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特表2024-546980（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］イミダゾリルプロピル）ピペリジン－３－オール誘導体の製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-26
(54)【発明の名称】（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］イミダゾリルプロピル）ピペリジン－３－オール誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 401/06 20060101AFI20241219BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241219BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241219BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241219BHJP
A61K 31/454 20060101ALN20241219BHJP
【ＦＩ】
C07D401/06 CSP
A61P35/00
A61P29/00
A61P43/00 111
A61K31/454
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024536067
(86)(22)【出願日】2022-12-16
(85)【翻訳文提出日】2024-06-14
(86)【国際出願番号】 KR2022020582
(87)【国際公開番号】W WO2023113534
(87)【国際公開日】2023-06-22
(31)【優先権主張番号】10-2021-0182187
(32)【優先日】2021-12-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】508131716
【氏名又は名称】デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＤＡＥＷＯＯＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】３５－１４，Ｊｅｙａｋｇｏｎｇｄａｎ ４－ｇｉｌ，Ｈｙａｎｇｎａｍ－ｅｕｐ，Ｈｗａｓｅｏｎｇ－ｓｉ，Ｇｙｅｏｎｇｇｉ－ｄｏ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
(74)【代理人】
【識別番号】100077012
【弁理士】
【氏名又は名称】岩谷 龍
(72)【発明者】
【氏名】イ，ジュンファン
(72)【発明者】
【氏名】チョ，ミンジェ
(72)【発明者】
【氏名】パク，ジュンソク
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086BC39
4C086GA07
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZB11
4C086ZB26
(57)【要約】
本発明は、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］イミダゾリルプロピル）ピペリジン－３－オール誘導体の製造方法に関し、本発明による製造方法は、短縮された工程でも前記化合物を高い収率で製造できるという利点がある。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１）下記の化学式１－１で表される化合物と下記の化学式１－２で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて、下記の化学式１－３で表される化合物を製造する段階；２）下記の化学式１－３で表される化合物を硫黄含有還元剤の存在下で反応させて、下記の化学式１－４で表される化合物を製造する段階；
３）下記の化学式１－４で表される化合物をオルトホルメート系化合物と反応させて、下記の化学式１－５で表される化合物を製造する段階；および
４）下記の化学式１－５で表される化合物を水およびアセトンの存在下で塩酸と反応させて、下記の化学式１で表される化合物を製造する段階を含む、
下記の化学式１で表される化合物の製造方法：
［化学式１］
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味する。
【請求項2】
前記段階１）において、前記化学式１－１で表される化合物および前記化学式１－２で表される化合物は、１：０．５～１：１．５の当量比で使用される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記段階１）において、前記塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ポタシウムカーボネートおよびソジウムカーボネートから構成される群より選択される１種以上である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項4】
前記段階１）において、前記塩基は、前記化学式１－１で表される化合物１当量対比１～４当量で使用される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項5】
前記段階１）において、前記反応は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ；ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、アセトニトリル（Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ；ＡＣＮ）およびジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ；ＤＭＦ）から構成される群より選択される１種以上の有機溶媒中で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項6】
前記段階１）において、前記反応は、前記有機溶媒の還流温度で行われる、請求項５に記載の製造方法。
【請求項7】
前記段階１）は、前記反応の生成物をエタノールおよび水によって結晶化する段階をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項8】
前記段階２）において、前記硫黄含有還元剤は、ソジウムヒドロスルファイト（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｓｕｌｆｉｔｅ；ｓｏｄｉｕｍ ｄｉｔｈｉｏｎｉｔｅ）、ソジウムビスルファイト（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）、ソジウムメタビスルファイト（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）およびソジウムスルフィド（ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆｉｄｅ）から構成される群より選択される１種以上である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項9】
前記段階２）において、前記硫黄含有還元剤は、前記化学式１－３で表される化合物１当量対比１～１０当量で使用される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項10】
前記段階３）において、前記オルトホルメート系化合物は、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、またはジエチルフェニルオルトホルメートである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項11】
前記段階３）において、前記オルトホルメート系化合物は、前記化学式１－４で表される化合物１当量対比１～２当量で使用される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項12】
前記段階３）において、前記反応の生成物を非極性有機溶媒によって結晶化する段階をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項13】
前記段階４）において、前記化学式１－５で表される化合物を水およびアセトンの存在下で塩酸と反応させる前に、エチルアセテート、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランから構成される群より選択される１種以上の有機溶媒中で塩酸の存在下で脱保護化反応が行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項14】
前記段階４）において、前記脱保護化反応は、０～１０℃で３０分～２時間行われる、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項15】
前記段階４）において、前記水およびアセトンは、１：１０～１：４０の体積比で使用される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項16】
前記段階４）において、前記塩酸は、前記化学式１－５で表される化合物１当量対比０．５当量超過２．０当量未満で使用される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項17】
前記段階４）の後、前記化学式１で表される化合物を７０～８０℃の温度で精製水によって精製する段階をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項18】
１）下記の化学式１Ａで表される化合物とピロリジンとを反応させて、下記の化学式１Ｂで表される化合物を製造する段階；２）下記の化学式１Ｂで表される化合物と３－ブロモ－１－プロペンとを反応させて、下記の化学式１Ｃで表される化合物を製造する段階；
３）下記の化学式１Ｃで表される化合物をケト還元酵素（ｋｅｔｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ）の存在下で還元させて、下記の化学式１Ｄで表される化合物を製造する段階；
４）下記の化学式１Ｄで表される化合物と下記の化学式１ｄで表される化合物とを反応させて、下記の化学式１Ｅで表される化合物を製造する段階；
５）下記の化学式１Ｅで表される化合物を、(1)ボラン系化合物と反応させた後、(2)酸化剤と反応させて、下記の化学式１Ｆで表される化合物を製造する段階；
６）下記の化学式１Ｆで表される化合物とメタンスルホニルクロライドとを塩基の存在下で反応させて、下記の化学式１Ｇで表される化合物を製造する段階；
７）下記の化学式１Ｇで表される化合物をアジド化試薬と反応させて、下記の化学式１Ｈで表される化合物を製造する段階；および
８）下記の化学式１Ｈで表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記の化学式１－１で表される化合物を製造する段階を含む、
下記の化学式１－１で表される化合物の製造方法：
［化学式１－１］
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｍｓは、メタンスルホニルであり、
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味する。
【請求項19】
前記段階３）において、前記ケト還元酵素は、バッファー（ｂｕｆｆｅｒ）溶液に溶解して使用される、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項20】
前記段階３）において、前記還元は、グルタミン酸脱水素酵素（ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ；ＧＤＨ）およびグルコースから構成される群より選択される１種以上の酵素；および
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ＮＡＤＰ）およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ；ＮＡＤ）から構成される群より選択される１種以上の補助因子の存在下で行われる、
請求項１８に記載の製造方法。
【請求項21】
前記段階５）において、前記ボラン系化合物は、ボランジメチルスルフィド（ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ、Ｂｏｒａｎｅ ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｄｅ；ＢＭＳ）、またはボランテトラヒドロフラン（ｂｏｒａｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）である、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項22】
前記段階５）において、前記酸化剤は、ハイドロジェンペルオキシド、デスマーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）および塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）から構成される群より選択される１種以上である、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項23】
前記段階６）において、前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンおよび水酸化ナトリウムから構成される群より選択される１種以上である、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項24】
前記段階７）において、前記アジド化試薬は、アジド化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｚｉｄｅ）、アジド化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ａｚｉｄｅ）およびトリメチルシリルアジド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ ａｚｉｄｅ）から構成される群より選択される１種以上である、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項25】
前記段階８）において、前記塩基は、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、およびソジウムハイドライドから構成される群より選択される１種以上である、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項26】
前記段階８）において、前記反応の生成物をアセトニトリルによって結晶化する段階をさらに含む、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項27】
１）下記の化学式２－１で表される化合物とプロパン－１，３－ジオールとを反応させて、下記の化学式２－２で表される化合物を製造する段階；２）下記の化学式２－２で表される化合物を酸化させて、下記の化学式２－３で表される化合物を製造する段階；
３）下記の化学式２－３で表される化合物を、(1)ジベンジルアゾジカルボキシレートまたはジ（Ｃ１－４アルキル）アゾジカルボキシレートと反応させた後、(2)アリルハライドと反応させて、下記の化学式２－４で表される化合物を製造する段階；
４）下記の化学式２－４で表される化合物を環化反応（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて、下記の化学式２－５で表される化合物を製造する段階；
５）下記の化学式２－５で表される化合物からベンジルカルバメートまたはＣ１－４アルキルカルバメートを除去して、下記の化学式２－６で表される化合物を製造する段階；
６）下記の化学式２－６で表される化合物をホウ素化－酸化反応させて、下記の化学式２－７で表される化合物を製造する段階；
７）下記の化学式２－７で表される化合物を環化反応（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて、下記の化学式２－８で表される化合物を製造する段階；
８）下記の化学式２－８で表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記の化学式２－９で表される化合物を製造する段階；
９）下記の化学式２－９で表される化合物に保護基を導入して、下記の化学式２－１０で表される化合物を製造する段階；
１０）下記の化学式２－１０で表される化合物を酸の存在下で反応させて、下記の化学式２－１１で表される化合物を製造する段階；
１１）下記の化学式２－１１で表される化合物に保護基を導入して、下記の化学式２－１２で表される化合物を製造する段階；および
１２）下記の化学式２－１２で表される化合物を酸の存在下で反応させて、下記の化学式２で表される化合物を製造する段階を含む、
下記の化学式１－１で表される化合物の製造のための中間体である、下記の化学式２で表される化合物の製造方法：
［化学式１－１］
Ｒ１は、ベンジルまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味する。
【請求項28】
前記段階２）において、前記酸化は、ピリジニウムクロロクロメート（Ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ；ＰＣＣ）およびピリジニウムジクロロクロメート（Ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ Ｄｉｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ；ＰＤＣ）から構成される群より選択される１種以上の酸化剤の存在下で行われるか；またはＳＷＥＲＮ酸化反応によって行われる、
請求項２７に記載の製造方法。
【請求項29】
前記段階３）において、前記ジベンジルアゾジカルボキシレートまたはジ（Ｃ１－４アルキル）アゾジカルボキシレートは、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジブチルアゾジカルボキシレートおよびジ－タート－ブチルアゾジカルボキシレートの中から選択される、請求項２７に記載の製造方法。
【請求項30】
前記段階４）において、前記環化反応は、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（２，３－Ｄｉｃｈｌｏｒｏ－５，６－ｄｉｃｙａｎｏ－１，４－ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ；ＤＤＱ）、ＦｅＣｌ３およびＭｏＣｌ５から構成される群より選択される１種以上の酸化剤の存在下で行われる、請求項２７に記載の製造方法。
【請求項31】
前記段階７）において、前記環化反応は、前記化学式２－７で表される化合物を、(1)メタンスルホニルクロライドと反応させた後、(2)強塩基と反応させて行われる、請求項２７に記載の製造方法。
【請求項32】
前記段階８）において、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムから構成される群より選択される１種以上の強塩基である、請求項２７に記載の製造方法。
【請求項33】
前記段階１０）および段階１２）において、前記酸は、カンファースルホン酸（Ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ；ＣＳＡ）およびｐ－トルエンスルホン酸（ｔｏｌｕｅｎｅ－４－ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）から構成される群より選択される１種以上の強酸である、請求項２７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］イミダゾリルプロピル）ピペリジン－３－オール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ＰＲＳ（ｐｒｏｌｙｌ－ｔＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）は、アミノアシル－ｔＲＮＡ合成酵素（ａｍｉｎｏａｃｙｌ－ｔＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ；ＡＲＳ）ファミリー酵素群の一つであって、タンパク質合成のためにアミノ酸を活性化させる役割を果たす。つまり、ＡＲＳは、アミノアシルアデニレート（ＡＡ－ＡＭＰ）を形成した後、活性化されたアミノ酸を対応するｔＲＮＡの３番末端に移動させる役割（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を果たす。ＡＲＳは、タンパク質合成に核心的な役割を果たすため、ＡＲＳ阻害はすべての細胞の生長と成長を抑制する。これによって、ＡＲＳは、抗生剤や細胞過発現を抑制しなければならない疾病治療剤の有望なターゲットとして認識されている（Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９４：１２１－１２５）。
【0003】
ＰＲＳは、ＥＰＲＳ（Ｇｌｕｔａｍｙｌ－Ｐｒｏｌｙｌ－ｔＲＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）形態の多重合成酵素複合体（ｍｕｌｔｉｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ、ＭＳＣ）状態で存在し、機能する。特に、多様なＭＳＣの中でも、ＥＰＲＳは、血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）の核心因子であるＶＥＧＦ Ａ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ Ａ）の生成を抑制する転写サイレンサー（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｓｉｌｅｎｃｅｒ）として機能をし、また、多様な固形癌と密接な関連性があると報告された（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１１，７０８－７１８）。
【0004】
前記ＰＲＳ阻害剤として知られた物質はハロフジノン（ｈａｌｏｆｕｇｉｎｏｎｅ）が唯一である。ハロフジノンは、天然物に由来するフェブリフジン（ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ）の誘導体であって、抗マラリア効果および多様な抗炎効果を有し、動物飼料添加剤として使用されたりもする。また、ハロフジノンは、ＰＲＳ酵素阻害によりＧＣＮ２キナーゼのリン酸化を増加させてＡＴＦ４とＣＨＯＰの発現を誘導して細胞死滅を促進させることが報告された（Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１２，８，３１１－３１７）。現在、抗癌剤、抗炎（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，１９２（５），２１６７－７６）、自己免疫疾患（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１４，６６（５），１１９５－２０７）、線維化疾患（Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１４，２０（４０），１４７７８－１４７８６）などの治療剤として臨床研究中にある（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，２２，１９９３－２００４）。
【0005】
しかし、ハロフジノンは、多様なターゲットに作用し、毒性が非常に激しく、ひいては遺伝毒性の危険性もあると報告された（Ｔｈｅ ＥＦＳＡ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００３，８：１－４５）。したがって、前記ハロフジノンのようにＰＲＳを阻害できる物質のうち人体により安全なＰＲＳ阻害剤を発掘することは、抗線維化剤、抗炎剤、自己免疫治療剤、または単独または既存の標的抗癌剤との併用して使用可能な次世代抗癌剤を開発するという点で意義がある。
【0006】
そこで、本発明者らは、現在まで報告されたＰＲＳ酵素阻害剤とは異なる化学構造を有する（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］イミダゾリルプロピル）ピペリジン－３－オール誘導体が優れたＰＲＳ活性阻害効果を示すことができることを確認した。このため、前記（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］イミダゾリルプロピル）ピペリジン－３－オール誘導体を商業的に製造できる製造方法を鋭意研究した結果、後述する製造方法を使用する場合、商業的に大量生産が可能であり、さらに全体的に収率が向上する製造方法を確認して、本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］イミダゾリルプロピル）ピペリジン－３－オール誘導体である、後述する化学式１で表される化合物（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－３－オール一塩酸塩の製造方法を提供する。
【0008】
また、本発明は、前記（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］イミダゾリルプロピル）ピペリジン－３－オール誘導体の製造方法における出発物質である、後述する化学式１－１で表される化合物の製造方法を提供する。
【0009】
さらに、本発明は、後述する化学式１－１で表される化合物の製造のための中間体化合物である、後述する化学式２で表される化合物の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0010】
上記の課題を解決するために、下記の化学式１で表される化合物である、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－３－オール１ＨＣｌ（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（４，５－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－３－ｏｌ １ＨＣｌ）を製造する方法を提供し、より具体的には、下記の段階を含む製造方法を提供する：
１）下記の化学式１－１で表される化合物と下記の化学式１－２で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて、下記の化学式１－３で表される化合物を製造する段階；
２）下記の化学式１－３で表される化合物を硫黄含有還元剤の存在下で反応させて、下記の化学式１－４で表される化合物を製造する段階；
３）下記の化学式１－４で表される化合物をオルトホルメート系化合物と反応させて、下記の化学式１－５で表される化合物を製造する段階；および
４）下記の化学式１－５で表される化合物を水およびアセトンの存在下で塩酸と反応させて、下記の化学式１で表される化合物を製造する段階：
［化学式１］
［化学式１－１］
［化学式１－２］
［化学式１－３］
［化学式１－４］
［化学式１－５］
前記化学式１－１～１－５中、
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味する。
１）下記の化学式１－１で表される化合物と下記の化学式１－２で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて、下記の化学式１－３で表される化合物を製造する段階；
２）下記の化学式１－３で表される化合物を硫黄含有還元剤の存在下で反応させて、下記の化学式１－４で表される化合物を製造する段階；
３）下記の化学式１－４で表される化合物をオルトホルメート系化合物と反応させて、下記の化学式１－５で表される化合物を製造する段階；および
４）下記の化学式１－５で表される化合物を水およびアセトンの存在下で塩酸と反応させて、下記の化学式１で表される化合物を製造する段階：
［化学式１］
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味する。
【0011】
また、前記化学式１で表される化合物の製造方法に使用される出発物質である前記化学式１－１で表される化合物の製造方法を提供し、より具体的には、下記の段階を含む製造方法を提供する：
１）下記の化学式１Ａで表される化合物とピロリジンとを反応させて、下記の化学式１Ｂで表される化合物を製造する段階；
２）下記の化学式１Ｂで表される化合物と３－ブロモ－１－プロペンとを反応させて、下記の化学式１Ｃで表される化合物を製造する段階；
３）下記の化学式１Ｃで表される化合物をケト還元酵素（ｋｅｔｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ）の存在下で還元させて、下記の化学式１Ｄで表される化合物を製造する段階；
４）下記の化学式１Ｄで表される化合物と下記の化学式１ｄで表される化合物とを反応させて、下記の化学式１Ｅで表される化合物を製造する段階；
５）下記の化学式１Ｅで表される化合物を、(1)ボラン系化合物と反応させた後、(2)酸化剤と反応させて、下記の化学式１Ｆで表される化合物を製造する段階；
６）下記の化学式１Ｆで表される化合物とメタンスルホニルクロライドとを塩基の存在下で反応させて、下記の化学式１Ｇで表される化合物を製造する段階；
７）下記の化学式１Ｇで表される化合物をアジド化試薬と反応させて、下記の化学式１Ｈで表される化合物を製造する段階；および
８）下記の化学式１Ｈで表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記の化学式１－１で表される化合物を製造する段階：
［化学式１－１］
［化学式１Ａ］
［化学式１Ｂ］
［化学式１Ｃ］
［化学式１Ｄ］
［化学式１ｄ］
［化学式１Ｅ］
［化学式１Ｆ］
［化学式１Ｇ］
［化学式１Ｈ］
前記化学式１－１、１Ａ～１Ｈおよび１ｄ中、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｍｓは、メタンスルホニルであり、
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味する。
１）下記の化学式１Ａで表される化合物とピロリジンとを反応させて、下記の化学式１Ｂで表される化合物を製造する段階；
２）下記の化学式１Ｂで表される化合物と３－ブロモ－１－プロペンとを反応させて、下記の化学式１Ｃで表される化合物を製造する段階；
３）下記の化学式１Ｃで表される化合物をケト還元酵素（ｋｅｔｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ）の存在下で還元させて、下記の化学式１Ｄで表される化合物を製造する段階；
４）下記の化学式１Ｄで表される化合物と下記の化学式１ｄで表される化合物とを反応させて、下記の化学式１Ｅで表される化合物を製造する段階；
５）下記の化学式１Ｅで表される化合物を、(1)ボラン系化合物と反応させた後、(2)酸化剤と反応させて、下記の化学式１Ｆで表される化合物を製造する段階；
６）下記の化学式１Ｆで表される化合物とメタンスルホニルクロライドとを塩基の存在下で反応させて、下記の化学式１Ｇで表される化合物を製造する段階；
７）下記の化学式１Ｇで表される化合物をアジド化試薬と反応させて、下記の化学式１Ｈで表される化合物を製造する段階；および
８）下記の化学式１Ｈで表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記の化学式１－１で表される化合物を製造する段階：
［化学式１－１］
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｍｓは、メタンスルホニルであり、
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味する。
【0012】
さらに、前記化学式１－１で表される化合物の製造のための中間体である、下記の化学式２で表される化合物を製造する方法を提供し、より具体的には、下記の段階を含む製造方法を提供する：
１）下記の化学式２－１で表される化合物とプロパン－１，３－ジオールとを反応させて、下記の化学式２－２で表される化合物を製造する段階；
２）下記の化学式２－２で表される化合物を酸化させて、下記の化学式２－３で表される化合物を製造する段階；
３）下記の化学式２－３で表される化合物を、(1)ジベンジルアゾジカルボキシレートまたはジ（Ｃ１－４アルキル）アゾジカルボキシレートと反応させた後、(2)アリルハライドと反応させて、下記の化学式２－４で表される化合物を製造する段階；
４）下記の化学式２－４で表される化合物を環化反応（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて、下記の化学式２－５で表される化合物を製造する段階；
５）下記の化学式２－５で表される化合物からアリールカルバメートまたはジ（Ｃ１－４アルキル）カルバメートを除去して、下記の化学式２－６で表される化合物を製造する段階；
６）下記の化学式２－６で表される化合物をホウ素化－酸化反応させて、下記の化学式２－７で表される化合物を製造する段階；
７）下記の化学式２－７で表される化合物を環化反応（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて、下記の化学式２－８で表される化合物を製造する段階；
８）下記の化学式２－８で表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記の化学式２－９で表される化合物を製造する段階；
９）下記の化学式２－９で表される化合物に保護基を導入して、下記の化学式２－１０で表される化合物を製造する段階；
１０）下記の化学式２－１０で表される化合物を酸の存在下で反応させて、下記の化学式２－１１で表される化合物を製造する段階；
１１）下記の化学式２－１１で表される化合物に保護基を導入して、下記の化学式２－１２で表される化合物を製造する段階；および
１２）下記の化学式２－１２で表される化合物を酸の存在下で反応させて、下記の化学式２で表される化合物を製造する段階：
［化学式２］
［化学式２－１］
［化学式２－２］
［化学式２－３］
［化学式２－４］
［化学式２－５］
［化学式２－６］
［化学式２－７］
［化学式２－８］
［化学式２－９］
［化学式２－１０］
［化学式２－１１］
［化学式２－１２］
前記化学式２および２－１～２－１２中、
Ｒ１は、ベンジルまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味する。
１）下記の化学式２－１で表される化合物とプロパン－１，３－ジオールとを反応させて、下記の化学式２－２で表される化合物を製造する段階；
２）下記の化学式２－２で表される化合物を酸化させて、下記の化学式２－３で表される化合物を製造する段階；
３）下記の化学式２－３で表される化合物を、(1)ジベンジルアゾジカルボキシレートまたはジ（Ｃ１－４アルキル）アゾジカルボキシレートと反応させた後、(2)アリルハライドと反応させて、下記の化学式２－４で表される化合物を製造する段階；
４）下記の化学式２－４で表される化合物を環化反応（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて、下記の化学式２－５で表される化合物を製造する段階；
５）下記の化学式２－５で表される化合物からアリールカルバメートまたはジ（Ｃ１－４アルキル）カルバメートを除去して、下記の化学式２－６で表される化合物を製造する段階；
６）下記の化学式２－６で表される化合物をホウ素化－酸化反応させて、下記の化学式２－７で表される化合物を製造する段階；
７）下記の化学式２－７で表される化合物を環化反応（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて、下記の化学式２－８で表される化合物を製造する段階；
８）下記の化学式２－８で表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記の化学式２－９で表される化合物を製造する段階；
９）下記の化学式２－９で表される化合物に保護基を導入して、下記の化学式２－１０で表される化合物を製造する段階；
１０）下記の化学式２－１０で表される化合物を酸の存在下で反応させて、下記の化学式２－１１で表される化合物を製造する段階；
１１）下記の化学式２－１１で表される化合物に保護基を導入して、下記の化学式２－１２で表される化合物を製造する段階；および
１２）下記の化学式２－１２で表される化合物を酸の存在下で反応させて、下記の化学式２で表される化合物を製造する段階：
［化学式２］
Ｒ１は、ベンジルまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味する。
【0013】
以下、各化合物の製造方法について詳細に説明する。
【0014】
（前記化学式１で表される化合物の製造方法）
一方、前記化学式１で表される化合物は、下記の反応式１により製造される：
［反応式１］
前記反応式１中、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味する。
一方、前記化学式１で表される化合物は、下記の反応式１により製造される：
［反応式１］
【0015】
より具体的には、Ｐ１は、タート－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、パラ－メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）およびパラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）から構成される群より選択されるいずれか１つの保護基であってもよい。
【0016】
また、Ｐ２は、タート－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、２－メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、パラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）エーテル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリチル（トリフェニルメチル、Ｔｒ）、タート－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルおよびエトキシエチルエーテル（ＥＥ）から構成される群より選択されるいずれか１つの保護基であってもよい。
【0017】
この時、製造の容易性および収率の面で、Ｐ１は、タート－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｐ２は、タート－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）であることが好ましい。
【0018】
段階１）
前記段階１は、前記化学式１－１で表される化合物と前記化学式１－２で表される化合物とを反応させて、前記化学式１－３で表される化合物を製造する段階であり、前記反応は、アミン置換反応で塩基の存在下で行われる。
前記段階１は、前記化学式１－１で表される化合物と前記化学式１－２で表される化合物とを反応させて、前記化学式１－３で表される化合物を製造する段階であり、前記反応は、アミン置換反応で塩基の存在下で行われる。
【0019】
前記段階において、前記化学式１－１で表される化合物および前記化学式１－２で表される化合物は、１：０．５～１：１．５の当量比で使用できる。具体的には、前記化学式１－１で表される化合物と前記化学式１－２で表される化合物は、１：０．７～１：１．３、１：０．９～１：１．１、または１：１の当量比で使用できる。
【0020】
また、前記段階において、前記塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ；ＤＩＰＥＡ）、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｄｅ；ＴＥＡ）、ピリジン（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ポタシウムカーボネート（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ；Ｋ２ＣＯ３）およびソジウムカーボネート（Ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ；Ｎａ２ＣＯ３）から構成される群より選択される１種以上であってもよい。このうち、反応速度および収率の面で、ジイソプロピルエチルアミンまたはポタシウムカーボネートを塩基として使用することが有利である。特に、ポタシウムカーボネートを使用することが最も好ましい。
【0021】
そして、前記塩基は、前記化学式１－１で表される化合物１当量対比１～４当量使用できる。前記塩基が過度に低い量で使用される場合、反応時間が長くなる恐れがあり、過度に多い量で使用されても反応時間には差がないので、上述した範囲で塩基を使用することが好ましい。
【0022】
そして、前記反応は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ；ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、アセトニトリル（Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ；ＡＣＮ）およびジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ；ＤＭＦ）から構成される群より選択される１種以上の有機溶媒中で行われる。
【0023】
前記反応において、溶媒としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用する場合、反応終結後、ｗｏｒｋ－ｕｐを進行させても溶媒が完全除去されないだけでなく、バッチごとに溶媒の残留量が一定でないとの問題があった。さらに、溶媒の残留量が一定でない場合には、残留量に応じて最終化合物の結晶化収率および品質の再現性に差が生じうるので、好ましくない。
【0024】
しかし、前記反応の溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）を使用する場合、反応終結後、完全に除去可能という利点がある。特に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が反応速度が速くて不純物が少なく生成されるという点で好ましい。
【0025】
また、前記有機溶媒は、前記化学式１－１で表される化合物の重量対比５倍～３０倍の体積の量（ｍＬ／ｇ）、より具体的にはは、５倍～１５倍の体積の量（ｍＬ／ｇ）で使用できる。
【0026】
また、前記反応は、前記有機溶媒の還流温度で行われる。具体的には、前記反応の温度は、６０～１２０℃で３時間～１０時間行われる。上述した範囲より低い温度条件および／または短い反応時間反応を行う場合、反応が十分に進行せず、製造収率が低くなる。さらに、上述した範囲より高い温度条件および／または長い反応時間反応を行っても製造収率が実質的に増加しないので、工程費用の面で好ましくない。一例として、前記有機溶媒としてテトラヒドロフランを使用する場合、テトラヒドロフランの還流温度である８０～１００℃で４時間～７時間反応が行われる。
【0027】
そして、前記段階は、前記化学式１－３で表される化合物を精製するために、前記反応の生成物を溶媒によって結晶化する段階をさらに含むことができる。このように溶媒によって反応生成物を結晶化する場合、シリカカラムを用いて精製する場合とは異なって産業化への適用が可能で、産業的大量生産の面で有利であり得る。
【0028】
一方、前記反応が終結した後、必要に応じて、前記反応の生成物をエタノールおよび水によって結晶化する段階をさらに含むことができる。好ましくは、前記結晶化は、２段階で行われるが、具体的には、結晶化は、結晶生成が最もよく行われるエタノールによる一次結晶化および精製水による二次結晶化で行われる。このように２段階で結晶化を行う場合、結晶が生成されながら壁面にくっつく現象を防止して収率が低下するのを防止することができ、結晶化されない生成物を追加的に２段階の結晶化段階で結晶化させることができる。
【0029】
この時、エタノールは、前記化学式１－１で表される化合物の重量対比３倍～５倍の体積の量（ｍＬ／ｇ）で使用できる。また、エタノールおよび水の体積比は、１：０．５～１：１．５、好ましくは１：１であってもよい。
【0030】
段階２）
前記段階２は、下記の化学式１－３で表される化合物の還元反応により前記化学式１－４で表される化合物を製造する段階であり、前記還元反応は、硫黄含有還元剤の存在下で行われる。
前記段階２は、下記の化学式１－３で表される化合物の還元反応により前記化学式１－４で表される化合物を製造する段階であり、前記還元反応は、硫黄含有還元剤の存在下で行われる。
【0031】
前記のように、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）をアミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）に還元する反応は、一般に、触媒の存在下で水素ガスを用いて行われてきたが、触媒の毒性および水素ガスの爆発性のため、安全上の恐れがあった。特に、ラネーニッケル、パラジウムカーボン（Ｐｄ／Ｃ）のような金属触媒および水素ガスを用いて還元させる場合、毒性が強くて火災の危険性が高いニッケル、パラジウム金属触媒と爆発性が強い水素ガスのため、産業化工程への適用には不適であった。しかし、前記硫黄含有還元剤は、安価で爆発性および危険性がないので、産業化工程への使用に適する。
【0032】
具体的には、前記硫黄含有還元剤は、ソジウムヒドロスルファイト（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｓｕｌｆｉｔｅ；ｓｏｄｉｕｍ ｄｉｔｈｉｏｎｉｔｅ；Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）、ソジウムビスルファイト（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）、ソジウムメタビスルファイト（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）およびソジウムスルフィド（ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆｉｄｅ）から構成される群より選択される１種以上であってもよいが、これに限定されるものではない。
【0033】
また、前記硫黄含有還元剤は、前記化学式１－３で表される化合物１当量対比１～１０当量使用できる。上述した範囲で前記硫黄含有還元剤の使用時、残渣収率が高くて使用に適する。一例として、前記硫黄含有還元剤は、前記化学式１－３で表される化合物１当量対比１当量以上、２当量以上、３当量以上、または４当量以上でかつ、１０当量以下、９当量以下、８当量以下、または７当量以下で使用できる。
【0034】
さらに、前記段階における還元反応は、副生成物生成防止の面で、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、メチル酸ナトリウムおよび酪酸カリウムから構成される群より選択される１種以上の塩基の存在下で行われるが、塩基なくても前記段階の還元反応は実施可能である。
【0035】
そして、前記段階における反応溶媒としては、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド、メチルスルホキシドおよびアセトニトリルから構成される群より選択される１種以上が使用できる。このような溶媒は、前記化学式１－３で表される化合物の重量対比５倍～３０倍の体積の量（ｍＬ／ｇ）、より具体的には、５倍～１５倍の体積の量（ｍＬ／ｇ）で使用できる。
【0036】
好ましくは、前記段階２は、
２－ａ）前記化学式１－３で表される化合物を前記反応溶媒に溶解する段階；
２－ｂ）前記段階２－ａ）で製造された溶液に上述した塩基を投入する段階；および
２－ｃ）前記硫黄含有還元剤を投入して還元反応を行う段階で行われる。
２－ａ）前記化学式１－３で表される化合物を前記反応溶媒に溶解する段階；
２－ｂ）前記段階２－ａ）で製造された溶液に上述した塩基を投入する段階；および
２－ｃ）前記硫黄含有還元剤を投入して還元反応を行う段階で行われる。
【0037】
このような還元反応は、２０～６０℃で１時間～２時間行われる。上述した温度範囲で反応が行われる場合、生成物の色変化がほとんどなく、上述した反応時間の範囲で不純物の増加が大きくないながらも、生成された不純物がｗｏｒｋ－ｕｐ過程によりすべて除去できるという利点がある。
【0038】
一方、前記反応が終結した後に、製造された化学式１－４で表される化合物を精製または分離する工程なしに、段階２と後述する段階３までの工程が同一の反応容器内でインサイチュ（Ｉｎ－ｓｉｔｕ）で行われる。このように、前記段階２で化合物の精製および別途の分離工程を必要としないので、前記段階２を含む前記化学式１で表される化合物の製造方法は、化合物の産業的大量生産の面で有利であり得る。
【0039】
段階３）
前記段階３は、前記化学式１－４で表される化合物とオルトホルメート系化合物とを反応させて、下記の化学式１－５で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、酸の存在下で行うことが好ましい。
前記段階３は、前記化学式１－４で表される化合物とオルトホルメート系化合物とを反応させて、下記の化学式１－５で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、酸の存在下で行うことが好ましい。
【0040】
前記オルトホルメートは、トリメチルオルトホルメート（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ ｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ；ＴＭＯＦ）、トリエチルオルトホルメート（Ｔｒｉｅｔｈｙｌ ｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ）、またはジエチルフェニルオルトホルメート（Ｄｉｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎｙｌ ｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ）であってもよい。
【0041】
また、前記オルトホルメート系化合物は、前記化学式１－４で表される化合物１当量対比１～２当量使用できる。前記オルトホルメート系化合物が前記化学式１－４で表される化合物１当量対比１当量未満で使用される場合、反応が終結しない恐れがあるので、好ましくなく、前記オルトホルメート系化合物が前記化学式１－４で表される化合物１当量対比２当量超過で使用されても製造収率が実質的に増加しない。一例として、前記オルトホルメート系化合物は、前記化学式１－４で表される化合物１当量対比１当量以上、１．１当量以上、または１．２当量以上でかつ、２当量未満、１．８当量未満、１．６当量未満、または１．５当量未満で使用できる。好ましくは、前記オルトホルメート系化合物は、前記化学式１－４で表される化合物１当量対比１．３当量使用できる。
【0042】
また、前記段階における反応は、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ；ＭＳＡ）およびカンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）から構成される群より選択される１種以上の酸触媒の存在下で行われることが、収率の面で有利である。
【0043】
そして、前記反応は、４０～６０℃で０．５時間～３時間行われる。前記反応が上述した温度より低い温度で行われる場合、反応速度が遅いという短所があり、前記反応温度より高い７０～８０℃の温度で反応を行う場合、反応速度は増加するが、不純物が生成される恐れがある。
【0044】
一方、前記反応が終結した後、前記化学式１－５で表される化合物を精製するために、前記反応の生成物を非極性有機溶媒によって結晶化する段階をさらに含むことができる。前記結晶化のためには、前記化学式１－５で表される化合物の溶解性を考慮して、非極性有機溶媒を使用することが好ましい。このように溶媒によって反応生成物を結晶化する場合、シリカカラムを用いて精製する場合とは異なって産業化への適用が可能で、産業的大量生産の面で有利であり得る。
【0045】
具体的には、前記非極性有機溶媒としては、反応収率を高めることができかつ、危険性の少ないノルマルヘキサン（ｎ－Ｈｅｘａｎｅ）を使用することができる。この時、前記非極性有機溶媒は、前記化学式１－４で表される化合物の重量対比２倍～５倍の体積の量（ｍＬ／ｇ）で使用できる。また、前記結晶化は、約０～１０℃の温度で２時間～４時間撹拌して行われる。上述した温度範囲で上述した反応時間結晶化が進行する場合、濾液中の生成物の残留量が最も低いながらも収率が上昇できるので、好ましい。
【0046】
段階４）
前記段階４は、前記化学式１－５で表される化合物を水およびアセトンの存在下で塩酸と反応させて、前記化学式１で表される化合物を製造する段階である。ここで、前記化学式１－５で表される化合物を水およびアセトンの存在下で塩酸と反応させる前に、脱保護化反応が酸の存在下で行われる。以後、脱保護化された化合物が水およびアセトンの存在下で結晶化されながら、脱保護化された化合物に１ＨＣｌが導入されて、最終化合物である前記化学式１で表される化合物が製造できる。
前記段階４は、前記化学式１－５で表される化合物を水およびアセトンの存在下で塩酸と反応させて、前記化学式１で表される化合物を製造する段階である。ここで、前記化学式１－５で表される化合物を水およびアセトンの存在下で塩酸と反応させる前に、脱保護化反応が酸の存在下で行われる。以後、脱保護化された化合物が水およびアセトンの存在下で結晶化されながら、脱保護化された化合物に１ＨＣｌが導入されて、最終化合物である前記化学式１で表される化合物が製造できる。
【0047】
前記化学式１－５で表される化合物には２個の保護基Ｐ１およびＰ２が含まれており、最終化合物の製造のためには、前記２個の保護基の脱保護化反応が必要である。このような脱保護化反応は、ＫＲ登録特許第１０－２０８４７７２号では、テトラヒドロフラン溶媒下、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を過剰使用して、常温で１２時間撹拌することによって行われる。また、前記脱保護化反応でジヒドロクロライド（２ＨＣｌ）の形態で製造される。しかし、このような方法は、高価でかつ危険であり、保管条件により塩酸の濃度が異なる４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を過剰使用するため、大量生産には適していない。また、ジヒドロクロライド（２ＨＣｌ）の形態は、吸湿性などの問題があり、モノヒドロクロライド（１ＨＣｌ）形態への製造が要求された。
【0048】
しかし、１）有機溶媒と共に低価格の塩酸を用いて脱保護反応を進行後、２）塩酸、水およびアセトンの存在下で１ＨＣｌを導入する場合、原料価格を大きく低減しながらも反応時間も短縮できるだけでなく、ジヒドロクロライド（２ＨＣｌ）形態の化合物から再びモノヒドロクロライド（１ＨＣｌ）形態に製造する必要なく直ちにモノヒドロクロライド（１ＨＣｌ）形態への製造が可能で、産業化工程への適用が可能である。
【0049】
ここで、前記塩酸としては、濃塩酸（ｃ－ＨＣｌ）が使用できる。例えば、約３０～４０％濃度の濃塩酸が脱保護化反応および１ＨＣｌ導入反応それぞれに使用できる。
【0050】
具体的には、前記化学式１－５で表される化合物を水およびアセトンの存在下で塩酸と反応させる前に、エチルアセテート、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランから構成される群より選択される１種以上の有機溶媒中で塩酸の存在下で脱保護化反応が行われる。このうち、価格的な面と作業の便宜性を考慮する時、エチルアセテートが有機溶媒として好ましい。
【0051】
また、前記脱保護化反応は、０～１０℃で３０分～２時間行われる。前記反応温度が１０℃より高い場合、未確認不純物（ｕｎｋｎｏｗｎ ｉｍｐｕｒｉｔｙ）が増加して好ましくなく、前記反応は２時間以内に終結するので、上述した反応時間が好ましい。
【0052】
さらに、前記脱保護化反応後、脱保護化反応に使用されたものと同じ種類の有機溶媒で反応生成物を洗浄する段階をさらに含むことができる。これによって、不純物が効果的に除去可能で、最終化合物の純度が大きく向上できる。
【0053】
そして、前記１ＨＣｌ導入反応は、前記脱保護化反応で生成された（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－３－オールを一塩酸塩で結晶化する段階である。前記結晶化溶媒、水とアセトンが共に使用できる。これは、前記アセトンは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなど他の溶媒に比べて費用が安価であり、最終化合物を高品質および高収率で得るようにするという点で使用が好ましいが、前記アセトンを単独で使用する場合、１ＨＣｌ塩の結晶が生成される過程で互いにかたまる現象が発生する恐れがあるからである。
【0054】
この時、前記水およびアセトンは、１：１０～１：４０の体積比、または１：１５～１：２５の体積比で使用できる。上述した範囲で生成物の品質が維持されながらも生成物の収率が高くなる。
【0055】
また、前記水およびアセトンと共に使用される塩酸は、前記化学式１－５で表される化合物１当量対比０．５当量超過２．０当量未満で使用できる。前記塩酸が前記化学式１－５で表される化合物１当量対比０．５当量以下で使用される場合、塩結晶が５０％程度のみ生成される恐れがあり、前記塩酸が前記化学式１－５で表される化合物１当量対比２．０当量超過で使用される場合、２ＨＣｌ形態の化合物を形成して水に溶解する問題がある。したがって、前記水およびアセトンと共に使用される塩酸は、前記化学式１－５で表される化合物１当量対比０．９当量～１．１当量、または１当量で使用されることが好ましい。
【0056】
前記結晶化は、０～１０℃で３０分～４時間行われる。上述した範囲で前記段階の生成物の残留量が最小化されながら効果的に結晶化が行われる。
【0057】
段階５）
一方、前記段階４）の後、前記化学式１で表される化合物を７０～８０℃の温度で精製水によって精製する段階をさらに含むことができる。前記段階により不純物および残留溶媒が効果的に除去されて、最終生成物の純度を高めることができる。
一方、前記段階４）の後、前記化学式１で表される化合物を７０～８０℃の温度で精製水によって精製する段階をさらに含むことができる。前記段階により不純物および残留溶媒が効果的に除去されて、最終生成物の純度を高めることができる。
【0058】
前記段階において、他の有機溶媒の代わりに精製水を使用する場合、高温スラリー方法によって生成物の品質および収率が向上できる。この時、前記精製水は、前記化学式１で表される化合物の重量対比１倍～３倍の体積の量（ｍＬ／ｇ）で使用できる。
【0059】
また、前記化学式１で表される化合物を効果的に精製するために、前記化学式１で表される化合物を精製水中で７０～８０℃の温度で３０分～２時間撹拌した後、０～５℃で１時間～６時間追加撹拌することができる。前記反応温度が７０℃より低い場合、不純物および残留溶媒がより少なく除去され、８０℃より高い場合、未確認不純物（ｕｎｋｎｏｗｎ ｉｍｐｕｒｉｔｙ）が増加するので、好ましくない。
【0060】
上述した方法により前記化学式１で表される化合物を製造する方法は、後述する実施例および比較例から確認できるように、ＫＲ登録特許第１０－２０８４７７２号に記載された方法に比べて工程段階を低減できるだけでなく、総収率を顕著に向上させることができる。また、各段階にカラム精製方法の代わりに溶媒による結晶化精製方法を適用し、危険性が高かったり費用の高い原料を低価格の安全な原料に代替することで、前記製造方法により前記化学式１で表される化合物の大量生産が可能であった。
【0061】
（前記化学式１－１で表される化合物の製造方法）
一方、前記化学式１で表される化合物の製造方法に使用される出発物質である前記化学式１－１で表される化合物は、下記の反応式２により製造される；
［反応式２］
前記反応式２中、
Ｘは、ハロゲンであり、Ｍｓは、メタンスルホニルであり、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味する。ここで、Ｐ１およびＰ２に関する具体的な説明は上述した通りであり、Ｘは、好ましくは、クロロまたはブロモである。
一方、前記化学式１で表される化合物の製造方法に使用される出発物質である前記化学式１－１で表される化合物は、下記の反応式２により製造される；
［反応式２］
Ｘは、ハロゲンであり、Ｍｓは、メタンスルホニルであり、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味する。ここで、Ｐ１およびＰ２に関する具体的な説明は上述した通りであり、Ｘは、好ましくは、クロロまたはブロモである。
【0062】
段階１）
前記段階１は、前記化学式１Ａで表される化合物とピロリジンとを反応させて、前記化学式１Ｂで表される化合物を製造する段階である。
前記段階１は、前記化学式１Ａで表される化合物とピロリジンとを反応させて、前記化学式１Ｂで表される化合物を製造する段階である。
【0063】
前記段階において、前記化学式１Ａで表される化合物およびピロリジンは、１：０．８～１：２の当量比で使用できる。具体的には、前記化学式１Ａで表される化合物およびピロリジンは、１：１．０～１：１．５、または１：１．２の当量比で使用できる。
【0064】
前記反応は、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのような有機溶媒中で行われる。ここで、前記有機溶媒は、前記化学式１Ａで表される化合物の重量対比１倍～１０倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）、より具体的には、２倍～４倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）で使用できる。
【0065】
また、前記反応は、８０～１５０℃で８時間～１６時間行われる。上述した範囲が反応速度および製造収率を考慮する面で好ましい。
【0066】
一方、前記反応が終結した後に、製造された化学式１Ｂで表される化合物を精製または分離する工程なしに、段階１と後述する段階２までの工程が同一の反応容器内でインサイチュ（Ｉｎ－ｓｉｔｕ）で行われる。
【0067】
段階２）
前記段階２は、前記化学式１Ｂで表される化合物と３－ブロモ－１－プロペンとを反応させて、前記化学式１Ｃで表される化合物を製造する段階であり、前記段階によりピペリジン環の２番および３番位置に置換基が導入される。
前記段階２は、前記化学式１Ｂで表される化合物と３－ブロモ－１－プロペンとを反応させて、前記化学式１Ｃで表される化合物を製造する段階であり、前記段階によりピペリジン環の２番および３番位置に置換基が導入される。
【0068】
前記段階において、前記化学式１Ｂで表される化合物および３－ブロモ－１－プロペンは、１：０．７～１：２の当量比で使用できる。具体的には、前記化学式１Ｂで表される化合物および３－ブロモ－１－プロペンは、１：０．７～１：１．３、１：０．９～１：１．１、または１：１の当量比で使用できる。
【0069】
前記反応は、極性有機溶媒中で行われる。一例として、前記極性有機溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、またはジメチルホルムアミドなどが使用できる。ここで、前記極性有機溶媒は、前記化学式１Ｂで表される化合物の重量対比１倍～１０倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）、より具体的には、２倍～４倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）で使用できる。
【0070】
また、前記反応は、３０～６０℃、または４０～４５℃で、８時間～１６時間行われる。上述した範囲が反応速度および製造収率を考慮する面で好ましい。
【0071】
段階３）
前記段階３は、前記化学式１Ｃで表される化合物を還元させて、前記化学式１Ｄで表される化合物を製造する段階であり、前記還元反応は、ケト還元酵素（ｋｅｔｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ）の存在下で行われる。したがって、前記段階により前記化学式１Ｃで表される化合物中のケトンの酵素的非対称還元（Ｅｎｚｙｍｅｔｉｃ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）が行われ、これによってピペリジン環の２番および３番位置の炭素はｃｈｉｒａｌ ｃｅｎｔｅｒになってもよい。具体的には、前記化学式１Ｄで表される化合物中のピペリジン環の２番炭素は（Ｒ）ｃｈｉｒａｌｉｔｙを示し、３番炭素は（Ｓ）ｃｈｉｒａｌｉｔｙを示す。
前記段階３は、前記化学式１Ｃで表される化合物を還元させて、前記化学式１Ｄで表される化合物を製造する段階であり、前記還元反応は、ケト還元酵素（ｋｅｔｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ）の存在下で行われる。したがって、前記段階により前記化学式１Ｃで表される化合物中のケトンの酵素的非対称還元（Ｅｎｚｙｍｅｔｉｃ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）が行われ、これによってピペリジン環の２番および３番位置の炭素はｃｈｉｒａｌ ｃｅｎｔｅｒになってもよい。具体的には、前記化学式１Ｄで表される化合物中のピペリジン環の２番炭素は（Ｒ）ｃｈｉｒａｌｉｔｙを示し、３番炭素は（Ｓ）ｃｈｉｒａｌｉｔｙを示す。
【0072】
一方、前記ケト還元酵素としては、Ｅｎｚｙｍｅ Ｗｏｒｋｓから入手可能なＫｅｔｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ ＴＪ－Ｋ０６６が使用できる。
【0073】
前記ケト還元酵素は、前記化学式１Ｃで表される化合物の重量対比０．０１倍～０．２倍の重量、より具体的には、０．０５倍～０．１５倍の重量で使用できる。
【0074】
また、前記ケト還元酵素は、バッファー（ｂｕｆｆｅｒ）溶液に溶解して使用できる。前記バッファー溶液は、Ｎａ２ＨＰＯ４水酸化物、ＮａＨ２ＰＯ４水酸化物、Ｋ２ＨＰＯ４水酸化物、またはＫＨ２ＰＯ４水酸化物であってもよく、例えば、前記バッファー溶液としてＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、またはこれらの混合物が使用できる。この時、バッファー溶液は、ｐＨ値が６．５～７．５であるのが、反応に好ましい。このようなバッファー溶液は、前記化学式１Ｃで表される化合物の重量対比５倍～２０倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）で使用できる。
【0075】
そして、前記還元は、
グルタミン酸脱水素酵素（ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ；ＧＤＨ）およびグルコースから構成される群より選択される１種以上の酵素；および
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ＮＡＤＰ）およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ；ＮＡＤ）から構成される群より選択される１種以上の補助因子の存在下で行われる。
グルタミン酸脱水素酵素（ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ；ＧＤＨ）およびグルコースから構成される群より選択される１種以上の酵素；および
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ＮＡＤＰ）およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ；ＮＡＤ）から構成される群より選択される１種以上の補助因子の存在下で行われる。
【0076】
この時、収率と品質の面で、グルタミン酸脱水素酵素（ＧＤＨ）／グルコースと共に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）補助因子を使用することが、前記還元反応に好ましい。
【0077】
また、前記反応は、不活性気体下、２０～４０℃、または２５～３０℃で、２時間～２０時間行われる。
【0078】
一方、前記反応が終結した後に、製造された化学式１Ｄで表される化合物を精製または分離する工程なしに、段階３と後述する段階４までの工程が同一の反応容器内でインサイチュ（Ｉｎ－ｓｉｔｕ）で行われる。
【0079】
段階４）
前記段階４は、前記化学式１Ｄで表される化合物と前記化学式１ｄで表される化合物とを反応させて、前記化学式１Ｅで表される化合物を製造する段階であり、前記段階によりピペリジン環のヒドロキシ基に保護基が導入される。
前記段階４は、前記化学式１Ｄで表される化合物と前記化学式１ｄで表される化合物とを反応させて、前記化学式１Ｅで表される化合物を製造する段階であり、前記段階によりピペリジン環のヒドロキシ基に保護基が導入される。
【0080】
前記段階において、前記化学式１Ｄで表される化合物および前記化学式１ｄで表される化合物は、１：１～１：２の当量比で使用できる。具体的には、前記化学式１Ｄで表される化合物および前記化学式１ｄで表される化合物は、１：１．２～１：２、１：１．５～１：２、または１：１．８の当量比で使用できる。
【0081】
ここで、前記化学式１ｄで表される化合物としては、溶液にタート－ブチルジメチルシリルクロライド、２－メトキシエトキシメチルエーテルクロライド、またはメトキシメチルエーテルクロライドなどが使用できるが、これに限定されるものではない。
【0082】
また、前記反応は、ジクロロメタン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのような有機溶媒中で行われる。ここで、前記有機溶媒は、前記化学式１Ｄで表される化合物の重量対比１倍～１０倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）、より具体的には、２倍～６倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）で使用できる。さらに、前記反応は、０～２５℃で、１０時間～２０時間行われる。
【0083】
段階５）
前記段階５は、前記化学式１Ｅで表される化合物の２番位置のプロペニル基にヒドロキシ基を導入して、前記化学式１Ｆで表される化合物を製造する段階であり、(1)前記化学式１Ｅで表される化合物をボラン系化合物と反応させる段階、および(2)製造された反応物を酸化剤と反応させる段階で行われる。
前記段階５は、前記化学式１Ｅで表される化合物の２番位置のプロペニル基にヒドロキシ基を導入して、前記化学式１Ｆで表される化合物を製造する段階であり、(1)前記化学式１Ｅで表される化合物をボラン系化合物と反応させる段階、および(2)製造された反応物を酸化剤と反応させる段階で行われる。
【0084】
まず、前記化学式１Ｅで表される化合物およびボラン系化合物は、１：０．５～１：１．０の当量比で使用できる。具体的には、前記化学式１Ｅで表される化合物およびボラン系化合物は、１：０．５～１：１．０、または１：０．７の当量比で使用できる。
【0085】
ここで、ボラン系化合物は、還元剤として使用されるもので、前記段階で前記化学式１Ｅで表される化合物の水素化反応が行われる。前記ボラン系化合物としては、ボランジメチルスルフィド（ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ、Ｂｏｒａｎｅ ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｄｅ；ＢＭＳ）、またはボランテトラヒドロフラン（ｂｏｒａｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）が使用できるが、これに限定されるものではない。
【0086】
また、前記ボラン系化合物は、前記化学式１Ｅで表される化合物１当量対比０．５当量超過１．０当量未満で使用できる。
【0087】
前記化学式１Ｅで表される化合物およびボラン系化合物の反応は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、またはジオキサンなどのような有機溶媒中で行われる。ここで、前記有機溶媒は、前記化学式１Ｅで表される化合物の重量対比１倍～１０倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）、より具体的には、２倍～６倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）で使用できる。また、前記反応は、５～１０℃で、２時間～８時間行われる。
【0088】
次に、前記化学式１Ｅで表される化合物とボラン系化合物との反応物を酸化剤の存在下で酸化反応させるが、前記酸化剤としては、ハイドロジェンペルオキシド、デスマーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）および塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）から構成される群より選択される１種以上が使用できる。また、前記酸化反応は、５～１０℃で、１０時間～２０時間行われる。
【0089】
段階６）
前記段階６は、前記化学式１Ｆで表される化合物とメタンスルホニルクロライドとを反応させて、下記の化学式１Ｇで表される化合物を製造する段階であり、前記反応は、塩基の存在下で行われ、ヒドロキシ基に保護基が導入される。
前記段階６は、前記化学式１Ｆで表される化合物とメタンスルホニルクロライドとを反応させて、下記の化学式１Ｇで表される化合物を製造する段階であり、前記反応は、塩基の存在下で行われ、ヒドロキシ基に保護基が導入される。
【0090】
前記段階において、前記化学式１Ｆで表される化合物とメタンスルホニルクロライドは、１：０．７～１：１．５の当量比で使用できる。具体的には、前記化学式１Ｆで表される化合物とメタンスルホニルクロライドは、１：０．９～１：１．５、または１：１．２の当量比で使用できる。
【0091】
また、前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンおよび水酸化ナトリウムから構成される群より選択される１種以上であってもよい。この時、前記塩基は、前記化学式１Ｆで表される化合物１当量対比１～２当量、好ましくは１～１．５当量使用できる。
【0092】
そして、前記反応は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、またはジオキサンなどのような有機溶媒中で行われる。ここで、前記有機溶媒は、前記化学式１Ｆで表される化合物の重量対比１倍～１０倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）、より具体的には、２倍～６倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）で使用できる。また、前記反応は、０～５℃で、１時間～６時間行われる。
【0093】
一方、前記反応が終結した後に、製造された化学式１Ｇで表される化合物を精製または分離する工程なしに、段階６と後述する段階７までの工程が同一の反応容器内でインサイチュ（Ｉｎ－ｓｉｔｕ）で行われる。
【0094】
段階７）
前記段階７は、前記化学式１Ｇで表される化合物をアジド化試薬と反応させて、前記化学式１Ｈで表される化合物を製造する段階であり、前記反応により前記化学式１Ｇで表される化合物のメタンスルホニル基がアジド基に置換される。
前記段階７は、前記化学式１Ｇで表される化合物をアジド化試薬と反応させて、前記化学式１Ｈで表される化合物を製造する段階であり、前記反応により前記化学式１Ｇで表される化合物のメタンスルホニル基がアジド基に置換される。
【0095】
前記アジド化試薬としては、アジド化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｚｉｄｅ）、アジド化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ａｚｉｄｅ）およびトリメチルシリルアジド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ ａｚｉｄｅ）から構成される群より選択される１種以上が使用できる。また、前記アジド化試薬は、前記化学式１Ｇで表される化合物１当量対比１～１．５当量、好ましくは１～１．３当量使用できる。
【0096】
そして、前記反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、クロロホルム、またはジオキサンなどのような有機溶媒中で行われる。ここで、前記有機溶媒は、前記化学式１Ｇで表される化合物の重量対比１倍～１０倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）、より具体的には、２倍～６倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）で使用できる。また、前記反応は、窒素のような不活性気体の存在下で２０～８０℃で、８時間～１６時間行われる。
【0097】
一方、前記反応が終結した後に、製造された化学式１Ｈで表される化合物を精製または分離する工程なしに、段階７と後述する段階８までの工程が同一の反応容器内でインサイチュ（Ｉｎ－ｓｉｔｕ）で行われる。このように、前記製造方法では、段階１、３、６および７の４段階の工程がインサイチュ（Ｉｎ－ｓｉｔｕ）工程で行われて、各段階で追加的な別途の分離工程を必要としないので、化合物の産業的大量生産の面で有利であり得る。
【0098】
段階８）
前記段階８は、前記化学式１Ｈで表される化合物を塩基の存在下で反応させて、前記化学式１－１で表される化合物を製造する段階であり、前記反応により前記化学式１Ｈで表される化合物のアジド基がアミド基に置換される。
前記段階８は、前記化学式１Ｈで表される化合物を塩基の存在下で反応させて、前記化学式１－１で表される化合物を製造する段階であり、前記反応により前記化学式１Ｈで表される化合物のアジド基がアミド基に置換される。
【0099】
前記塩基は、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ソジウムハイドライドから構成される群より選択される１種以上であってもよい。この時、前記塩基は、前記化学式１Ｈで表される化合物１当量対比１～２当量、好ましくは１～１．２当量使用できる。
【0100】
そして、前記反応は、２－メチルヒドロフラン（２－Ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ；２－ＭｅＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、または１，２－ジメトキシエタンなどのようなエーテル系有機溶媒中で行われる。ここで、前記有機溶媒は、前記化学式１Ｈで表される化合物の重量対比１倍～１０倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）、より具体的には、４倍～８倍の体積の量（Ｌ／ｋｇ）で使用できる。また、前記反応は、５～２５℃で、１２時間～１６時間行われる。
【0101】
一方、前記反応が終結した後、前記化学式１－１で表される化合物を精製するために、前記反応の生成物をアセトニトリルによって結晶化する段階をさらに含むことができる。このように溶媒によって反応生成物を結晶化する場合、シリカカラムを用いて精製する場合とは異なって産業化への適用が可能で、産業的大量生産の面で有利であり得る。
【0102】
上述した方法により前記化学式１－１で表される化合物を製造する方法は、後述する実施例および比較例から確認できるように、ＫＲ登録特許第１０－２０８４７７２号に記載された方法に比べて工程段階を短縮して工程時間を画期的に短縮させることができるだけでなく、総収率を顕著に向上させることができる。また、各段階にカラム精製方法の代わりに溶媒による結晶化精製方法を適用するので、前記製造方法により前記化学式１－１で表される化合物の大量生産が可能である。
【0103】
（化学式２で表される化合物の製造方法）
一方、前記化学式１－１で表される化合物の製造のための中間体として使用可能な前記化学式２で表される化合物は、下記の反応式３により製造される：
［反応式３］
前記反応式３中、
Ｒ１は、ベンジルまたはＣ１－４アルキル（炭素数１～４の直鎖または分枝鎖アルキル）であり、
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味する。
一方、前記化学式１－１で表される化合物の製造のための中間体として使用可能な前記化学式２で表される化合物は、下記の反応式３により製造される：
［反応式３］
Ｒ１は、ベンジルまたはＣ１－４アルキル（炭素数１～４の直鎖または分枝鎖アルキル）であり、
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味する。
【0104】
より具体的には、Ｐ１およびＰ２は、前記反応式１で定義した通りである。この時、製造の容易性および収率の面で、Ｐ１は、タート－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｐ２は、タート－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）であることが好ましい。
【0105】
段階１）
前記段階１は、前記化学式２－１で表される化合物とプロパン－１，３－ジオールとを反応させて、前記化学式２－２で表される化合物を製造する段階であり、前記反応は、エーテル化反応で酸の存在下で行われる。
前記段階１は、前記化学式２－１で表される化合物とプロパン－１，３－ジオールとを反応させて、前記化学式２－２で表される化合物を製造する段階であり、前記反応は、エーテル化反応で酸の存在下で行われる。
【0106】
前記段階において、前記化学式２－１で表される化合物およびプロパン－１，３－ジオールは、１：０．５～１：２の当量比で使用できる。具体的には、前記化学式２－１で表される化合物およびプロパン－１，３－ジオールは、１：０．７～１：２、１：１～１：１．８、または１：１．５の当量比で使用できる。
【0107】
また、前記段階で触媒として用いられる酸としては、固相の強酸触媒が使用できる。具体的には、前記酸触媒として強酸陽イオン交換樹脂が使用できるが、このような酸触媒として、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＣ１２０Ｈ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１６、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｗなどが商業的に入手可能である。
【0108】
段階２）
前記段階２は、前記化学式２－２で表される化合物を酸化させて、前記化学式２－３で表される化合物を製造する段階であり、前記反応は、アルコール酸化剤の存在下で行われる。
前記段階２は、前記化学式２－２で表される化合物を酸化させて、前記化学式２－３で表される化合物を製造する段階であり、前記反応は、アルコール酸化剤の存在下で行われる。
【0109】
前記酸化は、ピリジニウムクロロクロメート（Ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ；ＰＣＣ）およびピリジニウムジクロロクロメート（Ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ Ｄｉｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ；ＰＤＣ）から構成される群より選択される１種以上の酸化剤の存在下で行われるか；またはＳＷＥＲＮ酸化反応（ＳＷＥＲＮ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）によって行われる。このうち、反応速度の面で、ピリジニウムクロロクロメートの使用が好ましい。また、ＳＷＥＲＮ ｏｘｉｄａｔｉｏｎによる前記化学式２－３で表される化合物の製造は、前記化学式２－２で表される化合物をオキサリルクロライドおよびジメチルスルホキシドと反応させた後、トリエチルアミンのような有機塩基を導入することによって行われる。
【0110】
また、前記反応は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのような有機溶媒中で行われる。また、前記反応は、常温で２時間～６時間行われる。
【0111】
段階３）
前記段階３は、前記化学式２－３で表される化合物を、(1)ジベンジルアゾジカルボキシレートまたはジ（Ｃ１－４アルキル）アゾジカルボキシレートと反応させた後、(2)アリルハライドと反応させて、前記化学式２－４で表される化合物を製造する段階である。
前記段階３は、前記化学式２－３で表される化合物を、(1)ジベンジルアゾジカルボキシレートまたはジ（Ｃ１－４アルキル）アゾジカルボキシレートと反応させた後、(2)アリルハライドと反応させて、前記化学式２－４で表される化合物を製造する段階である。
【0112】
まず、前記化学式２－３で表される化合物をジベンジルアゾジカルボキシレートまたはジ（Ｃ１－４アルキル）アゾジカルボキシレートと反応させて、化合物構造内にジベンジルヒドラジンジカルボキシレート基またはジ（Ｃ１－４アルキル）ヒドラジンジカルボキシレート基を導入する反応を進行させる。前記段階において、前記化学式２－３で表される化合物およびジベンジルアゾジカルボキシレートまたはジ（Ｃ１－４アルキル）アゾジカルボキシレートは、１：０．５～１：２の当量比で使用できる。
【0113】
ここで、前記ジベンジルアゾジカルボキシレートまたはジ（Ｃ１－４アルキル）アゾジカルボキシレートは、ジベンジルアゾジカルボキシレート（Ｄｉｂｅｎｚｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ；ＤＢＡＤ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（Ｄｉｅｔｈｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ；ＤＥＡＤ）、ジブチルアゾジカルボキシレートおよびジ－タート－ブチルアゾジカルボキシレートの中から選択できる。このうち、より立体選択的な反応進行のために、ジベンジルアゾジカルボキシレートを使用することが好ましい。
【0114】
また、前記反応は、前記化学式２－３で表される化合物とアゾジカルボキシレート化合物との間の反応の効率性を高めながら、反応生成物の立体選択性（ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）を高めるために、プロリン触媒の存在下で行われる。
【0115】
また、前記反応は、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、またはジメチルホルムアミドなどのような有機溶媒中で、－２０～２０℃、好ましくは－５～５℃、より好ましくは０℃で、１時間～５時間行われる。
【0116】
次に、ジベンジルヒドラジンジカルボキシレート基またはジ（Ｃ１－４アルキル）ヒドラジンジカルボキシレート基が導入された中間体をアリルハライドと金属触媒下で反応させる反応を進行させる。ここで、前記アリルハライドとしては、アリルブロミド、アルキルクロライドなどが使用できる。このような反応は、亜鉛触媒、またはインジウム触媒などのような金属触媒下で、－２０～２０℃、好ましくは－５～５℃、より好ましくは０℃で、３０分～５時間行われる。
【0117】
段階４）
前記段階４は、前記化学式２－４で表される化合物を環化反応（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて、前記化学式２－５で表される化合物を製造する段階であり、酸化剤の存在下で行われる。
前記段階４は、前記化学式２－４で表される化合物を環化反応（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて、前記化学式２－５で表される化合物を製造する段階であり、酸化剤の存在下で行われる。
【0118】
前記環化反応は、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（２，３－Ｄｉｃｈｌｏｒｏ－５，６－ｄｉｃｙａｎｏ－１，４－ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ；ＤＤＱ）、ＦｅＣｌ３およびＭｏＣｌ５から構成される群より選択される１種以上の酸化剤の存在下で行われる。
【0119】
また、前記反応は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのような有機溶媒中で、－３０～０℃で４時間～１０時間行われる。この時、反応中に水分が流入するのを防止するために、分子篩（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅ）を一緒に使用することができる。
【0120】
段階５）
前記段階５は、前記化学式２－５で表される化合物からベンジルカルバメート（ｂｅｎｚｙｌ ｃａｒｂａｍａｔｅ）またはＣ１－４アルキルカルバメート（Ｃ１－４ ａｌｋｙｌ ｃａｒｂａｍａｔｅ）を除去して、前記化学式２－６で表される化合物を製造する段階であり、塩基の存在下で行われる。具体的には、前記ベンジルカルバメートまたはＣ１－４アルキルカルバメートは、前記段階３）で導入されたジベンジルヒドラジンジカルボキシレート基またはジ（Ｃ１－４アルキル）ヒドラジンジカルボキシレート基から脱基する。
前記段階５は、前記化学式２－５で表される化合物からベンジルカルバメート（ｂｅｎｚｙｌ ｃａｒｂａｍａｔｅ）またはＣ１－４アルキルカルバメート（Ｃ１－４ ａｌｋｙｌ ｃａｒｂａｍａｔｅ）を除去して、前記化学式２－６で表される化合物を製造する段階であり、塩基の存在下で行われる。具体的には、前記ベンジルカルバメートまたはＣ１－４アルキルカルバメートは、前記段階３）で導入されたジベンジルヒドラジンジカルボキシレート基またはジ（Ｃ１－４アルキル）ヒドラジンジカルボキシレート基から脱基する。
【0121】
前記塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、メチル酸ナトリウムおよび酪酸カリウムから構成される群より選択される１種以上が使用できる。
【0122】
また、前記反応は、アセトニトリル（Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ；ＡＣＮ）、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ；ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ；ＤＭＦ）などのような有機溶媒中で、５０～１００℃で２０時間～３０時間行われる。
【0123】
段階６）
前記段階６は、前記化学式２－６で表される化合物をホウ素化－酸化反応させて、前記化学式２－７で表される化合物を製造する段階である。ここで、ホウ素化－酸化反応（Ｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｉｏｎ－ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）は、アルケンをアルコールに変換させる２段階の水和反応（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）で、前記反応により、前記化学式２－６で表される化合物中のアルケンがアルコールに変換される。
前記段階６は、前記化学式２－６で表される化合物をホウ素化－酸化反応させて、前記化学式２－７で表される化合物を製造する段階である。ここで、ホウ素化－酸化反応（Ｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｉｏｎ－ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）は、アルケンをアルコールに変換させる２段階の水和反応（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）で、前記反応により、前記化学式２－６で表される化合物中のアルケンがアルコールに変換される。
【0124】
まず、ホウ素化反応は、ボラン、ボランジメチルスルフィドなどのようなホウ素化試薬によって行われるが、この時、前記化学式２－６で表される化合物およびホウ素化試薬は、１：１～１：１．５の当量比で使用できる。また、前記反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、またはジメチルホルムアミドなどのような有機溶媒中で、０～２５℃で１時間～５時間行われる。
【0125】
次に、過酸化水素、ソジウムペルボレート、または４－メチルモルホリンＮ－オキシドなどのような酸化剤の存在下で酸化反応が行われる。前記酸化反応は、０～２５℃で１時間～５時間行われる。
【0126】
段階７）
前記段階７は、前記化学式２－７で表される化合物を環化反応（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて、前記化学式２－８で表される化合物を製造する段階であり、前記環化反応は、前記化学式２－７で表される化合物をメタンスルホニルクロライド（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ；ＭｓＣｌ）と反応させた後、強塩基と反応させて行われる。
前記段階７は、前記化学式２－７で表される化合物を環化反応（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させて、前記化学式２－８で表される化合物を製造する段階であり、前記環化反応は、前記化学式２－７で表される化合物をメタンスルホニルクロライド（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ；ＭｓＣｌ）と反応させた後、強塩基と反応させて行われる。
【0127】
まず、前記化学式２－７で表される化合物とメタンスルホニルクロライド（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ；ＭｓＣｌ）との反応は、トリエチルアミン、ピリジン、ポタシウムカーボネートおよびソジウムカーボネートから構成される群より選択される１種以上の塩基の存在下、０～２５℃で１時間～４時間行われる。
【0128】
次に、ソジウムハイドライド、ポタシウムタートブロキシド、ソジウムボロハイドライドなどの強塩基の存在下、－１０～２５℃で１時間～４時間環化反応を進行させて、前記化学式２－８で表される化合物を製造することができる。
【0129】
段階８）
前記段階８は、前記化学式２－８で表される化合物を塩基の存在下で反応させて、前記化学式２－９で表される化合物を製造する段階であり、前記段階によりカルバメートモイエティ内のカルボキシレート基を除去することができる。
前記段階８は、前記化学式２－８で表される化合物を塩基の存在下で反応させて、前記化学式２－９で表される化合物を製造する段階であり、前記段階によりカルバメートモイエティ内のカルボキシレート基を除去することができる。
【0130】
前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムから構成される群より選択される１種以上の強塩基であってもよい。また、前記反応は、このような強塩基の存在下で３時間～１０時間行われる。
【0131】
段階９）
前記段階９は、前記化学式２－９で表される化合物に保護基を導入して、前記化学式２－１０で表される化合物を製造する段階であり、前記反応は、塩基の存在下で行われ、これによってアミノ基の窒素原子に保護基が導入される。
前記段階９は、前記化学式２－９で表される化合物に保護基を導入して、前記化学式２－１０で表される化合物を製造する段階であり、前記反応は、塩基の存在下で行われ、これによってアミノ基の窒素原子に保護基が導入される。
【0132】
前記化学式２－９で表される化合物と保護基を導入可能な試薬は、１：０．７～１：２の当量比で使用できる。具体的には、前記化学式２－９で表される化合物と保護基を導入可能な試薬は、１：０．９～１：１．８、または１：１．５の当量比で使用できる。
【0133】
また、前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンおよび水酸化ナトリウムから構成される群より選択される１種以上であってもよい。この時、前記塩基は、前記化学式２－９で表される化合物１当量対比１～２．５当量、好ましくは１．５～２．０当量使用できる。
【0134】
段階１０）
前記段階１０は、前記化学式２－１０で表される化合物を酸の存在下で反応させて、前記化学式２－１１で表される化合物を製造する段階であり、前記段階により化合物中のパラ－メトキシベンジル基を除去することができる。
前記段階１０は、前記化学式２－１０で表される化合物を酸の存在下で反応させて、前記化学式２－１１で表される化合物を製造する段階であり、前記段階により化合物中のパラ－メトキシベンジル基を除去することができる。
【0135】
前記酸は、カンファースルホン酸（Ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ；ＣＳＡ）およびｐ－トルエンスルホン酸（ｔｏｌｕｅｎｅ－４－ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）から構成される群より選択される１種以上の強酸であってもよい。また、前記反応は、このような強酸の存在下、２０時間～４０時間行われる。
【0136】
段階１１）
前記段階１１は、前記化学式２－１１で表される化合物に保護基を導入して、前記化学式２－１２で表される化合物を製造する段階であり、前記反応は、塩基の存在下で行われ、これによってヒドロキシ基に保護基が導入される。
前記段階１１は、前記化学式２－１１で表される化合物に保護基を導入して、前記化学式２－１２で表される化合物を製造する段階であり、前記反応は、塩基の存在下で行われ、これによってヒドロキシ基に保護基が導入される。
【0137】
前記化学式２－１１で表される化合物と保護基を導入可能な試薬は、１：１．５～１：３．５の当量比で使用できる。具体的には、前記化学式２－１１で表される化合物と保護基を導入可能な試薬は、１：２～１：３、または１：２．５の当量比で使用できる。
【0138】
また、前記塩基は、イミダゾール、メチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンから構成される群より選択される１種以上であってもよい。この時、前記塩基は、前記化学式２－１１で表される化合物１当量対比２～４当量、好ましくは２．５～３．５当量使用できる。
【0139】
段階１２）
前記段階１２は、前記化学式２－１２で表される化合物を酸の存在下で反応させて、前記化学式２で表される化合物を製造する段階であり、前記段階により化合物中の保護基の一部を除去することができる。
前記段階１２は、前記化学式２－１２で表される化合物を酸の存在下で反応させて、前記化学式２で表される化合物を製造する段階であり、前記段階により化合物中の保護基の一部を除去することができる。
【0140】
前記酸は、カンファースルホン酸（Ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ；ＣＳＡ）およびｐ－トルエンスルホン酸（ｔｏｌｕｅｎｅ－４－ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）から構成される群より選択される１種以上の強酸であってもよい。また、前記反応は、このような強酸の存在下で１時間～４時間行われる。
【0141】
前記段階により製造された前記化学式２で表される化合物は、前記化学式１－１で表される化合物の製造のための中間体として使用できる。一例として、下記の反応式４により前記化学式２で表される化合物を用いて、前記化学式１－１で表される化合物を製造することができる：
［反応式４］
前記反応式４中、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、保護基を意味し、より具体的には、前記反応式１で定義した通りである。一方、前記反応式４の各段階に関する説明は、後述する比較例２の段階１３～１９によってより具体的に説明できる。
［反応式４］
【発明の効果】
【0142】
上述のように、本発明による製造方法は、短縮された工程でも（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］イミダゾリルプロピル）ピペリジン－３－オール誘導体およびその出発物質を高い収率で製造できるという利点がある。
【発明を実施するための形態】
【0143】
以下、下記の実施例によって本発明をより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらのみに限定されるものではない。
【0144】
実施例１－１：化学式１で表される化合物の製造
【0145】
段階１）化合物１－３の製造
化合物１－１である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－アミノプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００．０ｇ、０．２７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、テトラヒドロフラン１０００ｍＬに溶かし、前記化合物１－２である１，２－ジクロロ－４－フルオロ－３－ニトロベンゼン（５６．４ｇ、０．２７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、９３．５ｍＬ、０．５４ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を入れて、テトラヒドロフランの還流条件（８０～１００℃）で４～７時間撹拌した。反応が完了すると、精製水１０００ｍＬを投入して有機層を抽出した後、エチルアセテート１０００ｍＬを入れて再抽出した。減圧濃縮完了後、濃縮残渣物にエタノール１００ｍＬを入れて、再濃縮した。濃縮残渣物にエタノール４００ｍＬを入れて、結晶化を進行させた。結晶が生成された後、精製水４００ｍＬを入れて、０－５℃で２時間結晶化を進行させた。濾過器を用いて減圧濾過し、０－５℃に冷却されたＥｔＯＨ１００ｍＬと精製水１００ｍＬとの混合液で洗浄した。これを４５－５５℃で１２時間真空乾燥して、橙色または赤色固体の化合物１－３である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（３－（（３，４－ジクロロ－２－ニトロ－フェニル）アミノ）プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３１．５ｇ、収率：８７％）を得た。
化合物１－１である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－アミノプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００．０ｇ、０．２７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、テトラヒドロフラン１０００ｍＬに溶かし、前記化合物１－２である１，２－ジクロロ－４－フルオロ－３－ニトロベンゼン（５６．４ｇ、０．２７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、９３．５ｍＬ、０．５４ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を入れて、テトラヒドロフランの還流条件（８０～１００℃）で４～７時間撹拌した。反応が完了すると、精製水１０００ｍＬを投入して有機層を抽出した後、エチルアセテート１０００ｍＬを入れて再抽出した。減圧濃縮完了後、濃縮残渣物にエタノール１００ｍＬを入れて、再濃縮した。濃縮残渣物にエタノール４００ｍＬを入れて、結晶化を進行させた。結晶が生成された後、精製水４００ｍＬを入れて、０－５℃で２時間結晶化を進行させた。濾過器を用いて減圧濾過し、０－５℃に冷却されたＥｔＯＨ１００ｍＬと精製水１００ｍＬとの混合液で洗浄した。これを４５－５５℃で１２時間真空乾燥して、橙色または赤色固体の化合物１－３である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（３－（（３，４－ジクロロ－２－ニトロ－フェニル）アミノ）プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３１．５ｇ、収率：８７％）を得た。
【0146】
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.43 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.48 (s, 10H), 1.45 (s, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (d, 6H)
【0147】
段階２）化合物１－４の製造
前記段階１で得られた化合物１－３（１２０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、エタノール１２００ｍＬに溶かした後、ポタシウムカーボネート（１７６．９ｇ、１．２８ｍｏｌ、６．０ｅｑ）を入れて、ソジウムヒドロスルファイト水溶液１４００ｍＬ（水溶液中のＮａ２Ｓ２Ｏ４の含有量：２２２．８ｇ、１．２８ｍｏｌ、６．０ｅｑ）を入れた後、１時間常温で撹拌した。反応が完了すると、エタノールを減圧濃縮後、精製水６００ｍＬとエチルアセテート１２００ｍＬを投入して抽出した。エチルアセテート６００ｍＬを入れて再抽出した。ブライン１２００ｍＬを投入して有機層を洗浄した。水分乾燥のためにソジウムスルフェートを入れて、余分の水分を除去した。これを減圧濃縮して、褐色液体の化合物１－４である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（（２－アミノ－３，４－ジクロロフェニル）アミノ）プロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１３．６ｇ、収率：１００％）を得た。得られた化合物を精製せずに次の段階に使用した。
前記段階１で得られた化合物１－３（１２０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、エタノール１２００ｍＬに溶かした後、ポタシウムカーボネート（１７６．９ｇ、１．２８ｍｏｌ、６．０ｅｑ）を入れて、ソジウムヒドロスルファイト水溶液１４００ｍＬ（水溶液中のＮａ２Ｓ２Ｏ４の含有量：２２２．８ｇ、１．２８ｍｏｌ、６．０ｅｑ）を入れた後、１時間常温で撹拌した。反応が完了すると、エタノールを減圧濃縮後、精製水６００ｍＬとエチルアセテート１２００ｍＬを投入して抽出した。エチルアセテート６００ｍＬを入れて再抽出した。ブライン１２００ｍＬを投入して有機層を洗浄した。水分乾燥のためにソジウムスルフェートを入れて、余分の水分を除去した。これを減圧濃縮して、褐色液体の化合物１－４である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（（２－アミノ－３，４－ジクロロフェニル）アミノ）プロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１３．６ｇ、収率：１００％）を得た。得られた化合物を精製せずに次の段階に使用した。
【0148】
段階３）化合物１－５の製造
前記段階２で得られた化合物１－４（１１３．６ｇ、０．２１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、トルエン１１３６ｍＬに溶かした後、トリメチルオルトホルメート（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ ｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ；ＴＭＯＦ、３０．３ｍＬ、０．２８ｍｏｌ、１．３ｅｑ）とパラトルエンスルホニル酸（０．４ｇ、０．０２ｍｏｌ、０．１ｅｑ）を入れて、５０－６０℃で１～２時間撹拌した。反応が完了すると、反応に使用されたトルエン１１３６ｍＬを減圧濃縮で除去した。ソジウムバイカーボネート水溶液１２２ｍＬとエチルアセテート１１３６ｍＬと精製水１１３６ｍＬを投入して抽出し、この時、層分離は容易に行われた。この後、水層にＥＡ５６８ｍＬを入れて再抽出した。有機層に色を取るために活性炭（１１．４ｇ、０．１ｅｑ）を入れて１５分撹拌し、水分除去のためにソジウムスルフェートを入れて１５分撹拌した後、セライトフィルタをした。濾液を減圧濃縮完了後、濃縮残渣物にノルマルヘキサン２２７ｍＬを入れて、減圧濃縮後、ノルマルヘキサン３４０ｍＬを入れて、還流撹拌を３０分間進行させて結晶を解いてから、０－５℃に冷却し、同温度で４時間撹拌した。濾過器を用いて減圧濾過して、０－５℃に冷却されたノルマルヘキサン１１３ｍＬで洗浄した。４５－５５℃で１２時間真空乾燥して、白色固体の化合物１－５である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｇ、収率：８６％）を得た。また、濾液を濃縮して結晶化過程を同一に進行させて、白色固体の前記化合物１－５（８．０ｇ、収率：８％）を追加的に得て、最終的に、前記化合物１－５（１０８ｇ、収率：９４％）を得た。
前記段階２で得られた化合物１－４（１１３．６ｇ、０．２１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、トルエン１１３６ｍＬに溶かした後、トリメチルオルトホルメート（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ ｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ；ＴＭＯＦ、３０．３ｍＬ、０．２８ｍｏｌ、１．３ｅｑ）とパラトルエンスルホニル酸（０．４ｇ、０．０２ｍｏｌ、０．１ｅｑ）を入れて、５０－６０℃で１～２時間撹拌した。反応が完了すると、反応に使用されたトルエン１１３６ｍＬを減圧濃縮で除去した。ソジウムバイカーボネート水溶液１２２ｍＬとエチルアセテート１１３６ｍＬと精製水１１３６ｍＬを投入して抽出し、この時、層分離は容易に行われた。この後、水層にＥＡ５６８ｍＬを入れて再抽出した。有機層に色を取るために活性炭（１１．４ｇ、０．１ｅｑ）を入れて１５分撹拌し、水分除去のためにソジウムスルフェートを入れて１５分撹拌した後、セライトフィルタをした。濾液を減圧濃縮完了後、濃縮残渣物にノルマルヘキサン２２７ｍＬを入れて、減圧濃縮後、ノルマルヘキサン３４０ｍＬを入れて、還流撹拌を３０分間進行させて結晶を解いてから、０－５℃に冷却し、同温度で４時間撹拌した。濾過器を用いて減圧濾過して、０－５℃に冷却されたノルマルヘキサン１１３ｍＬで洗浄した。４５－５５℃で１２時間真空乾燥して、白色固体の化合物１－５である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｇ、収率：８６％）を得た。また、濾液を濃縮して結晶化過程を同一に進行させて、白色固体の前記化合物１－５（８．０ｇ、収率：８％）を追加的に得て、最終的に、前記化合物１－５（１０８ｇ、収率：９４％）を得た。
【0149】
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.30 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.70 (t, 2H), 1.55 (d, 1H), 1.45 (m, 10H), 1.42 (s, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (d, 6H)
【0150】
段階４）化学式１で表される化合物の製造
前記段階３で得られた化合物１－５（９０．０ｇ、０．１７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、エチルアセテート５４０ｍＬに溶かし、０－１０℃に冷却した。濃塩酸（１４６．４ｍＬ、１０．０ｅｑ）を入れて、１～２時間撹拌した。反応完了後、精製水５４０ｍＬを入れて、室温で抽出した（ａｃｉｄｉｃ条件でｐｒｏｄｕｃｔ水層に存在）。水層にエチルアセテート５４０ｍＬを再び入れて、再抽出した（ＥＡで不純物除去）。有機層は廃棄し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり入れて、ｐＨ１２．５以上に合わせた。ジクロロメタン９００ｍＬを入れて、抽出した（ｂａｓｉｃ条件でｐｒｏｄｕｃｔ ＭＣ層に存在）。ジクロロメタン４５０ｍＬを入れて再抽出した。減圧濃縮完了後、濃縮残渣物であるｆｒｅｅｂａｓｅ（無塩）（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－３－オールにアセトン１１００ｍＬと精製水５４ｍＬを投入して溶解した。１当量の濃塩酸を３回に分けて滴加し、生成された結晶を４時間０－５℃で撹拌して結晶化進行させた。濾過器を用いて減圧濾過し、０－５℃に冷却されたアセトン１０９ｍＬで洗浄した。４５－５５℃で１２時間真空乾燥して、白色固体の化学式１で表される化合物である、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－３－オール１ＨＣｌ（５８．５ｇ、収率：９７％）を得た。
前記段階３で得られた化合物１－５（９０．０ｇ、０．１７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、エチルアセテート５４０ｍＬに溶かし、０－１０℃に冷却した。濃塩酸（１４６．４ｍＬ、１０．０ｅｑ）を入れて、１～２時間撹拌した。反応完了後、精製水５４０ｍＬを入れて、室温で抽出した（ａｃｉｄｉｃ条件でｐｒｏｄｕｃｔ水層に存在）。水層にエチルアセテート５４０ｍＬを再び入れて、再抽出した（ＥＡで不純物除去）。有機層は廃棄し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり入れて、ｐＨ１２．５以上に合わせた。ジクロロメタン９００ｍＬを入れて、抽出した（ｂａｓｉｃ条件でｐｒｏｄｕｃｔ ＭＣ層に存在）。ジクロロメタン４５０ｍＬを入れて再抽出した。減圧濃縮完了後、濃縮残渣物であるｆｒｅｅｂａｓｅ（無塩）（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－３－オールにアセトン１１００ｍＬと精製水５４ｍＬを投入して溶解した。１当量の濃塩酸を３回に分けて滴加し、生成された結晶を４時間０－５℃で撹拌して結晶化進行させた。濾過器を用いて減圧濾過し、０－５℃に冷却されたアセトン１０９ｍＬで洗浄した。４５－５５℃で１２時間真空乾燥して、白色固体の化学式１で表される化合物である、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－３－オール１ＨＣｌ（５８．５ｇ、収率：９７％）を得た。
【0151】
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.45 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)
【0152】
段階５）追加精製工程
前記段階４で得られた化学式１で表される化合物（５５ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）に精製水１１０ｍＬを入れて、７０－７５℃で１時間撹拌後、０－５℃に冷却し、同温度で４時間撹拌した。濾過器を用いて減圧濾過し、０－５℃に冷却されたアセトン５５ｍＬで洗浄した。４５－５５℃で１２時間真空乾燥して、精製された白色固体の化学式１で表される化合物（５２．０ｇ、収率：９４％）を得た。
前記段階４で得られた化学式１で表される化合物（５５ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）に精製水１１０ｍＬを入れて、７０－７５℃で１時間撹拌後、０－５℃に冷却し、同温度で４時間撹拌した。濾過器を用いて減圧濾過し、０－５℃に冷却されたアセトン５５ｍＬで洗浄した。４５－５５℃で１２時間真空乾燥して、精製された白色固体の化学式１で表される化合物（５２．０ｇ、収率：９４％）を得た。
【0153】
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.45 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)
【0154】
実施例１－２：化学式１で表される化合物の製造
【0155】
段階１）化合物１－３の製造
化合物１－１である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－アミノプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００．０ｇ、０．２７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、テトラヒドロフラン１０００ｍＬに溶かし、前記化合物１－２である１，２－ジクロロ－４－フルオロ－３－ニトロベンゼン（５６．４ｇ、０．２７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）とポタシウムカーボネート（Ｋ２ＣＯ３、７４．２ｇ、０．５４ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を入れて、テトラヒドロフランの還流条件（８０～１００℃）で１～３時間撹拌した。反応が完了すると、精製水１０００ｍＬを投入して有機層を抽出した後、エチルアセテート１０００ｍＬを入れて再抽出した。減圧濃縮完了後、濃縮残渣物にエタノール１００ｍＬを入れて、再濃縮した。濃縮残渣物にエタノール４００ｍＬを入れて、溶解後、結晶化を進行させた。結晶が生成された後、精製水４００ｍＬを入れて、０－５℃で２時間結晶化を進行させた。濾過器を用いて減圧濾過し、０－５℃に冷却されたＥｔＯＨ１００ｍＬと精製水１００ｍＬとの混合液で洗浄した。これを４５－５５℃で１２時間真空乾燥して、橙色または赤色固体の化合物１－３である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（３－（（３，４－ジクロロ－２－ニトロ－フェニル）アミノ）プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４３．０ｇ、収率：９５％）を得た。
化合物１－１である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－アミノプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００．０ｇ、０．２７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、テトラヒドロフラン１０００ｍＬに溶かし、前記化合物１－２である１，２－ジクロロ－４－フルオロ－３－ニトロベンゼン（５６．４ｇ、０．２７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）とポタシウムカーボネート（Ｋ２ＣＯ３、７４．２ｇ、０．５４ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を入れて、テトラヒドロフランの還流条件（８０～１００℃）で１～３時間撹拌した。反応が完了すると、精製水１０００ｍＬを投入して有機層を抽出した後、エチルアセテート１０００ｍＬを入れて再抽出した。減圧濃縮完了後、濃縮残渣物にエタノール１００ｍＬを入れて、再濃縮した。濃縮残渣物にエタノール４００ｍＬを入れて、溶解後、結晶化を進行させた。結晶が生成された後、精製水４００ｍＬを入れて、０－５℃で２時間結晶化を進行させた。濾過器を用いて減圧濾過し、０－５℃に冷却されたＥｔＯＨ１００ｍＬと精製水１００ｍＬとの混合液で洗浄した。これを４５－５５℃で１２時間真空乾燥して、橙色または赤色固体の化合物１－３である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（３－（（３，４－ジクロロ－２－ニトロ－フェニル）アミノ）プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４３．０ｇ、収率：９５％）を得た。
【0156】
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.43 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.48 (s, 10H), 1.45 (s, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (d, 6H)
【0157】
段階２）～４）
以後、実施例１－１と同様に段階２）～段階４）を行って、化学式１で表される化合物である、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－３－オール１ＨＣｌ（５８．５ｇ、収率：９７％）を得た。
以後、実施例１－１と同様に段階２）～段階４）を行って、化学式１で表される化合物である、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－３－オール１ＨＣｌ（５８．５ｇ、収率：９７％）を得た。
【0158】
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.45 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)
【0159】
段階５）追加精製工程
前記段階４で得られた化学式１で表される化合物（５５ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）に精製水１１０ｍＬを入れて、７０－７５℃で１時間撹拌後、０－５℃に冷却し、同温度で４時間撹拌した。濾過器を用いて減圧濾過し、０－５℃に冷却されたアセトン５５ｍＬで洗浄した。４５－５５℃で１２時間真空乾燥して、精製された白色固体の化学式１で表される化合物（５２．０ｇ、収率：９４％）を得た。
前記段階４で得られた化学式１で表される化合物（５５ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）に精製水１１０ｍＬを入れて、７０－７５℃で１時間撹拌後、０－５℃に冷却し、同温度で４時間撹拌した。濾過器を用いて減圧濾過し、０－５℃に冷却されたアセトン５５ｍＬで洗浄した。４５－５５℃で１２時間真空乾燥して、精製された白色固体の化学式１で表される化合物（５２．０ｇ、収率：９４％）を得た。
【0160】
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.45 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)
【0161】
比較例１：化学式１で表される化合物の製造
【0162】
段階１）化合物１－３の製造
化合物１－１である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－アミノプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ、０．６７Ｍ）に入れて溶かした後、化合物１－２である１，２－ジクロロ－４－フルオロ－３－ニトロベンゼン（６２９．９７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を入れて、６０℃で２時間加熱撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）で精製して、化合物１－３（１．２ｇ、収率８１％）を得た。
化合物１－１である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－アミノプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ、０．６７Ｍ）に入れて溶かした後、化合物１－２である１，２－ジクロロ－４－フルオロ－３－ニトロベンゼン（６２９．９７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を入れて、６０℃で２時間加熱撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）で精製して、化合物１－３（１．２ｇ、収率８１％）を得た。
【0163】
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.43 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.48 (s, 10H), 1.45 (s, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (d, 6H)
【0164】
段階２）化合物１－４の製造
前記段階１で得られた化合物１－３（２．６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ、０．２Ｍ）に溶かした後、ラネーニッケルを適当量加え、水素バルーンを連結した後に、常温で１時間撹拌した。反応が完了すると、反応液をセライトで濾過し、減圧濃縮して、化合物１－４を得た。得られた化合物を精製せずに次の段階に使用した。
前記段階１で得られた化合物１－３（２．６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ、０．２Ｍ）に溶かした後、ラネーニッケルを適当量加え、水素バルーンを連結した後に、常温で１時間撹拌した。反応が完了すると、反応液をセライトで濾過し、減圧濃縮して、化合物１－４を得た。得られた化合物を精製せずに次の段階に使用した。
【0165】
段階３）化合物１－５の製造
前記段階２で得られた化合物１－４を、トルエン（３０ｍＬ、０．１６Ｍ）に入れて溶かした後、トリメチルオルトホルメート（１．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（１６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で６時間加熱撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して、化合物１－５（１．８ｇ、収率７４％）を得た。
前記段階２で得られた化合物１－４を、トルエン（３０ｍＬ、０．１６Ｍ）に入れて溶かした後、トリメチルオルトホルメート（１．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（１６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で６時間加熱撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して、化合物１－５（１．８ｇ、収率７４％）を得た。
【0166】
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.30 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.70 (t, 2H), 1.55 (d, 1H), 1.45 (m, 10H), 1.42 (s, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (d, 6H)
【0167】
段階４）化合物１－６の製造
前記段階３で得られた化合物１－５（１．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、少量のテトラヒドロフランに溶かした後、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（３０ｍＬ、０．１２Ｍ）を入れて、常温で１２時間撹拌した。反応が完了すると、反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、少量のメタノールを入れて溶かした後、ジエチルエーテルで結晶化して、化合物１－６である、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－３－オール２ＨＣｌ（２６ｍｇ、収率８１％）を得た。
前記段階３で得られた化合物１－５（１．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、少量のテトラヒドロフランに溶かした後、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（３０ｍＬ、０．１２Ｍ）を入れて、常温で１２時間撹拌した。反応が完了すると、反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、少量のメタノールを入れて溶かした後、ジエチルエーテルで結晶化して、化合物１－６である、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－３－オール２ＨＣｌ（２６ｍｇ、収率８１％）を得た。
【0168】
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.67 (s, 1H). 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (m, 1H)
【0169】
段階５）化学式１で表される化合物の製造
前記段階４で得られた化合物１－６（１７．３ｇ、０．０４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、６．９ｇ、０．１６ｍｏｌ、４．０ｅｑ）が溶解した水溶液８６．５ｍＬに溶解した。これをジクロロメタン３４６ｍＬに入れて抽出後、水層をジクロロメタン１７３ｍＬで再抽出した。水分乾燥のためにソジウムスルフェートを入れて、余分の水分を除去した。減圧濃縮完了後、アセトン３４６ｍＬと精製水１７．３ｍＬに溶解した。１当量の濃塩酸（ｐＨ６．５－７）を入れて、２時間室温で撹拌した。濾過器を用いて減圧濾過して、白色固体を得た。精製水１６ｍＬを入れて、７５℃で１時間撹拌後、５℃で１時間撹拌した。濾過器を用いて減圧濾過して、精製された白色固体の化学式１で表される表題化合物（１１．１ｇ、収率７１％）を得た。
前記段階４で得られた化合物１－６（１７．３ｇ、０．０４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、６．９ｇ、０．１６ｍｏｌ、４．０ｅｑ）が溶解した水溶液８６．５ｍＬに溶解した。これをジクロロメタン３４６ｍＬに入れて抽出後、水層をジクロロメタン１７３ｍＬで再抽出した。水分乾燥のためにソジウムスルフェートを入れて、余分の水分を除去した。減圧濃縮完了後、アセトン３４６ｍＬと精製水１７．３ｍＬに溶解した。１当量の濃塩酸（ｐＨ６．５－７）を入れて、２時間室温で撹拌した。濾過器を用いて減圧濾過して、白色固体を得た。精製水１６ｍＬを入れて、７５℃で１時間撹拌後、５℃で１時間撹拌した。濾過器を用いて減圧濾過して、精製された白色固体の化学式１で表される表題化合物（１１．１ｇ、収率７１％）を得た。
【0170】
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.45 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)
【0171】
実施例１－１、実施例１－２および比較例１の比較
前記化学式１で表される化合物が、実施例１－１および１－２の製造方法により製造される場合と、比較例１により製造される場合とを比較するために、各製造方法の収率を下記表１にまとめた。
前記化学式１で表される化合物が、実施例１－１および１－２の製造方法により製造される場合と、比較例１により製造される場合とを比較するために、各製造方法の収率を下記表１にまとめた。
【0172】
【表1】
【0173】
前記表１に示されているように、前記実施例の製造方法は、前記比較例１の製造方法に比べて、工程段階を短縮しながらも向上した収率で前記化学式１で表される化合物を製造できることが分かる。
【0174】
さらに、前記実施例の製造方法は、各工程段階で危険性が高かったり高費用の原料を使用しないだけでなく、産業化への適用が難しいカラム精製方法を使用せず、前記化学式１で表される化合物の大量生産への適用が適することが確認される。
【0175】
実施例２：化合物１－１（タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－アミノプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート）の製造
【0176】
段階１）化合物１Ｂの製造
化合物１Ａ（１８０ｋｇ、９０３．４ｍｏｌ、１．００ｅｑ）がトルエン（５４０Ｌ）中に溶解している溶液に、ピロリジン（７７．１ｋｇ、１．０８ｋｍｏｌ、９０．５Ｌ、１．２０ｅｑ）を１５－２５℃で加えた。製造された混合物をディーン－スタークトラップを用いて１１０℃で１２時間撹拌した。前記化学式１Ａが完全に消耗し、新たな１つのスポットが形成されたことを、ＴＬＣ（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２／１、Ｒｆ＝０．５６）で確認した。製造された反応物を真空で濃縮して、黒色オイル形態の化合物１Ｂ（２２８．０ｋｇ、ｃｒｕｄｅ）を得た。得られた化合物を精製せずに次の段階に使用した。
化合物１Ａ（１８０ｋｇ、９０３．４ｍｏｌ、１．００ｅｑ）がトルエン（５４０Ｌ）中に溶解している溶液に、ピロリジン（７７．１ｋｇ、１．０８ｋｍｏｌ、９０．５Ｌ、１．２０ｅｑ）を１５－２５℃で加えた。製造された混合物をディーン－スタークトラップを用いて１１０℃で１２時間撹拌した。前記化学式１Ａが完全に消耗し、新たな１つのスポットが形成されたことを、ＴＬＣ（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２／１、Ｒｆ＝０．５６）で確認した。製造された反応物を真空で濃縮して、黒色オイル形態の化合物１Ｂ（２２８．０ｋｇ、ｃｒｕｄｅ）を得た。得られた化合物を精製せずに次の段階に使用した。
【0177】
段階２）化合物１Ｃの製造
前記段階１で得られた化合物１Ｂ（２２８ｋｇ、９０３ｍｏｌ、１．００ｅｑ）がＭｅＣＮ（６８０Ｌ）中に溶解している溶液に、３－ブロモ－１－プロペン（１０９．２ｋｇ、９０３ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を４０－４５℃で５時間かけて滴加した。製造された混合物を４０－４５℃で１２時間撹拌した。前記化合物１Ｂが完全に消耗したことを、ＴＬＣ（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２／１、Ｒｆ＝０．１３）で確認した。製造された反応物を１５－２０℃まで冷却した。以後、前記反応物をＨＣｌ（７５０Ｌ、０．５Ｎ）に注いで、メチルターシャリーブチルエーテル（ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔｉａｒｙ－ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ；ＭＴＢＥ、５００Ｌ、２００Ｌ）で抽出した。結合している有機相を水（２００Ｌ）および塩水（２００Ｌ）で洗い出し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥した後、真空条件下で濾過および濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１ｍ×２ｍ ｃｏｌｕｍｎ、溶離液：ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝４／１）で精製した。濡れた生成物をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）および高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で確認した。黄色オイル形態の化合物１Ｃ（１５０ｋｇ、６００ｍｏｌ、６６．４１％収率、９５．４％純度）を得て、これを１Ｈ ＮＭＲで確認した。
前記段階１で得られた化合物１Ｂ（２２８ｋｇ、９０３ｍｏｌ、１．００ｅｑ）がＭｅＣＮ（６８０Ｌ）中に溶解している溶液に、３－ブロモ－１－プロペン（１０９．２ｋｇ、９０３ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を４０－４５℃で５時間かけて滴加した。製造された混合物を４０－４５℃で１２時間撹拌した。前記化合物１Ｂが完全に消耗したことを、ＴＬＣ（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２／１、Ｒｆ＝０．１３）で確認した。製造された反応物を１５－２０℃まで冷却した。以後、前記反応物をＨＣｌ（７５０Ｌ、０．５Ｎ）に注いで、メチルターシャリーブチルエーテル（ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔｉａｒｙ－ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ；ＭＴＢＥ、５００Ｌ、２００Ｌ）で抽出した。結合している有機相を水（２００Ｌ）および塩水（２００Ｌ）で洗い出し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥した後、真空条件下で濾過および濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１ｍ×２ｍ ｃｏｌｕｍｎ、溶離液：ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝４／１）で精製した。濡れた生成物をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）および高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で確認した。黄色オイル形態の化合物１Ｃ（１５０ｋｇ、６００ｍｏｌ、６６．４１％収率、９５．４％純度）を得て、これを１Ｈ ＮＭＲで確認した。
【0178】
1H NMR (400 MHz CDCl3): 5.65-5.75 (m, 1H), 5.01-5.06 (m, 2H), 4.50-4.51 (m, 1H), 3.10-3.11 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 4H), 1.90-1.94 (m, 2H), 1.41(s, 9H)
【0179】
段階３）化合物１Ｄの製造
前記段階２で得られた化合物１Ｃ（１５０ｋｇ、６２７ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ＮＡＤＰ、９００ｇ）、グルタミン酸脱水素酵素（ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ；ＧＤＨ、７．５ｋｇ）、グルコース（２２５ｋｇ、１．１４ｋｍｏｌ、１．８１ｅｑ）、バッファー（Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ３３．３ｋｇ、水（１５００Ｌ）中のＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ８．８８ｋｇ、ｐＨ＝７．０、１５００Ｌ）中の酵素（Ｅｎｚｙｍｅ ＷｏｒｋｓのＫｅｔｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ ＴＪ－Ｋ０６６、１５ｋｇ）およびＭｅＯＨ（１５０Ｌ）を混合し、得られた混合物をＮ２大気下で２５－３０℃で３時間撹拌し、前記混合物のｐＨ値を１Ｎ ＮａＯＨを用いて６．０－６．５に調整した。Ｃｈｉｒａｌ ＧＣ（ｐｒｏｄｕｃｔ：ＲＴ＝３４．７ｍｉｎｓ、ｒｅｃａｔａｎｔ：ＲＴ＝３５．７ｍｉｎｓ）によって反応確認した結果、生成物の４２．１％が形成され、出発物質の４９．６％が残っていることが分かった。前記反応混合物を６０℃まで１時間加熱した後、これを濾過し、濾過ケーキ（ｆｉｌｔｅｒ ｃａｋｅ）をＨ２Ｏ（１００Ｌ）で洗浄した。この反応物を濾過し、水相（ａｑｕｅｏｕｓ ｐｈａｓｅ）をＭＴＢＥ（６００Ｌ、３００Ｌ、２００Ｌ）で抽出した。有機相は塩水（２００Ｌ）で洗い出し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥した後、真空条件下で濾過および濃縮した。得られた生成物である黄色オイル形態の化合物１Ｄ（１２４ｋｇ、ｃｒｕｄｅ）を次の段階に直接使用した。この時、純度はＣｈｉｒａｌ ＧＣ、ＨＰＬＣおよび超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により確認した。
前記段階２で得られた化合物１Ｃ（１５０ｋｇ、６２７ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ＮＡＤＰ、９００ｇ）、グルタミン酸脱水素酵素（ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ；ＧＤＨ、７．５ｋｇ）、グルコース（２２５ｋｇ、１．１４ｋｍｏｌ、１．８１ｅｑ）、バッファー（Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ３３．３ｋｇ、水（１５００Ｌ）中のＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ８．８８ｋｇ、ｐＨ＝７．０、１５００Ｌ）中の酵素（Ｅｎｚｙｍｅ ＷｏｒｋｓのＫｅｔｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ ＴＪ－Ｋ０６６、１５ｋｇ）およびＭｅＯＨ（１５０Ｌ）を混合し、得られた混合物をＮ２大気下で２５－３０℃で３時間撹拌し、前記混合物のｐＨ値を１Ｎ ＮａＯＨを用いて６．０－６．５に調整した。Ｃｈｉｒａｌ ＧＣ（ｐｒｏｄｕｃｔ：ＲＴ＝３４．７ｍｉｎｓ、ｒｅｃａｔａｎｔ：ＲＴ＝３５．７ｍｉｎｓ）によって反応確認した結果、生成物の４２．１％が形成され、出発物質の４９．６％が残っていることが分かった。前記反応混合物を６０℃まで１時間加熱した後、これを濾過し、濾過ケーキ（ｆｉｌｔｅｒ ｃａｋｅ）をＨ２Ｏ（１００Ｌ）で洗浄した。この反応物を濾過し、水相（ａｑｕｅｏｕｓ ｐｈａｓｅ）をＭＴＢＥ（６００Ｌ、３００Ｌ、２００Ｌ）で抽出した。有機相は塩水（２００Ｌ）で洗い出し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥した後、真空条件下で濾過および濃縮した。得られた生成物である黄色オイル形態の化合物１Ｄ（１２４ｋｇ、ｃｒｕｄｅ）を次の段階に直接使用した。この時、純度はＣｈｉｒａｌ ＧＣ、ＨＰＬＣおよび超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により確認した。
【0180】
段階４）化合物１Ｅの製造
前記段階３で得られた化合物１Ｄ（１２４ｋｇ、２３５ｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびイミダゾール（３５．２ｋｇ、５１６ｍｏｌ、２．２ｅｑ）がＤＣＭ（５００Ｌ）中に溶解している溶液に、タート－ブチルジメチルシリルクロライド（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ；ＴＢＤＭＳＣｌ、６３．７ｋｇ、４２３ｍｏｌ、１．８０ｅｑ）を０℃で加えた。製造された混合物を０－２５℃で１６時間撹拌した。化合物１Ｄが完全に消耗し、新たな１つの主要スポットが検出されることを、ＴＬＣ（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２／１、Ｒｆ＝０．８）で確認した。製造された反応物を水（２００Ｌ）で洗った。以後、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、黒色オイルを得た。この黒色オイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１５０／１ ｔｏ １／１）で精製して、黄色オイル形態の化合物１Ｅ（９６．５ｋｇ、５２．８％収率、ｃｒｕｄｅ）を得た。
前記段階３で得られた化合物１Ｄ（１２４ｋｇ、２３５ｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびイミダゾール（３５．２ｋｇ、５１６ｍｏｌ、２．２ｅｑ）がＤＣＭ（５００Ｌ）中に溶解している溶液に、タート－ブチルジメチルシリルクロライド（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ；ＴＢＤＭＳＣｌ、６３．７ｋｇ、４２３ｍｏｌ、１．８０ｅｑ）を０℃で加えた。製造された混合物を０－２５℃で１６時間撹拌した。化合物１Ｄが完全に消耗し、新たな１つの主要スポットが検出されることを、ＴＬＣ（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２／１、Ｒｆ＝０．８）で確認した。製造された反応物を水（２００Ｌ）で洗った。以後、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、黒色オイルを得た。この黒色オイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１５０／１ ｔｏ １／１）で精製して、黄色オイル形態の化合物１Ｅ（９６．５ｋｇ、５２．８％収率、ｃｒｕｄｅ）を得た。
【0181】
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 5.66-5.76 (m, 1H), 4.94-5.04 (m, 2H), 3.71-4.10 (m, 2H), 2.70-2.74 (m, 1H), 2.25-2.29 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.59-1.63 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.27-1.30 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.01 (d, J = 4.0 Hz, 6H)
【0182】
段階５）化合物１Ｆの製造
２４個のバッチにおいて、下記の反応を並列的に行った（４ｋｇ×２３、３ｋｇ×１）。
２４個のバッチにおいて、下記の反応を並列的に行った（４ｋｇ×２３、３ｋｇ×１）。
【0183】
前記段階５で得られた化合物１Ｅ（４．００ｋｇ、１１．３ｍｏｌ、１．００ｅｑ）がＴＨＦ（１６Ｌ）中に溶解している溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、７８７ｍＬ、０．７ｅｑ）を加えた。製造された混合物を５～１０℃で４時間撹拌した。この後、前記混合物にＥｔＯＨ（３．００Ｌ）およびＮａＯＨ（３Ｍ、１１．３Ｌ、３．００ｅｑ）を５～１０℃で加えた。これに、５～１０℃で１６時間、Ｈ２Ｏ２（５．１０ｋｇ、４５．０ｍｏｌ、４．３２Ｌ、３０％ｐｕｒｉｔｙ、４．００ｅｑ）を加えた。反応物をＨＰＬＣで確認し、前記化合物１Ｅが完全に消耗し、新たな多くのスポットが検出されることを、ＴＬＣ（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２／１、Ｒｆ＝０．２５）で確認した。前記反応混合物を分離した後、水相（ａｑｕｅｏｕｓ ｐｈａｓｅ）をＭＴＢＥ（３．００Ｌ、２．００Ｌ）で抽出した。結合している有機相を飽和ＮａＨＳＯ３（５．０Ｌ、５００ｇ）で洗浄した。以後、混合物を分離し、有機相を減圧下で乾燥および濃縮して、黄色オイルを得た。
【0184】
反応が完了した２４個のバッチの生成物を合わせた後、カラムクロマトグラフィー（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３００／１ ｔｏ １／２）によって精製して、黄色オイルを得た。最終的に、化合物１Ｆ（４１ｋｇ、ｙｉｅｌｄ：４２．４％）を得た。
【0185】
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 4.05-4.12 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 3H), 2.66-2.72 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.23-1.25 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.01-0.03(d, J = 4.0 Hz, 6H)
【0186】
段階６）化合物１Ｇの製造
９個のバッチにおいて、下記の反応を並列的に行った。
９個のバッチにおいて、下記の反応を並列的に行った。
【0187】
前記段階５で得られた化合物１Ｆ（４．５０ｋｇ、１２．０ｍｏｌ、１．００ｅｑ）がＴＨＦ（１８．０Ｌ）中に溶解している溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、１．８３ｋｇ、１８．１ｍｏｌ、２．６０Ｌ、１．５０ｅｑ）およびメタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ、１．６６ｋｇ、１４．５ｍｏｌ、１．１５Ｌ、１．２０ｅｑ）を０℃で１時間加えた。製造された混合物を０－５℃で２時間撹拌した。前記化合物１Ｆが完全に消耗したことを、ＴＬＣ（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２／１、Ｒｆ＝０．５）で確認した。前記反応物がＴＬＣによって綺麗になった。この混合物を濾過した後、濾過ケーキをＭＴＢＥ（２０Ｌ）で洗浄した。
【0188】
９個のバッチから得られた反応濾過物を合わせた後、濃縮して、黄色溶液形態の化合物１Ｇを得て、これを追加的な精製なしに次の段階に使用した。
【0189】
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 4.16 - 4.30 (m, 2H), 3.97 - 4.14 (m, 2H), 3.65 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.66 (br t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.94 (m, 1H), 1.50 - 1.77 (m, 6H), 1.41 (s, 10H), 1.28-1.32 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)
【0190】
段階７）化合物１Ｈの製造
１２個のバッチにおいて、下記の反応を並列的に行った。
１２個のバッチにおいて、下記の反応を並列的に行った。
【0191】
前記段階６で得られた化合物１Ｇ（４．００ｋｇ、８．８６ｍｏｌ、１．００ｅｑ）がＤＭＦ（１６．０Ｌ）中に溶解している溶液に、ＮａＮ３（６５０ｇ、１０．０ｍｏｌ、１．１３ｅｑ）を２５℃で加えた。製造された混合物を、Ｎ２の存在下、５０℃で１０時間撹拌した。前記化学式１Ｇが完全に消耗し、新たな１つのスポットが形成されたことを、ＴＬＣ（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１、Ｒｆ＝０．９）で確認した。
【0192】
１２個のバッチにおける反応物を合わせてワークアップした。この混合物を撹拌しながら氷水（２００ｋｇ）に注いだ。これを２－ＭｅＴＨＦ（１００Ｌ、７０Ｌ、５０Ｌ）で抽出し、結合している有機層を塩水（４０Ｌ×２）で洗浄した。前記有機層を次の段階に直接使用した。具体的には、オレンジ色溶液形態の２－ＭｅＴＨＦ（２２０Ｌ）中の粗生成化合物１Ｈ（ｃｒｕｄｅ、最終理論量：４２．４ｋｇ）を追加的な精製なしに次の段階に使用した。
【0193】
段階８）化合物１－１の製造
前記段階７で得られた化学式１Ｈで表される化合物（４２．３６ｋｇ、１０６ｍｏｌ、１．００ｅｑ）が２－ＭｅＴＨＦ（２２０Ｌ）およびＨ２Ｏ（１００Ｌ）中に溶解している溶液に、ＰＰｈ３（２７．９ｋｇ、１０６ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を、Ｎ２の存在下、５℃で１時間かけて分けて添加した。製造された混合物を２５℃で１４時間撹拌した。化学式１Ｈが完全に消耗したことを、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．０２）で確認した。製造された混合物にＮａＣｌ（１０ｋｇ）およびＭＴＢＥ（２００Ｌ）を添加した後、これを分離した。反応のために結合した水相（ａｑｕｅｏｕｓ ｐｈａｓｅ）をＭＴＢＥ（２００Ｌ、１００Ｌ）で抽出した。結合している有機層は塩水（２００Ｌ）で洗い出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過および濃縮して、残留物を得た。前記残留物をｎ－ｈｅｐｔａｎｅ（１５０Ｌ）に懸濁させ、２５℃で３０分間撹拌した。製造された混合物を濾過し、この濾過物を濃縮して粗生成物を得た。前記粗生成物をＣＨ３ＣＮ（３００Ｌ）に溶解し、これに、安息香酸（１．０ｅｑ）がＣＨ３ＣＮ（１５０Ｌ）中に溶解している溶液を５℃で滴加した後、前記混合物を１５℃で１時間撹拌した。得られた固体をＣＨ３ＣＮ（３５０Ｌ）を用いて、７０℃で２時間再結晶化した後、１５－２５℃まで冷却し、これを４回濾過した。得られた固体をＨ２Ｏ（１００Ｌ）に懸濁させ、混合物のｐＨ値をＮａＯＨ（１Ｍ）を用いて１０まで調整した。前記混合物をＭＴＢＥ（２００Ｌ、１００Ｌ）で抽出した。結合している有機層を水（２００Ｌ）および塩水（２００Ｌ）で洗い出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過および濃縮して、黄色オイル形態の生成物である化合物１－１（１２．３ｋｇ、３２．８ｍｏｌ、３０．９％収率、９９．４％純度）を得た。
前記段階７で得られた化学式１Ｈで表される化合物（４２．３６ｋｇ、１０６ｍｏｌ、１．００ｅｑ）が２－ＭｅＴＨＦ（２２０Ｌ）およびＨ２Ｏ（１００Ｌ）中に溶解している溶液に、ＰＰｈ３（２７．９ｋｇ、１０６ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を、Ｎ２の存在下、５℃で１時間かけて分けて添加した。製造された混合物を２５℃で１４時間撹拌した。化学式１Ｈが完全に消耗したことを、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．０２）で確認した。製造された混合物にＮａＣｌ（１０ｋｇ）およびＭＴＢＥ（２００Ｌ）を添加した後、これを分離した。反応のために結合した水相（ａｑｕｅｏｕｓ ｐｈａｓｅ）をＭＴＢＥ（２００Ｌ、１００Ｌ）で抽出した。結合している有機層は塩水（２００Ｌ）で洗い出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過および濃縮して、残留物を得た。前記残留物をｎ－ｈｅｐｔａｎｅ（１５０Ｌ）に懸濁させ、２５℃で３０分間撹拌した。製造された混合物を濾過し、この濾過物を濃縮して粗生成物を得た。前記粗生成物をＣＨ３ＣＮ（３００Ｌ）に溶解し、これに、安息香酸（１．０ｅｑ）がＣＨ３ＣＮ（１５０Ｌ）中に溶解している溶液を５℃で滴加した後、前記混合物を１５℃で１時間撹拌した。得られた固体をＣＨ３ＣＮ（３５０Ｌ）を用いて、７０℃で２時間再結晶化した後、１５－２５℃まで冷却し、これを４回濾過した。得られた固体をＨ２Ｏ（１００Ｌ）に懸濁させ、混合物のｐＨ値をＮａＯＨ（１Ｍ）を用いて１０まで調整した。前記混合物をＭＴＢＥ（２００Ｌ、１００Ｌ）で抽出した。結合している有機層を水（２００Ｌ）および塩水（２００Ｌ）で洗い出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過および濃縮して、黄色オイル形態の生成物である化合物１－１（１２．３ｋｇ、３２．８ｍｏｌ、３０．９％収率、９９．４％純度）を得た。
【0194】
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 4.06 (br s, 2H), 3.69 (br s, 1H), 2.65 - 2.82 (m, 3H), 2.20 (br s, 3H), 1.83-1.96 (m, 1H), 1.53 - 1.71 (m, 3H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 - 1.41 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)
【0195】
実施例３：タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
【0196】
段階１）３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）プロパン－１－オールの製造
出発物質である（４－メトキシフェニル）メタノール（１０ｇ）、プロパン－１，３－ジオール（８ｇ、１．５ｅｑ）とＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（１．５ｇ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）で還流撹拌した。一晩撹拌後、出発物質が無くなることを確認した後、常温に冷却させた。フィルタした後に溶媒を除去し、シリカカラム精製（ＥＡ：Ｈｘ＝１：２）により、無色ｏｉｌの表題化合物３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）プロパン－１－オール（１３．４ｇ、９５％）を得た。
出発物質である（４－メトキシフェニル）メタノール（１０ｇ）、プロパン－１，３－ジオール（８ｇ、１．５ｅｑ）とＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（１．５ｇ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）で還流撹拌した。一晩撹拌後、出発物質が無くなることを確認した後、常温に冷却させた。フィルタした後に溶媒を除去し、シリカカラム精製（ＥＡ：Ｈｘ＝１：２）により、無色ｏｉｌの表題化合物３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）プロパン－１－オール（１３．４ｇ、９５％）を得た。
【0197】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.85 (m, 2H), 2.38 (br s, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.26 (d, 2H)
【0198】
段階２）３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）プロパナールの製造
前記段階１で得られた３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）プロパン－１－オール（１３．４ｇ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。これにＣｅｌｉｔｅ（５０ｇ）を添加した。Ｉｃｅ ｂａｔｈ下、ＰＣＣ（２２．２ｇ、１．５ｅｑ）を少しずつ添加した後、常温で４時間程度反応させた。フィルタした後に溶媒を除去し、シリカカラム精製（ＥＡ：Ｈｘ＝１：４）により、無色ｏｉｌの表題化合物３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）プロパナール（１０ｇ、７４％）を得た。
前記段階１で得られた３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）プロパン－１－オール（１３．４ｇ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。これにＣｅｌｉｔｅ（５０ｇ）を添加した。Ｉｃｅ ｂａｔｈ下、ＰＣＣ（２２．２ｇ、１．５ｅｑ）を少しずつ添加した後、常温で４時間程度反応させた。フィルタした後に溶媒を除去し、シリカカラム精製（ＥＡ：Ｈｘ＝１：４）により、無色ｏｉｌの表題化合物３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）プロパナール（１０ｇ、７４％）を得た。
【0199】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.68 (t, 2H), 3.79 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 9.78 (s, 1H)
【0200】
段階３）ジベンジル１－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ヘキス－５－エン－２－イル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
前記段階２で得られた３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）プロパナール（１ｇ、１．０ｅｑ）を、ＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｌ－Ｐｒｏｌｉｎｅ（５９３ｍｇ、１．０ｅｑ）を添加した。０℃で、ＤＢＡＤ（９８６ｍｇ、１．１ｅｑ）をゆっくり添加した。０℃で３時間撹拌後、ｓａｔ’ｄ ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．５ｍＬ）を添加した。次に、Ｚｎ（６７３ｍｇ、２．０ｅｑ）、ａｌｌｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ（０．８７３ｍＬ、２．０ｅｑ）を添加した。０℃で１時間撹拌後、反応液にＥＡと水を添加して抽出した。有機層をＭｇＳＯ４処理後、フィルタして溶媒を除去した。シリカカラム精製（ＥＡ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝１：４）により、白色固体の表題化合物ジベンジル１－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ヘキス－５－エン－２－イル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（１．２ｇ、５７％）を得た。
前記段階２で得られた３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）プロパナール（１ｇ、１．０ｅｑ）を、ＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｌ－Ｐｒｏｌｉｎｅ（５９３ｍｇ、１．０ｅｑ）を添加した。０℃で、ＤＢＡＤ（９８６ｍｇ、１．１ｅｑ）をゆっくり添加した。０℃で３時間撹拌後、ｓａｔ’ｄ ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．５ｍＬ）を添加した。次に、Ｚｎ（６７３ｍｇ、２．０ｅｑ）、ａｌｌｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ（０．８７３ｍＬ、２．０ｅｑ）を添加した。０℃で１時間撹拌後、反応液にＥＡと水を添加して抽出した。有機層をＭｇＳＯ４処理後、フィルタして溶媒を除去した。シリカカラム精製（ＥＡ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝１：４）により、白色固体の表題化合物ジベンジル１－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ヘキス－５－エン－２－イル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（１．２ｇ、５７％）を得た。
【0201】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, 6H), 2.28 (br s, 2H), 3.50-3.76 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.96-4.24 (m, 5H), 4,46 (m, 2H), 5.13 (m, 2H), 5.85 (br s, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.21 (d, 2H)
【0202】
段階４）ジベンジル１－（（４Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートの製造
４Å ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅ（４ｇ）、ＤＤＱ（１．２ｇ、１．１ｅｑ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に分散させた後、１時間程度撹拌した。０℃で、前記段階３で得られたジベンジル１－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ヘキス－５－エン－２－イル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（２ｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解してゆっくり添加した。０℃で６時間程度撹拌後、出発物質が無くなると、ｓａｔ’ｄ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ溶液を添加した。Ｃｅｌｉｔｅフィルタ後、フィルタした溶液をｓａｔ’ｄ ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４処理後、フィルタして溶媒を除去した。シリカカラム精製（ＥＡ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝３：７）により、表題化合物ジベンジル１－（（４Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（１．２９ｇ、６５％）を得た。
４Å ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅ（４ｇ）、ＤＤＱ（１．２ｇ、１．１ｅｑ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に分散させた後、１時間程度撹拌した。０℃で、前記段階３で得られたジベンジル１－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ヘキス－５－エン－２－イル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（２ｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解してゆっくり添加した。０℃で６時間程度撹拌後、出発物質が無くなると、ｓａｔ’ｄ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ溶液を添加した。Ｃｅｌｉｔｅフィルタ後、フィルタした溶液をｓａｔ’ｄ ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４処理後、フィルタして溶媒を除去した。シリカカラム精製（ＥＡ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝３：７）により、表題化合物ジベンジル１－（（４Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（１．２９ｇ、６５％）を得た。
【0203】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, 6H), 2.40 (br s, 1H), 2.60 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.86-3.97 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 6H), 5.15 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.44 (d, 2H)
【0204】
段階５）ベンジル（（４Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメートの製造
前記段階４で得られたジベンジル１－（（４Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（６ｇ）を、ｄｒｙ ＡＣＮ（１１０ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１４．３６ｇ、３．０ｅｑ）、ｅｔｈｙｌ ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｔｅ（２．４４ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加した。５０℃で２時間撹拌後、ｒｅｆｌｕｘしながら一晩撹拌した。常温に温度を下げて、反応液にｓａｔ’ｄ ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した後、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４処理後、フィルタして溶媒を除去した。シリカカラム精製（ＥＡ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝１：３）により、白色固体の表題化合物ベンジル（（４Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメート（３．４ｇ、７２％）を得た。
前記段階４で得られたジベンジル１－（（４Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（６ｇ）を、ｄｒｙ ＡＣＮ（１１０ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１４．３６ｇ、３．０ｅｑ）、ｅｔｈｙｌ ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｔｅ（２．４４ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加した。５０℃で２時間撹拌後、ｒｅｆｌｕｘしながら一晩撹拌した。常温に温度を下げて、反応液にｓａｔ’ｄ ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した後、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４処理後、フィルタして溶媒を除去した。シリカカラム精製（ＥＡ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝１：３）により、白色固体の表題化合物ベンジル（（４Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメート（３．４ｇ、７２％）を得た。
【0205】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, 3H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.28-4.36 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.44 (d, 2H)
【0206】
段階６）ベンジル（（４Ｓ，５Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメートの製造
前記段階５で得られたベンジル（（４Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメート（１ｇ）を、ｄｒｙ ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＢＨ３・ＳＭｅ２（２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、１．８５ｍＬ１．２ｅｑ）をゆっくり添加した。徐々に常温に上げながら一晩撹拌した。０℃で、水（２．５ｍＬ）、３Ｎ ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ２（２．５ｍＬ）を添加し、２時間程度撹拌した。反応液にＥＡと塩水を添加して抽出した。有機層をＭｇＳＯ４処理後、フィルタして溶媒を除去した。シリカカラム精製（ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１）により、表題化合物ベンジル（（４Ｓ，５Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメート（７００ｍｇ、６６％）を得た。
前記段階５で得られたベンジル（（４Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメート（１ｇ）を、ｄｒｙ ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＢＨ３・ＳＭｅ２（２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、１．８５ｍＬ１．２ｅｑ）をゆっくり添加した。徐々に常温に上げながら一晩撹拌した。０℃で、水（２．５ｍＬ）、３Ｎ ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ２（２．５ｍＬ）を添加し、２時間程度撹拌した。反応液にＥＡと塩水を添加して抽出した。有機層をＭｇＳＯ４処理後、フィルタして溶媒を除去した。シリカカラム精製（ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１）により、表題化合物ベンジル（（４Ｓ，５Ｒ）－４－（３－ヒドロキシプロピル）－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメート（７００ｍｇ、６６％）を得た。
【0207】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, 3H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 3.50-3.69 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.42 (d, 2H)
【0208】
段階７）ベンジル（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジン－５－カルボキシレートの製造
前記段階６で得られたベンジル（（４Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメート（７００ｍｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．５８ｍＬ、２．０ｅｑ）を添加した。０℃で、ＭｓＣｌ（０．１６ｍＬ１．０ｅｑ）をゆっくり添加した。０℃で２時間撹拌後、出発物質が無くなると、反応液にｓａｔ’ｄ ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加してｑｕｅｎｃｈｉｎｇした後、水とＤＣＭを添加して抽出した。有機層を塩水でもう一度洗い、ＭｇＳＯ４処理後、フィルタして溶媒を除去した。Ｃｒｕｄｅ化合物にＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加して溶解した。０℃で、ＮａＨ（５５％ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ、９０ｍｇ、１．０ｅｑ）をゆっくり添加した。０℃で２時間撹拌後、出発物質が無くなると、反応液にｓａｔ’ｄ ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加してｑｕｅｎｃｈｉｎｇした後、水とＥＡを添加して抽出した。有機層を塩水でもう一度洗った後、ＭｇＳＯ４処理後、フィルタして溶媒を除去した。シリカカラム精製（ＥＡ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝４：６）により、表題化合物ベンジル（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジン－５－カルボキシレート（６００ｍｇ、９０％）を得た。
前記段階６で得られたベンジル（（４Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２－（４－メトキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメート（７００ｍｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．５８ｍＬ、２．０ｅｑ）を添加した。０℃で、ＭｓＣｌ（０．１６ｍＬ１．０ｅｑ）をゆっくり添加した。０℃で２時間撹拌後、出発物質が無くなると、反応液にｓａｔ’ｄ ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加してｑｕｅｎｃｈｉｎｇした後、水とＤＣＭを添加して抽出した。有機層を塩水でもう一度洗い、ＭｇＳＯ４処理後、フィルタして溶媒を除去した。Ｃｒｕｄｅ化合物にＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加して溶解した。０℃で、ＮａＨ（５５％ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ、９０ｍｇ、１．０ｅｑ）をゆっくり添加した。０℃で２時間撹拌後、出発物質が無くなると、反応液にｓａｔ’ｄ ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加してｑｕｅｎｃｈｉｎｇした後、水とＥＡを添加して抽出した。有機層を塩水でもう一度洗った後、ＭｇＳＯ４処理後、フィルタして溶媒を除去した。シリカカラム精製（ＥＡ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝４：６）により、表題化合物ベンジル（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジン－５－カルボキシレート（６００ｍｇ、９０％）を得た。
【0209】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (m, 3H), 4.42 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.42 (d, 2H)
【0210】
段階８）（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジンの製造
前記段階７で得られたベンジル（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジン－５－カルボキシレート（６００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）に分散させた。ＫＯＨ（５ｇ）を添加し、ｒｅｆｌｕｘしながら５時間撹拌した。常温に温度を下げて反応液のＭｅＯＨを除去し、ＥＡと水を添加して抽出した。有機層をＭｇＳＯ４処理後、フィルタして溶媒を除去して、白色固体の表題化合物（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジン（４５０ｍｇ、９６％）を得た。
前記段階７で得られたベンジル（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジン－５－カルボキシレート（６００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）に分散させた。ＫＯＨ（５ｇ）を添加し、ｒｅｆｌｕｘしながら５時間撹拌した。常温に温度を下げて反応液のＭｅＯＨを除去し、ＥＡと水を添加して抽出した。有機層をＭｇＳＯ４処理後、フィルタして溶媒を除去して、白色固体の表題化合物（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジン（４５０ｍｇ、９６％）を得た。
【0211】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.60 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.41 (d, 2H)
ESI mass [M+H]+: 250.2
ESI mass [M+H]+: 250.2
【0212】
段階９）タート－ブチル（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジン－５－カルボキシレートの製造
前記段階９で得られた（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジン（４５０ｍｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｉｃｅ ｂａｔｈ下、ＴＥＡ（０．５０ｍＬ、２．０ｅｑ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５９０ｍｇ、１．５ｅｑ）を添加し、２時間程度撹拌した。出発物質が無くなると、反応液に水とＤＣＭを添加して抽出した。有機層を塩水でもう一度洗った後、ＭｇＳＯ４処理してフィルタした。溶媒を除去し、シリカカラム精製（ＥＡ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝１：４）により、表題化合物タート－ブチル（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジン－５－カルボキシレート（４７０ｍｇ、７５％）を得た。
前記段階９で得られた（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－４Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジン（４５０ｍｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｉｃｅ ｂａｔｈ下、ＴＥＡ（０．５０ｍＬ、２．０ｅｑ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５９０ｍｇ、１．５ｅｑ）を添加し、２時間程度撹拌した。出発物質が無くなると、反応液に水とＤＣＭを添加して抽出した。有機層を塩水でもう一度洗った後、ＭｇＳＯ４処理してフィルタした。溶媒を除去し、シリカカラム精製（ＥＡ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝１：４）により、表題化合物タート－ブチル（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジン－５－カルボキシレート（４７０ｍｇ、７５％）を得た。
【0213】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 1.58 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.41 (d, 2H)
【0214】
段階１０）タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
前記段階９で得られたタート－ブチル（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジン－５－カルボキシレート（４７０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｉｃｅ ｂａｔｈ下、ＣＳＡ（１５６ｍｇ、０．５ｅｑ）を添加し、一晩撹拌した。出発物質が無くなると溶媒を除去し、シリカカラム精製（ＥＡ）により、表題化合物タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、５８％）を得た。
前記段階９で得られたタート－ブチル（４αＲ，８αＳ）－２－（４－メトキシフェニル）ヘキサヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキシノ［５，４－β］ピリジン－５－カルボキシレート（４７０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｉｃｅ ｂａｔｈ下、ＣＳＡ（１５６ｍｇ、０．５ｅｑ）を添加し、一晩撹拌した。出発物質が無くなると溶媒を除去し、シリカカラム精製（ＥＡ）により、表題化合物タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、５８％）を得た。
【0215】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.71 (m, 2H), 1.82 (m,1H), 1.95 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.09 (m, 1H)
【0216】
段階１１）タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
前記段階１０で得られたタート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。Ｉｃｅ ｂａｔｈ下、イミダゾール（１５９ｍｇ、３．０ｅｑ）、ＴＢＳＣｌ（２９３ｍｇ、２．５ｅｑ）を添加し、一晩撹拌した。出発物質が無くなると、反応液に水とＥＡを添加して抽出した。有機層を塩水でもう一度洗った後、ＭｇＳＯ４処理してフィルタした。溶媒を除去し、シリカカラム精製（ＥＡ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝１：９）により、表題化合物タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、７０％）を得た。
前記段階１０で得られたタート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。Ｉｃｅ ｂａｔｈ下、イミダゾール（１５９ｍｇ、３．０ｅｑ）、ＴＢＳＣｌ（２９３ｍｇ、２．５ｅｑ）を添加し、一晩撹拌した。出発物質が無くなると、反応液に水とＥＡを添加して抽出した。有機層を塩水でもう一度洗った後、ＭｇＳＯ４処理してフィルタした。溶媒を除去し、シリカカラム精製（ＥＡ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝１：９）により、表題化合物タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、７０％）を得た。
【0217】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.02 (m, 12H), 0.85 (m, 18H), 1.35 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.65 (t, 1H), 4.01 (m, 3H)
【0218】
段階１２）タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
前記段階１１で得られたタート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。Ｉｃｅ ｂａｔｈ下、ＣＳＡ（３３ｍｇ、０．５ｅｑ）を添加し、２時間程度撹拌した。出発物質が無くなると、固体ＮａＨＣＯ３を添加してｑｕｅｎｃｈｉｎｇした後、溶媒を除去し、シリカカラム精製（ＥＡ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝２：３）により、表題化合物である化合物２、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、９９％）を得た。
前記段階１１で得られたタート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。Ｉｃｅ ｂａｔｈ下、ＣＳＡ（３３ｍｇ、０．５ｅｑ）を添加し、２時間程度撹拌した。出発物質が無くなると、固体ＮａＨＣＯ３を添加してｑｕｅｎｃｈｉｎｇした後、溶媒を除去し、シリカカラム精製（ＥＡ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ＝２：３）により、表題化合物である化合物２、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、９９％）を得た。
【0219】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.59 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.81 (t, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.17(m, 1H);
ESI mass [M+H]+: 368.3
ESI mass [M+H]+: 368.3
【0220】
比較例２：化合物１－１（タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－アミノプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート）の製造
【0221】
段階１）～１２）
前記実施例３と同様に、段階１）～段階１２）を行って、化合物２である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
前記実施例３と同様に、段階１）～段階１２）を行って、化合物２である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
【0222】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.59 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.81 (t, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.17(m, 1H);
ESI mass [M+H]+: 368.3
ESI mass [M+H]+: 368.3
【0223】
段階１３）タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（Ｅ）－３－エトキシ－３－オキソプロペ－１－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
窒素で充填されたフラスコに、ジクロロメタン（４７ｍＬ、０．１２Ｍ）とオキサリルクロライド（１．０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を入れた後、反応液を－７８℃に下げた。その後、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホキシド（１．７ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を同じ温度で入れて、３０分間撹拌した。その後、前記段階１２で得られた化合物２である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン少量に溶かしてゆっくり加えた。同じ温度で１時間撹拌後、トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を入れて、反応液の温度を－７８℃から常温に上げた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、ジクロロメタン（４７ｍＬ、０．１２Ｍ）に溶かし、常温で（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（４．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を入れて、２時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）で精製して、表題化合物（２．１ｇ、収率８９％）を得た。
窒素で充填されたフラスコに、ジクロロメタン（４７ｍＬ、０．１２Ｍ）とオキサリルクロライド（１．０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を入れた後、反応液を－７８℃に下げた。その後、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホキシド（１．７ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を同じ温度で入れて、３０分間撹拌した。その後、前記段階１２で得られた化合物２である、タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン少量に溶かしてゆっくり加えた。同じ温度で１時間撹拌後、トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を入れて、反応液の温度を－７８℃から常温に上げた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、ジクロロメタン（４７ｍＬ、０．１２Ｍ）に溶かし、常温で（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（４．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を入れて、２時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）で精製して、表題化合物（２．１ｇ、収率８９％）を得た。
【0224】
段階１４）タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
前記段階１３で得られたタート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（Ｅ）－３－エトキシ－３－オキソプロペ－１－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶かした後、パラジウムヒドロキシド（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、水素バルーンを連結した後に、常温で５時間撹拌した。反応が完了すると、反応液をセライトで濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た。得られた化合物を精製過程なしに次の反応に使用した。
前記段階１３で得られたタート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（Ｅ）－３－エトキシ－３－オキソプロペ－１－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶かした後、パラジウムヒドロキシド（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、水素バルーンを連結した後に、常温で５時間撹拌した。反応が完了すると、反応液をセライトで濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を得た。得られた化合物を精製過程なしに次の反応に使用した。
【0225】
段階１５）３－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（タート－ブトキシカルボニル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－２－イル）プロペノイックアシッドの製造
前記段階１４で得られたタート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ、０．３６Ｍ）に溶かした後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酸性化後、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、表題化合物を得た。得られた化合物を精製過程なしに次の反応に使用した。
前記段階１４で得られたタート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ、０．３６Ｍ）に溶かした後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酸性化後、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、表題化合物を得た。得られた化合物を精製過程なしに次の反応に使用した。
【0226】
段階１６）タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
前記段階１５で得られた３－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（タート－ブトキシカルボニル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－２－イル）プロペノイックアシッド（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ、０．０８Ｍ）に溶かした後、反応液を０℃に冷却した。その後、リチウムアルミニウムハイドライド溶液（１．６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり入れて、同じ温度で３０分間反応後、常温で２時間撹拌した。少量の水を入れて反応を完了し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（１．３ｇ、収率８５％）を得た。
前記段階１５で得られた３－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（タート－ブトキシカルボニル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－２－イル）プロペノイックアシッド（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ、０．０８Ｍ）に溶かした後、反応液を０℃に冷却した。その後、リチウムアルミニウムハイドライド溶液（１．６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり入れて、同じ温度で３０分間反応後、常温で２時間撹拌した。少量の水を入れて反応を完了し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（１．３ｇ、収率８５％）を得た。
【0227】
段階１７）タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－ブロモプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
前記段階１６で得られたタート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ、０．１４Ｍ）に入れた。反応液を０℃に冷却後、トリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、テトラブロモメタン（５．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を同じ温度で順次に入れて、常温で２時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）で精製して、表題化合物（４．６ｇ、収率７６％）を得た。
前記段階１６で得られたタート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ、０．１４Ｍ）に入れた。反応液を０℃に冷却後、トリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、テトラブロモメタン（５．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を同じ温度で順次に入れて、常温で２時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）で精製して、表題化合物（４．６ｇ、収率７６％）を得た。
【0228】
段階１８）タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－アジドプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
前記段階１７で得られたタート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－ブロモプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ、０．６７Ｍ）に入れて溶かした後、アジド化ナトリウム（３．３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を入れて、常温で４時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝７：１）で精製して、表題化合物（５．８ｇ、収率８５％）を得た。
前記段階１７で得られたタート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－ブロモプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ、０．６７Ｍ）に入れて溶かした後、アジド化ナトリウム（３．３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を入れて、常温で４時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝７：１）で精製して、表題化合物（５．８ｇ、収率８５％）を得た。
【0229】
段階１９）タート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－アミノプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
前記段階１８で得られたタート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－アジドプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ、０．５７Ｍ）に入れて溶かした後、トリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３０分間撹拌した。その後、水（２４ｍＬ、０．５７Ｍ）を入れて、常温で１時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１＋トリエチルアミン２％）で精製して、表題化合物である化合物１－１（４．０ｇ、収率７８％）を得た。
前記段階１８で得られたタート－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－アジドプロピル）－３－（（タート－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ、０．５７Ｍ）に入れて溶かした後、トリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３０分間撹拌した。その後、水（２４ｍＬ、０．５７Ｍ）を入れて、常温で１時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１＋トリエチルアミン２％）で精製して、表題化合物である化合物１－１（４．０ｇ、収率７８％）を得た。
【0230】
1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 4.06 (br s, 2H), 3.69 (br s, 1H), 2.65 - 2.82 (m, 3H), 2.20 (br s, 3H), 1.83-1.96 (m, 1H), 1.53 - 1.71 (m, 3H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 - 1.41 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)
【0231】
実施例２および比較例２の比較
実施例１の出発物質である化合物１－１が、実施例２の製造方法により製造される場合と、比較例２により製造される場合とを比較するために、各製造方法の収率を下記表２にまとめた。
実施例１の出発物質である化合物１－１が、実施例２の製造方法により製造される場合と、比較例２により製造される場合とを比較するために、各製造方法の収率を下記表２にまとめた。
【0232】
【表2】
【0233】
前記表２に示されているように、前記実施例２の製造方法は、前記比較例２の製造方法に比べて、工程段階を顕著に短縮しながら、同時に向上した収率で前記化合物１－１を製造できることが分かる。
【0234】
さらに、前記実施例２の製造方法は、比較例２の製造方法とは異なって高価な試薬を使用せず、カラム精製を最小化して、１０ｋｇ以上の産業化レベルで化合物１－１を製造できることを示す。したがって、前記実施例により製造された化合物１－１は、最終化合物である前記化学式１で表される化合物の製造のために大量に生産供給できる。
【国際調査報告】