基性の水性溶媒を廃棄するなど、公知の方法に従って実施することができる。
工程ｃ）は、前の工程ｂ）の不均一混合物から有機溶媒を回収する。上記のように、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａは、有機溶媒内に可溶化していることが見出され得、それによって、有機溶媒を回収することは、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを含む有機溶液を得ることに相当する。
この回収工程ｃ）は、例えば不均一混合物から塩基性の水性溶媒を廃棄するなど、公知の方法に従って実施することができる。
【0041】
工程ｃ）の後および工程ｅ）の前に、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを含む有機溶液を溶媒変更工程に付し、溶媒を、より縮合工程ｅ）に好適かつ効率的であることが見出された別の有機溶媒に変更する。具体的には、工程ｃ）の後および工程ｅ）の前に、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを含む有機溶液を、好ましく溶媒交換工程に付し、有機溶媒がＭｅＣＮまたはＣ２－Ｃ４アルコール、好ましくはイソプロパノールを含む、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａの有機溶液を得る。好ましい実施形態によれば、有機溶液がＭＴＢＥのようなエーテルである場合、溶媒変更工程は、（ｉ）有機溶液にＭｅＣＮまたはＣ２－Ｃ４アルコール、好ましくはイソプロパノールを添加する工程と、（ｉｉ）蒸留により有機溶液からエーテルを除去する工程とを含み、これにより、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを含む有機溶液の有機溶媒は、ＭｅＣＮまたはＣ２－Ｃ４アルコール、好ましくはイソプロパノールを含む。溶媒変更工程を、Ｃ２－Ｃ４アルコール、好ましくはイソプロパノールの添加によって行う場合、そのようなアルコールは、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａの量に対して、好ましくは０．４～０．８ｗ／ｗ、より好ましくは０．５～０．７ｗ／ｗの量で添加する。
【0042】
工程ｃ）の後および工程ｅ）の前、例えば上に開示した溶媒交換工程の後、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを含む有機溶液は、好ましくは４０～８０％ｗ／ｗ、好ましくは５０～７０％ｗ／ｗ、より好ましくは５６～６３％ｗ／ｗの濃度を有する。このような濃度は、慣用の手段、例えば、有機溶液を濃縮することによって、例えば溶媒を蒸発させることによって、得られる。上記の濃度範囲は、工程ｅ）のコンジュゲーション反応を改善することが見出された。
【0043】
工程ｄ）
本工程は、Ｄ－グルカミンとエピクロロヒドリンとを反応させて、式２の中間体化合物の溶液を調製することを含む。一実施形態では、反応は、溶媒の混合物中で、好ましくは水／ＤＭＡＣ中で、化学量論的量を超えるわずかに過剰量のエピクロロヒドリン、例えばＤ－グルカミン１モルあたり、２～３、より好ましくは約２．２モルのエピクロロヒドリンを使用することによって実施される。好ましくは、工程ｄ）の反応は、化学量論量を超えるわずかに過剰量のエピクロロヒドリン、例えばＤ－グルカミン１モルあたり、２～３モル、より好ましくは２．０５～２．５モル、さらにより好ましくは約２．２モルのエピクロロヒドリンを使用することによって実施される。
本工程は、Ｄ－グルカミンとエピクロロヒドリンとを反応させて、式２の中間体化合物の溶液を調製することを含む。一実施形態では、反応は、溶媒の混合物中で、好ましくは水／ＤＭＡＣ中で、化学量論的量を超えるわずかに過剰量のエピクロロヒドリン、例えばＤ－グルカミン１モルあたり、２～３、より好ましくは約２．２モルのエピクロロヒドリンを使用することによって実施される。好ましくは、工程ｄ）の反応は、化学量論量を超えるわずかに過剰量のエピクロロヒドリン、例えばＤ－グルカミン１モルあたり、２～３モル、より好ましくは２．０５～２．５モル、さらにより好ましくは約２．２モルのエピクロロヒドリンを使用することによって実施される。
【0044】
好ましい実施形態では、本製造方法の工程ｄ）は：
ｄ１）Ｄ－グルカミンの水溶液を、ＤＭＡＣ中のエピクロロヒドリンの溶液に添加し、水／ＤＭＡＣ溶媒混合物中の式２の中間体化合物を得ること；および
ｄ２）溶媒混合物から水を除去し、有機溶媒中の式２の化合物の溶液を得ること
を含む。
ｄ１）Ｄ－グルカミンの水溶液を、ＤＭＡＣ中のエピクロロヒドリンの溶液に添加し、水／ＤＭＡＣ溶媒混合物中の式２の中間体化合物を得ること；および
ｄ２）溶媒混合物から水を除去し、有機溶媒中の式２の化合物の溶液を得ること
を含む。
【0045】
Ｄ－グルカミンのエピクロロヒドリンの溶液への添加は、好ましくは室温にて、約２時間で行って混合物を得、これを撹拌下、１５～３０℃、好ましくは１５～２５℃、より好ましくは２０～２５℃の温度にて、１６～２４時間、好ましくは１６～２０時間、より好ましくは約１７時間維持する。
【0046】
次いで、混合物を蒸留して、水および場合によりエピクロロヒドリン残留物を除去する。蒸留は、好ましくは減圧下、好ましくは４０～６５℃の温度で行ない、残留水分含量が好ましくは＜２％ｗ／ｗの、ＤＭＡＣ中の式２の所望の中間体化合物の溶液を得る。得られた溶液は、生成物の単離や精製を必要とすることなく、その後の縮合反応にそのまま使用する。
【0047】
工程ｄ）と工程ａ）～ｃ）は並行して実施することもできるし、任意の順序で実施することもできる（例えば、工程ａ）～工程ｃ）を最初に実施し、次に工程ｄ）、あるいは工程ｄ）を最初に実施し、次に工程ａ）～ｃ）を実施）。
【0048】
工程ｅ）
本工程は、本質的に、Ｅｔ３Ｎ、またはより好ましくはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと中間体２とを縮合させることを含む。縮合は、好ましくは、塩基および工程ｃ）から回収されたＭｅＣＮまたはＣ２－Ｃ４アルコール（イソプロパノールなど）中のエステル１Ａの溶液と、工程ｄ）から直接回収されたＤＭＡＣ中の中間体２の溶液とを混和することによって実行され、ＭｅＣＮ／ＤＭＡＣまたはアルコール／ＤＭＡＣ有機溶媒の混合物中の式３の保護されたリガンドを含む原溶液（または粗製物）を得、次いでこれを精製する。
本工程は、本質的に、Ｅｔ３Ｎ、またはより好ましくはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと中間体２とを縮合させることを含む。縮合は、好ましくは、塩基および工程ｃ）から回収されたＭｅＣＮまたはＣ２－Ｃ４アルコール（イソプロパノールなど）中のエステル１Ａの溶液と、工程ｄ）から直接回収されたＤＭＡＣ中の中間体２の溶液とを混和することによって実行され、ＭｅＣＮ／ＤＭＡＣまたはアルコール／ＤＭＡＣ有機溶媒の混合物中の式３の保護されたリガンドを含む原溶液（または粗製物）を得、次いでこれを精製する。
【0049】
一実施形態では、縮合反応から生じる有機粗溶液は、水で希釈するかまたは部分的に濃縮した後、水または水性溶媒混合物、好ましくは水／ＭｅＣＮで希釈し、水／有機粗製物、または本明細書で互換的に使用される水性粗製物が得られる。
【0050】
好ましい実施形態では、このようにして得られた水／有機粗製物、または好ましくは縮合反応から生じる有機粗製物に、ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩を含む反応塩の沈殿を促す水溶液を添加した後、沈殿を濾過によって除去し、水／有機濾過溶液が得られる。水／有機粗製物または水／有機濾過溶液は、次に、好ましくはクロマトグラフィーによって精製される。
【0051】
一実施形態では、塩酸塩の沈殿を促すために使用される水溶液は、アンモニア水である。
【0052】
より具体的には、本製造方法の工程ｅ）は、好ましくは：
ｅ１）工程ｄ）で得た式２の中間体化合物を、塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、工程ｃ）で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと縮合させ、有機溶媒混合物中の式３の縮合生成物および反応塩を含む有機粗溶液を得ること、ならびに任意で有機粗製物を濃縮すること；
ｅ２）工程ｅ１）の有機粗製物を、水または水／有機溶媒混合物、好ましくは水／ＭｅＣＮで希釈し、水／有機粗製物を得ること；
ｅ３）場合により、水／有機粗製物に、反応塩の沈殿を促す水溶液を添加し、濾過によって沈殿を除去し、水／有機濾過溶液を得ること；または
ｅ４）反応塩の沈殿を促す水溶液で、工程ｅ１）の有機粗製物を希釈し、濾過によって沈殿を除去し、水／有機濾過溶液を得ること；
ｅ５）工程ｅ２）の水／有機粗製物、または工程ｅ３）もしくはｅ４）の水／有機濾過溶液を精製して、保護された生成物の単離またはさらなる精製を必要とすることなく次の脱保護工程で使用し得る、水／有機溶媒混合物中の式３の保護されたリガンドの溶液を得ること；および
ｅ６）任意で混合物から有機溶媒を除去して、保護された生成物の単離またはさらなる精製を必要とすることなく次の脱保護工程で使用される、水中、またはより一般的に水性溶媒中の式３の保護されたリガンドの溶液を得ること
を含む。
ｅ１）工程ｄ）で得た式２の中間体化合物を、塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、工程ｃ）で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと縮合させ、有機溶媒混合物中の式３の縮合生成物および反応塩を含む有機粗溶液を得ること、ならびに任意で有機粗製物を濃縮すること；
ｅ２）工程ｅ１）の有機粗製物を、水または水／有機溶媒混合物、好ましくは水／ＭｅＣＮで希釈し、水／有機粗製物を得ること；
ｅ３）場合により、水／有機粗製物に、反応塩の沈殿を促す水溶液を添加し、濾過によって沈殿を除去し、水／有機濾過溶液を得ること；または
ｅ４）反応塩の沈殿を促す水溶液で、工程ｅ１）の有機粗製物を希釈し、濾過によって沈殿を除去し、水／有機濾過溶液を得ること；
ｅ５）工程ｅ２）の水／有機粗製物、または工程ｅ３）もしくはｅ４）の水／有機濾過溶液を精製して、保護された生成物の単離またはさらなる精製を必要とすることなく次の脱保護工程で使用し得る、水／有機溶媒混合物中の式３の保護されたリガンドの溶液を得ること；および
ｅ６）任意で混合物から有機溶媒を除去して、保護された生成物の単離またはさらなる精製を必要とすることなく次の脱保護工程で使用される、水中、またはより一般的に水性溶媒中の式３の保護されたリガンドの溶液を得ること
を含む。
【0053】
縮合反応は、好ましくは、塩基、および本製造方法の工程ｃ）から回収されたＭｅＣＮまたはＣ２－Ｃ４アルコール（例えばイソプロパノール）中にエステル１Ａを含む溶液を、工程ｄ）から回収されたＤＭＡＣ中の式２の中間体化合物を含む溶液に添加することによって実行される。
【0054】
塩基およびエステル１Ａの好適な量は、反応させるＤ－グルカミンの量に対して好都合に決定される。一実施形態では、縮合反応は、反応させる出発物質のＤ－グルカミンの１モル当たり、１．６～２．４モル、好ましくは約１．８モルのエステル１Ａ、および２～４モル、好ましくは約２．３モルのＤＩＰＥＡを使用することによって実行される。
【0055】
添加は、好ましくは４０～５０℃の温度で実施される。次に、縮合反応は、５０～８０℃、好ましくは６５～７５℃の温度で、例えば６０～８０時間、好ましくは７０～７５時間実行され、ＭｅＣＮ／ＤＭＡＣまたはアルコール／ＤＭＡＣ溶媒混合物中の所望の式３の縮合生成物および塩酸塩を含む原溶液を得る。
【0056】
一実施形態では、次に、原溶液は水で希釈され、好ましくは、約２５～３０％、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）の濃度を有する水／有機粗製物を得る。好ましい一実施形態では、水性粗製物は、重量で、混合物中の有機溶媒、具体的にはＭｅＣＮの量と少なくとも等しい量の水を含み；より好ましくは、粗製物は、約６０：４０の水：ＭｅＣＮ比を有する。
【0057】
水／有機粗製物は、次に、好ましくはクロマトグラフィーによって、より好ましくは樹脂で、さらにより好ましくはＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００などの吸着性樹脂で精製される。好ましい実施形態では、水性粗製物は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００などの吸着性樹脂で、水／ＭｅＣＮ混合物を溶離液として使用することによって精製され、未反応のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａと純粋な縮合生成物の両方を、水／ＭｅＣＮ溶媒混合物中の別々の画分として得ることを可能とする。
【0058】
別の実施形態では、縮合反応から生じる原溶液は、最初に、少なくともＭｅＣＮを、例えば蒸留によって除去することによって濃縮される。濃縮された溶液は、次に、水または水：ＭｅＣＮの混合物で希釈され、上記の水：ＭｅＣＮ比を有する水／有機粗製物を得ることが可能であり、次に、これは上述したようにクロマトグラフィーによって精製される。
【0059】
縮合反応から得られる原液が溶媒混合物としてアルコール／ＤＭＡＣからなる場合、アルコールを除去し（例えば蒸留により）、次いで得られた溶液を水または水：ＭｅＣＮの混合物で希釈され、上記の水：ＭｅＣＮ比を有する水／有機粗製物を得ることが可能であり、次に、これは上述したようにクロマトグラフィーによって精製される。
【0060】
場合により、上述したように得られた水／有機粗製物は、アンモニア水などの水溶液を添加されてもよく、これは混合物の冷却によって、塩酸塩としての未反応ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの沈殿を促し、これを次に濾過によって除去し、再利用してもよい。大部分の塩化物塩を除いた濾過溶液は、次に、上述したようにクロマトグラフィーによって、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００樹脂などの吸着性樹脂で精製され、残留ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａおよび純粋な縮合生成物を、水／ＭｅＣＮなどの水／有機物の溶媒混合物中の別々の画分として得る。
【0061】
好ましい実施形態では、例えばアンモニア水を含む水溶液が、縮合反応から生じる有機原溶液に直接添加され、混合物の冷却によって、塩酸塩としての未反応ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの沈殿を促し、これを次に濾過によって除去し、再利用してもよい。大部分の塩化物塩を除いた濾液は、次に、上述したようにクロマトグラフィーによってＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００樹脂などの吸着性樹脂で精製され、残留ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａおよび純粋な縮合生成物を、水／ＭｅＣＮなどの水／有機物の溶媒混合物中の別々の画分として得る。
【0062】
場合により、純粋な画分からの、例えば減圧下での、有機溶媒の最終蒸留により、５～１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）の最終濃度を有する水溶液中の式３の縮合生成物が得られ、これは中間体の単離または追加の精製を必要とすることなく、後続する脱保護工程においてそのまま使用するのに適している。
【0063】
興味深いことに、上記手順の工程は、保護された縮合生成物３を水性溶媒または水性溶媒混合物中で得ることができ、したがって、水、より一般的には水性溶媒または水性溶媒混合物を、唯一のまたは主要な反応溶媒の１つとして使用することにより、その最終錯体５への脱保護および錯体化を実行することが可能になる。水性溶媒中の保護された縮合生成物３は、当業者に公知のさまざまな方法によって得ることができる。例えば、上述のように、例えば、工程ｄ）で得た式２の化合物と工程ｃ）で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを反応させることによって得られる式３の化合物の有機粗溶液は、水、水／有機溶媒混合物、または水溶液で希釈し、水／有機粗製物を得ることができる。有機溶媒を除去する前に、水／有機粗製物を、クロマトグラフィー、好ましくは樹脂、より好ましくはＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００などの吸着性樹脂を介して精製することができる。次に、有機溶媒を除去して、例えば減圧下での蒸留により、式３の化合物の水溶液を得ることができる。また、水性溶媒混合物中の保護された縮合生成物３は、当業者に公知のさまざまな方法によって得ることもできる。例えば工程ｄ）で得た式２の化合物と工程ｃ）で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａを反応させることによって得られる式３の化合物の有機粗溶液は、水、水／有機溶媒混合物、または水溶液で希釈することができ、その結果、生成物３を単離することなく、後続の工程で使用する水／有機溶液を得ることができる。
【0064】
したがって、本発明の好ましい態様によれば、本発明は、式３の化合物の溶液を、式３の化合物の水溶液、または式３の化合物の水性混合物に変換するさらなる工程を含む。好ましくは、このさらなる工程は：（ｉ）式３の化合物の溶液を、水、水／有機溶媒混合物、または水溶液で希釈し、水性混合物（または水／有機溶液）を得ること、および（ｉｉ）場合により、有機溶媒を、例えば蒸留によって除去して水溶液を得ることによって実行される。
【0065】
工程ｆ）
この工程は、カルボキシル保護基を除去することにより、式３の保護されたリガンドを脱保護し、遊離リガンド４の水溶液または水性混合物を得ることを含む。この反応は、好ましくは、本製造方法の工程ｅ）から直接回収された式３の保護されたリガンドを含む水溶液または混合物を酸性化することによって実施される。
一実施形態では、本製造方法の工程ｆ）は以下を含む：
ｆ１）工程ｅ）から回収された式３の化合物の水溶液または水性混合物に酸を添加し、遊離リガンド４の酸性溶液を得る；
ｆ２）酸性溶液に塩基を添加し、実質的に中和されたリガンド４の溶液を得る；および
ｆ３）中和溶液の精製とその後の任意の濃縮により、リガンドの単離を必要とせずに次の錯形成反応にそのまま使用できる遊離リガンド４を含む水溶液または水性混合物を得る。
この工程は、カルボキシル保護基を除去することにより、式３の保護されたリガンドを脱保護し、遊離リガンド４の水溶液または水性混合物を得ることを含む。この反応は、好ましくは、本製造方法の工程ｅ）から直接回収された式３の保護されたリガンドを含む水溶液または混合物を酸性化することによって実施される。
一実施形態では、本製造方法の工程ｆ）は以下を含む：
ｆ１）工程ｅ）から回収された式３の化合物の水溶液または水性混合物に酸を添加し、遊離リガンド４の酸性溶液を得る；
ｆ２）酸性溶液に塩基を添加し、実質的に中和されたリガンド４の溶液を得る；および
ｆ３）中和溶液の精製とその後の任意の濃縮により、リガンドの単離を必要とせずに次の錯形成反応にそのまま使用できる遊離リガンド４を含む水溶液または水性混合物を得る。
【0066】
一実施形態では、式３の保護された化合物を含む溶液は、酸、例えば３４％ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化される。酸性化は、大過剰のＨＣｌ（例えば、保護された化合物３のモル量の３０～１００倍、好ましくは３０～８０倍、より好ましくは４０～５０倍）を使用して行われる。
【0067】
酸の添加は２０～３５℃、好ましくは３０～３５℃の温度で行う。次いで、得られた溶液を、３０～４０℃で、１０～３６時間、好ましくは２５～３０時間撹拌下に維持し、例えばクロマトグラフィーによりリガンドの脱保護を行う。
【0068】
次いで、酸性溶液を例えば２５℃に冷却し、塩基、好ましくはＮａＯＨを加えて中和し、最終ｐＨが６．５～７．５の原液を得、これを精製する。
【0069】
好ましくは、精製工程には、ｉ）中和溶液を蒸留して、生成したｔ－ブタノールを除去する、ｉｉ）蒸留残留物を脱塩する、ｉｉｉ）脱塩した溶液をクロマトグラフィーで精製することが含まれる。
【0070】
特に、一実施形態では、塩基の添加により得られた溶液をまず蒸留し、好ましくは４０～６０℃の温度で、生成したｔ－ブタノールを除去する。次いで、蒸留残留物を、好ましくはナノ濾過によって脱塩し、回収した溶液を精製する。
【0071】
一実施形態では、ナノ濾過によって得られた溶液は、まず、例えば、４０～６０℃、好ましくは約５０℃にて、減圧下、好ましくは２３～２７％（ｗ／ｗ）の濃度まで濃縮した後、樹脂、より好ましくはＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００での溶出によって精製する。溶出液は、任意にカルボプロン４Ｎなどの活性炭で処理し、約５０℃にて減圧下で濃縮し、最終濃度が好ましくは８～２５％の式４のリガンドを含む水溶液または水性混合物を得、リガンドを単離することなく、次の錯形成反応にそのまま使用する。
【0072】
有利には、上記手順は、水を単独でまたは主要な反応溶媒の１つとして使用することを含み、その結果、有機溶媒、特に上述の先行技術のプロセスに必要とされるＤＣＭのような危険性の高い溶媒や、ＴＦＡ、ＴＩＰＳなどの危険性の高い反応物の使用が回避または低減することができる。これらの危険性の高い物質は取り扱いが難しく大規模製造には適さない。その上、この工程は、水溶液または水性混合物中で所望のリガンドが得られ、単離を必要とすることなく、錯体化反応にそのまま使用できる。
【0073】
工程ｇ）
本工程は、式４の二量体リガンドをガドリニウムイオンと錯形成させ、所望のキレート錯体５を含む水溶液または水性混合物を得ることを含む。
より具体的には、好ましくは、以下の工程を含む：
ｇ１）工程ｆ）から回収したリガンドを含む溶液に、ＧｄＣｌ３などのガドリニウム塩を添加して、二量体キレート錯体５を含む混合物を得る；
ｇ２）塩基を添加して、ｐＨ約５～約７の混合物を得る；
ｇ３）混合物を精製し、式５の二量体錯体を含む溶液を得る；および
ｇ４）回収した溶液を濃縮する。
本工程は、式４の二量体リガンドをガドリニウムイオンと錯形成させ、所望のキレート錯体５を含む水溶液または水性混合物を得ることを含む。
より具体的には、好ましくは、以下の工程を含む：
ｇ１）工程ｆ）から回収したリガンドを含む溶液に、ＧｄＣｌ３などのガドリニウム塩を添加して、二量体キレート錯体５を含む混合物を得る；
ｇ２）塩基を添加して、ｐＨ約５～約７の混合物を得る；
ｇ３）混合物を精製し、式５の二量体錯体を含む溶液を得る；および
ｇ４）回収した溶液を濃縮する。
【0074】
この反応は、好ましくは、前工程で回収したリガンドを含む溶液に直接ＧｄＣｌ３を添加することにより行われる。添加は、好ましくは２５～４５℃の温度で行われる。リガンドの網羅的に錯体化させるのに必要なＧｄＣｌ３の量は、例えば硫酸銅を滴定剤として用いるなど、公知の手順に従うガンド溶液の滴定によって決定される。
【0075】
一実施形態では、式４のリガンドと添加したＧｄＣｌ３との比は、１：１．９８～１：２．０２（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であり、より好ましくは、添加したランタニドイオンを確実に消費するために１：２．００である。
【0076】
添加後、得られた混合物のｐＨを、塩基、好ましくはＮａＯＨの添加によって、約５～約７．５の範囲に調整する。
【0077】
例えば、一実施形態では、ＧｄＣｌ３を、例えば２０～２５℃の温度でリガンド溶液に添加する。得られた混合物は、ＮａＯＨを添加してｐＨ７～７．５、例えばｐＨ約７に調整した後、２０～２５℃にて約２５時間撹拌しながら維持し、リガンドの網羅的錯体形成を達成させる。
【0078】
別の一実施形態では、ＧｄＣｌ３と、ｐＨを所望の中性の値に維持するのに必要な量のＮａＯＨを同時に添加した後、混合物を上記のように約２５時間撹拌しながら維持する。
【0079】
好ましい実施形態では、ＧｄＣｌ３を添加して得られた混合物を、ｐＨ約５～約６、好ましくは５～５．６、より好ましくは約５．３に調整した後、約４０℃にて１～４時間、例えば約２時間撹拌しながら維持する。次いで、フリーのＧｄ３＋、リガンドまたは部分的に錯体化したリガンドなど、残留する遊離化学種の存在を、例えば滴定および／またはＨＰＬＣ法によって評価し、計算した量のリガンドまたはＧｄＣｌ３を添加することによって補正し、式５の二量体錯体を含む水溶液または水性混合物を得、次いでこれを精製する。
【0080】
精製は、好ましくはクロマトグラフィーによって、好ましくは樹脂で実施される。
【0081】
一実施形態において、精製は、錯形成反応から生じる混合物を、ポリマー樹脂、好ましくはＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００樹脂で溶出することを含む。
【0082】
別の実施形態では、精製は、例えばＨｉ Ｔｒａｐ ＩＭＡＣ ＦＦ、Ｌｅｗａｔｉｔ ＭｏｎｏＰｌｕｓ ＴＰ ２６０、Ｌｅｗａｔｉｔ ＴＰ ２０８、ＩＲＣ７４８Ｉ、ＤＩＡＩＯＮ ＣＲ１１、ＳｉｌｉａＭｅｔｓ ＡＭＰＡおよびＳｉｌｉａＭｅｔｓ ＤＯＴＡ、好ましくはＤｉａｉｏｎ ＣＲ１１およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＣ７４８から選択されるキレート化樹脂での、錯体化反応から生じる混合物の第１の溶離を含み、遊離ガドリニウム含有量を最小限度に抑え、回収された溶離液の、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００樹脂などのポリマー樹脂での追加の精製を可能にする。
【0083】
実際の実施では、ほぼ中性のｐＨ値に調整された混合物は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００樹脂での溶離によって適切に精製される。
【0084】
あるいは、より低い値（例えば５～５．６）への溶液ｐＨの調節から生じる混合物は、好ましくはＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＣ７４８またはＤｉａｉｏｎ ＣＲ１１樹脂などのキレート化樹脂で最初に溶離される。回収された溶離液は、次に、好ましくは、約５．５～６のｐＨ値に再調整され、好ましくは減圧下で５０℃にて濃縮されて、好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）の濃度を有する二量体錯体の水溶液または水性混合物を得て、これは次にＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００樹脂で精製される。
【0085】
回収された画分は、次に、活性炭で処理し、濾過してもよい。得られた濾過溶液は、次に、好ましくは、例えば減圧下４５～５５℃にて蒸留によって濃縮し、約２５％（ｗ／ｗ）の最終濃度を有する二量体錯体５の溶液を得る。
【0086】
工程ｈ）
次に、工程ｈ）に従って式５の二量体錯体が単離される。錯体は、例えば凍結乾燥によって、または噴霧乾燥によって、工程ｇ）で得た水溶液または水性混合物から単離され得る。好ましい一実施形態では、所望の二量体錯体は、本製造方法の工程ｇ）から直接回収された溶液を噴霧乾燥することによって、白色固体として得られる。
次に、工程ｈ）に従って式５の二量体錯体が単離される。錯体は、例えば凍結乾燥によって、または噴霧乾燥によって、工程ｇ）で得た水溶液または水性混合物から単離され得る。好ましい一実施形態では、所望の二量体錯体は、本製造方法の工程ｇ）から直接回収された溶液を噴霧乾燥することによって、白色固体として得られる。
【0087】
遊離塩基ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａとして限定した反応物から決定される本製造方法の全体の収率は、少なくとも２０％、好ましくは２５％、より好ましくは約２８％、あるいはさらに＞２９％である。
【0088】
興味深いことに、上記方法は、ワンポットで実施される工程を含み、これは大規模での実施に好適であり、調製された前駆物質（式１Ａの化合物など）または反応中間体のいずれも単離を必要としない。結果として、本発明の合成手法の目的は、ＷＯ２０１７０９８０４４に開示されたプロセスと比較して、最終生成物の全体の収率が少なくとも約１８％増大することを可能にする。
【0089】
加えて、中間体の単離がないことから、全体のプロセス時間の低減が可能となる。
【0090】
さらに、提案された製造方法は、カップリング生成物３の調製に続く全ての工程において、反応溶媒として水、またはより一般に水性溶媒もしくは水性溶媒混合物の使用を含む。具体的には、式３の化合物を工程ｅ）において有機溶媒中で調製する場合、例えば、工程ｄ）で得た式２の化合物と、工程ｃ）で得たＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａとを反応させることによって調製される場合、有機溶媒は、当業者に公知の方法によって、水性溶媒または水性混合物に置換し、例えば最初に、式３の化合物の有機溶液を、水、水／有機溶媒混合物、または水溶液で希釈することによって、次に有機溶媒を任意で除去することによって、式３の化合物の水溶液を得る。
【0091】
カップリングの調製に続く全ての工程において、反応溶媒として水性溶媒または水性溶媒混合物を使用することは、特に費用、環境への影響、工業的規模での実施の容易さの観点から非常に有利である。実際、ＷＯ２０１７／０９８０４４に開示されたプロセスは、ＤＣＭのような溶媒と、ＴＦＡやＴＩＰＳのような材料を用いているが、これらは高価であることに加え、特に工業規模でプロセスをスケールアップする場合には取り扱いが難しい。これらの溶剤や材料は、作業員の健康にとって安全ではないかもしれない。これに対し、本発明の製造方法は、式３の化合物の調製に続く全ての工程において、水性溶媒または水性溶媒混合物を使用することによって、有機溶媒の使用を回避するまたは大いに低減するため、大規模で作業するのに、例えば産業プロセスでの実施には好適であり、容易に実施できる。さらに、本発明の製造方法によって、驚いたことに、式３の化合物の調製に続き、水性溶媒または水性溶媒混合物のみを使用することを含む場合でも、単離された二量体錯体の非常に高い収率、特に、先行技術の製造法の収率より高い収率がもたらされる。また、本発明の製造方法は、より多くの水性溶媒または水性溶媒混合物を使用することにより、有害な溶媒やおよび材料の使用を低減し、従って、先行技術の製造法と比較して、コスト、環境および安全性の観点から有利である。
【0092】
エピクロロヒドリン、Ｄ－グルカミン、およびＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩などの反応物を含む、全ての溶媒および出発物質は、市販されているか、または公知の手順により得ることができる。
【0093】
好ましい実施形態では、エステル１Ａの溶液の調製のための出発物質として使用されるＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの臭化水素酸塩は、特許出願ＷＯ２０２１／１１６１６５（本出願と同一出願人）に記載される製造方法および本明細書の実験の項において以下に例示される製造方法を使用することによって調製され、使用まで保存される。
【0094】
本発明の範囲を限定することなく、より詳細を例示することを目的として、本発明の製造方法の好ましい実施形態の非限定的な実施例を以下の項に記載する。
【0095】
実験パート
略語および用語の定義
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＤＯ３Ａ ｔＢｕ）：１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸トリ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル－ＨＢｒ（ＤＯ３Ａ ｔＢｕ－ＨＢｒ）：１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸トリ－ｔｅｒｔ－ブチル臭化水素酸塩
ＴＡＺＡ： １，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン
ｔＢｕＯＫ： カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＤＭＡＣ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＣ： ジクロロメタン
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＧｄＣｌ３： 塩化ガドリニウム
ＨＣｌ： 塩酸
ＫＯＨ： 水酸化カリウム
ＡＣＮ／ＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３： 炭酸ナトリウム
ＮＨ３： アンモニア
ＭＲＩ： 磁気共鳴画像法
ＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＭＴＢＥ： メチルｔ－ブチルエーテル
ＮＭＭ： Ｎ－メチルモルホリン
Ｋ２ＣＯ３： 炭酸カリウム
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ： トリイソプロピルシラン
ＦＬＤ： 蛍光検出器
ＵＶ／Ｖｉｓ： 紫外／可視
略語および用語の定義
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＤＯ３Ａ ｔＢｕ）：１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸トリ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル－ＨＢｒ（ＤＯ３Ａ ｔＢｕ－ＨＢｒ）：１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸トリ－ｔｅｒｔ－ブチル臭化水素酸塩
ＴＡＺＡ： １，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン
ｔＢｕＯＫ： カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＤＭＡＣ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＣ： ジクロロメタン
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＧｄＣｌ３： 塩化ガドリニウム
ＨＣｌ： 塩酸
ＫＯＨ： 水酸化カリウム
ＡＣＮ／ＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３： 炭酸ナトリウム
ＮＨ３： アンモニア
ＭＲＩ： 磁気共鳴画像法
ＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＭＴＢＥ： メチルｔ－ブチルエーテル
ＮＭＭ： Ｎ－メチルモルホリン
Ｋ２ＣＯ３： 炭酸カリウム
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ： トリイソプロピルシラン
ＦＬＤ： 蛍光検出器
ＵＶ／Ｖｉｓ： 紫外／可視
【0096】
得られた化合物のＨＰＬＣ特徴付け
一般的手順
手順１：ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルのＨＰＬＣ特徴付けおよび分析
クロマトグラフィー条件
ＨＰＬＣシステム 溶媒デリバリー系、オートサンプラー、カラム恒温装置、脱ガス装置およびダイオードアレイ検出器もしくは可変波長検出器（または同等のもの）を装備した液体クロマトグラフ（例えばＡｇｉｌｅｎｔ １１００）。
固定相：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ ８、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ
カラム温度 ４５℃
移動相： Ａ：０．０１ＭのＫ２ＨＰＯ４、０．０１７ＭのＨ３ＰＯ４
Ｂ：アセトニトリル
溶離：勾配 時間（分） ％Ｂ
０ ５
３０ ８０
３５ ８０
３８ ５
４５ ５
流速 １ｍＬ／分
温度 ４５℃
検出 ＵＶ、２１０ｎｍ、Ｂｗ＝８ｎｍ；参照 ３６０ｎｍ、Ｂｗ＝１００ｎｍ
注入容量 １０μＬ
停止時間 ３５分
参照ピーク ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ
保持時間 ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ 約１４～１５分
一般的手順
手順１：ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルのＨＰＬＣ特徴付けおよび分析
クロマトグラフィー条件
ＨＰＬＣシステム 溶媒デリバリー系、オートサンプラー、カラム恒温装置、脱ガス装置およびダイオードアレイ検出器もしくは可変波長検出器（または同等のもの）を装備した液体クロマトグラフ（例えばＡｇｉｌｅｎｔ １１００）。
固定相：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ ８、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ
カラム温度 ４５℃
移動相： Ａ：０．０１ＭのＫ２ＨＰＯ４、０．０１７ＭのＨ３ＰＯ４
Ｂ：アセトニトリル
溶離：勾配 時間（分） ％Ｂ
０ ５
３０ ８０
３５ ８０
３８ ５
４５ ５
流速 １ｍＬ／分
温度 ４５℃
検出 ＵＶ、２１０ｎｍ、Ｂｗ＝８ｎｍ；参照 ３６０ｎｍ、Ｂｗ＝１００ｎｍ
注入容量 １０μＬ
停止時間 ３５分
参照ピーク ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ
保持時間 ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕ 約１４～１５分
【0097】
手順２：中間体２の形成をモニターするためのＨＰＬＣ法
この方法は、Ｄ－グルカミンのアルキル化の終了時および水の蒸留後に、混合物をモニターするために利用される。
クロマトグラフィー条件
ＨＰＬＣシステム：溶媒デリバリー系、オートサンプラー、カラム恒温装置、脱ガス装置およびダイオードアレイ検出器もしくは可変波長検出器（または同等のもの）を装備した液体クロマトグラフ（例えばＡｇｉｌｅｎｔ １１００）
固定相： ＳｅＱｕａｎｔ ＺＩＣ－ｃＨｉｌｉｃ ３μｍ、１５０×２．１ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ Ｐ．Ｎ．１．５０６５８．０００１）
カラム温度： ４０℃
移動相： 勾配溶離
溶離液Ａ＝５ｍＭの酢酸アンモニウム
溶離液Ｂ＝ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、７５／２５
溶離：勾配 時間（分） ％Ｂ
０ ９７
５ ９７
３０ ２０
４０ ２０
４５ ９７
６０ ９７
流速： ０．２５ｍＬ／分
検出： ＵＶ、２１０～２４０ｎｍ
注入容量：１０μＬ
実施時間：６０分
希釈溶液 ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、７５／２５
試料調製：２００μＬの５ｍＭの酢酸アンモニウム溶液を、７５μＬの混合物に添加し、希釈溶液で５ｍＬまで希釈する。
この方法は、Ｄ－グルカミンのアルキル化の終了時および水の蒸留後に、混合物をモニターするために利用される。
クロマトグラフィー条件
ＨＰＬＣシステム：溶媒デリバリー系、オートサンプラー、カラム恒温装置、脱ガス装置およびダイオードアレイ検出器もしくは可変波長検出器（または同等のもの）を装備した液体クロマトグラフ（例えばＡｇｉｌｅｎｔ １１００）
固定相： ＳｅＱｕａｎｔ ＺＩＣ－ｃＨｉｌｉｃ ３μｍ、１５０×２．１ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ Ｐ．Ｎ．１．５０６５８．０００１）
カラム温度： ４０℃
移動相： 勾配溶離
溶離液Ａ＝５ｍＭの酢酸アンモニウム
溶離液Ｂ＝ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、７５／２５
溶離：勾配 時間（分） ％Ｂ
０ ９７
５ ９７
３０ ２０
４０ ２０
４５ ９７
６０ ９７
流速： ０．２５ｍＬ／分
検出： ＵＶ、２１０～２４０ｎｍ
注入容量：１０μＬ
実施時間：６０分
希釈溶液 ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、７５／２５
試料調製：２００μＬの５ｍＭの酢酸アンモニウム溶液を、７５μＬの混合物に添加し、希釈溶液で５ｍＬまで希釈する。
【0098】
手順３：中間体３の形成および精製をモニターするためのＨＰＬＣ法
一般手順
この方法は、中間体３の形成および精製の工程をモニターするために使用される。
分析条件
ＨＰＬＣシステム 液体クロマトグラフ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
固定相：Ｇｅｍｉｎｉ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、アイテム ００Ｇ－４４３５－ＥＯ）
カラム温度 ４０℃
移動相：Ａ：移動相Ａ
Ｂ：ＭｅＣＮ
溶離：勾配 時間（分） ％Ｂ
０ ４０
５ ４０
３０ ９０
３５ ９０
３６ ４０
４５ ４０
流速 ０．７ｍＬ／分
検出 ＵＶ／２１０ｎｍ
注入容量 １０μＬ
停止時間 ４５分
ＩＮＴ ２ Ｒｔ ２１分
一般手順
この方法は、中間体３の形成および精製の工程をモニターするために使用される。
分析条件
ＨＰＬＣシステム 液体クロマトグラフ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
固定相：Ｇｅｍｉｎｉ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、アイテム ００Ｇ－４４３５－ＥＯ）
カラム温度 ４０℃
移動相：Ａ：移動相Ａ
Ｂ：ＭｅＣＮ
溶離：勾配 時間（分） ％Ｂ
０ ４０
５ ４０
３０ ９０
３５ ９０
３６ ４０
４５ ４０
流速 ０．７ｍＬ／分
検出 ＵＶ／２１０ｎｍ
注入容量 １０μＬ
停止時間 ４５分
ＩＮＴ ２ Ｒｔ ２１分
【0099】
移動相Ａ
溶液の調製
１０００ｍＬのメスフラスコに、２．０ｇの酢酸アンモニウムを正確に量り取り、次に水で定容まで希釈する。１０００ｍＬのメスフラスコに、６００ｍＬの酢酸アンモニウム溶液および３００ｍＬのメタノールを移す。３０分間、超音波処理する。
溶液の調製
１０００ｍＬのメスフラスコに、２．０ｇの酢酸アンモニウムを正確に量り取り、次に水で定容まで希釈する。１０００ｍＬのメスフラスコに、６００ｍＬの酢酸アンモニウム溶液および３００ｍＬのメタノールを移す。３０分間、超音波処理する。
【0100】
手順４：キレートリガンド４の形成および精製をモニターするためのＨＰＬＣ法
一般手順
二量体リガンド４の形成および精製を、２１０ｎｍにおけるＵＶ検出を備える逆相ＨＰＬＣによってモニターした。
分析条件
ＨＰＬＣシステム 液体クロマトグラフ Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
固定相：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ、４μｍ、１５０×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、アイテム００Ｆ－４３３６－ＥＯ）
カラム温度 ４０℃
移動相：Ａ：１０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４
Ｂ：メタノール
溶離：勾配 時間（分） ％Ｂ
０ ０
５ ０
３５ ６０
４０ ６０
４１ ８０
４６ ８０
４７ ０
６０ ０
流速 ０．８ｍＬ／分
検出 ＵＶ／２１０ｎｍ
注入容量 １０μＬ
停止時間 ６０分
化合物４ Ｒｔ ２．４分
一般手順
二量体リガンド４の形成および精製を、２１０ｎｍにおけるＵＶ検出を備える逆相ＨＰＬＣによってモニターした。
分析条件
ＨＰＬＣシステム 液体クロマトグラフ Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
固定相：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ、４μｍ、１５０×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、アイテム００Ｆ－４３３６－ＥＯ）
カラム温度 ４０℃
移動相：Ａ：１０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４
Ｂ：メタノール
溶離：勾配 時間（分） ％Ｂ
０ ０
５ ０
３５ ６０
４０ ６０
４１ ８０
４６ ８０
４７ ０
６０ ０
流速 ０．８ｍＬ／分
検出 ＵＶ／２１０ｎｍ
注入容量 １０μＬ
停止時間 ６０分
化合物４ Ｒｔ ２．４分
【実施例】
【0101】
実施例１：ＤＯ３Ａ－トリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩の合成
出発物質のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩の合成を、ＷＯ２０２１１１６１６５に記載の手順を使用することによって実施した。具体的には：ＤＭＡＣ（９８．０７ｋｇ；１０４．３３Ｌ）中の市販のＴＡＺＡ（１４．３９ｋｇ；８３．５３ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１．５８ｋｇ；２６３．１２ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＡＣ（５０．７２ｋｇ；５３．９６Ｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１．３２ｋｇ；２６３．１２ｍｏｌ）の溶液を、１０℃で２．５時間かけて添加した。次に、温度を２５℃まで上昇させ、混合物をこの温度で２４時間撹拌した。次に、水（５７．５６ｋｇ）を０．５時間で添加し、２時間後に混合物を遠心分離にかけ、水で洗浄した（５７ｋｇで２回）。湿潤固体を減圧下で乾燥させ、３６．６２ｋｇ；６１．４８ｍｏｌのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩（７３．６％収率）を得た。生成物のＨＰＬＣによって決定した分析結果（標準に対する）は、１００％ｗ／ｗであり；ＮＭＲによって決定した分析結果（標準に対する）は、９９．８６％ｗ／ｗである。
出発物質のＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩の合成を、ＷＯ２０２１１１６１６５に記載の手順を使用することによって実施した。具体的には：ＤＭＡＣ（９８．０７ｋｇ；１０４．３３Ｌ）中の市販のＴＡＺＡ（１４．３９ｋｇ；８３．５３ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１．５８ｋｇ；２６３．１２ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＡＣ（５０．７２ｋｇ；５３．９６Ｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１．３２ｋｇ；２６３．１２ｍｏｌ）の溶液を、１０℃で２．５時間かけて添加した。次に、温度を２５℃まで上昇させ、混合物をこの温度で２４時間撹拌した。次に、水（５７．５６ｋｇ）を０．５時間で添加し、２時間後に混合物を遠心分離にかけ、水で洗浄した（５７ｋｇで２回）。湿潤固体を減圧下で乾燥させ、３６．６２ｋｇ；６１．４８ｍｏｌのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル臭化水素酸塩（７３．６％収率）を得た。生成物のＨＰＬＣによって決定した分析結果（標準に対する）は、１００％ｗ／ｗであり；ＮＭＲによって決定した分析結果（標準に対する）は、９９．８６％ｗ／ｗである。
【0102】
実施例２：二量体化合物５の調製
二量体錯体化合物５を、以下のとおり
示され、以下の工程を含む合成手順を用いることによって得る。
ａ）塩１ＢのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａへの変換
ＤＯ３Ａ ３ｔ－Ｂｕ－ＨＢｒ（２３６．６８ｇ，０．４０ｍｏｌ）をリアクターに入れた。ＭＴＢＥ（３５０．２９ｇ）を加え、混合物を十分に撹拌した。懸濁液に、ＫＯＨの水溶液（７１０．０５ｇの水中、分析値８８％、０．８０ｍｏｌのＫＯＨ ５０．６７ｇ）を投入し、得られた混合物を撹拌しながら２３～２７℃にて２時間保持した。その後、攪拌を止め、上層の有機層と下層の水層の２層に分けた。水相を廃棄し、有機相をリアクターに回収した。定量的収率。
ａ１）イソプロパノールによる溶媒交換工程
実施例２ａ）の有機溶液にイソプロパノール（１６０．７０ｇ）を加え、蒸留によりＭＴＢＥを完全に除去した。ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕの最終溶液の分析値は、５６～６３％ｗ／ｗの範囲内であった。溶液中の１ＡのアッセイはＨＰＬＣ－ＵＶ法で測定した。
二量体錯体化合物５を、以下のとおり
【化11】
示され、以下の工程を含む合成手順を用いることによって得る。
ａ）塩１ＢのＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａへの変換
ＤＯ３Ａ ３ｔ－Ｂｕ－ＨＢｒ（２３６．６８ｇ，０．４０ｍｏｌ）をリアクターに入れた。ＭＴＢＥ（３５０．２９ｇ）を加え、混合物を十分に撹拌した。懸濁液に、ＫＯＨの水溶液（７１０．０５ｇの水中、分析値８８％、０．８０ｍｏｌのＫＯＨ ５０．６７ｇ）を投入し、得られた混合物を撹拌しながら２３～２７℃にて２時間保持した。その後、攪拌を止め、上層の有機層と下層の水層の２層に分けた。水相を廃棄し、有機相をリアクターに回収した。定量的収率。
ａ１）イソプロパノールによる溶媒交換工程
実施例２ａ）の有機溶液にイソプロパノール（１６０．７０ｇ）を加え、蒸留によりＭＴＢＥを完全に除去した。ＤＯ３Ａ ３ｔＢｕの最終溶液の分析値は、５６～６３％ｗ／ｗの範囲内であった。溶液中の１ＡのアッセイはＨＰＬＣ－ＵＶ法で測定した。
【0103】
ｂ）中間体２の合成
水（９９．３ｇ）中のＤ－グルカミン（４０．０ｇ；０．２２１ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（４０．０ｇ；０．０４３Ｌ）中のエピクロロヒドリン（４４．９ｇ；０．４８６ｍｏｌ）溶液に、２４℃で２時間かけて滴下した。混合物を１７時間攪拌した後、ＤＭＡＣを添加し（８０．０ｇ；０．０８５Ｌ）、水を減圧下５０℃で蒸留して、ＤＭＡＣ中の中間体２を得た（残留水分含量＜２．０％ｗ／ｗ）。
水（９９．３ｇ）中のＤ－グルカミン（４０．０ｇ；０．２２１ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（４０．０ｇ；０．０４３Ｌ）中のエピクロロヒドリン（４４．９ｇ；０．４８６ｍｏｌ）溶液に、２４℃で２時間かけて滴下した。混合物を１７時間攪拌した後、ＤＭＡＣを添加し（８０．０ｇ；０．０８５Ｌ）、水を減圧下５０℃で蒸留して、ＤＭＡＣ中の中間体２を得た（残留水分含量＜２．０％ｗ／ｗ）。
【0104】
ｃ）中間体２による化合物１Ａのアルキル化
ＤＩＰＥＡ（６５．３ｇ；０．５０５ｍｏｌ）および実施例２のａ２）に従って得られた１Ａの溶液を、実施例２のｂ）から回収した中間体２の溶液に５０℃で加える。この混合物を、ＨＰＬＣ－ＵＶ法で変換率をモニターしながら、７０℃で７２時間さらに撹拌し、２５℃に冷却した後、１６％ｗ／ｗアンモニア水溶液（０．２４０Ｌ）で希釈する。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌し、塩の沈殿を得、ろ過により除去する。濾液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標） １６００（３Ｌ；溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）でクロマトグラフィー精製する。純粋なフラクション（ＨＰＬＣ面積％≧９０）を集め、蒸留して有機溶媒を除去する。得られた残留物を減圧下５０℃にて濃縮し、最終濃度約１０％ｗ／ｗの保護されたリガンドの水溶液を得、次の工程でそのまま用いる。
ＤＩＰＥＡ（６５．３ｇ；０．５０５ｍｏｌ）および実施例２のａ２）に従って得られた１Ａの溶液を、実施例２のｂ）から回収した中間体２の溶液に５０℃で加える。この混合物を、ＨＰＬＣ－ＵＶ法で変換率をモニターしながら、７０℃で７２時間さらに撹拌し、２５℃に冷却した後、１６％ｗ／ｗアンモニア水溶液（０．２４０Ｌ）で希釈する。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌し、塩の沈殿を得、ろ過により除去する。濾液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標） １６００（３Ｌ；溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）でクロマトグラフィー精製する。純粋なフラクション（ＨＰＬＣ面積％≧９０）を集め、蒸留して有機溶媒を除去する。得られた残留物を減圧下５０℃にて濃縮し、最終濃度約１０％ｗ／ｗの保護されたリガンドの水溶液を得、次の工程でそのまま用いる。
【0105】
ｄ）中間体３の脱保護
３４％塩酸水溶液（４３１．５ｇ；４．０２３ｍｏｌ）を、温度を３０～３５℃に保ちながら、実施例２のｃ）で得た中間体３の溶液に加える。添加終了後、混合物を３７℃に加熱し、３６時間撹拌する。次いで、溶液を２５℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和し、副生成物として形成したｔ－ブタノールを蒸留により除去し、混合物をナノ濾過により脱塩する。次いで、混合物を減圧下５０℃で２４％ｗ／ｗの濃度まで部分濃縮し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００（１Ｌ；溶離液として水）でクロマトグラフィー精製する。ＨＰＬＣ－ＵＶでの評価により選択されたフラクションをチャコールで処理し、減圧下５０℃で濃縮し、目的のリガンド４（０．０７５ｍｏｌ）の１０％ｗ／ｗ水溶液を得た（滴定剤として硫酸銅水溶液を用いた電位差滴定により定量）。
３４％塩酸水溶液（４３１．５ｇ；４．０２３ｍｏｌ）を、温度を３０～３５℃に保ちながら、実施例２のｃ）で得た中間体３の溶液に加える。添加終了後、混合物を３７℃に加熱し、３６時間撹拌する。次いで、溶液を２５℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和し、副生成物として形成したｔ－ブタノールを蒸留により除去し、混合物をナノ濾過により脱塩する。次いで、混合物を減圧下５０℃で２４％ｗ／ｗの濃度まで部分濃縮し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００（１Ｌ；溶離液として水）でクロマトグラフィー精製する。ＨＰＬＣ－ＵＶでの評価により選択されたフラクションをチャコールで処理し、減圧下５０℃で濃縮し、目的のリガンド４（０．０７５ｍｏｌ）の１０％ｗ／ｗ水溶液を得た（滴定剤として硫酸銅水溶液を用いた電位差滴定により定量）。
【0106】
ｅ）錯形成
実施例４のｄ）で得た脱保護されたリガンド４の溶液を３７℃に加熱した後、温度を３７～４３℃の範囲に維持しながら、塩化ガドリニウム水溶液（溶液１４０．５ｇ；塩化ガドリニウム３９．５ｇ；０．１５０ｍｏｌ）を添加する。添加終了後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを５．３に調整する。混合物を４０℃で２時間維持し、常磁性錯体５を形成させる。遊離化学種の存在は、例えば滴定により評価する。次いで、この溶液を、Ｄｉａｉｏｎ ＣＲ１１キレート樹脂（０．１６Ｌ）で精製し、フリーのガドリニウム含量を減少させる。ロード後、樹脂を水で洗浄し、ｐＨを５．５に調整し、溶液を５０℃にて減圧下で濃縮して２５％ｗ／ｗの水溶液を得る。この溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００（３．３Ｌ；溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）にｐＨ６でロードする。ＨＰＬＣ－ＦＬＤおよびＵＶでの評価により選択されたフラクションをチャコールで処理し、得られた溶液を減圧下５０℃で蒸留する。最終の溶液（２５％ｗ／ｗ）を噴霧乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として単離する（８２．０ｇ、無水生成物として７４．６ｇに相当；滴定アッセイ：９９％ｗ／ｗ％、無水塩基）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体収率：２９％。
実施例４のｄ）で得た脱保護されたリガンド４の溶液を３７℃に加熱した後、温度を３７～４３℃の範囲に維持しながら、塩化ガドリニウム水溶液（溶液１４０．５ｇ；塩化ガドリニウム３９．５ｇ；０．１５０ｍｏｌ）を添加する。添加終了後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを５．３に調整する。混合物を４０℃で２時間維持し、常磁性錯体５を形成させる。遊離化学種の存在は、例えば滴定により評価する。次いで、この溶液を、Ｄｉａｉｏｎ ＣＲ１１キレート樹脂（０．１６Ｌ）で精製し、フリーのガドリニウム含量を減少させる。ロード後、樹脂を水で洗浄し、ｐＨを５．５に調整し、溶液を５０℃にて減圧下で濃縮して２５％ｗ／ｗの水溶液を得る。この溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００（３．３Ｌ；溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）にｐＨ６でロードする。ＨＰＬＣ－ＦＬＤおよびＵＶでの評価により選択されたフラクションをチャコールで処理し、得られた溶液を減圧下５０℃で蒸留する。最終の溶液（２５％ｗ／ｗ）を噴霧乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として単離する（８２．０ｇ、無水生成物として７４．６ｇに相当；滴定アッセイ：９９％ｗ／ｗ％、無水塩基）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体収率：２９％。
【0107】
実施例３：二量体化合物５の調製
二量体錯体化合物５は、実施例２で示された合成手順と以下の工程に従って得られる：
ｂ）中間体２の合成
水（１００．０ｇ）中のＤ－グルカミン（４０．０ｇ；０．２２１ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（４０．０ｇ；０．０４３Ｌ）中のエピクロロヒドリン（４４．９ｇ；０．４８６ｍｏｌ）の溶液に、２５℃で２時間かけて滴下した。混合物を１６時間撹拌した後、ＤＭＡＣ（８０．０ｇ；０．０８５Ｌ）を添加し、水を減圧下５０℃で蒸留して、ＤＭＡＣ中の中間体２の溶液を得た（残留水分含量＜２．０％ｗ／ｗ）。
二量体錯体化合物５は、実施例２で示された合成手順と以下の工程に従って得られる：
ｂ）中間体２の合成
水（１００．０ｇ）中のＤ－グルカミン（４０．０ｇ；０．２２１ｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（４０．０ｇ；０．０４３Ｌ）中のエピクロロヒドリン（４４．９ｇ；０．４８６ｍｏｌ）の溶液に、２５℃で２時間かけて滴下した。混合物を１６時間撹拌した後、ＤＭＡＣ（８０．０ｇ；０．０８５Ｌ）を添加し、水を減圧下５０℃で蒸留して、ＤＭＡＣ中の中間体２の溶液を得た（残留水分含量＜２．０％ｗ／ｗ）。
【0108】
ｃ）中間体２による化合物１Ａのアルキル化
ＤＩＰＥＡ（６５．３ｇ；０．５０５ｍｏｌ）および実施例２のａ２）で得られた１Ａの溶液を、実施例３の工程ｂ）から回収した中間体２の溶液に５０℃で加える。ＨＰＬＣ－ＵＶ法で変換をモニターしながら混合物を７５℃にて７０時間さらに撹拌した後、減圧下６０℃で部分的に濃縮する。２３℃まで冷却した後、予め調製した水（８０．０ｇ）とＭｅＣＮ（１２６．４ｇ；０．１６０Ｌ）の混合物、および２５％ｗ／ｗアンモニア水溶液（１４４．５ｇ；０．１６０Ｌ）を添加する。得られた混合物を２２℃で１４時間攪拌する。混合物をろ過し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００（３Ｌ；溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いてクロマトグラフィー精製する。溶出後、適切な純度（ＨＰＬＣ Ａｒｅａ ％≧９０）のフラクションを集め、有機溶媒を留去し、得られた溶液を減圧下５０℃で濃縮し、保護されたリガンド３の水溶液（濃度：１３％ｗ／ｗ）を得、次の工程でそのまま使用する。
ＤＩＰＥＡ（６５．３ｇ；０．５０５ｍｏｌ）および実施例２のａ２）で得られた１Ａの溶液を、実施例３の工程ｂ）から回収した中間体２の溶液に５０℃で加える。ＨＰＬＣ－ＵＶ法で変換をモニターしながら混合物を７５℃にて７０時間さらに撹拌した後、減圧下６０℃で部分的に濃縮する。２３℃まで冷却した後、予め調製した水（８０．０ｇ）とＭｅＣＮ（１２６．４ｇ；０．１６０Ｌ）の混合物、および２５％ｗ／ｗアンモニア水溶液（１４４．５ｇ；０．１６０Ｌ）を添加する。得られた混合物を２２℃で１４時間攪拌する。混合物をろ過し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００（３Ｌ；溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）を用いてクロマトグラフィー精製する。溶出後、適切な純度（ＨＰＬＣ Ａｒｅａ ％≧９０）のフラクションを集め、有機溶媒を留去し、得られた溶液を減圧下５０℃で濃縮し、保護されたリガンド３の水溶液（濃度：１３％ｗ／ｗ）を得、次の工程でそのまま使用する。
【0109】
ｄ）中間体３の脱保護
３４％塩酸水溶液（４３５．０ｇ；４．０５７ｍｏｌ）を、温度を３０℃～３５℃に保ちながら、実施例３の工程ｃ）で得た中間体３の溶液に加える。添加終了後、混合物を35℃で32時間攪拌する。次いで、溶液を２３℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和し、副生成物として生成したｔ－ブタノールを蒸留により除去し、混合物をナノろ過により脱塩する。次いで、混合物を減圧下５０℃で２２％ｗ／ｗの濃度まで部分濃縮し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００（１Ｌ；溶離液：水）でクロマトグラフィー精製する。ＨＰＬＣ－ＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、減圧下５０℃で濃縮して、目的のリガンド４（０．０７６ｍｏｌ）の２５％ｗ／ｗ水溶液を得た（滴定剤として硫酸銅水溶液を用いた電位差滴定により定量）。
３４％塩酸水溶液（４３５．０ｇ；４．０５７ｍｏｌ）を、温度を３０℃～３５℃に保ちながら、実施例３の工程ｃ）で得た中間体３の溶液に加える。添加終了後、混合物を35℃で32時間攪拌する。次いで、溶液を２３℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和し、副生成物として生成したｔ－ブタノールを蒸留により除去し、混合物をナノろ過により脱塩する。次いで、混合物を減圧下５０℃で２２％ｗ／ｗの濃度まで部分濃縮し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００（１Ｌ；溶離液：水）でクロマトグラフィー精製する。ＨＰＬＣ－ＵＶによる評価で選択したフラクションをチャコールで処理し、減圧下５０℃で濃縮して、目的のリガンド４（０．０７６ｍｏｌ）の２５％ｗ／ｗ水溶液を得た（滴定剤として硫酸銅水溶液を用いた電位差滴定により定量）。
【0110】
ｅ）錯形成
２５℃の脱保護されたリガンド４の溶液に、塩化ガドリニウム水溶液（溶液１４２．４ｇ、塩化ガドリニウム４０．１ｇ、０．１５２ｍｏｌ）を、温度を２３～２７℃の範囲に保ちながら加え、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．０～７．５に調整する。混合物を２５℃で２４時間維持し、常磁性錯体５を形成させる。遊離化学種の存在は、例えば滴定により評価する。得られた溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００（３．３Ｌ、溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）で精製する。ＨＰＬＣ－ＦＬＤとＵＶによる評価で選択されたフラクションをチャコールで処理し、得られた溶液を減圧下５０℃で蒸留する。最終溶液（２５％ｗ／ｗ）を噴霧乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として単離する（７３．５ｇ、無水生成物として６６．９ｇに相当；滴定アッセイ：９９％ｗ／ｗ％、無水塩基）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体収率：２６％。
２５℃の脱保護されたリガンド４の溶液に、塩化ガドリニウム水溶液（溶液１４２．４ｇ、塩化ガドリニウム４０．１ｇ、０．１５２ｍｏｌ）を、温度を２３～２７℃の範囲に保ちながら加え、３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．０～７．５に調整する。混合物を２５℃で２４時間維持し、常磁性錯体５を形成させる。遊離化学種の存在は、例えば滴定により評価する。得られた溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ（登録商標）１６００（３．３Ｌ、溶離液：水／ＭｅＣＮのグラジエント）で精製する。ＨＰＬＣ－ＦＬＤとＵＶによる評価で選択されたフラクションをチャコールで処理し、得られた溶液を減圧下５０℃で蒸留する。最終溶液（２５％ｗ／ｗ）を噴霧乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として単離する（７３．５ｇ、無水生成物として６６．９ｇに相当；滴定アッセイ：９９％ｗ／ｗ％、無水塩基）。
ＤＯ３Ａトリ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル１Ａからの全体収率：２６％。
【0111】
上記の実施例２および３と同様の結果は、例えば同時出願中のＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０７０８０１に開示されているのと同様の手順を実施することによって得ることができる。
【国際調査報告】