特表 2024-546853 補体Ｄ因子阻害剤及びその中間体の合成方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-26

(54)【発明の名称】補体Ｄ因子阻害剤及びその中間体の合成方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/02 20060101AFI20241219BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20241219BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20241219BHJP

   C07D 207/20 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20241219BHJP

【ＦＩ】

C07D209/02

C07D401/14

A61K31/506

C07D487/04 142

C07D207/20

A61P43/00 105

A61P37/02

A61K31/519

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024535420

(86)(22)【出願日】2022-12-13

(85)【翻訳文提出日】2024-06-13

(86)【国際出願番号】 US2022052695

(87)【国際公開番号】W WO2023114200

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】63/289,368

(32)【優先日】2021-12-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503102674

【氏名又は名称】アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ハシモト， アキヒロ

(72)【発明者】

【氏名】パードケー， アビナッシュ

(72)【発明者】

【氏名】ライ ユー， サンカッパ

(72)【発明者】

【氏名】チャンドラン， プラブー

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA04

4C086BC42

4C086CB05

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB01

4C086ZB07

(57)【要約】

本開示は、補体Ｄ因子阻害剤及びその中間体の合成方法を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製方法であって：

【化86】

式中、Ｐ^１は、ＨまたはＮ－保護基であり、Ｐ^２は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、前記方法が、式（ＶＩＩ）の化合物：

【化87】

を提供することを含み、式中、Ｐ^１が、ＨまたはＮ－保護基であり、Ｐ^２が、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、前記方法がまた、
前記式（ＶＩＩ）の化合物から前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成することを含み、前記式（ＶＩＩ）の化合物を形成することが、前記式（ＩＩ）の化合物をＳｉｍｍｏｎｓ－Ｓｍｉｔｈ反応条件下で反応させることを含む、前記調製方法。

【請求項2】

前記式（ＶＩＩ）の化合物をＳｉｍｍｏｎｓ－Ｓｍｉｔｈ反応条件下で反応させることが、前記式（ＶＩＩ）の化合物をジエチル亜鉛及びクロロヨードメタンと反応させることを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記式（ＶＩＩ）の化合物を提供することが、
式（ＶＩ）の化合物：

【化88】

を提供することを含み、式中、Ｐ^１がＮ－保護基であり、Ｐ^２がヒドロキシル保護基であり、前記方法がまた、
前記式（ＶＩ）の化合物を脱水反応に供することを含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記脱水反応が、前記式（ＶＩ）の化合物を、２，６－ルチジンの存在下で無水トリフルオロ酢酸と反応させることを含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記式（ＶＩ）の化合物を提供することが、
式（Ｖ）の化合物：

【化89】

を提供することを含み、式中、Ｐ^１がＮ－保護基であり、Ｐ^２がヒドロキシル保護基であり、前記方法がまた、
前記式（Ｖ）の化合物を還元剤と反応させることを含む、請求項３及び４に記載の方法。

【請求項6】

前記還元剤が超水素化物である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記式（Ｖ）の化合物を提供することが、
式（ＩＶ）の化合物：

【化90】

を提供することを含み、式中、Ｐ^１が、ＨまたはＮ－保護基であり、Ｐ^２が、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、前記方法がまた、
前記式（ＩＶ）の化合物を、水素化触媒の存在下で水素化分解反応に供することを含む、請求項５または６に記載の方法。

【請求項8】

前記水素化触媒が、パラジウム炭素である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記式（ＩＶ）の化合物を提供することが、
式（ＩＩＩ）の化合物：

【化91】

を提供することを含み、式中、Ｐ^１がＮ－保護基であり、Ｐ^２がヒドロキシル保護基であり、前記方法がまた、
前記式（ＩＩＩ）の化合物をＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬と反応させることを含む、請求項７または８に記載の方法。

【請求項10】

前記式（ＩＩＩ）の化合物を提供することが、
式（ＩＩＡ）の化合物：

【化92】

を提供することを含み、式中、Ｐ^２がヒドロキシル保護基であり、前記方法がまた、
前記式（ＩＩＡ）の化合物をＮ－保護試薬と反応させることを含むか、または
式（ＩＩＢ）の化合物：

【化93】

を提供することを含み、式中、Ｐ^１がＮ－保護基であり、前記方法がまた、
前記式（ＩＩＢ）の化合物をヒドロキシル保護試薬と反応させることを含む、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記式（ＩＩＩ）の化合物を提供することが、前記式（ＩＩＡ）の化合物を提供し、それをＮ－保護試薬と反応させることを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記式（ＩＩＡ）の化合物を提供することが、（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オンをヒドロキシル保護試薬と反応させることを含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記式（ＩＩＩ）の化合物を提供することが、前記式（ＩＩＢ）の化合物を提供し、それをヒドロキシル保護試薬と反応させることを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項14】

前記式（ＩＩＢ）の化合物を提供することが、（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オンをＮ－保護試薬と反応させることを含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

式（ＶＩＩＩ）のＰ^２がヒドロキシル保護基である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記方法がさらに、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させて、式（ＩＸ）の化合物：

【化94】

を形成することを含み、式中、Ｐ^１が、ＨまたはＮ－保護基である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

式（ＩＸ）のＰ^１がＮ－保護基である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記方法が、前記式（ＩＸ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を形成することをさらに含み、前記式（Ｉ）の化合物が、構造：

【化95】

であり、式中、Ｐ^１が、ＨまたはＮ－保護基であり、
前記式（Ｉ）の化合物を形成することが、前記式（ＩＸ）の化合物を酸化させることを含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記式（ＩＸ）の化合物を酸化することが、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル、次亜塩素酸ナトリウム、及び亜塩素酸ナトリウムの存在下で行われる、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記式（Ｉ）の化合物を有機アミンと反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の有機アンモニウム塩を形成し、
前記式（Ｉ）の化合物の有機アンモニウム塩を酸と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成することをさらに含む、請求項１８または１９に記載の方法。

【請求項21】

前記有機アミンがベンジルアミンであり、前記有機アンモニウム塩が、ベンジルアンモニウム塩である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

式（Ｉ）中のＰ^１がＮ－保護基であり、前記方法がさらに、前記式（Ｉ）の化合物を、式（Ｘ）の化合物：

【化96】

またはその塩とカップリングすることであって、式中、
Ｒ^１が、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２及びＲ^３の各々が、独立して、Ｈまたはメチルであり、
ｍが、０、１、または２であり、
Ｂが、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１４アリール、または任意に置換された５～１０員ヘテロシクリルである、前記カップリングを行って、
式（ＸＩ）の化合物：

【化97】

を形成することを含み、式中、
Ｐ^１がＮ－保護基であり、全ての他の可変要素が、式（Ｘ）について定義されるとおりであり、前記方法がまた、
前記式（ＸＩ）の化合物をＮ－保護基除去剤と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物：

【化98】

またはその塩を形成することを含み、式中、全ての可変要素が、式（ＸＩ）について定義されるとおりである、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩を、式（ＸＩＩＩ）の化合物：

【化99】

またはその塩とカップリングすることであって、式中、
Ｒ^４が、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ’であり、Ｒ_ａ及びＲ_ａ ^’の各々が、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、もしくは任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｂであり、
Ｒ_ｂがそれぞれ、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、及び任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８カルボシクリルから選択され、
Ｒ^５及びＲ^６の各々が、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｘ^１が、ＮまたはＣＲ_ｃであり、Ｒ_ｃが、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、
Ｘ^２及びＸ^５の各々が、独立して、ＮまたはＣＲ_ｄであり、各Ｒ_ｄが、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８カルボシクリル、及び任意に置換された５～８員ヘテロアリールから選択され、ならびに
Ｘ^３及びＸ^４の各々が、独立して、Ｎ、ＣＲ_ｅ、及びＣＲ_ｆから選択され、Ｒ_ｅが、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｇから選択され、
式中、Ｒ_ｇが、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_ｆが、任意に置換されたＣ_４－Ｃ_１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された４～１０員の飽和もしくは不飽和の非芳香族ヘテロシクリルから選択され、Ｘ^３及びＸ^４のうちの少なくとも１つがＣＲ_ｆである、前記カップリングを行って、
式（ＸＩＶ）の化合物：

【化100】

またはその薬学的に許容される塩を形成することをさらに含み、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、及びＢが、式（ＸＩＩ）について定義されるとおりであり、全ての他の可変要素が、式（ＸＩＩＩ）について定義されるとおりである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

Ｐ^１が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである、請求項２２または２３に記載の方法。

【請求項25】

前記Ｎ－保護基除去剤が塩化水素であり、前記式（ＸＩ）の化合物を前記Ｎ－保護基除去剤と反応させることが、前記式（ＸＩＩ）の化合物の塩酸塩を形成する、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記式（ＸＩＩ）の化合物の前記塩酸塩を、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ジメチルホルムアミド中の前記式（ＸＩＩＩ）の化合物とカップリングする、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記Ｎ－保護基除去剤が臭化水素酸であり、前記式（ＸＩ）の化合物を前記Ｎ－保護基除去剤と反応させることが、前記式（ＸＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩を形成する、請求項２２または２３に記載の方法。

【請求項28】

前記式（ＸＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩を、無水プロパンホスホン酸及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、アセトニトリル中の式（ＸＩＩＩ）の化合物とカップリングする、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記Ｎ－保護基除去剤がトリフルオロ酢酸であり、前記式（ＸＩ）の化合物を前記Ｎ－保護基除去剤と反応させることが、前記式（ＸＩＩ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩を形成する、請求項２２または２３に記載の方法。

【請求項30】

前記式（Ｉ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸または２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレートの存在下で、ジメチルホルムアミド中の前記式（ＸＩＩＩ）の化合物とカップリングする、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

Ｒ^１がＨである、請求項２２～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

Ｒ^１がＣＨ_３である、請求項２２～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

ｍが１である、請求項２２～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

ｍが２である、請求項２２～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

ｍが０である、請求項２２～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

Ｒ^２及びＲ^３の各々がＨである、請求項２２～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

Ｒ^２がＨであり、Ｒ^３がＣＨ_３である、請求項２２～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

Ｒ^２及びＲ^３の各々がＣＨ_３である、請求項２２～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

Ｂが、任意に置換された５～１０員ヘテロアリールである、請求項２２～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

Ｂが、任意に置換された６員のヘテロアリールである、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

Ｂが、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、または任意に置換されたピラジニルである、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

Ｂが、任意に置換されたピリジルである、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

Ｂが、

【化101】

【化102】

【化103】

である、請求項４０～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

Ｂが

【化104】

である、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

Ｂが

【化105】

である、請求項４３に記載の方法。

【請求項46】

Ｂが、任意に置換されたピラジニルである、請求項４１に記載の方法。

【請求項47】

Ｂが、

【化106】

である、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

Ｂが、任意に置換されたピリミジニルである、請求項４１に記載の方法。

【請求項49】

Ｂが、

【化107】

である、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

Ｂが、任意に置換されたピリダジニルである、請求項４１に記載の方法。

【請求項51】

Ｂが

【化108】

である、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

Ｂが、任意に置換された５員のヘテロアリールである、請求項３９に記載の方法。

【請求項53】

Ｂが、

【化109】

である、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

Ｂが、９員または１０員の二環式ヘテロアリールである、請求項３９に記載の方法。

【請求項55】

Ｂが、

【化110】

である、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

Ｂが、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１４アリールである、請求項２２～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

Ｂが、任意に置換されたフェニルである、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

Ｂが、

【化111】

である、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

Ｂが、任意に置換された５～９員不飽和ヘテロシクリルである、請求項２２～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項60】

Ｂが、

【化112】

である、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

Ｂが、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである、請求項２２～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項62】

Ｂが、

【化113】

である、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

Ｂが、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニルである、請求項２２～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項64】

Ｂが、

【化114】

である、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

Ｂが、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項２２～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項66】

Ｂが、

【化115】

である、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

Ｘ^１がＮである、請求項２３～６６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項68】

Ｘ^１がＣＲ_ｃである、請求項２３～６６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項69】

Ｘ^１がＣ（ＣＨ_３）である、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

Ｘ^１がＣＨである、請求項６８に記載の方法。

【請求項71】

Ｘ^２がＣＲ_ｄである、請求項２３～７０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項72】

Ｒ^ｄが、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

Ｘ^２がＣＨである、請求項７１または７２に記載の方法。

【請求項74】

Ｘ^２がＣ（ＣＨ_３）である、請求項７１または７２に記載の方法。

【請求項75】

Ｘ^５がＣＲ_ｄである、請求項２３～７４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項76】

Ｘ^５がＣＨである、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

Ｘ^３がＣＲ_ｆである、請求項２３～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

Ｘ^４がＮである、請求項７７に記載の方法。

【請求項79】

Ｘ^４がＣＨである、請求項７７に記載の方法。

【請求項80】

Ｘ^４がＣＲ_ｆである、請求項２３～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項81】

Ｘ^３がＮである、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

Ｘ^３がＣＨである、請求項８０に記載の方法。

【請求項83】

Ｒ_ｆが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～１０員ヘテロアリールである、請求項２３～８２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

Ｒ_ｆが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールである、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

Ｒ_ｆが、任意に置換されたピリミジニルである、請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

Ｒ_ｆが、

【化116】

【化117】

である、請求項８５に記載の方法。

【請求項87】

Ｒ_ｆが

【化118】

である、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

Ｒ_ｆが、

【化119】

である、請求項８４に記載の方法。

【請求項89】

Ｒ_ｆが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された８～１０員二環式ヘテロアリールである、請求項８３に記載の方法。

【請求項90】

Ｒ_ｆが、任意に置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、任意に置換された［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、任意に置換されたチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル、任意に置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、任意に置換された３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、任意に置換された１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾリル、任意に置換されたイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたキノリニル、及び任意に置換された１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルである、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

Ｒ_ｆが、

【化120】

である、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

Ｒ_ｆが、

【化121】

である、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

Ｒ_ｆが、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１４アリールである、請求項２３～８２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項94】

Ｒ_ｆが、任意に置換されたフェニルである、請求項９３に記載の方法。

【請求項95】

Ｒ_ｆが、

【化122】

である、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

Ｒ_ｆが、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された６～９員の不飽和ヘテロシクリルである、請求項２３～８２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項97】

前記Ｒ_ｆが、その中に含まれる炭素環原子を介して結合している炭素原子に結合している、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

Ｒ_ｆが、

【化123】

である、請求項９７に記載の方法。

【請求項99】

Ｒ_ｆが、

【化124】

である、請求項９６に記載の方法。

【請求項100】

Ｒ_ｆが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員ヘテロアリールである、請求項８３に記載の方法。

【請求項101】

Ｒ_ｆが、

【化125】

である、請求項１００に記載の方法。

【請求項102】

Ｒ^４が－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂである、請求項２３～１０１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項103】

Ｒ^４が、

【化126】

である、請求項１０２に記載の方法。

【請求項104】

Ｒ^４が

【化127】

である、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

Ｒ^４が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ ^’である、請求項２３～１０１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項106】

Ｒ^４が、

【化128】

である、請求項１０５に記載の方法。

【請求項107】

Ｒ^４が

【化129】

である、請求項１０６に記載の方法。

【請求項108】

Ｒ^４が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｂである、請求項２３～１０１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項109】

Ｒ^４が、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３または－Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１０８に記載の方法。

【請求項110】

Ｒ^４が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項２３～１０１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項111】

Ｒ^４が、

【化130】

である、請求項１１０に記載の方法。

【請求項112】

Ｒ^４が

【化131】

である、請求項２３～１０１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項113】

Ｒ^４がシアノである、請求項２３～１０１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項114】

Ｒ^４がハロである、請求項２３～１０１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項115】

Ｒ^５がＨである、請求項２３～１１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項116】

Ｒ^６がＨである、請求項２３～１１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項117】

前記式（ＸＩＶ）の化合物が、

【化132】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項２３～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項118】

前記式（ＸＩＶ）の化合物が、

【化133】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項２３～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項119】

前記式（ＸＩＶ）の化合物が、

【化134】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項２３～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項120】

前記式（ＸＩＶ）の化合物が、

【化135】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項２３～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項121】

前記式（ＸＩＶ）の化合物が、

【化136】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項２３～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項122】

前記式（ＸＩＶ）の化合物が、

【化137】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項２３～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項123】

前記式（ＸＩＶ）の化合物が、

【化138】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項２３～３０のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

補体系は、自然免疫系の一部であり、これは、宿主の生涯にわたる変化には適応しないが、適応免疫系によって動員され、使用される。例えば、補体系は、抗体及び食細胞が病原体を除去する能力を支援または補完する。この精巧な調節経路により、宿主細胞を破壊から保護する一方で、病原体への迅速な反応が可能になる。３０種以上のタンパク質及びタンパク質断片が、補体系を構成する。これらのタンパク質は、オプソニン作用（抗原の貪食を増強）、走化性（マクロファージ及び好中球の誘引）、細胞溶解（外来細胞の膜の破裂）、及び凝集（病原体のクラスター化及び相互結合）を介して作用する。

【0002】

補体系は、３つの経路、古典経路、副経路及びレクチン経路を有する。補体Ｄ因子は、補体カスケードの副経路の活性化において早期でかつ中心的な役割を果たす。補体副経路の活性化は、Ｃ３タンパク質内のチオエステル結合の自発的加水分解によって開始され、Ｃ３（Ｈ_２Ｏ）を生成し、これがＢ因子と結合してＣ３（Ｈ_２Ｏ）Ｂ複合体を形成する。補体Ｄ因子は、Ｃ３（Ｈ_２Ｏ）Ｂ複合体内のＢ因子を切断して、Ｂａ及びＢｂを形成するように作用する。ＢｂフラグメントはＣ３（Ｈ_２Ｏ）と結合したままで、副経路Ｃ３コンバターゼＣ３（Ｈ_２Ｏ）Ｂｂを形成する。さらに、Ｃ３コンバターゼのいずれかによって生成されるＣ３ｂもＢ因子と結合してＣ３ｂＢを形成し、これをＤ因子が切断して後期副経路Ｃ３コンバターゼＣ３ｂＢｂを生成する。副経路Ｃ３コンバターゼのこの後者の形態は、定義された３つ全ての補体経路内で重要な下流増幅を提供し得、最終的に、Ｃ５からＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断を含む補体カスケード経路内へのさらなる因子の動員及び集合につながり得る。Ｃ５ｂは、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ９因子の膜侵襲複合体への集合において作用し、これが細胞を溶解することによって病原性細胞を破壊し得る。

【0003】

補体の機能不全または過剰な活性化は、特定の自己免疫疾患、炎症性疾患、及び神経変性疾患、ならびに虚血再灌流障害、及びがんに関連している。例えば、補体カスケードの副経路の活性化は、Ｃ３ａ及びＣ５ａの生成に寄与しており、これらは両方とも強力なアナフィラトキシンであり、多くの炎症性疾患にも関与している。したがって、いくつかの例では、補体副経路を含む補体経路の応答を低下させることが望ましい。補体経路によって媒介される障害のいくつかの例として、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症、及び関節リウマチが挙げられる。

【0004】

さらなる補体媒介性障害として、Ｃ３腎症（Ｃ３Ｇ）に分類される障害が挙げられる。Ｃ３Ｇは、デンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）からなる、最近定義された病型であり、これには慢性腎疾患の集団が包含され、そこで、補体副経路及び補体終末経路の活性の上昇により、補体Ｃ３のみからなり、免疫グロブリン（Ｉｇ）を含まない、糸球体沈着が引き起こされる。

【0005】

免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎（ＩＣ－ＭＰＧＮ）は、Ｃ３Ｇと多くの臨床的、病理学的、遺伝的及び実験的特徴を共有する腎疾患であり、したがってＣ３Ｇの姉妹疾患とみなすことができる。ＩＣ－ＭＰＧＮ患者の大多数の中で、腎疾患を続発する、基礎疾患または基礎障害（最も一般的には、感染症、自己免疫疾患、または単クローン性免疫グロブリン血症）が特定されている。特発性ＩＣ－ＭＰＧＮ患者は、Ｃ３Ｇで観察されるものと同様の低いＣ３レベル及び正常なＣ４レベル、ならびに異常な副経路活性に関連する同じ遺伝的または後天的因子の多くを有し得る。現時点での仮説は、ＩＣ－ＭＰＧＮの大半が古典的経路の過剰な活性に起因することを示唆しているものの、Ｃ３が低くＣ４が正常な患者は、副経路の活性が有意に過剰である可能性が高い。Ｃ３が低くＣ４が正常なＩＣ－ＭＰＧＮ患者は、副経路を阻害することにより、恩恵を受ける可能性がある。

【0006】

補体カスケードに関連している他の障害として、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、または血液透析、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、重症筋無力症（ＭＧ）、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎、及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。

【0007】

Ｄ因子は、補体副経路におけるその初期の必須の役割、ならびに補体古典経路及び補体レクチン経路内のシグナル増幅におけるその潜在的な役割のために、補体カスケードの阻害または調節の魅力的な標的である。Ｄ因子の阻害は、経路を効果的に遮断し、膜侵襲複合体の形成を減弱させる。

【0008】

この目的のために、多くの低分子Ｄ因子阻害剤が開発され、潜在的な治療的用途が調査されている。これらのＤ因子阻害化合物を調製する方法の実施例は、ＰＣＴ特許公開ＷＯ２０１５／１３０８３８、ＷＯ２０１７／０３５３５３、ＷＯ２０１７／０３５４０９、ＷＯ２０１８／１６０８９１、及びＷＯ２０１８／１６０８９２に記載されている。
小分子Ｄ因子阻害剤及びその中間体の新規合成方法が望まれる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】国際公開第２０１５／１３０８３８号

【特許文献2】国際公開第２０１７／０３５３５３号

【特許文献3】国際公開第２０１７／０３５４０９号

【特許文献4】国際公開第２０１８／１６０８９１号

【特許文献5】国際公開第２０１８／１６０８９２号

【発明の概要】

【0010】

本開示は一般に、補体因子Ｄ及びその中間体によって媒介される障害の治療に有用な化合物を調製するための改善された方法に関する。

【0011】

特に、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【化1】

の調製方法を提供し、式中、Ｐ^１は、ＨまたはＮ－保護基であり、Ｐ^２は、Ｈまたはヒドロキシル保護基である。本方法は、式（ＶＩＩ）の化合物：

【化2】

を提供し（式中、Ｐ^１は、ＨまたはＮ－保護基であり、Ｐ^２は、Ｈまたはヒドロキシル保護基（例えば、ベンゾイルなどのエステルヒドロキシル保護基）である）、式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成することを含み、前記式（ＶＩＩ）の化合物の形成は、前記式（ＩＩ）の化合物をＳｉｍｍｏｎｓ－Ｓｍｉｔｈ反応条件下で反応させることを含む。

【0012】

いくつかの実施形態では、前記式（ＶＩＩ）の化合物をＳｉｍｍｏｎｓ－Ｓｍｉｔｈ反応条件下で反応させることは、式（ＶＩＩ）の化合物をジエチル亜鉛及びクロロヨードメタンと反応させることを含む。反応は通常、有機溶媒、例えばトルエンまたは塩化メチレン中で実施する。

【0013】

いくつかの実施形態では、前記式（ＶＩＩ）の化合物を提供することは、式（ＶＩ）の化合物：

【化3】

を提供し（式中、Ｐ^１はＮ－保護基であり、Ｐ^２はヒドロキシル保護基（例えば、ベンゾイルなどのエステルヒドロキシル保護基）である）、式（ＶＩ）の化合物を脱水反応に供することを含む。脱水反応は、２，６－ルチデンの存在下で、式（ＶＩ）の化合物を無水トリフルオロ酢酸と反応させることを含み得る。

【0014】

いくつかの実施形態では、前記式（ＶＩ）の化合物を提供することは、式（Ｖ）の化合物：

【化4】

を提供し（式中、Ｐ^１はＮ－保護基であり、Ｐ^２はヒドロキシル保護基（例えば、ベンゾイルなどのエステルヒドロキシル保護基）である）、式（Ｖ）の化合物を還元剤、例えば、スーパーヒドリドと反応させることを含む。

【0015】

いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）の化合物を提供することは、式（ＩＶ）の化合物：

【化5】

を提供し（式中、Ｐ^１は、ＨまたはＮ－保護基であり、Ｐ^２は、Ｈまたはヒドロキシル保護基（例えば、ベンゾイルなどのエステルヒドロキシル保護基）である）、式（ＩＶ）の化合物を、水素化触媒、例えばパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素化分解反応に供することを含む。

【0016】

いくつかの実施形態では、前記式（ＩＶ）の化合物を提供することは、式（ＩＩＩ）の化合物：

【化6】

を提供し（式中、Ｐ^１はＮ－保護基であり、Ｐ^２はヒドロキシル保護基（例えば、ベンゾイルなどのエステルヒドロキシル保護基）である）、式（ＩＩＩ）の化合物をＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬と反応させることを含む。

【0017】

いくつかの実施形態では、前記式（ＩＩＩ）の化合物を提供することは、式（ＩＩＡ）の化合物：

【化7】

を提供し（式中、Ｐ^２は、ヒドロキシル保護基である）、式（ＩＩＡ）の化合物をＮ－保護試薬と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、前記式（ＩＩＡ）の化合物を提供することは、（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オンをヒドロキシル保護試薬と反応させることを含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、前記式（ＩＩＩ）の化合物を提供することは、式（ＩＩＢ）の化合物：

【化8】

を提供し（式中、Ｐ^１は、Ｎ－保護基である）、式（ＩＩＢ）の化合物をヒドロキシル保護試薬と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、前記式（ＩＩＢ）の化合物を提供することは、（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オンをＮ－保護試薬と反応させることを含む。

【0019】

いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）中のＰ^２は、ヒドロキシル保護基、例えば、ベンゾイルなどのエステルヒドロキシル保護基であり、本方法はさらに、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ヒドロキシル保護基除去剤と反応させて、式（ＩＸ）の化合物：

【化9】

を得ることを含み、式中、Ｐ^１は、ＨまたはＮ－保護基である。

【0020】

いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）中のＰ^１はＮ－保護基であり、本方法はさらに、式（ＩＸ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を形成することを含み得、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造であり：

【化10】

（式中、Ｐ^１は、ＨまたはＮ－保護基である）、前記式（Ｉ）の化合物を形成することは、式（ＩＸ）の化合物を、例えば、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル、次亜塩素酸ナトリウム、及び亜塩素酸ナトリウムの存在下で酸化することを含む。

【0021】

いくつかの実施形態では、本方法はさらに、式（Ｉ）の化合物を有機アミンと反応させて式（Ｉ）の化合物の有機アンモニウム塩を形成し、式（Ｉ）の化合物の有機アンモニウム塩を酸と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成することを含む。いくつかの実施形態では、有機アミンは、ベンジルアミンであり、有機アンモニウム塩は、ベンジルアンモニウム塩である。

【0022】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＰ^１は、Ｎ－保護基であり、本方法はさらに、式（Ｉ）の化合物を式（Ｘ）の化合物：

【化11】

またはその塩とカップリングさせて（式中、Ｒ^１は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２及びＲ^３の各々は、独立してＨまたはメチルであり、ｍは、０、１、または２であり、Ｂは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１４アリール、または任意に置換された５～１０員ヘテロシクリルである）、式（ＸＩ）の化合物：

【化12】

を形成し（式中、Ｐ^１は、Ｎ－保護基であり、他の可変要素はすべて、式（Ｘ）について定義したとおりである）、式（ＸＩ）の化合物をＮ－保護基除去剤と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物：

【化13】

またはその塩（式中、すべての可変要素は、式（ＸＩ）について定義されるとおりである）を形成することを含む。

【0023】

いくつかの実施形態では、本方法はさらに、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩を、式（ＸＩＩＩ）の化合物：

【化14】

またはその塩とカップリングして（式中、Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ’であり、Ｒ_ａ及びＲ_ａ ^’の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、または任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｂ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｂであり、式中、Ｒ_ｂはそれぞれ、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、及び任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８カルボシクリルから選択され、Ｒ^５及びＲ^６の各々は、独立して、Ｈ、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｘ^１は、ＮまたはＣＲ_ｃであり、Ｒ_ｃは、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、Ｘ^２及びＸ^５の各々は、独立して、ＮまたはＣＲ_ｄであり、各Ｒ_ｄは、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８カルボシクリル、及び任意に置換された５～８員ヘテロアリールから選択され、Ｘ^３及びＸ^４の各々は、独立して、Ｎ、ＣＲ_ｅ、及びＣＲ_ｆから選択され、Ｒ_ｅは、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｇから選択され、式中、Ｒ_ｇは、Ｈ、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_ｆは、任意に置換されたＣ_４－Ｃ_１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む任意に置換された４～１０員の飽和または不飽和の非芳香族ヘテロ環式基から選択され、Ｘ^３及びＸ^４の少なくとも１つはＣＲ_ｆである）、式（ＸＩＶ）の化合物：

【化15】

またはその薬学的に許容される塩を形成することを含み、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、及びＢは、式（ＸＩＩ）について定義されるとおりであり、全ての他の可変要素は、式（ＸＩＩＩ）について定義されるとおりである。

【0024】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び式（ＸＩ）の各々におけるＰ^１はｔｅｒｔブトキシカルボニルである。

【0025】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び式（ＸＩ）の各々におけるＰ^１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり、Ｎ－保護基除去剤は塩化水素であってもよく、前記式（ＸＩ）の化合物をＮ－保護基除去剤と反応させることにより、式（ＸＩＩ）の化合物の塩酸塩を形成する。いくつかの実施形態では、次いで、式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩を、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ジメチルホルムアミド中の式（ＸＩＩＩ）の化合物とカップリングする。

【0026】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び式（ＸＩ）の各々におけるＰ^１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり、Ｎ－保護基除去剤は臭化水素であり、前記式（ＸＩ）の化合物をＮ－保護基除去剤と反応させることにより、式（ＸＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩を形成する。いくつかの実施形態では、次いで、式（ＸＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩を、無水プロパンホスホン酸及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、アセトニトリル中の式（ＸＩＩＩ）の化合物とカップリングする。

【0027】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び式（ＸＩ）の各々におけるＰ^１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり、Ｎ－保護基除去剤はトリフルオロ酢酸であり、前記式（ＸＩ）の化合物をＮ－保護基除去剤と反応させることにより、式（ＸＩＩ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩を形成する。いくつかの実施形態では、次いで、式（Ｉ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸または２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレートの存在下で、ジメチルホルムアミド中の式（ＸＩＩＩ）の化合物とカップリングする。

【0028】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨである。

【0029】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣＨ_３である。

【0030】

いくつかの実施形態では、ｍは１である。

【0031】

いくつかの実施形態では、ｍは２である。

【0032】

いくつかの実施形態では、ｍは０である。

【0033】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３の各々がＨである。

【0034】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＣＨ_３である。

【0035】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３の各々がＣＨ_３である。

【0036】

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された５～１０員ヘテロアリールである。

【0037】

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のヘテロアリール、例えば、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、または任意に置換されたピラジニルである。

【0038】

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたピリジル、例えば、

【化16】

【化17】

【化18】

好ましくは

【化19】

である。

【0039】

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたピラジニル、例えば、

【化20】

である。

【0040】

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたピリミジニル、例えば、

【化21】

である。

【0041】

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたピリダジニル、例えば、

【化22】

である。

【0042】

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された５員ヘテロアリール、例えば、

【化23】

である。

【0043】

いくつかの実施形態では、Ｂは、二環式９員または１０員の二環式ヘテロアリール、例えば、

【化24】

である。

【0044】

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１４アリール、例えば、

【化25】

などの任意に置換されたフェニルである。

【0045】

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された５～９員の不飽和ヘテロシクリル、例えば、

【化26】

である。

【0046】

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、例えば、

【化27】

である。

【0047】

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、例えば、

【化28】

である。

【0048】

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、例えば、

【化29】

である。

【0049】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮである。

【0050】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、ＣＲ_ｃ、例えば、Ｃ（ＣＨ_３）またはＣＨである。

【0051】

いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、ＣＲ_ｄ、例えば、ＣＨまたはＣ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）（例えば、メチル）である。

【0052】

いくつかの実施形態では、Ｘ^５は、ＣＲ_ｄ、例えばＣＨである。

【0053】

いくつかの実施形態では、Ｘ^３は、ＣＲ_ｆであり、Ｘ^４は、例えば、ＮまたはＣＨであってよい。

【0054】

いくつかの実施形態では、Ｘ^４は、ＣＲ_ｆであり、Ｘ^３は、例えば、ＮまたはＣＨであってよい。

【0055】

いくつかの実施形態では、Ｒ_ｆは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５～１０員ヘテロアリールである。

【0056】

いくつかの実施形態では、Ｒ_ｆは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。

【0057】

いくつかの実施形態では、Ｒ_ｆは、任意に置換されたピリミジニル、例えば、

【化30】

【化31】

であり、好ましくは

【化32】

である。

【0058】

いくつかの実施形態では、Ｒ_ｆは：

【化33】

である。

【0059】

いくつかの実施形態では、Ｒ_ｆは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された８～１０員の二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ_ｆは、任意に置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、任意に置換された［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、任意に置換されたチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル、任意に置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、任意に置換された３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたキノリニル、及び１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、例えば、

【化34】

であり、
好ましくは

【化35】

である。

【0060】

いくつかの実施形態では、Ｒ_ｆは、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１４アリール、例えば、

【化36】

などの任意に置換されたフェニルである。

【0061】

いくつかの実施形態では、Ｒ_ｆは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された６～９員の不飽和ヘテロシクリルである。例えば、Ｒ_ｆは、その中に含まれる炭素環原子を介して結合している炭素原子に結合したヘテロシクリル、例えば、

【化37】

であり得る。他の例では、Ｒ_ｆは、その中に含まれる窒素原子を介して結合している炭素原子に結合したヘテロシクリル、例えば、

【化38】

であり得る。

【0062】

いくつかの実施形態では、Ｒ_ｆは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員ヘテロアリール、例えば、

【化39】

である。

【0063】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｂ、例えば、

【化40】

であり、好ましくは

【化41】

である。

【0064】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ ^’、例えば、

【化42】

であり、好ましくは

【化43】

である。

【0065】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｂ、例えば、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３または－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

【0066】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、例えば、

【化44】

である。

【0067】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は

【化45】

である。

【0068】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はシアノである。

【0069】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はハロである。

【0070】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。

【0071】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＨである。

【0072】

いくつかの実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物は：

【化46】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0073】

いくつかの実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物は：

【化47】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0074】

いくつかの実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物は：

【化48】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0075】

いくつかの実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物は：

【化49】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0076】

いくつかの実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物は：

【化50】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0077】

いくつかの実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物は：

【化51】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0078】

いくつかの実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物は：

【化52】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0079】

定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書で定義される用語は、本発明に関連する分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの用語は、単数形の実体のみを指すことを意図していないが、説明のために特定の例が使用され得る一般的なクラスを含む。本明細書における用語は、本発明の特定の実施形態を説明するために使用されるが、それらの使用法は、特許請求の範囲に概説されているものを除き、本発明を限定するものではない。

【0080】

本明細書で使用される場合、用語「約」とは、記載されている値の上下１０％以内の値を指す。

【0081】

本明細書で使用される場合、値の範囲内で提供される任意の値は、上限及び下限の両方、ならびに上限及び下限内に含まれる任意の値を含む。

【0082】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的なベネフィット／リスク比に見合うと説明される化合物の塩を表す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。これらの塩は、無機酸または有機酸を含む酸付加塩であってもよい。塩は、本明細書に記載の化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで調製するか、または遊離塩基基を適切な酸と反応させることによって別途調製することができる。適切な塩の調製方法は、当技術分野で十分に確立されている。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、へプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。

【0083】

本明細書で使用される場合、用語「アシル」とは、－ＣＯＲの構造を有する一価のラジカルを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。アシルは、各Ｒ基について定義したように任意に置換され得る。

【0084】

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、非置換の場合にＣ及びＨのみを含む分岐鎖または直鎖の一価の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキル基の一価には、アルキル基上の任意選択の置換基は含まれない。例えば、アルキル基が化合物に結合している場合、アルキル基の一価は、化合物へのその結合を指し、そのアルキル基に存在し得る任意の追加の置換基を含まない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、例えば、１～１２、１～１０、１～８、１～６、１～４、または１～２個の炭素原子を含有し得る（例えば、Ｃ_１－Ｃ_１２、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_４、またはＣ_１－Ｃ_２）。例としては、メチル、エチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0085】

用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、アルキル基の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる二価ラジカルを指す。アルキレン基の二価には、アルキレン基上の任意選択の置換基は含まれない。

【0086】

本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、炭素－炭素三重結合を含有せず、非置換の場合にはＣ及びＨのみを含む、分岐状または直鎖状の一価の不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルケニル基の一価には、アルケニル基上の任意選択の置換基は含まれない。例えば、アルケニル基が化合物に結合している場合、アルケニル基の一価は、化合物へのその結合を指し、そのアルケニル基に存在し得る任意の追加の置換基を含まない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、例えば、２～１２、２～１０、２～８、２～６、または２～４個の炭素原子を含有し得る（例えば、Ｃ_２－Ｃ_１２、Ｃ_２－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_６、またはＣ_２－Ｃ_４）。例としては、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－メチルエテニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0087】

本明細書で使用される場合、用語「アルケニルオキシ」とは、構造－Ｏ－アルケニルを有する一価のラジカルを指し、その場合、「アルケニル」は本明細書で定義されるとおりである。例としては、エテニルオキシ、プロペニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0088】

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、構造－Ｏ－アルキルを有する一価のラジカルを指し、その場合、「アルキル」は本明細書で定義されるとおりである。例としては、メトキシ、エトキシ、及びｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｔ－ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0089】

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシアルキル」とは、構造－Ｒ’ＯＲ”を有する一価のラジカルを指し、式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”はアルキルである。アルコキシアルキルは、各Ｒ’基及びＲ”基について定義したのと同じ方法で任意に置換され得る。

【0090】

本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有し、非置換の場合にはＣ及びＨのみを含む、分岐状または直鎖状の一価の不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキニル基の一価には、アルキニル基上の任意選択の置換基は含まれない。例えば、アルキニル基が化合物に結合している場合、アルキニル基の一価は、化合物へのその結合を指し、そのアルキニル基に存在し得る任意の追加の置換基を含まない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、例えば、２～１２、２～１０、２～８、２～６、または２～４個の炭素原子を含有し得る（例えば、Ｃ_２－Ｃ_１２、Ｃ_２－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_６、またはＣ_２－Ｃ_４）。例としては、エチニル、１－プロピニル、及び３－ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0091】

本明細書で使用される場合、用語「アルキルチオアルキル」とは、構造－Ｒ’ＳＲ”を有する一価のラジカルを指し、式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”はアルキルである。アルキルチオアルキルは、各Ｒ’基及びＲ”基について定義したのと同じ方法で任意に置換され得る。

【0092】

本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、環系全体の電子分布に関して芳香族の特徴を有する、一価、単環式または縮合環二環式または多環式系、例えば、フェニル、ナフチル、またはフェナントリルを指す。アリール基は、例えば６～１６個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ_６－Ｃ_１６アリール、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール、Ｃ_６－Ｃ_１３アリール、またはＣ_６－Ｃ_１０アリール）。

【0093】

本明細書で使用される場合、用語「アリールアルコキシ」とは、構造－ＯＲ’Ｒ”を有する一価のラジカルを指し、式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”はアリールである。アリールアルコキシは、各Ｒ’基及びＲ”基について定義したのと同じ方法で任意に置換され得る。

【0094】

本明細書で使用される場合、用語「アリールアルコキシアルキル」とは、構造－Ｒ’ＯＲ’Ｒ”を有する一価のラジカルを指し、式中、各Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”はアリールである。アリールアルコキシアルキルは、各Ｒ’基及びＲ”基について定義したのと同じ方法で任意に置換され得る。

【0095】

本明細書で使用される場合、用語「アリールアルキル」とは、構造－Ｒ’Ｒ”を有する一価のラジカルを指し、式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”はアリールである。アリールアルキルは、各Ｒ’基及びＲ”基について定義したのと同じ方法で任意に置換され得る。

【0096】

用語「アリーレン」は、本明細書で使用される場合、アリール基の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる二価ラジカルを指す。アリーレン基の二価には、アリーレン基上の任意選択の置換基は含まれない。

【0097】

本明細書で使用される場合、用語「カルバメート」は、構造式－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２を有する一価のラジカルを表し、各Ｒは独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたアリールアルキルである。

【0098】

本明細書で使用される場合、用語「カルボシクリル」とは、非置換の場合にＣ及びＨのみを含む一価の飽和または不飽和の非芳香族環状基を表す。カルボシクリル（例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）は、例えば、３～１４個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ_３－Ｃ_７、Ｃ_３－Ｃ_８、Ｃ_３－Ｃ_９、Ｃ_３－Ｃ_１０、Ｃ_３－Ｃ_１１、Ｃ_３－Ｃ_１２、Ｃ_３－Ｃ_１４カルボシクリル）。用語「カルボシクリル」にはまた、二環式及び多環式（例えば、三環式及び四環式）の縮合環構造も含まれる。

【0099】

用語「カルボシクリレン」は、本明細書で使用される場合、カルボシクリル基の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる二価ラジカルを指す。カルボシクリレン基の二価には、カルボシクリレン基上の任意選択の置換基は含まれない。

【0100】

本明細書で使用される場合、用語「カルボシクリルオキシ」とは、－Ｏ－カルボシクリル、例えば、－Ｏ－シクロアルキルまたは－Ｏ－シクロアルケニルラジカルの構造を有する一価のラジカルを指す。－Ｏ－カルボシクリル、－Ｏ－シクロアルキル、及び－Ｏ－シクロアルケニルに含まれる用語「カルボシクリル」、「シクロアルキル」、及び「シクロアルケニル」は、本明細書で定義されるとおりである。

【0101】

本明細書で使用される用語「カーボネート」とは、構造－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたアリールアルキルである）を有する一価ラジカルを指す。

【0102】

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、飽和カルボシクリルを指す。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「シクロアルキル」はまた、１つ以上の炭素が単環式環の２つの隣接しないメンバーを架橋する架橋多環式構造を有する環式基、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプチル及びアダマンチルも含む。用語「シクロアルキル」はまた、二環式、三環式、及び四環式縮合環構造、例えば、デカリン及びスピロ環式化合物を含む。

【0103】

本明細書で使用される場合、用語「シアノ」は、構造－ＣＮを有する一価ラジカルを指す。

【0104】

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、炭素－炭素三重結合を含まず、非置換の場合にはＣ及びＨのみを含み、完全には芳香族ではない一価の不飽和カルボシクリル基を表す。シクロアルケニルは、例えば、４～１４個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ_４－Ｃ_７、Ｃ_４－Ｃ_８、Ｃ_４－Ｃ_９、Ｃ_４－Ｃ_１０、Ｃ_４－Ｃ_１１、Ｃ_４－Ｃ_１２、Ｃ_４－Ｃ_１３、またはＣ_４－Ｃ_１４シクロアルケニル）。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「シクロアルケニル」はまた、１つ以上の炭素が単環式環の２つの隣接しないメンバーを架橋する架橋多環式構造を有する環式基、例えばビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エンも含む。用語「シクロアルケニル」はまた、縮合環二環式及び１つ以上の二重結合を含む多環式系、例えばフルオレンも含む。

【0105】

本明細書で使用される場合、用語「エステル」とは、－ＯＣＯＲの構造を有する一価のラジカルを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。エステルは、各Ｒ基について定義したように任意に置換され得る。

【0106】

本明細書で使用される場合、用語「エーテル」とは、構造－ＯＲを有する一価のラジカルを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シリル、または２－テトラヒドロピラニルである。エーテルは、各Ｒ基について定義したように任意に置換され得る。

【0107】

本明細書で使用される場合、用語「ハロ」とは、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）ラジカルを指す。

【0108】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリールアルキル」は、構造－Ｒ’Ｒ”の一価ラジカルを表し、式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”はヘテロアリールである。ヘテロアリールアルキルは、各Ｒ’基及びＲ”基について定義したのと同じ方法で任意に置換され得る。

【0109】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、１つ以上の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子（例えば、１～４、１～３、１もしくは２、１、２、３、または４個のヘテロ原子）を表す。ヘテロシクリル基には、非芳香族系と芳香族系の両方が含まれる。芳香族ヘテロシクリル基は、「ヘテロアリール」基と呼ばれる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３～８員環系、３～６員環系、４～６員環系、４～１０員環系、６～１０員環系、６～１２員環系、５員環、もしくは６員環、または前述の範囲内に含まれる数の環原子を有する環もしくは環系である。例示的な５員のヘテロシクリル基は、０～２個の二重結合を有し得、例示的な６員のヘテロシクリル基は、０～３個の二重結合を有し得る。例示的な５員の基としては、例えば、任意に置換されたピロール、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたイソオキサゾール、任意に置換されたピロリジン、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたチオラン、任意に置換されたフラン、任意に置換されたテトラヒドロフラン、任意に置換されたジアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたテトラゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換された１，３，４－オキサジアゾール、任意に置換された１，３，４－チアジアゾール、任意に置換された１，２，３，４－オキサトリアゾール、及び任意に置換された１，２，３，４－チアトリアゾールが挙げられる。例示的な６員ヘテロシクリル基としては、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピペリジン、任意に置換されたピペラジン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピラジン、任意に置換されたピリダジン、任意に置換されたトリアジン、任意に置換された２Ｈ－ピラン、任意に置換された４Ｈ－ピラン、及び任意に置換されたテトラヒドロピランが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な７員のヘテロシクリル基としては、任意に置換されたアゼピン、任意に置換された１，４－ジアゼピン、任意に置換されたチエピン、及び任意に置換された１，４－チアゼピンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な８～１０員の二環式基としては、任意に置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、任意に置換された［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、任意に置換されたチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル、任意に置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、任意に置換された３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、任意に置換された１Ｈ－チエノ［３，２－ｃ］ピラゾリル、任意に置換されたイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたキノリニル、及び任意に置換された１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0110】

本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシル保護基」とは、それに結合している酸素原子を反応または結合から保護することができる任意の基を指す。ヒドロキシル保護基は、保護されていないヒドロキシル基を含む分子をヒドロキシル保護試薬と反応させることによって導入される。ヒドロキシル保護基は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６に記載されている。例示的な保護基（それらが結合している酸素原子とともに）は、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、及びエーテルからなる群から独立して選択される。例示的なエステルヒドロキシル保護基では、アシル基のＲは、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル（例えば、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_２－Ｃ_７、Ｃ_３－Ｃ_１２、及びＣ_３－Ｃ_６アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_１２アルケニル（例えば、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_６、Ｃ_２－Ｃ_４、Ｃ_３－Ｃ_１２、及びＣ_３－Ｃ_６アルケニル）、炭素環式Ｃ_６－Ｃ_２０アリール（例えば、Ｃ_６－Ｃ_１５、Ｃ_６－Ｃ_１０、Ｃ_８－Ｃ_２０、及びＣ_８－Ｃ_１５アリール）、単環式Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアリール（例えば、Ｃ_１－Ｃ_４及びＣ_２－Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ_４－Ｃ_１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロアリール）、（Ｃ_６－Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_４－Ｃ_１９）ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１－Ｃ_６）ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである。エステルにおいて使用するためのアシル基の具体例としては、ホルミル、ベンゾイルホルミル、アセチル（例えば、非置換またはクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、トリフェニルメトキシアセチル、及びｐ－クロロフェノキシアセチル）、３－フェニルプロピオニル、４－オキソペンタノイル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノイル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ビニルピバロイル、クロトノイル、４－メトキシ－クロトノイル、ナフトイル（例えば、１－または２－ナフトイル）、及びベンゾイル（例えば、非置換または置換、例えば、ｐ－メトキシベンゾイル、フタロイル（例えば、トリエチルアミン及びカリウムなどの塩を含む）、ｐ－ブロモベンゾイル、及び２，４，６－トリメチルベンゾイル）が挙げられる。本明細書で定義される場合、エステル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する。例示的なカーボネートヒドロキシル保護基では、Ｒは、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル（例えば、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_２－Ｃ_７、Ｃ_３－Ｃ_１２、及びＣ_３－Ｃ_６アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_１２アルケニル（例えば、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_６、Ｃ_２－Ｃ_４、Ｃ_３－Ｃ_１２、及びＣ_３－Ｃ_６アルケニル）、炭素環式Ｃ_６－Ｃ_２０アリール（例えば、Ｃ_６－Ｃ_１５、Ｃ_６－Ｃ_１０、Ｃ_８－Ｃ_２０、及びＣ_８－Ｃ_１５アリール）、単環式Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアリール（例えば、Ｃ_１－Ｃ_４及びＣ_２－Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ_４－Ｃ_１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロアリール）、（Ｃ_６－Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_４－Ｃ_１９）ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１－Ｃ_６）ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである。具体例としては、メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、ｔ－ブチル、ｐ－ニトロベンジル、及びベンジルカーボネートが挙げられる。本明細書で定義される場合、カーボネート基中に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する。例示的なカルバメートヒドロキシル保護基では、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル（例えば、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_２－Ｃ_７、Ｃ_３－Ｃ_１２、及びＣ_３－Ｃ_６アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_１２アルケニル（例えば、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_６、Ｃ_２－Ｃ_４、Ｃ_３－Ｃ_１２、及びＣ_３－Ｃ_６アルケニル）、炭素環式Ｃ_６－Ｃ_２０アリール（例えば、Ｃ_６－Ｃ_１５、Ｃ_６－Ｃ_１０、Ｃ_８－Ｃ_２０、及びＣ_８－Ｃ_１５アリール）、単環式Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアリール（例えば、Ｃ_１－Ｃ_４及びＣ_２－Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ_４－Ｃ_１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロアリール）、（Ｃ_６－Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_４－Ｃ_１９）ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１－Ｃ_６）ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである。具体例としては、Ｎ－フェニル及びＮ－メチル－Ｎ－（ｏ－ニトロフェニル）カルバメートが挙げられる。本明細書で定義されるように、カルバメート基に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する。例示的なエーテルヒドロキシル保護基としては、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル（例えば、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_２－Ｃ_７、Ｃ_３－Ｃ_１２、及びＣ_３－Ｃ_６アルキル）、Ｃ_２－１２アルケニル（例えば、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_６、Ｃ_２－Ｃ_４、Ｃ_３－Ｃ_１２、及びＣ_３－Ｃ_６アルケニル）、（Ｃ_６－Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_４－Ｃ_１９）ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルチオ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、及びシリル（例えば、トリ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）シリル、トリ（Ｃ_６－Ｃ_１０アリールまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ_６－Ｃ_１０アリールまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアリール）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）シリル、及び（Ｃ_６－Ｃ_１０アリールまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアリール）ジ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）シリル）が挙げられる。アルキルエーテルの具体例としては、メチル及びｔ－ブチルが挙げられ、アルケニルエーテルの例としては、アリルが挙げられる。エーテルヒドロキシル保護基を使用して、カルボキシル基を保護することができる（例えば、Ｃ_１－１２アルキル（例えば、Ｃ_１－８、Ｃ_１－６、Ｃ_１－４、Ｃ_２－７、Ｃ_３－１２、及びＣ_３－６アルキル）、（Ｃ_６－１５）アリール（Ｃ_１－６）アルキル、（Ｃ_１－６）アルコキシ（Ｃ_１－６）アルキル、（Ｃ_１－６）アルキルチオ（Ｃ_１－６）アルキル、または（Ｃ_６－１０）アリール（Ｃ_１－６）アルコキシ（Ｃ_１－６）アルキルを用いて）。エーテルヒドロキシル保護基として使用され得るアルコキシアルキル及びアルキルチオアルキルの例としては、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、及びβ－（トリメチルシリル）エトキシメチルが挙げられる。エーテルヒドロキシル保護基として使用され得るアリールアルキル基の例としては、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ナフチルメチル、ならびに２－及び４－ピコリルエーテルが挙げられる。シリルエーテルの具体例としては、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、及びトリフェニルシリル（ＴＰＳ）エーテルが挙げられる。アリールアルキルオキシアルキルエーテルの例は、ベンジルオキシメチルエーテルである。本明細書で定義される場合、エーテル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する。アルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｔ－ブチル、ｎ－ブチル基、及びｓｅｃ－ブチル基、ならびにアルケニル基、例えば、ビニル基及びアリルもまた、オキソ基、アリールスルホニル基、ハロゲン基、及びトリアルキルシリル基で置換され得る。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して導入し、除去することができる。

【0111】

本明細書で使用される場合、用語「Ｎ－保護基」とは、化学合成中に１つ以上の望ましくない反応（例えば、酸化反応、または特定の求核性及び求電子性置換）に関与することから分子内の窒素原子を保護する基を指す。Ｎ－保護基は、窒素原子を含む分子をＮ－保護試薬と反応させることによって導入される。一般的に使用されるＮ－保護基及び対応するＮ－保護試薬は、Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６に開示されている。例示的なＮ－保護基としては、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル）、スルホニル含有基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、及びｐ－ニトロベンゼンスルホニル）、カルバミン酸形成基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニルイル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル）、アリールアルキル（例えば、トリフェニルメチル）、シリル基（例えば、トリメチルシリル）、ならびにイミン形成基（例えば、ジフェニルメチレン）が挙げられる。好ましいＮ－保護基は、セチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。

【0112】

本明細書で使用される場合、用語「オキソ」とは、構造＝Ｏで表される二価の酸素原子を指す。

【0113】

本明細書で使用される場合、用語「シリル」とは、－ＳｉＲ_３の基を指し、式中、各Ｒは独立して、アルキル、アルケニル、アリール、またはアリールアルキルである。シリル基の例としては、トリ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）シリル、トリ（Ｃ_６－Ｃ_１０アリールまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ_６－_１０アリールまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアリール）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）シリル、及び（Ｃ_６－Ｃ_１０アリールまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアリール）ジ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）シリルが挙げられる。シリル基が２つ以上のアルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはアリールアルキル基を含む場合、これらの基は独立して選択されることが理解されよう。本明細書で定義される場合、シリル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する。シリルは、各Ｒ基について定義したのと同じ方法で任意に置換され得る。

【0114】

本明細書で定義される場合、用語「スルホニル」とは、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒの基を指し、式中、Ｒは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、またはシリルである。例示的なスルホニル基では、Ｒは、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル（例えば、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_２－Ｃ_７、Ｃ_３－Ｃ_１２、またはＣ_３－Ｃ_６アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_１２アルケニル（例えば、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_６、Ｃ_２－Ｃ_４、Ｃ_３－Ｃ_１２、またはＣ_３－Ｃ_６アルケニル）、炭素環式Ｃ_６－Ｃ_２０アリール（例えば、Ｃ_６－Ｃ_１５、Ｃ_６－Ｃ_１０、Ｃ_８－Ｃ_２０、またはＣ_８－Ｃ_１５アリール）、単環式Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアリール（例えば、Ｃ_１－Ｃ_４及びＣ_２－Ｃ_６ヘテロアリール）、Ｃ_４－Ｃ_１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロアリール）、（Ｃ_６－Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_４－Ｃ_１９）ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１－Ｃ_６）ヘテロアリール（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである。本明細書で定義される場合、スルホネート基に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する。

【0115】

本明細書で使用される場合、用語「チオアルキル」とは、構造－Ｓ－アルキルを有する一価のラジカルを指し、その場合、「アルキル」は本明細書で定義されるとおりである。

【0116】

本明細書で使用される場合、語句「任意に置換されたＸ」とは、「Ｘ（式中、Ｘは任意に置換されている）」（例えば、「アルキル（前記アルキルは任意に置換されている）」）と同等であることが意図される。特徴「Ｘ」（例えばアルキル）自体が任意選択であることを意味することは意図されない。本明細書で使用される場合、用語「任意に置換された」とは、０、１、またはそれ以上の置換基（例えば、０～１０、０～９、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２、０、または１、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の置換基）を有することを指す。

【0117】

アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、及びヘテロシクリル基は、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、ＯＨ、シアノ、アルコキシ、アルケニルオキシ、チオアルキル、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＮＲＲ^’（式中、Ｒ及びＲ^’の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロシクリルである）、ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、もしくはアリールである）、ＳＯ_２ＮＲＲ^’（式中、Ｒ及びＲ^’の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、もしくはアリールである）、またはＮＲＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒ及びＲ^’の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロシクリルである）のうちの１つ以上で置換されてもよい。アリール基、カルボシクリル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクリル基はまた、アルキル、アルケニル、またはアルキニルで置換されていてもよい。アルキル基、アルコキシ基、カルボシクリル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、及び不飽和ヘテロシクリル基もまた、オキソで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、置換基を、本明細書に記載されるようにさらに置換する。例えば、Ｃ_６アリール基、すなわち、フェニルを、アルキル基で置換してもよく、これをヘテロシクリル基でさらに置換してもよい。

【発明を実施するための形態】

【0118】

本発明は、小分子補体Ｄ因子阻害剤及びその中間体の合成方法を提供する。補体Ｄ因子阻害剤は、式（ＸＩＶ）の化合物：

【化53】

またはその薬学的に許容される塩であり、可変要素Ｒ^１～Ｒ^６、Ｘ^１～Ｘ^５、ｍ、及びＢは、本明細書で定義されるとおりである。式（ＸＩＶ）の例示的な化合物は、例えば、米国特許第１０，０１１，６１２号、第１０，２８７，３０１号、及び第１０，８２２，３５２号、ならびに米国特許公開第２０２０／００７１３０１Ａ１号に記載されており、同文献の内容の全体が参照により本明細書に援用される。

【0119】

この方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【化54】

を調製することを含み、式中、Ｐ^１は、ＨまたはＮ－保護基であり、Ｐ^２は、Ｈまたはヒドロキシル保護基（例えば、ベンゾイルなどのエステルヒドロキシル保護基）である。このプロセスは、式（ＶＩＩ）の化合物：

【化55】

を提供し（式中、Ｐ^１は、ＨまたはＮ－保護基であり、Ｐ^２は、Ｈまたはヒドロキシル保護基（例えば、ベンゾイルなどのエステルヒドロキシル保護基）である）、Ｓｉｍｍｏｎｓ－Ｓｍｉｔｈ反応条件下で行うシクロプロパン化反応を介して、式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成することを含む。Ｓｉｍｍｏｎｓ－Ｓｍｉｔｈ反応は、アルケンと反応してシクロプロパンを形成する有機亜鉛カルベノイド（例えば、Ｚｎ／Ｃｕとジヨードメタンとの反応から形成されるヨードメチル亜鉛ヨウ化物）の形成を伴う。Ｓｉｍｍｏｎｓ－Ｓｍｉｔｈ反応の周知の変形例としては、Ｚｎ／Ｃｕをジエチル亜鉛と置き換えたＦｕｒｕｋａｗａ改良法、ジエチル亜鉛をフェニルジアゾメタンなどのアリールジアゾ化合物と置き換えたＣｈａｒｅｔｔｅ改良法、及び、非亜鉛剤、例えば、Ｓｍ／Ｈｇ及びｉ－Ｂｕ_３Ａｌを含む他の修飾が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物をジエチル亜鉛及びクロロヨードメタンと反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する。

【0120】

本明細書で開示される方法の実施形態（例えば、Ｐ^２がベンゾイルである）は、予想外に、（ＶＩＩＩ）の化合物に高い立体選択性（約９５：５）を提供し、これは、例えば、式（ＸＩＶ）の化合物の多ステップ合成における後続の反応に引き継がれる。

【0121】

式（ＸＩＶ）の化合物を調製するための以前に報告された手順では、式（Ｉ）の化合物を使用する必要があり、この化合物は、本開示より前に、米国公開第２０１１／０２７４６４８Ａ１号で報告された手順を使用して一般的に調製されていたが、この手順によって、式（Ｉ）の化合物とそのジアステレオマーとの約１：３のジアステレオマー混合物が得られる。他の公開された手順では、シリル保護基を使用し（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１（２０１３）５７２５－５７３７）、本明細書に開示される反応と比較して、得られた混合物の精製が困難である。別の公開された手順は、リチウムジイソプロピル－アミド及びヨウ化メチルに依存してメチル基を挿入し（式ＩＩＩ～Ｖを参照されたい）、その結果、メチル化化合物（モノメチル化及びジメチル化の両方）と未反応の出発物質との混合物が得られ、追加のクロマトグラフィー分離が必要となる。

【0122】

高い立体選択性を有する（ＶＩＩＩ）の化合物の合成における中間体を調製する能力は、式（ＸＩＶ）の化合物を調製するための全体的なプロセスの全体的な収率を大幅に向上させる。

【0123】

式（ＶＩＩ）の化合物
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物：

【化56】

（式中、Ｐ^１及びＰ^２は、上記で定義されたとおりである）を、式（ＶＩ）の化合物：

【化57】

（式中、Ｐ^１はＮ－保護基であり、Ｐ^２はヒドロキシル保護基（例えば、ベンゾイルなどのエステルヒドロキシル保護基）である）を、脱水反応（脱離反応）に供することによって調製する。脱水反応は、通常、高温下（硫酸、リン酸、またはトリフルオロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸無水物の加水分解から形成される）などの強酸の存在下）で行われる。脱水はまた、触媒としての塩化ｐ－トルエンスルホニル（ＴｓＣｌ）の存在下、塩化メチレンを還流させて行ってもよい。そのような反応は、当技術分野で周知である。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物を無水トリフルオロ酢酸と（例えば、２，６－ルチジンの存在下で）反応させることによって、式（ＶＩＩ）の化合物を調製する。

【0124】

式（ＶＩ）の化合物
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物：

【化58】

（式中、Ｐ^１及びＰ^２は、上記で定義されたとおりである）を、式（Ｖ）の化合物：

【化59】

（式中、Ｐ^１はＮ－保護基であり、Ｐ^２はヒドロキシル保護基（例えば、ベンゾイルなどのエステルヒドロキシル保護基）である）を還元することによって調製する。トリエチルホウ化水素（「超水素化物」）リチウム及び水素化ホウ素ナトリウムを含むがこれらに限定されない還元剤を使用して、式（Ｖ）の化合物を還元してもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物をトリエチル水素化ホウ素リチウムで還元する。

【0125】

式（Ｖ）の化合物
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物：

【化60】

（式中、Ｐ^１及びＰ^２は、上記で定義されたとおりである）を、式（ＩＶ）の化合物：

【化61】

（式中、Ｐ^１は、ＨまたはＮ－保護基であり、Ｐ^２は、Ｈまたはヒドロキシル保護基（例えば、ベンゾイルなどのエステルヒドロキシル保護基）である）を水素化触媒の存在下で水素化分解反応に供することによって調製する。好適な水素化触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金（ＩＶ）、水酸化パラジウム（ＩＩ）、ラネーニッケル、及び白金金属が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、水素化分解反応を、パラジウム炭素の存在下で行う。

【0126】

式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物：

【化62】

（式中、Ｐ^１及びＰ^２は、上記で定義されたとおりである）を、式（ＩＩＩ）の化合物：

【化63】

（式中、Ｐ^１はＮ－保護基であり、Ｐ^２はヒドロキシル保護基（例えば、ベンゾイルなどのエステルヒドロキシル保護基）である）を、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン；例えば、Ｒｏｓｓｏ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．２００６；５：０８０９－０８１０を参照のこと）と反応させることによって調製する。次に、式（ＩＩＩ）の化合物を、（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（市販）から、そのヒドロキシル基及びピロリジン窒素をヒドロキシル保護試薬及びＮ－保護試薬でそれぞれ保護することによって、調製してもよい。ヒドロキシル基及びピロリジンは、どちらの順序で保護してもよい。すなわち、ヒドロキシル基を最初に保護して、式（ＩＩＡ）の化合物：

【化64】

（式中、Ｐ^２はヒドロキシル保護基（例えば、ベンゾイルなどのエステルヒドロキシル保護基）である）を提供するか、またはピロリジン窒素を最初に保護して、化合物（ＩＩＢ）：

【化65】

（式中、Ｐ^１は、ＨまたはＮ－保護基である）を提供してもよい。続いて未保護のピロリジン窒素またはヒドロキシル基を保護して、式（ＩＩＩ）の化合物を提供してもよい。いくつかの実施形態では、Ｎ－保護試薬は（Ｂｏｃ）_２Ｏであり、Ｐ^１はＢｏｃである。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護試薬は塩化ベンゾイルであり、Ｐ^２はベンゾイルである。

【0127】

式（ＩＸ）及び（Ｉ）の化合物
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【化66】

（式中、Ｐ^１及びＰ^２は上記で定義されたとおりである）を、ヒドロキシル保護基除去剤と反応させて、式（ＩＸ）の化合物：

【化67】

を得ることを含み、式中、Ｐ^１は、ＨまたはＮ－保護基である。式（ＩＸ）の化合物をさらに、式（Ｉ）の化合物：

【化68】

（式中、Ｐ^１は、ＨまたはＮ－保護基である）へ、第一級アルコールをカルボン酸に酸化することによって変換してもよい。第一級アルコールをカルボン酸に酸化させる方法は当技術分野で周知である。いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物を、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル、次亜塩素酸ナトリウム、及び亜塩素酸ナトリウムの存在下で酸化する。また、Ｊｏｎｅｓ酸化条件下（すなわち、硫酸水溶液に溶解した三酸化クロムの存在下）で、または過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ_４）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、または三酸化クロム／過ヨウ素酸（ＣｒＯ_３－Ｈ_５ＩＯ_６）を用いて、式（ＩＸ）の化合物を酸化してもよい。

【0128】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、最初に、それを有機アミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物の有機アンモニウム塩を形成し（例えば、ＴＨＦまたはトルエンなどの有機溶媒中で）、次いで式（Ｉ）の化合物の有機アンモニウム塩を酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物を再形成する。好適な有機アミンとしては、α－メチルベンジルアミンなどのベンジルアミン及びキラルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、有機アミンはベンジルアミンであり、これは、式（Ｉ）の化合物のベンジルアンモニウム塩を形成する。

【0129】

式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物：

【化69】

（式中、Ｐ^１は、Ｎ－保護基である）を、式（Ｘ）の化合物：

【化70】

またはその塩とカップリングさせて（式中、Ｒ^１は、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２及びＲ^３の各々は、独立してＨまたはメチルであり、ｍは、０、１、または２であり、Ｂは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１４アリール、または任意に置換された５～１０員ヘテロシクリルである）、アミド化反応において式（ＸＩ）の化合物：

【化71】

（式中、Ｐ^１はＮ－保護基であり、全ての他の可変要素は、式（Ｘ）について定義されるとおりである）を形成する。あるいは、Ｐ^１がＨである式（Ｉ）の化合物を、式（Ｘ）の化合物またはその塩とカップリングする前に、最初にＮ－保護試薬と反応させてもよい。その後、Ｎ－保護基除去剤を用いて式（ＸＩ）の化合物中のＰ^１を除去することにより、式（ＸＩＩ）の化合物：

【化72】

またはその塩（式中、すべての可変要素は、式（ＸＩ）について定義されるとおりである）を提供する。

【0130】

いくつかの実施形態では、Ｎ－保護試薬は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ_２Ｏ）であり、塩基（例えば、４－ジメチルアミノピリジン）の存在下で、有機溶媒（例えば、アセトニトリル）中で反応を実施し、Ｎ－保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（Ｂｏｃ）である。Ｎ－保護基がＢｏｃであるいくつかの実施形態では、脱保護反応は、式（ＸＩ）の化合物を有機溶媒中の酸で処理することを含む。いくつかの実施形態では、酸は塩化水素（ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ）であり、例えば、ジオキサン中で反応を実施する。いくつかの実施形態では、酸は臭化水素（例えば、酢酸中の３３％ＨＢｒ溶液）であり、例えば、酢酸エチル中で反応を実施する。いくつかの実施形態では、酸はトリフルオロ酢酸であり、例えば、ジクロロメタン中で反応を実施する。Ｎ－保護基の導入及び除去に必要な他の好適なＮ－保護試薬及び反応条件は、当技術分野で周知である（例えば、Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６を参照のこと）。

【0131】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｘ）の化合物またはその塩を、有機溶媒中、塩基及びカップリング試薬の存在下でカップリングする。いくつかの実施形態では、有機溶媒はジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である。

【0132】

式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物は、例えば、米国特許第１０，０１１，６１２号、第１０，２８７，３０１号、及び第１０，８２２，３５２号、ならびに米国特許公開第２０２０／００７１３０１Ａ１号に記載の方法に従って調製することができ、同文献の内容の全体が参照により本明細書に援用される。

【0133】

式（ＸＩＶ）の化合物
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物：

【化73】

またはその塩を、式（ＸＩＩＩ）の化合物：

【化74】

（式中、可変要素Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、及びＸ^５は、本明細書で定義されるとおりである）とカップリングさせて、式（ＸＩＶ）の化合物：

【化75】

（ＸＩＶ）、
またはその薬学的に許容される塩を形成し、式中、すべての可変要素は、式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）で定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物の塩酸塩、及びジメチルホルムアミド中の式（ＸＩＩＩ）の化合物を用いて、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、反応を実施する。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩、及びアセトニトリル中の式（ＸＩＩＩ）の化合物を用いて、無水プロパンホスホン酸及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、反応を実施する。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩を、ジメチルホルムアミド中の式（ＸＩＩＩ）の化合物とともに用いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸または２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレートの存在下で、反応を実施する。いくつかの実施形態では、（ＸＩＩＩ）の化合物及び式（ＸＩＩ）の化合物の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩）を用いて、反応を実施する。

【0134】

式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、及び（ＸＩＶ）の例示的な化合物及びその合成手順は、例えば、米国特許第１０，０１１，６１２号、第１０，２８７，３０１号、及び第１０，８２２，３５２号、ならびに米国特許公開第２０２０／００７１３０１Ａ１号に記載されており、同文献の内容の全体が参照により本明細書に援用される。

【実施例】

【0135】

本明細書に記載される実施例は、本開示を説明する役割を果たし、本開示は、所与の実施例に限定されない。

【0136】

実施例１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸の合成

【化76】

ステップ１：（Ｓ）－（５－オキソピロリジン－２－イル）メチルベンゾエートの合成

【化77】

窒素雰囲気下、２５±５℃にてＣＨ_２Ｃｌ_２（１２３２ｋｇ）を反応器に添加し、続いて（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－ピロリジノン（１５４ｋｇ）を添加した。次いで、反応混合物の温度を０±５℃に冷却し、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１６．９４ｋｇ）を添加した。トリエチルアミン（１５８．６２ｋｇ）を反応混合物にゆっくりと添加し、その間、反応混合物を０±５℃に維持した。続いて、塩化ベンゾイル（１９０．９６ｋｇ）を反応混合物にゆっくりと添加し、窒素雰囲気下、０±５℃で添加し、同じ温度で３時間撹拌した。次に、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（約４６Ｋｇ）を添加し、反応混合物を２５±５℃まで加温し、撹拌した。有機層を分離し、１０％ＮａＣｌ水溶液（７７０ｋｇ）で洗浄し、真空下で４０℃未満に濃縮し、その後、ｎ－ヘプタン（２０９ｋｇ）を反応器に添加した。次いで、有機層を濃縮し、２５±５℃まで冷却した。次いで、ヘプタン溶液（５４６．７ｋｇ）中の１０％酢酸エチルを反応混合物に加え、そこから（Ｓ）－（５－オキソピロリジン－２－イル）メチルベンゾエートを溶液から沈殿させ、次のステップで直接使用した。

【0137】

ステップ２：（Ｓ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

【化78】

（Ｓ）－（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル安息香酸塩を濾過によって回収し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００１ｋｇ）中に溶解させ、得られた溶液に４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７２．３８ｋｇ）を２５±５℃にて添加した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４９５．８８ｋｇ）を添加容器に投入し、窒素雰囲気下、２５±５℃にて反応混合物中に添加した。反応混合物を２５±５℃で１時間撹拌し、その後、水（１５４０ｋｇ）を添加し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。有機層を分離し、５％ＨＣｌ（１７２５ｋｇ）及びＮａＣｌ水溶液（７７０ｋｇ）で洗浄し、真空下４０℃未満で濃縮した。続いてＮ－ヘプタン（２０９ｋｇ）を反応器に添加し、混合物を次いで減圧下で濃縮し、２５±５℃まで冷却した。次いで、ヘプタン中の１０％酢酸エチル（５４６．７ｋｇ）をその混合物に加えた。そのようにして形成された沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、標題化合物を取得し（３９０ｋｇ、ステップ１から９１．３％）、これをＬＣ－ＭＳにより特徴決定し、参照試料と比較した。

【0138】

ステップ３：（Ｓ，Ｅ）－５－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

【化79】

１，２－ジメトキシエタン（２３４ｋｇ）を窒素雰囲気下で反応器に投入し、続いてそこに（Ｓ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｋｇ）を添加した。反応混合物を２５±５℃で１０分以上撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル－ビス（ジメチルアミノ）メタン（１４７．６ｋｇ）を添加した。反応温度を７５±５℃まで上昇させ、（Ｓ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－５－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルが、勾配溶出を用いた逆相ＨＰＬＣによる判定で完全消費されるまで維持した。次いで、反応温度を２５±５℃まで冷却し、酢酸エチル（８１０ｋｇ）及び水（９００ｋｇ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、その後、有機層を分離し、溶媒を除去した。ヘプタン（１４７６Ｋｇ）をゆっくりと添加し、混合物を６０分間撹拌し、その間に（Ｓ，Ｅ）－５－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを沈殿物として得た。沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させ、精製することなく次のステップで使用した。

【0139】

ステップ４：（５Ｓ）－５－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

【化80】

乾燥（Ｓ，Ｅ）－５－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ；１５０Ｌ）、及びパラジウム炭素（１０％～５０％湿量基準、１８ｋｇ）を水添器に加えた。次いで、Ｈ_２（４～５ａｔｍ）を水添器に導入し、反応混合物を６０±５℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を、セライトを使用して濾過し、溶媒を約３０～４０℃で加熱しながら減圧下で除去した。得られた残渣に、ヘプタン中の２０％酢酸エチル（１７５０ｋｇ）、セライト（３６ｋｇ）、及びシリカゲル（５４ｋｇ）を添加し、混合物を２５±５℃で６０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン（３１３ｋｇ）に再溶解し、１０分間攪拌して、（５Ｓ）－５－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのトルエン溶液を取得し、これを次のステップで直接使用した。

【0140】

ステップ５：（５Ｓ）－５－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－２－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

【化81】

トルエン（１１３１ｋｇ）を反応器に投入し、続いて前のステップで得られた（５Ｓ）－５－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０Ｋｇ）のトルエン溶液を投入した。次いで、溶液を－６５±５℃まで冷却し、トリエチル水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２０％、超水素化物）（２２５．５Ｋｇ）を反応器にゆっくりと添加し、その後、反応混合物を同じ温度で１．５時間撹拌した。次いで、トルエン（４５２．４ｋｇ）中の酢酸（２８．６ｋｇ）を、－６５±５℃で反応混合物にゆっくりと添加し、混合物を－１０±５℃に温めた。次いで、約４％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０７９ｋｇ）を添加し、反応混合物を－５±５℃で１５分間撹拌した。続いて有機層を分離した。約４％の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０７９ｋｇ）を有機層に加え、次いで、反応混合物を－５±５℃で１５分間撹拌した。分離、約４％次亜塩素酸ナトリウム溶液の添加、及び撹拌をもう一度繰り返し、その後、有機層を再び分離した。有機層を、水（１３００ｋｇ）、続いて１０％塩化ナトリウム水溶液（７１５ｋｇ）で洗浄し、次いで、４０℃未満で、溶液中の表題化合物のおよそ１０％ｗ／ｖまで濃縮し、反応塊を０±５℃まで冷却した。

【0141】

ステップ６：（Ｓ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

【化82】

前のステップから得られた反応塊を含む反応器に、０±５℃にて２，６－ルチジン（９１ｋｇ）を投入した。次いで、無水トリフルオロ酢酸（８９．７ｋｇ）を、０±５℃で反応器にゆっくりと投入した。反応温度を５０±５℃まで上昇させ、（５Ｓ）－５－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－２－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルが、ＬＣ－ＭＳによる確認で完全消費されるまで同じ温度で維持した。反応混合物を、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（６５０ｋｇ）、０％クエン酸水溶液（１４３０ｋｇ）、及び５％塩化ナトリウム水溶液（６１７．５ｋｇ）で洗浄し、その後、濃縮された有機層を濃縮して、化合物を粗製形態で取得し、これを次のステップで直接使用した。

【0142】

ステップ７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

【化83】

トルエン（２２３２ｋｇ）を２５±５℃で反応器に投入し、そこに（Ｓ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２４ｋｇ）を加えた。反応混合物を－２５±５℃まで冷却し、その後、トルエン中の１．５Ｍジエチル亜鉛（５９５．５ｋｇ）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加し、続いてクロロヨードメタン（４０５．４８ｋｇ）を徐々に添加した。反応物を－２±５℃に温め、１２時間撹拌し、その後、同じ温度を維持しながら、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１１１６ｋｇ）を添加した。次いで、反応混合物を２５±５℃に温め、セライト（３７．２ｋｇ）を反応器に投入した。２５±５℃で１０分間撹拌した後、混合物をセライト床に通して濾過し、層を分離した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（１２４０ｋｇ）で洗浄し、次いで溶媒を減圧下で加熱しながら除去して、粗製（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（勾配溶出による逆相ＨＰＬＣによる判定で９５：５）を取得し、これを次のステップで直接使用した。

【0143】

ステップ８：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

【化84】

粗製の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをＭｅＯＨ（９７９．６ｋｇ）に溶解させ、溶液を０±５℃まで冷却した。次いで、２５％ナトリウムメトキシド溶液（７３．１ｋｇ）を、０±５℃で反応混合物にゆっくりと添加し、混合物を２時間撹拌した。その後、水（１２４０ｋｇ）をゆっくりと加え、その反応混合物を２５±５℃で８時間撹拌した。次いで、酢酸エチル（８．８９ｗ／ｗ）を反応混合物中に投入し、層を分離した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（６２０ｋｇ）で洗浄し、真空下４５℃未満で濃縮して、粗製（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを取得し、これを次のステップで直接使用した。

【0144】

ステップ９：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸の合成

【化85】

アセトニトリル（１６９．３ｋｇ）及び粗製（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２．９６ｋｇ）を反応器に投入し、２５±５℃で５～１０分間攪拌し、その後、一塩基性リン酸ナトリウム溶液（２３２．０ｋｇの水中で１０７．４ｋｇ）、ＴＥＭＰＯ（３．０１ｋｇ）、亜塩素酸ナトリウム溶液（３０．１ｋｇの水中で１２．８９ｋｇ）を添加した。反応混合物を３５℃未満で８時間攪拌した。次いで、亜硫酸ナトリウム溶液（８５９．２ｋｇの水中で１７１．８４ｋｇ）を、２０±５℃にてゆっくりと添加した。反応混合物を１０分間攪拌した後、この混合物がｐＨ９～１０に達するまでＮａＯＨ水溶液を加え、その混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；１５９．０ｋｇ）で抽出し、有機層を廃棄した。水層を２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２～３に調整し、酢酸エチル（３８２．３ｋｇ）で抽出し、このようにして得た有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（４５１．１ｋｇ）で洗浄し、単離し、真空下、５５℃未満で濃縮した。次いで、ＴＨＦ（１７６．１ｋｇ）及びＴＨＦ中の２Ｍのベンジルアミン（７７．３ｋｇのＴＨＦ中の２１．４８ｋｇベンジルアミン）を１５±５℃で添加し、次いで、反応混合物を３０℃未満で１２時間撹拌し、次いで、０℃±５℃まで冷却し、その間、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸のベンジルアンモニウム塩が溶液から沈殿し、これを濾過によって回収した。濾過後の固体に、ＨＣｌ水溶液（８５９ｋｇの水中で９８．８ｋｇ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（２５７．８Ｋｇ）を加え、その後、有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（４５１．１ｋｇ）で洗浄し、真空下、４５℃未満にて濃縮した。得られた残渣にヘプタンを加え、その後、固体が形成された。固体を濾過により回収し、真空下、３５℃未満にて乾燥させて、表題化合物１８．３２ｋｇ（４０．２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） ｄ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｔ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｍ， ９Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＰＬＣ：保持時間１９．０３９；純度９５％。キラルＨＰＬＣ：保持時間８．９６４分；純度９９．７％。

【0145】

勾配プログラム及びＤＡＤ／ＶＷＤ検出手法による逆相ＨＰＬＣを、Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３（１５０×４．６ｍｍ，３μｍ）を装着したＤＡＤ／ＶＷＤ（または均等物）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００／１２６０ ＨＰＬＣシリーズシステムを使用して、カラム温度４０℃にて以下の条件下で実施した：

【表1】

ＵＶ検出は２１０ｎｍで実施した。

【0146】

ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧ－３，２５０×４．６ｍｍ，３μｍカラムを使用して、カラム温度４０℃でキラルＨＰＬＣを実施した。７０％のトリフルオロ酢酸（０．１％）水溶液と３０％アセトニトリルを混合することによってイソクラティック移動相を形成し、０．８ｍＬ／分の流速で３０分間適用した。ＵＶ検出を２１０ｎｍで実施した。試料を１ｍｇ／ｍｌでメタノールに溶解させた。注入量は５μＬとした。

【0147】

他の実施形態
記載される本開示の組成物及び方法の様々な修正及び変形は、本開示の範囲及び主旨から逸脱することなく当業者には明白である。本開示を特定の実施形態に関連して記載してきたが、特許請求の範囲に記載されるような本開示は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際に、当業者に明らかである開示される方法を実施するための記載の手法の様々な修正は、本開示の範囲内であると意図される。

【0148】

他の実施形態は、特許請求の範囲に記載されている。

【国際調査報告】