特表 2024-546984 好中球エキソサイトーシス阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-26

(54)【発明の名称】好中球エキソサイトーシス阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 249/08 20060101AFI20241219BHJP

   A61K 9/51 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 47/28 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 47/69 20170101ALI20241219BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20241219BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20241219BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20241219BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20241219BHJP

   C07D 403/10 20060101ALI20241219BHJP

   C07K 14/00 20060101ALN20241219BHJP

【ＦＩ】

C07D249/08 520

A61K9/51

A61K9/16

A61K47/24

A61K47/28

A61K9/127

A61K47/69

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P29/00

A61P37/02

A61P11/00

A61P1/04

A61P17/00

A61P13/12

A61K31/4196

C07D403/06 CSP

A61K31/454

C07D403/14

C07D403/10

C07K14/00 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024536085

(86)(22)【出願日】2022-12-15

(85)【翻訳文提出日】2024-08-08

(86)【国際出願番号】 IL2022051340

(87)【国際公開番号】W WO2023112038

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】63/289,771

(32)【優先日】2021-12-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524226357

【氏名又は名称】イミュニクス ファーマ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ドラモンド，ダリル シー

(72)【発明者】

【氏名】サルペーター，セス ジョナ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA19

4C076AA31

4C076AA65

4C076BB01

4C076BB11

4C076BB13

4C076BB16

4C076BB29

4C076CC04

4C076CC07

4C076CC15

4C076CC16

4C076CC17

4C076CC27

4C076DD63H

4C076DD70H

4C076EE41

4C076FF21

4C076FF36

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC60

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA38

4C086MA41

4C086MA52

4C086MA60

4C086MA65

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZA68

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZC41

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045EA20

4H045FA50

(57)【要約】

本発明は、化合物およびそれを含む組成物に関する。さらに、好中球関連疾患または状態の処置および予防を必要とする対象における好中球関連疾患または状態の処置および予防などのための使用方法も提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

任意の立体異性体またはその塩を含む化合物であって、前記化合物が、式Ｉ：

【化1】

または、式：

【化2】

（式中：
Ａは、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、線状もしくは分岐Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、置換もしくは非置換の線状もしくは分岐Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、１つ以上の炭素環を含む任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、１つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環またはそれらの組み合わせを表し；
Ｙは、存在しないか、またはＮ、ＮＨ、ＮＲ^１、ＣＨ、ＨＣＲ^１、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＨおよびＯからなる群から選択され；
ｎは、０～５の整数であり；
Ｘは、水素であるか、またはハロ基、メチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、アルコキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選択される置換基を表し；
各Ｒは、独立して存在しないか、または１つ以上の置換基を表し、それぞれ独立して、メチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、ハロ、オキソ、－ＮＯ_２、アミノ、ヒドロキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＲ’_２、－ＣＮＮＲ’_２、－ＣＳＮＲ’_２、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＣＯＮＨ－ＮＨ_２、－ＮＨＣＯＲ、－ＮＨＣＳＲ、－ＮＨＣＮＲ、－ＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、－ＮＣ（＝Ｓ）ＯＲ’、－ＮＣ（＝Ｓ）ＮＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯＲ’、－ＳＲ’、－ＳＯ_２ＯＲ’、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、－ＮＨＮＲ’_２、－ＮＮＲ’、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＲ’Ｒ’、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＮＲ’_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＳＲ’、－ＣＯＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＯＣＯＲ、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’、またはそれらの組み合わせのいずれか１つを含み；各Ｒ’は、独立して水素を表すか、または価数によって許容される場合、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、またはそれらの任意の組み合わせを含む群から選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素、酸素、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基、任意に置換された線状もしくは分岐Ｃ_１－Ｃ_２０アミノアルキル基、任意に１つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換された線状、分岐もしくは環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_２０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_２０ハロアルキル基、任意に１つ以上の複素環を含む脂肪族線状もしくは分岐Ｃ_３－Ｃ_２０アミノアルキル基を含む群から選択されるか、またはＲ^１およびＹは、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されるか、またはＲ^１およびＲ^２は、任意に１つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されるか、またはそれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ^３は、水素であるか、または存在しないか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、チオアルコキシ基、チオアルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和環、二環式脂肪族環、それらの任意の組み合わせを表し、またはＲ^３およびＡは、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続され；または、Ｒ^３およびＹは、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続され、
Ｒ^４は、存在しないか、水素であるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、もしくはそれらの組み合わせを表し、またはＲ^３およびＲ^４は、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されている）によって表される、化合物。

【請求項2】

Ｒ^１およびＲ^２が、酸素である場合、ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記化合物が、式ＩＩａ：

【化3】

または式ＩＩｂ：

【化4】

（式中：
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素を含む群から選択されるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環またはそれらの任意の組み合わせを表し；
ｎは、０～５の範囲の整数であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素を含む群から選択されるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、それらの任意の組み合わせを表すか、またはＲ^７およびＲ^８は、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されている）によって表される、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

前記化合物が、式ＩＩＩａ：

【化5】

または式ＩＩＩｂ：

【化6】

によって表される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

前記化合物が、式：

【化7】

（式中、Ａは、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、線状または分岐Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、１つ以上の炭素環を含む任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、線状または分岐Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、線状または分岐鎖の置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基を含む群から選択され、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素、任意に１つ以上の窒素原子を含む任意に置換された線状、分岐または環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換された線状または分岐Ｃ_５－Ｃ_２０アルキル－アミノアルキル基；１つ以上の窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、および環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている、線状、分岐または環式Ｃ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基を含む群から選択され、またはＲ^１およびＲ^２は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、および環式もしくは非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基、またはそれらの任意の組み合わせから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された１つ以上の４～８員環を形成するように相互接続されており；Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、１つ以上の窒素原子を含む分岐または環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換された線状または分岐Ｃ_５－Ｃ_２０アルキル－アミノアルキル基；１つ以上の窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、および環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている、線状、分岐または環式Ｃ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基のいずれか１つである）によって表される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

前記化合物が、式ＩＶａ：

【化8】

または式ＩＶｂ：

【化9】

（式中：
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素を含む群から選択されるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、それらの任意の組み合わせを表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、１つ以上の任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続され；
ｍは、０～７の範囲の整数であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素を含む群から選択されるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、それらの任意の組み合わせを表すか、または、Ｒ^１１およびＲ^１２は、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されている）によって表される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

前記化合物が、式：

【化10】

、または式：

【化11】

（式中、ｎは、１～３であり；各Ｙは、独立してＣＨＲ’^１またはＮＲ’^１であり；Ｒ’^１は、存在しないか、または１つ以上の置換基であって、それぞれ任意に１つ以上の窒素原子を含む任意に置換された線状、分岐もしくは環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換された線状もしくは分岐Ｃ_５－Ｃ_２０アルキル－アミノアルキル基；１つ以上の窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式もしくは非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、および環式もしくは非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている、線状、分岐もしくは環式Ｃ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基；ハロ、オキソ、－ＮＯ_２、アミノ、ヒドロキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＲ’_２、－ＣＮＮＲ’_２、－ＣＳＮＲ’_２、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＣＯＮＨ－ＮＨ_２、－ＮＨＣＯＲ、－ＮＨＣＳＲ、－ＮＨＣＮＲ、－ＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、－ＮＣ（＝Ｓ）ＯＲ’、－ＮＣ（＝Ｓ）ＮＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯＲ’、－ＳＲ’、－ＳＯ_２ＯＲ’、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、－ＮＨＮＲ’_２、－ＮＮＲ’、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＲ’Ｒ’、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＮＲ’_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＳＲ’、－ＣＯＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＯＣＯＲ、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’、またはそれらの組み合わせを含む群から独立して選択される置換基を表し；各Ｒ’は、独立して水素を表すか、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、またはそれらの組み合わせを含む群から選択される）によって表される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ａが、ｔｅｒｔ－ブチルである、請求項５～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

前記化合物が、式：

【化12】

によって表される、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ’^１が、存在しないか、または１つ以上の置換基であって、それぞれ１つ以上の窒素原子を含む任意に置換された環式Ｃ_５－Ｃ_６脂肪族環；任意に置換された線状、分岐または環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；１つ以上の窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基および環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている、線状、分岐または環式Ｃ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基；ハロ、オキソ、－ＮＯ_２、アミノ、ヒドロキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＮＨ_２を含む群から独立して選択される置換基を表す、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ’^１が、１つ以上の窒素原子を含む任意に置換された環式Ｃ_５－Ｃ_６脂肪族環であり、前記任意に置換された環式Ｃ_５－Ｃ_６脂肪族環が、窒素原子を介して結合している、請求項９または１０に記載の化合物。

【請求項12】

前記化合物が、

【化13】

および

【化14】

からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

前記化合物が、その任意のシスまたはトランス異性体を含む、Ｔ１、Ｔ３およびＴ４からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

前記化合物が、Ｔ３である、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

前記化合物が、Ｚ異性体である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

コアおよびシェルを含むナノ粒子であって、前記シェルが、脂質層を含み、前記コアが、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物を含む、ナノ粒子。

【請求項17】

前記脂質層が、リン脂質およびステロールを含む、請求項１６に記載のナノ粒子。

【請求項18】

前記ナノ粒子が、リポソームまたはミセルの形態である、請求項１６または１７に記載のナノ粒子。

【請求項19】

前記ナノ粒子が、５０ナノメートル（ｎｍ）～５００ｎｍのサイズを特徴とする、請求項１６～１８のいずれか一項に記載のナノ粒子。

【請求項20】

配列番号１～１３から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドをさらに含む、請求項１６～１９のいずれか一項に記載のナノ粒子。

【請求項21】

配列番号９のアミノ酸配列を含むペプチドを含む、請求項２０に記載のナノ粒子。

【請求項22】

前記ペプチドが、前記シェルの外側に結合している、請求項２０または２１に記載のナノ粒子。

【請求項23】

前記ペプチドが、前記シェルの外側に共有結合的にコンジュゲートされている、請求項２２に記載のナノ粒子。

【請求項24】

前記ペプチドが、チオール－マレイミド反応によって前記シェル中のマレイミドにコンジュゲートされたＣ末端システイン残基をさらに含む、請求項２２または２３に記載のナノ粒子。

【請求項25】

医薬組成物であって、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物または請求項１６～２４のいずれか一項に記載のナノ粒子と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。

【請求項26】

好中球関連疾患または状態の処置に使用するための、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

罹患または損傷した組織または部位への好中球の蓄積に関連する疾患または状態の処置に使用するための、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。

【請求項28】

前記疾患または状態が、癌、炎症性疾患または状態および炎症性自己免疫疾患または状態からなる群から選択される、請求項２６または２７に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記疾患または状態が、炎症性疾患または状態である、請求項２８に記載の医薬組成物。

【請求項30】

前記炎症性疾患または状態が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、腹膜炎、および炎症性皮膚障害または疾患から選択される、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。

【請求項31】

前記炎症性疾患または状態が、ＩＢＤである、請求項３０に記載の医薬組成物。

【請求項32】

前記疾患または状態が、癌である、請求項２８に記載の医薬組成物。

【請求項33】

前記癌が、腎臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）および頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）からなる群から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。

【請求項34】

前記癌が、腎臓癌であり、任意に前記腎臓癌が、腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。

【請求項35】

全身投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、直腸投与、経口投与、腫瘍内投与、および炎症部位への局所投与のうちの少なくとも１つのために製剤化される、請求項２５～３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項36】

好中球関連疾患または状態の処置を必要とする対象において好中球関連疾患または状態を処置する方法であって、請求項２５～３５のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項37】

前記疾患または状態が、癌、炎症性疾患または状態、および炎症性自己免疫疾患または状態からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記疾患または状態が、炎症性疾患または状態である、請求項３６または３７に記載の方法。

【請求項39】

前記炎症性疾患または状態が、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、および腹膜炎から選択される、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記炎症性疾患または状態が、ＩＢＤである、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記疾患または状態が、癌であり、任意に前記癌が、腎臓癌である、請求項３７に記載の方法。

【請求項42】

前記疾患または状態が、炎症性皮膚疾患である、請求項３８に記載の方法。

【請求項43】

前記投与することが、全身投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、直腸投与、経口投与、腫瘍内投与、および炎症部位への局所投与のいずれか１つを含む、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／２８９，７７１号の優先権の利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

電子配列表の参照
電子配列表（ＩＭＵＸ－Ｐ－００３－ＰＣＴ ＳＱＬ．ｘｍｌ、サイズ：１２，９７０バイトおよび作成日：２０２２年１２月１１日）の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0003】

本発明は、好中球病理の分野におけるものである。

【背景技術】

【0004】

好中球は、広範囲の感染性、炎症性および自己免疫性の状態、ならびに癌における強力なエフェクター細胞である。ある特定の例では、細胞傷害性炎症を引き起こす細胞としての好中球の自然な役割は、有害な結果をもたらす可能性がある。制御されない好中球分泌は、大きな危険となる。過剰な好中球媒介性組織損傷を特徴とする疾患は、好中球エフェクター機能を一時的に阻害することができるが、好中球細胞死および好中球減少症を引き起こさない治療薬を必要とする。好中球を死滅させずにエフェクター機能を阻害する必要性のバランスをとることができる治療法が大いに必要とされている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、本明細書に開示される式のいずれか１つによって表される化合物を提供する。化合物を含む組成物および化合物を含むナノ粒子も提供される。好中球関連疾患または状態を処置する方法も提供される。

【0006】

第１の態様によれば、本明細書に提供される式のいずれか１つによって表される化合物が提供される。

【0007】

別の態様によれば、任意の立体異性体またはその塩を含む化合物が提供され、化合物は、式Ｉ：

【化1】

（Ｉ）
または、式：

【化2】

（式中：
Ａは、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、線状もしくは分岐Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、置換もしくは非置換の線状もしくは分岐Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、１つ以上の炭素環を含む任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、１つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、またはそれらの組み合わせを表し；
Ｙは、存在しないか、またはＮ、ＮＨ、ＮＲ^１、ＣＨ、ＨＣＲ^１、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＨ、およびＯからなる群から選択され；
ｎは、０～５の整数であり；
Ｘは、水素であるか、またはハロ基、メチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、およびヒドロキシ基からなる群から選択される置換基を表し；
各Ｒは、独立して存在しないか、または１つ以上の置換基を表し、それぞれ独立して、メチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、ハロ、オキソ、－ＮＯ_２、アミノ、ヒドロキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＲ’_２、－ＣＮＮＲ’_２、－ＣＳＮＲ’_２、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＣＯＮＨ－ＮＨ_２、－ＮＨＣＯＲ、－ＮＨＣＳＲ、－ＮＨＣＮＲ、－ＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、－ＮＣ（＝Ｓ）ＯＲ’、－ＮＣ（＝Ｓ）ＮＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯＲ’、－ＳＲ’、－ＳＯ_２ＯＲ’、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、－ＮＨＮＲ’_２、－ＮＮＲ’、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＲ’Ｒ’、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＮＲ’_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＳＲ’、－ＣＯＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＯＣＯＲ、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’、またはそれらの組み合わせのいずれか１つを含み；各Ｒ’は、独立して水素を表すか、または価数によって許容される場合、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、またはそれらの任意の組み合わせを含む群から選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素、酸素、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基、任意に置換された線状もしくは分岐Ｃ_１－Ｃ_２０アミノアルキル基、任意に１つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換された線状、分岐もしくは環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_２０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_２０ハロアルキル基、任意に１つ以上の複素環を含む脂肪族線状もしくは分岐Ｃ_３－Ｃ_２０アミノアルキル基を含む群から選択されるか、またはＲ^１およびＹは、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されるか、またはＲ^１およびＲ^２は、任意に１つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されるか、またはそれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ^３は、水素であるか、または存在しないか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、チオアルコキシ基、チオアルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和環、二環式脂肪族環、それらの任意の組み合わせを表し、またはＲ^３およびＡは、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続され；または、Ｒ^３およびＹは、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続され、
Ｒ^４は、存在しないか、水素であるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、もしくはそれらの組み合わせを表し、またはＲ^３およびＲ^４は、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されている）によって表される。

【0008】

いくつかの実施形態によれば、Ｒ^１およびＲ^２が酸素である場合、ＹはＮである。

【0009】

いくつかの実施形態によれば、化合物は、式ＩＩａ：

【化3】

または式ＩＩｂ：

【化4】

（式中、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素を含む群から選択されるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、またはそれらの任意の組み合わせを表し；
ｎは、０～５の範囲の整数であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素を含む群から選択されるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、それらの任意の組み合わせを表すか、またはＲ^７およびＲ^８は、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されている）によって表される。

【0010】

いくつかの実施形態によれば、化合物は、式ＩＩＩａ：

【化5】

または式ＩＩＩｂ：

【化6】

によって表される。

【0011】

いくつかの実施形態によれば、化合物は、式：

【化7】

（式中、Ａは、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、線状または分岐Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、１つ以上の炭素環を含む任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、線状または分岐Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、線状または分岐鎖の置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基を含む群から選択され、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素、任意に１つ以上の窒素原子を含む任意に置換された線状、分岐または環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換された線状または分岐Ｃ_５－Ｃ_２０アルキル－アミノアルキル基；１つ以上の窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、および環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている、線状、分岐または環式Ｃ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基を含む群から選択され、またはＲ^１およびＲ^２は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、および環式もしくは非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基、またはそれらの任意の組み合わせから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された１つ以上の４～８員環を形成するように相互接続されており；Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、１つ以上の窒素原子を含む分岐または環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換された線状または分岐Ｃ_５－Ｃ_２０アルキル－アミノアルキル基；１つ以上の窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、および環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている、線状、分岐または環式Ｃ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基のいずれか１つである）によって表される。

【0012】

いくつかの実施形態によれば、化合物は、式ＩＶａ：

【化8】

または式ＩＶｂ：

【化9】

（式中、
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素を含む群から選択されるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、それらの任意の組み合わせを表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、１つ以上の任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続され；
ｍは、０～７の範囲の整数であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素を含む群から選択されるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、それらの任意の組み合わせを表すか、または、Ｒ^１１およびＲ^１２は、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されている）によって表される。

【0013】

いくつかの実施形態によれば、化合物は、式：

【化10】

、または式：

【化11】

（式中、ｎは、１～３であり；各Ｙは、独立してＣＨＲ’^１またはＮＲ’^１であり；Ｒ’^１は、存在しないか、または１つ以上の置換基であって、それぞれ任意に１つ以上の窒素原子を含む任意に置換された線状、分岐もしくは環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換された線状もしくは分岐Ｃ_５－Ｃ_２０アルキル－アミノアルキル基；１つ以上の窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式もしくは非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、および環式もしくは非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている、線状、分岐もしくは環式Ｃ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基；ハロ、オキソ、－ＮＯ_２、アミノ、ヒドロキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＲ’_２、－ＣＮＮＲ’_２、－ＣＳＮＲ’_２、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＣＯＮＨ－ＮＨ_２、－ＮＨＣＯＲ、－ＮＨＣＳＲ、－ＮＨＣＮＲ、－ＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、－ＮＣ（＝Ｓ）ＯＲ’、－ＮＣ（＝Ｓ）ＮＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯＲ’、－ＳＲ’、－ＳＯ_２ＯＲ’、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、－ＮＨＮＲ’_２、－ＮＮＲ’、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＲ’Ｒ’、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＮＲ’_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＳＲ’、－ＣＯＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＯＣＯＲ、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’、またはそれらの組み合わせを含む群から独立して選択される置換基を表し；各Ｒ’は、独立して水素を表すか、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、またはそれらの組み合わせを含む群から選択される）によって表される。

【0014】

いくつかの実施形態によれば、Ａは、ｔｅｒｔ－ブチルである。

【0015】

いくつかの実施形態によれば、化合物は、式：

【化12】

によって表される。

【0016】

いくつかの実施形態によれば、Ｒ’^１は、存在しないか、または１つ以上の置換基であって、それぞれ１つ以上の窒素原子を含む任意に置換された環式Ｃ_５－Ｃ_６脂肪族環；任意に置換された線状、分岐または環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；１つ以上の窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基および環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている、線状、分岐または環式Ｃ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基；ハロ、オキソ、－ＮＯ_２、アミノ、ヒドロキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＮＨ_２を含む群から独立して選択される置換基を表す。

【0017】

いくつかの実施形態によれば、Ｒ’^１は、１つ以上の窒素原子を含む任意に置換された環式Ｃ_５－Ｃ_６脂肪族環であり、任意に置換された環式Ｃ_５－Ｃ_６脂肪族環は、窒素原子を介して結合している。

【0018】

いくつかの実施形態によれば、化合物は、

【化13】

および

【化14】

からなる群から選択される。

【0019】

いくつかの実施形態によれば、化合物は、その任意のシスまたはトランス異性体を含むＴ１、Ｔ３およびＴ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態によれば、化合物は、Ｔ１、Ｔ３、およびＴ４からなる群から選択される。

【0020】

いくつかの実施形態によれば、化合物は、Ｔ３である。

【0021】

いくつかの実施形態によれば、化合物は、Ｚ異性体である。

【0022】

別の態様によれば、コアおよびシェルを含むナノ粒子が提供され、シェルは脂質層を含み、コアは本発明の化合物を含む。

【0023】

いくつかの実施形態によれば、脂質層は、リン脂質およびステロールを含む。

【0024】

いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子は、リポソームまたはミセルの形態である。

【0025】

いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子は、５０ナノメートル（ｎｍ）～５００ｎｍのサイズを特徴とする。

【0026】

いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子は、配列番号１～１３から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドをさらに含む。

【0027】

いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子は、配列番号９を含む。

【0028】

いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（Ｄｏａ）残基にコンジュゲートされる。

【0029】

いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子は、配列番号１～１３から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも４つのペプチドを含む分岐足場を含むペプチド多量体を含む。

【0030】

いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、シェルの外側に結合している。

【0031】

いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、シェルの外側に共有結合的にコンジュゲートされる。

【0032】

いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、チオール－マレイミド反応によって、シェル中のマレイミドにコンジュゲートされたＣ末端システイン残基をさらに含む。

【0033】

別の態様によれば、本発明の化合物または本発明のナノ粒子と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物が提供される。

【0034】

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、好中球関連疾患または状態の処置に使用するためのものである。

【0035】

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、罹患または損傷した組織または部位への好中球の蓄積に関連する疾患または状態の処置に使用するためのものである。

【0036】

いくつかの実施形態によれば、疾患または状態は、癌、炎症性疾患または状態、および炎症性自己免疫疾患または状態からなる群から選択される。

【0037】

いくつかの実施形態によれば、疾患または状態は、炎症性疾患または状態である。

【0038】

いくつかの実施形態によれば、炎症性疾患または状態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、腹膜炎、および炎症性皮膚障害または疾患から選択される。

【0039】

いくつかの実施形態によれば、炎症性疾患または状態は、ＩＢＤである。

【0040】

いくつかの実施形態によれば、疾患または状態は、癌である。

【0041】

いくつかの実施形態によれば、癌は、腎臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、および頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）からなる群から選択される。

【0042】

いくつかの実施形態によれば、癌は、腎臓癌である。いくつかの実施形態によれば、腎臓癌は、腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む。

【0043】

いくつかの実施形態によれば、組成物は、全身投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、直腸投与、経口投与、腫瘍内投与、および炎症部位への局所投与のうちの少なくとも１つのために製剤化される。

【0044】

別の態様によれば、好中球関連疾患または状態の処置を必要とする対象において好中球関連疾患または状態を処置する方法であって、本発明の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0045】

いくつかの実施形態によれば、疾患または状態は、癌、炎症性疾患または状態、および炎症性自己免疫疾患または状態からなる群から選択される。

【0046】

いくつかの実施形態によれば、疾患または状態は、炎症性疾患または状態である。

【0047】

いくつかの実施形態によれば、炎症性疾患または状態は、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、および腹膜炎から選択される。

【0048】

いくつかの実施形態によれば、炎症性疾患または状態は、ＩＢＤである。

【0049】

いくつかの実施形態によれば、疾患または状態は、癌である。いくつかの実施形態によれば、癌は、腎臓癌である。

【0050】

いくつかの実施形態によれば、疾患または状態は、炎症性皮膚状態である。

【0051】

いくつかの実施形態によれば、投与することは、全身投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、直腸投与、経口投与、腫瘍内投与、および炎症部位への局所投与のいずれか１つを含む。

【0052】

他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および／または科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法および材料と類似または同等の方法および材料を本発明の実施形態の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法および／または材料を以下に記載する。矛盾する場合、定義を含む特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は、例示にすぎず、必ずしも限定することを意図するものではない。

【0053】

本発明のさらなる実施形態および適用可能性の全範囲は、以下に与えられる詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、本発明の趣旨および範囲内の様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになるので、単なる例示として与えられていることを理解されたい。

【図面の簡単な説明】

【0054】

【図1】化合物Ｔ１～Ｔ７の化学構造の画像である。

【図2A】刺激されたヒト好中球の脱顆粒プロセスに対する、Ｅ異性体およびＺ異性体の両方における化合物Ｔ１、Ｔ３およびＴ４の効果を示す棒グラフである。

【図2B】刺激されたマウス好中球の脱顆粒プロセスに対する、Ｅ異性体およびＺ異性体の両方における化合物Ｔ１、Ｔ３およびＴ４の効果を示す棒グラフである。脱顆粒のマーカーであるＣＤ１１ｂの平均蛍光強度（ＭＦＩ）が提供される。ＭＦＩレベルを、対照のＰＭＡ刺激後の蛍光に対して正規化する。

【図3A】刺激されたヒト好中球による活性酸素種（ＲＯＳ）産生に対する、Ｅ異性体およびＺ異性体の両方における化合物Ｔ１、Ｔ３およびＴ４の効果を示す棒グラフである。

【図3B】刺激されたマウス好中球による活性酸素種（ＲＯＳ）産生に対する、Ｅ異性体およびＺ異性体の両方における化合物Ｔ１、Ｔ３およびＴ４の効果を示す棒グラフである。

【図4】ＰＭＡによって誘導された好中球ＮＥＴｏｓｉｓに対するＴ１およびＴ３化合物の効果を示す線グラフである。ステラジン（Ｓｔｅ）は、以前に同定された好中球ＲＯＳ阻害剤であり、陽性対照として使用される。

【図5】ＬＰＳ誘導性炎症に対するＴ３のインビボ効果を示す棒グラフである。遊離化合物Ｔ３、リポソーム内に組み込まれたＴ３および標的化リポソーム内に組み込まれたＴ３（ＴＥＮＮ－Ｔ３）を、ＬＰＳ刺激後の表面好中球ＣＤ１１ｂレベルに対するそれらの効果について試験した。ＣＤ１１ｂ染色のＭＦＩを、ＬＰＳ刺激後の好中球ＣＤ１１ｂレベルに対して正規化した。＊＊＊ｐ＜０．００１。

【図6A】：様々な製剤中のＴ３および空の標的化ナノ粒子（ＴＥＮＮ）で処置したＤＳＳ大腸炎モデルマウスの結腸長の棒グラフである。

【図6B】（上）健常対照マウスおよびＴＥＮＮ－Ｔ３投与ありおよびなしのＤＳＳ処置大腸炎マウス由来の結腸におけるＲＯＳレベルを表す発光の顕微鏡写真である。白い矢印は、正の発光シグナルを指す。（下）発光の棒グラフ定量化である。ＤＳＳ処置マウスにおける発光は、対照（ＤＳＳ処置なし）と比較して増加するが、ＴＥＮＮ－Ｔ３は、ＲＯＳレベルを低下させる。

【図6C】様々な濃度のＴＥＮＮ－Ｔ３で処置したＤＳＳ大腸炎モデルマウスにおける結腸長の棒グラフである。シクロスポリンＡ（Ｃｙｃｌｏ）を陽性対照として使用した。

【図7】ＲＥＮＣＡ注射Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおける腫瘍成長の線グラフである。注射の２週間後（０日目）、腫瘍が１００ｍｍ^３に達したら、マウスを、陽性対照としてのＴＥＮＮ－Ｔ３または抗ＰＤ－Ｌ１抗体で処置した。腫瘍サイズを１日おきに測定した（各群Ｎ＝６）。０日目に、各マウスの腫瘍サイズをその元の腫瘍サイズに対して正規化した。腫瘍成長速度は、０日目のサイズの百分率として与えられる。したがって、０日目に、すべてのマウスを１００％の腫瘍サイズでプロットする。

【図8A】化合物Ｔ１の産生のための合成機構の概要である。

【図8B】化合物Ｔ１の産生のための合成機構の概要である。

【図8C】式ＩＶの化合物の産生のための合成機構の概要である。

【図9A】化合物Ｔ３の産生のための合成機構の概要である。

【図9B】式ＩＩａ～ＩＩＩｃの化合物の産生のための合成機構の概要である。

【発明を実施するための形態】

【0055】

第１の態様により、本明細書に記載の式Ｉ～式ＩＶｂのいずれか１つによって表される化合物が提供される。

【0056】

別の態様により、本明細書に記載の式Ｉによって表される化合物が提供される。別の態様により、本明細書に記載の式ＩＩによって表される化合物が提供される。別の態様により、本明細書に記載の式ＩＩａによって表される化合物が提供される。別の態様により、本明細書に記載の式ＩＩｂによって表される化合物が提供される。別の態様により、本明細書に記載の式ＩＩＩによって表される化合物が提供される。別の態様により、本明細書に記載の式ＩＩＩａによって表される化合物が提供される。別の態様により、本明細書に記載の式ＩＩＩｂによって表される化合物が提供される。別の態様により、本明細書に記載の式ＩＩＩｃによって表される化合物が提供される。別の態様により、本明細書に記載の式ＩＶによって表される化合物が提供される。別の態様により、本明細書に記載の式ＩＶａによって表される化合物が提供される。別の態様により、本明細書に記載の式ＩＶｂによって表される化合物が提供される。別の態様により、図１に提供される化合物が提供される。

【0057】

別の態様により、本発明の化合物を含むナノ粒子が提供される。

【0058】

別の態様により、本発明の化合物を含む組成物が提供される。別の態様により、本発明のナノ粒子を含む組成物が提供される。

【0059】

別の態様により、本発明の化合物を投与し、それにより疾患または状態を処置することを含む、疾患または状態を処置、予防または改善する方法が提供される。

【0060】

別の態様により、本発明の医薬組成物を投与し、それにより疾患または状態を処置することを含む、疾患または状態を処置、予防または改善する方法が提供される。

【0061】

別の態様により、疾患または状態の処置、予防または改善に使用するための本発明の化合物または組成物が提供される。

【0062】

化合物
いくつかの実施形態によれば、本発明は、任意の立体異性体および／またはその任意の塩を含む化合物を提供し、化合物は、式Ｉ：

【化15】

または式：

【化16】

（式中、Ａは、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、線状または分岐Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、置換または非置換の線状または分岐Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、１つ以上の炭素環を含む任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、１つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和環、脂肪族環、脂肪族環、またはそれらの組み合わせを表し；ｎは０～５の整数であり；Ｙは存在しないか、またはＮ、ＮＨ、ＮＲ^１、ＨＣＲ^１、ＣＨ_２、Ｃ（Ｒ^１）_２、ＣＨ、Ｓ、ＳＨおよびＯからなる群から選択され；Ｘは、水素であるか、またはハロ基、メチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、アルコキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選択される置換基を表し；各Ｒは、独立して存在しないか、または１つ以上の置換基を表し、それぞれ独立して、メチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、ハロ、オキソ、－ＮＯ_２、アミノ、ヒドロキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＲ’_２、－ＣＮＮＲ’_２、－ＣＳＮＲ’_２、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＣＯＮＨ－ＮＨ_２、－ＮＨＣＯＲ、－ＮＨＣＳＲ、－ＮＨＣＮＲ、－ＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、－ＮＣ（＝Ｓ）ＯＲ’、－ＮＣ（＝Ｓ）ＮＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯＲ’、－ＳＲ’、－ＳＯ_２ＯＲ’、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、－ＮＨＮＲ’_２、－ＮＮＲ’、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＲ’Ｒ’、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＮＲ’_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＳＲ’、－ＣＯＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＯＣＯＲ、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’、またはそれらの組み合わせのいずれか１つを含み；各Ｒ’は、独立して水素を表すか、または価数によって許容される場合、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヒドロキシアルキル、またはそれらの任意の組み合わせを含む群から選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素、酸素、Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基、任意に置換された線状または分岐Ｃ_１－Ｃ_２０アミノアルキル基、任意に１つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換された線状、分岐または環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_２０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_２０ハロアルキル基、任意に１つ以上の複素環を含む脂肪族線状または分岐Ｃ_３－Ｃ_２０アミノアルキル基を含む群から選択されるか、またはＲ^１およびＹは、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されるか、またはＲ^１およびＲ^２は、任意に１つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されるか、またはそれらの任意の組み合わせであり；Ｒ^３は、存在せず、水素であり、メチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、チオアルコキシ基、チオアルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香環、脂肪族不飽和環を表し、二環式脂肪族環、それらの任意の組み合わせを表し、またはＲ^３およびＹは、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続され；または、Ｒ^３およびＡは、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続され；Ｒ^４は、存在しないか、水素であるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、もしくはそれらの組み合わせを表すか、またはＲ^３およびＲ^４は、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されている）によって表される。

【0063】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素であるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、チオアルコキシ基、チオアルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、脂肪族不飽和環、二環式脂肪族環、それらの任意の組み合わせを表す。いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＡは、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続される。

【0064】

いくつかの実施形態では、Ｙが存在しない場合、Ｒ^３およびＲ^４は存在しない。

【0065】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２が酸素である場合、ＹはＮである。

【0066】

いくつかの実施形態によれば、本発明は、式ＩＩａまたはＩＩｂによって表される化合物（その任意の立体異性体を含む）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩａ：

【化17】

または式ＩＩｂ：

【化18】

（式中、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素を含む群から選択されるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、またはそれらの任意の組み合わせを表し；ｎは、０～５の範囲の整数であり；Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素を含む群から選択されるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、それらの任意の組み合わせを表すか、または、Ｒ^７およびＲ^８は、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されている）によって表される。いくつかの実施形態では、ｎは、０～４、０～３または０～２の範囲の整数である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、３、４または５である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0067】

いくつかの実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂによって表される化合物（その任意の立体異性体を含む）を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩａ：

【化19】

または式ＩＩＩｂ：

【化20】

（式中、ｎ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は本明細書の上に記載される通りである）によって表される。

【0068】

いくつかの実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩｃによって表される化合物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩｃ：

【化21】

（式中、Ｒ^１３は水素であるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、またはそれらの任意の組み合わせを表し、Ｒ^６は本明細書の上に記載される通りである）によって表される。

【0069】

いくつかの実施形態によれば、本発明は、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂによって表される化合物（その任意の立体異性体を含む）を提供する。いくつかの実施形態によれば、化合物は、式ＩＶ：

【化22】

（式中、Ａは、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、線状または分岐Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、１つ以上の炭素環を含む任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、線状または分岐Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、線状または分岐鎖の置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基を含む群から選択され、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素、任意に１つ以上の窒素原子を含む任意に置換された線状、分岐または環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換された線状または分岐Ｃ_５－Ｃ_２０アルキル－アミノアルキル基；１つ以上の窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、および環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている、線状、分岐または環式Ｃ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基を含む群から選択され、またはＲ^１およびＲ^２は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、および環式もしくは非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基、またはそれらの任意の組み合わせから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された１つ以上の４～８員環を形成するように相互接続されており；Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、１つ以上の窒素原子を含む分岐または環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換された線状または分岐Ｃ_５－Ｃ_２０アルキル－アミノアルキル基；１つ以上の窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、および環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている、線状、分岐または環式Ｃ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基のいずれか１つである）によって表される。

【0070】

いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶによって表され、式中、Ａは、Ｃ２－Ｃ１０分岐または線状アルキルを表し、Ｒは、任意に存在せず、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、１つ以上の窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、および環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換された線状、分岐または環式Ｃ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶによって表され、式中、Ａは、Ｃ２－Ｃ１０分岐または線状アルキルを表し、Ｒは、任意に存在せず、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、１、２または３つの窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基および環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶによって表され、式中、Ａは、Ｃ２－Ｃ１０分岐または線状アルキルを表し、Ｒは、任意に存在せず、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは、１つ以上の脂肪族環を含む環式（例えば、多環式）Ｃ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基であり、各環は、１、２または３つの窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基および環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている。

【0071】

いくつかの実施形態では、「立体異性体」という用語は、化合物のシス異性体および／またはトランス異性体を包含する。

【0072】

いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶａ：

【化23】

または式ＩＶｂ：

【化24】

（式中：Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素を含む群から選択されるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、それらの任意の組み合わせを表すか、またはＲ^９およびＲ^１０は、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続され；ｍは、０～７の範囲の整数であり；Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素を含む群から選択されるか、またはメチル基、イソプロピル基、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、置換Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルヒドロキシ基、ハロ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アリル基、Ｃ_１－Ｃ_１０エーテル基、ビニル基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミド基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、二環式芳香族環、不飽和脂肪族環、二環式脂肪族環、それらの任意の組み合わせを表すか、または、Ｒ^１１およびＲ^１２は、任意に置換された４～８員環を形成するように相互接続されている）によって表される。いくつかの実施形態では、ｍは、０～６、０～５、０～４、０～３または０～２の範囲の整数である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、３、４、５、６または７である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0073】

いくつかの実施形態では、化合物は、式：

【化25】

（式中、ＡおよびＲは、本明細書に記載の通りであり、Ｒ’^１は、存在しないか、または１つ以上の置換基であって、それぞれ任意に１つ以上の窒素原子を含む任意に置換された線状、分岐もしくは環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２０アルキル基；任意に置換された線状もしくは分岐Ｃ_５－Ｃ_２０アルキル－アミノアルキル基；１つ以上の窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式もしくは非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、および環式もしくは非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている、線状、分岐もしくは環式Ｃ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基；ハロ、オキソ、－ＮＯ_２、アミノ、ヒドロキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＲ’_２、－ＣＮＮＲ’_２、－ＣＳＮＲ’_２、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＣＯＮＨ－ＮＨ_２、－ＮＨＣＯＲ、－ＮＨＣＳＲ、－ＮＨＣＮＲ、－ＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、－ＮＣ（＝Ｓ）ＯＲ’、－ＮＣ（＝Ｓ）ＮＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯＲ’、－ＳＲ’、－ＳＯ_２ＯＲ’、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、－ＮＨＮＲ’_２、－ＮＮＲ’、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＲ’Ｒ’、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＮＲ’_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＳＲ’、－ＣＯＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＯＣＯＲ、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’、またはそれらの組み合わせを含む群から独立して選択される置換基を表し；各Ｒ’は、独立して水素を表すか、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、またはそれらの組み合わせを含む群から選択される）によって表される。

【0074】

いくつかの実施形態では、化合物は、式：

【化26】

（式中、ｎは１～３であり、各Ｙは独立してＣＨＲ’^１またはＮＲ’^１であり、Ｒ’^１は本明細書に記載の通りである）によって表される。いくつかの実施形態では、最大２つのＹは、ＮＲ’^１である。いくつかの実施形態では、各Ｙは、ＣＨＲ’^１である。いくつかの実施形態では、Ａは、ｔｅｒｔ－ブチルである。

【0075】

いくつかの実施形態では、化合物は、式：

【化27】

（式中、ＲおよびＲ’^１は本明細書に記載の通りである）によって表される。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書の上に記載される通りであり、Ｒ’^１は、存在しないか、または１つ以上の窒素原子を含む任意に置換された環式Ｃ_５－Ｃ_６脂肪族環；任意に置換された線状、分岐または環式Ｃ_１－Ｃ_２０アルキル基；１つ以上の窒素原子を含み、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミノ基、および環式または非環式Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル基から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている、線状、分岐または環式Ｃ_５－Ｃ_２０アミノアルキル基；ハロ、オキソ、－ＮＯ_２、アミノ、ヒドロキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＮＨ_２を含む群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基を表す。いくつかの実施形態では、化合物は本明細書の上に記載される通りであり、Ｒ’^１は、１つ以上の窒素原子を含む任意に置換された環式Ｃ_５－Ｃ_６脂肪族環であり、前記任意に置換された環式Ｃ_５－Ｃ_６脂肪族環は、窒素原子を介して結合している。

【0076】

いくつかの実施形態では、化合物は、

【化28】

および

【化29】

（それらの任意の立体異性体を含む）からなる群から選択される。

【0077】

いくつかの実施形態では、化合物は、

【化30】

である。

【0078】

いくつかの実施形態では、化合物は、

【化31】

である。

【0079】

いくつかの実施形態では、化合物は、

【化32】

（Ｔ７）
である。

【0080】

いくつかの実施形態では、化合物は、

【化33】

である。

【0081】

いくつかの実施形態では、化合物は、

【化34】

である。

【0082】

いくつかの実施形態では、化合物は、

【化35】

（Ｔ３）
である。

【0083】

いくつかの実施形態では、化合物は、

【化36】

である。

【0084】

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｔ１、Ｔ２およびＴ４が選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物のＺ（またはシス）異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物のＥ（またはトランス）異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｔ１ Ｚ異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｔ１ Ｅ異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｔ３ Ｚ異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｔ３ Ｅ異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｔ４ Ｚ異性体である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｔ４ Ｅ異性体である。ＺおよびＥ異性体は、炭素環の外側に見られる炭素－炭素二重結合を指すことが当業者によって理解されるであろう。Ｔ１～Ｔ７のそれぞれは、炭素環の外側にある炭素－炭素二重結合を１つのみ含有する。

【0085】

ここで、化合物Ｔ１の産生のための２つの異なる合成機構を提供する図８Ａおよび図８Ｂを参照する。これらの機構の両方を使用して、実質的に純粋なＺまたはＥ異性体をもたらすように液体クロマトグラフィー（例えば、当技術分野で周知のキラル液体クロマトグラフィーカラムを使用することによって）によって分離することができるＺ異性体とＥ異性体との混合物として、両方がＴ１化合物を作り出すことができる。

【0086】

図８Ｃは、式ＩＶの化合物の産生のための一般的な合成機構を提供する。各合成工程の例示的な反応条件を本明細書の下に提供する。
工程１：１（１当量）、２（１．０５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０５当量）、アセトン、還流、１８時間。
工程２：４（１当量）、１６（１．５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２当量）、ＣｕＩ（０．１当量）、ＤＭＳＯ、８０℃、２０時間。
工程３は、図８Ｂに示すように実行される。
工程４：１４（１当量）、Ｍｅ_２ＮＨ．ＨＣｌ（２当量）、ＭｅＯＨ、還流、１８時間
工程５：１５（１当量）、Ｈ_２（１気圧）、ＰｔＯ_２（１０％ｗ／ｗ）、ＨＣｌ（１２Ｍ／Ｈ_２Ｏ、１８当量）、ＭｅＯＨ、室温、６時間。

【0087】

化合物Ｔ３の産生のための合成機構を提供する図９Ａも参照する。Ｚ異性体およびＥ異性体の両方を（ＩＮＴ－１段階で）産生し、次いで、液体クロマトグラフィー（例えば、当技術分野で周知のキラル液体クロマトグラフィーカラムを使用することによって）によって分離して、ＩＮＴ－１の実質的に純粋なＺ異性体またはＥ異性体をもたらすことができる。Ｚ／Ｅ ＩＮＴ－１のそれぞれを、図９Ａに示される合成工程に従ってさらに反応させて、Ｔ３の実質的に純粋なＺまたはＥ異性体をもたらすことができる。

【0088】

図９Ｂは、式ＩＩａ～ＩＩＩｃの化合物の産生のための非限定的な一般的合成機構を提供する。各合成工程の例示的な反応条件を本明細書の下に提供する。

【0089】

工程１および２は、本明細書の上に記載されるように実行される。

【0090】

工程３．１４（１当量）、４－ブロモ－１－メチルピペリジン（１．１当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．６当量）、ジオキサン、１００℃、２０時間。

【0091】

工程４：ＮａＢｒ（０．１１当量）、ＤＭＦ、１５０℃、２４時間。

【0092】

いくつかの実施形態では、化合物は、好中球の機能または活性の阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、好中球エキソサイトーシス阻害剤である。いくつかの実施形態では、化合物は、好中球を阻害する。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、好中球活性化を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、好中球脱顆粒を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、好中球エキソサイトーシスを阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、活性酸素種（ＲＯＳ）産生を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ産生は、ＲＯＳ分泌である。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、好中球媒介性死滅を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、好中球媒介性細胞傷害を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、プロテアーゼ分泌を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、ＮＥＴ産生を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害してもＮＥＴ産生は阻害されない。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、炎症を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、ＳＹＴＬ１に対するＲＡＢ２７ａの結合を阻害する。Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－２７ａ（ＲＡＢ２７ａ）は、好中球エキソサイトーシスに必須の小型ＧＴＰアーゼである。シナプトタグミン様タンパク質１（ＳＹＴＬ１）は、ＪＦＣ１としても知られており、輸送、ドッキングおよびエキソサイトーシスを調節するＲａｂ２７ａエフェクターである。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｎｅｘｉｎｈｉｂ２０と少なくとも同程度に有効である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｎｅｘｉｎｈｉｂ２０よりも優れている。いくつかの実施形態では、化合物は、トリフルオペラジン（ステラジン）と少なくとも同程度に有効である。いくつかの実施形態では、化合物は、トリフルオロピペラジン（ステラジン）よりも優れている。

【0093】

ナノ粒子
いくつかの実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物を含むナノ粒子を提供する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、コアを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、シェルを含む。いくつかの実施形態では、コアは、シェルに面する。いくつかの実施形態では、シェルは、脂質層である。いくつかの実施形態では、コアは、水性である。いくつかの実施形態では、コアは、親水性である。いくつかの実施形態では、シェルは、脂質層を含み、コアは、本明細書の上に記載されるような化合物を含む。いくつかの実施形態では、脂質層は、リン脂質を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、シェル中にある。いくつかの実施形態では、化合物は、コア中にある。いくつかの実施形態では、化合物は、水性コアに溶解される。いくつかの実施形態では、化合物は、水溶液に溶解され、ナノ粒子に負荷される。いくつかの実施形態では、化合物は、水溶液に溶解され、コアに負荷される。いくつかの実施形態では、化合物の一部は、シェル中にあり、化合物の一部は、コア中にある。いくつかの実施形態では、化合物の疎水性部は、シェル中にある。いくつかの実施形態では、疎水性部は、疎水性部分である。いくつかの実施形態では、化合物の親水性部は、コア中にある。いくつかの実施形態では、親水性部は、親水性部分である。

【0094】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ナノ粒子に負荷される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ナノ粒子によって担持される（例えば、シェルとの相互作用によって）。

【0095】

いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、サブミクロンサイズの粒子である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、５０ｎｍ～５００ｎｍ、７０ｎｍ～５００ｎｍ、８０ｎｍ～５００ｎｍ、１００ｎｍ～５００ｎｍ、５０ｎｍ～２００ｎｍ、７０ｎｍ～２００ｎｍ、８０ｎｍ～２００ｎｍ、１００ｎｍ～２００ｎｍ、５０ｎｍ～１５０ｎｍ、７０ｎｍ～１５０ｎｍ、８０ｎｍ～１５０ｎｍ、１００ｎｍ～１５０ｎｍ、５０ｎｍ～１００ｎｍ、７０ｎｍ～１００ｎｍ、８０ｎｍ～１００ｎｍ、８０ｎｍ～１３０ｎｍ、９０ｎｍ～１５０ｎｍ、９０ｎｍ～１２０ｎｍ、１００ｎｍ～１３０ｎｍ、１３０ｎｍ～１５０ｎｍ、１５０ｎｍ～２００ｎｍ、２００ｎｍ～３００ｎｍ、８０ｎｍ～３００ｎｍ、５０ｎｍ～３００ｎｍ、５０ｎｍ～８０ｎｍ、８０ｎｍ～１５０ｎｍの粒度を特徴とし、その間の任意の範囲を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約１００ｎｍの平均サイズを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、７０～１５０ｎｍの平均サイズを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、１００～１５０ｎｍの平均サイズを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、８０～１００ｎｍの平均サイズを含む。ナノ粒子のサイズは、当技術分野で公知の任意の方法、例えば粒子の流体力学的直径を決定するための動的光散乱（ＤＬＳ）および正確な幾何学的ナノ粒子サイズを決定するための透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）によって決定することができる。

【0096】

いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子のサイズは、５０～１０００、１００～１０００、２００～１０００、２５０～１０００、３００～１０００、５００～１０００、６００～１０００、７００～１０００、５０～９００、１００～９００、２００～９００、２５０～９００、３００～９００、５００～９００、６００～９００、７００～９００、５０～８００、１００～８００、２００～８００、２５０～８００、３００～８００、５００～８００、６００～８００、７００～８００、５０～６００、１００～６００、２００～６００、２５０～６００、３００～６００、５００～６００または５０～２００ｎｍの範囲内である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子は、ナノスフェアおよびナノロッドから選択される。本明細書で使用される場合、「ナノスフェア」という用語は、球形を有するナノ粒子を指す。「ナノロッド」という用語は、棒状の形状を有するナノ粒子を指す。いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子は、リポソームである。他の実施形態によれば、ナノ粒子は、ポリマーナノ粒子である。さらなる実施形態によれば、ポリマーナノ粒子は、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含む。さらなる実施形態によれば、ナノ粒子は、金属ナノ粒子である。いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧナノ粒子である。いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－マレイミドナノ粒子である。いくつかの実施形態によれば、ＰＥＧは、３４００である。いくつかの実施形態によれば、ＰＥＧは、２０００である。いくつかの実施形態によれば、ＰＥＧは、５０００である。特定の実施形態によれば、ナノ粒子は、蛍光標識されている。いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子は、ＰＥＧで修飾されている。いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子は、ＰＬＧＡコアを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、反応剤でコーティングされる。いくつかの実施形態では、反応剤は、ペプチド、ペプチド多量体またはペプチド複合体をナノ粒子にコンジュゲートさせるのに好適である。コンジュゲーションのための反応性基は、当技術分野で周知であり、そのような例を本明細書で以下に提供する。いくつかの実施形態によれば、反応性基は、結合基または捕捉基である。いくつかの実施形態では、結合基または捕捉基は、ペプチドまたはリンカーもしくはスペーサーを結合または捕捉するためのものである。いくつかの実施形態では、反応性基は、ストレプトアビジン（ＳＡ）である。いくつかの実施形態では、ＳＡは、ビオチンを含むペプチド／多量体／複合体を結合させるためのものである。いくつかの実施形態では、反応性基は、チオールである。いくつかの実施形態では、チオールは、システインを含むペプチド／多量体／複合体に結合するためのものである。いくつかの実施形態では、システインは、遊離シスチンである。いくつかの実施形態では、システインは、リンカー中にある。いくつかの実施形態では、連結は、マレイミド連結である。

【0097】

いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、少なくとも５０ｎｍ、少なくとも６０ｎｍ、少なくとも７０ｎｍ、少なくとも８０ｎｍ、少なくとも９０ｎｍ、または少なくとも１００ｎｍの直径を特徴とし、それらの間の任意の値を含む。各可能性は、別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、多くとも１３０ｎｍ、多くとも１５０ｎｍ、多くとも１７０ｎｍ、多くとも１８０ｎｍ、多くとも２００ｎｍ、多くとも２５０ｎｍ、多くとも３００ｎｍの直径を特徴とし、それらの間の任意の値を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0098】

いくつかの実施形態では、脂質層は、リン脂質およびステロールを含む。いくつかの実施形態では、ステロールは、コレステロールを含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は、双性イオン脂質、アニオン性脂質またはＰＥＧ化脂質（それらの任意の組み合わせを含む）を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、リポソームまたはミセルの形態である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、リポソームである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ミセルである。

【0099】

いくつかの実施形態では、脂質は、１つ以上のリン脂質であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は、リポソーム形成脂質である。本明細書で使用される場合、「リポソーム形成脂質」という用語は、転移温度（Ｔｍ）を超える温度で水溶液に分散または溶解すると、安定なリポソームを形成するように自己集合するリン脂質を包含する。本明細書で使用される場合、Ｔｍという用語は、リン脂質が固体（ゲル相とも呼ばれる秩序相）から流体（流体結晶相とも呼ばれる不規則相）への相転移を受ける温度を指す。Ｔｍはまた、相転移中に熱容量の最大変化が起こる温度（または温度範囲）を指す。

【0100】

いくつかの実施形態では、脂質層および／またはナノ粒子は、４５～７０、４５～６５、４５～６０、４５～５５、４５～５０、５０～７０、５０～６５、５０～６０、５０～５５、５５～７０、５５～６５、５５～６０、６０～７０、６０～６５または６５～７０モル百分率のリン脂質を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、脂質層は、５０～６５モル百分率のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、脂質層は、５０～６５モル百分率のリン脂質を含む。

【0101】

いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、化合物をカプセル化する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、親水性コアを含み、化合物は、コア中にある。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、疎水性コアを含み、化合物は、コア中にある。いくつかの実施形態では、化合物は、ナノ粒子の表面と会合している。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物の側鎖によってナノ粒子の表面に連結またはコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物の側鎖によってナノ粒子のシェルに埋め込まれている。

【0102】

いくつかの実施形態によれば、本発明は、本明細書の上に記載されるような複数のナノ粒子を含む組成物を提供する。

【0103】

いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子は、０．６未満、０．５未満、０．３未満、０．２未満、または０．１未満の多分散指数を特徴とし、それらの間の任意の値を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子は、０．１未満の多分散指数を特徴とする。

【0104】

いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子は、０．００１～０．３、０．００１～０．２、０．００１～０．１、０．００５～０．３、０．００５～０．２、０．００５～０．１、０．０１～０．３、０．０１～０．２、０．０１～０．１、０．０５～０．３、０．０５～０．２または０．０５～０．１の多分散指数を特徴とし、それらの間の任意の値および範囲を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子は、本明細書の上に記載されるようなメジアンサイズを特徴とし、０．００１～０．３、０．００１～０．２、０．００１～０．１、０．００５～０．３、０．００５～０．２、０．００５～０．１、０．０１～０．３、０．０１～０．２、０．０１～０．１、０．０５～０．３、０．０５～０．２または０．０５～０．１の多分散指数をさらに特徴とし、それらの間の任意の値および範囲を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0105】

いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子の少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９７重量％は、５０ｎｍ～５００ｎｍ、５０ｎｍ～３００ｎｍ、５０ｎｍ～２００ｎｍ、８０ｎｍ～２００ｎｍ、８０ｎｍ～１００ｎｍ、８０ｎｍ～１５０ｎｍ、８０ｎｍ～１３０ｎｍ、１００ｎｍ～１５０ｎｍ、１５０ｎｍ～２００ｎｍ、２００ｎｍ～２５０ｎｍ、２５０ｎｍ～３００ｎｍの範囲の粒度を特徴とし、それらの間の任意の値および範囲を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0106】

「粒度」および「粒径」という用語は、本明細書では互換的に使用され、液体組成物内のナノ粒子（例えば、ナノ粒子の表面上の２点間の最大直線距離）の平均断面サイズを指す。いくつかの実施形態では、「平均断面サイズ」という用語は、例えば粒子の少なくとも７０％、８０％、９０％もしくは９５％の平均、またはいくつかの実施形態では、複数のナノ粒子のメジアンサイズのいずれかを指し得る。いくつかの実施形態では、「平均断面サイズ」という用語は、複数のナノ粒子の数平均を指す。いくつかの実施形態では、「平均断面サイズ」という用語は、実質的に球形のナノ粒子の平均直径を指し得る。

【0107】

いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子は、脂質ベースの粒子であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子は、リポソームであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、脂質二重層によって囲まれた内部コアを有する小胞を指し、薬物担体として広く使用されている。これは、良好な生体適合性、低い毒性、免疫系活性化の欠如ならびに疎水性化合物および親水性化合物の両方を組み込む能力などのその独自の特徴に大きく起因する。本明細書に記載されるように、リポソームは、典型的には、排他的ではないが、リン脂質、ステロール、例えばコレステロールおよび他の脂質を含む実質的に球形の脂質二重層から構成される人工小胞として当技術分野で公知である。

【0108】

いくつかの実施形態では、「小胞」および「担体」は、同義であり、コアおよびコアをカプセル化または封入するシェルを含む粒子（例えば、本発明のナノ粒子）を指す。いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子は、コアおよびコアをカプセル化または封入するシェルを含む。いくつかの実施形態では、コアは、中空コア、または固体もしくは液体材料で充填されたコアである。いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子は、球形または任意の他の幾何学的形状を有し得る。いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子は、単層または多層膜（または脂質層）を含む。いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子は、１つ以上の異なるタイプのナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、「異なるタイプ」とは、異なる活性剤（例えば、本発明の化合物）をカプセル化するリポソームを指すことを意味する。いくつかの実施形態では、「異なるタイプ」とは、異なる構造および構成のリポソームを指すことを意味する。

【0109】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示するリポソームは、小単層小胞（ＳＵＶ）、大単層小胞（ＬＵＶ）、多層小胞（ＭＬＶ）、多小胞性小胞（ＭＶＶ）、大多小胞性小胞（ＬＭＶＶ（巨大多小胞性小胞、「ＧＭＶ」という用語で呼ばれることもある）、オリゴラメラ小胞（ＯＬＶ）などからなる群から選択される小胞のいずれか１つまたは組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、リポソームは、大型単層ベシクル（ＬＵＶ）である。医薬リポソーム組成物を調製し、特徴付ける方法は、当分野で公知である（例えば、Ｌａｓｉｃ Ｄ．Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ：Ｆｒｏｍ ｐｈｙｓｉｃｓ ｔｏ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９９３；Ｇ．Ｇｒｅｒｏｒｉａｄｉｓ（編）、Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３編、ｖｏｌ．１－３，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，２００６；Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，米国特許第８，１４７，８６７号明細書を参照されたく、これはあらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0110】

いくつかの実施形態では、リポソームは、適正なパッキングパラメータを特徴とする。本明細書および当技術分野で使用される場合、「パッキングパラメータ」は、所与の脂質組成の相対的な尺度であり、脂質頭部基と脂質炭化水素鎖との間のサイズ関係、負荷およびコレステロールなどの安定剤の存在などの要因に依存する。また、パッキングパラメータは一定でなくてもよいことにも留意されたい。いくつかの実施形態では、パラメータは、疎水性鎖の体積、親水性頭部基の断面積および疎水性鎖の長さのそれぞれに影響を与える様々な条件に依存する。これらに影響を及ぼし得る要因としては、溶媒の特性、溶媒の温度および溶媒のイオン強度が挙げられるが、これらに限定されない。

【0111】

いくつかの実施形態では、適正なパッキングパラメータは、０．３～１の範囲、例えば、０．３、０．５、０．７、０．９または１であり、それらの間の任意の値および範囲を含む。

【0112】

本明細書で使用される「コア」という用語は、シェルとは異なる組成を有する粒子の中心部を指す。いくつかの実施形態では、コアは、シェルによって封入される。いくつかの実施形態では、コアは、シェルの内側部に結合される。いくつかの実施形態では、コアは、シェルによって封入された本明細書の上に記載されるような化合物を含む。

【0113】

いくつかの実施形態では、コアは、液体である。いくつかの実施形態では、コアは、水溶液を含む。いくつかの実施形態では、コアは、本明細書に記載されるような化合物の水溶液を含む。いくつかの実施形態では、コアは、その中に実質的に位置する本明細書に記載の化合物を含む。

【0114】

いくつかの実施形態では、本発明の複数のナノ粒子を含む組成物が存在し、ナノ粒子は、同じまたは異なる。いくつかの実施形態では、「異なるナノ粒子」とは、異なる活性剤（例えば、本発明の化合物）をカプセル化する粒子を指すことを意味する。

【0115】

いくつかの実施形態では、シェルは、脂質層であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、シェルは、膜の形態である。いくつかの実施形態では、シェルは、１つ以上の脂質層を含む。いくつかの実施形態では、シェルは、脂質二重層を含む。本明細書で使用される「シェル」という用語は、コアとは異なる組成を有する粒子の外側部を指す。

【0116】

いくつかの実施形態では、脂質層は、リン脂質を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は、単一のリン脂質種または複数の化学的に異なるリン脂質を包含する。いくつかの実施形態では、リン脂質は、リポソーム形成脂質であるか、またはそれを含み、リポソーム形成脂質は、本明細書の上に記載される通りである。

【0117】

いくつかの実施形態では、リポソーム形成脂質のうちの少なくとも１つは、１つまたは２つのＣ１４～Ｃ２４炭化水素尾部、典型的には、アシル鎖、アルキル鎖またはアルケニル鎖）を有するリン脂質であり、完全に飽和している脂質から、完全に、部分的にまたは非水素化脂質である変動する不飽和度を有する（したがって、飽和レベルは、形成されたリポソームの剛性に影響を与え得る（典型的には、飽和鎖を有する脂質から形成されたリポソームは、特にシス二重結合を有する不飽和鎖が存在する同じ鎖長の脂質から形成されたリポソームよりも剛性が高い）。いくつかの実施形態では、リポソーム形成脂質のうちの少なくとも１つは、１つまたは２つのＣ１４～Ｃ２０、Ｃ１６～Ｃ２０またはＣ１６～Ｃ１８炭化水素尾部を有するリン脂質であり、それらの間の任意の値および範囲を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、リポソーム形成脂質のうちの少なくとも１つは、完全に飽和している。

【0118】

さらに、脂質膜は、天然源（例えば、天然に存在するリン脂質）、半合成または完全合成脂質、および電気的に中性、負電荷または正電荷であってもよい。

【0119】

いくつかの実施形態では、初代リポソーム形成リン脂質は、約４０℃超、約４５℃超、約５０℃超、約５２℃超のＴｍを特徴とし、その間の任意の範囲を含む。

【0120】

いくつかの実施形態では、リン脂質を形成するリポソームは、１つ以上の飽和および／または不飽和炭化水素尾部を含む。いくつかの実施形態では、各炭化水素尾部は、独立して、１４～２４、１６～２４、１７～２４、１７～２０、１４～１７、２０～２４、１８～２０個の炭素原子を含み、その間の任意の範囲を含む。いくつかの実施形態では、脂質の炭化水素尾部は、同じまたは異なる化学組成を有する。

【0121】

いくつかの実施形態では、リン脂質は、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）または卵スフィンゴミエリン（ＥＳＭ）である。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ＨＳＰＣである。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ＤＳＰＣである。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ＨＳＰＣとＤＳＰＣとの組み合わせである。本明細書で使用される「リン脂質」という用語は、リポソームを形成することができる任意の１つのリン脂質またはリン脂質の組み合わせを指す。中性リン脂質としては、ジアシルホスファチジルコリン、ジアルキルホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、およびジアシルホスファチジルエタノールアミンが挙げられ得る。卵、大豆もしくは他の植物源から得られるもの、または部分的もしくは完全に合成されたもの、または可変脂質鎖長および不飽和のものを含む、ホスファチジルコリン（ＰＣ）は、本発明の組成物における使用に好適である。ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ＤＳＰＥ、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、水素添加卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、およびジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を含むが、これらに限定されない合成、半合成および天然生成物ホスファチジルコリンは、リポソームの調製における使用に好適なホスファチジルコリンである。荷電リン脂質は、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、またはＮ－スクシニル－ホスファチジルエタノールアミン、Ｎ－グルタリル－ホスファチジルエタノールアミン、およびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミンなどのヘッドグループ修飾脂質を含むことができる。

【0122】

いくつかの実施形態では、脂質層は、１つ以上のステロールを含む。ステロールの非限定的な例としては、β－シトステロール、β－シトスタノール、スチグマステロール、スチグマタノール、カンペステロール、カンペスタノール、エルゴステロール、アベナステロール、ブラシカステロール、フコステロール、コレステロール（ＣＨＯＬ）、ヘミコハク酸コレステリルおよび硫酸コレステリル、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0123】

いくつかの実施形態では、ステロールは、植物由来ステロール、すなわち、植物ステロールである。この実施形態によれば、ステロールは、β－シトステロール、β－シトスタノール、スチグマステロール、スチグマスタノール、カンペステロール、カンペスタノール、エルゴステロール、アベナステロール、ブラシカステロール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0124】

いくつかの実施形態では、脂質層および／またはナノ粒子は、３０～５５、３３～５５、３５～５５、３７～５５、４０～５５、４３～５５、４５～５５、４７～５５、５０～５５、５３～５５、３０～５３、３３～５３、３５～５３、３７～５３、４０～５３、４３～５３、４５～５３、４７～５３、５０～５３、３０～５０、３３～５０、３５～５０、３７～５０、４０～５０、４３～５０、４５～５０、４７～５０、３０～４７、３３～４７、３５～４７、３７～４７、４０～４７、４３～４７、４５～４７、３０～４５、３３～４５、３５～４５、３７～４５、４０～４５、４３～４５、３０～４３、３３～４３、３５～４３、３７～４３、４０～４３、３０～４０、３３～４０、３５～４０、３７～４０、３０～３７、３３～３７、３５～３７、３０～３５、３３～３５または３０～３３モル百分率のステロールを含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、脂質層は、３３～５０モル百分率のステロールを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、３３～５０モル百分率のステロールを含む。

【0125】

いくつかの実施形態では、リポソームは、肝臓および脾臓によるリポソームクリアランスを減少させることによって循環の寿命を延ばすため、または貯蔵中の凝集に対するリポソームの安定性を改良するためにリポソーム製剤に使用することができるポリマーコンジュゲート脂質を含む。ポリマーコンジュゲート脂質は、ポリ（エチレングリコール）コンジュゲート（ペグ化）リン脂質（ＰＥＧ－脂質）、例えば、ＰＥＧ（モル重量２，０００）メトキシ－ポリ（エチレングリコール）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロール（ＰＥＧ（２０００）－ジステアロイルグリセロール、ＰＥＧ－ＤＳＧ）、ＰＥＧ（モル重量２，０００）１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（ＰＥＧ（モル重量２，０００）－ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ－ＤＳＰＥまたはＤＳＰＥ－ＰＥＧ）、またはＰＥＧ（モル重量２，０００）Ｎ－パルミトイル－スフィンゴシン－１－｛スクシニル［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］｝（ＰＥＧ－セラミド）を含み得る。ＰＥＧ－脂質構成成分中のＰＥＧ部の分子量はまた、１，５００～５，５００ｇ／ｍｏｌで変動し得るが、好ましくは約２，０００ＭＷである。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ３４００である。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、約５０００のＭＷを含む。脂質アンカーへのコンジュゲーションに使用される他のポリマーとしては、ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）（ＰＭＯＺ）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）（ＰＥＯＺ）、ポリアミドオリゴマー、ポリサルコシン、ポリ－Ｎ－ビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリセロール、ポリ（ヒドロキシエチルＬ－アスパラギン）（ＰＨＥＡ）、およびポリ（ヒドロキシエチルＬ－グルタミン）（ＰＨＥＧ）が挙げられ得る。

【0126】

いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子は、有効量（例えば、治療有効量）の本明細書の上に記載されるような化合物をカプセル化する。いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子は、疾患の処置または予防に利用するのに十分な本発明の化合物（本明細書では、活性化合物または活性薬剤とも呼ばれる）の負荷を特徴とする。

【0127】

いくつかの実施形態では、中に化合物を含むリポソームを生成するプロセスは、（ａ）ポリアニオンのアンモニウムまたは置換アンモニウム塩から構成される捕捉剤を含有するリポソームを調製する工程と、（ｂ）続いてリポソームの外側から捕捉剤を除去して、脂質膜を横切る電気化学的勾配を形成する工程と、（ｃ）化合物がリポソームに入り、残りのリポソーム内ポリアニオンとの対応する塩として安定化されるのに有効な条件下で、カプセル化されることが望ましい活性化合物を添加する工程と、を含む。リポソームの内部に捕捉剤を含有するリポソーム組成物は、捕捉剤の溶液中でリポソームを形成することによって作製することができる。捕捉剤の膜貫通濃度勾配は、リポソーム形成後または薬物の負荷（捕捉）前のいずれかで、リポソームの外側の捕捉剤の除去またはリポソームの希釈によってリポソーム全体に形成することができる。

【0128】

いくつかの実施形態では、リポソームの内部の塩形態は、ポリアニオン、例えばクエン酸塩、硫酸塩、スクロセオクタサルフェート、硫酸デキストラン、スラミン、ポリリン酸塩またはイノシトールヘキサホスフェートである。いくつかの実施形態では、薬物のリポソーム内塩を沈殿またはゲル化させて、投与時の薬物の保持を改良する。

【0129】

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、有効量（例えば、治療有効量）の本明細書に記載の化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、治療有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物である。

【0130】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」は、所望の治療結果を達成するために、必要な投与量および期間で有効な量を指す。治療剤の治療有効量は、障害または状態の性質および特定の薬剤に依存し、当業者に公知の標準的な臨床技術によって決定することができる。本明細書で使用される場合、「治療活性剤」という用語は、対象に投与されたときに治療活性を示す化学物質を表す。

【0131】

いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子（例えば、リポソーム）は、薬学的に許容される成分（リン脂質および／またはステロールなど）またはその薬学的に許容される塩から構成される。

【0132】

本発明は、少なくとも部分的には、本発明の化合物がナノ粒子、特に脂質ベースのナノ粒子（すなわち、リポソーム）に容易に負荷され得るという驚くべき発見に基づく。本発明の化合物の独自の構造は、治療有効用量の化合物を容易に負荷することができるように、ナノ粒子への効果的な負荷を可能にする。これらの化合物は、ナノ粒子（すなわち、リポソーム）に効率的かつ高度に負荷され得るという点で、当技術分野で公知の他の類似の化合物よりも有用性が高く優れている。

【0133】

いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、好中球に結合するペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、好中球標的化ペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、ナノ粒子の表面に結合または連結されている。いくつかの実施形態では、ペプチドは、ナノ粒子のシェルに結合または連結されている。いくつかの実施形態では、ペプチドは、ナノ粒子の外側に結合または連結されている。いくつかの実施形態では、連結は、共有結合している。いくつかの実施形態では、外側は、コアに面していない側である。いくつかの実施形態では、ペプチドは、ナノ粒子に結合している。いくつかの実施形態では、ペプチドは、ナノ粒子に結合しており、ナノ粒子の外部の好中球と自由に相互作用する。

【0134】

いくつかの実施形態では、ペプチドは、活性化ＰＥＧ脂質、例えば、マレイミド末端ＰＥＧ－ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）にコンジュゲートされる。ＰＥＧリンカーは、１，５００～５，０００ＭＷおよび１，９００～３，６００である。好ましくは、ＰＥＧリンカーは、凝集を防止するためまたは循環寿命を延ばすために使用されるＰＥＧ（例えば、２，０００ＭＷ）よりも大きい（例えば、３，４００ＭＷ）。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧを含む。いくつかの実施形態では、脂質層は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧを含む。いくつかの実施形態では、活性化ＰＥＧ脂質は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧである。いくつかの実施形態では、ＤＳＰＥ－ＰＥＧは、マレイミド部分を含む。

【0135】

いくつかの実施形態では、脂質層および／またはナノ粒子は、１～１０、２～１０、３～１０、４～１０、５～１０、６～１０、７～１０、８～１０、９～１０、１～９、２～９、３～９、４～９、５～９、６～９、７～９、８～９、１～８、２～８、３～８、４～８、５～８、６～８、７～８、１～７、２～７、３～７、４～７、５～７、６～７、１～６、２～６、３～６、４～６、５～６、１～５、２～５、３～５、４～５、１～４、２～４、３～４、１～３、２～３または１～２モル百分率の活性化ＰＥＧ脂質を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、脂質層は、２～５モル百分率の活性化ＰＥＧ脂質を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、２～５モル百分率の活性化ＰＥＧ脂質を含む。

【0136】

本明細書で使用される「好中球」という用語は、自然免疫系の重要な部分を形成する、哺乳動物において最も多い白血球のタイプを指す。好中球は、好塩基球および好酸球を有する多形核細胞（ＰＭＮ）のファミリーの一部を形成する。好中球は、通常、血流中に見られる。特に細菌感染およびある特定の形態の癌の結果としての炎症の開始（急性）期の間、好中球は、炎症／腫瘍の部位に向かって移動する最初の免疫細胞の中の１つである。それらは、インターロイキン－８（ＩＬ－８）およびＣ５ａなどの化学シグナルに従って、血管を通って、次いで間質組織を通って移動する。本明細書で使用される「好中球」という用語は、高密度好中球－ＨＤＮおよび低密度好中球（ＬＤＮ）を含むが、これらに限定されない成熟、未成熟、高密度または低密度のいずれかのすべてのタイプの好中球を包含する。

【0137】

「ペプチド」という用語は、ペプチド結合、すなわち、あるアミノ酸のカルボキシル基と隣接するアミノ酸のアミノ基との間に形成される共有結合によって連結されたアミノ酸残基の短鎖を指す。「ペプチド」という用語は、最大５０個のアミノ酸を有する短い配列を指す。５０個のアミノ酸より長いアミノ酸モノマーの鎖は、「ポリペプチド」と呼ばれる。そのようなポリペプチドは、５０個を超えるアミノ酸残基を有する場合、タンパク質、より具体的には低分子量または中分子量のタンパク質として分類することもできる。

【0138】

「ペプチド」という用語は、「ペプチド類似体」という用語も包含する。「ペプチド類似体」および「類似体」という用語は、本明細書では互換的に使用され、元のペプチドと少なくとも８０％の同一性を有するペプチドの類似体を指し、類似体は元のペプチドの活性を保持する。したがって、「類似体」および「活性類似体」という用語は、互換的に使用され得る。「類似体」という用語は、親ペプチドのアミノ酸配列に置換、再編成、欠失、付加および／または化学修飾を含有するペプチドを指す。いくつかの実施形態によれば、ペプチド類似体は、元のペプチドと少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の配列同一性を有する。一実施形態では、類似体は、元のペプチドと約７０％～約９５％、約８０％～約９０％または約８５％～約９５％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態によれば、本発明の類似体は、１つまたは２つの欠失、付加および／または置換が行われた元のペプチドの配列を含む。

【0139】

「ペプチド」という用語は、「ペプチド断片」という用語も包含する。「断片」という用語は、１つまたは２つのアミノ酸残基が欠失した元のペプチドまたはその類似体の断片を指し、断片は、元のペプチドまたは類似体の活性を保持する。したがって、「断片」および「活性断片」という用語は、互換的に使用され得る。

【0140】

アミノ酸の置換は、保存的置換または非保存的置換であり得る。非保存的置換は、任意の他のアミノ酸による１つのアミノ酸の置換を包含する。特定の一実施形態では、アミノ酸は、非天然アミノ酸で置換されている。

【0141】

「類似体」という用語は、「保存的類似体」という用語も包含する。当業者に公知のアミノ酸の保存的置換は、本発明の範囲内である。保存的アミノ酸置換は、あるアミノ酸を、同じタイプの官能基または側鎖、例えば脂肪族、芳香族、正電荷、負電荷を有する別のアミノ酸で置き換えることを含む。当業者は、個々の置換が「保存的に修飾された類似体」であり、改変により、アミノ酸が化学的に類似したアミノ酸で置換されることを認識するであろう。機能的に類似するアミノ酸を提供する保存的置換表は、当技術分野で周知である。保存的置換の１つの典型的な例を以下に提供する。

【0142】

以下の６つの群はそれぞれ、互いに保存的置換であるアミノ酸を含有する：（１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、（２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、（３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、（４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、（５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）および（６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）。他の実施形態では、保存的置換は、化学的に類似した非天然アミノ酸による置換を包含する。

【0143】

したがって、いくつかの実施形態では、類似体は、ペプチドの保存的類似体である。いくつかの実施形態によれば、本発明の保存的類似体は、１つまたは２つの保存的置換が行われた元のペプチドの配列を含む。別の実施形態によれば、類似体は、１つまたは２つの保存的置換が行われた元のペプチドのアミノ酸配列からなる。したがって、類似体は、１つまたは２つの保存的置換を有する元のペプチドのアミノ酸配列からなる。

【0144】

本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、天然または非天然アミノ酸のいずれかであり得るアミンおよびカルボン酸官能基の両方を含む有機化合物を指す。２２個の天然アミノ酸は、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、アルギニン（Ａｒｇ）、バリン（Ｖａｌ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、セリン（Ｓｅｒ）、アラニン（Ａｌａ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、プロリン（Ｐｒｏ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、システイン（Ｃｙｓ）、セレノシステイン（Ｓｅｃ）、およびピロリジン（Ｐｙｌ）である。非天然アミノ酸の非限定的な例としては、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、アミノアジピン酸、β－アラニン、１－ナフチルアラニン、３－（１－ナフチル）アラニン、３－（２－ナフチル）アラニン、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、３－（アミノメチル）安息香酸、ｐ－エチニル－フェニルアラニン、ｐ－プロパルギル－オキシ－フェニルアラニン、ｍ－エチニル－フェニルアラニン、ｐ－ブロモフェニルアラニン、ｐ－ヨードフェニルアラニン、ｐ－アジドフェニルアラニン、ｐ－アセチルフェニルアラニン、アジドノルロイシン、６－エチニル－トリプトファン、５－エチニル－トリプトファン、３－（６－クロロインドリル）アラニン、３－（６－ブロモインドリル）アラニン、３－（５－ブロモインドリル）アラニン、アジドホモアラニン、ｐ－クロロフェニルアラニン、α－アミノカプリル酸、Ｏ－メチル－Ｌ－チロシン、Ｎ－アセチルガラクトサミン－α－トレオニン、およびＮ－アセチルガラクトサミン－α－セリンが挙げられる。一実施形態によれば、置換は、非天然アミノ酸による置換である。

【0145】

いくつかの実施形態では、ペプチドは、ＫＦＰＤＬＤＳＲＲＬＰＨＭＳＬ（配列番号１）、ＬＡＴＴＨＭＶＦＳＰＤＨ（配列番号２）、ＰＳＳＮＬＥＳＴＰＬＳＬＬ（配列番号３）、ＳＳＬＭＴＴＱＬＩＡＴＳＩ（配列番号４）、ＰＥＬＤＳＫＰＹＦＰＰＬ（配列番号５）、ＥＬＶＴＡＳＭＰＲＰＮＮ（配列番号６）、ＳＬＥＳＳＰＭＡＱＬＰＱ（配列番号７）、ＳＥＬＲＳＴＰＬＬＶＰＳ（配列番号８）、ＬＱＩＱＳＷＳＳＳＰ（配列番号９）、ＳＴＭＴＩＬＧＴＧＳ（配列番号１０）、ＴＥＴＳＬＲＩＶＳＴＮＰ（配列番号１１）、ＬＳＩＶＳＧＳＡＬＮＨＬ（配列番号１２）およびＬＴＬＶＳＥＲＰＭＩ（配列番号１３）、またはそれらの塩からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１～１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１～１３からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号２を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号３を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号４を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号５を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号６を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号７を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号８を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号９を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１０を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１１を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１２を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１３を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１～８から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ヒト好中球に結合する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号９～１３から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、マウス好中球に結合する。

【0146】

本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、カルボキシル基の塩およびペプチド分子のアミノ基またはグアニジノ基の酸付加塩の両方を指す。カルボキシル基の塩は、当技術分野で公知の手段によって形成され得、無機塩、例えばナトリウム、カルシウム、アンモニウム、鉄または亜鉛塩など、および有機塩基との塩、例えばトリエタノールアミン、ピペリジン、プロカインなどのアミンと形成された塩などが挙げられる。例えば、酸付加塩としては、例えば酢酸またはシュウ酸などの鉱酸との塩が挙げられる。塩は、ここでは、カルシウム鉱物のヒドロゲル形成および／またはミネラル化を促進するためにペプチド溶液に添加されるイオン構成成分も記載する。

【0147】

本発明のペプチド、類似体および塩は、組換え方法および合成方法を含む当技術分野で公知の任意の方法によって産生され得る。合成方法としては、排他的固相合成、部分固相合成、フラグメント縮合、または古典的溶液合成が挙げられる。固相ペプチド合成手順は、当業者に周知である。ペプチドを産生するための合成方法としては、例えば、Ｆｉｅｌｄｓ Ｇ．Ｂ．，Ｎｏｂｌｅ Ｒ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，３５：１６１－２１４，１９９０に記載されているＦＭＯＣ固相ペプチド合成が挙げられるが、これに限定されない。

【0148】

いくつかの実施形態では、合成ペプチドは、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製され、ペプチド配列は、当業者に公知の方法によるアミノ酸配列決定によって確認される。

【0149】

いくつかの実施形態では、当技術分野で周知の組換えタンパク質技術を使用して、本発明のペプチドおよびペプチド多量体（非分岐構造からなる）を生成する。

【0150】

いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、多くとも５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５または１０個のアミノ酸を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、ペプチドは、多くとも１００個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、多くとも５０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、多くとも３０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、最大３０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、多くとも２０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、多くとも１５個のアミノ酸を含む。

【0151】

いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、６～１００、６～５０、６～４０、６～３０、６～２５、６～２０、６～１５、５～１２、６～１０、１０～１００、１０～５０、１０～４０、１０～３０、１０～２５、１０～２０、１０～１５、１０～１２、１２～１００、１２～５０、１２～４０、１２～３０、１２～２５、１２～２０、１２～１５、１５～１００、１５～５０、１５～４０、１５～３０、１５～２５または１５～２０個のアミノ酸を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、少なくとも６個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、少なくとも８個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、少なくとも１０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、少なくとも１２個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、少なくとも１５個のアミノ酸を含む。

【0152】

いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、溶解度を増加させることができる少なくとも１つの部分にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、透過性を増加させることができる少なくとも１つの部分にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、溶解度または透過性を増加させることができる少なくとも１つの部分にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態によれば、少なくとも１つは、複数の部分である。いくつかの実施形態では、複数は、２である。いくつかの実施形態では、複数は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0153】

他の実施形態によれば、ペプチドは、少なくとも１つのリンカーまたはスペーサーにコンジュゲートされる。さらなる実施形態によれば、ペプチドは、溶解度または透過性を増加させることができる少なくとも１つの部分および任意に少なくとも１つのリンカーまたはスペーサーにコンジュゲートされる。なおさらなる実施形態によれば、ペプチドは、溶解度または透過性を増加させることができる少なくとも１つの部分および少なくとも１つのリンカーまたはスペーサーにコンジュゲートされる。なおさらなる実施形態によれば、ペプチドは、溶解度または透過性を増加させることができる少なくとも１つの部分および少なくとも１つのリンカーまたはスペーサーにコンジュゲートされ、溶解度または透過性を増加させることができる少なくとも１つの部分および少なくとも１つのリンカーまたはスペーサーは、互いに共有結合している。

【0154】

いくつかの実施形態では、リンカーは、アミノ酸リンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーは、化学的リンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーは、結合である。いくつかの実施形態では、結合は、共有結合である。いくつかの実施形態では、結合は、ペプチド結合である。いくつかの実施形態では、スペーサーは、アミノ酸スペーサーである。いくつかの実施形態では、リンカーまたはスペーサーは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、リンカーまたはスペーサーは、単一アミノ酸である。いくつかの実施形態では、リンカーまたはスペーサーは、多くとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、７５、８０、９０または１００個のアミノ酸を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、リンカーまたはスペーサーは、多くとも１つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーまたはスペーサーは、多くとも１０個のアミノ酸を含む。

【0155】

いくつかの実施形態では、リンカーは、システイン残基である。いくつかの実施形態では、リンカーは、リジン残基である。いくつかの実施形態では、リンカーは、ジペプチドリジン－アラニンの少なくとも１回の反復である。いくつかの実施形態では、リンカーは、ジペプチドＫＡの少なくとも２回の反復である。いくつかの実施形態では、リンカーは、ジペプチドＫＡの２回の反復である。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＫＡＫＡ（配列番号１６）を含むかまたはこれからなる。

【0156】

いくつかの実施形態では、第１のペプチドは、スペーサーによって第２のペプチドから分離される。いくつかの実施形態では、第１のペプチドは、リンカーによって第２のペプチドに連結される。いくつかの実施形態では、ペプチドは、スペーサーによって部分から分離される。いくつかの実施形態では、ペプチドは、リンカーによって部分に連結される。いくつかの実施形態では、第１の部分および第２の部分は、スペーサーによって分離される。いくつかの実施形態では、第１の部分および第２の部分は、リンカーによって連結される。いくつかの実施形態では、連結は、Ｃ末端連結である。いくつかの実施形態では、連結は、Ｎ末端連結である。いくつかの実施形態では、連結は、Ｎ末端連結ではない。いくつかの実施形態では、ペプチドのＮ末端への連結は存在しない。いくつかの実施形態では、ペプチドは、遊離Ｎ末端を含む。

【0157】

いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、ペプチドのＣ末端を介して少なくとも１つの部分にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、ペプチドのＣ末端を介して少なくとも１つのリンカーまたはスペーサーにコンジュゲートされる。いくつかの実施形態によれば、ペプチドのＮ末端は、修飾されていない。他の実施形態によれば、ペプチドは、そのＮ末端に遊離アミン基を有する。いかなる理論または機構にも束縛されるものではないが、ペプチドのＮ末端のアミン基が好中球への結合に関与し得ると推測される。

【0158】

溶解度を増加させることができる部分は、当技術分野で周知であり、任意のそのような部分を本発明のペプチドに用いてもよい。溶解度を増加させることができる部分としては、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（Ｄｏａ）残基、任意の長さのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびアミノ酸配列ＧＧＧＳ（配列番号１７）またはＧＧＧＧＳ（配列番号１８）を含むペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、部分は、ＤＯＡ残基である。いくつかの実施形態では、部分は、ＰＥＧである。いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号１７の少なくとも１回の反復を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号１８の少なくとも１回の反復を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号１７の少なくとも１、２、３、４または５回の反復を含むかまたはこれからなる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号１８の少なくとも１、２、３、４または５回の反復を含むかまたはこれからなる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0159】

具体的な実施形態によれば、溶解度を増加させることができる部分は、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（Ｄｏａ）残基を含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、１、２、３、４または５つのＤｏａ残基にコンジュゲートされる。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、２つのＤｏａ残基にコンジュゲートされる。さらなる実施形態によれば、Ｄｏａ残基は、互いに、ペプチド配列および／またはリンカーに共有結合している。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、互いに共有結合した２単位のＤｏａ残基にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、共有結合は、ペプチド結合である。いくつかの実施形態では、ペプチドおよび残基は、単一のアミノ酸鎖にある。

【0160】

本明細書で使用される「コンジュゲートされた」または「ペプチドコンジュゲート」という用語は、ペプチド部分が、少なくとも１つのペプチド性分子または非ペプチド性分子への共有化学結合によって、直接またはリンカーもしくはスペーサーを介してのいずれかで結合している（すなわち、結合または連結されている）分子を指す。

【0161】

「リンカー」および「スペーサー」という用語は、本明細書では互換的に使用され、共有結合し、したがって２つの分子を連結する任意の分子を指す。リンカーの非限定的な例は、アミノ酸、ペプチドまたは２つの連結された分子間の距離を可能にするために使用することができる任意の他の有機物である。具体的な実施形態によれば、リンカーは、柔軟なリンカーである。具体的な実施形態によれば、リンカーは、柔軟なペプチドである。さらなる具体的な実施形態によれば、リンカーは、少なくとも１つのグリシン残基を含む柔軟なペプチドである。特定の実施形態によれば、リンカーは、複数のリジン残基を含む。いくつかの具体的な実施形態によれば、リンカーは、３～１２個のリジン残基を含む。特定の実施形態によれば、リンカーは、３－マレイミドプロピオン酸（Ｍｐａ）残基を含む。

【0162】

いくつかの実施形態によれば、配列番号１～１３から選択される少なくとも１つのペプチドおよび溶解度を増加させることができる少なくとも１つの部分を含むペプチドコンジュゲートが、ナノ粒子に結合している。他の実施形態によれば、配列番号１～１３から選択される少なくとも１つのペプチドおよび少なくとも１つのリンカーまたはスペーサーを含むペプチドコンジュゲートは、ナノ粒子に結合している。さらなる実施形態によれば、ペプチドコンジュゲートは、配列番号１～１３から選択される少なくとも１つのペプチド、溶解度を増加させることができる少なくとも１つの部分および任意に少なくとも１つのリンカーまたはスペーサーを含む。なおさらなる実施形態によれば、ペプチドコンジュゲートは、配列番号１～１３から選択される少なくとも１つのペプチド、溶解度を増加させることができる少なくとも１つの部分および少なくとも１つのリンカーまたはスペーサーを含む。なおさらなる実施形態によれば、ペプチドコンジュゲートは、溶解度を増加させることができる少なくとも１つの部分および少なくとも１つのリンカーまたはスペーサーを含み、溶解度を増加させることができる少なくとも１つの部分および少なくとも１つのリンカーまたはスペーサーは、互いに共有結合している。

【0163】

いくつかの実施形態によれば、ペプチドコンジュゲートは、配列番号１～１３および１、２、３、４または５単位のＤｏａ残基から選択される少なくとも１つのペプチドを含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。さらなる実施形態によれば、ペプチドコンジュゲートは、配列番号１～１３および２、３、４または５単位のＤｏａ残基から選択される少なくとも１つのペプチドを含み、Ｄｏａ残基は、ペプチド配列および／またはリンカーに互いに共有結合している。

【0164】

さらなる実施形態によれば、ペプチドコンジュゲートは、配列番号１～１３から選択される少なくとも１つのペプチド、少なくとも１つのＤｏａ残基および少なくとも１つのＭｐａ残基を含む。

【0165】

いくつかの実施形態によれば、ペプチドコンジュゲートは、溶解度を増加させることができる少なくとも１つの部分を含み、少なくとも１つの部分は、ペプチドのＣ末端を介してペプチドにコンジュゲートされる。いくつかの実施形態によれば、ペプチドコンジュゲートは、少なくとも１つのリンカーまたはスペーサーを含み、少なくとも１つのリンカーまたはスペーサーは、ペプチドのＣ末端を介してペプチドにコンジュゲートされる。いくつかの実施形態によれば、ペプチドコンジュゲートのＮ末端は、修飾されていない。他の実施形態によれば、ペプチドコンジュゲートは、そのＮ末端に遊離アミン基を有する。

【0166】

いくつかの実施形態によれば、ペプチドコンジュゲートは、式Ｖによる構造を有する：
ペプチド－Ｄｏａ－Ｄｏａ－Ｃ（式Ｖ）
（式中、「Ｃ」はシステイン残基であり、「ペプチド」は本発明のペプチドまたはその塩を表す）。いくつかの実施形態では、「ペプチド」は、本発明のペプチドまたはその塩を表す。

【0167】

いくつかの実施形態によれば、複数のペプチドを含むペプチド多量体は、ナノ粒子に結合している。

【0168】

いくつかの実施形態によれば、複数のペプチドは、複数の同じペプチドである。いくつかの実施形態によれば、複数のペプチドは、複数の異なるペプチドである。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、同一のまたは異なるペプチドである。いくつかの実施形態によれば、本発明は、本発明のペプチドまたはその塩から選択される複数の同一のまたは異なるペプチドを含むペプチド多量体を提供する。他の実施形態によれば、本発明は、ヒト好中球への標的化に使用するためのペプチド多量体を提供し、ペプチド多量体は、配列番号１～８またはその塩からなる群から選択される複数の同一のまたは異なるペプチドを含む。他の実施形態によれば、本発明は、マウス好中球への標的化に使用するためのペプチド多量体を提供し、ペプチド多量体は、配列番号９～１３またはその塩からなる群から選択される複数の同一のまたは異なるペプチドを含む。

【0169】

「ペプチド多量体」および「多量体ペプチド」という用語は、本明細書では互換的に使用され、必ずしも隣接していない複数（少なくとも２つ、典型的には少なくとも３つ以上）のペプチドを含有する構築物を指す。

【0170】

いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、分岐分子である。他の実施形態によれば、ペプチド多量体は、非分岐分子である。他の実施形態によれば、ペプチド多量体は、線状分子である。他の実施形態によれば、ペプチド多量体は、環式分子である。

【0171】

いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、多くとも４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０個のペプチドを含む各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４または１６個のペプチドを含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、２～２０、２～１６、２～１４、２～１２、２～１０、２～８、２～６または２～４個の同一のまたは異なるペプチドを含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、２～２０、２～１６、２～１４、２～１２、２～１０、２～８、２～６または２～４個のペプチドを含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、２～２０個のペプチドを含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、２～４つのペプチドを含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、２つのペプチドを含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、４つのペプチドを含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、１６個のペプチドを含む。具体的な実施形態によれば、ペプチド多量体は、４つの同一のまたは異なるペプチドを含む。

【0172】

いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体中のペプチドは、直接またはリンカーもしくはスペーサーを通して互いに共有結合している。他の実施形態によれば、ペプチド多量体中のペプチドは、直接またはリンカーもしくはスペーサーを通して足場に共有結合している。

【0173】

いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、複数の同一のまたは異なるペプチドコンジュゲートを含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、配列番号１～８から選択される少なくとも１つのペプチドを含むペプチドコンジュゲートを含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、配列番号９～１３から選択される少なくとも１つのペプチドを含むペプチドコンジュゲートを含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、配列番号１～８から選択される少なくとも１つのペプチドを含む２～２０、２～１６、２～１４、２～１２、２～１０、２～８、２～６または２～４個の同一のまたは異なるペプチドコンジュゲートを含む。他の実施形態によれば、ペプチド多量体は、配列番号９～１３から選択される少なくとも１つのペプチドを含む２～２０、２～１６、２～１４、２～１２、２～１０、２～８、２～６または２～４個の同一のまたは異なるペプチドコンジュゲートを含む。具体的な実施形態によれば、ペプチド多量体は、４つの同一のまたは異なるペプチドコンジュゲートを含む。

【0174】

いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体中のペプチドコンジュゲートは、直接またはリンカーもしくはスペーサーを通して互いに共有結合している。他の実施形態によれば、ペプチド多量体中のペプチドコンジュゲートは、直接またはリンカーもしくはスペーサーを通して足場に共有結合している。さらなる実施形態によれば、ペプチド多量体中のペプチドコンジュゲートは、直接またはリンカーもしくはスペーサーを通して足場に非共有結合している。いくつかの実施形態によれば、足場は、分岐足場である。他の実施形態によれば、足場は、非分岐足場である。

【0175】

いくつかの実施形態によれば、ペプチドまたはペプチドコンジュゲートの各１つは、直接またはリンカーもしくはスペーサーを介してナノ粒子に結合している。いくつかの実施形態では、ペプチドモノマーは、直接またはリンカーもしくはスペーサーを介してナノ粒子に連結または結合している。いくつかの実施形態では、リンカーは、システイン残基である。いくつかの実施形態では、システイン残基のチオール基は、ナノ粒子上のマレイミドと反応する。他の実施形態によれば、ペプチドまたはペプチドコンジュゲートは、互いに共有結合しており、少なくとも１つのペプチド／ペプチドコンジュゲートは、直接またはリンカーもしくはスペーサーを介してナノ粒子に結合している。いくつかの実施形態によれば、ペプチドまたはペプチドコンジュゲートの各１つは、直接またはリンカーもしくはスペーサーを介して足場に結合している。他の実施形態によれば、ペプチドまたはペプチドコンジュゲートは、互いに共有結合しており、少なくとも１つのペプチド／ペプチドコンジュゲートは、直接またはリンカーもしくはスペーサーを介して足場に結合している。

【0176】

いくつかの実施形態によれば、足場は、ペプチド性またはポリペプチド性の足場である。他の実施形態によれば、ペプチド性またはポリペプチド性足場は、足場内の単一の位置で、または足場上の異なる位置でペプチドを互いに接続する。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、足場は、少なくとも１つのリジン（Ｌｙｓ）残基を含む。他の実施形態によれば、足場は、少なくとも３つのＬｙｓ残基を含む。さらなる実施形態によれば、少なくとも３つのＬｙｓ残基は、アミド結合によって一緒に結合して、分岐した多量体足場を形成する。いくつかの実施形態によれば、少なくとも１つのアミド結合は、あるＬｙｓ残基のイプシロンアミンと別のＬｙｓ残基のカルボキシ基との間に形成される。

【0177】

いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、分子Ｍｐａ－システインペプチドを含む。

【0178】

いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、スキーム：

【化37】

（式中、Ｘは、カルボキシ酸、アミドまたはアルコール基および任意にリンカーまたはスペーサーから選択されるペプチドのＣ末端を表し、各「ペプチド」は、独立して、本発明のペプチドまたはその塩を表す）の分子を含む。

【0179】

いくつかの具体的な実施形態によれば、ペプチドのうちの少なくとも１つは、複数のコピーで存在する。いくつかの実施形態によれば、複数のコピーが連結され、それにより、マルチターゲットペプチド多量体が形成される。いくつかの実施形態によれば、ペプチドコピーは、リンカーを通して連結される。他の実施形態によれば、ペプチドコピーは、直接連結される。さらなる実施形態によれば、多量体は、直接およびリンカーを介しての両方で連結されたコピーを含む。

【0180】

いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、交互配列ポリマー構造Ｂ（Ｘ１Ｘ２Ｘ３．．．Ｘｍ）ｎＢまたはブロックコポリマー構造Ｂ（Ｘ１）ｎＺ（Ｘ２）ｎＺ（Ｘ３）ｎＺ．．．（Ｘｍ）ｎ（式中、Ｂは１～１０アミノ酸残基の任意選択の配列であり、ｎは各出現において、独立して、２～５０の整数であり、ｍは３～５０の整数であり、Ｘ１、Ｘ２．．．Ｘｍのそれぞれは、本発明の同一のまたは異なるペプチドであり、各出現時のＺは、１～４アミノ酸残基の結合またはスペーサーである）に配置された複数の好中球結合ペプチドを含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0181】

「ブロックコポリマー構造」という用語は、多量体に含有される単一のペプチドのすべてのコピーが隣接して配置されていることを意味する。

【0182】

いくつかの実施形態によれば、足場は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子または修飾ＰＥＧ分子を含むか、またはそれらから形成される。ある特定の実施形態によれば、足場は、分岐ＰＥＧ分子を含む。いくつかの実施形態によれば、分岐分子は、本発明のペプチドに結合するために利用可能な少なくとも２つの部位を含む。他の実施形態によれば、足場は、ペプチドに結合するために利用可能な２～１００、３～９０、４～６０、５～５０、６～４０、７～３５、８～３０、９～２５もしくは１０～２０または２～５０個の部位を含む。

【0183】

いくつかの実施形態によれば、ＰＥＧ分子は、ペプチドへの少なくとも２つの別個の接続を含む分岐分子である。他の実施形態によれば、ＰＥＧは、さらなるＰＥＧ分子に結合している。ある特定の実施形態によれば、複数のＰＥＧ分子が結合して、マルチアームＰＥＧ分子を提供する。ある特定の実施形態によれば、ペプチドは、ＮＨ２－ＰＥＧ分子のアミノ基間に形成されたアミド結合を通してＰＥＧ足場に連結される。さらに他の実施形態によれば、少なくとも１つのペプチドは、Ｌｙｓ残基を通してＰＥＧ足場に連結される。

【0184】

いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、ペプチドまたはペプチドコンジュゲートに直接またはスペーサーもしくはリンカーを通して連結された少なくとも１つのＬｙｓ残基を含む分岐足場を含む。具体的な実施形態によれば、ペプチド多量体は、ペプチドまたはペプチドコンジュゲートに直接またはスペーサーもしくはリンカーを通して連結された２つのＬｙｓ残基を含む分岐足場を含む。さらなる具体的な実施形態によれば、ペプチド多量体は、ペプチドまたはペプチドコンジュゲートに直接またはスペーサーもしくはリンカーを通して連結されたアミノ酸配列Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ａｌａ（ＫＡＫＡ、配列番号１６）を含む分岐足場を含む。

【0185】

いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、ペプチド多量体に直接またはスペーサーもしくはリンカーを介して共有結合したビオチン部分をさらに含む。いくつかの実施形態によれば、ビオチンは、Ｃ末端を通してペプチド多量体に結合している。ビオチン部分は、蛍光検出および操作のためにペプチド多量体を利用可能にする。他の実施形態によれば、ペプチド多量体は、ビオチン部分をさらに含み、ビオチン部分は、ペプチド多量体に非共有結合している。いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、ペプチド多量体に直接またはスペーサーもしくはリンカーを介して結合したアビジン部分をさらに含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、ペプチド多量体に直接またはスペーサーもしくはリンカーを介して結合したストレプトアビジン部分をさらに含む。さらなる実施形態によれば、ペプチド多量体は、ビオチン部分およびビオチン－アビジン相互作用を通して互いに結合したアビジン／ストレプトアビジン部分を含む。

【0186】

いくつかの実施形態によれば、多量体ペプチドは、ホモ多量体である。他の実施形態によれば、多量体ペプチドは、ヘテロ多量体である。

【0187】

本明細書で使用される場合、「ホモ多量体」という用語は、単一ペプチドの複数コピーを含む多量体ペプチドを指す。いくつかの実施形態によれば、多量体ペプチドは、２～２０、２～１６、２～１４、２～１２、２～１０、２～８、２～６または２～４個の同一のペプチドを含む。

【0188】

本明細書で使用される「ヘテロ多量体」という用語は、少なくとも２つの異なるペプチドの１つ以上のコピーを含む多量体ペプチドを指す。「異なるペプチド」という用語は、異なる配列を有し、同じペプチドの２つのコピーではないペプチドを指す。いくつかの実施形態によれば、多量体ペプチドは、本発明の少なくとも２つの異なるペプチドの１つ以上のコピーを含む。具体的な実施形態によれば、多量体ペプチドは、本発明の少なくとも２つの異なるペプチドの１つ以上のコピーを含む。

【0189】

いくつかの実施形態によれば、ヘテロ多量体ペプチドは、２、３、４、５、６、７または８個の本発明の異なるペプチド配列またはその塩を含む。

【0190】

単一好中球結合ペプチドの４つのコピーを含むペプチド多量体は、ペプチドのモノマーよりも効率的に循環好中球に結合することが示されている。いかなる理論または機構にも束縛されるものではないが、少なくとも２つの実質的に異なるペプチドを含むヘテロ多量体ペプチドは、ホモ多量体ペプチドよりもさらに高い割合の好中球を標的とすると考えられる。

【0191】

いくつかの実施形態によれば、ヘテロ多量体ペプチドは、異なるペプチドのうちの少なくとも１つの２～２０、２～１０または２～５個のコピーを含む。他の実施形態によれば、ヘテロ多量体ペプチドは、異なるペプチドのうちの少なくとも２つの２～２０、２～１０または２～５個のコピーを含む。さらなる実施形態によれば、ヘテロ多量体ペプチドは、異なるペプチドのうちの少なくとも３つの２～２０、２～１０または２～５個のコピーを含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0192】

具体的な実施形態によれば、ペプチド多量体は、４つの分岐上に好中球結合ペプチドを提示する四量体ペプチドである。さらなる実施形態によれば、四量体中の少なくとも１つのペプチドは、そのＮ末端に遊離アミン基を有する。なおさらなる実施形態によれば、四量体中の好中球結合ペプチドの各１つは、Ｎ末端に遊離アミン基を有する。具体的な実施形態によれば、多量体ペプチドは、４つの分岐上に１つの好中球結合ペプチドの４つのコピーが存在する四量体ペプチドである。さらなる具体的な実施形態によれば、多量体ペプチドは、４つの分岐上に１つの好中球結合ペプチドの４つのコピーが存在する四量体ペプチドであり、好中球結合ペプチドのうちの少なくとも１つのコピーは、そのＮ末端に遊離アミン基を有する。さらなる実施形態によれば、多量体ペプチドは、４つの分岐上に１つの好中球結合ペプチドの４つのコピーが存在する四量体ペプチドであり、好中球結合ペプチドのコピーの各１つは、そのＮ末端に遊離アミン基を有する。

【0193】

いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、式ＶＩによる構造を含む：

【化38】

式ＶＩ
式中、各「ペプチド」は、独立して、本発明のペプチドまたはその塩を表す。

【0194】

いくつかの実施形態では、ペプチド多量体は、式ＶＩによる構造を含み、式中、各「ペプチド」は、独立して、本発明のペプチドまたはその塩を表し、少なくとも２つのペプチドは異なる。他の実施形態では、ペプチド多量体は、式ＶＩによる構造を含み、式中、各「ペプチド」は、独立して、本発明のペプチドまたはその塩を表し、少なくとも３つのペプチドは異なる。他の実施形態では、ペプチド多量体は、式ＶＩによる構造を含み、式中、各「ペプチド」は、独立して、異なるペプチド配列を表し、各ペプチド配列は、配列番号１～１３またはその塩からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド多量体は、式ＶＩによる構造を含み、式中、各「ペプチド」は、独立して、本発明のペプチドまたはその塩を表し、少なくとも２つのペプチドは同一である。他の実施形態では、ペプチド多量体は、式ＶＩによる構造を含み、式中、各「ペプチド」は、独立して、本発明のペプチドまたはその塩を表し、少なくとも３つのペプチドは同一である。さらに他の実施形態によれば、ペプチド多量体は、式ＶＩによる構造を含み、式中、「ペプチド」は、本発明のペプチドまたはその塩を表す。他の実施形態では、ペプチド多量体は、式ＶＩによる構造を含み、式中、各「ペプチド」は、独立して、本発明のペプチドまたはその塩を表し、４つのペプチドは同一である。

【0195】

いくつかの実施形態によれば、ペプチド多量体は、式ＶＩＩによる構造を含む：

【化39】

式ＶＩＩ
式中、各「ペプチド」は、独立して、本発明のペプチドまたはその塩を表す。

【0196】

いくつかの実施形態では、ペプチド多量体は、式ＶＩＩによる構造を含み、式中、各「ペプチド」は、独立して、本発明のペプチドまたはその塩を表し、少なくとも２つのペプチドは異なる。他の実施形態では、ペプチド多量体は、式ＶＩＩによる構造を含み、式中、各「ペプチド」は、独立して、本発明のペプチドまたはその塩を表し、少なくとも３つのペプチドは異なる。他の実施形態では、ペプチド多量体は、式ＶＩＩによる構造を含み、式中、各「ペプチド」は、独立して、異なるペプチド配列を表し、各ペプチド配列は、配列番号１～１３またはその塩からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド多量体は、式ＶＩＩによる構造を含み、式中、各「ペプチド」は、独立して、本発明のペプチドまたはその塩を表し、少なくとも２つのペプチドは同一である。他の実施形態では、ペプチド多量体は、式ＶＩＩによる構造を含み、式中、各「ペプチド」は、独立して、本発明のペプチドまたはその塩を表し、少なくとも３つのペプチドは同一である。さらに他の実施形態によれば、ペプチド多量体は、式ＶＩＩによる構造を含み、式中、「ペプチド」は、本発明のペプチドまたはその塩を表す。他の実施形態では、ペプチド多量体は、式ＶＩＩによる構造を含み、式中、各「ペプチド」は、独立して、本発明のペプチドまたはその塩を表し、４つのペプチドは同一である。

【0197】

いくつかの実施形態では、少なくとも２つのペプチド多量体を含むペプチド複合体は、ナノ粒子に結合している。本明細書で使用される場合、「ペプチド複合体」という用語は、必ずしも隣接していない複数（少なくとも２つ、典型的には少なくとも３つ以上）の同一のまたは異なるペプチド多量体を含有する構築物を指す。いくつかの実施形態によれば、ペプチド複合体は、少なくとも２つのペプチド多量体を含み、ペプチド多量体は、本発明の少なくとも１つのペプチドまたはその塩を含む。ある特定の実施形態によれば、本発明は、ヒト好中球への標的化に使用するためのペプチド複合体を提供し、ペプチド複合体は、少なくとも２つのペプチド多量体を含み、ペプチド多量体は、配列番号１～１３から選択される配列を含む少なくとも１つのペプチドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態によれば、ペプチド複合体中のペプチド多量体は、直接またはリンカーもしくはスペーサーを介して互いに共有結合している。いくつかの実施形態によれば、リンカーまたはスペーサーは、アミノ酸、ペプチドおよび２つの連結された分子間の距離を可能にするために使用され得る任意の他の有機物からなる群から選択されるが、これらに限定されない。他の実施形態によれば、ペプチド複合体中のペプチド多量体は、互いに非共有結合している。いくつかの実施形態によれば、ペプチド複合体中のペプチド多量体は、ビオチン－アビジン相互作用を通して互いに非共有結合している。いくつかの実施形態によれば、ペプチド複合体は、少なくとも２つのビオチン部分およびアビジン／ストレプトアビジン部分を含み、少なくとも２つのビオチン部分は、ペプチド多量体に共有結合しており、アビジン／ストレプトアビジン部分は、ビオチン部分に非共有結合している。具体的な実施形態によれば、ペプチド複合体は、４つのペプチド多量体およびアビジン／ストレプトアビジン部分を含み、ペプチド多量体の各１つは、ビオチン部分に共有結合しており、４つのペプチド多量体は、アビジン／ストレプトアビジン部分に非共有結合している。

【0198】

いくつかの実施形態によれば、ペプチドおよび／またはナノ粒子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開ＷＯ２０２２００３６７４に開示されているペプチドおよび／またはナノ粒子である。

【0199】

組成物
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、組成物中にある。いくつかの実施形態では、本発明のナノ粒子は、組成物中にある。いくつかの実施形態では、組成物は、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物および／またはその任意の薬学的に許容される塩および／またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本発明のナノ粒子、その薬学的に許容される塩、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明のナノ粒子および／または任意のその薬学的に許容される塩および／またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、治療有効量は、少なくとも１つの症状の軽減、または本明細書の上に記載されるような疾患、障害もしくは状態の重症度の実質的な軽減および／もしくは進行の阻害に十分である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、好中球を阻害するのに十分である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、本明細書の下に記載されるように決定することができる。

【0200】

いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物、例えばその任意の塩（例えば、薬学的に許容される塩）、任意の互変異性体および／または任意の立体異性体を含む組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書の上に記載されるような化合物は、本発明の組成物（例えば、医薬組成物）内の唯一の活性成分である。

【0201】

薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、ハロゲン化物（臭化物、塩化物、ヨウ化物、フッ化物など）、重酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、デカン酸塩、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、および乳酸塩またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0202】

いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、化合物の塩を含み、塩は、硫酸塩、クエン酸塩、スクロソファート、リン酸化もしくは硫酸化ポリオールとの塩、またはリン酸化もしくは硫酸化ポリアニオン性ポリマーとの塩である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、化合物の硫酸塩を含む。

【0203】

いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤またはアジュバントを含む。本明細書で使用される場合、「担体」、「賦形剤」または「アジュバント」という用語は、活性薬剤ではない医薬組成物の任意の構成成分を指す。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、非毒性の不活性固体、半固体液体充填剤、希釈剤、封入材料、任意のタイプの製剤補助剤または単に滅菌水性媒体、例えば生理食塩水を指す。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガカント粉末；麦芽、ゼラチン、タルク；カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールポリオールなどのポリオール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水、リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質である。本明細書において担体として機能し得る物質のいくつかの非限定的な例としては、糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、強化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、ポリオール、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リン酸緩衝液、ココアバター（坐剤基剤）、乳化剤、ならびに他の医薬製剤に使用される他の非毒性の薬学的に適合性の物質である。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および潤滑剤、ならびに着色剤、香味剤、賦形剤、安定剤、酸化防止剤および保存剤も存在し得る。本明細書で企図される組成物を製剤化するために、任意の非毒性、不活性および有効な担体が使用され得る。これに関して好適な薬学的に許容される担体、賦形剤および希釈剤は、当業者に周知であり、例えば、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１３版、Ｂｕｄａｖａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．（２００１）；ＣＴＦＡ（米国化粧品工業会）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第１０版（２００４）；および「Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ」米国食品医薬品局（ＦＤＡ）医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）管理局に記載されているものであり、これらのすべての内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の組成物に有用な薬学的に許容される賦形剤、担体および希釈剤の例としては、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、ハンクス溶液およびＤＭＳＯが挙げられる。これらの追加の不活性構成成分、ならびに有効な製剤および投与手順は、当技術分野で周知であり、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９０）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９９０）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，（２００５）などの標準的な教科書に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の組成物はまた、リポソーム、ＩＳＣＯＭＳ、徐放性粒子、および血清中のペプチドまたはポリペプチドの半減期を増加させる他のビヒクルなどの人工的に作り出された構造に含有されてもよい。本明細書に記載のペプチドと共に使用するためのリポソームは、一般に中性および負に帯電したリン脂質およびステロール、例えばコレステロールを含む標準的な小胞形成脂質から形成される。脂質の選択は、一般に、リポソームサイズおよび血液中の安定性などを考慮して決定される。例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに概説されているように、リポソームを調製するための種々の方法が利用可能であり、また、米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号、同第４，８３７，０２８号、および同第５，０１９，３６９号も参照されたい。

【0204】

担体は、合計で本明細書に提示される医薬組成物の約０．１重量％～約９９．９９９９９重量％を構成し得る。

【0205】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、疾患または障害の処置に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、好中球が病因に関与する医学的状態の処置に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、好中球関連疾患または状態の処置に使用するためのものである。

【0206】

いくつかの実施形態では、医学的状態は、疾患である。いくつかの実施形態では、医学的状態は、状態である。いくつかの実施形態では、医学的状態は、障害である。いくつかの実施形態では、医学的状態は、好中球関連疾患または状態である。いくつかの実施形態では、医学的状態は、好中球によって媒介される疾患または状態である。いくつかの実施形態では、医学的状態は、好中球によって悪化する疾患または状態である。いくつかの実施形態では、医学的状態は、好中球の蓄積に関連する疾患または状態である。いくつかの実施形態では、蓄積は、疾患組織または部位にある。いくつかの実施形態では、蓄積は、損傷した組織または部位におけるものである。いくつかの実施形態では、医学的状態は、癌、感染性疾患、炎症性疾患または障害および自己免疫疾患または障害からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、医学的状態は、癌である。いくつかの実施形態では、医学的状態は、炎症である。いくつかの実施形態では、医学的状態は、炎症性疾患または状態である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または状態は、自己免疫性炎症性疾患または状態である。

【0207】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、好中球関連疾患または状態の処置に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、罹患または損傷した組織または部位への好中球の蓄積に関連する疾患または状態の処置に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、癌、炎症性疾患または状態および炎症性自己免疫疾患または状態からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、炎症性疾患または状態である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、癌である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、炎症である。いくつかの実施形態では、炎症は、好中球誘導性炎症である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、皮膚疾患である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または状態は、炎症性皮膚疾患である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、炎症性皮膚疾患である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、好中球性皮膚疾患（ＮＤ）を含む。いくつかの実施形態では、ＮＤは、皮膚層内の好中球蓄積を含む。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、スイート症候群（ＳＳ）、壊疽性膿皮症（ＰＧ）、リウマチ性好中球性皮膚炎、腸関連皮膚疾患関節炎症候群、角層下膿疱症（スネドン・ウィルキンソン）、急性全身性発疹性膿疱症（ＡＧＥＰ）、アロポー稽留性肢端皮膚炎連続症（ＡＣＨ）、掌蹠膿疱症（ＰＰＰ）、膿疱性細菌症（ＰＢ）、好中球性エクリン汗腺炎、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、およびベーチェット病からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、ＳＳ、ＰＰＰ、ＰＧおよびＨＳからなる群から選択される。

【0208】

いくつかの実施形態では、医学的状態は、好中球細胞外ネット（ＮＥＴｏｓｉｓ）の放出が病態生理学の一部である疾患である。いくつかの実施形態では、医学的状態は、過剰な好中球媒介性組織損傷を特徴とする疾患である。過剰な好中球媒介性組織損傷を特徴とする疾患の非限定的な例は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺疾患である。いくつかの実施形態では、医学的状態は、ＡＲＤＳである。いくつかの実施形態では、医学的状態は、ＣＯＰＤである。いくつかの実施形態では、疾患は、ＣＯＰＤである。いくつかの実施形態では、医学的状態は、癌、炎症性疾患、状態または障害、および自己免疫疾患、状態または障害からなる群から選択される。いくつかの実施形態によれば、自己免疫疾患、状態または障害は、炎症性自己免疫疾患、状態または障害である。他の実施形態によれば、医学的疾患は、血栓症、アルツハイマー病および好中球媒介性皮膚疾患からなる群から選択される。いくつかの実施形態によれば、医学的状態は、好中球媒介性皮膚疾患である。いくつかの実施形態によれば、医学的状態は、癌である。いくつかの実施形態によれば、医学的状態は、炎症性状態である。いくつかの実施形態によれば、医学的状態は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態によれば、炎症性疾患または状態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および腹膜炎から選択される。いくつかの実施形態によれば、炎症性疾患または状態は、ＣＯＰＤである。いくつかの実施形態によれば、炎症性疾患または状態は、ＩＢＤである。いくつかの実施形態によれば、ＩＢＤは、クローン病を含む。いくつかの実施形態によれば、ＩＢＤは、大腸炎を含む。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または状態は、大腸炎である。いくつかの実施形態によれば、炎症性疾患または状態は、腹膜炎である。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、大腸炎およびクローン病を含む。いくつかの実施形態では、ＩＢＤは、大腸炎である。いくつかの実施形態では、大腸炎は、潰瘍性大腸炎である。

【0209】

いくつかの実施形態によれば、炎症性疾患は、好中球が病因に関与する疾患である。いくつかの実施形態によれば、炎症性疾患または障害は、腹膜炎、大腸炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、好中球性喘息、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡、嚢胞性線維症（ＣＦ）、敗血症、多発性硬化症、乾癬、および外傷性損傷からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、疾患または障害は、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）である。いくつかの実施形態によれば、疾患または障害は、関節リウマチ（ＲＡ）である。いくつかの実施形態によれば、疾患または障害は、痛風である。いくつかの実施形態によれば、疾患または障害は、炎症性関節炎である。

【0210】

いくつかの実施形態によれば、疾患は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌、は固形癌である。いくつかの実施形態では、癌は、血液癌である。いくつかの実施形態によれば、癌は、固形腫瘍癌および血液癌から選択される。いくつかの実施形態によれば、固形癌は、乳癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、肝臓癌、頭頸部癌、および腎臓癌からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、血液癌は、白血病である。いくつかの実施形態によれば、癌は、肝臓癌である。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む。いくつかの実施形態では、癌は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を含む。いくつかの実施形態によれば、癌は、腎臓癌である。いくつかの実施形態では、腎臓癌は、腎細胞癌（ＲＣＣ）、移行細胞癌（ＴＣＣ）、およびウィルムス腫瘍から選択される。

【0211】

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、医薬品として使用するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物は、全身投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、対象への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、皮下投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、直腸投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、吸入用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、腫瘍内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、炎症部位への局所投与のために製剤化される。

【0212】

本発明の医薬組成物は、任意の公知の方法によって投与され得る。対象に物質、化合物もしくは薬剤を「投与する」または化合物もしくは薬剤「の投与」という用語は、当業者に公知の種々の方法のうちの１つを使用して実施することができる。例えば、化合物または薬剤は、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、眼内、舌下、経口（摂取による）、鼻腔内（吸入による）、脊髄内、脳内、および経皮（例えば、皮膚管を通した吸収によって）投与することができる。化合物または薬剤はまた、化合物または薬剤の持続放出、遅延放出または制御放出を提供する、充電式もしくは生分解性ポリマーデバイスまたは他のデバイス、例えばパッチおよびポンプ、または製剤によって適切に導入することができる。投与することは、例えば、１回、複数回および／または１回以上の長期間にわたって実行することもできる。いくつかの実施形態では、投与は、自己投与を含む直接投与および薬物を処方する行為を含む間接投与の両方を含む。例えば、本明細書で使用される場合、患者に薬物を自己投与するように指示する、または別の医師に薬物を投与させる、および／または患者に薬物の処方箋を提供する医師は、患者に薬物を投与していることになる。

【0213】

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、筋肉内、静脈内、動脈内、関節内または非経口などの侵襲的投与様式によって投与される。具体的な実施形態によれば、医薬組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態によれば、組成物は、全身投与される。いくつかの実施形態によれば、組成物は、炎症部位に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、対象への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態によれば、組成物は、全身投与のために製剤化される。いくつかの実施形態によれば、組成物は、炎症部位への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、疾患部位への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、腫瘍内投与のために製剤化される。

【0214】

本発明による分子の治療有効量は、とりわけ、投与スケジュール、投与される分子の単位用量、分子が他の治療剤と組み合わせて投与されるかどうか、患者の免疫状態および健康状態、投与される分子の治療活性、ならびに治療医の判断に依存することが当業者には明らかであろう。本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、ある期間にわたって処置されている障害に関連する１つ以上の症状を緩和するのに必要な分子の量を指す。

【0215】

本発明の分子の適切な投与量は、投与経路、分子のタイプ（ポリペプチド、ポリヌクレオチド、有機分子など）、患者の年齢、体重、性別または状態に応じて変動するが、最終的に医師によって決定される。有効量に到達する際の様々な考慮事項は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９０；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。

【0216】

例えば、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または動物、より具体的にはヒトにおける使用のために米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に記載されていることを意味し得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書では医薬組成物の活性成分と呼ばれる。

【0217】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物を含む医薬組成物は、単位剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、ウェハ、パッチ、アンプル、バイアル、またはプレフィルドシリンジの形態である。

【0218】

加えて、インビトロアッセイは、任意に、最適な投与量範囲を特定するのを助けるために用いられ得る。製剤に用いられる正確な用量はまた、投与経路および疾患または障害の性質に依存し、施術者の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。有効用量は、インビトロまたはインビボ動物モデル試験バイオアッセイまたはシステムから導かれる用量応答曲線から推定することができる。いくつかの実施形態では、有効用量は、本明細書の上に記載されるように決定される。

【0219】

別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、任意の従来の経口、非経口または経皮剤形で投与される。

【0220】

薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、処置のために遊離形態で、または薬学的に許容される塩として存在することができる。

【0221】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象、例えばヒトに投与すると、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残基を直接的または間接的のいずれかで提供することができる本発明の化合物の任意の非毒性塩を指す。例えば、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または動物、より具体的にはヒトにおける使用のために米国薬局方もしくは他の一般的に認識されている薬局方に記載されていることを意味し得る。

【0222】

薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場で調製することができる。酸付加塩は、１）その遊離ベースの形態の精製化合物を好適な有機酸または無機酸と反応させることと、２）このようにして形成された塩を単離すること、によって調製することができる。

【0223】

薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。

【0224】

さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。他の酸および塩基は、それ自体は薬学的に許容され得ないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において用いられ得る。

【0225】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、キラル化合物（すなわち、不斉炭素原子を有する）である。いくつかの実施形態では、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるキラル化合物は、ラセミ混合物の形態である。いくつかの実施形態では、キラル化合物は、不斉炭素原子がＲ配置を有する単一のエナンチオマーの形態である。いくつかの実施形態では、キラル化合物は、本明細書の上に記載されるように、不斉炭素原子がＳ配置を有する単一のエナンチオマーの形態である。

【0226】

いくつかの実施形態では、キラル化合物は、鏡像異性体純度が７０％を超える単一の鏡像異性体の形態である。いくつかの実施形態では、キラル化合物は、鏡像異性体純度が８０％を超える単一の鏡像異性体の形態である。いくつかの実施形態では、キラル化合物は、鏡像異性体純度が９０％を超える単一の鏡像異性体の形態である。いくつかの実施形態では、キラル化合物は、鏡像異性体純度が９５％を超える単一の鏡像異性体の形態である。

【0227】

いくつかの実施形態では、不飽和結合を含む本発明の化合物は、トランスまたはシス異性体の形態である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、７０％超、８０％超、９０％超、９０～９９％、９５～９９％、９７～９９％、９５～９７％の異性体純度を有する単一異性体の形態であり、その間の任意の範囲を含む。いくつかの実施形態では、キラル化合物は、９５％を超える異性体純度を有するＺ異性体の形態である。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書の上に記載されるようなシス異性体とトランス異性体との混合物を含む。

【0228】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態および水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用について同等であり、本発明の範囲内にあることが意図される。

【0229】

「溶媒和物」という用語は、溶質（本明細書に記載のコンジュゲート）および溶媒によって形成され、それによって溶媒が溶質の生物学的活性を妨害しない、可変化学量論の錯体（例えば、ジ－、トリ－、テトラ－、ペンタ－、ヘキサ－など）を指す。好適な溶媒としては、例えば、エタノール、酢酸などが挙げられる。

【0230】

「水和物」という用語は、溶媒が水である、本明細書の上に定義される溶媒和物を指す。

【0231】

別段の指示がない限り、本明細書に示される構造はまた、構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何、配座および回転）形態を含むことを意味する。例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体が本発明に含まれる。当業者に理解されるように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転することができる。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学的、配座および回転混合物は、本発明の範囲内である。

【0232】

別段の指示がない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。

【0233】

さらに、別段の指示がない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。

【0234】

別の実施形態では、本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、ゲル、クリーム、軟膏、フォーム、ペースト、持続放出製剤などの形態をとる。別の実施形態では、本発明の組成物は、伝統的な結合剤および担体、例えばトリグリセリド、微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンと共に坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、標準的な担体、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。好適な医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。そのような組成物は、対象への適正な投与のための形態を提供するために、治療有効量の本発明のポリペプチド、好ましくは実質的に精製された形態のポリペプチドを好適な量の担体と共に含有する。

【0235】

使用方法
いくつかの実施形態によれば、本発明は、好中球関連疾患または状態を処置、予防または改善する方法をそれを必要とする対象に提供し、方法は、本明細書の上に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、それを必要とする対象におけるものである。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ナノ粒子を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、組成物を投与することを含む。

【0236】

いくつかの実施形態では、疾患または状態は、癌、炎症性疾患または状態および炎症性自己免疫疾患または状態からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は好中球関連疾患または状態である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、好中球の病態を特徴とする疾患または状態である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、好中球活性を特徴とする疾患または状態である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、好中球を特徴とする疾患または状態であり、好中球を阻害することによって処置可能な疾患または状態である。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、好中球活性化を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、好中球脱顆粒を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、好中球ＮＥＴｏｓｉｓを阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、好中球エキソサイトーシスを阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、活性酸素種（ＲＯＳ）産生を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ産生は、ＲＯＳ分泌である。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、好中球媒介性死滅を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、好中球媒介性細胞傷害を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、プロテアーゼ分泌を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、ＮＥＴ産生を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、好中球を阻害してもＮＥＴ産生は阻害されない。いくつかの実施形態では、好中球を阻害することは、炎症を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、炎症は、対象にある。

【0237】

いくつかの実施形態では、癌は、高い好中球負荷を含む。いくつかの実施形態では、高い好中球負荷は、好中球数の増加、好中球の活性の増加またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、好中球負荷は、好中球数とリンパ球数との比を含む。いくつかの実施形態では、好中球負荷を所定の閾値と比較する。いくつかの実施形態では、高い好中球負荷は、所定の閾値を超える。いくつかの実施形態では、好中球負荷は、それを必要とする対象から得られた生検で検査される。いくつかの実施形態では、好中球負荷は、腫瘍組織内で検査される。いくつかの実施形態では、好中球負荷は、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）で検査される。

【0238】

いくつかの実施形態によれば、癌は、固形腫瘍癌および血液癌から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、固形癌は、乳癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、肝臓癌、頭頸部癌、および腎臓癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態によれば、血液癌は、白血病である。いくつかの実施形態によれば、癌は、腎臓癌である。いくつかの実施形態では、腎臓癌は、腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む。いくつかの実施形態では、癌は、肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む。いくつかの実施形態では、癌は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0239】

いくつかの実施形態では、癌を処置することは、本明細書に開示される組成物および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント遮断を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントは、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、プログラム細胞死タンパク質リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、またはそれらの任意の組み合わせである。

【0240】

いくつかの実施形態によれば、炎症性疾患は、好中球が病因に関与する疾患である。いくつかの実施形態によれば、炎症性疾患または障害は、腹膜炎、大腸炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、好中球性喘息、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡、嚢胞性線維症（ＣＦ）、敗血症、多発性硬化症、乾癬、および外傷性損傷からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、疾患または障害は、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）である。いくつかの実施形態によれば、疾患または障害は、関節リウマチ（ＲＡ）である。

【0241】

いくつかの実施形態では、炎症性疾患または状態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、および腹膜炎から選択される。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または状態は、ＣＯＰＤである。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または状態は、ＩＢＤである。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または状態は、腹膜炎である。いくつかの実施形態によれば、ＩＢＤは、クローン病を含む。いくつかの実施形態によれば、ＩＢＤは、大腸炎を含む。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または状態は、大腸炎である。いくつかの実施形態では、大腸炎は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。

【0242】

いくつかの実施形態では、方法は、有効量の化合物、ナノ粒子、組成物またはそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つを投与することを含む。いくつかの実施形態では、有効量は、５ｍｇ／ｋｇ体重のマウス用量のヒト等価物である。いくつかの実施形態では、マウス用量のヒト等価物は、投与経路に依存する。いくつかの実施形態では、有効量は、１．２５～５ｍｇ／ｋｇ体重のマウス用量のヒト等価物である。いくつかの実施形態では、有効量は、２．５～５ｍｇ／ｋｇ体重のマウス用量のヒト等価物である。いくつかの実施形態では、有効量は、約０．４ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、有効量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。

【0243】

化学的定義
化合物は、標準的な命名法を使用して記載される。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。

【0244】

本明細書に記載される化合物としては、別段の指示がない限りまたは文脈によって別途除外されない限り、それぞれが具体的に記載されているかのように、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体および他の異性体、例えば、回転異性体が挙げられる。本明細書で提供される化合物は、キラル中心を含有し得ることを理解されたい。そのようなキラル中心は、（Ｒ－）または（Ｓ－）配置のいずれかであり得る。本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であるか、またはジアステレオマーもしくはエナンチオマー混合物であり得る。本明細書で提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ることが理解されるべきである。したがって、当業者は、その（Ｒ－）形態の化合物の投与が、インビボでエピマー化を受ける化合物について、その（Ｓ－）形態の化合物の投与と同等であることを認識するであろう。特に明記しない限り、化学結合が実線としてのみ示され、くさびまたは破線としては示されていない式は、各可能な異性体、例えば各エナンチオマー、ジアステレオマーおよびメソ化合物、ならびに異性体の混合物、例えばラセミ混合物またはスカレミック混合物を企図している。

【0245】

２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を通して結合している。

【0246】

本明細書で使用される「置換された」という用語は、指定された原子または基上の任意の１つ以上の水素が、指定された原子の通常の原子価を超えず、得られる化合物が安定であるという条件で、示された基から選択される部分で置き換えられていることを意味する。例えば、置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、そのとき原子上の２つの水素が置き換えられる。例えば、オキソで置換されたピリジル基は、ピリジンである。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定な活性化合物は、単離することができ、少なくとも１ヶ月の貯蔵寿命を有する剤形に製剤化することができる化合物を指す。活性化合物に対する安定な製造中間体または前駆体は、反応または他の使用に必要な期間内に分解しない場合は安定である。安定な部分または置換基は、使用に必要な期間内に分解、反応または崩壊しないものである。不安定部分の非限定的な例は、当業者に典型的に公知であり、特定可能であるように、ヘテロ原子を不安定な配置で組み合わせるものである。

【0247】

任意の好適な基は、安定な分子を形成し、本発明の所望の目的を満たす「置換された」または「任意に置換された」位置に存在し得、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、シアノ、アジド、オキソ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、スルホニルアミノ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語または「置換基」という用語は、１つ以上（例えば、２、３、４、５または６つ）の置換基に関連し、置換基は本明細書に記載の通りである。

【0248】

本明細書で使用される場合、置換基という用語は、ハロ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＲ’_２、－ＣＮＮＲ’_２、－ＣＳＮＲ’_２、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＣＯＮＨ－ＮＨ_２、－ＮＨＣＯＲ、－ＮＨＣＳＲ、－ＮＨＣＮＲ、－ＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、－ＮＣ（＝Ｓ）ＯＲ’、－ＮＣ（＝Ｓ）ＮＲ’、－ＳＯ_２Ｒ’、－ＳＯＲ’、－ＳＲ’、－ＳＯ_２ＯＲ’、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、－ＮＨＮＲ’_２、－ＮＮＲ’、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）、アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、アルコキシ（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＮＲ’_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル－ＳＲ’、－ＣＯＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＣＯＮ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ’、－ＯＣＯＲ、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ’、－ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’、ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’、またはそれらの組み合わせを含み；各Ｒ’は、独立して水素を表すか、または価数によって許容される場合、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキル、またはそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される。

【0249】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐鎖基を含む脂肪族炭化水素を表す。「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和または不飽和炭化水素も包含し、したがって、この用語はアルケニルおよびアルキニルをさらに包含する。

【0250】

「アルケニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、本明細書で定義される不飽和アルキルを表す。アルケニルは、本明細書の上に記載されるように、１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、または非置換であってもよい。

【0251】

「アルキニル」という用語は、本明細書で定義される場合、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和アルキルである。アルキニルは、本明細書の上に記載されるように、１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、または非置換であってもよい。

【0252】

「シクロアルキル」という用語は、環のうちの１つ以上が完全にコンジュゲートしたパイ電子系を有さない、全炭素単環式または縮合環（すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環）基を表す。シクロアルキル基は、本明細書に示されるように、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。

【0253】

「アリール」という用語は、完全にコンジュゲートしたパイ電子系を有する全炭素単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環）基を表す。アリール基は、本明細書に示されるように、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。

【0254】

「アルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるＯ－アルキルおよび－Ｏ－シクロアルキル基の両方を表す。「アリールオキシ」という用語は、本明細書で定義される－Ｏ－アリールを表す。

【0255】

本明細書の一般式中のアルキル、シクロアルキルおよびアリール基のそれぞれは、１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、置換基および分子中のその位置に応じて、独立して、例えば、ハロゲン化物、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、チオアルコキシ、カルボキシ、アミド、アリールおよびアリールオキシであり得る。さらなる置換基も企図される。

【0256】

「ハロゲン化物」、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン化物でさらに置換された、本明細書で定義されるアルキル基を表す。「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲン化物でさらに置換された、本明細書で定義されるアルコキシ基を表す。「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を表す。「メルカプト」または「チオール」という用語は、－ＳＨ基を表す。「チオアルコキシ」という用語は、本明細書で定義される－Ｓ－アルキル基および－Ｓ－シクロアルキル基の両方を表す。「チオアリールオキシ」という用語は、本明細書で定義される－Ｓ－アリールおよび－Ｓ－ヘテロアリール基の両方を表す。「アミノ」という用語は、－ＮＲ’Ｒ’’基またはその塩を表し、Ｒ’およびＲ’’は、本明細書に記載の通りである。

【0257】

「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素および硫黄などの１つ以上の原子を環内に有する単環式または縮合環基を表す。環はまた、１つ以上の二重結合を有し得る。しかしながら、環は、完全にコンジュゲートしたπ電子系を有さない。代表例は、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリノなどである。

【0258】

「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基またはそのカルボキシレート塩を表し、式中、Ｒ’は、本明細書で定義される水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通して結合している）もしくはヘテロシクリル（環炭素を通して結合している）、または「カルボキシレート」である。

【0259】

「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’基を表し、Ｒ’は本明細書の上に定義される通りである。上記用語はまた、そのチオ誘導体（チオカルボキシおよびチオカルボニル）を包含する。

【0260】

「チオカルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｓ）Ｒ’基を表し、Ｒ’は本明細書の上に定義される通りである。「チオカルボキシ」基は、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ’基を表し、Ｒ’は本明細書で定義される通りである。「スルフィニル」基は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’基を表し、Ｒ’は本明細書で定義される通りである。「スルホニル」または「スルホネート」基は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基を表し、Ｒ’は本明細書で定義される通りである。

【0261】

「カルバミル」または「カルバメート」基は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’基を表し、Ｒ’は本明細書で定義される通りであり、Ｒ’’はＲ’について定義される通りである。「ニトロ」基は、－ＮＯ２基を指す。本明細書で使用される「アミド」という用語は、Ｃ－アミドおよびＮ－アミドを包含する。「Ｃ－アミド」という用語は、これらの語句が本明細書の上に定義されているように、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’末端基または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－連結基を表し、式中、Ｒ’およびＲ’’は、本明細書で定義される通りである。「Ｎ－アミド」という用語は、これらの語句が本明細書の上に定義されるように、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’末端基または－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－連結基を表し、式中、Ｒ’およびＲ’’は、本明細書で定義される通りである。

【0262】

「シアノ」または「ニトリル」基は、－ＣＮ基を指す。「アゾ」または「ジアゾ」という用語は、これらの語句が本明細書の上に定義されているように、－Ｎ＝ＮＲ’末端基または－Ｎ＝Ｎ－連結基を表し、Ｒ’は本明細書の上に定義される通りである。「グアニジン」という用語は、これらの語句が本明細書の上に定義されているように、－Ｒ’ＮＣ（Ｎ）ＮＲ’’Ｒ’’’末端基または－Ｒ’ＮＣ（Ｎ）ＮＲ’’－連結基を表し、式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は本明細書で定義される通りである。本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ３基を指す。「スルホンアミド」という用語は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’基を指し、Ｒ’およびＲ’’は本明細書で定義される通りである。

【0263】

「ホスホニル」または「ホスホネート」という用語は、－ＯＰ（Ｏ）－（ＯＲ’）２基を表し、Ｒ’は本明細書の上に定義される通りである。「ホスフィニル」という用語は、－ＰＲ’Ｒ’’基を表し、Ｒ’およびＲ’’は本明細書の上に定義される通りである。「アルキルアリール」という用語は、本明細書に記載のアリールで置換された、本明細書で定義されるアルキルを表す。例示的なアルキルアリールは、ベンジルである。

【0264】

「ヘテロアリール」という用語は、例えば窒素、酸素および硫黄などの１つ以上の原子を環内に有し、加えて、完全にコンジュゲートしたパイ電子系を有する単環式または縮合環（すなわち、隣接する原子対を共有する環）基を表す。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、芳香環を形成する少なくとも１つの原子がヘテロ原子である芳香環を指す。ヘテロアリール環は、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つおよび９つを超える原子によって形成させることができる。ヘテロアリール基は、任意に置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、１つの酸素原子もしくは硫黄原子、または２つの酸素原子、または２つの硫黄原子、または最大４つの窒素原子、または１つの酸素原子もしくは硫黄原子と最大２つの窒素原子との組み合わせを含有する芳香族Ｃ３－８複素環基およびそれらの置換誘導体、ならびに例えば環形成炭素原子のうちの１つを介して結合されたベンゾ縮合誘導体およびピリド縮合誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジナール、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルの中から選択される。

【0265】

いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，３－オキサゾリル（オキサゾリル）、１，２－オキサゾリル（イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル、１，３－チアゾリル（チアゾリル）、１，２－チアゾリル（イソチアゾリル）、テトラゾリル、ピリジニル（ピリジル）ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、１，２，４，５－テトラジニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾチフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、アクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、チエノチオフェニル、１，８－ナフチリジニル、他のナフチリジニル、プテリジニル、またはフェノチアジニルの中から選択される。ヘテロアリール基が２つ以上の環を含む場合、各追加の環は、飽和形態（ペルヒドロ形態）もしくは部分不飽和形態（例えば、ジヒドロ形態またはテトラヒドロ形態）、または最大不飽和（非芳香族）形態である。したがって、ヘテロアリールという用語は、２つの環が芳香族である二環式基および１つの環のみが芳香族である二環式基を含む。そのようなヘテロアリールの例としては、３Ｈ－インドリニル、２（１Ｈ）－キノリノニル、４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリニル、２Ｈ－１－オキソイソキノリル、１，２－ジヒドロキノリニル、（２Ｈ）キノリニルＮ－オキシド、３，４－ジヒドロキノリニル、１，２－ジヒドロイソキノリニル、３，４－ジヒドロ－イソキノリニル、クロモニル、３，４－ジヒドロイソキノリニル、４－（３Ｈ）キナゾリノニル、４Ｈ－クロメニル、４－クロマノニル、オキシンドリル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリニル、１Ｈ－２，３－ジヒドロイソインドリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］イソインドリル、１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ－［ｇ］イソキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリニル、クロマニル、イソクロマノニル、２，３－ジヒドロクロモニル、１，４－ベンゾ－ジオキサニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノキサリニル、５，６－ジヒドロ－キノリル、５，６－ジヒドロイソキノリル、５，６－ジヒドロキノキサリニル、５，６－ジヒドロキナゾリニル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンズイミダゾリル、４，５－ジヒドロ－ベンゾオキサゾリル、１，４－ナフトキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－イソキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンズイミダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾオキサゾリル、１Ｈ－４－オキサ－１，５－ジアザ－ナフタレン－２－オニル、１，３－ジヒドロイミジゾロ－［４，５］－ピリジン－２－オニル、２，３－ジヒドロ－１，４－ジナフトキノニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール［３，４－ｂ］キノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［ｂ］－［１，７］ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］［１，６］－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ－［３，４－ｂ］インドリル、１Ｈ－２，３，４，５－テトラヒドロ－アゼピノ［３，４－ｂ］インドリル、１Ｈ－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピノ－［４，３－ｂ］インドリル、１Ｈ－２，３，４，５－テトラヒドロアゼピノ［４，５－ｂ］インドリル、５，６，７，８－テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－［２，７］－ナフチリジル、２，３－ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジル、２，３－ジヒドロ［１，４］－ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－オキサ［４，６］ジアザナフタレニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ－［４，５－ｃ］ピリジル、６，７－ジヒドロ［５，８］ジアザナフタレニル、１，２，３，４－テトラヒドロ［１，５］－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－［１，８］ナフチリジニルまたは１，２，３，４－テトラヒドロ［２，６］ナフチリジニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、任意に置換されている。一実施形態では、１つ以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－ハロアルキル、Ｃ１－６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６－アミノアルキル、Ｃ１－６－アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルの中から選択される。

【0266】

ヘテロアリール基の例としては、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、１，２，３オキサジアゾール、１，２，３チアジアゾール、１，２，４チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリンおよびキノキサリンの非置換および一置換または二置換誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキルおよびアミノ－Ｃ１－６－アルキルである。

【0267】

本明細書で使用される場合、本明細書で互換的に言及される「ハロ」および「ハロゲン化物」という用語は、ハロゲンの原子、すなわちフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、本明細書ではフッ化物、塩化物、臭化物およびヨウ化物とも呼ばれる。

【0268】

「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその無機および有機の薬学的に許容される酸または塩基付加塩を作製することによって修飾されている開示された化合物の誘導体である。本発明の化合物の塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることによって、調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で実施される。一般に、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が典型的である。本発明の化合物の塩は、化合物および化合物塩の溶媒和物をさらに含む。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、ヒトの消費に許容される塩、および例えば無機塩または有機塩から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。そのような塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；および例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１－４－ＣＯＯＨなどの有機酸から調製された塩、または同じ対イオンを産生する異なる酸を使用して調製された塩が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる好適な塩のリストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．，ｐ．１４１８（１９８５）で見出され得る。

【0269】

本明細書で使用される場合、実質的に純粋とは、そのような純度を評価するために当業者によって使用される、例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分析（ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ－ＭＳ）などの標準的な分析方法によって決定される際に容易に検出可能な不純物が含まれていないように十分に均一であるか、またはさらなる精製が物質の酵素活性および生物学的活性などの物理的および化学的特性を検出可能に変化させないように十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を産生するための化合物の精製のための伝統的な方法および現代の方法の両方が当業者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。

【0270】

一般
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、±１０％を指す。

【0271】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する」という用語およびそれらの活用形は、「を含むが、これらに限定されない」を意味する。

【0272】

「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）という用語は、「含み、これらに限定される（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｎｄ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味する。

【0273】

「本質的に、～からなる」という用語は、組成物、方法または構造が追加の成分、工程および／または部分を含み得るが、追加の成分、工程および／または部分が特許請求される組成物、方法または構造の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合に限ることを意味する。

【0274】

「例示的」という単語は、本明細書では「例、事例または例示としての役割を果たす」を意味するために使用される。「例示的」と記載された任意の実施形態は、必ずしも他の実施形態よりも好ましいもしくは有利であると解釈されるべきではなく、かつ／または他の実施形態からの特徴の組み込みを除外するべきではない。

【0275】

「任意に」という単語は、本明細書では「いくつかの実施形態で提供され、他の実施形態では提供されない」ことを意味するために使用される。本発明の任意の特定の実施形態は、そのような特徴が矛盾しない限り、複数の「任意選択の」特徴を含んでもよい。

【0276】

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の言及を含む。例えば、「化合物」または「少なくとも１つの化合物」という用語は、それらの混合物を含む複数の化合物を含み得る。

【0277】

本出願を通して、本発明の様々な実施形態は、範囲形式で提示され得る。範囲形式での説明は、単に便宜および簡潔さのためのものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の説明は、すべての可能な部分範囲およびその範囲内の個々の数値を具体的に開示したと見なされるべきである。例えば、１～６などの範囲の説明は、例えば１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの具体的に開示された部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば１、２、３、４、５および６を有すると見なされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。

【0278】

本明細書において数値範囲が示されるときはいつでも、示された範囲内の任意の引用された数字（分数または整数）を含むことを意味する。第１の指示数と第２の指示数との「間の範囲／範囲（ｒａｎｇｉｎｇ／ｒａｎｇｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ）」および第２の指示数「まで」の第１の指示数「からの範囲／範囲（ｒａｎｇｉｎｇ／ｒａｎｇｅｓ ｆｒｏｍ）」という語句は、本明細書では互換的に使用され、第１および第２の指示数ならびにそれらの間のすべての分数および整数を含むことを意味する。

【0279】

本明細書で使用される場合、「方法」という用語は、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の分野の当業者に公知であるか、または当業者によって公知の様式、手段、技術および手順から容易に開発されるかのいずれかの、それらの様式、手段、技術および手順を含むが、これらに限定されない所与のタスクを達成するための様式、手段、技術および手順を指す。

【0280】

本明細書で使用される場合、「処置する」という用語は、状態の進行を抑止、実質的に阻害、遅延もしくは逆転させること、状態の臨床的もしくは審美的症状を実質的に改善すること、または状態の臨床的もしくは審美的症状の出現を実質的に予防することを含む。

【0281】

明確にするために別個の実施形態の文脈で説明されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態では組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適な部分的組み合わせで、または本発明の任意の他の記載された実施形態で好適であるように提供されてもよい。様々な実施形態の文脈で説明されるある特定の特徴は、実施形態がそれらの要素なしでは動作不能でない限り、それらの実施形態の本質的な特徴と見なされるべきではない。

【0282】

本発明をその具体的な実施形態と併せて説明してきたが、多くの代替形態、修正形態および変形形態が当業者には明らかであることは明らかである。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨および広い範囲に含まれるすべてのそのような代替形態、修正形態および変形形態を包含することが意図されている。

【0283】

本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、あたかも個々の各刊行物、特許または特許出願が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。加えて、本出願における任意の参考文献の引用または特定は、そのような参考文献が本発明の先行技術として利用可能であることの承認として解釈されるべきではない。セクションの見出しが使用される限り、それらは、必ずしも限定的であると解釈されるべきではない。

【実施例】

【0284】

一般に、本明細書で使用される命名法および本発明で利用される実験室手順としては、分子的、生化学的、微生物学的および組換えＤＮＡ技術が挙げられる。そのような技術は、文献で十分に説明されている。例えば、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」 Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ－ＩＩＩ Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｒ．Ｍ．，ｅｄ．（１９９４）；Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９８９）；Ｐｅｒｂａｌ，「Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）；Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ」，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｏｏｋｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｂｉｒｒｅｎ ｅｔ ａｌ．（編）「Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｓｅｒｉｅｓ」，Ｖｏｌｓ．１－４，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９８）；米国特許第４，６６６，８２８号；同第４，６８３，２０２号；同第４，８０１，５３１号；同第５，１９２，６５９号および同第５，２７２，０５７号に記載されている方法論；「Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」，Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ－ＩＩＩ Ｃｅｌｌｉｓ，Ｊ．Ｅ．，編（１９９４）；Ｆｒｅｓｈｎｅｙによる「Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ－Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ」，Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９４），第３版；「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ－ＩＩＩ Ｃｏｌｉｇａｎ Ｊ．Ｅ．，編（１９９４）；Ｓｔｉｔｅｓ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ），「Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（第８編），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ（１９９４）；Ｍｉｓｈｅｌｌ ａｎｄ Ｓｈｉｉｇｉ（編）「Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｏｕｒｓｅ Ｍａｎｕａｌ」ＣＳＨＬ Ｐｒｅｓｓ（１９９６）を参照されたく、これらのすべては参照により組み込まれる。他の一般的な参考文献がこの文書全体にわたって提供される。

【0285】

方法
脱顆粒アッセイ（ヒト好中球）：５ｍＬのヒト血液をＥＤＴＡ含有管に採取した。好中球をＦＩＣＣＯＬ勾配で精製し、試料あたり１００，０００個の好中球を使用した。好中球刺激のために酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ、５０ｎＭ）を添加した。試料をＰＭＡ単独または化合物（５０μＭ）と共に、のいずれかで３７℃で３０分間培養し、次いで抗ＣＤ６６ｂ Ａｂで染色して、好中球集団を検出し、抗ＣＤ１１ｂ Ａｂで染色して脱顆粒を検出した後、ＦＡＣＳで評価した。Ｎｅｘｉｎｈｉｂ２０（５０μＭ）を陽性対照として使用した。ＤＭＳＯを陰性対照として使用した。ＣＤ１１ｂの平均蛍光強度（ＭＦＩ）をＰＭＡ刺激後のレベルに対して正規化した。

【0286】

脱顆粒アッセイ（マウス好中球）：１ｍＬのマウス血液をマウス心臓からＥＤＴＡ含有管に採取した。好中球をＦＩＣＣＯＬ勾配で精製し、試料あたり１００，０００個の好中球を使用した。試料をＰＭＡ単独（５０ｎＭ）または化合物（５０μＭ）と共に、のいずれかで３７℃で３０分間培養し、次いで抗Ｌｙ６ＧＡｂで染色して、好中球集団を検出し、抗ＣＤ１１ｂＡｂで染色して脱顆粒を検出した後、ＦＡＣＳで評価した。Ｎｅｘｉｎｈｉｂ２０（５０μＭ）を陽性対照として使用した。ＤＭＳＯを陰性対照として使用した。ＣＤ１１ｂのＭＦＩをＰＭＡ刺激後のレベルに対して正規化した。

【0287】

ＲＯＳアッセイ（ヒト好中球）：５ｍＬのヒト血液をＥＤＴＡ含有管に採取した。赤血球（ＲＢＣ）を溶解し、白血球（ＷＢＣ）をスピンダウンおよび洗浄によって単離した。平均５，０００個／ウェルのＷＢＣを１００ｎＭのＰＭＡで刺激し、５μＭの濃度の化合物の存在下、３７℃で３０分間培養した。ルミノールをウェルに添加し、活性をルミネセンスプレートリーダー（サイクル＃１６、２２．５分）で読み取った。Ｎｅｘｉｎｈｉｂ２０（５μＭ）およびＤＰＩ（１μＭ）を陽性対照として使用した。ＨＢＳＳ緩衝液またはＤＭＳＯを添加した緩衝液を陰性対照として使用した。発光シグナルを対照（ＤＭＳＯ単独）に対して正規化した。

【0288】

ＲＯＳアッセイ（マウス好中球）：０．５ｍＬのマウス血液をＥＤＴＡ含有管に採取した。ＲＢＣを溶解し、ＷＢＣをスピンダウンおよび洗浄によって単離した。平均２，０００個／ウェルのＷＢＣを１００ｎＭのＰＭＡで刺激し、５μＭの濃度の化合物の存在下、３７℃で３０分間培養した。ルミノールをウェルに添加し、活性をルミネセンスプレートリーダー（サイクル＃１６、２２．５分）で読み取った。Ｎｅｘｉｎｈｉｂ２０（５μＭ）およびＤＰＩ（１μＭ）を陽性対照として使用した。ＨＢＳＳ緩衝液またはＤＭＳＯを添加した緩衝液を陰性対照として使用した。発光シグナルを対照（ＤＭＳＯ単独）に対して正規化した。

【0289】

ＮＥＴｏｓｉｓアッセイ：アッセイを以前に記載されたように実施した（Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ Ｔｏ Ｑｕａｎｔｉｆｙ ＮＥＴｏｓｉｓ ａｎｄ Ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ．」、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８；２００：８６９－８７９、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。簡潔には、ヒト好中球（２×１０^６細胞／ｍＬ）を、核を染色するためにＮＵＣＬＥＡＲ－ＩＤ Ｒｅｄ ＤＮＡ色素と共にＲＴの暗所で５分間インキュベートした（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）。細胞を２回洗浄し、１ｍＬのＲＰＭＩ培地に再懸濁した。ＮＵＣＬＥＡＲ－ＩＤ Ｒｅｄ染色好中球を９６ウェルフラットマイクロプレートに播種した（１００μＬあたり２０，０００個の好中球）。好中球ＮＥＴｏｓｉｓの刺激は、ＰＭＡ単独（５０ｎＭ）、またはＴ１化合物（１０μＭ）もしくはＴ３化合物（１０μＭ）の存在下でＰＭＡを用いて実行した。刺激されていない好中球は、陰性対照として機能した。トリフルオペラジン（ステラジン、１００ｎｇ／ｍｌ）の存在下でＰＭＡで刺激した好中球を陽性対照として使用した。０．１μＭの最終濃度の膜不透過性ｄｓＤＮＡ蛍光Ｓｙｔｏｘ Ｇｒｅｅｎ核酸染色剤（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を、刺激と同時に播種細胞に添加した。好中球を、５％ＣＯ２、３７℃の細胞インキュベーター内に位置するＩｎｃｕＣｙｔｅ ＺＯＯＭ（商標）プラットフォーム（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）において、位相差、赤色（８００ｍｓ曝露）および緑色（４００ｍｓ曝露）チャネルを使用して、プレーティングの１０分以内に画像化した。２０倍乾式対物レンズを使用してウェルあたり別個の領域からの４つの画像セットを２０～３０分毎に８時間撮影した。赤色チャネルについては、半径１０μｍ、蛍光閾値０．５赤色補正単位および面積１５μｍ^２未満の物体を除外するためにフィルタを適用した。フィルタは、緑色チャネルを適用し、半径１０μｍ、蛍光閾値１．００緑色補正単位および面積１００μｍ^２未満の物体を除外した。緑色物体数を赤色物体数で割ったものは、全好中球のＮＥＴｏｓｉｓを通過する細胞の百分率を表す。リポソーム調製：２．５％のＤＳＰＥ－ＰＥＧ３４００－マレイミドリポソームを２５０ｍＭの硫酸アンモニウム中で調製した。リポソームをＨＳＰＣ：コレステロール：ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－Ｍａｌ：ＤｉｌＣ１８（５）－ＤＳのモル比５６．５：４１：２．５：０．０９で調製した。脂質を標準的なエタノール注入プロトコルによって調製し、押出後に、１１８．９ｎｍの平均サイズおよび０．０８５の平均多分散性指数（ＤＰＩ）を有することが見出された。

【0290】

ＬＱＩモノマーコンジュゲーション：リポソームをＰＢＳに緩衝液交換し、空の非コンジュゲートリポソームを対照として保持した。ＬＱＩペプチド、ＬＱＩＱＳＷＳＳＳＰ（配列番号９）をＣ末端システイン（ＬＱＩＱＳＷＳＳＳＰＣ、配列番号１４）を含むように伸長させ、リポソームの表面のマレイミドと反応させて、ペプチドをリポソーム表面に共有結合させた。コンジュゲーション後、遊離マレイミドをＬ－システインでクエンチし、次いで、連結したリポソームを洗浄し、濾過した。

【0291】

リポソームへの活性薬物負荷：５０ｍｇの薬物を７．５％のデキストロースに溶解し、ＭＥＳ緩衝液でｐＨを約６に調整した。対照の「空の」リポソームには、１０μｌのＭＥＳ緩衝液を添加した７．５％のデキストロースを依然として負荷した。負荷のために、リポソームを溶解した薬物と６０℃で３０分間混合し、次いで氷上で１５分間冷却した。負荷したリポソームは、約１３５～１４５ｎｍの範囲のサイズを有していた。負荷されなかった遊離薬物を、ＰＤ－１０カラムによるサイズ排除を使用してリポソームから分離した。ＨＰＬＣを使用して、最終リポソーム中の薬物およびコレステロール含有量を測定した。

【0292】

リポソーム内の薬物保持を監視するために、リポソームを４ヶ月間の貯蔵にわたって分析した。少量の漏出が観察されたが、４ヶ月を超えても脂質に対する薬物の相対量は、大きく変化しなかった。リポソーム組成物に関するデータを表１に提供する。

【0293】

【表1】

【実施例1】

【0294】

好中球活性化に対するＴ１、Ｔ３およびＴ４化合物のインビトロ効果
初期に、好中球活性化に対する化合物Ｔ１、Ｔ３およびＴ４のインビトロ効果を検査した。化合物の化学構造を図１に提示する。

【0295】

最初に、好中球をヒト血液から精製し、刺激せずに放置するか、または酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）で刺激した。３つの化合物を未刺激細胞およびＰＭＡ刺激細胞の両方に添加し（５０μＭ）、ＤＭＳＯを陰性対照として使用した。各化合物の２つの異性体であるＺおよびＥ異性体を検査した。ＰＭＡ刺激後、好中球は、脱顆粒することが知られており、ＣＤ１１ｂの表面発現の増加は、この現象の周知のマーカーである。Ｔ１（ＥおよびＺ異性体）、Ｔ３（ＥおよびＺ異性体）およびＴ４（Ｚ異性体）による好中球の処理は、ＰＭＡ誘導性脱顆粒を大幅に減少させた（図２Ａ）。実際、Ｔ１ Ｚ異性体およびＴ３ Ｚ異性体は、ＣＤ１１ｂレベルを非刺激好中球のレベルに戻すことができた。注目すべきことに、３つすべての分子のＺ異性体は、Ｅ異性体よりも優れていた。Ｎｅｘｉｎｈｉｂ－２０は、脱顆粒を阻害することが知られており、Ｔ３のＺ異性体は、Ｎｅｘｉｎｈｉｂ－２０と同程度に良好であった。マウス好中球を試験した場合、同様の結果が得られた（図２Ｂ）。

【0296】

好中球刺激は、活性酸素種（ＲＯＳ）産生を増加させることも知られている。次に、好中球によるＰＭＡ誘導性ＲＯＳ産生に対する化合物のインビトロ効果を検査した。予想通り、ＰＭＡの添加は、ヒト好中球においてＲＯＳ産生を基底レベルの２～３倍に増加させた（図３Ａ）。Ｅ異性体およびＺ異性体の両方を含むすべての試験分子は、未処理の好中球におけるＲＯＳ産生を大幅に減少させた。これは、分子が基底ＲＯＳ産生さえも阻害することを実証する。Ｔ１（Ｅ異性体およびＺ異性体）、Ｔ３（Ｅ異性体およびＺ異性体）およびＴ４（Ｚ異性体）もまた、ＰＭＡ誘導性ＲＯＳの増加を大幅に減少させ、ＲＯＳレベルは、少なくとも非刺激好中球で観察されるレベルまで減少する（図３Ａ）。Ｔ３ Ｚ異性体は、最良のＲＯＳ阻害を示し、ＰＭＡ刺激後のレベルは、ＰＭＡなしの対照レベルよりも大幅に低かった。この阻害は、Ｎｅｘｉｎｈｉｂ２０によって産生される阻害に匹敵し、Ｔ３Ｚは、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈを阻害することによってＲＯＳ産生をほぼ完全に消失させることが知られている阻害剤ジフェニルヨードニウム（ＤＰＩ）とほぼ同じくらい強力であった（図３Ａ）。同様の結果がマウスＰＭＡ刺激好中球で観察された（図３Ｂ）。

【0297】

脱顆粒に加えて、好中球は、好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）を放出することによって、病原体を細胞外で死滅させることができ、これはＮＥＴｏｓｉｓとして知られるプロセスである。ＰＭＡによって誘導されたＮＥＴｏｓｉｓの検査をＩｎｃｕｃｙｔｅ生細胞分析システムによって監視した（図４）。ＰＭＡ処理は、処理の２時間後に開始して、ＮＥＴｏｓｉｓ陽性事象の着実な増加をもたらした。ＮＥＴｏｓｉｓの公知の阻害剤であるトリフルオペラジン（Ｓｔｅｌａｚｉｎｅとして販売されている）は、ＰＭＡ処理後に着実な減少をもたらした。対照的に、Ｔ１およびＴ３の両方は、初期にＮＥＴｏｓｉｓの増加を完全に阻害した。Ｔ１を使用した場合は４時間後、Ｔ３を使用した場合は５時間後にのみ増加が観察された。Ｔ３は、非常に遅い時点でのみＮＥＴｏｓｉｓ事象のわずかな増加のみを示す対照と非常に類似していた（図４）。

【実施例2】

【0298】

炎症に対するＴ３のインビボ効果
次の目的は、炎症性疾患および癌におけるＴ３化合物のインビボ効果を検査することであった。Ｔ３化合物（Ｚ異性体）を３つの組成物で調製した：（ｉ）遊離分子（遊離薬物）としてのＴ３、（ｉｉ）リポソーム内のＴ３、および（ｉｉｉ）表面ペプチドによって好中球を標的とするリポソーム内のＴ３（ＴＥＮＮ）。具体的には、リポソームを、ＬＱＩ－ペプチドと呼ばれる配列ＬＱＩＱＳＷＳＳＳＰ（配列番号９）からなるペプチドに結合させた。このペプチドは、「Ｖｏｌｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｍｏｄｉｆｙ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ」Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２２年１０月５日；１３：１００３８７１」に記載されているように、好中球に特異的に結合することが当技術分野で公知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0299】

炎症のマウスモデルにおいて、Ｔ３の３つの組成物のインビボ効果を検査した。Ｂａｌｂ／Ｃマウスに１ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを腹腔内注射して、炎症および好中球毒性を誘導した。１時間後、Ｔ３－遊離分子、リポソーム内のＴ３および標的化リポソーム内のＴ３（ＴＥＮＮ－Ｔ３）を、３ｍｇ／ｋｇ体重の最終濃度でＩＶ投与した。３時間後、各マウスから０．５ｍＬの血液を採取し、末梢血好中球の脱顆粒を表面ＣＤ１１ｂレベルのフローサイトメトリー分析によって評価した（好中球はＬｙ６Ｇ染色によって同定した）。ＬＰＳによって活性化された好中球は、毒性になり、脱顆粒し、その遊離形態のＴ３は、中程度であるが統計学的に有意ではない脱顆粒の減少を誘導した（図５）。リポソーム内のＴ３は、わずかに大きな減少しかもたらさず、これも統計学的に有意ではなかった。しかしながら、Ｔ３を含む標的化リポソーム（ＴＥＮＮ－Ｔ３）は、５０％を超える造粒の減少をもたらし、これは、遊離分子Ｔ３によってもたらされる減少の３倍を超えた。全体として、Ｔ３がインビボで好中球活性化を阻害し、標的化が効果を大幅に増強することは明らかである。

【0300】

次に、好中球細胞傷害性によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患である大腸炎を処置するためのＴ３投与の能力をマウスモデルで試験した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに３％のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を飲料水中で５日間連続投与することにより大腸炎を誘導した。その３つの製剤中の２．５ｍｇ／ｋｇのＴ３を５、７および９日目に投与した。ＤＳＳによる結腸炎誘導は、マウス結腸の顕著な短縮を引き起こした。非標的化リポソームに負荷された遊離Ｔ３またはＴ３は、空の標的化リポソームの陰性対照投与に匹敵した（図６Ａ）。しかしながら、標的化リポソームに負荷されたＴ３（ＴＥＮＮ－Ｔ３）は、結腸の顕著な伸長をもたらし、処置なし（ＤＳＳのみ）群と比較して平均約６２％の改良を伴った。さらに、ルミノールに基づく生物発光イメージングによる結腸内のＲＯＳレベル（１１日目に屠殺したマウス由来）の測定は、ＤＳＳ単独群と比較して、ＴＥＮＮ－Ｔ３－処置マウスの結腸内のＲＯＳレベルの有意な低下を示した（図６Ｂ）。

【0301】

より低用量のＴＥＮＮ－Ｔ３も試験した。標的化リポソームを５および７日目に投与し、マウスを１０日目に屠殺し、結腸長を測定した。１．２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量は、公知の大腸炎処置であり、ＤＳＳモデルの陽性対照と考えられているシクロスポリン（７．５ｍｇ／ｋｇ体重）よりも良好に結腸長を改良することができた（図６Ｃ）。２．５ｍｇ／ｋｇのＴＥＮＮ－Ｔ３の用量は、さらに大きな、統計学的に有意な効果を有した。

【実施例3】

【0302】

Ｔ３による癌のインビボ処置
好中球は、様々な癌促進作用を有することが知られている。したがって、固形腫瘍成長を阻害する手段としてのＴＥＮＮ－Ｔ３の治療可能性を検査した。Ｒｅｎｃａ細胞は、腎皮質腺癌を有する雄マウスの腎臓から単離された上皮細胞である。したがって、Ｒｅｎｃａ同系マウスモデルは、抗腫瘍薬の有効性を研究するために利用される腎臓癌モデルである。ＢＡＬＢ／ｃマウスに１００万個のＲｅｎｃａ細胞の皮下注射を投与し、腫瘍を１００ｍｍ^３のサイズまで成長させた。次いで、マウスを、ＴＥＮＮ－Ｔ３（５ｍｇ／ｋｇ）で２週間の間週に２回、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体（０．２ｍｇ／ｋｇ）で１日おきに処置した。驚くべきことに、ＴＥＮＮ－Ｔ３は、ビヒクル処置単独と比較して、腫瘍細胞成長を約５０％有意に阻害したことが見出された（図７）。この結果は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体によって産生されたものと同等であった。

【0303】

本発明をその具体的な実施形態と併せて説明してきたが、多くの代替形態、修正形態および変形形態が当業者には明らかであることは明らかである。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨および広い範囲に含まれるすべてのそのような代替形態、修正形態および変形形態を包含することが意図されている。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図1-4】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9A】

【図9B】

【配列表】

2024546984000001.xml

【国際調査報告】