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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-26
(54)【発明の名称】新生物疾患の処置方法
(51)【国際特許分類】
C07D 471/14 20060101AFI20241219BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241219BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241219BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241219BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20241219BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241219BHJP
【ＦＩ】
C07D471/14 102
C07D471/14 CSP
A61P35/00
A61K31/519
A61K45/00
A61P15/00
A61P43/00 121
A61P43/00 111
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024536060
(86)(22)【出願日】2022-12-14
(85)【翻訳文提出日】2024-08-14
(86)【国際出願番号】 KR2022020392
(87)【国際公開番号】W WO2023113478
(87)【国際公開日】2023-06-22
(31)【優先権主張番号】21214941.3
(32)【優先日】2021-12-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】22191429.4
(32)【優先日】2022-08-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523325554
【氏名又は名称】シルラジェン，インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＬＬＡＪＥＮ，ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】９ｔｈ ＦＬ．，１０９，Ｓｏｇｏｎｇ－ｒｏ，Ｊｕｎｇ－ｇｕ，Ｓｅｏｕｌ ０４５２５，Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
(74)【代理人】
【識別番号】100112656
【弁理士】
【氏名又は名称】宮田 英毅
(74)【代理人】
【識別番号】100089118
【弁理士】
【氏名又は名称】酒井 宏明
(72)【発明者】
【氏名】レーン，ハイジ
(72)【発明者】
【氏名】バッハマン，フェリックス
(72)【発明者】
【氏名】リザーランド，カリーヌ
(72)【発明者】
【氏名】ザマン，ギード
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZA811
4C084ZA812
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC412
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、対象における新生物疾患の処置に使用するための、請求項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供することであって、前述の処置が、間欠投与スケジュールに従って式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象、特にヒトにおける新生物疾患の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物【化1】
【請求項2】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、前記対象に静脈内投与される、請求項１に記載の使用するための化合物。
【請求項3】
前記投与スケジュールが、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与しない少なくとも２日間の間隔を含む、請求項１または２に記載の使用するための化合物。
【請求項4】
各連続するスケジュールされた用量の間に少なくとも７日間の間隔がある、請求項１または２に記載の使用するための化合物。
【請求項5】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が３週間の処置サイクルに従って投与され、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が前記処置サイクルの１週目に投与され、その後２週間の休薬週間が続く、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項6】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が３週間の処置サイクルに従って投与され、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が前記処置サイクルの１週目および２週目に投与され、その後１週間の休薬週間が続く、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項7】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が４週間の処置サイクルに従って投与され、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が前記処置サイクルの１週目に投与され、その後３週間の休薬週間が続く、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項8】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が４週間の処置サイクルに従って投与され、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が前記処置サイクルの１週目および３週目に投与され、２週目および４週目が休薬週間である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項9】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が４週間の処置サイクルに従って投与され、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が前記処置サイクルの最初の３週間の間の各週に投与され、その後１週間の休薬週間が続く、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項10】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に約４０ｍｇ～約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項11】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に約８０ｍｇ～約１６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項12】
前記新生物疾患が、上皮性新生物、扁平上皮性新生物、基底細胞新生物、移行細胞乳頭腫および癌腫、腺腫および腺癌、付属器および皮膚付属器新生物、粘表皮性新生物、嚢胞性新生物、粘液性および漿液性新生物、乳管、小葉および髄質生新生物、腺房細胞新生物、複合上皮性新生物、特殊性腺新生物、傍神経節およびグロムス腫瘍、母斑および黒色腫、軟組織腫瘍および肉腫、線維腫性新生物、粘液腫性新生物、脂肪腫性新生物、筋腫性新生物、複合混合型および間質性新生物、線維上皮性新生物、滑膜様新生物、中皮性腫新生物、胚細胞性新生物、絨毛性新生物、中膜腫、血管腫瘍、リンパ管腫瘍、骨および軟骨形成性新生物、巨細胞腫、種々の骨腫瘍、歯原性腫瘍、神経膠腫、神経上皮腫性新生物、髄膜腫、神経鞘腫瘍、顆粒細胞腫瘍および肺胞軟部肉腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、他のリンパ細網性新生物、形質細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、免疫増殖性疾患、白血病、骨髄増殖性障害、リンパ増殖性障害および骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項13】
前記新生物疾患が、ＴＴＫ阻害剤（例えば、前記式（Ｉ）の化合物）による処置に加えてＰＬＫ１の阻害によって処置可能なものである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項14】
前記新生物疾患が、癌、特に、乳癌（トリプルネガティブ乳癌およびｌｕｍｉｎａｌ Ｂ乳癌を含む）、胃癌、大腸癌、肝臓癌（肝細胞癌を含む）、子宮内膜癌、卵巣癌、食道癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、カポジ肉腫、子宮頸癌、膵臓癌、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌および白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（複合核型ＡＭＬを含む）から選択される癌である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項15】
前記新生物疾患がトリプルネガティブ乳癌である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新生物疾患、特に癌の処置において本明細書に記載される式（Ｉ）のｌ化合物およびその薬学的に許容され得る塩を使用する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
国際公開第２０１５／１５５０４２号は、癌の処置に使用するためのトレオニンチロシンキナーゼ（ＴＴＫ）の最近発見されたクラスの阻害剤を記載している。
【0003】
癌患者のための新規かつ効果的な処置選択肢が継続的に必要とされている。以下の実施例で実証されるように、ここで驚くべきことに、癌モデルにおける本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の間欠投与が、治癒を含む連続投与と比較して優れた有効性を提供することが見出された。さらに、毎日の経口投与から間欠的な毎週の静脈内投与への変更は、前臨床種において、忍容性および胃腸毒性プロファイルの改善を伴う一貫した薬物曝露を経時的にもたらすことも見出されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】国際公開第２０１５／１５５０４２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
第１の態様では、本発明は、対象における新生物疾患の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に許容され得る塩を提供することであって、処置が、間欠投与スケジュールに従って式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む。
【化1】
【0006】
式（Ｉ）の化合物は、実施例１７として国際公開第２０１５／１５５０４２号に開示されている。
【0007】
驚くべきことに、ＴＴＫ阻害活性に加えて、式（Ｉ）の化合物もポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１）阻害を示すことが見出された（以下の実施例を参照されたい）。両方のキナーゼは協働して、動原体における有糸分裂紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）を活性化し、細胞が有糸分裂を終了し得る前に染色体の整列および分離を調節する。Ｖｏｎ Ｓｃｈｕｂｅｒｔ他、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１５，１２；６６－７８は、ＰＬＫ１およびＴＴＫ（ＭＰＳ１としても知られる）がヒト細胞において紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）を協働により調節することを開示している。ＴＴＫおよびＰＬＫ１の両方の阻害からの増強された効果のこの可能性は、Ｄｏｕ他、Ｐｌｏｓ ＯＮＥ ２０１１，６：４；ｅ１８７９３においても示唆されており、これは、両方のキナーゼのいくつかの基質が類似のコンセンサスモチーフを共有することを示している。
【0008】
ＴＴＫ特異的阻害剤とは対照的に、式（Ｉ）の化合物は、ＴＴＫに対する持続効果とＰＬＫ１に対する一過性の効果（以下の実施例を参照されたい）とを併せ持ち、異常な有糸分裂進行を強化するＳＡＣのより迅速な破壊をもたらす。したがって、二重ＴＴＫ／ＰＬＫ１阻害活性は、式（Ｉ）の化合物に固有のプロファイルを与え、それを、評価できるレベルのいかなるＰＬＫ１阻害活性も伴わずにＴＴＫ阻害活性を示す他の分子と区別する。
【0009】
更なる態様では、本発明は、新生物疾患の処置を必要とする対象における新生物疾患を処置する方法であって、前述の処置は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を間欠投与スケジュールに従って対象に投与することを含む方法を提供する。
【0010】
更なる態様では、本発明は、対象における新生物疾患を処置するための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、前述の処置が、間欠投与スケジュールに従って式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む使用を提供する。
【0011】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩による処置のための新生物疾患が以下に記載され、特に癌の処置、特にヒト対象のために企図される。
【0012】
本発明の更なる態様および実施形態を以下により詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）ＭＤＡ－ＭＢ－２３１モデルにおける式（Ｉ）の化合物の週１回および週２回の間欠的静脈内（ｉ．ｖ．）投与の抗腫瘍活性を示す図である。式（Ｉ）の化合物を、凡例に示されるようにＭＴＤまたはその分画でｉ．ｖ．、ＱＷまたは２ＱＷ投与した。（Ａ）は平均腫瘍体積を示し、（Ｂ）は６５日目までの平均体重変化率を示す。破線の縦線は、ＱＷおよび２ＱＷのＭＴＤ投与群の休薬期間を示す。Ｎ＝８匹の動物を処置群およびビヒクル対照群に使用した。ドキソルビシンを、３ｍｇ／ｋｇの標準的な投与レジメンを使用して最初の５日間投与した。ビヒクル群および以下の各投与群（３ｍｇ／ｋｇ ２ＱＷ、９．４ｍｇ／ｋｇ ２ＱＷ、１２．５ｍｇ／ｋｇ ２ＱＷ）で１例ずつ非薬物関連動物の死亡が発生した。２５ｍｇ／ｋｇ ＱＷ投与群では、３例の非薬物関連動物の死亡が発生した。
【図2】ＴＮＢＣ ＭＤＡ－ＭＢ－２３１モデルにおける週１回のＭＴＤ ｉ．ｖ．投与による治癒の評価を示す図である。腫瘍移植部位から得られた皮膚および周囲組織のＨ＆Ｅ切片を、式（Ｉ）の化合物のＭＴＤ ｉ．ｖ．投与で週１回処置した見かけ上腫瘍のない動物（ｎ＝３匹）から調製した（動物２、３および８）。マウス２またはマウス３からの試料では、新生物上皮細胞（残留腫瘍細胞）は観察されなかったが、マウス８は依然としていくらかの新生物組織を呈示した。
【図3】ＴＮＢＣ ＭＤＡ－ＭＢ－２３１モデルにおける式（Ｉ）の化合物の毎日の経口ＭＴＤ対ｉ．ｖ．週１回の間欠投与の抗腫瘍活性を示す。図である。式（Ｉ）の化合物を、凡例に示されるように、ＭＴＤ（７．５ｍｇ／ｋｇ）で毎日、またはＭＴＤもしくはその分画でｉ．ｖ．ＱＷで経口投与した。（Ａ）は平均腫瘍体積を示し、（Ｂ）は平均体重変化を％で示す。Ｎ＝８匹の動物を処置群およびビヒクル対照群に使用した。動物の死亡は記録されなかった。
【図4】ＴＮＢＣ ＭＤＡ－ＭＢ－２３１モデルにおける式（Ｉ）の化合物の毎日の経口ＭＴＤ対ｉ．ｖ．週２回の間欠投与の抗腫瘍活性を示す図である。式（Ｉ）の化合物を、凡例に示されるように、ＭＴＤ（７．５ｍｇ／ｋｇ）で毎日、またはＭＴＤもしくはその分画でｉ．ｖ．２ＱＷで経口投与した。（Ａ）は平均腫瘍体積を示し、（Ｂ）は平均体重変化を％で示す。Ｎ＝８匹の動物を処置群およびビヒクル対照群に使用した。動物の死亡は記録されなかった。
【図5】雌マウス（各タイムポイントにつきｎ＝３匹）に経口投与した式（Ｉ）の化合物の平均（±ＳＤ）血漿中濃度－時間プロファイルを示す図である。（Ａ）は製剤２を使用した単回経口投与後１日目の血漿中濃度を示す。（Ｂ）は製剤１を使用した単回経口投与後１日目の血漿中濃度を示す。
【図6】雌マウス（各タイムポイントにつきｎ＝３匹）に経口投与した式（Ｉ）の化合物の平均（±ＳＤ）血漿中濃度－時間プロファイルを示す図である。（Ａ）は製剤１を使用した毎日の経口投与後５日目の血漿中濃度を示す。（Ｂ）製剤２を使用した毎日の経口投与後５日目の血漿中濃度を示す。
【図7】雌マウス（各タイムポイントにつきｎ＝３匹）に静脈内投与した式（Ｉ）の化合物の平均（±ＳＤ）血漿中濃度－時間プロファイルを示す図である。（Ａ）は単回静脈内投与後１日目の血漿中濃度を示す。（Ｂ）５日間の経口投与とそれに続く６日目の単回静脈内投与後の６日目の血漿中濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【0014】
定義
本明細書で使用される特定の用語を以下に説明する。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で使用される特定の用語を以下に説明する。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【0015】
本明細書で使用される「薬学的に許容され得る」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った過度の毒性または他の合併症がなく、ヒトの組織との接触に適した化合物、材料、組成物および／または剤形などの品目を指す。
【0016】
「患者」という用語は、治療的処置のために自身を提示するヒトを指す。
【0017】
「対象」という用語は、哺乳動物を指し、好ましくは患者を指す。
【0018】
対象において疾患を処置するという文脈において本明細書で使用される「処理、」という用語は、一般に、いくつかの所望の治療効果、例えば、疾患の進行の阻害、進行速度の低下、進行速度の停止、疾患の進行の予防、疾患の症状の緩和、疾患の改善、および疾患の治癒の１つまたは複数が達成される治療および療法に関する。例えば、処置は、障害の１つまたはいくつかの症状の減弱または障害の完全な根絶であり得る。本開示の意味の範囲内で、「処置」という用語はまた、疾患の発症を阻止する、遅延させる（すなわち、疾患の臨床症状発現前の期間）、および／または発症もしくは悪化のリスクを低減することを意味する。
【0019】
本明細書で使用される「防止する」、「防止」または「防止」という用語は、予防される疾患に関連するまたはそれによって引き起こされる少なくとも１つの症状の予防を含む。
【0020】
「薬学的有効量、」、「治療有効量、」または「臨床的有効量」という用語は、所望の治療レジメンに従って投与された場合に、例えば合理的な利益／リスク比に見合った、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩で治療された疾患のベースラインの臨床的に観察可能な徴候および症状に対する観察可能なまたは臨床的に有意な改善を提供するのに十分な量である。
【0021】
「約」という用語は、関連する数字の１０％以下の変動を意味する。いくつかの実施形態において、「約」という用語は、関連する数字の５％以下の変動を意味する。
【0022】
誤解を避けるために、範囲が提供される場合（例えば、５ｍｇ～４８０ｍｇ）、その範囲は、その範囲の記載された上限（４８０ｍｇ）および下限（５ｍｇ）を含む。
【0023】
式（Ｉ）の化合物
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基として使用される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容され得る塩として使用される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基として使用される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容され得る塩として使用される。
【0024】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩であり得る。塩は、例えば有機酸または無機酸を用いて、式（Ｉ）の化合物から形成される。薬学的に許容され得る塩は、当業者の一般常識の範囲内である。薬学的に許容され得る塩は、対応する酸の２つ以上の分子またはイオンを含み得る。
【0025】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、溶媒和されていてもよく、特に水和されていてもよい。調製プロセス中に、溶媒和および／または水和が起こり得る。
【0026】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／１５５０４２号、特に１７頁～１９頁に記載されているように、同じく参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／１５５０４２号の４９頁の実施例１７（実施例１７～実施例９、中間体Ｈおよび実施例１の参照を含む）に記載されているように合成され得る。
【0027】
疾患
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与によって新生物疾患を処置するために、例えばプロテインキナーゼを阻害するために使用され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物がＰＬＫ１阻害活性をさらに有するという観察を考慮すると、新生物疾患は、ＴＴＫ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）による処置に加えて、ＰＬＫ１の阻害によって処置可能なものであり得る。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与によって新生物疾患を処置するために、例えばプロテインキナーゼを阻害するために使用され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物がＰＬＫ１阻害活性をさらに有するという観察を考慮すると、新生物疾患は、ＴＴＫ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）による処置に加えて、ＰＬＫ１の阻害によって処置可能なものであり得る。
【0028】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、任意の臨床段階もしくは病理学的グレード（例えば、腫瘍ステージＩ、腫瘍ステージＩＩ、腫瘍ステージＩＩＩ、腫瘍ステージＩＶ）または処置設定（例えば、予防的、アジュバント、ネオアジュバント、緩和的処置を含む治療的）で癌を処置するために使用され得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、癌の進行もしくは癌の成長を遅らせるか、遅延させるかもしくは停止させること、または全生存時間もしくは癌の無増悪生存時間もしくは癌の進行までの時間を増加させること、または対象（例えば、患者）の生活の質もしくは機能状態を改善もしくは維持することにおいて使用するためのものであり得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩はまた、癌からの治療後回復において使用され得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、転移性癌の処置に使用され得る。
【0029】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、（ｉ）癌細胞の数を減少させるために；（ｉｉ）腫瘍体積を減少させるために；（ｉｉｉ）腫瘍退縮率を増加させるために；（ｉｖ）末梢器官への癌細胞浸潤を低減するかもしくは遅らせるために；（ｖ）腫瘍転移を低減するかまたは遅らせるために；（ｖｉ）腫瘍成長を低減するかまたは阻害するために；（ｖｉｉ）癌の発生および／もしくは再発を予防もしくは遅延させるために、および／もしくは無病生存期間もしくは無腫瘍生存期間を延長させるために；（ｖｉｉｉ）全生存期間の増加させるために；（ｉｘ）処置頻度を低減するために；ならびに／または（ｘ）癌に関連する症候の１つ以上を軽減するために使用され得る。
【0030】
上記のように、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、新生物疾患の処置に使用され得る。新生物疾患の例としては、上皮性新生物、扁平上皮性新生物、基底細胞新生物、移行細胞乳頭腫および癌腫、腺腫および腺癌、付属器および皮膚付属器新生物、粘表皮性新生物、嚢胞性新生物、粘液性および漿液性新生物、乳管、小葉および髄質生新生物、腺房細胞新生物、複合上皮性新生物、特殊性腺新生物、傍神経節およびグロムス腫瘍、母斑および黒色腫、軟組織腫瘍および肉腫、線維腫性新生物、粘液腫性新生物、脂肪腫性新生物、筋腫性新生物、複合混合型および間質性新生物、線維上皮性新生物、滑膜様新生物、中皮性腫新生物、胚細胞性新生物、絨毛性新生物、中膜腫、血管腫瘍、リンパ管腫瘍、骨および軟骨形成性新生物、巨細胞腫、種々の骨腫瘍、歯原性腫瘍、神経膠腫、神経上皮腫性新生物、髄膜腫、神経鞘腫瘍、顆粒細胞腫瘍および肺胞軟部肉腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、他のリンパ細網性新生物、形質細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、免疫増殖性疾患、白血病、種々の骨髄増殖性障害、リンパ増殖性障害および骨髄異形成症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【0031】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は癌である。罹患した器官および身体の部分に関する癌の例としては、脳、乳房（トリプルネガティブ乳癌およびｌｕｍｉｎａｌ Ｂ乳癌を含む）、子宮頸部、卵巣、結腸、直腸（結腸および直腸、すなわち大腸癌を含む）、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌および中皮腫を含む）、内分泌系、骨、副腎、胸腺、肝臓、胃、腸（胃癌を含む）、膵臓、骨髄、血液悪性腫瘍（例えばリンパ腫、白血病、骨髄腫またはリンパ性悪性腫瘍）、胆管、膀胱、尿路、皮膚、甲状腺、頭部、頸部、前立腺および精巣が挙げられるが、これらに限定されない。
【0032】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は、乳癌（トリプルネガティブ乳癌およびｌｕｍｉｎａｌ Ｂ乳癌を含む）、胃癌、大腸癌、肝臓癌（肝細胞癌を含む）、子宮内膜癌、卵巣癌、食道癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む）、カポジ肉腫、子宮頸癌、膵臓癌、黒色腫、前立腺癌、精巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸部癌、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、髄芽腫）、神経芽腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（複合核型ＡＭＬを含む）および悪性中皮腫から選択される癌である。
【0033】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は乳癌である。
【0034】
いくつかの実施形態において、新生物疾患はトリプルネガティブ乳癌である。
【0035】
いくつかの実施形態において、新生物疾患はｌｕｍｉｎａｌ Ｂ乳癌である。
【0036】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は胃癌である。
【0037】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は大腸癌である。
【0038】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は肝細胞癌である。
【0039】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は子宮内膜癌である。
【0040】
いくつかの態様では、新生物疾患は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（複合核型ＡＭＬを含む）である。
【0041】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）である。
【0042】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は子宮頸癌（例えば転移性または再発性子宮頸癌）である。
【0043】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は頭頸部癌（例えば、頭頸部の再発性または転移性扁平上皮癌）である。
【0044】
いくつかの実施形態において、新生物疾患はウィルムス腫瘍である。
【0045】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は脳腫瘍（例えば、神経膠腫、例えば進行性または再発性神経膠腫、髄芽腫、例えば再発性髄芽腫）である。
【0046】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は神経芽腫である。
【0047】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は精巣癌（例えば、転移性非セミノーマ生殖細胞腫瘍）である。
【0048】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は膀胱癌（例えば、異常な腎機能を有するものを含む進行膀胱癌）である。
【0049】
いくつかの実施形態において、新生物疾患は網膜芽細胞腫（例えば、再発性または進行性網膜芽細胞腫）である。
【0050】
癌は、原発性腫瘍および／または転移であり得る。癌は、固形または液状（例えば、血液学的または腹腔内）腫瘍に由来し得る。いくつかの実施形態において、処置される新生物疾患（例えば、癌）は、腫瘍、例えば固形腫瘍である。
【0051】
投与
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、間欠投与スケジュールに従って投与される。間欠投与スケジュールは、スケジュールされた投与の間に１日を超える間隔を含むものである。間欠投与スケジュールは、対象が毎日投与される連続投与スケジュールとは異なる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、対象（好ましくはヒト）に静脈内投与される。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、間欠投与スケジュールに従って投与される。間欠投与スケジュールは、スケジュールされた投与の間に１日を超える間隔を含むものである。間欠投与スケジュールは、対象が毎日投与される連続投与スケジュールとは異なる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、対象（好ましくはヒト）に静脈内投与される。
【0052】
いくつかの実施形態において、間欠投与スケジュールは、少なくとも２日間、例えば少なくとも３日間、例えば少なくとも４日間、例えば少なくとも５日間、例えば少なくとも６日間、例えば少なくとも７日間の間隔を含み、その間、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は対象に投与されない。
【0053】
対象は、スケジュールされた用量を、１回の投与または１回を超える投与で、例えば同日に投与され得る。例えば、スケジュールされた用量の半分を午前中に投与し、残りの半分を午後に投与してもよい。完全なスケジュールされた用量が投与された後、次のスケジュールされた用量の投与前に１日を超える間隔がある。したがって、いくつかの実施形態において、連続するスケジュールされた投薬間に少なくとも２日、例えば少なくとも３日、例えば少なくとも４日、例えば少なくとも５日、例えば少なくとも６日、例えば少なくとも７日間の間隔がある。いくつかの実施形態において、各連続するスケジュールされた投薬間に少なくとも２日、例えば少なくとも３日、例えば少なくとも４日、例えば少なくとも５日、例えば少なくとも６日、例えば少なくとも７日間の間隔がある。
【0054】
スケジュールされた投薬間の間隔は、例えば、薬物に対する対象の応答に応じて、規則的（例えば、同じ日数の間隔）または不規則的（例えば、異なる日数の間隔）であり得る。
【0055】
対象は、スケジュールされた用量を、１回の投与、すなわちいかなる休止もなく単回投与で投与され得ることも企図される。したがって、いくつかの実施形態において、連続する投与間に少なくとも２日、例えば少なくとも３日、例えば少なくとも４日、例えば少なくとも５日、例えば少なくとも６日、例えば少なくとも７日間の間隔がある。いくつかの実施形態において、各連続する投与間に少なくとも２日、例えば少なくとも３日、例えば少なくとも４日、例えば少なくとも５日、例えば少なくとも６日、例えば少なくとも７日間の間隔がある。
【0056】
間欠投与スケジュールは、通常、周期的な処置スケジュールである。周期的な処置スケジュールは、反復要素（サイクル）が特定の期間を有し、用量がサイクル内の特定の日に投与される反復投与スケジュールによって定義される。サイクルは、例えば回復のための期間を可能にするために、通常はサイクルの終わりに投与がない期間（「休止期間」）を組み込むことができる。処置サイクルは、例えば、７日間、１４日間、２１日間、２８日間またはそれより長い日数であり得る。処置スケジュールは、例えば、対象（例えば患者）が処置を監督する医師によって判断される利益を受けている限り、必要な限り継続することができる（「オープンエンド処置」）。
【0057】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、３週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、処置サイクルの１週目、例えば１日目に投与され、その後２週間の休薬週間が続く。
【0058】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、３週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、処置サイクルの１週目および２週目、例えば１日目および８日目に投与され、その後１週間の休薬週間が続く。
【0059】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、４週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、処置サイクルの１週目、例えば１日目に投与され、その後３週間の休薬週間が続く。
【0060】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、４週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、処置サイクルの１週目および３週目に、例えば、１日目および１５日目に投与され、２週目および４週目は休薬週間である。
【0061】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、４週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、処置サイクルの最初の３週間の間の各週に、例えば、１日目、８日目および１５日目に投与され、その後１週間の休薬週間が続く。
【0062】
以下の投与量の例はヒト用である。式（Ｉ）の化合物の用量は、体重または体表面積（ＢＳＡ）に関係なく、１人あたりのｍｇとして与えられる。表ＡおよびＢを含む以下に示される式（Ｉ）の化合物の投与量は、遊離塩基の投与量を指す。投与量は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩にも適用されるが、ただし、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩が使用される場合、記載されたｍｇ投与量は、投与される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩のモル量が以下に示される遊離塩基のモル量と同じになるように調整（すなわち、増加）されるべきである。例えば、式（Ｉ）の化合物の（ヒト）週投与量が、投与される場合、週に約５ｍｇ～約４８０ｍｇであるという記載は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間にわたって週に約５ｍｇ～約４８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与されることを意味する。
【0063】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の（ヒト）週投与量は、投与される場合、週に約５ｍｇ～約４８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の（ヒト）週投与量は、投与される場合、週に約４０ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の（ヒト）週投与量は、投与される場合、週に約８０ｍｇ～約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の（ヒト）週投与量は、投与される場合、週に約９０ｍｇ～約１３０ｍｇである。
【0064】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の（ヒト）週投与量は、投与される場合、週に約１４０ｍｇ～約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の（ヒト）週投与量は、投与される場合、週に約１６０ｍｇ～約２２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の（ヒト）週投与量は、投与される場合、週に約１８０ｍｇ～約２００ｍｇである。
【0065】
投与される場合の式（Ｉ）の化合物の（ヒト）週投与量の例としては、１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約９０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１１０ｍｇ、約１１０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約１３０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約１７０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約１９０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２１０ｍｇ、約２１０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約２３０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２６０ｍｇ～約２７０ｍｇ、約２７０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約２９０ｍｇ、約２９０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３１０ｍｇ、約３１０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約３２０ｍｇ～約３３０ｍｇ、約３３０ｍｇ～約３４０ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約３６０ｍｇ、約３６０ｍｇ～約３７０ｍｇ、約３７０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約３８０ｍｇ～約３９０ｍｇ、約３９０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４１０ｍｇ、約４１０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約４２０ｍｇ～約４３０ｍｇ、約４３０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約４４０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約４６０ｍｇ、約４６０ｍｇ～約４７０ｍｇ、および約４７０ｍｇ～約４８０ｍｇが挙げられる。
【0066】
投与される場合の式（Ｉ）の化合物の具体的な（ヒト）週投与量の例としては、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、および約４８０ｍｇが挙げられる。
【0067】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の週投与量は、例えば静脈内投与の場合、いかなる休止もなく単回投与で投与され得る。代替的に、週用量は、複数回の投与で、例えば、静脈内投与の場合、投与の間に休止を伴う２回または３回の投与で、例えば、投与間隔を少なくとも３０分間、例えば少なくとも１時間、例えば少なくとも２時間、例えば少なくとも４時間空けて、例えば、投与間隔を３０分～１２時間、例えば３０分～６時間空けて投与され得る。そのような複数回の投与は、投与スケジュールが上記のような間欠的な投与スケジュールであることを条件として、同じ日または別々の日、例えば連続する日または例えば最初の投与の日の３日後に行ってもよい。
【0068】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、当業者に公知の通常の投与経路に従って対象に投与され得るが、好ましくは対象に静脈内投与される。注入の持続時間は、通常、少なくとも３０分であり、最大２４時間であり得る。いくつかの実施形態において、注入の持続時間は、３０分～１２時間、例えば３０分～６時間、例えば３０分～３時間、例えば１～２時間、例えば約１時間である。
【0069】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の処置サイクル期間、投与の週および（ヒト）週投与量は、表Ａの実施形態１Ａ～３５Ａのいずれか１つに示されるとおりであり、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、好ましくは患者に静脈内投与される。
【表1】
【0070】
上記の記載のとおり、実施形態１Ａは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が３週間の処置サイクルに従って患者に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が処置サイクルの第１週に投与され、その後２週間の休薬週間が続き、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間にわたって週に約５ｍｇ～約４８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される状況を指す。実施形態２Ａ～３２Ａについても同様のことが当てはまる。
【0071】
いくつかの実施形態において、処置サイクル期間、サイクル内の投与日数および式（Ｉ）の化合物の（ヒト）週投与量は、表Ｂの実施形態１Ｂ～３５Ｂのいずれか１つに示されるとおりであり、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、好ましくは患者に静脈内投与される。
【表2】
【0072】
上記の記載のとおり、実施形態１Ｂは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が２１日間の処置サイクルに従って患者に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が処置サイクルの１日目に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間にわたって週に約５ｍｇ～約４８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される状況を指す。実施形態２Ｂ～３２Ｂについても同様のことが当てはまる。
【0073】
いくつかの実施形態において、処置サイクル期間、投与週間、（ヒト）毎週の投与量および新生物疾患は、表Ｃの実施形態１Ｃ～２１０Ｃのいずれか１つに示されるとおりであり、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、好ましくは患者に静脈内投与される。
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表3-4】
【表3-5】
【表3-6】
【0074】
上記の記載のとおり、実施形態１Ｃは、処置される新生物疾患が乳癌であり、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が３週間の処置サイクルに従って患者に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が処置サイクルの第１週に投与され、その後２週間の休薬週間が続き、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間にわたって週に約５ｍｇ～約４８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される状況を指す。実施形態２Ｃ～２１０Ｃについても同様のことが当てはまる。
【0075】
いくつかの実施形態において、処置サイクル期間、サイクル内の投与日数、（ヒト）週投与量および新生物疾患は、表Ｄの実施形態１Ｄ～２１０Ｄのいずれか１つに示されるとおりであり、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、好ましくは患者に静脈内投与される。
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【表4-4】
【表4-5】
【表4-6】
【0076】
上記の記載のとおり、実施形態１Ｄは、処置される新生物疾患が式（Ｉ）の乳癌化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、２１日間の処置サイクルに従って患者に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が処置サイクルの１日目に投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間にわたって週に約５ｍｇ～約４８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される状況を指す。実施形態２Ｄ～２１０Ｄについても同様のことが当てはまる。
【0077】
一般に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、臨床用量漸増試験で決定されるように、特定の投与様式および適応症に対して最大耐量（ＭＴＤ）を超えない用量で投与される。
【0078】
製剤
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、非経口投与用の医薬組成物、例えば経鼻、頬側、直腸、肺、膣、舌下、局所、経皮、眼、耳として、または特に経口投与用の医薬組成物、例えば、経口固体剤形、例えば、顆粒剤、ペレット剤、散剤、錠剤、フィルム剤もしくは糖衣錠、発泡性錠剤、硬質および軟質ゼラチンもしくはＨＰＭＣカプセルの形態で、適用可能な場合にコーティングされたもの、口腔内崩壊錠、経口溶液、脂質エマルジョンもしくは懸濁液の形態で、または非経口投与用の医薬組成物、例えば、哺乳動物、特にヒトへの、例えば、マイクロ粒子もしくはナノ粒子を含有する溶液、脂質エマルジョンもしくは懸濁液の形態で製剤化され得る。組成物は、有効成分を単独で、または好ましくは薬学的に許容され得る担体と一緒に含んでもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、非経口投与用の医薬組成物、例えば経鼻、頬側、直腸、肺、膣、舌下、局所、経皮、眼、耳として、または特に経口投与用の医薬組成物、例えば、経口固体剤形、例えば、顆粒剤、ペレット剤、散剤、錠剤、フィルム剤もしくは糖衣錠、発泡性錠剤、硬質および軟質ゼラチンもしくはＨＰＭＣカプセルの形態で、適用可能な場合にコーティングされたもの、口腔内崩壊錠、経口溶液、脂質エマルジョンもしくは懸濁液の形態で、または非経口投与用の医薬組成物、例えば、哺乳動物、特にヒトへの、例えば、マイクロ粒子もしくはナノ粒子を含有する溶液、脂質エマルジョンもしくは懸濁液の形態で製剤化され得る。組成物は、有効成分を単独で、または好ましくは薬学的に許容され得る担体と一緒に含んでもよい。
【0079】
医薬組成物は、経口固体剤形、例えば、顆粒剤、ペレット剤、散剤、錠剤、フィルム剤もしくは糖衣錠、発泡性錠剤、硬質ゼラチンもしくはＨＰＭＣカプセル剤または口腔内崩壊錠の製造のための薬学的に不活性な無機または有機賦形剤で処理することができる。充填剤、例えば、ラクトース、セルロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、デンプンまたはその誘導体、結合剤、例えば、セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、またはその誘導体、流動化剤、例えば、タルカム、ステアリン酸またはその塩、流動剤、例えば、ヒュームドシリカを、経口固体剤形、例えば顆粒剤、ペレット剤、散剤、錠剤、フィルム剤もしくは糖衣錠、発泡性錠剤、硬質ゼラチンもしくはＨＰＭＣカプセル剤、または口腔内崩壊錠の製剤化および製造のためのそのような賦形剤として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【0080】
経口溶液、脂質エマルジョンまたは懸濁液の製造に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。非経口製剤に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、レシチン、界面活性剤などである。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらはまた、他の治療的に価値のある物質を含有し得る。
【0081】
注射用途に適した医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬまたはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。強親油性分子の静脈内注射のために、製剤中に可溶化剤、例えば、界面活性剤、ポリマー界面活性剤、ポリマー、錯化剤および／または共溶媒を含めることが有利であり得、これは水中での化合物の溶解度を有意に増加させ得る。可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、グリセロールおよびシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン）が挙げられる。
【0082】
いくつかの実施形態において、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物は、例えば静脈内投与のためのβ－シクロデキストリンを含む医薬組成物として提供される。β－シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、例えば、ＣＡＳ １８２４１０－００－０、例えばＣａｐｔｉｓｏｌ（商標）（Ｌｉｇａｎｄ）またはＤｅｘｏｌｖｅ（商標）（Ｃｙｃｌｏｌａｂ）であり得る。
【0083】
滅菌注射液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と共に適切な溶媒に組み込み、その後濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を、分散媒体および上に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより、有効成分と任意の追加の所望の成分の粉末とが、予め滅菌濾過されたその溶液から得られる。
【0084】
さらに、本発明で使用される医薬組成物は、リン酸塩、クエン酸塩、または他の有機酸などの緩衝剤；ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸を含む酸化防止剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、またはグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；および／または非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、またはＰＥＧを任意選択的に含む。
【0085】
任意選択的に、医薬組成物は、薬学的に許容され得る保存剤を含有する。いくつかの実施形態において、保存剤濃度は、０．１～２．０％、典型的にはｖ／ｖの範囲である。適切な保存剤には、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、メチルパラベン、およびプロピルパラベンなどの薬学分野で公知のものが含まれる。
【0086】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、適切な許容され得る担体との静脈内投与のために製剤化される。
【0087】
以下の番号が付けられた項は、本発明の特定の実施形態を説明する。
【0088】
項１．新生物疾患の処置を必要とする対象、特にヒトにおける新生物疾患を処置する方法であって、間欠投与スケジュールに従って治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与するステップを含む、方法。
【0089】
項２．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に静脈内投与される、項１に記載の方法。
【0090】
項３．投与スケジュールが、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与されない少なくとも２日間の間隔を含む、項１または２に記載の方法。
【0091】
項４．各連続するスケジュールされた用量の間に少なくとも７日間の間隔がある、項１または２に記載の方法。
【0092】
項５．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が３週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が処置サイクルの１週目、例えば１日目に投与され、その後２週間の休薬週間が続く、項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【0093】
項６．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が３週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が処置サイクルの１週目および２週目、例えば１日目および８日目に投与され、その後１週間の休薬週間が続く、項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【0094】
項７．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が４週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が処置サイクルの１週目、例えば１日目に投与され、その後３週間の休薬週間が続く、項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【0095】
項８．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が４週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が処置サイクルの１週目および３週目に、例えば１日目および１５日目に投与され、２週目および４週目が休薬週間である、項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【0096】
項９．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が４週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が処置サイクルの最初の３週間の間の各週間、例えば、１日目、８日目および１５日目に投与され、その後１週間の休薬週間が続く、項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【0097】
項１０．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に約５ｍｇ～約４８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【0098】
項１１．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に約４０ｍｇ～約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【0099】
項１２．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に約８０ｍｇ～約１６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【0100】
項１３．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に約９０ｍｇ～約１３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【0101】
項１４．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に約１４０ｍｇ～約２４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、項１～９のいずれか１つに記載の方法。
【0102】
項１５．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に約１６０ｍｇ～約２２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【0103】
項１６．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に約１８０ｍｇ～約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、項１～９のいずれか１つに記載の方法。
【0104】
項１７．新生物疾患が、上皮性新生物、扁平上皮性新生物、基底細胞新生物、移行細胞乳頭腫および癌腫、腺腫および腺癌、付属器および皮膚付属器新生物、粘表皮性新生物、嚢胞性新生物、粘液性および漿液性新生物、乳管、小葉および髄質生新生物、腺房細胞新生物、複合上皮性新生物、特殊性腺新生物、傍神経節およびグロムス腫瘍、母斑および黒色腫、軟組織腫瘍および肉腫、線維腫性新生物、粘液腫性新生物、脂肪腫性新生物、筋腫性新生物、複合混合型および間質性新生物、線維上皮性新生物、滑膜様新生物、中皮性腫新生物、胚細胞性新生物、絨毛性新生物、中膜腫、血管腫瘍、リンパ管腫瘍、骨および軟骨形成性新生物、巨細胞腫、種々の骨腫瘍、歯原性腫瘍、神経膠腫、神経上皮腫性新生物、髄膜腫、神経鞘腫瘍、顆粒細胞腫瘍および肺胞軟部肉腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、他のリンパ細網性新生物、形質細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、免疫増殖性疾患、白血病、骨髄増殖性障害、リンパ増殖性障害および骨髄異形成症候群からなる群から選択される、項１～１６のいずれか１つに記載の方法。
【0105】
項１８．新生物疾患が、ＴＴＫ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）による処置に加えてＰＬＫ１の阻害によって処置可能なものである、項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【0106】
項１９．新生物疾患が、癌、特に、乳癌（トリプルネガティブ乳癌およびｌｕｍｉｎａｌ Ｂ乳癌を含む）、胃癌、大腸癌、肝臓癌（肝細胞癌を含む）、子宮内膜癌、卵巣癌、食道癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、カポジ肉腫、子宮頸癌、膵臓癌、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌および白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（複合核型ＡＭＬを含む）から選択される癌である、項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【0107】
項２０．新生物疾患が乳癌である、項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【0108】
項２１．新生物疾患がトリプルネガティブ乳癌である、項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【0109】
項２２．新生物疾患がｌｕｍｉｎａｌ Ｂ型乳癌である、項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【0110】
項２３．新生物疾患が胃癌である、項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【0111】
項２４．新生物疾患が大腸癌である、項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【0112】
項２５．新生物疾患が肝細胞癌である、項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【0113】
項２６．新生物疾患が子宮内膜癌である、項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【0114】
項２７．新生物疾患が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【0115】
項２８．新生物疾患が複合核型ＡＭＬである、項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【0116】
項１Ａ．対象、特にヒトにおける新生物疾患の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、処置が、間欠投与スケジュールに従って式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【0117】
項２Ａ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に静脈内投与される、項１Ａに記載の使用するための化合物。
【0118】
項３Ａ．投与スケジュールが、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が対象に投与されない少なくとも２日間の間隔を含む、項１Ａまたは項２Ａに記載の使用するための化合物。
【0119】
項４Ａ．各連続するスケジュールされた用量の間に少なくとも７日間の間隔がある、項１Ａまたは２Ａに記載の使用するための化合物。
【0120】
項５Ａ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が３週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が処置サイクルの１週目、例えば１日目に投与され、その後２週間の休薬週間が続く、項１Ａ～４Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0121】
項６Ａ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が３週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が処置サイクルの１週目および２週目、例えば１日目および８日目に投与され、その後１週間の休薬週間が続く、項１Ａ～４Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0122】
項７Ａ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が４週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が処置サイクルの１週目、例えば１日目に投与され、その後３週間の休薬週間が続く、項１Ａ～４Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0123】
項８Ａ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が４週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が処置サイクルの１週目および３週目に、例えば１日目および１５日目に投与され、２週目および４週目が休薬週間である、項１Ａ～４Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0124】
項９Ａ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が４週間の処置サイクルに従って投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が処置サイクルの最初の３週間の間の各週間、例えば、１日目、８日目および１５日目に投与され、その後１週間の休薬週間が続く、項１Ａ～４Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0125】
項１０Ａ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に約５ｍｇ～約４８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、項１Ａ～９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0126】
項１１Ａ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に４０ｍｇ～約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、項１Ａ～９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0127】
項１２Ａ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に約８０ｍｇ～約１６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、項１Ａ～９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0128】
項１３Ａ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に９０ｍｇ～約１３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、項１Ａ～９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0129】
項１４Ａ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に約１４０ｍｇ～約２４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、項１Ａ～９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0130】
項１５Ａ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に約１６０ｍｇ～約２２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、項１Ａ～９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0131】
項１６Ａ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与される場合、数週間の間、週に約１８０ｍｇ～約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のモル当量に相当する用量で患者に投与される、項１Ａ～９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0132】
項１７Ａ．新生物疾患が固形腫瘍である、項１Ａ～１６Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0133】
項１８Ａ．新生物疾患が、上皮性新生物、扁平上皮性新生物、基底細胞新生物、移行細胞乳頭腫および癌腫、腺腫および腺癌、付属器および皮膚付属器新生物、粘表皮性新生物、嚢胞性新生物、粘液性および漿液性新生物、乳管、小葉および髄質生新生物、腺房細胞新生物、複合上皮性新生物、特殊性腺新生物、傍神経節およびグロムス腫瘍、母斑および黒色腫、軟組織腫瘍および肉腫、線維腫性新生物、粘液腫性新生物、脂肪腫性新生物、筋腫性新生物、複合混合型および間質性新生物、線維上皮性新生物、滑膜様新生物、中皮性腫新生物、胚細胞性新生物、絨毛性新生物、中膜腫、血管腫瘍、リンパ管腫瘍、骨および軟骨形成性新生物、巨細胞腫、種々の骨腫瘍、歯原性腫瘍、神経膠腫、神経上皮腫性新生物、髄膜腫、神経鞘腫瘍、顆粒細胞腫瘍および肺胞軟部肉腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、他のリンパ細網性新生物、形質細胞腫瘍、肥満細胞腫瘍、免疫増殖性疾患、白血病、骨髄増殖性障害、リンパ増殖性障害および骨髄異形成症候群からなる群から選択される、項１Ａ～１７Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0134】
項１９Ａ．新生物疾患が、ＴＴＫ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）による処置に加えてＰＬＫ１の阻害によって処置可能なものである、項１Ａ～１８Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0135】
項２０Ａ．新生物疾患が、癌、特に、乳癌（トリプルネガティブ乳癌およびｌｕｍｉｎａｌ Ｂ乳癌を含む）、胃癌、大腸癌、肝臓癌（肝細胞癌を含む）、子宮内膜癌、卵巣癌、食道癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、カポジ肉腫、子宮頸癌、膵臓癌、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌および白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（複合核型ＡＭＬを含む）から選択される癌である、項１Ａ～１９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0136】
項２１Ａ．新生物疾患が乳癌である、項１Ａ～１９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0137】
項２２Ａ．新生物疾患がトリプルネガティブ乳癌である、項１Ａ～１９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0138】
項２３Ａ．新生物疾患がｌｕｍｉｎａｌ Ｂ乳癌である、項１Ａ～１９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0139】
項２４Ａ．新生物疾患が胃癌である、項１Ａ～１９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0140】
項２５Ａ．新生物疾患が結腸直腸癌である、項１Ａ～１９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0141】
項２６Ａ．新生物疾患が肝細胞癌である、項１Ａ～１９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0142】
項２７Ａ．新生物疾患が子宮内膜癌である、項１Ａ～１９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0143】
項２８Ａ．新生物疾患が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項１Ａ～１９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物
【0144】
項２９Ａ．新生物疾患が複合核型ＡＭＬである、項１Ａ～１９Ａのいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【0145】
項１Ｂ．対象における新生物疾患を処置するための薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、前述の処置が、間欠投与スケジュールに従って式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む使用。
【0146】
項２Ｂ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、項２Ａ～１６Ａのいずれか１つに定義されるように対象に投与される、項１Ｂに記載の使用。
【0147】
項３Ｂ．新生物疾患が、項１７Ａ～２９Ａのいずれか１つで定義されるとおりである、項１Ｂまたは項２Ｂに記載の使用。
【0148】
本発明および本発明が関係する最新の技術をより十分に説明および開示するために、いくつかの刊行物が本明細書に引用される。これらの参考文献の各々は、あたかも各個々の参考文献が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されているのと同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0149】
本発明の特定の実施形態は以下の実施例に記載されているが、これは本発明をより詳細に説明するためのものであり、本発明をいかなる意味においても限定するものと解釈されるべきではない。
【0150】
実施例
方法
キナーゼアッセイ
ＴＴＫおよびＰＬＫ１のキナーゼ活性を測定するために、放射測定タンパク質キナーゼアッセイ（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ）を使用した。ＴＴＫおよびＰＬＫ１プロテインキナーゼを、組換え完全長ＧＳＴ融合タンパク質として発現させた。反応カクテルは、２５μＬのアッセイ緩衝液（標準緩衝液／［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ）および１０μＬのＡＴＰ溶液（水中）、５μＬの試験化合物および１０μＬの酵素／基質混合物を含んでいた。プロテインキナーゼのアッセイは、７０ｍＭ ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ ｐＨ７．５、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、３μＭオルトバナジン酸Ｎａ、１．２ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌ ＰＥＧ２００００、ＡＴＰ（ＴＴＫについては０．３μＭおよびＰＬＫ１については１μＭ）、［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（ウェルあたり約８×１０５ｃｐｍ）、プロテインキナーゼ（ＴＴＫについては１５．８ｎＭおよびＰＬＫ１については５ｎＭ）、および基質（ＴＴＫについては１μｇ／５０μＬおよびＰＬＫ１については２μｇ／５０μＬ）を含んでいた。すべてのアッセイは、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ／ＳＡＧＩＡＮ（商標）コアシステムを用いて行った。ＩＣ５０決定のフィッティングモデルは「シグモイド応答（可変勾配）」であり、パラメーター「ｔｏｐ」は１００％に固定し、「ｂｏｔｔｏｍ」は０％に固定した。使用したフィッティング法は最小二乗フィッティングであった。
方法
キナーゼアッセイ
ＴＴＫおよびＰＬＫ１のキナーゼ活性を測定するために、放射測定タンパク質キナーゼアッセイ（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ）を使用した。ＴＴＫおよびＰＬＫ１プロテインキナーゼを、組換え完全長ＧＳＴ融合タンパク質として発現させた。反応カクテルは、２５μＬのアッセイ緩衝液（標準緩衝液／［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ）および１０μＬのＡＴＰ溶液（水中）、５μＬの試験化合物および１０μＬの酵素／基質混合物を含んでいた。プロテインキナーゼのアッセイは、７０ｍＭ ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ ｐＨ７．５、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、３μＭオルトバナジン酸Ｎａ、１．２ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌ ＰＥＧ２００００、ＡＴＰ（ＴＴＫについては０．３μＭおよびＰＬＫ１については１μＭ）、［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（ウェルあたり約８×１０５ｃｐｍ）、プロテインキナーゼ（ＴＴＫについては１５．８ｎＭおよびＰＬＫ１については５ｎＭ）、および基質（ＴＴＫについては１μｇ／５０μＬおよびＰＬＫ１については２μｇ／５０μＬ）を含んでいた。すべてのアッセイは、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ／ＳＡＧＩＡＮ（商標）コアシステムを用いて行った。ＩＣ５０決定のフィッティングモデルは「シグモイド応答（可変勾配）」であり、パラメーター「ｔｏｐ」は１００％に固定し、「ｂｏｔｔｏｍ」は０％に固定した。使用したフィッティング法は最小二乗フィッティングであった。
【0151】
標的滞留時間アッセイ
ＴＴＫおよびＰＬＫ１に対する式（Ｉ）の化合物の親和性、すなわち平衡解離定数（ＫＤ）（滞留時間と呼ばれる）を、組換え発現ＴＴＫキナーゼドメイン（アミノ酸５１９～８０８）またはビオチン化ＰＬＫ１を使用したＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００（商標）表面プラズモン共鳴装置を使用して決定した。ＴＴＫの固定化は、Ｍａｉａ他、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１５；２６：２１８０－２１９２に記載されているように行った。ビオチン化ＰＬＫ１の固定化は、Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ－Ｓｅｅｇｅｒｓ他、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１７；４２９：５７４－５８６に記載されているように行った。その後の単一サイクル速度論アッセイを、ＴＴＫについては１、３．６、１０、３１．６および１００ｎＭならびにＰＬＫ１については１０、３１．６、１００、３１６および１０００ｎＭの化合物濃度勾配、１００秒の接触時間および３０μＬ／分の流速を使用して２２℃で行った。解離期間は１２００～１８００秒であり、緩衝液によるブランクランを使用して不安定な表面の補正を行った。結合動態を結合曲線に基づいて計算し、試験したすべての化合物について良好なシグナル対ノイズ比を実証した（データは示さず）。
ＴＴＫおよびＰＬＫ１に対する式（Ｉ）の化合物の親和性、すなわち平衡解離定数（ＫＤ）（滞留時間と呼ばれる）を、組換え発現ＴＴＫキナーゼドメイン（アミノ酸５１９～８０８）またはビオチン化ＰＬＫ１を使用したＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００（商標）表面プラズモン共鳴装置を使用して決定した。ＴＴＫの固定化は、Ｍａｉａ他、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１５；２６：２１８０－２１９２に記載されているように行った。ビオチン化ＰＬＫ１の固定化は、Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ－Ｓｅｅｇｅｒｓ他、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１７；４２９：５７４－５８６に記載されているように行った。その後の単一サイクル速度論アッセイを、ＴＴＫについては１、３．６、１０、３１．６および１００ｎＭならびにＰＬＫ１については１０、３１．６、１００、３１６および１０００ｎＭの化合物濃度勾配、１００秒の接触時間および３０μＬ／分の流速を使用して２２℃で行った。解離期間は１２００～１８００秒であり、緩衝液によるブランクランを使用して不安定な表面の補正を行った。結合動態を結合曲線に基づいて計算し、試験したすべての化合物について良好なシグナル対ノイズ比を実証した（データは示さず）。
【0152】
異種移植片研究
８～１２週齢の雌ＮＣｒ ｎｕ／ｎｕヌードマウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を皮下（ｓ．ｃ．）側腹部に５×１０６個のＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍細胞を接種した。平均腫瘍サイズが１００～１５０ｍｍ３である場合、処置群（１群あたり８匹のマウス）に無作為化した。図に示すように、マウスを異なる化合物およびスケジュールで処置した。
８～１２週齢の雌ＮＣｒ ｎｕ／ｎｕヌードマウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を皮下（ｓ．ｃ．）側腹部に５×１０６個のＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍細胞を接種した。平均腫瘍サイズが１００～１５０ｍｍ３である場合、処置群（１群あたり８匹のマウス）に無作為化した。図に示すように、マウスを異なる化合物およびスケジュールで処置した。
【0153】
体重および腫瘍体積は、ノギスで２次元を測定し、式「Ｖ＝（Ｌ×Ｗ２）／２」（式中、Ｖは腫瘍体積であり、ＬおよびＷはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅である）を適用することによって、少なくとも週に２回決定した。腫瘍が１５００ｍｍ３以上に達したとき、または体重減少（ＢＷＬ）が２０％を超えたことが分かったときに、個々のマウスを選別した。ＢＷＬが３日間連続して＞１５％であると判定された場合もマウスを選別した。＞１０％のＢＷＬを有するいずれのマウスも、ＢＷＬが＜１０％に戻るまで休薬日を受けた。すべての動物プロトコルは、研究を行った米国（ＩＡＣＵＣ）の関連する地域委員会によって検討および承認された。
【0154】
薬物動態（ＰＫ）研究
第１の研究群では、１、２、および３（各々９匹のマウス）に、それぞれ製剤１における５、７．５、または１０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与を行った。第４群、第５群および第６群（各々９匹のマウス）には、それぞれ製剤２における５、７．５または１０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与を行った。第１～６群について１日目に血漿試料を収集した。製剤１は、ＤＭＳＯ、クレモフォールＥＬ、および水中５％マンニトール（１０／１０／８０；ｖ／ｖ／ｖ）からなっていた。製剤２は、エタノール、ＰＥＧ４００およびクエン酸２０ｍＭ（１０／１０／８０；ｖ／ｖ／ｖ）からなっていた。投与後１、２、４、８、１２、および２４時間（３匹のマウス／タイムポイント）に血液試料を収集した。
第１の研究群では、１、２、および３（各々９匹のマウス）に、それぞれ製剤１における５、７．５、または１０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与を行った。第４群、第５群および第６群（各々９匹のマウス）には、それぞれ製剤２における５、７．５または１０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与を行った。第１～６群について１日目に血漿試料を収集した。製剤１は、ＤＭＳＯ、クレモフォールＥＬ、および水中５％マンニトール（１０／１０／８０；ｖ／ｖ／ｖ）からなっていた。製剤２は、エタノール、ＰＥＧ４００およびクエン酸２０ｍＭ（１０／１０／８０；ｖ／ｖ／ｖ）からなっていた。投与後１、２、４、８、１２、および２４時間（３匹のマウス／タイムポイント）に血液試料を収集した。
【0155】
第２の研究では、雌のＳｗｉｓｓ Ａｌｂｉｎｏマウスに、５、７．５、または１０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物を５日間にわたって毎日経口投与した。第１群、第２群および第３群（各々９匹のマウス）には、それぞれ製剤１における５、７．５または１０ｍｇ／ｋｇの１日経口用量を５日間にわたって投与した。第４群、第５群および第６群（それぞれ９匹のマウス）には、それぞれ製剤２における５、７．５または１０ｍｇ／ｋｇの１日経口用量を５日間にわたって投与した。ＰＫ試料を第１群～第６群について５日目に収集した。製剤１は、ＤＭＳＯ、クレモフォールＥＬ、および水中５％マンニトール（１０／１０／８０；ｖ／ｖ／ｖ）からなっていた。製剤２は、エタノール、ＰＥＧ４００およびクエン酸２０ｍＭ（１０／１０／８０；ｖ／ｖ／ｖ）からなっていた。投与後１、２、４、８、１２、および２４時間（３匹のマウス／タイムポイント）に血液試料を収集した。
【0156】
第３の研究では、雌のＳｗｉｓｓ Ａｌｂｉｎｏマウスに、５ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の静脈内（ボーラス、５ｍＬ／ｋｇ）用量を投与した。第１群（９匹のマウス）は、１日目に単回ｉ．ｖ．用量投与を受けた。第２群（９匹のマウス）には、１日目から５日目まで１０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物を毎日経口投与し、その後、６日目に５ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物を単回ｉ．ｖ．用量投与した。ＰＫ試料を、第１群については１日目に、第２群については６日目に収集した。製剤ビヒクルは、注射用水（ＷＦＩ）中のエタノール、ＰＥＧ４００およびクエン酸２０ｍＭ（１０／１０／８０；ｖ／ｖ／ｖ）からなっていた。血液試料を、投与前ならびに投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、６、１２および２４時間に収集した（マウス３匹／タイムポイント）。
【0157】
３つの研究の各々において、４℃で遠心分離するまで氷上に保ったＫ２－ＥＤＴＡチューブに、伏在静脈（ｓｅｐｈａｎｏｕｓ ｖｅｉｎ）を介して血液を収集した。血漿を約－８０℃で保存した。分析のための試料の後処理は、内部標準として式（Ｉ）－ｄ３の化合物を含有する４５μＬのアセトニトリルと混合した１５μＬの血漿、その後遠心分離および２μＬの上清のＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムへの注入からなっていた。Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ６．４を使用してＰＫパラメーターを計算した。ＰＫ分析は、スパースサンプリングに基づいていた。
【0158】
結果
ＴＴＫおよびＰＬＫ１は、適切な染色体整列を介して最適な細胞分裂を確実にする細胞周期監視機構である紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）の制御に不可欠な役割を果たすキナーゼである。ＴＴＫおよびＰＬＫ１は、染色体の動原体でＳＡＣタンパク質複合体にＳＡＣ成分を動員するように協働し、したがって両方の酵素の阻害は、ＳＡＣのより迅速な切断を介して有糸分裂の進行を最大化するはずである（Ｖｏｎ Ｓｃｈｕｂｅｒｔ他、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１５，１２；６６－７８）。これは、式（Ｉ）の化合物を、任意の有意義なＰＬＫ１阻害活性を有しないＴＫＫ阻害剤と比較した場合、腫瘍細胞系に当てはまることが証明されている（データは示さず）。
ＴＴＫおよびＰＬＫ１は、適切な染色体整列を介して最適な細胞分裂を確実にする細胞周期監視機構である紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）の制御に不可欠な役割を果たすキナーゼである。ＴＴＫおよびＰＬＫ１は、染色体の動原体でＳＡＣタンパク質複合体にＳＡＣ成分を動員するように協働し、したがって両方の酵素の阻害は、ＳＡＣのより迅速な切断を介して有糸分裂の進行を最大化するはずである（Ｖｏｎ Ｓｃｈｕｂｅｒｔ他、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１５，１２；６６－７８）。これは、式（Ｉ）の化合物を、任意の有意義なＰＬＫ１阻害活性を有しないＴＫＫ阻害剤と比較した場合、腫瘍細胞系に当てはまることが証明されている（データは示さず）。
【0159】
一般に、式（Ｉ）の化合物はＴＴＫに対して強い特異性を示し、他のキナーゼＩＣ５０はＴＴＫのものよりも少なくとも１０倍高い。上記のＴＴＫキナーゼアッセイにより、式（Ｉ）の化合物がＴＴＫに対して非常に強力であり、７ｎＭ（国際公開第２０１５／１５５０４２号に記載されているように測定した場合は０．４ｎＭ）のＩＣ５０を与えることが確認された。
【0160】
上記のＰＬＫ１キナーゼアッセイはまた、式（Ｉ）の化合物がＰＬＫ１を標的とすることを示した。式（Ｉ）の化合物は、７２ｎＭのＩＣ５０でＰＬＫ１を阻害することが分かった。国際公開第２０１５／１５５０４２号に記載されているように測定した場合、式（Ｉ）の化合物は、４６ｎＭのＩＣ５０でＰＬＫ１を阻害した。文献に報告されている他のＴＴＫ阻害剤は、ＴＴＫに対して同様のまたはわずかに良好な全体的特異性を有するが、反対に、ＴＴＫに対するそれらの活性と比較してＰＬＫ１に対する活性がほとんどまたは全くない（データは示さず）。重要なことに、式（Ｉ）の化合物は、ＴＴＫに対して１２時間を超える非常に長い標的滞留時間を有するが、ＰＬＫ１の標的滞留時間はわずか数分である。このＴＴＫの長期阻害は、ＰＬＫ１に対する一過性の効果と相まって、ＳＡＣの急速な破壊をもたらし、染色体分離が正しく分離するのに十分な時間がない。
【0161】
式（Ｉ）の化合物の間欠的なｉ．ｖ．投与レジメンで処置したＭＤＡ－ＭＢ－２３１異種移植片を有するマウスに由来する腫瘍において、長期ＴＴＫ標的占有も測定した。式（Ｉ）の化合物の腫瘍ＴＴＫ標的占有時間を決定するために、ＴＮＢＣ異種移植モデルＭＤＡ－ＭＢ－２３１を有するマウスを、式（Ｉ）の化合物のＭＴＤ用量およびサブＭＴＤ用量で週２回、ＩＶ処置した。ＴＴＫ標的占有率についてのビヒクル処置腫瘍および式（Ｉ）の化合物処置腫瘍の分析は、式（Ｉ）の化合物が濃度依存的様式で腫瘍由来ＴＴＫを占有することを示した。ＴＴＫは、最後のＭＴＤ用量の投与後少なくとも７２時間にわたり式（Ｉ）の化合物によって完全に占有された。ＩＶ、ＭＴＤ週投与を使用した反復実験は、腫瘍由来ＴＴＫが最後の投与後６日間まで完全に薬物占有されたことを示した。
【0162】
細胞系において、式（Ｉ）の化合物は、感受性細胞に対して高い効力を有する。１８の異なるトリプルネガティブ乳癌細胞株（ＴＮＢＣ）の５日間の抗増殖スクリーニングで、式（Ｉ）の化合物は３５ｎＭのＧＩ５０中央値を有していた。マウスでは、式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＢＣおよび肝細胞癌（ＨＣＣ）モデルを含む腫瘍患者由来異種移植片（ＰＤＸ）に対して有意な活性を示し、実質的な退縮を含む最小～非常に強い範囲の効果を示した（データは示さず）。
【0163】
式（Ｉ）の化合物の有効性を、週１回（ＱＷ）および週２回（２ＱＷ）の間欠的なｉ．ｖ．投与スケジュールを評価したＴＮＢＣ異種移植モデルＭＤＡ－ＭＢ－２３１において広範囲に試験した（図１）。両方のスケジュールについて、式（Ｉ）の化合物をＭＴＤおよびその分画（ＭＴＤでのＱＷ投与：２５ｍｇ／ｋｇおよび０．７５×ＭＴＤ：１８．７５ｍｇ／ｋｇ；ＭＴＤでの２ＱＷ投与：１２．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５×ＭＴＤ：９．４ｍｇ／ｋｇ、０．５×ＭＴＤ：６．２５ｍｇ／ｋｇ、および０．２５×ＭＴＤ：３ｍｇ／ｋｇ）で投与した。
【0164】
薬物関連動物の死亡は記録されず、体重の変化によって判断したところ、すべての処置は一般に忍容性が高かった。ＭＴＤでの式（Ｉ）の化合物の投与は、体重減少にいくらかの影響を及ぼしたが、体重減少は許容可能な１０％閾値内にとどまった。ＭＴＤ投与により、腫瘍静止および腫瘍退縮が観察された。毎週のＩＶ投与は、最も強力な抗腫瘍活性と関連していた。ＱＷおよび２ＱＷの両方に対するＭＴＤ投与の異なる分画は、用量依存的な抗腫瘍活性を示したが、一般に、ＱＷ投与は、投与された全週用量が両スケジュール間で同一であるにもかかわらず、より高い活性を示した。
【0165】
週ＭＴＤ投与群のマウスを、Ｄ１００での処置停止後さらに２０日間、腫瘍の再成長について観察した。驚くべきことに、８つの腫瘍のうち３つが≦６ｍｍ３の体積まで縮小し続けたため、腫瘍移植部位および周囲の組織／皮膚の組織病理学的分析によって残存腫瘍細胞の存在について調査した。２匹のマウスは検出可能な残留腫瘍細胞を示さなかったが、１匹のマウスは接種部位に新生物細胞の２つの小さな凝集体を有していた（図２）。したがって、ＭＴＤ用量で式（Ｉ）の化合物により毎週処置したマウスの２５％は、病理学的分析に基づいて治癒したとみなすことができた（表１）。
【表5】
【0166】
式（Ｉ）の化合物は経口投与することもできるので、同じ腫瘍モデルにおいて、毎日の経口投与後の有効性を間欠的なｉ．ｖ．投与で得られた有効性と比較することは興味深い。間欠的なｉ．ｖ．投与は、ＭＴＤ、０．５×ＭＴＤおよび０．２５×ＭＴＤの用量で、ＱＷおよび２ＱＷレジメンの両方で行い（正確な用量についてはグラフの凡例を参照されたい）、一方、毎日の経口投与はＭＴＤのみで行った。用量依存的な有効性が両方のｉ．ｖ．投与スケジュールについて観察され、ＭＴＤ ｉ．ｖ．投与は、スケジュールとは無関係に、ＭＴＤ経口毎日処置よりもはるかに優れていた。０．５×ＭＴＤのｉ．ｖ．投与は、ＭＴＤの毎日の経口投与と等力の有効性を誘発した（図３および図４を参照されたい）。
【0167】
すべての処置は比較的忍容性が高く、動物の死亡はなかった。２ＱＷのＭＴＤ投与のために、反復ＩＶ注射によって誘発された尾静脈刺激（結痂）のために処置を３０日目に停止した。対照的に、ＱＷ ＭＴＤ投与は、抗腫瘍活性の強力な維持と共に、９８日目まで継続された。その後、動物を１２５日目まで腫瘍の再成長について観察した。上記のデータと一致して、８匹の動物のうち２匹（２５％）は、８０日目から１２５日目まで測定可能／触知可能な腫瘍塊を示さなかった。したがって、周囲の組織および皮膚を含むこれらの２匹の動物の腫瘍移植部位を切除し、ＦＦＰＥのために処理し、その後Ｈ＆Ｅ染色および残留腫瘍細胞の調査を行った。その結果、両動物を無腫瘍と定義した。
【0168】
まとめると、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１ ＴＮＢＣ腫瘍モデルから得られたデータは、間欠的なｉ．ｖ．投与が毎日の経口投与よりも高い抗癌効力を達成することができ、腫瘍退縮および病理学的に確認された治癒が観察されることを示唆している。
【0169】
第１のＰＫ研究は、３つの異なる用量レベルでの単回経口投与後および２つの異なる製剤を使用した雌Ｓｗｉｓｓ Ａｌｂｉｎｏマウスにおける式（Ｉ）の化合物の曝露を比較した。導出されたＰＫパラメーターを表２に示し、平均濃度－時間プロファイルを図５に示す。経口投与後、式（Ｉ）の化合物は、４時間のＴｍａｘ中央値でゆっくりと吸収された。式（Ｉ）の化合物の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および全身曝露（ＡＵＣｌａｓｔ）は、使用した製剤とは無関係に、５～１０ｍｇ／ｋｇでほぼ用量比例的に増加した。製剤２（クエン酸）を使用して観察された曝露は、製剤１よりもわずかに高い曝露を示した。単回投与後の経口バイオアベイラビリティは高く、ｉ．ｖ．投与後に観察された曝露に基づいて７６％～９６％の範囲であった。
【表6】
【0170】
第２のＰＫ研究は、２つの異なる製剤を使用した毎日の経口投与後５日目の雌Ｓｗｉｓｓ Ａｌｂｉｎｏマウスにおける式（Ｉ）の化合物の曝露を比較した。導出されたＰＫパラメーターを表３に示し、平均濃度－時間プロファイルを図６に示す。経口投与後、式（Ｉ）の化合物は、２時間～４時間の中央値Ｔｍａｘでゆっくりと吸収された。複数回の毎日の経口投与後の式（Ｉ）の化合物の最大濃度（Ｃｍａｘ）および全身曝露（ＡＵＣｌａｓｔ）は、使用した製剤とは無関係に５～１０ｍｇ／ｋｇで用量比例未満の様式で増加した。曝露量は製剤２（クエン酸）の方が高かった。複数回の１日用量投与後の経口バイオアベイラビリティは低～中程度であり、ｉ．ｖ．投与後に観察された曝露に基づいて１８％～４１％の範囲であった（表３）。
【表7】
【0171】
第３のＰＫ研究は、１日目および６日目（１０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の毎日の経口投与後６日目）の５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与後の雌Ｓｗｉｓｓ Ａｌｂｉｎｏマウスにおける式（Ｉ）の化合物の曝露を比較した。導出されたＰＫパラメーターを表４に示し、平均濃度－時間プロファイルを図７に示す。静脈内投与後、ＰＫパラメーターは第１群と第２群との間に明らかな差を示さなかった（表４）が、式（Ｉ）の化合物の毎日の経口投与後に曝露の減少が観察された。大量の分布（体全体の水よりも多い；１５．４～１９．０Ｌ／ｋｇ）および中程度の血漿クリアランス（５５．４～５７．９ｍＬ／分／ｋｇ）が観察され、両方の群について４．００～４．７０時間の半減期をもたらした。２４時間での濃度はＣ０よりも１００倍超低く、ＡＵＣ０～２４時間が総曝露を適切に反映していることを示唆した。ＡＵＣｉｎｆは、最大２．５４％の外挿の信頼度で計算した。１日目および６日目（毎日の経口投与後６日目）の静脈内投与後のＡＵＣ０－２４ｈの曝露量は、１日目と６日目との間で同様であった。データは、１０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の経口用量の毎日の投与が全身誘導を誘導しないことを示唆している。
【表8】
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【国際調査報告】