特表 2024-546854 がんの処置方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-26

(54)【発明の名称】がんの処置方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4545 20060101AFI20241219BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20241219BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4545

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 111

A61K9/08

A61K9/10

A61K9/107

A61K9/14

A61K9/20

A61K9/48

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024535429

(86)(22)【出願日】2022-12-15

(85)【翻訳文提出日】2024-08-09

(86)【国際出願番号】 US2022081699

(87)【国際公開番号】W WO2023114933

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】63/265,474

(32)【優先日】2021-12-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/375,820

(32)【優先日】2022-09-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/384,043

(32)【優先日】2022-11-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520099771

【氏名又は名称】カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】シャルム， ステファニー

(72)【発明者】

【氏名】チェン， ダペン

(72)【発明者】

【氏名】プロクター， ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】グロウニー， ジョゼフ

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアムズ， ジュリエット

(72)【発明者】

【氏名】エナーソン， ブラッドリー

(72)【発明者】

【氏名】チュタケ， ヨゲシュ

(72)【発明者】

【氏名】メイヨー， ミシェル

(72)【発明者】

【氏名】チー， ジアンフェン

(72)【発明者】

【氏名】ホ， クリス

(72)【発明者】

【氏名】ワイス， マシュー エム．

(72)【発明者】

【氏名】ロン， ハオジン

(72)【発明者】

【氏名】マクドナルド， アリス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA17

4C076AA22

4C076AA30

4C076AA36

4C076AA53

4C076AA94

4C076BB01

4C076BB13

4C076CC27

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB03

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA22

4C086MA23

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA65

4C086NA12

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、ＭＤＭ２分解剤を使用して固形がんおよび血液悪性疾患を処置する方法に関する。マウス二重微小染色体２（ＭＤＭ２）がんタンパク質は、腫瘍抑制因子ｐ５３を分解する重要なＥ３ユビキチンリガーゼである。ＭＤＭ２／ｐ５３相互作用の可逆的小分子阻害剤（ＳＭＩ）は、野生型ｐ５３腫瘍においてｐ５３を安定化しアポトーシスを誘導するために開発された。しかしながら、ＭＤＭ２ ＳＭＩはｐ５３／ＭＤＭ２フィードバックループを誘導し、その結果、ＭＤＭ２タンパク質レベルの上方調節およびｐ５３経路阻害がもたらされ、したがってそれらの生物学的活性および臨床適用が劇的に制限される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

固形がんまたは血液悪性疾患の処置を必要とする患者の固形がんまたは血液悪性疾患を処置する方法であって、治療有効量のＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩を前記患者に投与することを含み、前記ＭＤＭ２分解剤が、
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）シクロヘキシル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ａ）、
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（（６Ｓ）－６－（（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ペンチル）カルバモイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４，４－ジメチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｂ）、
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）シクロヘキシル）－１’－メチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｃ）、
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｄ）、または
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボニル）シクロヘキシル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｅ）である、方法。

【請求項2】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大０．８ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大０．６５ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、請求項１または請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大０．５ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大５０ｍｇの用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大４０ｍｇの用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大３０ｍｇの用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、約１０ｍｇ～約４０ｍｇの用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、約２０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大３０ｍｇ／ｍ^２の用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大２０ｍｇ／ｍ^２の用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大１０ｍｇ／ｍ^２の用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、約１ｍｇ／ｍ^２～約１０ｍｇ／ｍ^２の用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、約５ｍｇ／ｍ^２～約１５ｍｇ／ｍ^２の用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に経口投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記患者への前記ＭＤＭ２分解剤の前記経口投与が、溶液、懸濁物、エマルション、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、または徐放性製剤を含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に静脈内投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記患者への前記ＭＤＭ２分解剤の前記静脈内投与が滅菌注射用溶液を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、週に１回（ＱＷ）、前記患者に投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、前記患者に投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、前記患者に投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物または担体を含む薬学的組成物として投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物または担体が、１またはそれを超える希釈剤、保存剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、充填剤または安定剤を含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。

【請求項26】

前記１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物または担体が、１またはそれを超える緩衝液、界面活性剤、分散剤、乳化剤または粘度調整剤を含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。

【請求項27】

前記固形がんまたは血液悪性疾患が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、バーキットリンパ腫／白血病、原発性滲出性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、進行性Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、ブドウ膜黒色腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記患者が少なくとも１つの以前の治療を受けたことがある、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記患者がヒトである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１２月１５日に出願された米国仮出願第６３／２６５，４７４号、２０２２年９月１５日に出願された米国仮出願第６３／３７５，８２０号、および２０２２年１１月１６日に出願された米国仮出願第６３／３８４，０４３号に対する優先権の利益を主張するものであり、これらの各出願の全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

発明の技術分野
本発明は、ＭＤＭ２分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）を使用して固形がんおよび血液悪性疾患を処置する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
マウス二重微小染色体２（ＭＤＭ２）がんタンパク質は、腫瘍抑制因子ｐ５３を分解する重要なＥ３ユビキチンリガーゼである。ＭＤＭ２／ｐ５３相互作用の可逆的小分子阻害剤（ＳＭＩ）は、野生型ｐ５３腫瘍においてｐ５３を安定化しアポトーシスを誘導するために開発された。しかしながら、ＭＤＭ２ ＳＭＩはｐ５３／ＭＤＭ２フィードバックループを誘導し、その結果、ＭＤＭ２タンパク質レベルの上方調節およびｐ５３経路阻害がもたらされ、したがってそれらの生物学的活性および臨床適用が劇的に制限される。ＭＤＭ２に標的化されたタンパク質分解は、ｐ５３依存性ＭＤＭ２タンパク質フィードバックの上方調節を抑制し、したがって、ＭＤＭ２ ＳＭＩと比較して優れた応答をもたらすと予想される。

【0004】

ＭＤＭ２ ＳＭＩおよび他の治療の有効性を改善し、固形がんおよび血液悪性疾患において単剤活性を提供するために、ＭＤＭ２分解剤の投与およびスケジュールを開発する必要性が存在する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

特定のＭＤＭ２分解剤は、固形がんおよび血液悪性疾患を処置するための患者における経腸および非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与用に適していることが見出されている。したがって、一態様では、本発明は、固形がんまたは血液悪性疾患の処置を必要とする患者の固形がんまたは血液悪性疾患を処置する方法であって、治療有効量のＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩を患者に投与することを含み、ＭＤＭ２分解剤が、（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）シクロヘキシル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ａ）、
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（（６Ｓ）－６－（（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ペンチル）カルバモイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４，４－ジメチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｂ）、（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）シクロヘキシル）－１’－メチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｃ）、
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｄ）、または
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボニル）シクロヘキシル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｅ）である、方法を提供する。

【0006】

一態様では、ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩は、最大約０．５ｍｇ／ｋｇ、最大約０．６５ｍｇ／ｋｇ、または最大約０．８ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。いくつかの例では、ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩は、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇまたは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の態様では、ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩は、最大約３５ｍｇ、最大約４０ｍｇ、最大約５０ｍｇまたは最大約１００ｍｇの用量で患者に投与される。いくつかの例では、ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、１０ｍｇ～約４０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で投与される。さらなる態様では、ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩は、最大５ｍｇ／ｍ^２、最大１５ｍｇ／ｍ^２、または最大３０ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に投与される。いくつかの例では、ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩は、約１ｍｇ／ｍ^２～約１０ｍｇ／ｍ^２または約５ｍｇ／ｍ^２～約１５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0007】

一態様では、ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩は、患者に経口投与される。患者へのＭＤＭ２分解剤の経口投与は、溶液、懸濁物、エマルション、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、または徐放性製剤中のＭＤＭ２分解剤を含むことができる。他の態様では、ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩は、患者に静脈内投与される。患者へのＭＤＭ２分解剤の静脈内投与は、滅菌注射用溶液中のＭＤＭ２分解剤を含むことができる。

【0008】

一態様では、ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩は、１週間に１回（ＱＷ）または２週間に１回（Ｑ２Ｗ）または３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、患者に投与される。

【0009】

ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩と、１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物または担体とを含む薬学的組成物も本明細書で提供される。いくつかの態様では、１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物または担体は、１またはそれを超える希釈剤、保存剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、充填剤または安定剤を含む。他の態様では、１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物または担体は、１またはそれを超える緩衝液、界面活性剤、分散剤、乳化剤または粘度調整剤を含む。

【0010】

さらなる態様では、固形がんまたは血液悪性疾患は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、バーキットリンパ腫／白血病、原発性滲出性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、進行性Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、ブドウ膜黒色腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される。いくつかの実施形態では、固形がんまたは血液悪性疾患を処置するためにＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩を受けている患者は、少なくとも１つの事前の治療を受けている。いくつかの実施形態では、固形がんまたは血液悪性疾患は難治性である。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。

【0011】

本開示のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。この目的のために、特定の背景情報および手順をより詳細に説明し、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる様々な参考文献が本明細書に記載されている。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】図１は、化合物Ａが、ＤＳ－３０３２などのＳＭＩとは異なり、０．４ｎｍでＭＤＭ２を分解することを示す。

【0013】

【図2】図２は、化合物Ａが、ＤＳ－３０３２などのＳＭＩとは異なり、ｐ５３を強く安定化することを示す。

【0014】

【図3】図３は、化合物Ａが、がん細胞を死滅させるために、ＤＳ－３０３２などのＳＭＩよりも優れていることを示す。

【0015】

【図4】図４は、化合物Ａへの短期間の曝露が、ＤＳ－３０３２などのＳＭＩとは異なり、細胞をアポトーシスに向かわせるのに十分であることを示す。

【0016】

【図5】図５は、ＲＳ４；１１細胞で行われたウォッシュアウト実験の概略図を示す。

【0017】

【図6】図６は、化合物Ａの単回用量がＲＳ４；１１マウス異種移植モデル（Ａ）において持続的な腫瘍退縮を達成すること、および１ｍｇ／ｋｇの化合物ＡでのＭＤＭ２分解が、ｐ５３、ｐ２１およびＰＵＭＡの用量依存的増加をもたらすことを示す。

【0018】

【図7A】図７Ａおよび７Ｂは、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｗ）が、ＣＴＧ－２２２７ ＡＭＬ患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて腫瘍退縮を達成し、ＣＴＧ－２２４０およびＣＴＧ－２７００ ＡＭＬ ＰＤＸモデルにおいて部分応答を達成することを示す。

【図7B】図７Ａおよび７Ｂは、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｗ）が、ＣＴＧ－２２２７ ＡＭＬ患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて腫瘍退縮を達成し、ＣＴＧ－２２４０およびＣＴＧ－２７００ ＡＭＬ ＰＤＸモデルにおいて部分応答を達成することを示す。

【0019】

【図8A】図８Ａおよび８Ｂは、ＭＯＬＭ－１３細胞株におけるベネトクラックスおよびミドスタウリンとの化合物Ａの組み合わせの利益を示す。

【図8B】図８Ａおよび８Ｂは、ＭＯＬＭ－１３細胞株におけるベネトクラックスおよびミドスタウリンとの化合物Ａの組み合わせの利益を示す。

【0020】

【図9】図９は、ＡＭＬインビボモデルにおける標準ケアとの化合物Ａの有意な組み合わせの利益を示す。

【0021】

【図10】図１０は、化合物Ａがインビトロで複数のヘム適応症にわたって活性であり、ＡＭＬ、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、およびＤＬＢＣＬが最も感受性が高いことを示す。

【0022】

【図11】図１１は、化合物Ａがｐ５３^ＷＴ ＡＢＣサブタイプＤＬＢＣＬにおいて高度に活性であることを示す。化合物Ａは、ＯＣＩ－ＬＹ１０ ｐ５３^ＷＴ ＡＢＣサブタイプＤＬＢＣＬ異種移植モデル（Ａ）において高度に活性であったが、ＴＭＤ８ ｐ５３^ＭＵＴ ＡＢＣサブタイプＤＬＢＣＬ異種移植モデル（Ｂ）では活性でなかった。

【発明を実施するための形態】

【0023】

特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本明細書で提供されるＭＤＭ２分解剤は、ＭＤＭ２タンパク質の選択的分解を媒介するためにＭＤＭ２を標的とする非常に強力なヘテロ二官能性小分子治療剤である。提供されるＭＤＭ２分解剤は、野生型ｐ５３細胞株および異種移植モデルにおいて、ＭＤＭ２のＳＭＩと比較して優れた活性を示す。例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞株ＲＳ４；１１において、化合物Ａは、可逆的ＳＭＩについて見られるように、ＭＤＭ２タンパク質レベルのｐ５３依存的上方調節を克服することができる。化合物Ａの短い２時間の曝露は、ｐ５３をＳＭＩよりも強力に安定化することができる。さらに、これらの細胞におけるウォッシュアウト実験は、パルス用量の化合物Ａがｐ５３標的遺伝子を介して媒介されるアポトーシスをもたらし得ることを示した。化合物Ａによる優れたＭＤＭ２／ｐ５３経路阻害およびアポトーシスの誘導は、一連の固形腫瘍細胞株および血液学的腫瘍細胞株にわたって、ＳＭＩと比較して２００倍を超えて強い細胞増殖阻害につながる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの以前の治療を受けたことがある固形がんまたは血液悪性疾患を有する成人患者の処置が本明細書で提供される。本発明のＭＤＭ２分解剤は、本明細書中に記載される用量およびスケジュールでの経口投与および静脈内投与によって提供される。

【0024】

以下の開示では、様々な実施形態の完全な理解を提供するために、特定の詳細が記載される。しかしながら、当業者は、本明細書に記載の方法および使用がこれらの詳細なしで実施され得ることを理解するであろう。他の例では、実施形態の説明が不必要に不明瞭になるのを避けるために、周知の構造は詳細に図示または説明されていない。文脈がそうでないことを要求しない限り、明細書および以下の特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語およびその変形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンで包括的な意味で、すなわち「含むが、限定されない」と解釈されるべきである。さらに、本明細書で提供される見出しは、便宜上のものにすぎず、特許請求される発明の範囲または意味を解釈するものではない。

【0025】

本明細書を通して「１つの実施形態」または「一実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な箇所における「１つの実施形態では」または「一実施形態では」という語句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１またはそれを超える実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。また、「または」という用語は、内容が明らかにそうでないことを指示しない限り、「および／または」を含むその意味で一般的に使用されることに留意されたい。

【0026】

２．定義：
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語および略語は以下の意味を有する。

【0027】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、所与の値の２０％以内を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、所与の値の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％以内を指す。

【0028】

本明細書で使用される場合、用語「化合物Ａ」は、（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）シクロヘキシル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミドを指し、以下の式を有する：

【化1】

いくつかの実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、非晶質形態である。いくつかの実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、結晶形態である。

【0029】

本明細書で使用される場合、用語「化合物Ｂ」は、（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（（６Ｓ）－６－（（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ペンチル）カルバモイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４，４－ジメチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミドを指し、以下の式を有する：

【化2】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂまたは薬学的に受容可能なその塩は、非晶質形態である。いくつかの実施形態では、化合物Ｂまたは薬学的に受容可能なその塩は、結晶形態である。

【0030】

本明細書で使用される場合、用語「化合物Ｃ」は、（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）シクロヘキシル）－１’－メチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミドを指し、以下の式を有する：

【化3】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたは薬学的に受容可能なその塩は、非晶質形態である。いくつかの実施形態では、化合物Ｃまたは薬学的に受容可能なその塩は、結晶形態である。

【0031】

本明細書で使用される場合、用語「化合物Ｄ」は、（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミドを指し、以下の式を有する：

【化4】

いくつかの実施形態では、化合物Ｄまたは薬学的に受容可能なその塩は、非晶質形態である。いくつかの実施形態では、化合物Ｄまたは薬学的に受容可能なその塩は、結晶形態である。

【0032】

本明細書で使用される場合、用語「化合物Ｅ」は、（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボニル）シクロヘキシル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミドを指し、以下の式を有する：

【化5】

いくつかの実施形態では、化合物Ｅまたは薬学的に受容可能なその塩は、非晶質形態である。いくつかの実施形態では、化合物Ｅまたは薬学的に受容可能なその塩は、結晶形態である。

【0033】

本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、ＭＤＭ２タンパク質に測定可能な親和性で結合および／または阻害する化合物として定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ_５０および／または結合定数を有する。

【0034】

本明細書で使用される場合、「ＭＤＭ２分解剤」という用語は、ＭＤＭ２タンパク質を分解する薬剤を指す。様々なＭＤＭ２分解剤が以前に、例えばＷＯ２０２１／１８８９４８に記載されており、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、ＭＤＭ２分解剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＤＣ_５０を有する。特定の実施形態では、ＭＤＭ２分解剤は、本明細書中に開示される化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥである。

【0035】

本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

【0036】

本明細書で使用される場合、「ｍｇ／ｋｇ」または「ｍｐｋ」という用語は、薬を摂取している被験体の体重キログラム当たりの薬（例えば、化合物Ａ）のミリグラムを指す。

【0037】

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。

【0038】

適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４塩を含む。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む。

【0039】

他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が^１３Ｃまたは^１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。

【0040】

「薬学的に受容可能な添加物または担体」という用語は、それが製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の添加物または担体を指す。本発明の組成物に使用され得る薬学的に受容可能な添加物または担体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。

【0041】

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、記載された疾患、障害、もしくは状態を処置するのに十分であるか、または被験体の疾患、障害、もしくは状態、または疾患、障害、もしくは状態の根底にある１またはそれを超える機構に対して所望の記載された効果を有するのに十分なＭＤＭ２分解剤の量を指す。一定の実施形態では、化合物Ａが固形がんまたは血液悪性疾患の処置のために投与される場合、治療有効量は、被験体への投与時に、被験体の固形がんまたは血液悪性疾患を処置または改善するか、または部分的から完全な腫瘍退縮をもたらす被験体における検出可能な治療効果を示す化合物Ａの量を指す。

【0042】

本明細書中で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書中に記載されるように、疾患もしくは障害またはその１またはそれを超える症状を逆転させること、軽減すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを示す。いくつかの実施形態では、処置は、１またはそれを超える症状が発症した後に投与され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で投与され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性個体に投与され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後、例えば再発を防止または遅延させるために継続され得る。

【0043】

３．例示的な実施形態の説明：
一態様によれば、本発明は、固形がんまたは血液悪性疾患の処置を必要とする患者の固形がんまたは血液悪性疾患を処置する方法であって、治療有効量のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、最大５０ｍｇのＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を単回用量または分割用量で投与することを含む。

【0044】

薬学的に受容可能な組成物
１つの実施形態によれば、本発明は、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその誘導体と、薬学的に受容可能な添加物または担体とを含む組成物を提供する。本発明の組成物中のＭＤＭ２分解剤の量は、患者においてＭＤＭ２タンパク質またはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者への静脈内投与のために製剤化される。

【0045】

最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。

【0046】

単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の化合物が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。

【0047】

また、任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定のＭＤＭ２分解剤に依存する。

【0048】

組成物
本明細書に開示される剤形は、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）の薬学的に受容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、剤形は、経腸または非経口投与用に製剤化することができる。ＭＤＭ２分解剤は、本明細書に記載の単位剤形を形成するために安全かつ有効であると考えられる１またはそれを超える薬学的に受容可能な担体と組み合わせることができ、望ましくない生物学的副作用も望ましくない相互作用も引き起こすことなく個体に投与され得る。

【0049】

これらの剤形は、溶液、懸濁物、エマルション、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤などの形態をとることができる。

【0050】

好ましい一実施形態では、剤形は、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）を含む溶液の形態である。剤形は、患者の状態（例えば、固形がんまたは血液悪性疾患）を改善するのに有効な期間、それを必要とする被験体に投与される。

【0051】

添加物および担体
医薬担体は、滅菌液体、例えば水および油、例えば石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などであり得る。食塩溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注射用溶液用の液体担体として使用することができる。

【0052】

適切な薬学的添加物は、デンプン、グルコース、スクロース、ゼラチン、ラクトース、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを含む。薬学的組成物はまた、湿潤剤もしくは乳化剤もしくは懸濁化剤／希釈剤、またはｐＨ緩衝化剤、または開示された塩の放出速度を改変もしくは維持するための薬剤を含有してもよく、これらは全て本明細書にさらに開示されている。

【0053】

投与および投薬量
本明細書中に記載されるように、本明細書中に提供されるＭＤＭ２分解剤は、非経口経路および経腸経路によって投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、ＩＶ注射によって投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、ＩＶ注入によって投与される。

【0054】

本明細書に記載されるように、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、経腸投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、非晶質形態（例えば、丸剤またはカプセル剤に押し込まれる）で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、凍結乾燥粉末として投与される。

【0055】

いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＭＤＭ２分解剤を含む薬学的組成物を患者に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、固体薬学的組成物である。いくつかの実施形態では、固体薬学的組成物は、粉末である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥粉末である。いくつかの実施形態では、固体薬学的組成物は、顆粒である。いくつかの実施形態では、本発明の固体薬学的組成物は、錠剤である。いくつかの実施形態では、固体薬学的組成物は、カプセル剤である。いくつかの実施形態では、固体薬学的組成物は、丸剤である。いくつかの実施形態では、固体薬学的組成物は、懸濁物である。いくつかの実施形態では、固体薬学的組成物は、エマルションである。いくつかの実施形態では、固体薬学的組成物は、溶液である。

【0056】

いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される方法および使用、例えば、固形がんまたは血液悪性疾患の処置を必要とする患者における固形がんまたは血液悪性疾患の処置における方法または使用などは、治療有効量のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）、例えば、最大１００ｍｇのＭＤＭ２分解剤を単回投薬単位または複数回投薬単位で投与すること（例えば、経口または静脈内）によって達成される。いくつかの実施形態では、方法は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、または約１００ｍｇなど、約１～約１００ｍｇ／剤形の範囲の単回投薬単位または複数回投薬単位で投与すること（例えば、経口または静脈内）を含むことができる。例えば、腸溶性錠剤または液体製剤は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇ／剤形のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を含むことができる。

【0057】

いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、患者に最大５ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、患者に最大１０ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、患者に最大１５ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、患者に最大２０ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、患者に最大２５ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、患者に最大３０ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、患者に最大３５ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、患者に最大４０ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、患者に最大４５ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、患者に最大５０ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、約１０ｍｇ～約４０ｍｇの用量で患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、例えば、約３０ｍｇ、３５ｍｇ、または４０ｍｇの用量で患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、患者に約３５ｍｇの用量で静脈内投与される。

【0058】

いくつかの実施形態では、５ｍｇ～約５０ｍｇのＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩、および１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物または担体を含む薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、２５ｍｇ～約４５ｍｇのＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩、および１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物または担体を含む薬学的組成物が提供される。

【0059】

いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩、またはその薬学的組成物は、静脈内投与のために最大約１０ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに投与される。したがって、いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩、またはその薬学的組成物は、最大約３０ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩、またはその薬学的組成物は、最大約２５ｍｇ／ｍ^２、または最大約２０ｍｇ／ｍ^２、または最大約１５ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩、またはその薬学的組成物は、約１ｍｇ／ｍ^２～約５ｍｇ／ｍ^２、または約３ｍｇ／ｍ^２～約８ｍｇ／ｍ^２、または約５ｍｇ／ｍ^２～約１０ｍｇ／ｍ^２、または約７ｍｇ／ｍ^２～約１２ｍｇ／ｍ^２、または約１０ｍｇ／ｍ^２～約１５ｍｇ／ｍ^２、または約１２ｍｇ／ｍ^２～約７ｍｇ／ｍ^２、または約１５ｍｇ／ｍ^２～約２０ｍｇ／ｍ^２、または約１７ｍｇ／ｍ^２～約２２ｍｇ／ｍ^２、または約２０ｍｇ／ｍ^２～約２５ｍｇ／ｍ^２、または約２２ｍｇ／ｍ^２～約２７ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩、またはその薬学的組成物は、約３０ｍｇ／ｍ^２、約２７ｍｇ／ｍ^２、約２０ｍｇ／ｍ^２、約１７ｍｇ／ｍ^２、約１５ｍｇ／ｍ^２、約１２ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２、約７ｍｇ／ｍ^２、約５ｍｇ／ｍ^２、約３ｍｇ／ｍ^２、または約１ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に静脈内投与される。

【0060】

いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩、またはその薬学的組成物は、静脈内投与のために最大約１０ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに投与される。したがって、いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩、またはその薬学的組成物は、最大約０．８ｍｇ／ｋｇの用量で患者に経口投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩、またはその薬学的組成物は、最大約０．６ｍｇ／ｋｇ、または最大約０．３ｍｇ／ｋｇ、または最大約０．１ｍｇ／ｋｇの用量で患者に経口投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩、またはその薬学的組成物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、または約０．０７ｍｇ／ｋｇ～約０．１２ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．１５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１２ｍｇ／ｋｇ～約０．１７ｍｇ／ｋｇの用量で患者に経口投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩、またはその薬学的組成物は、約１ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で患者に経口投与される。

【0061】

投与スケジュール
本明細書中に記載される前臨床データを考慮して提供されるように、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩、またはその薬学的組成物は、最小限の副作用で所望の腫瘍退縮効果を与えるために適切な投与スケジュールで患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）またはその薬学的組成物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２１日に１回患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）またはその薬学的組成物は、患者に毎日（ＱＤ）投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）またはその薬学的組成物は、患者に週２回（ＢＷ）投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）またはその薬学的組成物は、患者に毎週（ＱＷ）投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）またはその薬学的組成物は、患者に２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）またはその薬学的組成物は、患者に３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される。

【0062】

いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物のＩＶ注入は、約５～３０分間続く。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物のＩＶ注入は、約３０～９０分間続く。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物のＩＶ注入は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０分間続く。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物のＩＶ注入は、約２、２．５、３、３．５、または４時間続く。

【0063】

いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、約０．１ｍｇ／ｍ^２～約３０ｍｇ／ｍ^２の用量で毎週静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、約１ｍｇ／ｍ^２～約１０ｍｇ／ｍ^２の用量で毎週投与される。

【0064】

薬学的組成物の製剤化
本発明のＭＤＭ２分解剤の投与は、他の成分と組み合わせて患者の状態（例えば、固形がんまたは血液悪性疾患）を改善することができる薬物の濃度をもたらす任意の適切な手段によるものであり得る。

【0065】

組み合わせの活性成分を純粋な化学物質として投与することが可能であるが、これらを薬学的組成物として提供することが好ましく、この文脈において薬学的製剤とも呼ばれる。可能な組成物は、経口、直腸、局所（経皮、頬側および舌下を含む）、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適したものを含む。

【0066】

より一般的には、これらの薬学的製剤は、単一のパッケージ、通常はブリスターパックで、別個の処置期間中に使用するための投与単位数または計量された単位用量を投与するための他の手段を含む「患者パック」で患者に処方される。患者パックは、従来の処方箋には通常欠けている患者パックに収容された添付文書に患者が常にアクセスできるという点で、薬剤師が患者の医薬品の供給をバルク供給から分割する従来の処方箋よりも有利である。添付文書を含めることは、医師の指示に対する患者のコンプライアンスを改善することが示されている。したがって、本発明はさらに、薬学的製剤を、本明細書で前述したように、当該製剤に適した包装材料と組み合わせて含む。そのような患者パックでは、併用処置のための製剤の意図された使用は、指示、施設、提供、適応および／または処置のために最も適切に製剤を使用するのを助ける他の手段によって推測することができる。そのような手段は、患者パックを本発明の組み合わせによる処置に使用するのに特に適し、適合させる。

【0067】

薬物は、任意の適切な担体物質中に任意の適切な量で含有され得、組成物の総重量の１～９９重量％の量で存在し得る。組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、鼻、膣、吸入剤、皮膚（パッチ）または眼投与経路に適した剤形で提供され得る。したがって、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁物、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、硬膏、水薬、浸透圧送達デバイス、坐剤、浣腸剤、注射剤、インプラント、スプレーまたはエアロゾルの形態であり得る。

【0068】

薬学的組成物は、従来の薬学的実施に従って製剤化され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．），ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい）。

【0069】

本発明による薬学的組成物は、実質的に投与直後に、または投与後の任意の所定の時間もしくは期間に活性薬物を放出するように製剤化され得る。

【0070】

制御放出製剤は、（ｉ）長期間にわたって体内に実質的に一定の濃度の薬物を生成する製剤；（ｉｉ）所定の遅延時間の後、長期間にわたって体内に実質的に一定の濃度の薬物を生成する製剤；（ｉｉｉ）活性薬物物質の血漿レベルの変動に関連する望ましくない副作用を同時に最小化しながら、体内の比較的一定の有効な薬物レベルを維持することによって、所定の期間にわたって薬物作用を維持する製剤；（ｉｖ）例えば、罹患した組織または器官に隣接するかまたはその中に制御放出組成物を空間的に配置することによって薬物作用を局在化させる製剤；および（ｖ）特定の標的細胞型に薬物を送達するために担体または化学誘導体を使用することによって薬物作用を標的化する製剤を含む。

【0071】

制御放出製剤の形態での薬物の投与は、組み合わせた薬物が、（ｉ）狭い治療指数（すなわち、有害な副作用または毒性反応をもたらす血漿濃度と治療効果をもたらす血漿濃度との差は小さく；一般に、治療指数ＴＩは、メジアン致死量（ＬＤ_５０）対メジアン有効量（ＥＤ_５０）の比として定義される）；（ｉｉ）胃腸管内の狭い吸収ウインドウ；または（ｉｉｉ）血漿レベルを治療レベルで維持するために１日中の頻繁な投与が必要とされるような非常に短い生物学的半減期を有する場合に特に好ましい。

【0072】

放出速度が問題の薬物の代謝速度を上回る制御放出を得るために、いくつかの戦略のいずれかを追求することができる。制御放出は、例えば、様々なタイプの制御放出組成物およびコーティングを含む様々な製剤パラメータおよび成分の適切な選択によって得ることができる。したがって、薬物は、適切な添加物と共に、投与時に制御された様式で薬物を放出する薬学的組成物に製剤化される（単一または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁物、エマルション、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソーム）。

【0073】

非経口組成物
薬学的組成物はまた、従来の非毒性の薬学的に受容可能な担体および佐剤を含有する剤形、製剤での注射、注入または埋め込み（静脈内、筋肉内、皮下など）によって、または適切な送達デバイスまたはインプラントを介して非経口的に投与され得る。そのような組成物の製剤化および調製は、薬学的製剤の当業者に周知である。

【0074】

非経口使用のための組成物は、単位剤形で（例えば、単回用量アンプルにおいて）、またはいくつかの用量を含有し、適切な保存剤が添加され得るバイアルで提供され得る（下記参照）。典型的には、そのような組成物は、注射可能な製剤、例えば、溶液または懸濁物；注射前に再構成媒体を添加して溶液または懸濁物を調製するために使用するのに適した固体形態；油中水型（ｗ／ｏ）エマルション、水中油型（ｏ／ｗ）エマルション、およびそれらのマイクロエマルションなどのエマルション、リポソーム、またはエマルソームとして調製することができる。

【0075】

組成物の成分は、例えば、活性な薬剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密閉容器内の乾燥凍結乾燥粉末（食塩水などの担体で使用する前に再構成することができる）または濃縮溶液として、単位剤形で別々にまたは一緒に混合することができる。組成物が注入によって投与される場合、組成物は、無菌の薬学的グレードの水または食塩水を含む注入ボトルで分注することができる。組成物が注射によって投与される場合、成分が注射前に混合され得るように、滅菌水または食塩水のアンプルを提供することができる。

【0076】

担体は、例えば、水、エタノール、１またはそれを超えるポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油などの油（例えば、落花生油、コーン油、ゴマ油など）、およびそれらの組み合わせを含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散物の場合には必要な粒径の維持、および／または界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。

【0077】

遊離酸もしくは遊離塩基またはその薬理学的に受容可能な塩としての活性化合物の溶液および分散物は、緩衝液、界面活性剤、分散剤、乳化剤、粘度調整剤、およびそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物と適切に混合された水または別の溶媒もしくは分散媒中で調製することができる。

【0078】

適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性の表面活性剤であり得る。適切なアニオン性界面活性剤としては、限定されないが、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含有するものが挙げられる。アニオン性界面活性剤の例は、長鎖アルキルスルホネートのナトリウム、カリウム、アンモニウムならびにドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのアルキルアリールスルホネート；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えばビス－（２－エチルチオキシル）－スルホコハク酸ナトリウム；およびアルキルサルフェート、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含む。カチオン性界面活性剤は、第４級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレンおよびココナッツアミンを含むが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例は、エチレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールミリステート、グリセリルモノステアレート、グリセリルステアレート、ポリグリセリル－４－オレエート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ＰＥＧ－１５０ラウレート、ＰＥＧ－４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ－１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ポロキサマー（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン水素化獣脂アミドを含む。両性界面活性剤の例は、ナトリウムＮ－ドデシル－ベータ、－アラニン、Ｎ－ラウリルβイミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインを含む。製剤は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有することができる。適切な保存剤は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールを含むが、これらに限定されない。製剤はまた、活性な薬剤の分解を防ぐために酸化防止剤を含有してもよい。

【0079】

いくつかの実施形態では、非経口組成物（例えば、静脈内投与のための）は、滅菌等張水性緩衝液を含む溶液に包装される。いくつかの実施形態では、再構成時の非経口投与のために、非経口組成物をｐＨ３～８に緩衝する。適切な緩衝液とは、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液およびクエン酸緩衝液を含むが、これらに限定されない。

【0080】

いくつかの実施形態では、緩衝化剤は、本発明の薬学的組成物のｐＨを約３～８に調整する量である。いくつかの実施形態では、緩衝化剤は、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）またはその薬学的に受容可能なもの１ｍｇあたり約０．１～５ｍｇの量で加えられる。

【0081】

いくつかの実施形態では、本発明の液体薬学的組成物は、約３～８のｐＨである。

【0082】

水溶性ポリマーは、非経口投与用の製剤に使用されることが多い。適切な水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、およびポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。

【0083】

いくつかの実施形態では、非経口組成物は可溶化剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、可溶化剤はシクロデキストリンである。シクロデキストリンは、デンプンの断片であるアミロースについて知られているように、１位と４位との間に連結された５またはそれを超えるα－Ｄ－グルコピラノシド単位で構成される環状オリゴ糖のファミリーのメンバーを含む。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、および／またはγ－シクロデキストリンである。特定の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）などのβ－シクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、本発明の静脈内組成物中のβ－シクロデキストリン（例えばＨＰβＣＤ）の組み込みは、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）の溶解を改善して、注射用の透明で均質な溶液を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の非経口組成物（例えば、静脈内投与のための）に添加されるシクロデキストリン（例えば、ＨＰβＣＤ）の量は、約１％～約５０％ｗ／ｗまたはｗ／ｖ、例えば約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、もしくは４９％ｗ／ｗまたはｗ／ｖを含み得る。特定の実施形態では、シクロデキストリン（例えば、ＨＰβＣＤ）の量は、約２０％ｗ／ｗまたはｗ／ｖである。

【0084】

いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、約０．０１～約０．５ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、または０．４９ｍｇ／ｍＬの量で本発明の非経口組成物（例えば、静脈内投与のための）に添加される。特定の実施形態では、ＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩は、最大約０．１ｍｇ／ｍＬで非経口組成物に添加される。

【0085】

本発明の滅菌注射用溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて、上に列挙した添加物の１またはそれを超えるものと共に適切な溶媒または分散媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散物は、種々の滅菌された活性成分を、基本分散媒および上に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分および任意の追加の所望の成分の粉末が、以前に滅菌濾過されたその溶液から得られる。粉末は、粒子が本質的に多孔質であり、粒子の溶解を増加させることができるように調製することができる。多孔質粒子を製造する方法は、当技術分野で周知である。

【0086】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の非経口製剤は、即時放出、遅延放出、延長放出、拍動放出、およびそれらの組み合わせを含む制御放出用に製剤化することができる。

【0087】

いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の固体薬学的組成物を水に溶解することによって調製された液体薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の固体薬学的組成物を注射可能な媒体（例えば、食塩水または５％デキストロース）に溶解することによって調製される液体薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の固体薬学的組成物を水中で再構成し、続いて食塩水または５％デキストロースで希釈することによって調製された液体薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、液体薬学的組成物を、ＩＶ投与用の食塩水または５％デキストロースＩＶバッグに希釈する。いくつかの実施形態では、食塩水または５％デキストロースＩＶバッグ中の液体薬学的組成物を、ＩＶ投与前に室温（約２０～２５℃）で最大約４時間保存する。いくつかの実施形態では、食塩水または５％デキストロースＩＶバッグ中の液体薬学的組成物を、ＩＶ投与前に冷蔵（約２～８℃）条件下で最大約２０時間保存する。いくつかの実施形態では、食塩水または５％デキストロースＩＶバッグ中の液体薬学的組成物を、冷蔵（約２～８℃）条件下で最大約２０時間貯蔵し、引き続いて室温（約２０～２５℃）下で最大約４時間貯蔵した後、ＩＶ投与する。

【0088】

化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、ＭＤＭ２タンパク質活性の分解および／または阻害に有用である。

【0089】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＤＭ２タンパク質の標的化されたユビキチン化および分解を調節するＭＤＭ２分解剤を提供する。提供される化合物は、ＭＤＭ２タンパク質の分解剤および／または阻害剤であり、したがって、ＭＤＭ２タンパク質の活性に関連する１またはそれを超える障害を処置するために有用である。したがって、特定の実施形態では、本発明は、ＭＤＭ２により媒介される障害を処置するための方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法を提供する。

【0090】

本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「ＭＤＭ２媒介性」障害、疾患、および／または状態という用語は、ＭＤＭ２タンパク質またはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＭＤＭ２タンパク質またはその変異体が役割を果たすことが知られている１またはそれを超える疾患を処置するかまたはその重症度を低下させることに関する。

【0091】

いくつかの実施形態では、本発明は、１またはそれを超える障害、疾患および／または状態を処置する方法を提供し、障害、疾患または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病理学的免疫状態、心血管障害、またはＣＮＳ障害である。

【0092】

いくつかの実施形態では、がんは、副腎がん、小葉癌、聴神経腫、末端部黒子黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病（ａｃｕｔｅ ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル上皮線維腫無毛芽球性線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、ラブドイド腫瘍（例えば、非定型奇形様ラブドイド腫瘍）、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管がん、胆道がん、膀胱がん、芽腫、骨がん、骨髄線維症、ブレナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内癌、がん肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成神経上皮腫瘍（ｄｙｓｅｍｂｒｙｏｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｕｒｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｔｕｍｏｒ）、未分化胚細胞腫、胎生期癌、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道がん、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節細胞腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア腫瘍、多形膠芽腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫瘍、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、毛様細胞性白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管周囲細胞腫、血液悪性疾患、肝芽腫、肝脾性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸がん、腎臓がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中癌（ｌｅｔｈａｌ ｍｉｄｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｒｉｔｏｎ ｔｕｍｏｒ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮癌、混合ミュラー腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉腫、粘液様脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼球がん、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫多発胚腫（ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｍａ ｐｏｌｙｅｍｂｒｙｏｍａ）、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵臓がん、咽頭がん、腹膜偽性粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、直腸がん、肉腫、ユーイング肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索－性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚がん、メルケル細胞癌、小型青色円形細胞腫瘍（ｓｍａｌｌ ｂｌｕｅ ｒｏｕｎｄ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）、小細胞癌、軟部肉腫、ソマトスタチノーマ、ばい煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾臓辺縁層リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸がん、扁平上皮癌、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜腫甲状腺がん（ｔｈｅｃｏｍａ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ）、移行細胞癌、咽頭がん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮体がん、疣状癌、視覚路ＧＨ産生下垂体腺腫（ｖｉｓｕａｌ ｐａｔｈｗａｙ ｇｈｏｍａ）、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍から選択される。

【0093】

ＭＤＭ２活性亢進は、ＡＲＦ遺伝子座の増幅／過剰発現または変異性不活性化に起因して、野生型ｐ５３の機能を阻害し、多種多様ながんの発症をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って処置することができるＭＤＭ２活性亢進はヒトがんである。いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って処置することができるヒトがんは、固形がんまたは血液悪性疾患から選択される。いくつかの実施形態では、野生型ｐ５３がんは、中皮腫、黒色腫、ＤＬＢＣＬ、前立腺がん、胆管癌、子宮頸がん、ＡＭＬ、腎細胞がん、ブドウ膜黒色腫、甲状腺がん、脂肪肉腫、ＨＣＣ、または乳がんである。

【0094】

いくつかの実施形態では、固形がんは、嚢胞も液体領域も含有しなくてもよい異常な組織塊を有する固形腫瘍を含む。固形腫瘍は良性または悪性であり得る。いくつかの実施形態では、固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫を含む。いくつかの実施形態では、固形がんは、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頸部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、結腸癌または結腸直腸腺腫などの胃腸がん、頸部および頭部の腫瘍、表皮過剰増殖、前立腺過形成、新生物、上皮性の新生物、腺腫、腺癌、ケラトアカントーマ、類表皮癌、大細胞癌、ホジキンおよび非ホジキンなどの非小細胞肺癌、乳癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１に駆動される障害、ＭｙＤ８８に駆動される障害、またはくすぶり型の無痛性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は難治性（例えば、処置抵抗性）である。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、血液、骨髄およびリンパ節に影響を及ぼすがんである。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は、白血病、リンパ腫、および骨髄腫、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、バーキットリンパ腫／白血病、原発性滲出性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、進行性Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、ブドウ膜黒色腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む。いくつかの実施形態では、血液悪性疾患は難治性（例えば、処置抵抗性）である。

【0095】

いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、（例えば、ＫＭＴ２ＡまたはＭＬＬの）タンパク質の変異または融合によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、ＩＤＨ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＮＰＭ１、ＡＳＸＬ１、ＦＬＴ３－ＩＴＤ、ＫＭＴ２Ａ－ＭＬＬＴ３、ＭＬＬ－ＭＬＬＴ３、またはＭＬＬ－ＡＦ９などの変異体または融合タンパク質ＡＭＬである。

【0096】

いくつかの実施形態では、本開示は、良性増殖性障害、例えば、限定されないが、良性軟部組織腫瘍、骨腫瘍、脳および脊髄の腫瘍、眼瞼および眼窩の腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌新生物、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性新生物、血管腫、声帯結節、ポリープおよび嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛様体疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｉｌｏｎｉｄａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、皮膚線維腫、皮脂嚢胞、化膿性肉芽腫、および若年性ポリポーシス症候群を処置する方法を提供する。

【0097】

いくつかの実施形態では、がんは白血病、例えば急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病および混合型白血病（ＭＬＬ）から選択される白血病である。別の実施形態では、がんは、ＮＵＴ正中線癌である。別の実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。別の実施形態では、がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）などの肺がんである。別の実施形態では、がんは神経芽細胞腫である。別の実施形態では、がんはバーキットリンパ腫である。別の実施形態では、がんは子宮頸がんである。別の実施形態では、がんは食道がんである。別の実施形態では、がんは卵巣がんである。別の実施形態では、がんは結腸直腸がんである。別の実施形態では、がんは前立腺がんである。別の実施形態では、がんは乳がんである。

【0098】

いくつかの実施形態では、本発明は、トリプルネガティブ乳がんの処置を必要とする患者においてトリプルネガティブ乳がんを処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0099】

いくつかの実施形態では、本発明は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0100】

いくつかの実施形態では、本発明は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0101】

いくつかの実施形態では、本発明は、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0102】

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｂ細胞前リンパ球性白血病を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0103】

いくつかの実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0104】

いくつかの実施形態では、本発明は、バーキットリンパ腫／白血病を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0105】

いくつかの実施形態では、本発明は、原発性滲出性リンパ腫を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0106】

いくつかの実施形態では、本発明は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0107】

いくつかの実施形態では、本発明は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0108】

いくつかの実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0109】

いくつかの実施形態では、本発明は、進行性Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0110】

いくつかの実施形態では、本発明は、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0111】

いくつかの実施形態では、本発明は、リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0112】

いくつかの実施形態では、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0113】

いくつかの実施形態では、本発明は、脾臓辺縁層リンパ腫を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0114】

いくつかの実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0115】

いくつかの実施形態では、本発明は、形質細胞腫を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0116】

いくつかの実施形態では、本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0117】

いくつかの実施形態では、本発明は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）の処置を必要とする患者において悪性末梢神経鞘腫瘍を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0118】

いくつかの実施形態では、本発明は、膵臓がんの処置を必要とする患者において膵臓がんを処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0119】

いくつかの実施形態では、本発明は、原発性ＣＮＳリンパ腫の処置を必要とする患者において原発性ＣＮＳリンパ腫を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0120】

いくつかの実施形態では、本発明は、ホジキンリンパ腫の処置を必要とする患者においてホジキンリンパ腫を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0121】

いくつかの実施形態では、本発明は、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置を必要とする患者において原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0122】

いくつかの実施形態では、本発明は、固形および液状腫瘍の処置を必要とする患者において固形および液状腫瘍を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0123】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＹＤ８８変異体ワルデンストロームマクログロブリン血症の処置を必要とする患者においてＭＹＤ８８変異体ワルデンストロームマクログロブリン血症を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0124】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＮＳＣＬＣの処置を必要とする患者においてＮＳＣＬＣを処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0125】

いくつかの実施形態では、本発明は、ブドウ膜黒色腫の処置を必要とする患者においてブドウ膜黒色腫を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0126】

いくつかの実施形態では、本発明は、ユーイング肉腫の処置を必要とする患者においてユーイング肉腫を処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

【0127】

いくつかの実施形態では、本発明は、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む、難治性（例えば、処置抵抗性）腫瘍の成長を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、難治性がんを処置する方法であって、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、難治性腫瘍は、化学療法剤単独、放射線単独またはそれらの組み合わせによる処置に失敗するかまたは抵抗性である腫瘍を含む。がんは、処置の開始時に抵抗性になることがあるか、または処置中に抵抗性になることがある。難治性腫瘍は、急速な疾患進行をもたらし、通常は予後不良である。難治性腫瘍の例は、癌腫、神経膠腫、肉腫、腺癌、腺肉腫および腺腫を含む。そのような腫瘍は、あらゆる器官を含む人体の事実上全ての部分に発生する。腫瘍は、例えば、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、精巣、子宮頸部および肝臓に存在し得る。

【0128】

いくつかの実施形態では、本発明は、１つの以前の治療を受けたことがある固形がんまたは血液悪性疾患を有する成人患者を処置するための方法を提供する。

【0129】

いくつかの実施形態では、本発明は、２つの以前の治療を受けたことがある固形がんまたは血液悪性疾患を有する成人患者を処置するための方法を提供する。

【0130】

いくつかの実施形態では、本発明は、３つの以前の治療を受けたことがある固形がんまたは血液悪性疾患を有する成人患者を処置するための方法を提供する。

【0131】

いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも１つの以前の治療を受けたことがある固形がんまたは血液悪性疾患を有する成人患者を処置するための方法を提供する。

【0132】

いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも２つの以前の治療を受けたことがある固形がんまたは血液悪性疾患を有する成人患者を処置するための方法を提供する。

【0133】

いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも３つの以前の治療を受けたことがある固形がんまたは血液悪性疾患を有する成人患者を処置するための方法を提供する。

【0134】

いくつかの実施形態では、本発明は、本発明のＭＤＭ２分解剤（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ）または薬学的に受容可能なその塩を投与することを含む、１またはそれを超えるタンパク質マーカー（例えば、ＧＤＦ１５、ｐ５３、ｐ２１およびＰＵＭＡ）を、それを必要とする患者において増加させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるタンパク質マーカー（例えば、ＧＤＦ１５、ｐ５３、ｐ２１およびＰＵＭＡ）を増加させる方法は、患者の固形がんまたは血液悪性疾患を処置することを含む。

【0135】

併用療法
処置される特定の固形がんまたは血液悪性疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される場合、特定の固形がんまたは血液悪性疾患を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患または状態に適している」として知られている。

【0136】

ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。

【0137】

いくつかの実施形態において、本発明は、開示される疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要場ある患者に、有効量の本明細書中に開示される化合物または薬学的に受容可能なその塩を投与する工程、および有効量の１つまたはそれより多くのさらなる治療剤、例えば、本明細書中に記載されるものを、同時にまたは逐次的に共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、１つのさらなる治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、２つのさらなる治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、開示される化合物とさらなる治療剤（単数または複数）との組み合わせ物は、相乗的に作用する。

【0138】

本発明の組み合わせを組み合わせてもよい薬剤の例は、限定されないが、抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン剤などの神経栄養因子；β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬およびスタチンなどの心血管疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤などの肝疾患を処置するための薬剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤および成長因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝性分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾールおよびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンを含む。

【0139】

ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。

【0140】

これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。

【0141】

本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。

【0142】

この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。

【0143】

１つまたはそれより多くの他の治療剤は、本発明の化合物または組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与され得る。あるいは、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンとして投与される場合、１つまたはそれより多くの他の治療剤と本発明の化合物または組成物とは、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、例えば、互いから１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内、１２時間以内、１３時間以内、１４時間以内、１５時間以内、１６時間以内、１７時間以内、１８時間以内、１８時間以内、２０時間以内、２１時間以内、２２時間以内、２３時間以内、または２４時間以内に投与され得る。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤および本発明の化合物または組成物は、複数投薬レジメンとして、２４時間より長時間以内離して投与される。

【0144】

１つの実施形態では、本発明は、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩と、１またはそれを超える追加の治療剤とを含む組成物を提供する。治療剤は、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩と一緒に投与され得るか、または提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩の投与の前または後に投与され得る。適切な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。特定の実施形態では、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩は、治療剤の最大５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間または１８時間前に投与され得る。他の実施形態では、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩は、治療剤の最大５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間または１８時間後に投与され得る。

【0145】

いくつかの実施形態では、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩は、本明細書中に提供される用量およびスケジュールで患者に投与され、１またはそれを超える追加の治療剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２１日ごとに１回、患者に投与される。

【0146】

いくつかの実施形態では、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩と組み合わせて投与される追加の治療剤は、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）またはＭＥＫ阻害剤（例えば、セルメチニブ）であり、毎日（ＱＤ）患者に投与される。いくつかの態様では、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）またはＭＥＫ阻害剤（例えば、セルメチニブ）は経口投与される。他の態様では、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与される。他の態様では、ＭＥＫ阻害剤（例えば、セルメチニブ）は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与される。

【0147】

別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩と、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（ヒドロダウノルビシン（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤およびそれらの組み合わせから選択される１またはそれを超える追加の治療剤とを投与することを含む方法を提供する。

【0148】

別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩と、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（ヒドロダウノルビシン（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびそれらの組み合わせから選択される１またはそれを超える追加の治療剤とを投与することを含む方法を提供する。

【0149】

いくつかの実施形態では、本発明は、リンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロダウノルビシン（登録商標）、オンコビン（登録商標）およびプレドニゾンまたはプレドニゾロン）またはＲ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロダウノルビシン（登録商標）、オンコビン（登録商標）およびプレドニゾンまたはプレドニゾロン）化学療法レジメンを投与することを含む方法を提供する。

【0150】

いくつかの実施形態において、本発明は、リンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびリツキシマブまたはベンダムスチン化学療法レジメンを投与することを含む方法を提供する。

【0151】

いくつかの実施形態において、本発明は、リンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）を投与することを含む方法を提供する。

【0152】

いくつかの実施形態において、本発明は、リンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を投与することを含む方法を提供する。

【0153】

いくつかの実施形態において、本発明は、リンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩および抗ＣＤ７９Ｂ ＡＤＣ（例えば、ポラツズマブ）を投与することを含む方法を提供する。

【0154】

いくつかの実施形態において、本発明は、リンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）を投与することを含む方法を提供する。

【0155】

いくつかの実施形態において、本発明は、白血病（例えば、ＡＭＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）を投与することを含む方法を提供する。提供されるＭＤＭ２分解剤とＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）との組み合わせで白血病（例えば、ＡＭＬ）を処置する方法のいくつかの態様では、組み合わせは相加的である。提供されるＭＤＭ２分解剤とＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）との組み合わせで白血病（例えば、ＡＭＬ）を処置する方法のいくつかの態様では、組み合わせは相乗的に作用する。

【0156】

いくつかの実施形態において、本発明は、白血病（例えば、ＡＭＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）を投与することを含み、リンパ腫がＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）単独による処置に抵抗性である方法を提供する。

【0157】

いくつかの実施形態において、本発明は、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）を投与することを含む方法を提供する。提供されるＭＤＭ２分解剤とＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）との組み合わせで黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫）を処置する方法のいくつかの態様では、組み合わせは相加的である。提供されるＭＤＭ２分解剤とＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）との組み合わせで黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫）を処置する方法のいくつかの態様では、組み合わせは相乗的に作用する。

【0158】

いくつかの実施形態において、本発明は、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）を投与することを含み、黒色腫がＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）単独による処置に抵抗性である方法を提供する。

【0159】

いくつかの実施形態において、本発明は、白血病（例えば、ＡＭＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＦＬＴ３阻害剤（例えば、ミドスタウリン）を投与することを含む方法を提供する。提供されるＭＤＭ２分解剤とＦＬＴ３阻害剤（例えば、ミドスタウリン）との組み合わせで白血病（例えば、ＡＭＬ）を処置する方法のいくつかの態様では、組み合わせは相加的である。提供されるＭＤＭ２分解剤とＦＬＴ３阻害剤（例えば、ミドスタウリン）との組み合わせで白血病（例えば、ＡＭＬ）を処置する方法のいくつかの態様では、組み合わせは相乗的に作用する。

【0160】

いくつかの実施形態において、本発明は、白血病（例えば、ＡＭＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＦＬＴ３阻害剤（例えば、ミドスタウリン）を投与することを含み、リンパ腫がＦＬＴ３阻害剤（例えば、ミドスタウリン）単独による処置に抵抗性である方法を提供する。

【0161】

いくつかの実施形態において、本発明は、リンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびレナリドミドまたはポマリドミドを投与することを含む方法を提供する。

【0162】

いくつかの実施形態において、本発明は、リンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウムブラリシブ）を投与することを含む方法を提供する。

【0163】

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載するＴ細胞疾患またはＴ細胞欠損症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウムブラリシブ）を投与することを含む方法を提供する。

【0164】

いくつかの実施形態において、本発明は、リンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与することを含む方法を提供する。

【0165】

いくつかの実施形態において、本発明は、リンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびキメラ抗原受容体Ｔ細胞を投与することを含む方法を提供する。

【0166】

別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩と、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤をレナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１またはそれを超える追加の治療剤とを投与することを含む方法を提供する。

【0167】

別の実施形態では、本発明は、ワルデンストロームマクログロブリン血症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩と、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１またはそれを超える追加の治療剤とを投与することを含む方法を提供する。

【0168】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る、承認されたヘッジホッグ経路阻害剤としては、ソニデジブ（ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられ、これらの両方は、基底細胞癌の処置のためのものである。

【0169】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。

【0170】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。

【0171】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。

【0172】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。

【0173】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。

【0174】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。

【0175】

いくつかの実施形態では、本発明は、固形がんまたは血液悪性疾患の処置を必要とする患者の固形がんまたは血液悪性疾患を処置する方法であって、治療有効量のＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＩＤＨ阻害剤（例えば、ＡＧ１２０、ＡＧ２２１、ＢＡＹ１４３６０３２、ＩＤＨ３０５など）を投与することを含む方法を提供する。

【0176】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に関して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。

【0177】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。

【0178】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍抗原に結合する抗体、すなわち、腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認を受けている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム－９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。

【0179】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。

【0180】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＢＣＬ－２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。

【0181】

いくつかの実施形態では、本発明は、固形がんまたは血液悪性疾患の処置を必要とする患者の固形がんまたは血液悪性疾患を処置する方法であって、治療有効量のＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびアポトーシス調節因子（例えば、ＢＣＬ－２阻害剤）を投与することを含む方法を提供する。

【0182】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。

【0183】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。

【0184】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認を受けている治療剤は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）（ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆体および破骨細胞様巨細胞の表面に見出され、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、ＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫへの結合を阻害する抗体である）である。骨吸収を阻害する、他の承認を受けている治療剤には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの、ビスホスホネートが含まれる。

【0185】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ－６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に関して、臨床試験において現在評価中である。

【0186】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に関して外来診療所において現在試験されている抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞がん（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について現在検討中の、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載されているものなどの、ＴＧＦ－ベータ捕捉剤である。固形腫瘍の処置に関して、現在、臨床試験中の治療用化合物の１つは、二特異性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ捕捉化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ「捕捉剤」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体からなる。

【0187】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グレムバツムマブベドチン－モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（細胞毒性ＭＭＡＥに連結している抗グリコタンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１））から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍タイプにより過剰発現されるタンパク質である。

【0188】

いくつかの実施形態では、１またはそれを超える他の治療剤は、抗増殖性化合物である。そのような抗増殖性化合物は、限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化する／減少させる化合物およびさらなる抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、減少させるまたは阻害する化合物（例えば、スニチニブ、レスタウルチニブ、タンデュチニブ、クレノラニブ、ギルテリチニブ、ミドスタウリン、キザルチニブおよびソラフェニブ、ＦＬＸ９２５およびＧ－７４９）；Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製の１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０などのＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジンなどのキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤、例えば、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺｄ_６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１およびロイコボリンを含む。

【0189】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こす、タキサン化合物である。いくつかの実施形態において、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。

【0190】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは急速に増殖する細胞を他の方法で阻害する、治療剤である。

【0191】

いくつかの実施形態において、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（オンコビン（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤である５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射剤（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペスクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンを枯渇する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、エーザイ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イキサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフリジンおよびチピラシル（チミジンをベースとするヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。

【0192】

いくつかの実施形態において、本発明は、固形がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびアザシチジンを投与することを含む方法を提供する。

【0193】

いくつかの実施形態において、本発明は、固形がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびシタラビンを投与することを含む方法を提供する。

【0194】

いくつかの実施形態では、１またはそれを超える他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な承認されたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤は、以下を含む：ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体およびｚｉｖ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）としても知られる）。ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えばレゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）などのＲａｆ阻害剤；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コビメタニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、セルメチニブ（Ｋｏｓｅｌｕｇｏ（商標））、ビニメチニブ、トラメチニブ、ミラメチニブ（ＰＤ－３２５９０１）またはＴＡＫ－７３３などのＭＥＫ阻害剤；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的化、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤、例えばカボザニチブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）；およびマルチキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）などのＡＬＫ阻害剤；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）などのブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤；およびＦｌｔ３受容体阻害剤、例えばミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）。

【0195】

いくつかの実施形態において、本発明は、固形がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＭＥＫ阻害剤（例えば、セルメチニブ）を投与することを含む方法を提供する。

【0196】

いくつかの実施形態では、本発明は、固形がんまたは血液悪性疾患の処置を必要とする患者の固形がんまたは血液悪性疾患を処置する方法であって、治療有効量のＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＦｌｔ３阻害剤（例えば、ミドスタウリン）を投与することを含む方法を提供する。

【0197】

開発中であり、本発明において使用され得る他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストは、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；キアウアニブ（ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．Ｋｏｒｅａ）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；キザルチニブ（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）を含む。

【0198】

別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＢＴＫ阻害剤を投与することを含み、疾患が、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストロームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される方法を提供する。

【0199】

別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含み、疾患が、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）から選択される、方法を提供する。

【0200】

いくつかの実施形態では、１またはそれを超える他の治療剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）から選択されるホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前はＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前はＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。

【0201】

本発明の化合物は、他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用することもできる。そのような抗増殖性化合物は、限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化する／減少させる化合物およびさらなる抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、減少させるまたは阻害する化合物（例えば、スニチニブ、レスタウルチニブ、タンデュチニブ、クレノラニブ、ギルテリチニブ、ミドスタウリン、キザルチニブおよびソラフェニブ、ＦＬＸ９２５およびＧ－７４９）；Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製の１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０などのＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジンなどのキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤、例えば、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺＤ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１およびロイコボリンを含む。

【0202】

本明細書で使用される「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）の商品名で市販されている。フォルメスタンは、Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）の商品名で市販されている。ファドロゾールは、Ａｆｅｍａ（商標）の商品名で市販されている。アナストロゾールは、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）の商品名で市販されている。レトロゾールは、Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）の商品名で市販されている。アミノグルテチミドは、Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）の商品名で市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、乳房腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。

【0203】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はｍＴＯＲ阻害剤であり、これは、細胞増殖、血管新生およびグルコース取り込みを阻害する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。

【0204】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（ａｎａｓｔａｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。

【0205】

「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。

【0206】

「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、アンドロゲンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。

【0207】

「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。

【0208】

「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。

【0209】

「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｉｎ）重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。

【0210】

「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。

【0211】

「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。

【0212】

「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。

【0213】

「プラチン化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。

【0214】

本明細書で使用される「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、限定されないがＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８／１１８８０２，ＵＳ２０１０／０１９７６８６を参照）、ナビトクラックス（およびそのアナログ、ＵＳ７，３９０，７９９参照）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４／１０６３２８，ＵＳ２００５／００１４８０２参照）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズ化合物（ミシガン大学）、およびベネトクラックスを含む、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は小分子治療薬である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はペプチド模倣物である。

【0215】

「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ_１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）を含む。

【0216】

プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。

【0217】

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの成長因子アンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる承認を受けたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。

【0218】

「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。

【0219】

「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含む）を含む。

【0220】

「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。

【0221】

さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が挙げられる。

【0222】

本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。

【0223】

プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。

【0224】

細胞分化プロセスを誘発する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。

【0225】

シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。

【0226】

「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害する、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８などの抗増殖活性を有する化合物に関する。

【0227】

「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ－８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。

【0228】

「Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発がん性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。

【0229】

「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）），）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）、およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。

【0230】

「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。

【0231】

「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。

【0232】

ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。

【0233】

「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。

【0234】

「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。

【0235】

ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。

【0236】

特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたは薬学的に受容可能なその塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。

【0237】

光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。

【0238】

血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。

【0239】

他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。

【0240】

本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。

【0241】

コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。

【0242】

本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えばホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態では、提供されるＭＤＭ２分解剤は、特に放射線療法に対する感度が低い腫瘍の処置のために、放射線増感剤として使用される。

【0243】

本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。

【0244】

例示的な腫瘍免疫剤
いくつかの実施形態では、１またはそれを超える他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書で使用される場合、「腫瘍免疫剤」という用語は、被験体において免疫応答を増強する、刺激する、および／または上方調節するのに有効な薬剤を指す。いくつかの実施形態では、腫瘍免疫剤と本発明の化合物の投与は、固形がんまたは血液悪性疾患の処置において相乗効果を有する。

【0245】

腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。

【0246】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。

【0247】

刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。

【0248】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。

【0249】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。

【0250】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。

【0251】

いくつかの実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＲＧ７１５５（ＷＯ２０１１／０７００２４、ＵＳ２０１１／０１６５１５６、ＷＯ２０１１／０１０７５５３、ＵＳ２０１２／０３２９９９７、ＷＯ２０１１／１３１４０７、ＵＳ２０１３／０００５９４９、ＷＯ２０１３／０８７６９９、ＵＳ２０１４／０３３６３６３、ＷＯ２０１３／１１９７１６、ＷＯ２０１３／１３２０４４、ＵＳ２０１４／００７９７０６）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ２０１１／１４０２４９、ＵＳ２０１１／０２７４６８３；ＷＯ２０１３／１６９２６４；ＷＯ２０１４／０３６３５７、ＵＳ２０１４／００７９６９９）を含むＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ－１Ｒアンタゴニストを含むがこれらに限定されない、マクロファージまたは単球を阻害するまたは枯渇させる薬剤である。

【0252】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。

【0253】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。

【0254】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。

【0255】

いくつかの実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＵＳ２０１０／０２０３０５６）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４、ＵＳ２００９／００５５９４４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＵＳ２０１４／０３４１９１７）である。

【0256】

いくつかの実施形態では、腫瘍免疫剤はＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ２０１０／０１９５７０、ＵＳ２０１０／０１５０８９２、ＷＯ２０１４／００８２１８、ＵＳ２０１４／００９３５１１）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ２００８／１３２６０１、ＵＳ２０１０／０２３３１８３、ＷＯ２００９／０４４２７３、ＵＳ２０１１／０００８３３１）である。

【0257】

いくつかの実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブまたはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。

【0258】

いくつかの実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ２００６／１０５０２１、ＵＳ２００７／００９８７１９、ＷＯ２００９／００９１１６、ＵＳ２００９／０１３６４９４）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ２０１１／０２８６８３、ＵＳ２０１２／０１８９６３９）である。

【0259】

いくつかの実施形態では、腫瘍免疫剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマニチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ２００９／０７３６２０、ＵＳ２０１１／０５３９４１、ＷＯ２００９／１３２２３８、ＵＳ２０１１／１３６７９６、ＷＯ２０１１／０５６６５２、ＵＳ２０１２／２７７２１７、ＷＯ２０１２／１４２２３７、ＵＳ２０１４／０６６６２５）から選択される。

【0260】

いくつかの実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。

【0261】

いくつかの実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ２００６／０２９８７９、ＵＳ７，５０１，４９６）である。

【0262】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。

【0263】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。

【0264】

いくつかの実施形態では、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ２０１１／１０９４００、ＵＳ２０１３／０１４９２３６）である。

【0265】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。

【0266】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存を改善させる可能性を示した。

【0267】

いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。

【0268】

いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞がん（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺がん（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮がんおよび唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（がん性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルコロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。

【0269】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８^＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。

【0270】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。

【0271】

結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。

【0272】

例えば、いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（例えば、ＣＤ３ゼータ）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合された抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤ１９に結合するドメイン）を有する細胞外ドメインを含むように操作されたＣＡＲ－Ｔ細胞を開示するＵＳ８，９０６，６８２（その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されるもののうちの１つである。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識を再指示する（ｒｅｄｉｒｅｃｔ）ことができる。ＣＤ１９の場合、抗原は悪性Ｂ細胞上に発現される。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用して進行中である。［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。

【0273】

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。

【0274】

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。

【0275】

本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。

【0276】

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。

【0277】

いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞がん（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ－１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞がん、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮がん（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。

【0278】

いくつかの実施形態では、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓら、「Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されているものから選択され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓらの表１に記載の例から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓらの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態では、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓらの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。

【0279】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，”Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。

【0280】

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。

【0281】

例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。

【0282】

用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。

【0283】

ＰＤ－１、および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。

【0284】

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１への抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。

【0285】

１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。

【0286】

チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８^＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ－７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）；アキシチニブ；抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。

【0287】

特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。

【0288】

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。

【0289】

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮がん（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ－０１１としても公知であり、ＰＤ－１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞がん、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ－１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺がん、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞がん、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。

【0290】

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性疾患（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。

【0291】

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。

【0292】

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体である、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性疾患（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺がん（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。

【0293】

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。

【0294】

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。

【0295】

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣がん、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。

【0296】

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。

【0297】

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。

【0298】

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。

【0299】

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。

【0300】

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。

【0301】

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。

【0302】

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。

【0303】

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。

【0304】

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはピディリズマブから選択される。

【実施例】

【0305】

例証
一般的な合成方法
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、本発明に対する限定として解釈されるべきではない。温度は摂氏で与えられる。特に明記しない限り、全ての蒸発は、減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で行った。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析および分光特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認した。使用されている略語は、当技術分野において従来のものである。

【0306】

本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成方法（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）によって製造することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示すように、当業者に公知の有機合成方法によって製造することができる。

【0307】

特に明記しない限り、全ての反応は窒素またはアルゴン下で行った。

【0308】

プロトンＮＭＲ（^１Ｈ ＮＭＲ）を重水素化溶媒中で行った。本明細書に開示される特定の化合物では、１またはそれを超える^１Ｈシフトは、残留プロテオ溶媒シグナル（ｒｅｓｉｄｕａｌ ｐｒｏｔｅｏ ｓｏｌｖｅｎｔ ｓｉｇｎａｌ）と重複する；これらのシグナルは、以下に提供する実験では報告されていない。

【表2】

【0309】

酸性ＬＣＭＳデータについて：ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重極ＭＳ検出器［ＭＨ＋を与えるＥＳ＋ｖｅ］を備え、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５＊２．０ ｍｍを備え、水中０．０３７５体積％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０１８７５体積％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出するＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０で記録した。他のＬＣＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０質量検出器を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＲＲＬＣで記録した。使用したカラムは、ＢＥＨ Ｃ１８ ５０＊２．１ｍｍ、１．７ミクロンであった。カラム流量は０．５５ｍｌ／分であり、移動相は、（Ａ）水中０．１％ギ酸中２ｍＭ酢酸アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリル中０．１％ギ酸を使用する。

【0310】

塩基性ＬＣＭＳデータについて：ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅとしてＭＨ^＋を与える］を備え付け、そして５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍカラム、または５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍカラムを備え付け、水中０．０５ｖｏｌ％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０で記録した。

【0311】

ＨＰＬＣ分析方法：ＨＰＬＣをＸ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊４．６ｍｍ、５ミクロンで行った。カラム流量は１．０ｍｌ／分であり、移動相は、（Ａ）水中０．１％アンモニアおよび（Ｂ）アセトニトリル中０．１％アンモニアを使用する。

【0312】

分取ＨＰＬＣ分析方法：化合物をＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で精製した。使用したカラムはＸ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５μであった。カラム流量は１６．０ｍｌ／分であった。使用した移動相は、（Ａ）水中０．１％ギ酸および（Ｂ）アセトニトリルであった。使用した基本的な方法は、（Ａ）水中５ｍＭ重炭酸アンモニウムおよび０．１％ ＮＨ_３、ならびに（Ｂ）アセトニトリルまたは（Ａ）水中０．１％水酸化アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリルであった。ＵＶスペクトルを２０２ｎｍおよび２５４ｎｍで記録した。

【0313】

ＮＭＲ方法： １Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａ Ｓｈｉｅｌｄ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ／５ｍｍ Ｐｒｏｂｅ（ＢＢＦＯ）で記録した。化学シフトを、パーツパーミリオンで報告する。

【0314】

以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。

【0315】

中間体
［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ａ）

【化6】

【0316】

工程１ － ５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸
２－アミノペンタン二酸（２１０ｇ、１．４３ｍｏｌ、ＣＡＳ＃６１７－６５－２）のＨ_２Ｏ（８００ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、２１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ_２（１４７ｇ、２．１３ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を－５℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮し、次いで、ＥＡ（５００ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)

【0317】

工程２ － Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１２０ｇ、９２２ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ_２（２４６ｇ、２．０７ｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を８５℃で３時間撹拌し、次いで、混合物を１５℃で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＮ_２下、０℃で乾燥ＤＣＭ（１Ｌ）に溶解した。その後、Ｅｔ_３Ｎ（１８７ｇ、１．８４ｍｏｌ）および４－メトキシベンジルアミン（１０１ｇ、７３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液を加え、次いで、混合物を１５℃で３時間撹拌した。完了したら、水（６００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１３８ｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.22 - 7.20 (d, J = 8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J = 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z 272.0 (M+Na) ⁺.

【0318】

工程３ － ３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３８ｇ、５５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の溶液を－７８℃に冷却した。次いで、無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）の溶液中のｔ－ＢｕＯＫ（６２．７ｇ、５５９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、－７８℃でゆっくり滴下により添加した。得られた反応混合物を－４０℃で１時間攪拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１２８ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 4.8, 13.1 Hz, 1H).

【0319】

工程４ － ［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート
３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（７３．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。混合物をＮ_２下で－１０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１／８：１）によって精製して、表題化合物（４５．０ｇ、収率６８％）を淡黄色ガム状物質として得た。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H).

【0320】

５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（中間体Ｄ）

【化7】

【0321】

工程１ － ５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン
４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（２３０ｇ、１．０５ｍｏｌ、ＣＡＳ＃３２１－２３－３）を、メチルアミン（ｍｅｈｙｌａｍｉｎｅ）のテトラヒドロフラン中の溶液（２Ｍ、１．５１Ｌ）に添加した。この混合物を１５℃で１０分間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、８３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H).

【0322】

工程２ － ４－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン
５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２００ｇ、８６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（１．００Ｌ）を添加した。この混合物を５０℃まで温め、次いでＦｅ（１７４ｇ、３．１１ｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。その後、この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をａｑ．ＮａＨＣＯ_３およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｇ、７５％の収率）を黒色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.48 - 6.45(m, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.70 (d, J = 4.0 Hz, 3H).

【0323】

工程３ － ５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
４－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（１１０ｇ、５４７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１．３Ｌ）中の溶液に、ＣＤＩ（１７７ｇ、１．０９ｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ_２下で８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物をＨ_２Ｏ（１．０Ｌ）で希釈し、そして濾過した。そのフィルターケーキを水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１０６ｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H).

【0324】

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン）（中間体Ｅ）

【化8】

【0325】

工程１ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン
５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（４．９０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．６３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物をＮ_２下で０～１０℃で１時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（９．８７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、中間体Ａ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に０～１０℃で３０分間にわたり添加した。この混合物をＮ_２下で０～１０℃で３０分間撹拌した。［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２．４７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のさらなる溶液をこの反応混合物に０～１０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物をＮ_２下で０～１０℃でさらに３０分間撹拌した。完了したら、この反応を水（４００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（６．７０ｇ、６７％の収率）を薄黄色固体として得た。その濾液もまた減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、別のバッチの表題化合物（１．８０ｇ、１８％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 -7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H),5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 -3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H).

【0326】

工程２ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（８．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物に、メタンスルホン酸（３３．８ｇ、３５１ｍｍｏｌ、２５ｍＬ）室温（１５℃）で添加した。この混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を氷／水（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。その濾液ケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（４．２０ｇ、６７％の収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m,1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m,1H).

【0327】

３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体Ｆ）

【化9】

【0328】

工程１－ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート 撹拌棒を装備した４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシレート（１．０２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８０６９５－７９－８）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ_６）（３３．１８ｍｇ、２９．５７ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ_２．ｄｔｂｂｐｙ（５．８８ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（７３５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（６３３．７５ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置いた。反応物を撹拌し、５０Ｗ［４５５ｎｍ］の青色ＬＥＤランプ（３ｃｍ離れている）で照射して、冷却水を用いて反応温度を２５℃で１４時間維持した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／酢酸エチル＝１：０～１：１）によって精製して、表題化合物（１．１３ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１８－１０．９４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0329】

工程２－３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３３８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７７３ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮すると、表題化合物（１５０ｍｇ、収率９６．９５％、ＴＦＡ塩）が無色油状物として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0330】

クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（中間体Ｇ）

【化10】

【0331】

工程１ － （３Ｅ）－６－クロロ－３－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチレン］インドリン－２－オン
５００ｍＬの三口丸底フラスコに、６－クロロインドリン－２－オン（８９．６ｇ、５３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５６３４１－３７－８）、３－クロロ－２－フルオロ－ベンズアルデヒド（８４．８ｇ、５３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８５０７０－４８－０）、ＭｅＯＨ（１７００ｍＬ）およびピペリジン（９．１１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を６５℃で５時間、次いで、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾過ケークを減圧下で乾燥させて、表題生成物（１６０ｇ、収率９４％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.87 (s, 1H), 7.82 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.77 (m, 2H).

【0332】

工程２ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジフェニル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］ジオン
（３Ｅ）－６－クロロ－３－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチレン］インドリン－２－オン（５０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ジフェニルモルホリン－２－オン（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８２７３５－６６－４）およびシクロヘキサノン（３１．８ｇ、３２４ｍｍｏｌ、３３．６ｍＬ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）およびトルエン（７５０ｍＬ）に１４０℃で１２時間溶解した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１～５／１）によって精製して、表題化合物（１６０ｇ、純度９７％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.79 (s, 1H), 7.95 ( t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.86 - 6.75 (m, 3H), 6.66 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 4H), 1.10 - 0.78 (m, 1H).

【0333】

工程３ － メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニル－エチル］－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解した中間体クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－ジフェニル－ジスピロ［ＢＬＡＨ］ジオン（９．０ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＨ_２ＳＯ_４（９．０７ｇ、９２．５ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を５０℃に５時間加熱した。完了したら、反応混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でゆっくり中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュ［ＡＣＮ／（水中０．１％ ＦＡ）、０％～９０％］によって精製して、表題化合物（７．０ｇ、純度８４．２％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 7.19 - 7.11 (m, 6H), 7.10 - 6.98 (m, 4H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 3H).

【0334】

工程４ － メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート
得られた中間体メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１，２－ジフェニル－エチル］－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（７．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（７８ｍＬ）に溶解し、次いで、ＣＡＮ（１１．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＨ_２Ｏ（７８ｍＬ）を添加した。反応物を２５℃で３０分間攪拌した。完了したら、混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）に添加することによって反応混合物をクエンチした。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（１．５８ｇ、純度３１％）を得た。LC-MS (ESI⁺) m/z 477.2 (M+H)⁺.

【0335】

工程５ － クロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸
メチルクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボキシレート（２．００ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（５２７ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた後、水（１４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、反応物を２５℃で１５分間撹拌した。完了したら、水（２０ｍＬ）を添加し、反応物を２Ｍ ＨＣｌでゆっくり中和し、懸濁物を１５分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物（１．５０ｇ、収率７０％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.75 - 10.57 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 1H). LC-MS (ESI⁺) m/z 463.2 (M+H)⁺.

【0336】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボニル］シクロヘキシル］カルバメート（中間体Ｂ）

【化11】

【0337】

３－［３－メチル－２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４．３０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（３．６７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３０３０９－４６－５）のＡＣＮ（８０ｍＬ）中溶液に、１－メチルイミダゾール（３３．０ｇ、４０１ｍｍｏｌ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１０．５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応溶液を２５℃で２分間撹拌した（反応系が透明になると反応が完了した）。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。濃縮残渣を逆相フラッシュ［ＣＡＮ／（水中０．１％ ＴＦＡ）、０％～９０％］によって精製して、表題化合物（６．７０ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0338】

３－［５－［１－（４－アミノシクロヘキサンカルボニル）－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体Ｃ）

【化12】

【0339】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボニル］シクロヘキシル］カルバメート（５．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５８ｍＬ）をＮ_２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了時。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（４．６９ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0340】

実施例１．（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）シクロヘキシル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ａ）の合成

【化13】

ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の３－［５－［１－（４－アミノシクロヘキサンカルボニル）－４－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体Ｃ、４．２４ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）およびクロロ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－オキソ－ジスピロ［ＢＬＡＨ］カルボン酸（中間体Ｇ、３．５０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（６．３６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（１９．８ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応溶液を２５℃で２分間撹拌した（反応系が透明になると反応が完了した）。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。濃縮残渣を逆相フラッシュ［ＡＣＮ／（水中０．１％ ＦＡ）、０％～９０％］によって精製して、表題化合物（５．１０ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｓ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，４Ｈ），１．４１－１．２８（ｍ，４Ｈ），１．００－０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ９１２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0341】

化合物Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、化合物Ａと同様の方法によってかまたはＷＯ２０２１／１８８９４８（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されているように調製することができる。

【0342】

実施例２．インビトロおよびインビボ実験
化合物Ａを、インビトロでＭＤＭ２依存性細胞株において、ならびに皮下および播種マウスＡＭＬおよびＡＬＬ異種移植モデルにおいて試験した。方法は、インビトロ細胞増殖およびアポトーシスアッセイ、遺伝子発現プロファイリング、およびインビボ薬理学的研究を含んだ。

【0343】

細胞株：

【0344】

全ての細胞株（ＲＳ４；１１、ＭＯＬＭ－１３、ＭＶ－４－１１、ＯＣＩ－Ｌｙ１０、ＯＣＩ－Ｌｙ１９、Ｋａｓｕｍｉ－１、９２－１、Ｍｅｌ２０２、ＳＫ－ＭＥＬ－２８）は、ＡＴＣＣ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）、ＥＣＡＣＣ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）またはＤＳＭＺ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｓｍｚ．ｄｅ）から調達し、推奨される培養培地中、３７℃、５％ ＣＯ_２で培養した。各細胞株の同一性は、４８変異体ＳＮＰパネルによって確認され、マイコプラズマを含まないことが確認された。

【0345】

インビトロ細胞生存度およびアポトーシス：

【0346】

最適化された増殖条件で、２４時間～９６時間の化合物処置にわたって実施されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイを使用して、全ての細胞株におけるインビトロ細胞生存度を評価した。化合物処置は、１１点用量応答、１ｕＭの最大濃度で開始する３倍連続希釈を用いて行った。ＩＣ_５０、ＩＣ_９０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおける適切な非線形回帰フィットを使用する曲線フィッティングによって計算した。単剤または併用処置に応答した細胞周期停止および／またはアポトーシスを、２４時間処置した細胞についてフローサイトメトリー分析を用いて評価した。

【0347】

ウォッシュアウトアッセイのために、細胞を上記の連続希釈で４～２４時間処置した。処置時間（４時間、８時間、１６時間および２４時間）の最後に、細胞を完全培地で２回洗浄し、３８４ウェルプレートに播種し、２４～７２時間インキュベートした。細胞を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイを使用して生存度について、また、カスパーゼＧｌｏ ３／７（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイを使用してアポトーシスについて、処置開始の２４時間後、４８時間後および７２時間後に評価した。

【0348】

皮下異種移植片を用いたインビボ研究：

【0349】

ＳＰＦ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，ｌｔｄからの雌マウス、５～８週齢マウスＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス。動物を受け入れ、収容し、研究開始前の７日間観察した。腫瘍発生のために、各マウスに、１０％ ＦＢＳを含む０．１ｍｌのＲＰＭＩ１６４０中ＲＳ４；１１腫瘍細胞（１×１０７）を皮下接種した。研究のために平均腫瘍体積が約１００ｍｍ３に達したときに群および処置を開始した。腫瘍体積に基づいて、コンピュータ生成ランダム化手順を用いてマウスをそれぞれの群にランダムに割り当てた。化合物Ａを最大０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で２０％ ＨＰ－β－ＣＤに製剤化し、腫瘍を有する動物に静脈内投与した。キャリパーを用いて週２～３回、３つの寸法で腫瘍サイズを測定した。腫瘍サイズの測定は、キャリパーを用いて週２回実施し、記録した。腫瘍体積（ｍｍ^３）は、式：ＴＶ＝ａ×ｂ２／２（式中、「ａ」および「ｂ」はそれぞれ腫瘍の長径および短径である）を使用して推定した。

【0350】

様々な時点で、腫瘍を有する動物を屠殺し、血漿および腫瘍を薬物動態学的および薬力学的決定のために収集した。

【0351】

播種異種移植片を用いたインビボ研究：

【0352】

ＳＰＦ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，ｌｔｄからの雌マウス、５～８週齢マウスＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス。動物を受け入れ、収容し、研究開始前の７日間観察した。各マウスは、尾静脈注射による０．１ｍｌのＰＢＳ中の腫瘍細胞を有することになる。接種の４日後に群および処置を開始した。体重に基づいて、コンピュータ生成ランダム化手順を用いてマウスをそれぞれの群にランダムに割り当てた。化合物Ａを最大０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で２０％ ＨＰ－β－ＣＤに製剤化し、腫瘍を有する動物に静脈内投与した。

【0353】

インビトロおよびインビボのサンプルでのＰＤ評価：

【0354】

ＴａｑＭａｎ（商標）Ａｒｒａｙ、Ｈｕｍａｎ ｐ５３－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、４４１８８１２）およびＴａｑＭａｎ（商標）Ａｒｒａｙ、Ｈｕｍａｎ ｐ５３ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、４４１８８１３）を使用して、ｐ５３活性の変化の下流マーカーを同定した。８つのマーカー（ＭＤＭ２、ＧＤＦ１５、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＦＡＳ、ＢＢＣ３、ＢＡＸ）の短いリストを検証し、ＰＤ評価に使用した。全てのマーカーについてのカタログ化されたＴａｑｍａｎアッセイは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手した。

【0355】

インビボＡＭＬ実験

【0356】

白血球アフェレーシスからのＡＭＬ患者細胞を静脈内（ＩＶ）注射し、免疫無防備状態の宿主系統マウスにおいて確立した。ＢＭ中の約２０％のｈｕＣＤ４５＋細胞の閾値を標的とする生着のレベルを決定するために、代理動物を使用した。マウスを研究時にランダム化し、処置を開始した。ビヒクルおよび化合物Ａ、１ｍｇ／ｋｇを、６週間にわたって３週間ごとにＩＶ投与した（合計２用量の化合物Ａ）。研究終了時に、全血、骨髄および脾臓をフローサイトメトリーによって評価した。

【0357】

結果：

【0358】

図１は、化合物ＡがＭＤＭ２の迅速かつ強力な分解を示すことを示す。Ｃ末端ＨｉＢｉＴタグ付きＭＤＭ２を安定に発現する２９３Ｔ細胞を、化合物Ａまたは小分子阻害剤ＤＳ－３０３２で、最大濃度１ｍＭで３倍段階希釈用量応答で４時間処置した。分解効力をＨｉＢｉＴシグナルの減少として測定し、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ溶解検出システム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて定量化した。

【0359】

図２は、がん細胞の化合物Ａがｐ５３の強力な安定化を示すことを示す。急性リンパ芽球性白血病細胞（ＲＳ４；１１）を、化合物Ａまたは小分子阻害剤ＤＳ－３０３２で、最大濃度１ｍＭで３倍段階希釈用量応答で２時間（４時間、８時間および２４時間－データ示さず）処置した。ｐ５３ ＭＳＤアッセイ（全ｐ５３全細胞溶解物キット、ＭＳＤ、Ｋ１５０ＤＢＤ－２）を使用して、ｐ５３レベルを定量化した。

【0360】

図３は、化合物Ａが、ＳＭＩと比較して、がん細胞増殖を強力に阻害することを示す。急性リンパ芽球性白血病細胞（ＲＳ４；１１）を、化合物Ａまたは小分子阻害剤ＤＳ－３０３２で、最大濃度１ｍＭで３倍段階希釈用量応答で２４時間処置した。増殖阻害を、２４時間の連続処置でＣｅｌｌ ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイを用いて定量化した。

【0361】

図４は、化合物Ａへの短期間の曝露がアポトーシスを誘導するのに十分であることを示す。急性リンパ芽球性白血病細胞（ＲＳ４；１１）を、示された濃度の化合物Ａまたは小分子阻害剤ＤＳ－３０３２で４時間（８時間、１６時間、２４時間－データ図示せず）処置した。アポトーシス活性を、Ｃａｓｐａｓｅ Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定したカスパーゼ活性の増加として定量化した。ＤＳ－３０３２と比較して、化合物Ａへの短い４時間の曝露とそれに続くウォッシュアウトは、処置の２４または４８時間後に測定されたがん細胞におけるアポトーシスを強力に誘導するのに十分であった。図５は、ＲＳ４；１１細胞で行われたウォッシュアウト実験の概略図を示す。

【0362】

化合物Ａを、ＲＳ４１１腫瘍を有するマウスにおいて１、３および１０ｍｇ／ｋｇの用量で単回静脈内ボーラスとして投与した。パネルＡにおいて、図６は、化合物Ａが、１ｍｇ／ｋｇという低い用量で持続的な腫瘍退縮をもたらした用量応答性抗腫瘍活性を実証したことを示す。パネルＢにおいて、図６は、１ｍｇ／ｋｇの化合物ＡによるＭＤＭ２分解が、腫瘍異種移植片におけるタンパク質マーカー（例えば、ｐ５３、ｐ２１およびＰＵＭＡなどであるが、これらに限定されない）の著しい上方調節を引き起こし、投与後６時間でピークに達したことを示す。分解剤処置異種移植片におけるタンパク質マーカーのレベルの変化を、ウエスタンブロットアッセイを使用して、ビヒクル処置異種移植片と比べて定量化した。臨床的に等価な用量のＳＭＩは、これらの異種移植モデルにおいて有意なインビボ影響を有していなかった。

【0363】

マウス異種移植モデルを使用して、抗腫瘍有効性を駆動する間欠投与スケジュールが実証される。重要なことに、１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの単回用量は、ＲＳ４；１１マウス異種移植モデルにおける持続的な腫瘍退縮をもたらした。このモデルでは、化合物Ａの曝露は、アポトーシスｐ５３標的遺伝子の誘導および腫瘍増殖阻害と相関していた。さらに、化合物Ａの毎週の投与は、ビヒクル処置動物と比較した場合、播種ＡＭＬモデルにおいて生存を有意に延長した。

【0364】

図１～図６を要約すると、化合物Ａは、可逆的ＳＭＩと比較して有意に改善された効力を示し、全ての臨床的に活性な薬剤よりも優れた強力なインビトロ有効性およびインビボ有効性をもたらす。例えば、ＲＳ４；１１における全細胞死滅ＣＴＧ ＩＣ_５０は、化合物Ａについては０．３ｎｍ；ＤＳ－３０３２（Ｓａｎｋｙｏ／Ｒａｉｎ）については６７ｎｍ；ＲＧ７３８８（Ｒｏｃｈｅ）については２２０ｎｍ；ＳＡＲ４０５８３８（Ｓａｎｏｆｉ）については６２０ｎｍ；ＨＤＭ２０１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）については１６３ｎｍ；およびＡＭＧ－２３２（Ａｍｇｅｎ／Ｋａｒｔｏｓ）については２８０ｎｍである。さらに、化合物Ａの間欠投与スケジュールは、ＭＤＭ２依存性がん細胞において急速なアポトーシスを誘導することができ、有効性および安全性プロファイルの改善につながる可能性がある。

【0365】

図７Ａおよび７Ｂは、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｗ）が、ＣＴＧ－２２２７ ＡＭＬ患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて腫瘍退縮を達成し、ＣＴＧ－２２４０およびＣＴＧ－２７００ ＡＭＬ ＰＤＸモデルにおいて部分応答を達成することを示す。化合物Ａは、骨髄およびＡＭＬ芽球におけるｈＣＤ４５＋細胞を有意に減少させる。

【0366】

図８Ａおよび８Ｂは、ＭＯＬＭ－１３細胞株におけるベネトクラックスおよびミドスタウリンとの化合物Ａの組み合わせの利益を示す。データは、化合物Ａとベネトクラックスおよびミドスタウリンとの組み合わせが、ＭＯＬＭ－１２ ＡＭＬ細胞株におけるアポトーシスおよび細胞死滅の誘導を増強することを示す。

【0367】

図９は、ＡＭＬインビボモデルにおける標準ケアとの化合物Ａの有意な組み合わせの利益を示す。ベネトクラックスの毎日投与と組み合わせた化合物Ａの単回用量は、ＭＯＬＭ－１３異種移植モデルにおいて持続的な腫瘍退縮を達成するが、シタラビン、またはシタラビンとベネトクラックスとの組み合わせは、有意な抗腫瘍活性を示さない。

【0368】

図１０は、化合物Ａがインビトロで複数のヘム適応症にわたって活性であり、ＡＭＬ、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、およびＤＬＢＣＬが最も感受性が高いことを示す。

【0369】

図１１は、化合物Ａがｐ５３^ＷＴ ＡＢＣサブタイプＤＬＢＣＬにおいて高度に活性であることを示す。化合物Ａは、ＯＣＩ－ＬＹ１０ ｐ５３^ＷＴ ＡＢＣサブタイプＤＬＢＣＬ異種移植モデル（Ａ）において高度に活性であったが、ＴＭＤ８ ｐ５３^ＭＵＴ ＡＢＣサブタイプＤＬＢＣＬ異種移植モデル（Ｂ）では活性でなかった。

【0370】

図７～１１を要約すると、間欠的に投与された化合物Ａは非常に活性であり、ＡＭＬ ＰＤＸ異種移植モデルにおいて応答および完全な退縮をもたらす。化合物Ａは、ＡＭＬインビトロおよびインビボモデルにおいてＳｏＣ剤との組み合わせの利益を示し、化合物Ａの組み合わせをより大きな患者集団に使用できることを示唆している。前臨床データは、化合物ＡがＤＬＢＣＬなどのさらなる血液悪性疾患において活性である可能性を示唆している。

【0371】

本発明者らは本発明のいくつかの実施形態を記載してきたが、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために本発明者らの基本的な例を変更し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10】

【図11】

【手続補正書】

【提出日】2024-08-26

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

固形がんまたは血液悪性疾患の処置を必要とする患者の固形がんまたは血液悪性疾患を処置するための組成物であって、前記組成物が、ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩を含み、前記ＭＤＭ２分解剤が、
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）シクロヘキシル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ａ）、
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（（６Ｓ）－６－（（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ペンチル）カルバモイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４，４－ジメチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｂ）、
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）シクロヘキシル）－１’－メチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｃ）、または
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｄ）である、組成物。

【請求項2】

最大０．８ｍｇ／ｋｇの用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

最大０．６５ｍｇ／ｋｇの用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１または請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

最大０．５ｍｇ／ｋｇの用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇの用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇの用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

最大５０ｍｇの用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

最大４０ｍｇの用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項9】

最大３０ｍｇの用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

約１０ｍｇ～約４０ｍｇの用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項11】

約２０ｍｇ～約５０ｍｇの用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項12】

最大３０ｍｇ／ｍ^２の用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項13】

最大２０ｍｇ／ｍ^２の用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項14】

最大１０ｍｇ／ｍ^２の用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項15】

約１ｍｇ／ｍ^２～約１０ｍｇ／ｍ^２の用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項16】

約５ｍｇ／ｍ^２～約１５ｍｇ／ｍ^２の用量の前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩で前記患者に投与されるものである、請求項１に記載の組成物。

【請求項17】

前記患者に経口投与されるものである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

前記患者への前記組成物の前記経口投与が、溶液、懸濁物、エマルション、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、または徐放性製剤を含む、請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

前記患者に静脈内投与されるものである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項20】

前記患者への前記組成物の前記静脈内投与が滅菌注射用溶液を含む、請求項１９に記載の組成物。

【請求項21】

週に１回（ＱＷ）、前記患者に投与されるものである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項22】

２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、前記患者に投与されるものである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項23】

３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、前記患者に投与されるものである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項24】

１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物または担体を含む薬学的組成物として投与されるものである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項25】

前記１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物または担体が、１またはそれを超える希釈剤、保存剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、充填剤または安定剤を含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。

【請求項26】

前記１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物または担体が、１またはそれを超える緩衝液、界面活性剤、分散剤、乳化剤または粘度調整剤を含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。

【請求項27】

前記固形がんまたは血液悪性疾患が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、バーキットリンパ腫／白血病、原発性滲出性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、進行性Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、ブドウ膜黒色腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の組成物、または請求項２５もしくは２６に記載の薬学的組成物。

【請求項28】

前記患者が少なくとも１つの以前の治療を受けたことがある、請求項１～２４および２７のいずれか一項に記載の組成物、または請求項２５～２７に記載の薬学的組成物。

【請求項29】

前記患者がヒトである、請求項１～２４、２７および２８のいずれか一項に記載の組成物、または請求項２５～２８に記載の薬学的組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０３７１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0371】

本発明者らは本発明のいくつかの実施形態を記載してきたが、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために本発明者らの基本的な例を変更し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
固形がんまたは血液悪性疾患の処置を必要とする患者の固形がんまたは血液悪性疾患を処置する方法であって、治療有効量のＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩を前記患者に投与することを含み、前記ＭＤＭ２分解剤が、
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）シクロヘキシル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ａ）、
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（（６Ｓ）－６－（（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ペンチル）カルバモイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４，４－ジメチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｂ）、
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）シクロヘキシル）－１’－メチル－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｃ）、
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｄ）、または
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－６’’－クロロ－４’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボニル）シクロヘキシル）－２’’－オキソジスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３’’－インドリン］－５’－カルボキサミド（化合物Ｅ）である、方法。
（項目２）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大０．８ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大０．６５ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、項目１または項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大０．５ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、項目１～３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇの用量で前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大５０ｍｇの用量で前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大４０ｍｇの用量で前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大３０ｍｇの用量で前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、約１０ｍｇ～約４０ｍｇの用量で前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、約２０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大３０ｍｇ／ｍ ^２ の用量で前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大２０ｍｇ／ｍ ^２ の用量で前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、最大１０ｍｇ／ｍ ^２ の用量で前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、約１ｍｇ／ｍ ^２ ～約１０ｍｇ／ｍ ^２ の用量で前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、約５ｍｇ／ｍ ^２ ～約１５ｍｇ／ｍ ^２ の用量で前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に経口投与される、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記患者への前記ＭＤＭ２分解剤の前記経口投与が、溶液、懸濁物、エマルション、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、または徐放性製剤を含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に静脈内投与される、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記患者への前記ＭＤＭ２分解剤の前記静脈内投与が滅菌注射用溶液を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、週に１回（ＱＷ）、前記患者に投与される、項目１～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、前記患者に投与される、項目１～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）、前記患者に投与される、項目１～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記ＭＤＭ２分解剤または薬学的に受容可能なその塩が、１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物または担体を含む薬学的組成物として投与される、項目１～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物または担体が、１またはそれを超える希釈剤、保存剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、充填剤または安定剤を含む、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
前記１またはそれを超える薬学的に受容可能な添加物または担体が、１またはそれを超える緩衝液、界面活性剤、分散剤、乳化剤または粘度調整剤を含む、項目２４に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
前記固形がんまたは血液悪性疾患が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ－Ｌ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、バーキットリンパ腫／白血病、原発性滲出性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、進行性Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、ブドウ膜黒色腫、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される、項目１～２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記患者が少なくとも１つの以前の治療を受けたことがある、項目１～２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記患者がヒトである、項目１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【国際調査報告】