特表 2024-546989 治療用ペプチドの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-26

(54)【発明の名称】治療用ペプチドの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/08 20190101AFI20241219BHJP

   A61K 38/10 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/34 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20241219BHJP

   C07K 7/08 20060101ALN20241219BHJP

   C07K 7/06 20060101ALN20241219BHJP

【ＦＩ】

A61K38/08

A61K38/10

A61P25/18

A61P29/00

A61P25/00

A61P25/16

A61P25/28

A61P1/00

A61P1/04

A61P1/10

A61P25/04

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P25/06

A61P25/30

A61P25/36

A61P25/32

A61P25/34

A61P25/24

A61P25/20

A61P25/22

A61P13/10

A61P15/10

A61P13/00

A61P25/08

C07K7/08 ZNA

C07K7/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024536119

(86)(22)【出願日】2022-12-14

(85)【翻訳文提出日】2024-08-13

(86)【国際出願番号】 US2022081558

(87)【国際公開番号】W WO2023114846

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】63/289,915

(32)【優先日】2021-12-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524226645

【氏名又は名称】ヴィアージ セラピューティクス， インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】504132272

【氏名又は名称】国立大学法人京都大学

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】グラチェフ， イゴール

(72)【発明者】

【氏名】ファン， スイン

(72)【発明者】

【氏名】耕田 孝英

(72)【発明者】

【氏名】マーク， ハラルド

(72)【発明者】

【氏名】西田 尚史

(72)【発明者】

【氏名】大日向 耕作

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA01

4C084AA02

4C084BA01

4C084BA18

4C084MA52

4C084ZA01

4C084ZA02

4C084ZA05

4C084ZA06

4C084ZA08

4C084ZA12

4C084ZA15

4C084ZA16

4C084ZA18

4C084ZA22

4C084ZA24

4C084ZA30

4C084ZA66

4C084ZA68

4C084ZA72

4C084ZA73

4C084ZA81

4C084ZA96

4C084ZB11

4C084ZB15

4C084ZC39

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA13

4H045BA14

4H045BA15

4H045BA16

4H045BA17

4H045EA21

(57)【要約】

（ａ）炎症性疾患もしくは障害、統合失調症もしくは精神病、神経変性疾患、消化管疾患もしくは障害、疼痛、関節リウマチ、片頭痛、頭痛、物質乱用、薬物嗜癖、発作性障害、大うつ病性障害、非定型うつ病、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）、処置抵抗性うつ病、神経変性疾患の存在下でのうつ病、認知障害、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／またはうつ病、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害に罹患しているかまたはそのリスクにある被験体を処置することにおける使用のための、５～１５個のアミノ酸を有し、かつアミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、ペプチドおよび薬学的に受容可能なその塩、ならびにペプチド結合体および薬学的に受容可能なその塩。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）統合失調症もしくは精神病、炎症性疾患もしくは障害、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病もしくはＡＬＳ）、消化管疾患もしくは障害（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、もしくは便秘）、疼痛（例えば、内臓痛）、関節リウマチ、片頭痛、頭痛、物質乱用（例えば、薬物使用障害、多物質使用障害、アルコール使用障害、ニコチン使用障害、もしくはタバコ使用障害のような物質使用障害）、薬物嗜癖、発作性障害、大うつ病性障害、非定型うつ病、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）、処置抵抗性うつ病、神経変性疾患の存在下でのうつ病、認知障害、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／またはうつ病、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、非定型自閉症、多発性硬化症、ＰＴＳＤ、睡眠障害（例えば、不眠症、日中の疲労、またはＲＥＭ睡眠行動障害）に罹患しているかまたはそのリスクにある被験体を処置する、（ｂ）被験体において睡眠を改善する、または（ｃ）被験体において認知を改善する方法であって、必要に応じて、ここで（ａ）～（ｃ）に関して、前記被験体は、上昇したＴＮＦ－αレベルを有し、前記方法は、前記被験体に、有効量のペプチドまたは薬学的に受容可能なその塩を投与する工程を包含し、ここで前記ペプチドは：
ａ． ５～１５アミノ酸の長さである；および
ｂ． アミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）（ここでＸ_１は、Ｙ、Ｗ、またはＦである）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、
方法。

【請求項2】

前記ペプチドまたは薬学的に受容可能なその塩のアミノ酸配列は、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ （配列番号２）である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ペプチドまたは薬学的に受容可能なその塩は経口投与される、請求項１または請求項２に記載の方法。

【請求項4】

（ａ）統合失調症もしくは精神病、炎症性疾患もしくは障害、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病もしくはＡＬＳ）、消化管疾患もしくは障害（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、もしくは便秘）、疼痛（例えば、内臓痛）、関節リウマチ、片頭痛、頭痛、物質乱用（例えば、薬物使用障害、多物質使用障害、アルコール使用障害、ニコチン使用障害、もしくはタバコ使用障害のような物質使用障害）、薬物嗜癖、発作性障害、大うつ病性障害、非定型うつ病、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）、処置抵抗性うつ病、神経変性疾患の存在下でのうつ病、認知障害、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／またはうつ病、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、非定型自閉症、多発性硬化症、ＰＴＳＤ、睡眠障害（例えば、不眠症、日中の疲労、またはＲＥＭ睡眠行動障害）に罹患しているかまたはそのリスクにある被験体を処置する、（ｂ）被験体において睡眠を改善する、または（ｃ）被験体において認知を改善する方法であって、必要に応じて、ここで（ａ）～（ｃ）に関して、前記被験体は、上昇したＴＮＦ－αレベルを有し、前記方法は、前記被験体に、有効量のペプチド結合体または薬学的に受容可能なその塩を投与する工程を包含し、ここで前記ペプチド結合体は結合体部分に結合されたペプチド部分を含み、前記ペプチド部分は：
ａ． ５～１５アミノ酸の長さである；および
ｂ． アミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）（ここでＸ_１は、Ｙ、Ｗ、またはＦである）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、
方法。

【請求項5】

前記ペプチド結合体または薬学的に受容可能なその塩は経口投与される、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記被験体は、統合失調症または精神病に罹患しているかまたはそのリスクにある、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記被験体は、統合失調症に罹患している、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記被験体は、精神病的行動を示す、請求項６～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記処置する工程は、統合失調症または精神病の１またはこれより多くの陰性症状を改善するかまたはその進行を遅らせることを含む、請求項６～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記１またはこれより多くの陰性症状は、非社会性、無快感症、アロギー、情動平坦化、無関心、意欲消失、感情鈍麻、アネルギー、無関心、うつ病、気分の低下、認知障害、またはこれらの組み合わせを含む、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記処置する工程は、前記被験体における認知欠陥を改善するかまたはその進行を遅らせることを含み、必要に応じてここで前記認知欠陥は、言語性ワーキングメモリ、空間性ワーキングメモリ、言語の流暢さ、言語学習、またはこれらの組み合わせにおける欠陥を含む、請求項６～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記被験体は、神経変性疾患に罹患しており、前記神経変性疾患は、必要に応じて、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはＡＬＳである、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記処置する工程は、前記神経変性疾患の１またはこれより多くの陰性症状を改善するかまたはその進行を遅らせることを含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記１またはこれより多くの陰性症状は、非社会性、無快感症、アロギー、情動平坦化、無関心、意欲消失、感情鈍麻、アネルギー、無関心、うつ病、気分の低下、認知障害またはこれらの組み合わせを含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記被験体は、パーキンソン病に罹患している、請求項１～５および１２～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記処置する工程は、前記被験体のパーキンソン病の１またはこれより多くの非運動症状を改善するかまたはその進行を遅らせることを含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記１またはこれより多くの非運動症状は、感覚症状、認知症状、自律神経症状、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記１またはこれより多くの感覚症状は、痺れ、不穏状態、疼痛、胸部不快感、嗅覚脱失、またはこれらの組み合わせを含む；前記１またはこれより多くの認知症状は、気分変化、うつ病、不安、パニック発作、疲労、混乱、思考の緩徐化、またはこれらの組み合わせを含む；前記１またはこれより多くの自律神経症状は、熱感／冷感、膀胱の問題、発汗、腹部不快感、便秘、流涎、頻尿および／または尿意促迫、勃起障害、あるいはこれらの組み合わせを含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記１またはこれより多くの非運動症状は、認知欠陥および／または認知障害、うつ病、不安、疲労、無関心、あるいはこれらの組み合わせを含む、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記被験体は、消化管疾患もしくは障害に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記被験体は、過敏性腸症候群に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記被験体は、炎症性腸疾患に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記被験体は、クローン病に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記被験体は、便秘に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記被験体は、疼痛に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記被験体は、内臓痛に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記被験体は、関節リウマチに罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記被験体は、片頭痛に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記被験体は、頭痛に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記被験体は、物質乱用に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記被験体は、物質使用障害に罹患しており、必要に応じてここで前記物質使用障害は、薬物使用障害、多物質使用障害、アルコール使用障害、ニコチン使用障害、またはタバコ使用障害である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記被験体は、薬物嗜癖に罹患しており、必要に応じて前記薬物嗜癖は、オピオイド嗜癖、コカイン嗜癖、またはベンゾジアゼピン嗜癖である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記被験体は、発作性障害に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記発作性障害は、てんかんである、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記てんかんは、孤発性てんかんである、請求項３３に記載の方法。

【請求項36】

前記被験体は、大うつ病性障害に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記被験体は、非定型うつ病に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記被験体は、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）（例えば、非定型ＭＤＥ）に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記被験体は、処置抵抗性うつ病に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

前記被験体は、神経変性疾患の存在下でのうつ病に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記被験体は、認知障害に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記認知障害は、軽度認知障害である、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記被験体は、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／またはうつ病に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記被験体は、アルツハイマー病に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記被験体は、ＡＤＨＤに罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記被験体は、自閉症スペクトラム障害に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

前記被験体は、広汎性発達障害に罹患しており、前記広汎性発達障害は、必要に応じて、アスペルガー症候群またはレット症候群である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記被験体は、非定型自閉症に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記被験体は、多発性硬化症に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記被験体は、ＰＴＳＤに罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記被験体は、睡眠障害に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記被験体は、不眠症に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

前記被験体は、日中の疲労に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記被験体は、ＲＥＭ睡眠行動障害に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

前記処置する工程は、被験体において睡眠を改善することを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩またはペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約５０ｍｇ／日～７５０ｍｇ／日または約６０ｍｇ／日～約５４０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記用量は、６０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、または５４０ｍｇ／日である、請求項５６に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

１．関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１２月１５日出願の米国仮特許出願第６３／２８９，９１５号（その内容は、全体において本明細書に参考として援用される）の優先権の利益を主張する。

【0002】

２．配列表
本出願は、電子的に提出され、その全体において本明細書に参考として援用される配列表ＸＭＬを含む。上記配列表ＸＭＬ（作成日： ２０２２年１２月９日）は、名称ＤＧＳ－００５ＷＯ＿ＳＬ．ｘｍｌであり、大きさは３７，１０５バイトである。

【背景技術】

【0003】

３．背景
ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ２０１６／１４０２７７およびＷＯ ２０１８／０４７８５２は、精神障害（例えば、気分障害、不安障害、および動機減少障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ）を処置するために有用であるペプチドおよびペプチド結合体、例えば、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）を記載する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】国際公開第２０１６／１４０２７７号

【特許文献2】国際公開第２０１８／０４７８５２号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

４．要旨
本開示は、部分的に、ＷＯ ２０１６／１４０２７７およびＷＯ ２０１８／０４７８５２に記載されるペプチドおよびペプチド結合体の生物学的活性の新たな洞察に基づく。具体的には、驚くべきことに、ペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）が以前に報告されたものを超える生物学的活性を有することが発見された。例えば、ペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）で行った微小透析試験（７節で詳述される）は、上記ペプチドの経口投与が、驚くべきことに、脳におけるある種の神経伝達物質（ヒスタミンおよびノルエピネフリンが挙げられる）のレベルに影響を及ぼすことを明らかに示した。理論によって拘束されないが、これらの神経伝達物質は、種々の疾患、障害、および状態、例えば、統合失調症および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）、ならびに特に、これらの疾患と関連する陰性症状と関連すると考えられる。さらに、リポポリサッカリド誘導性炎症モデルにおけるペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）で行った試験（同様に、７節に詳述される）は、上記ペプチドの経口投与が、驚くべきことに、種々の疾患（関節リウマチおよび炎症性腸疾患が挙げられる）と関連する炎症性サイトカインであるＴＮＦ－αの放出を抑制することを明らかに示した。さらになお、スコポラミン誘導性記憶障害モデルにおいてペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）で行った試験（同様に、７節に詳述される）は、上記ペプチドの経口投与が、驚くべきことに、記憶の改善をもたらすことを明らかに示した。さらになお、ヒト被験体においてペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）で行った試験（同様に、７節に詳述される）は、上記ペプチドの経口投与が、認知促進効果を提供することを明らかに示した。従って、７節に記載される試験は、本明細書で記載されるペプチドおよびペプチド結合体が、ＷＯ ２０１６／１４０２７７およびＷＯ ２０１８／０４７８５２に記載されるものを超えて、疾患、障害、および状態を処置するために使用され得ることを示す。
よって、いくつかの局面において、本開示は、迷走神経刺激ならびに／またはヒスタミンおよび／もしくはノルエピネフリンレベルの調節ならびに／またはＴＮＦ－αの調節による処置に適う疾患、障害および状態を処置するための方法を提供する。種々の局面において、本開示は、炎症性疾患もしくは状態、統合失調症もしくは精神病、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、もしくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、消化管疾患もしくは障害（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、もしくは便秘）、疼痛（例えば、内臓痛）、関節リウマチ、片頭痛、頭痛、物質乱用（例えば、薬物使用障害、多物質使用障害（ｐｏｌｙｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｕｓｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、アルコール使用障害、ニコチン使用障害、もしくはタバコ使用障害のような物質使用障害）、薬物嗜癖（例えば、オピオイド、例えば、モルフィン、ヘロイン、オキシコドン、もしくはフェンタニル；コカイン；またはベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、もしくはクロナゼパム）、発作性障害、大うつ病性障害、非定型うつ病、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）（例えば、非定型ＭＤＥ）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、もしくはＡＬＳ）の存在下でのうつ病、認知障害、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／もしくはうつ病、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、特定不能の広汎性発達障害（非定型自閉症ともいわれる）、多発性硬化症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、睡眠障害（例えば、不眠症、日中の疲労、もしくはＲＥＭ睡眠行動障害）に罹患しているかまたはそのリスクにある被験体を処置する方法、および睡眠を改善する方法、本明細書で記載されるペプチドもしくはその塩、ペプチド結合体もしくはその塩、または薬学的組成物（集合的に、本明細書で便宜的に「本開示の化合物および組成物」といわれる）をその必要性のある被験体に投与する工程を包含する方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記被験体は上昇したＴＮＦ－αレベルを有する。

【0006】

さらなる局面において、本開示は、本明細書で記載される処置方法における使用のための本開示の化合物および組成物を提供する。

【0007】

さらなる局面において、本開示は、本明細書で開示される疾患または状態を有するかまたはその発生のリスクにある被験体を処置するための医薬の製造における本開示の化合物および組成物の使用を提供する。

【0008】

処置方法、処置方法における使用のための化合物および組成物、ならびに使用の例示的な特徴は、６．４節および後出の番号付けした実施形態１～４６１に記載される。

【図面の簡単な説明】

【0009】

５．図面の簡単な説明

【図1-1】図１Ａ～１Ｇは、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の経口投与前および経口投与後のマウス前頭前皮質における神経伝達物質レベルを示す（実施例１）。図１Ａ： ヒスタミン； 図１Ｂ： ノルエピネフリン； 図１Ｃ： ＧＡＢＡ； 図ＩＤ： グルタメート； 図ＩＥ： グリシン； 図１Ｆ： ドパミン； 図１Ｇ： セロトニン。

【図1-2】図１Ａ～１Ｇは、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の経口投与前および経口投与後のマウス前頭前皮質における神経伝達物質レベルを示す（実施例１）。図１Ａ： ヒスタミン； 図１Ｂ： ノルエピネフリン； 図１Ｃ： ＧＡＢＡ； 図ＩＤ： グルタメート； 図ＩＥ： グリシン； 図１Ｆ： ドパミン； 図１Ｇ： セロトニン。

【図1-3】図１Ａ～１Ｇは、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の経口投与前および経口投与後のマウス前頭前皮質における神経伝達物質レベルを示す（実施例１）。図１Ａ： ヒスタミン； 図１Ｂ： ノルエピネフリン； 図１Ｃ： ＧＡＢＡ； 図ＩＤ： グルタメート； 図ＩＥ： グリシン； 図１Ｆ： ドパミン； 図１Ｇ： セロトニン。

【図1-4】図１Ａ～１Ｇは、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の経口投与前および経口投与後のマウス前頭前皮質における神経伝達物質レベルを示す（実施例１）。図１Ａ： ヒスタミン； 図１Ｂ： ノルエピネフリン； 図１Ｃ： ＧＡＢＡ； 図ＩＤ： グルタメート； 図ＩＥ： グリシン； 図１Ｆ： ドパミン； 図１Ｇ： セロトニン。

【0010】

【図2-1】図２Ａ～２Ｇは、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の経口投与前および経口投与後のマウス線条体における神経伝達物質レベルを示す（実施例１）。図２Ａ：ヒスタミン； 図２Ｂ：ノルエピネフリン； 図２Ｃ：ＧＡＢＡ； 図２Ｄ：グルタメート； 図２Ｅ：グリシン； 図２Ｆ：ドパミン； 図２Ｇ：セロトニン。

【図2-2】図２Ａ～２Ｇは、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の経口投与前および経口投与後のマウス線条体における神経伝達物質レベルを示す（実施例１）。図２Ａ：ヒスタミン； 図２Ｂ：ノルエピネフリン； 図２Ｃ：ＧＡＢＡ； 図２Ｄ：グルタメート； 図２Ｅ：グリシン； 図２Ｆ：ドパミン； 図２Ｇ：セロトニン。

【図2-3】図２Ａ～２Ｇは、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の経口投与前および経口投与後のマウス線条体における神経伝達物質レベルを示す（実施例１）。図２Ａ：ヒスタミン； 図２Ｂ：ノルエピネフリン； 図２Ｃ：ＧＡＢＡ； 図２Ｄ：グルタメート； 図２Ｅ：グリシン； 図２Ｆ：ドパミン； 図２Ｇ：セロトニン。

【図2-4】図２Ａ～２Ｇは、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の経口投与前および経口投与後のマウス線条体における神経伝達物質レベルを示す（実施例１）。図２Ａ：ヒスタミン； 図２Ｂ：ノルエピネフリン； 図２Ｃ：ＧＡＢＡ； 図２Ｄ：グルタメート； 図２Ｅ：グリシン； 図２Ｆ：ドパミン； 図２Ｇ：セロトニン。

【0011】

【図3】図３は、リポポリサッカリドおよびペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の投与後の血漿ＴＮＦ－αレベルを示す（実施例２）。

【0012】

【図4】図４は、マウスにおける工程ダウン抑制性回避試験（ｓｔｅｐ－ｄｏｗｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｔｅｓｔ）の潜時を示す（ｎ＝１０、平均±ＳＥＭ）（実施例５）。＊＊モデル群に対してＰ＜０．０１、＊モデル群に対してＰ＜０．０５（対にした比較のためのｔ検定）。

【0013】

【図5】図５は、ＡＶＰＲ１Ａ／ＡＶＰＲ２インヒビターであるコニバプタンが尾懸垂試験においてＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）活性を遮断することを示す（実施例６）。

【0014】

【図6】図６は、ＡＶＰＲ１Ａ／ＡＶＰＲ２インヒビターであるコニバプタンの低用量が尾懸垂試験においてＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）活性を遮断することを示す（実施例６）

【0015】

【図7】図７は、ＡＶＰＲ２インヒビターであるトルバプタンが、尾懸垂試験においてＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）活性を遮断しないことを示す（実施例６）。

【0016】

【図8】図８は、ＡＶＰＲ１Ａ／Ｂインヒビターであるネリバプタンが、尾懸垂試験においてＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）活性を遮断することを示す（実施例６）。

【0017】

【図9】図９は、ＰＨＱ－９質問票の全体的な結果に対して、プラシーボに対する６０ｍｇ／日（ＭＡＤ１）、１８０ｍｇ／日（ＭＡＤ２）、または５４０ｍｇ／日（ＭＡＤ３）の用量の効果を示す（実施例７）。

【0018】

【図10】図１０は、精神運動機能のＣｏｇＳｔａｔｅ検出試験（ＣｏｇＳｔａｔｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）（ＤＥＴ）に対して、プラシーボに対する６０ｍｇ／日（ＭＡＤ１）、１８０ｍｇ／日（ＭＡＤ２）、または５４０ｍｇ／日（ＭＡＤ３）の用量の効果を示す（実施例７）。

【0019】

【図11】図１１は、実行機能のＣｏｇＳｔａｔｅグロトン迷路学習試験（ＣｏｇＳｔａｔｅ Ｇｒｏｔｏｎ Ｍａｚｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｓｔ）（ＧＭＬＴ）に対して、プラシーボに対する６０ｍｇ／日（ＭＡＤ１）、１８０ｍｇ／日（ＭＡＤ２）、または５４０ｍｇ／日（ＭＡＤ３）の用量の効果を示す（実施例７）。

【0020】

【図12】図１２は、注意のＣｏｇＳｔａｔｅ識別試験（ＣｏｇＳｔａｔｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）（ＩＤＮ）に対して、プラシーボに対する６０ｍｇ／日（ＭＡＤ１）、１８０ｍｇ／日（ＭＡＤ２）、または５４０ｍｇ／日（ＭＡＤ３）の用量の効果を示す（実施例７）。

【発明を実施するための形態】

【0021】

６．詳細な説明
６．１ 定義
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられるものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該分野で定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電性極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン）を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態において、全てのアミノ酸置換は、配列番号４２と比較した場合に、保存的である。

【0022】

本明細書で使用される場合、用語「陰性症状（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍ）」とは、被験体が正常な機能を果たす能力における欠陥に言及する。例えば、統合失調症に罹患している被験体における陰性症状の例としては、非社会性、無快感症、アロギー、情動平坦化（ａｆｆｅｃｔｉｖｅ ｆｌａｔｔｅｎｉｎｇ）、無関心、意欲消失、感情鈍麻、アネルギー、うつ病、気分の低下（ｌｏｗ ｍｏｏｄ）、および認知障害が挙げられる。陰性症状、例えば、前述の陰性症状のうちの１またはこれより多くのものがまた、他の疾患に罹患している被験体、例えば、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはＡＬＳ）を有する被験体によって経験され得る。このような被験体における一般的な陰性症状としては、無快感症、無関心、うつ病、および認知障害が挙げられる。

【0023】

本明細書で使用される場合、パーキンソン病の「非運動症状（ｎｏｎ－ｍｏｔｏｒ ｓｙｍｐｔｏｍ）とは、運動に関連しない症状をいう。非運動症状としては、例えば、認知症状（例えば、気分変化、うつ病、不安、パニック発作、疲労（ｔｉｒｅｄｎｅｓｓ）、混乱、および思考の緩徐化）、感覚症状（例えば、痺れ、不穏状態、疼痛、胸部不快感、および嗅覚脱失）、および自律神経症状（例えば、熱感／冷感、膀胱の問題、発汗、腹部不快感、便秘、流涎、頻尿および／または尿意促迫）、ならびに勃起障害が挙げられる。

【0024】

本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置」、および「処置すること」とは、本開示の化合物または組成物の投与から生じる、疾患、障害、または状態の１またはこれより多くの症状（好ましくは、１またはこれより多くの認識できる症状）の進行または重篤度の低減または改善に言及する。具体的実施形態において、用語「処置する」、「処置」および「処置すること」とは、疾患、障害、または状態の少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの改善に言及する。他の実施形態において、用語「処置する」、「処置」および「処置すること」とは、疾患、障害、または状態の１またはこれより多くの症状の進行を遅らせることに言及する。

【0025】

６．２ ペプチドおよびペプチド結合体
本開示の組成物および方法において使用され得るペプチドは、５～１５アミノ酸の長さであり、アミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）（ここでＸ_１は、Ｙ、Ｗ、またはＦである）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する。ある特定の実施形態において、上記ペプチドは、５～８、６～１０、７～１１、８～１２、９～１３、１０～１４、１１～１５または１２～１５アミノ酸の長さである。例示的なペプチドおよびその塩は、６．２．１節に記載される。

【0026】

ペプチド結合体およびその塩はまた、本開示の組成物および方法において使用され得る。上記ペプチド結合体は、１またはこれより多くの（例えば、１個、２個または３個の）結合体部分に結合されるペプチド部分を含む。上記ペプチド部分は、５～１５アミノ酸の長さであり得、アミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）（ここでＸ_１は、Ｙ、Ｗ、またはＦである）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含み得る。ある特定の実施形態において、上記ペプチド部分は、５～８、６～１０、７～１１，８～１２、９～１３、１０～１４、１１～１５または１２～１５アミノ酸の長さである。例示的なペプチド結合体およびその塩は、６．２．２節に記載される。

【0027】

６．２．１ ペプチド
本開示の組成物および方法において使用され得るペプチドおよびその塩は、アミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）（ここでＸ_１は、Ｙ、Ｗ、またはＦである）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含むまたはからなるアミノ酸配列を有する。本明細書で記載される実施形態が、「ペプチド」に言及する場合、その実施形態は、文脈によって別段必要とされなければ、その実施形態が表現「またはその塩」もしくは類似のものを明示的に記載していない場合があるとしても、ペプチド自体、および上記ペプチドの塩を包含することが理解されるべきである。

【0028】

ペプチドは、５～１５アミノ酸（すなわち、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５アミノ酸）の長さであり得る。いくつかの実施形態では、ペプチドは５アミノ酸の長さであり、他の実施形態では、ペプチドは６アミノ酸の長さである、他の実施形態では、ペプチドは７アミノ酸の長さである、他の実施形態では、ペプチドは８アミノ酸の長さである、他の実施形態では、ペプチドは９アミノ酸の長さである、他の実施形態では、ペプチドは１０アミノ酸の長さである、他の実施形態では、ペプチドは１１アミノ酸の長さである、他の実施形態では、ペプチドは１２アミノ酸の長さである、他の実施形態では、ペプチドは１３アミノ酸の長さであり、他の実施形態では、ペプチドは１４アミノ酸の長さである、他の実施形態では、ペプチドは１５アミノ酸の長さである、

【0029】

ペプチドは、概して、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含むまたはそれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡ（配列番号５）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱ（配列番号６）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱ（配列番号７）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳ（配列番号８）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＡＱＱＳＷ（配列番号９）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列またはＡＱＱＳＦ（配列番号１０）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱ（配列番号１１）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＡＱＱＳＹ（配列番号１２）を含むまたはそれからなる。

【0030】

ある特定の局面において、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）からの少なくとも６個連続するアミノ酸を含むまたはそれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡ（配列番号１３）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１４）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１５）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳ（配列番号１６）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１７）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１８）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＦ（配列番号１９）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＳＳＴＱ（配列番号２０）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＡＱＱＳＹＷ（配列番号２１）を含むまたはそれからなる。

【0031】

他の局面において、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）からの少なくとも７個連続するアミノ酸を含むまたはそれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２２）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２３）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２４）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２５）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２６）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２７）を含むまたはそれからなる。

【0032】

なお他の局面において、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）からの少なくとも８個連続するアミノ酸を含むまたはそれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２８）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２９）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３０）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３１）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３２）を含むまたはそれからなる。

【0033】

なおさらなる局面において、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）からの少なくとも９個連続するアミノ酸を含むまたはそれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３３）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３４）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号３５）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３６）を含むまたはそれからなる。

【0034】

なおさらなる局面において、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）からの１０個連続するアミノ酸を含むまたはそれからなり、１０、１１、１２、１３、１４、または１５アミノ酸の長さである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号４）を含むまたはそれからなる。

【0035】

他の実施形態では、ペプチドは、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３８）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３９）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号４０）を含むまたはそれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、ＥＳＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号４１）を含むまたはそれからなる。

【0036】

６～１５アミノ酸の長さであるペプチド（すなわち、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５アミノ酸の長さであるペプチド）は、例えば、先に記載される実施形態のうちの１つにおいて特定されたアミノ酸配列（すなわち、配列番号１からの少なくとも５個、６個、７個、８個、９個、または１０個連続するアミノ酸を有する配列を含む）およびダイズ貯蔵タンパク質β－コングリシニンにおける配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）に天然に隣接する１またはこれより多くのアミノ酸を含み得る。例えば、アミノ酸配列 ＬＳＳＴＱ（配列番号１１）を含み、かつ６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５アミノ酸の長さであるペプチドは、β－コングリシニンの配列におけるＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）に対してＮ末端側にある１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のアミノ酸に相当する、ＬＳＳＴＱ（配列番号１１）配列に対してＮ末端側にあるアミノ酸配列を含み得る。別の例として、アミノ酸配列 ＡＱＱＳＹ（配列番号１２）を含みかつ６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、または１５個のアミノ酸の長さであるペプチドは、β－コングリシニンの配列におけるＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）に対してＣ末端側にある、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のアミノ酸に相当するＡＱＱＳＹ（配列番号１２）に対してＣ末端側にあるアミノ酸配列を含み得る。

【0037】

ＮＫＰＧＲＦＥＳＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１ＬＱＧＦＳＫＮＩＬＥ（ここでＸ_１は、Ｙ、Ｗ、またはＦである）（配列番号４２）は、β－コングリシニンの配列に存在するＮ末端およびＣ末端の各々において１０アミノ酸が隣接するＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）からなる３０マーペプチドである。従って、配列番号４２における最初の１０アミノ酸は、β－コングリシニンの配列におけるＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）に対してＮ末端側の１０アミノ酸を表し、配列番号４２における最後の１０アミノ酸は、β－コングリシニンの配列におけるＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）に対してＣ末端側の１０アミノ酸を表す。

【0038】

ある特定の局面において、本開示の組成物および方法において使用されるペプチドの配列は、配列番号４２に由来する。よって、本開示は、５～１５アミノ酸の長さでありかつ配列番号４２からの５～１５個連続するアミノ酸を含むかまたはからなるペプチドを提供するが、ただし、上記ペプチドは、アミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含む。

【0039】

配列番号４２に対する配列バリエーションを有するペプチドがまた、本明細書で企図される。よって、他の実施形態において、上記ペプチドは、配列番号４２からの５～１５個連続するアミノ酸からなるアミノ酸配列と比較して、１またはこれより多くのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を有し得るが、ただし上記ペプチドは、置換されていないアミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含む。所定のペプチドが配列番号４２における５～１５個連続するアミノ酸からなる配列に対して有し得るアミノ酸置換の最大数は、そのペプチドの長さに応じて変動し得、６アミノ酸の長さであるペプチドに関しては１個のアミノ酸置換から、１５アミノ酸の長さであるペプチドに関しては１０個のアミノ酸置換までの範囲に及び得るが、ただし、上記ペプチドは、置換されていないアミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含む。許容され得るアミノ酸置換としては、保存的アミノ酸および／またはアミノ酸アナログでの置換が挙げられるが、これらに限定されない。

【0040】

好ましくは、配列番号４２における相当する配列と比較して、１またはこれより多くのアミノ酸置換を有するペプチドは、配列番号４２における相当するアミノ酸と比較して、１個、２個、３個、４個、５個またはこれより多くの保存的アミノ酸置換を有する。

【0041】

いくつかの実施形態において、ペプチドは、上記ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端において芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、フェニルアラニン、トリプトファン、またはチロシン）を有する。いくつかの実施形態において、本開示のペプチドは、Ｃ末端にあって、Ｎ末端にはない芳香族側鎖を有するアミノ酸を有する。いくつかの実施形態において、上記ペプチドは、Ｃ末端のトリプトファンを有する。

【0042】

配列番号４２における相当すると比較してアミノ酸置換を有するペプチドは、１またはこれより多くのアミノ酸アナログ（例えば、１個、２個、３個、４個、または５個のアミノ酸アナログ）を含み得る。一般に、本明細書で使用される場合、アミノ酸とは、天然に存在するＬ－立体異性体に言及し、いくつかの実施形態において、上記ペプチド中のアミノ酸の各々は、天然に存在するＬ立体異性体である。アミノ酸アナログとは、Ｄ－立体異性体または非天然のアミノ酸に言及する。例えば、非天然のアミノ酸としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない： アゼチジンカルボン酸、２－アミノアジピン酸、３－アミノアジピン酸、β－アラニン、アミノプロピオン酸、２－アミノ酪酸、４－アミノ酪酸、６－アミノカプロン酸、２－アミノヘプタン酸、２－アミノイソ酪酸、３－アミノイソ酪酸、２－アミノピメリン酸、三級ブチルグリシン、２，４－ジアミノイソ酪酸、デスモシン、２，２’－ジアミノピメリン酸、２，３－ジアミノプロピオン酸、Ｎ－エチルグリシン、Ｎ－エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリジン、アロ－ヒドロキシリジン、３－ヒドロキシプロリン、４－ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ－イソロイシン、Ｎ－メチルアラニン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－メチルイソロイシン、Ｎ－メチルペンチルグリシン、Ｎ－メチルバリン、ナフトアラニン（ｎａｐｈｔｈａｌａｎｉｎｅ）、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸およびチオプロリン。

【0043】

上記ペプチドは、完全にＬ－アミノ酸、完全にＤ－アミノ酸、またはＬ－アミノ酸およびＤ－アミノ酸の混合物であり得る。完全にＬ－アミノ酸であるペプチドが好ましい。２またはこれより多くの不斉炭素原子を含むペプチドは、任意の比にあるエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の任意の形態であり得る。

【0044】

上記ペプチドは、好ましくは薬学的に受容可能である対イオン（例えば、クロリド、スルフェート、シトレート、ホスフェート、アセテート、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム）を含む塩の形態にあり得る。ペプチド塩は、酸付加塩または塩基付加塩であり得る。酸付加塩を作製するために使用され得る例示的な酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記ペプチドは、塩酸塩の形態にある。塩基付加塩を作製するために使用され得る例示的な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属の塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化カルシウム）およびアルカリ土類金属塩の塩基（例えば、水酸化マグネシウム）が挙げられる。薬学的に受容可能な塩を作製するために使用され得るさらなる酸および塩基は、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ， 編， ２００８， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（その内容は、それらの全体において本明細書に参考として援用される）に記載される。

【0045】

上記ペプチドは、当該分野で公知の方法に従って、例えば、液相ペプチド合成または固相ペプチド合成によって得られる（例えば、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ， Ｎ．， ２００６， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｂａｃａ Ｒａｔｏｎ， ＦＬ； Ｈｏｗｌ， Ｊ．， 編， ２００５， Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ， Ｔｏｔｏｗａ， ＮＪ； Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅ， 編， ２０００， Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， ＵＫに記載される）。特注のペプチド合成はまた、多くの供給業者から商業的に利用可能である（例えば、ＡＢＩ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ， ＶＡ）； ＡｎａＳｐｅｃ（Ｆｒｅｅｍｏｎｔ ＣＡ）； Ｐｅｐｓｃａｎ， （Ｌｅｌｙｓｔａｄ， Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）， Ｎｅｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ）； Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ））。

【0046】

６．２．２ ペプチド結合体
本開示の組成物および方法において使用され得るペプチド結合体およびその塩は、ペプチド部分および結合体部分を含む。ペプチドへの結合体部分の結合は、非結合体化ペプチドと比較して、例えば、改善された水溶解度、改善された安定性、および低減したクリアランスを提供し得る（Ｈａｍｌｅｙ， ２０１４， Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １５：１５４３－１５５９）。従って、ペプチド結合体は、場合によっては、それらの非結合体化の対応物と比較して、治療剤としてより適切であり得る。例示的なペプチド部分は、６．２．２．１節に記載され、例示的な結合体部分は、６．２．２．２節に記載される。本明細書に記載される実施形態が「ペプチド結合体」に言及する場合、上記実施形態は、文脈によって別段要求されなければ、その実施形態が表現「またはその塩」または類似のものを明示的に記載していない場合があるとしても、ペプチド結合体自体、およびペプチド結合体の塩を包含することが理解されるべきである。用語「ペプチド結合体」が、本明細書で使用される場合、そのアミノ酸配列が天然に存在するペプチドまたはタンパク質において見出される連続するアミノ酸配列に相当するペプチドを包含せず、ここで上記アミノ酸配列の部分が任意に「ペプチド部分」と称され、上記ペプチド配列の別の部分が任意に「結合体部分」と称されることは、さらに理解されるべきである。

【0047】

６．２．２．１ ペプチド部分
ペプチド部分は、アミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含むまたはからなるアミノ酸配列を有する。上記ペプチド部分は、１またはこれより多くの結合体部分（例えば、１個、２個、３個、４個、または５個の結合体部分）に結合（すなわち、共有結合）される。６．２．１節およびＷＯ ２０１８／０４７８５２（その内容は、それらの全体において本明細書に参考として援用される）に記載されるペプチドは、ペプチド部分として使用され得る。

【0048】

６．２．２．２ 結合体部分
上記ペプチド結合体は、上記ペプチド部分に結合される１またはこれより多くの結合体部分（例えば、１個、２個、３個、４個、または５個の結合体部分）を含む。上記結合体部分は、Ｎ末端アミノ酸、Ｃ末端アミノ酸、Ｎ末端アミノ酸もしくはＣ末端アミノ酸のいずれでもないアミノ酸、またはこれらの組み合わせに結合され得る。例えば、ペプチド結合体は、１個の結合体部分を含み得る。好ましくは、上記結合体部分は、上記ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合されるか、または上記ペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合されるかのいずれかである。別の例として、ペプチド結合体は、２個の結合体部分を含み得、そのうちの一方は、好ましくは、上記ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合され、そのうちの他方は、好ましくは、上記ペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合される。

【0049】

上記ペプチド結合体が複数の結合体部分を含む実施形態において、上記結合体部分の各々は、同じであり得るか、上記結合体部分のうちのいくつかは、同じであり得、他のものは異なり得るか、または結合体部分の全てが異なり得る。例えば、２つの結合体部分を有するペプチド結合体は、２つの同じ結合体部分を有し得る。あるいは、２つの結合体部分を有するペプチド結合体は、２つの異なる結合体部分を有し得る。別の例として、３つの結合体部分を有するペプチド結合体は、３つの同じ結合体部分、３つの異なる結合体部分、または２つの同じ結合体部分および１つの異なる結合体部分を有し得る。

【0050】

結合体部分は、例えば、上記ペプチド部分のアミノ酸側鎖、その骨格、そのＮ末端アミノ基、またはそのＣ末端カルボン酸基のうちの１つにおいてペプチド部分に結合され得る。例えば、結合体部分は、化学的に改変されたアミノ酸（例えば、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、Ｓ－（カルボキシメチル）－システイン、Ｓ－（カルボキシメチル）－システインスルホキシドおよびＳ－（カルボキシメチル）－システインスルホン）を形成するために、アミノ酸側鎖に結合され得る。他の側鎖改変としては、リジンε－アミノ基のアシル化、アルギニン、ヒスチジン、またはリジンのＮ－アルキル化、およびグルタミン酸またはアスパラギン酸のカルボン酸基のアルキル化が挙げられる。結合体部分は、上記ペプチド骨格に、例えば、骨格中の窒素原子に結合され得る（例えば、メチル結合体部分は、上記ペプチドを合成するために、Ｎ－メチルアミノ酸を使用することによってペプチド結合体の骨格へと導入され得る）。結合体部分は、例えば、Ｎ－低級アルキル、Ｎ－ジ－低級アルキル、またはＮ－アシル改変を有するＮ末端を提供するために、上記ペプチド部分のＮ末端アミノ基に結合され得る。結合体部分は、例えば、結合体のＣ末端においてアミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、または低級アルキルエステルを有するペプチド結合体を提供するために、Ｃ末端カルボキシ基に結合され得る。低級アルキルとは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルをいう。

【0051】

上記ペプチド結合体において使用され得る例示的な結合体部分としては、ポリマー、アミン基（例えば、アミノ（－ＮＨ_２）、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、アシル基（例えば、ホルミルまたはアセチル）、アルキル基（例えば、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、ホスフェート基、脂質および糖が挙げられる。

【0052】

いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、ポリマーを含む。結合体部分として使用され得る例示的なポリマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、ポリグルタミン酸、およびポリサッカリドが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、ポリビニルピロリドンを含む。いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、ポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸を含む。いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、ポリグルタミン酸を含む。いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、ポリサッカリドを含む。

【0053】

いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、アミン基を含む。例示的なアミン基としては、アミノ（－ＮＨ_２）、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基が挙げられる。上記アルキル基は、例えば、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、アミノ基を含む。いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、アルキルアミノ基を含む。いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、ジアルキルアミノ基を含む。

【0054】

いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、アシル基を含む。例示的なアシル基としては、ホルミル基およびアセチル基が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、ホルミル基を含む。いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、アセチル基を含む。

【0055】

いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、アルキル基を含む。例示的な実施形態において、上記アルキル基は、低級アルキル基（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、メチル基を含む。いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、エチル基を含む。

【0056】

いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、例えば、セリン、スレオニン、またはチロシンの側鎖に結合されたホスフェート基を含む。

【0057】

いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、脂質を含む。

【0058】

いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体中の結合体部分のうちの少なくとも１個、１個より多くのもの、または全ては、糖を含む。

【0059】

いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体は、ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ ２０１６／１４０２７７Ａ１またはＷＯ ２０１８／０４７８５２（これらの内容は、それらの全体において本明細書に参考として援用される）に記載される上記ペプチド改変のうちの１またはこれより多くのものを含む。

【0060】

結合体部分をペプチド部分に結合するためのプロセスは、当該分野で公知であり、本明細書で記載されるペプチド結合体を得るために使用され得る（例えば、Ｂａｓｌｅら， ２０１０， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７：２１３－２２７； Ｂｅｎｏｉｔｏｎ， Ｎ．， ２００６， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， ＦＬ； Ｅｒｎｓｔ ａｎｄ Ｌｅｕｍａｎｎ， 編， １９９５， Ｍｏｄｅｍ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｂａｓｅｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ； Ｈａｍｌｅｙ， ２０１４， Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １５：１５４３” １５５９； Ｌｕｎｄｂｌａｄ， Ｒ．， １９９５， Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， ＦＬに記載されるとおり）。ペプチド結合体の特注の合成はまた、例えば、Ｎ末端結合体部分（例えば、アセチル基、ホルミル基、脂肪酸、およびアルキルアミノ基）を有するペプチド、Ｃ末端結合体部分（例えば、アミド基、アルキルアミノ基、およびアルキル基）を有するペプチド、脂肪酸に結合体されたペプチド、ポリエチレングリコールに結合体化されたペプチド、およびホスフェート結合体部分を有する（例えば、ホスホセリン、ホスホスレオニンまたはホスホチロシンを含む）ペプチドを種々に提供する、多くの供給業者から商業的に利用可能である（例えば、ＡＢＩ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ， ＶＡ）； ＡｎａＳｐｅｃ（Ｆｒｅｅｍｏｎｔ ＣＡ）； Ｐｅｐｓｃａｎ，（Ｌｅｌｙｓｔａｄ， Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、Ｎｅｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ）； Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）。

【0061】

上記ペプチド結合体は、好ましくは、薬学的に受容可能な対イオン（例えば、クロリド、スルフェート、シトレート、ホスフェート、アセテート、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム）を含む塩の形態にあり得る。上記ペプチド結合体の塩は、酸付加塩または塩基付加塩であり得る。酸付加塩を作製するために使用され得る例示的な酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。塩基付加塩を作製するために使用され得る例示的な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属の塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化カルシウム）、およびアルカリ土類金属塩の塩基（例えば、水酸化マグネシウム）が挙げられる。薬学的に受容可能な塩を作製するために使用され得るさらなる酸および塩基は、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ， 編， ２００８， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（その内容は、それらの全体において本明細書に参考として援用される）に記載される。

【0062】

６．３ 薬学的組成物
いくつかの局面において、本開示は、６．２節に記載されるとおりのペプチド、薬学的に受容可能なその塩、ペプチド結合体、または薬学的に受容可能なその塩を含む薬学的組成物を提供する。上記薬学的組成物は、好ましくは、経口投与のために製剤化される。薬学的組成物は、当該分野で標準的な方法に従って（例えば、Ａｌｌｅｎら， 編， ２０１２， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， 第２２版， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， ＵＫに記載されるように）調製され得る。

【0063】

いくつかの局面において、本開示は、医薬（例えば、６．４節に記載される疾患または状態を有するかまたはそのリスクにある被験体を処置するための医薬）の製造における６．２節に記載されるとおりのペプチド、薬学的に受容可能なその塩、ペプチド結合体、または薬学的に受容可能なその塩の使用を提供する。

【0064】

６．４ 処置方法
本開示の化合物および組成物は、種々の疾患、障害および状態を処置または防止するために使用され得る。本開示は、本明細書で開示される化合物および組成物に関する（迷走神経刺激による処置ならびに／またはヒスタミンおよび／もしくはノルエピネフリンレベルの調節ならびに／または炎症性サイトカインＴＮＦ－αの調節に適う疾患、障害、および状態の処置に関するものを含む）治療的使用を提供する。

【0065】

いくつかの局面において、本開示は、炎症性状態に罹患したまたはそのリスクのある被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。当業者によって理解されるように、種々の状態が、炎症的側面を有し、炎症状態（例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、および統合失調症）と見做され得る。

【0066】

いくつかの局面において、本開示は、統合失調症または精神病に罹患したまたはそのリスクのある被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、統合失調症に罹患している。いくつかの実施形態において、上記被験体は、精神病的行動を示す。

【0067】

統合失調症は、陽性症状（例えば、妄想および幻覚）、陰性症状、気分の異常、および認知欠陥によって特徴づけられ、しばしば、重篤な機能障害をもたらす（Ｙａｓｕｉ－Ｆｕｒｕｋｏｒｉ， ２０１２， Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ６：１０７－１１５）。処置は、例えば、統合失調症または精神病の１またはこれより多くの陰性症状を改善するまたはその進行を遅らせることを含み得る。陰性症状としては、非社会性、無快感症、アロギー、情動平坦化、無関心、意欲消失、感情鈍麻、アネルギー、無関心、うつ病、気分の低下、および認知障害が挙げられる。上記認知障害は、例えば、言語性ワーキングメモリ、空間性ワーキングメモリ、言語の流暢さ、言語学習、またはこれらの組み合わせにおける欠陥であり得る。陰性症状、およびこのような症状の変化は、種々のスケールおよびスコア（例えば、陽性症候群および陰性症候群スケール（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｃａｌｅ）（ＰＡＮＳＳ）（Ｋａｙら， １９８７， Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ． １３（２）：２６１－７６）、陰性症状評価スケール（Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ）（ＳＡＮＳ）（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ， １９８２， Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３９（７）：７８４－８）、個人および社会パフォーマンス（ＰＳＰ）スケール（Ｐｅｒｓｏｎａｌ ａｎｄ Ｓｏｃｉａｌ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ （ＰＳＰ） ｓｃａｌｅ）（Ｍｏｒｏｓｉｎｉら， ２０００， Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｓｃａｎｄ． １０１（４）：３２３－９）、臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）スケール（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ （ＣＧＩ－Ｉ） ｓｃａｌｅ）（Ｂｕｓｎｅｒ ＆ Ｔａｒｇｕｍ， ２００７， Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ （Ｅｄｇｍｏｎｔ）． ４（７）：２８”３７）、および臨床全体印象重症度（ＣＧＩ－Ｓ）スケール（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ （ＣＧＩ－Ｓ） ｓｃａｌｅ）（Ｂｕｓｎｅｒ＆ Ｔａｒｇｕｍ， ２００７， Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ （Ｅｄｇｍｏｎｔ）． ４（７）：２８－３７））によって評価され得る。被験体を本開示の化合物または組成物で処置することは、これらのスケールもしくはスコア、またはその一部のうちの１またはこれより多くのものによって測定される場合、１またはこれより多くの陰性症状を改善するかまたはその悪化を遅らせることを含み得る。

【0068】

別の局面では、本開示は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。上記処置は、神経変性疾患の１またはこれより多くの陰性症状（例えば、非社会性、無快感症、アロギー、情動平坦化、無関心、意欲消失、感情鈍麻、アネルギー、うつ病、気分の低下、および認知障害）を改善するかまたはその進行を遅らせることを含み得る。陰性症状、およびこのような症状の変化は、種々のスケールおよびスコア（例えば、前段に記載されるもの）によって評価され得る。

【0069】

いくつかの局面において、本開示は、パーキンソン病に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。上記処置は、パーキンソン病の１またはこれより多くの非運動症状を改善するかまたはその進行を遅らせることを含み得る。パーキンソン病の非運動症状としては、感覚症状（例えば、痺れ、不穏状態、疼痛、胸部不快感、嗅覚脱失）、認知症状（例えば、気分変化、うつ病、不安、パニック発作、疲労、混乱、思考の緩徐化）、および自律神経症状（例えば、熱感／冷感、膀胱の問題、発汗、腹部不快感、便秘、流涎（涎を垂れ流すまたは過剰な唾液分泌）、頻尿および／または尿意促迫、勃起障害）（例えば、Ｂａｒｏｎｅら， ２００９， Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ． ２４（１１）：１６４１－９を参照のこと）が挙げられる。非運動症状、およびこのような症状の変化は、以下の種々のスケールおよびスコアによって評価され得る： 例えば、非運動症状スケール（Ｎｏｎ－ｍｏｔｏｒ ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｓｃａｌｅ）（ＮＭＳＳ）（Ｃｈａｕｄｈｕｒｉら， ２００７， Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２２（１３）：１９０１－１１）、運動障害学会統一パーキンソン病評価スケール（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）非運動症状スコア（Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ （ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ） ｎｏｎ－ｍｏｔｏｒ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｓｃｏｒｅ）（Ｇｏｅｔｚら， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ２０１９年８月１３日更新； ｗｗｗ．ｍｏｖｅｍｅｎｔｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ｏｒｇ／ＭＤＳ－Ｆｉｌｅｓ１／ＰＤＦｓ／ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ＿Ｅｎｇｌｉｓｈ＿＿ＦＩＮＡＬ．ｐｄｆ））、疲労重症度スケール（ＦＳＳ）スコア（Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｓｃａｌｅ （ＦＳＳ） ｓｃｏｒｅ）（Ｋｒｕｐｐら， １９８９， Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ． ４６（１０）：１１２１－３）、ベックうつ病一覧表ＩＩ（Ｂｅｃｋ’ｓ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ＩＩ）（ＢＤＩ－ＩＩ）スコア（Ｂｅｃｋ， Ｓｔｅｅｒ， ＆ Ｂｒｏｗｎ， １９９６）、ベック不安一覧表（Ｂｅｃｋ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＢＡＩ）スコア（Ｂｅｃｋら， １９８８， Ｊ Ｃｏｎｓｕｌｔ Ｃｌｉｎ Ｐｈｙｃｈｏｌ． ５６（６）：８９３－７）、モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）スコア（Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ （ＭｏＣＡ） ｓｃｏｒｅ）（Ｎａｓｒｅｄｄｉｎｅら， ２００５， Ｊ Ａｍ ＧｅｒｉａｔｒＳｏｃ． ５３（４）：６９５－９）、Ｃｏｇｓｔａｔｅ試験（Ｃｏｇｓｔａｔｅ ｔｅｓｔ（ｓ））（ｃｏｇｓｔａｔｅ．ｃｏｍ）でのスコア、臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）全体スコアまたは非運動症状スコア（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ （ＣＧＩ－Ｉ） ｏｖｅｒａｌｌ ｓｃｏｒｅ ｏｒ ｎｏｎ－ｍｏｔｏｒ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｓｃｏｒｅ）（Ｂｕｓｎｅｒ ＆ Ｔａｒｇｕｍ， ２００７， Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ （Ｅｄｇｍｏｎｔ）． ４（７）：２８－３７）、臨床全体印象重症度（ＣＧＩ－Ｓ）全体もしくは非運動症状スコア（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ （ＣＧＩ－Ｓ） ｏｖｅｒａｌｌ ｏｒ ｎｏｎ－ｍｏｔｏｒ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｓｃｏｒｅ）（Ｂｕｓｎｅｒ ＆ Ｔａｒｇｕｍ， ２００７， Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ （Ｅｄｇｍｏｎｔ）． ４（７）：２８－３７）、およびパーキンソン病質問票－３９（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－３９）（ＰＤＱ－３９）（Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎら， １９９７， Ａｇｅ Ａｇｅｉｎｇ． ２６（５）：３５３－７）。Ｃｏｇｓｔａｔｅ試験は、以下のコンピューターによる認知評価を含む： 行動パターン分離対象テスト（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｏｂｊｅｃｔ ｔｅｓｔ）；連続対連合学習試験（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｐａｉｒｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｓｔ）；顔名連合記憶試験（Ｆａｃｅ Ｎａｍｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ Ｍｅｍｏｒｙ Ｅｘａｍ）；グロトン迷路学習試験（Ｇｒｏｔｏｎ Ｍａｚｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｓｔ）；識別試験（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）；国際日常記号置換試験（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄａｉｌｙ Ｓｙｍｂｏｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｓ）（医薬または記号）；国際ショッピングリスト試験（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｈｏｐｐｉｎｇ Ｌｉｓｔ Ｔｅｓｔ）；ワンバック試験（Ｏｎｅ Ｂａｃｋ Ｔｅｓｔ）；ワンカード学習試験（Ｏｎｅ Ｃａｒｄ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｓｔ）；持続的注意試験（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）；持続的応答注意試験（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｅｓｔ）；およびツーバック試験（Ｔｗｏ Ｂａｃｋ Ｔｅｓｔ）。

【0070】

別の局面では、本開示は、消化管疾患または状態に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0071】

別の局面では、本開示は、過敏性腸症候群に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0072】

別の局面では、本開示は、炎症性腸疾患に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0073】

別の局面では、本開示は、潰瘍性大腸炎に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0074】

別の局面では、本開示は、クローン病に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0075】

別の局面では、本開示は、便秘に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0076】

別の局面では、本開示は、疼痛に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0077】

別の局面では、本開示は、内臓痛に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0078】

別の局面では、本開示は、関節リウマチに罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0079】

別の局面では、本開示は、片頭痛に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0080】

別の局面では、本開示は、頭痛に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0081】

別の局面では、本開示は、物質乱用（例えば、薬物使用障害、多物質使用障害、アルコール使用障害、ニコチン使用障害、またはタバコ使用障害のような物質使用障害）に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、被験体は、薬物使用障害を有する。いくつかの実施形態では、被験体は、多物質使用障害を有する。いくつかの実施形態では、被験体は、アルコール使用障害を有する。いくつかの実施形態では、被験体は、ニコチン使用障害を有する。いくつかの実施形態では、被験体は、タバコ使用障害を有する。

【0082】

別の局面では、本開示は、薬物嗜癖に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。薬物嗜癖の例としては、オピオイド嗜癖、例えば、モルフィン、ヘロイン、オキシコドン、またはフェンタニルに対する嗜癖；コカイン嗜癖；およびベンゾジアゼピン嗜癖（例えば、ジアゼピン、アルプラゾラム、またはクロナゼパに対する嗜癖）が挙げられる。

【0083】

別の局面では、本開示は、発作性障害に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記発作性障害は、てんかんである。いくつかの実施形態において、上記発作性障害は、孤発性てんかん（ｏｒｐｈａｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）である（例えば、Ｐｅｒｕｃｃａら， ２０２０， Ｌａｎｃｅｔ １９：５４４－５５６を参照のこと）。

【0084】

別の局面では、本開示は、大うつ病性障害に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0085】

別の局面では、本開示は、非定型うつ病に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0086】

別の局面では、本開示は、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）（例えば、非定型ＭＤＥ）に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0087】

別の局面では、本開示は、神経変性疾患の存在下でのうつ病（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはＡＬＳ）に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。神経変性疾患を有する被験体におけるうつ病は、代表的には、旧来の抗うつ治療に対して耐性である（Ｈｕｓｓａｉｎら， ２０２０， Ｇｕｒｅｕｓ １２（１１）： ｅ１１６１３）。

【0088】

別の局面では、本開示は、処置抵抗性うつ病に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0089】

別の局面では、本開示は、認知障害に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0090】

別の局面では、本開示は、アルツハイマー病に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。別の局面では、本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／またはうつ病に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0091】

別の局面では、本開示は、ＡＤＨＤに罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0092】

別の局面では、本開示は、自閉症スペクトラム障害に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で本開示の被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0093】

別の局面では、本開示は、広汎性発達障害（例えば、アスペルガー症候群またはレット症候群）に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0094】

別の局面では、本開示は、特定不能の広汎性発達障害に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0095】

別の局面では、本開示は、多発性硬化症に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0096】

別の局面では、本開示は、ＰＴＳＤに罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0097】

別の局面では、本開示は、睡眠障害に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0098】

別の局面では、本開示は、不眠症に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0099】

別の局面では、本開示は、日中の疲労に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0100】

別の局面では、本開示は、ＲＥＭ睡眠行動障害に罹患した被験体を処置するための方法であって、本開示の化合物または組成物を被験体を処置するのに有効な量で被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。

【0101】

別の局面において、本開示は、被験体において睡眠を改善するための方法であって、上記方法は、上記被験体の睡眠を改善するために有効な量において、本開示の化合物または組成物を上記被験体に投与する工程を包含する方法を提供する。

【0102】

別の局面において、本開示は、被験体の認知機能を改善するための方法であって、上記方法は、認知機能を改善するために有効な量において、本開示の化合物または組成物を上記被験体に投与する工程を包含する方法を提供する。上記被験体は、健常被験体、例えば、本明細書で記載される状態に罹患していない被験体であり得る。

【0103】

別の局面において、本開示は、被験体の気分を改善するための方法であって、上記方法は、気分を改善するために有効な量において、本開示の化合物または組成物を上記被験体に投与する工程を包含する方法を提供する。上記被験体は、健常被験体、例えば、本明細書で記載される状態に罹患していない被験体であり得る。

【0104】

別の局面において、本開示は、被験体の全体患者健康質問票－９（ｏｖｅｒａｌｌ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－９）（ＰＨＱ－９）スコアを改善するかまたはその悪化を遅らせるための方法であって、上記方法は、上記被験体の全体のＰＨＱ－９スコアを改善するかまたはその悪化を遅らせるために有効な量において、本開示の化合物または組成物を上記被験体に投与する工程を包含する方法を提供する。上記被験体は、健常被験体、例えば、本明細書で記載される状態に罹患していない被験体であり得る。

【0105】

別の局面において、本開示は、ＰＨＱ－９の質問のうちの１またはこれより多くのもの（例えば、ＰＨＱ－９の質問１、２、３、または６）に関する被験体のスコアを改善するかまたはその悪化を遅らせるための方法であって、上記方法は、ＰＨＱ－９の質問に関する上記被験体のスコアを改善するかまたはその悪化を遅らせるために有効な量において、本開示の化合物または組成物を上記被験体に投与する工程を包含する方法を提供する。

【0106】

別の局面において、本開示は、被験体のＣｏｇＳｔａｔｅグロトン迷路学習試験（ＧＭＬＴ）、ＣｏｇＳｔａｔｅ識別試験（ＩＤＮ）、またはＣｏｇＳｔａｔｅワンカード学習試験（ＯＣＬ）の結果のうちの１またはこれより多くのものを改善するかまたはその悪化を遅らせるための方法であって、上記方法は、上記ＧＭＬＴ、ＩＤＮ、および／またはＯＣＬに関する上記被験体の結果を改善するかまたはその悪化を遅らせるために有効な量において、本開示の化合物または組成物を上記被験体に投与する工程を包含する方法を提供する。上記被験体は、健常被験体、例えば、本明細書で記載される状態に罹患していない被験体であり得る。

【0107】

別の局面において、本開示は、被験体の脳波（ＥＥＧ）のαバンドパワーまたはγバンドパワーのうちの少なくとも１つを改善するかまたはその悪化を遅らせるための方法を提供する。上記被験体は、健常被験体、例えば、本明細書で記載される状態に罹患していない被験体であり得る。

【0108】

本明細書で記載される方法のいくつかの実施形態において、上記被験体は、例えば、健常被験体から得られる参照範囲に対して上昇したＴＮＦ－αレベルを有する。例えば、いくつかの実施形態において、上昇したＴＮＦ－αレベルを有する被験体は、例えば、サンドイッチイムノアッセイ（例えば、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｖｉｒａｃｏｒ ＴＮＦ－α血清試験； ｗｗｗ．ｅｕｒｏｆｉｎｓ－ｖｉｒａｃｏｒ．ｃｏｍ／ｃｌｉｎｉｃａｌ／ｔｅｓｔ－ｍｅｎｕ／１２２０－ｔｎｆ－ａｌｐｈａ－ｔｎｆ－ａ－ｓｅｒｕｍ）によって測定される場合、５．６ ｐｇ／ｍｌより大きい血清ＴＮＦ－αレベルを有する。

【0109】

本明細書で記載される方法の被験体は、好ましくは、哺乳動物、例えば、ヒトまたは飼い慣らされたペット（例えば、ネコ、イヌ）である。被験体は、任意の年齢のものであり得るが、好ましくは、成体（例えば、１８歳以上、２５歳以上、３５歳以上、４５歳以上、５５歳以上などであるヒト被験体）である。いくつかの実施形態において、上記被験体は、高齢者（例えば、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、または８０歳以上であるヒト被験体）である。

【0110】

上記化合物およびそれらを含む薬学的組成物は、経口的に、局所的に、直腸に、または非経口的に投与され得る。経口投与が好ましい。上記投与方法は、上記状態および上記被験体の年齢に応じて変動し得る。

【0111】

上記化合物の適切な１日投与量は、１日あたり０．００５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ 体重（例えば、０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ）の範囲に及び得る。あるいは、上記化合物は、１日あたり０．１ｍｇ～５０ｇ（例えば、０．１ｍｇ～１０ｇ、０．１ｍｇ～３ｇ、０．１ｍｇ～１００ｍｇ、０．１ｍｇ～１ｍｇ、０．３ｍｇ～３ｇ、０．３ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～２ｇ、２０ｍｇ～１ｇ、０．５ｇ～２ｇ、０．５ｇ～１ｇ、または１ｇ～２ｇ）の範囲に及ぶ固定用量において投与され得る。薬学的組成物の投与のために、前述の範囲のうちの１つの中にある上記化合物の量を含む上記薬学的組成物の量が、投与され得る。本明細書で記載される化合物（例えば、上記ペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）またはその塩）の例示的な１日用量としては、６０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、および５４０ｍｇ／日が挙げられる。１日用量は、単一用量（例えば、６０ｍｇ、１８０ｍｇ、または５４０ｍｇの単一用量）または複数用量として、投与され得る。

【実施例】

【0112】

７． 実施例
７．１ 実施例１： ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）脳微小透析試験
上記ペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の経口投与によって誘発されるＣＮＳ神経伝達物質応答を決定するために、試験を行った。

【0113】

雄性Ｃ５７ＢＩ／６マウスに、前頭前皮質（これは、感覚処理、記憶、および情動を調節する）または線条体（自然報酬による行動強化のために必要とされる）において微小透析プローブを取り付けた。動物に、単一の３ｍｇ／ｋｇ用量のペプチドまたはビヒクルを経口投与した。脳透析液サンプルを、投与前および投与後４時間にわたって３０分ごとに収集した。透析液サンプル中のドパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、ヒスタミン、グルタメート、ＧＡＢＡ、およびグリシン濃度を、ＨＰＬＣ－ＭＳによって決定した。

【0114】

結果を図１Ａ～１Ｇおよび図２Ａ～２Ｇに示す。

【0115】

前頭前皮質中のヒスタミンおよびノルエピネフリンの統計的に有意な変化を観察した。前頭前皮質における他の神経伝達物質および線条体における全ての評価した神経伝達物質では、有意な変化は観察されなかった。

【0116】

７．２ 実施例２： ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）による炎症抑制
迷走神経刺激は、炎症性サイトカインＴＮＦ－αの血清レベルのリポポリサッカリド（ＬＰＳ）誘導性増大を抑制することが報告されている（例えば、Ｔａｒｎａｗｓｋｉら， ２０１８， Ｆｒｏｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９：２６４８； Ｋｏｍｅｇａｅら， ２０１８， Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ Ｉｍｍｕｎ． ７３：４４１－４４９を参照のこと）。上記ペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）は迷走神経を介して作用すると考えられることから、上記ペプチドがＬＰＳ注射後にＴＮＦ－αを抑制する能力を評価した。

【0117】

マウスに、１０μｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）の用量のＬＰＳを投与した。上記ペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）を、ＬＰＳ投与の２．５時間後および３．５時間後に０．３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）で上記マウスに２回投与した。ＬＰＳ投与の４時間後に採血した。ＴＮＦ－αの血漿レベルを、引き続いて、ＥＬＩＳＡによって測定した。

【0118】

結果を図３に示す。ＴＮＦ－α抑制の傾向は、ＬＰＳでのインビボチャレンジ後に上記ペプチドを投与した動物において観察された。これは、上記ペプチドの抗炎症効果を示す。

【0119】

７．３ 実施例３： 統合失調症を有する被験体でのフェーズ２試験（予測）
主に陰性症状および認知欠陥を伴う統合失調症を有する被験体において上記ペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）でのフェーズ２、４週間の無作為化プラシーボ対照クロスオーバー試験を行う。

【0120】

上記試験は、上記ペプチドとプラシーボとを比較する、４週間の処置期間（処置期間の間に７日の休薬がある）を有する。

【0121】

試験集団は、男性および女性を含み、年齢は１８～６５歳、主に陰性症状および認知欠陥を有する統合失調症（ＤＳＭ－５／ＳＣＩＤ－５－ＣＴ）を有する。

【0122】

一次転帰尺度は、陽性症候群および陰性症候群スケール（ＰＡＮＳＳ）陰性症状因子スコアにおけるベースラインからの平均変化である。

【0123】

二次転帰尺度は、陰性症状評価（ＳＡＮＳ）スコア； 個人および社会パフォーマンス（ＰＳＰ）合計スコア； ＰＡＮＳＳ合計スコア； ＰＡＮＳＳ因子スコア； ＰＡＮＳＳサブスケールスコア； 臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）全体および陰性症状評価スコアならびに臨床全体改善重症度（ＣＧＩ－Ｓ）全体および陰性症状評価スコアにおけるベースラインからの平均変化を含む。二次転帰尺度はまた、ＰＡＮＳＳ陰性症状因子スコア； ＣＧＩ－Ｉ全体および陰性症状評価スコア； ＣＧＩ－Ｓ全体および陰性症状評価スコアによって評価される場合、応答を有する参加者のパーセンテージを含む。

【0124】

探索的転帰尺度は、記憶活性化タスクを利用する機能的磁気共鳴画像化法（ｆＭＲＩ）、動脈スピンラベリング（ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｐｉｎ ｌａｂｅｌｉｎｇ）（ＡＳＬ－ＭＲＩ）、および母集団ＰＫの組み合わせを使用する脳活動および認知－行動タスクパフォーマンスを含む。

【0125】

上記ペプチドでの処置は、主に陰性症状および認知欠陥を伴う統合失調症を有する被験体において１またはこれより多くの陰性症状および／または認知欠陥を改善するかまたはその進行を遅らせる。

【0126】

７．４ 実施例４： パーキンソン病および主に非運動症状を有する被験体におけるフェーズ２試験（予測）
主に非運動症状を伴うパーキンソン病を有する被験体において上記ペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）でフェーズ２、６週間の無作為化プラシーボ対照クロスオーバー試験を行う。

【0127】

上記試験は、上記ペプチドとプラシーボとを比較する、６週間の処置期間（処置期間の間に７日の休薬を有する）を有する。

【0128】

上記試験集団は、男性および女性を含み、年齢は４０歳以上、主に非運動症状を有するパーキンソン病（ＤＳＭ－５／ＩＣＤ－１０）を有する。

【0129】

一次転帰尺度は、非運動症状スケール（ＮＭＳＳ）スコアにおけるベースラインからの平均変化である。

【0130】

二次転帰尺度は、運動障害学会統一パーキンソン病評価スケール（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）の非運動症状（例えば、パートＩ、認知、うつ病、不安、疲労）；運動症状（例えば、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、パートＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）；疲労重症度スケール（ＦＳＳ）スコア； ベックうつ病一覧表ＩＩ（ＢＤＩ－ＩＩ）スコア； ベック不安一覧表（ＢＡＩ）スコア； モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）スコア； Ｃｏｇｓｔａｔｅスコア； ＣＧＩ－Ｉ全体および非運動症状評価スコア； ＣＧＩ－Ｓ全体および非運動症状評価スコア； パーキンソン病質問票－３９（ＰＤＱ－３９）におけるベースラインからの平均変化を含む。探索的転帰尺度は、記憶活性化タスクを利用する機能的磁気共鳴画像化法（ｆＭＲＩ）、動脈スピンラベリング（ＡＳＬ－ＭＲＩ）、および母集団ＰＫの組み合わせを使用する脳活動および認知－行動タスクパフォーマンスを含む。

【0131】

上記ペプチドでの処置は、主に非運動症状を伴うパーキンソン病を有する被験体において１またはこれより多くの非運動症状を改善するかまたはその進行を遅らせる。

【0132】

７．５ 実施例５： マウスにおけるスコポラミン誘導性記憶障害に対するＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の効果
７．５．１ 材料
７．５．１．１ 動物
雄性ＩＣＲマウス（４～５週齢）を、試験に使用した。

【0133】

７．５．１．２ 薬物
上記ペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）およびドネペジル塩酸塩を試験薬として使用した。

【0134】

７．５．１．３ 試験機器
試験を、各チャンバにおいて１２ｃｍ×２ｃｍ×１８ｃｍ寸法を有する工程ダウン抑制性回避装置において行った（モデル： ＹＬＳ－３Ｔ， Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｙｉｙａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， ＬＴＤ．， Ｃｈｉｎａ）。各チャンバの底を、通電され得る銅グリッドで覆った。ゴム製プラットフォームを、各チャンバの右隅に置いた。

【0135】

７．５．２ 方法
７．５．２．１ 薬物投与
各群における雄性ＩＣＲマウスを、ビヒクル、ドネペジル塩酸塩（１．５ｍｇ／ｋｇ）、および上記ペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）（０．３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）それぞれで、２１日間、１日に１回、経口強制投与によって処置した。最後の投与の２時間後、スコポラミン臭化水素酸塩（２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に注射して、記憶障害を誘導した。

【0136】

７．５．２．２ 動物群
５０匹の雄性ＩＣＲマウスを、表１に詳述されるように、体重の平均に従って５群に分けた（各群１０匹のマウス）。

【表1】

【0137】

７．５．２．３ 工程ダウン抑制回避評価
訓練期間： マウスに、スコポラミン臭化水素酸塩溶液を、モデル、ドネペジル塩酸塩およびＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）群に関して２ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内注射した一方で、ビヒクル群のマウスに、同じ容積の０．９％ ＮａＣｌ溶液を腹腔内注射した。スコポラミン臭化水素酸塩溶液の注射の３０分後に、上記マウスを工程ダウンチャンバーの中へと適応させるために５分間入れ、次いで、上記マウスは、訓練セッション中に足のショック（２ｍＡ電流で８２ｖ電圧）を受けた。上記マウスは、ショックの間、ゴム製のスタンドに自由に飛び乗ったり降りたりすることができた。

【0138】

評価期間： 訓練期間の２４時間後、上記マウスをゴム製のプラットフォームに載せ、５分間評価した。上記プラットフォームから銅グリッドへの最初のジャンプの潜時を観察および計数し、秒単位での潜時を分析して、記憶改善を評価した。

【0139】

７．５．２．４ 統計分析
全ての結果を平均±ＳＥＭとして示し、群間のデータ差を、対にした比較のためにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８統計パッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）を使用してｔ検定によって分析した。Ｐ＜０．０５を統計的に有意と見做した。

【0140】

７．５．３ 結果
モデル群における潜時は、ビヒクル群より有意に短かった（Ｐ＜０．０１）。陽性コントロール群である１．５ｍｇ／ｋｇ ドネペジル塩酸塩群における潜時は、モデル群より有意に長かった（Ｐ＜０．０１）。０．３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇペプチド処置群は全て、それらの潜時を延ばした。これは、モデル群とは有意に異なった（Ｐ＜０．０５）。結果を図４に示す。これらの結果は、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）がマウスにおいてスコポラミンによって誘導された記憶障害を改善したことを示し、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）および関連ペプチドがアルツハイマー病および他の疾患と関連する認知障害を処置するための潜在能力を有することを示す。

【0141】

７．６ 実施例６： ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）標的特徴づけ
いくつかのスクリーニングを行って、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の分子標的を特徴づけた。初期スクリーニングは、Ｔｒｐチャネル（ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＶ１）、栄養素および代謝産物を感知するＧＰＣＲ（ＦＦＡＲ１、ＦＦＡＲ２、ＦＦＡＲ３、ＦＦＡＲ４、ＧＰＲ１１９、ＣａＳ、ＧＰＲ１４２、ＧＰＢＡＲ１およびＬＰＡ５）および味覚レセプター；全て細胞表面発現型レセプター（約６Ｋレセプター）の全ゲノムワイドの結合ベースのスクリーニング；ならびにアゴニストまたはアンタゴニスト活性に関する１６８種のＧＰＣＲの大規模スクリーニングを含む。初期スクリーニングは陰性であったか、または再現性のないヒットを提供した。

【0142】

引き続いて、より普遍的でかつより高感度のＧＰＣＲスクリーニングストラテジーを使用した。スクリーニングにおいて、３種の可能な標的を特定した：ＧＮＲＨＲ、ＡＶＰＲ１Ａ、およびＡＶＰＲ２。次いで、試験を行って、標的を特定および確認した。

【0143】

ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の効果は、尾懸垂試験（ＴＳＴ）においてＡＶＰＲ１Ａ／ＡＶＰＲ２インヒビターであるコニバプタンによって遮断されることが見出された（ＷＯ ２０１６／１４０２７７を参照のこと）。これは、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の主な標的がＡＶＰＲ１ＡまたはＡＶＰＲ２のいずれかであることを示唆する（図５～６）。ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の効果が、ＡＶＰＲ２インヒビターであるトルバプタンによって遮断されないことが見出された（図７）。これは、上記ペプチドの主な標的がＡＶＰＲ２ではないことを示唆する。ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）の効果はＡＶＰＲ１Ａ／Ｂインヒビターであるネリバプタンによって遮断されることがまた見出された（図８）。これは、上記ペプチドの主な標的がＡＶＰＲ１Ａであることを示す。

【0144】

試験の結果を表２にまとめる。

【表2】

【0145】

７．７ 実施例７： フェーズ１ａ／１ｂ試験における健常被験体の気分および認知改善
健常被験体において上記ペプチド ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）でのフェーズ１ａ／１ｂ、無作為化プラシーボ対照クロスオーバー試験を行った。上記試験集団は、良好な健康状態にある男性および女性を含んだ。

【0146】

単回上昇用量（ｓｉｎｇｌｅ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅ）（ＳＡＤ）群は、上記ペプチドの６０ｍｇ／日（コホートＳＡＤ１およびＳＡＤ２）、１８０ｍｇ／日（コホートＳＡＤ３）、もしくは５４０ｍｇ／日（コホートＳＡＤ４）を受ける４つのコホートまたはプラシーボを含んだ。複数回上昇用量（ＭＡＤ）群は、７日間にわたって、上記ペプチドの６０ｍｇ／日（コホートＭＡＤ１）、１８０ｍｇ／日（コホートＭＡＤ２）、もしくは５４０ｍｇ／日（コホートＭＡＤ３）を受容する３つのコホートまたはプラシーボを含んだ。全ての用量を経口投与した。

【0147】

７．７．１． 結果
７．７．１．１． 安全性
各コホートの数人のメンバーは、軽度の有害効果（概して消化管の不調または咽喉刺激）を経験した。バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）データ、および身体検査は、試験を通して全ての参加者で正常であった。

【0148】

７．７．１．２． 患者質問票
患者健康質問票－９（ＰＨＱ－９）（うつ病重症度を評価するための標準的質問票）を、プラシーボおよびペプチド投与期間の各々の約４時間後に、コホートＭＡＤ１～ＭＡＤ３における被験体に投与した。９つの質問の各々は、被験体に、過去２週間に彼または彼女に以下のようなことがどの程度あったかを尋ねるものである：

【表3】

【0149】

各質問は、０～＋３スケール（全くないは０、数日については＋１、半日を超えては＋２、およびほぼ毎日は＋３）で回答される。

【0150】

上記ペプチドが各ＰＨＱ－９質問においてプラシーボを超える改善をもたらしたか否かを評価した。

【0151】

予備的データは、上記ペプチドの投与が、コホートＭＡＤ３において気分、うつ病、睡眠、意識、および／または覚醒の尺度において改善をもたらしたことを示す（ＰＨＱ－９質問１～３および６に対する回答における改善、全体のＰＨＱ－９スコアを図９にまとめる）。

【0152】

７．７．１．３． ＣｏｇＳｔａｔｅ
コホートＭＡＤ１～ＭＡＤ３における被験体はまた、認知評価（ＣｏｇＳｔａｔｅ Ｌｔｄ．， Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ， Ｖｉｃ．， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を受けた： １）検出試験（ＤＥＴ）、精神運動機能の評価； ２）グロトン迷路学習試験（ＧＭＬＴ）、実行機能の評価； ３）識別試験（ＩＤＮ）、注意力の評価；および４）ワンカード学習試験（ＯＣＬ）、視覚的学習の評価。認知評価を、上記被験体へのＰＨＱ－９質問票の施与と本質的に同時に行った。上記ペプチドが４つの認知評価においてプラシーボを超える改善をもたらしたか否かを、定性的に決定した。

【0153】

予備的データは、上記ペプチドが健常被験体において精神運動機能に対して有意な影響を有しないことを示す（図１０）。予備的データはさらに、数日の処置後に、ＧＭＬＴ（図１１）、ＩＤＮ（図１２）、およびＯＣＬ（示さず）において正の傾向を示す。

【0154】

結論として、試験からの予備的データは、上記ペプチドでの処置が、上記被験体において実行機能、注意力、および視覚的学習を改善したことを示す。

【0155】

７．７．１．４． αおよびγ脳波記録（ＥＥＧ）バンド
ＥＥＧにおいて観察される種々のバンドを、一般に以下の表でまとめられるように、精神活動の種々の状態と関連する：

【表4】

【0156】

ＭＡＤコホートにわたって、定量的ＥＥＧ（ｑＥＥＧ）を、数人の被験体に関して、最終用量の投与の直前（７日目）、ならびに最終用量の投与の約１時間後、約２時間後、約４時間後、約８時間後、および約１２時間後に記録した。各バンドにおけるパワーを、最初の用量の投与直前に記録した（１０日目は、ベースライン（１００％）を提供し、これに対して用量後ＥＥＧバンドパワーを正規化した）。

【0157】

各用量が６０ｍｇの上記ペプチドを含むＭＡＤ１コホートからの予備的データは、最終用量の投与前のベースラインの約８０％から最終用量のわずか１時間後のベースラインの約１５０％へと、αバンドのパワーにおいて顕著な増大を示した。αバンドパワーは、最終用量の約１２時間後までに約１２０％から約２００％へと変化した。γバンドパワーは、最終用量の投与前のベースラインの約１００～１１０％から最終用量の１時間後のベースラインの約１４０％へと同様に増大し、８時間にわたってベースラインの約１２５％を上回ったままであった。

【0158】

各用量が１８０ｍｇの上記ペプチドを含むＭＡＤ２コホートからの予備的データはまた、αバンドおよびγバンドにおいてパワーの顕著な増大を示した。αバンドパワーは、最終用量の投与前のベースラインの約１１０％から最終用量の２時間後のベースラインの約１５０％へと増大し、最終用量の約１２時間後までベースラインの１１０％を上回ったままであった。γバンドパワーは、最終用量の投与前のベースラインの約１００～１１０％から、最終用量の１時間後のベースラインの約１２５％へと増大し、１２時間後にベースラインの約１５０％を上回った。

【0159】

各用量が５４０ｍｇの上記ペプチドを含むＭＡＤ３コホートからの予備的データは、最終用量の投与前のベースラインの約１００％から最終用量の投与の１～１２時間後までベースラインの約７０～８０％へと、αバンドパワーの減少を示した。

【0160】

まとめると、上記試験からの予備的データは、６０ｍｇ／日または１８０ｍｇ／日の用量における上記ペプチドでの処置が、リラックスした意識がある状態および集中した状態を示すαおよびγ ＥＥＧバンドのパワーを増大させることを示す。

【0161】

８． 具体的実施形態、参考文献の引用
種々の具体的な実施形態が図示および説明されてきたが、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく主事の変更がなされ得ることは、理解される。本開示は、以下に示す番号付けされた実施形態によって例示される。
１． （ａ）炎症性疾患もしくは障害、統合失調症もしくは精神病、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病もしくはＡＬＳ）、消化管疾患もしくは障害（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、もしくは便秘）、疼痛（例えば、内臓痛）、関節リウマチ、片頭痛、頭痛、物質乱用（例えば、薬物使用障害、多物質使用障害、アルコール使用障害、ニコチン使用障害、もしくはタバコ使用障害のような物質使用障害）、薬物嗜癖、発作性障害、大うつ病性障害、非定型うつ病、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）、処置抵抗性うつ病、神経変性疾患の存在下でのうつ病、認知障害、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／またはうつ病、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、非定型自閉症、多発性硬化症、ＰＴＳＤ、睡眠障害（例えば、不眠症、日中の疲労、またはＲＥＭ睡眠行動障害）に罹患しているかまたはそのリスクにある被験体を処置する、（ｂ）被験体において睡眠を改善する、または（ｃ）被験体において認知を改善する方法であって、必要に応じて、ここで（ａ）～（ｃ）に関して、前記被験体は、上昇したＴＮＦ－αレベルを有し、前記方法は、前記被験体に、有効量のペプチドまたは薬学的に受容可能なその塩を投与する工程を包含し、必要に応じて、前記ペプチドまたは薬学的に受容可能なその塩は経口投与され、ここで前記ペプチドは：
ａ． ５～１５アミノ酸の長さである；および
ｂ． アミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）（ここでＸ_１は、Ｙ、Ｗ、またはＦである）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、
方法。
２． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＳＳＴＱＡ（配列番号５）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
３． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＳＴＱＡＱ（配列番号６）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
４． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＴＱＡＱＱ（配列番号７）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
５． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＱＡＱＱＳ（配列番号８）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
６． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＡＱＱＳＷ（配列番号９）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
７． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＡＱＱＳＦ（配列番号１０）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
８． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＬＳＳＴＱ（配列番号１１）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
９． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＡＱＱＳＹ（配列番号１２）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
１０． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＬＳＳＴＱＡ（配列番号１３）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
１１． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１４）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
１２． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１５）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
１３． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＴＱＡＱＱＳ（配列番号１６）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
１４． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１７）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
１５． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１８）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
１６． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＱＡＱＱＳＦ（配列番号１９）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
１７． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＷＬＳＳＴＱ（配列番号２０）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
１８． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＡＱＱＳＹＷ（配列番号２１）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
１９． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２２）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
２０． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２３）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
２１． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２４）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
２２． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２５）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
２３． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２６）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
２４． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２７）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
２５． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２８）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
２６． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２９）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
２７． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３０）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
２８． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３１）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
２９． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３２）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
３０． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３３）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
３１． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３４）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
３２． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号３５）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
３３． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３６）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
３４． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
３５． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
３６． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号４）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
３７． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３８）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
３８． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３９）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
３９． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩のアミノ酸配列が、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号４０）を含むまたはそれからなる、実施形態１の方法。
４０． 前記ペプチドが５アミノ酸の長さである、実施形態１～９のいずれか１つの方法。
４１． 前記ペプチドが６アミノ酸の長さである、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。
４２． 前記ペプチドが７アミノ酸の長さである、実施形態１～２４のいずれか１つの方法。
４３． 前記ペプチドが８アミノ酸の長さである、実施形態１～２９のいずれか１つの方法。
４４． 前記ペプチドが９アミノ酸の長さである、実施形態１～３３のいずれか１つの方法。
４５． 前記ペプチドが１０アミノ酸の長さである、実施形態１～３６のいずれか１つの方法。
４６． 前記ペプチドが１１アミノ酸の長さである、実施形態１～３８のいずれか１つの方法。
４７． 前記ペプチドが１２アミノ酸の長さである、実施形態１～３９のいずれか１つの方法。
４８． 前記ペプチドが１３アミノ酸の長さである、実施形態１～３９のいずれか１つの方法。
４９． 前記ペプチドが１４アミノ酸の長さである、実施形態１～３９のいずれか１つの方法。
５０． 前記ペプチドが１５アミノ酸の長さである、実施形態１～３９のいずれか１つの方法。
５１． （ａ）炎症性疾患もしくは障害、統合失調症もしくは精神病、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病もしくはＡＬＳ）、消化管疾患もしくは障害（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、もしくは便秘）、疼痛（例えば、内臓痛）、関節リウマチ、片頭痛、頭痛、物質乱用（例えば、薬物使用障害、多物質使用障害、アルコール使用障害、ニコチン使用障害、もしくはタバコ使用障害のような物質使用障害）、薬物嗜癖、発作性障害、大うつ病性障害、非定型うつ病、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）、処置抵抗性うつ病、神経変性疾患の存在下でのうつ病、認知障害、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／またはうつ病、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、非定型自閉症、多発性硬化症、ＰＴＳＤ、睡眠障害（例えば、不眠症、日中の疲労、またはＲＥＭ睡眠行動障害）に罹患しているかまたはそのリスクにある被験体を処置する、（ｂ）被験体において睡眠を改善する、または（ｃ）被験体において認知を改善する方法であって、必要に応じて、ここで（ａ）～（ｃ）に関して、前記被験体は、上昇したＴＮＦ－αレベルを有し、前記方法は、前記被験体に、有効量のペプチド結合体または薬学的に受容可能なその塩を投与する工程を包含し、必要に応じて、前記有効量のペプチド結合体または薬学的に受容可能なその塩は経口投与され、ここで、前記ペプチド結合体は結合体部分に結合されたペプチド部分を含み、ここで前記ペプチド部分は：
ａ． ５～１５アミノ酸の長さである；および
ｂ． アミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）（ここでＸ_１は、Ｙ、Ｗ、またはＦである）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、
方法。
５２． 前記ペプチド部分は、実施形態２～５０のいずれか１つに記載されるとおりのペプチドである、実施形態５１の方法。
５３． 前記１またはこれより多くの結合体部分のうちの少なくとも１つは、ポリマー、アミノ基、アシル基、アルキル基、ホスフェート基、脂質または糖を含む、実施形態５１または実施形態５２の方法。
５４． 前記１またはこれより多くの結合体部分のうちの少なくとも１つは、ポリマーを含む、実施形態５３の方法。
５５． 前記ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸、Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、ポリグルタミン酸、またはポリサッカリドを含む、実施形態５４の方法。
５６． 前記１またはこれより多くの結合体部分のうちの少なくとも１つは、アミン基を含む、実施形態５１～５５のいずれか１つの方法。
５７． 前記アミン基は、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基である、実施形態５６の方法。
５８． 前記１またはこれより多くの結合体部分のうちの少なくとも１つは、アシル基を含む、実施形態５１～５７のいずれか１つの方法。
５９． 前記アシル基は、ホルミル基またはアセチル基である、実施形態５８の方法。
６０． 前記１またはこれより多くの結合体部分のうちの少なくとも１つは、アルキル基を含む、実施形態５１～５９のいずれか１つの方法。
６１． 前記アルキル基は、メチル基またはエチル基である、実施形態６０の方法。
６２． 前記１またはこれより多くの結合体部分のうちの少なくとも１つは、ホスフェート基を含む、実施形態５１～６１のいずれか１つの方法。
６３． 前記１またはこれより多くの結合体部分のうちの少なくとも１つは、脂質を含む、実施形態５１～６２のいずれか１つの方法。
６４． 前記１またはこれより多くの結合体部分のうちの少なくとも１つは、糖を含む、実施形態５１～６３のいずれか１つの方法。
６５． 単一の結合体部分を含む、実施形態５１～６４のいずれか１つの方法。
６６． 前記結合体部分は、前記ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合される、実施形態６５の方法。
６７． 前記結合体部分は、前記ペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合される、実施形態６５の方法。
６８． １より多くの結合体部分を含む、実施形態５１～６７のいずれか１つの方法。
６９． 前記結合体部分の全てが同じである、実施形態６８の方法。
７０． 前記結合体部分の全てが同じであるわけではない、実施形態６８の方法。
７１． 前記結合体部分の全てが異なる、実施形態６８の方法。
７２． 前記ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合された結合体部分および前記ペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合された結合体部分を含む、実施形態６８の方法。
７３． 前記ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合された結合体部分は、前記ペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合された結合体部分と同じである、実施形態７２の方法。
７４． 前記ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合された結合体部分は、前記ペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合された結合体部分とは異なる、実施形態７２の方法。
７５． 前記被験体が、統合失調症または精神病に罹患しているかまたはそのリスクがある、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
７６． 前記被験体が、統合失調症に罹患している、実施形態７５の方法。
７７． 前記被験体が精神病的行動を示す、実施形態７５～７６のいずれか１つの方法。
７８． 前記処置する工程が、統合失調症または精神病の１またはこれより多くの陰性症状を改善するかまたはその進行を遅らせることを含む、実施形態７５～７７のいずれか１つの方法。
７９． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、非社会性、無快感症、アロギー、情動平坦化、無関心、意欲消失、感情鈍麻、アネルギー、無関心、うつ病、気分の低下、認知障害またはこれらの組み合わせを含む、実施形態７８の方法。
８０． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、非社会性を含む、実施形態７９の方法。
８１． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無快感症を含む、実施形態７９または実施形態８０の方法。
８２． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、アロギーを含む、実施形態７９～８１のいずれか１つの方法。
８３． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、情動平坦化を含む、実施形態７９～８２のいずれか１つの方法。
８４． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無関心を含む、実施形態７９～８３のいずれか１つの方法。
８５． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、意欲消失を含む、実施形態７９～８４のいずれか１つの方法。
８６． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、感情鈍麻を含む、実施形態７９～８５のいずれか１つの方法。
８７． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、アネルギーを含む、実施形態７９～８６のいずれか１つの方法。
８８． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無関心を含む、実施形態７９～８７のいずれか１つの方法。
８９． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、うつ病を含む、実施形態７９～８８のいずれか１つの方法。
９０． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、気分の低下を含む、実施形態７９～８９のいずれか１つの方法。
９１． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、認知障害を含む、実施形態７９～９０のいずれか１つの方法。
９２． 前記処置する工程が、前記被験体の認知欠陥を改善するかまたはその進行を遅らせることを含み、必要に応じて、前記認知欠陥が、言語性ワーキングメモリ、空間性ワーキングメモリ、言語の流暢さ、言語学習、またはこれらの組み合わせにおける欠陥を含む、実施形態７５～９１のいずれか１つの方法。
９３． 前記処置する工程が、前記被験体の陽性症候群および陰性症候群スケール（ＰＡＮＳＳ）陰性症状因子スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態７５～９２のいずれか１つの方法。
９４． 前記処置する工程が、前記被験体の陰性症状評価（ＳＡＮＳ）スコアのスケールを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態７５～９３のいずれか１つの方法。
９５． 前記処置する工程が、前記被験体の個人および社会パフォーマンス（ＰＳＰ）合計スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態７５～９４のいずれか１つの方法。
９６． 前記処置する工程が、前記被験体のＰＡＮＳＳ合計スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態７５～９５のいずれか１つの方法。
９７． 前記処置する工程が、前記被験体のＰＡＮＳＳ因子スコアの１またはこれより多くのを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態７５～９６のいずれか１つの方法。
９８． 前記処置する工程が、前記被験体のＰＡＮＳＳサブスケールスコアの１またはこれより多くのを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態７５～９７のいずれか１つの方法。
９９． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）全体スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態７５～９８のいずれか１つの方法。
１００． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）陰性症状評価スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態７５～９９のいずれか１つの方法。
１０１． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体改善重症度（ＣＧＩ－Ｓ）全体スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態７５～１００のいずれか１つの方法。
１０２． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体改善重症度（ＣＧＩ－Ｓ）陰性症状スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態７５～１０１のいずれか１つの方法。
１０３． 前記被験体が、神経変性疾患に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１０４． 前記被験体が、パーキンソン病に罹患している、実施形態１０３の方法。
１０５． 前記被験体が、アルツハイマー病に罹患している、実施形態１０３の方法。
１０６． 前記被験体が、ＡＬＳに罹患している、実施形態１０３の方法。
１０７． 前記処置する工程が、前記神経変性疾患の１またはこれより多くの陰性症状を改善するかまたはその進行を遅らせることを含む、実施形態１０３～１０６のいずれか１つの方法。
１０８． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、非社会性、無快感症、アロギー、情動平坦化、無関心、意欲消失、感情鈍麻、アネルギー、無関心、うつ病、気分の低下、認知障害またはこれらの組み合わせを含む、実施形態１０７の方法。
１０９． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、非社会性を含む、実施形態１０８の方法。
１１０． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無快感症を含む、実施形態１０８または実施形態１０９の方法。
１１１． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、アロギーを含む、実施形態１０８～１１０のいずれか１つの方法。
１１２． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、情動平坦化を含む、実施形態１０８～１１１のいずれか１つの方法。
１１３． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無関心を含む、実施形態１０８～１１２のいずれか１つの方法。
１１４． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、意欲消失を含む、実施形態１０８～１１３のいずれか１つの方法。
１１５． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、感情鈍麻を含む、実施形態１０８～１１４のいずれか１つの方法。
１１６． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、アネルギーを含む、実施形態１０８～１１５のいずれか１つの方法。
１１７． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無関心を含む、実施形態１０８～１１６のいずれか１つの方法。
１１８． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、うつ病を含む、実施形態１０８～１１７のいずれか１つの方法。
１１９． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、気分の低下を含む、実施形態１０８～１１８のいずれか１つの方法。
１２０． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、認知障害を含む、実施形態１０８～１１９のいずれか１つの方法。
１２１． 前記被験体が、パーキンソン病に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１２２． 前記処置する工程が、前記被験体のパーキンソン病の１またはこれより多くの非運動症状を改善するかまたはその進行を遅らせることを含む、実施形態１２１の方法。
１２３． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、感覚症状、認知症状、自律神経症状、またはこれらの組み合わせを含む、実施形態１２２の方法。
１２４． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、１またはこれより多くの感覚症状を含む、実施形態１２３の方法。
１２５． 前記１またはこれより多くの感覚症状が、痺れ、不穏状態、疼痛、胸部不快感、嗅覚脱失、またはこれらの組み合わせを含む、実施形態１２４の方法。
１２６． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、１またはこれより多くの認知症状を含む、実施形態１２３～１２５のいずれか１つの方法。
１２７． 前記１またはこれより多くの認知症状が、気分変化、うつ病、不安、パニック発作、疲労、混乱、思考の緩徐化、またはこれらの組み合わせを含む、実施形態１２６の方法。
１２８． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、１またはこれより多くの自律神経症状を含む、実施形態１２３～１２７のいずれか１つの方法。
１２９． 前記１またはこれより多くの自律神経症状が、熱感／冷感、膀胱の問題、発汗、腹部不快感、便秘、流涎、頻尿および／または尿意促迫、勃起障害、あるいはこれらの組み合わせを含む、実施形態１２８の方法。
１３０． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、認知欠陥および／または認知障害、うつ病、不安、疲労、無関心、あるいはこれらの組み合わせを含む、実施形態１２２～１２９のいずれか１つの方法。
１３１． 前記処置する工程が、前記被験体の非運動症状スケール（ＮＭＳＳ）スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態１２１～１３０のいずれか１つの方法。
１３２． 前記処置する工程が、前記被験体のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ非運動症状スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態１２１～１３１のいずれか１つの方法。
１３３． 前記処置する工程が、前記被験体の疲労重症度スケール（ＦＳＳ）スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態１２１～１３２のいずれか１つの方法。
１３４． 前記処置する工程が、前記被験体のベックうつ病一覧表ＩＩ（ＢＤＩ－ＩＩ）スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態１２１～１３３のいずれか１つの方法。
１３５． 前記処置する工程が、前記被験体のベック不安一覧表（ＢＡＩ）スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態１２１～１３４のいずれか１つの方法。
１３６． 前記処置する工程が、前記被験体のモントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態１２１～１３５のいずれか１つの方法。
１３７． 前記処置する工程が、前記被験体の１またはこれより多くのＣｏｇｓｔａｔｅ試験についてのスコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態１２１～１３６のいずれか１つの方法。
１３８． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）全体スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態１２１～１３７のいずれか１つの方法。
１３９． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）非運動症状スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態１２１～１３８のいずれか１つの方法。
１４０． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体改善重症度（ＣＧＩ－Ｓ）全体スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態１２１～１３９のいずれか１つの方法。
１４１． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体改善重症度（ＣＧＩ－Ｓ）非運動症状スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態１２１～１４０のいずれか１つの方法。
１４２． 前記処置する工程が、前記被験体のパーキンソン病質問票－３９（ＰＤＱ－３９）スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態１２１～１４１のいずれか１つの方法。
１４３． 前記被験体が、消化管疾患もしくは障害に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１４４． 前記被験体が、過敏性腸症候群に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１４５． 前記被験体が、炎症性腸疾患に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１４６． 前記被験体が、潰瘍性大腸炎に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１４７． 前記被験体が、クローン病に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１４８． 前記被験体が、便秘に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１４９． 前記被験体が、疼痛に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１５０． 前記被験体が、内臓痛に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１５１． 前記被験体が、関節リウマチに罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１５２． 前記被験体が、片頭痛に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１５３． 前記被験体が、頭痛に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１５４． 前記被験体が、物質乱用に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１５５． 前記被験体が、物質使用障害に罹患しており、必要に応じて、前記物質使用障害が、薬物使用障害、多物質使用障害、アルコール使用障害、ニコチン使用障害、またはタバコ使用障害である、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１５６． 前記被験体が、薬物嗜癖に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１５７． 前記被験体が、オピオイド嗜癖（例えば、モルヒネ、ヘロイン、オキシコドン、またはフェンタニル）に罹患している、実施形態１５６の方法。
１５８． 前記被験体が、コカイン嗜癖に罹患している、実施形態１５６の方法。
１５９． 前記被験体が、ベンゾジアゼピン嗜癖（例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、またはクロナゼパム）に罹患している、実施形態１５６の方法。
１６０． 前記被験体が、発作性障害に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１６１． 前記発作性障害がてんかんである、実施形態１６０の方法。
１６２． 前記てんかんが孤発性てんかんである、実施形態１６１の方法。
１６３． 前記被験体が、大うつ病性障害に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１６４． 前記被験体が、非定型うつ病に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１６５． 前記被験体が、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）（例えば、非定型ＭＤＥ）に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１６６． 前記被験体が、処置抵抗性うつ病に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１６７． 前記被験体が、神経変性疾患の存在下でのうつ病（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１６８． 前記被験体が、パーキンソン病の存在下でうつ病に罹患している、実施形態１６７の方法。
１６９． 前記被験体が、アルツハイマー病の存在下でうつ病に罹患している、実施形態１６７の方法。
１７０． 前記被験体が、ＡＬＳの存在下でうつ病に罹患している、実施形態１６７の方法。
１７１． 前記被験体が、認知障害に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１７２． 前記認知障害が軽度認知障害である、実施形態１７１の方法。
１７３． 前記被験体が、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／またはうつ病に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１７４． 前記被験体が、アルツハイマー病に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１７５． 前記被験体が、ＡＤＨＤに罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１７６． 前記被験体が、自閉症スペクトラム障害に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１７７． 前記被験体が、広汎性発達障害（必要に応じて、アスペルガー症候群またはレット症候群である）に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１７８． 前記被験体が、非定型自閉症に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１７９． 前記被験体が、多発性硬化症に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１８０． 前記被験体が、ＰＴＳＤに罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１８１． 前記被験体が、睡眠障害に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１８２． 前記被験体が、不眠症に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１８３． 前記被験体が、日中の疲労に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１８４． 前記被験体が、ＲＥＭ睡眠行動障害に罹患している、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１８５． 前記処置する工程が、被験体における睡眠を改善することを含む、実施形態１～７４のいずれか１つの方法。
１８６． 前記被験体が、上昇したＴＮＦ－αレベルを有する、実施形態１～１８５のいずれか１つの方法。
１８７． 前記処置する工程は、前記被験体の全体の患者健康質問票－９（ＰＨＱ－９）スコアを改善するかまたはその悪化を遅らせることを包含し、必要に応じてここで前記被験体は、（ａ）に示される状態に罹患していないか、または健常被験体である、実施形態１～１８６のいずれか１つの方法。
１８８． 前記処置する工程は、ＰＨＱ－９の質問のうちの１またはこれより多くのものに関する前記被験体のスコアを改善するかまたはその悪化を遅らせることを包含し、必要に応じてここで前記被験体は、（ａ）に示される状態に罹患していないか、または健常被験体である、実施形態１～１８７のいずれか１つの方法。
１８９． 前記処置する工程は、ＰＨＱ－９の質問１、２、３、または６のうちの１またはこれより多くのものに関する前記被験体のスコアを改善するかまたはその悪化を遅らせることを含む、実施形態１８８の方法。
１９０． 前記処置する工程は、ＣｏｇＳｔａｔｅグロトン迷路学習試験（ＧＭＬＴ）、ＣｏｇＳｔａｔｅ識別試験（ＳＤＮ）、またはＣｏｇＳｔａｔｅワンカード学習試験（ＯＣＬ）のうちの１またはこれより多くのものにおいて前記被験体のスコアを改善するかまたはその悪化を遅らせることを含み、必要に応じてここで前記被験体は、（ａ）に示される状態に罹患していないか、または健常被験体である、実施形態１～１８９のいずれか１つの方法。
１９１． 前記処置する工程は、前記被験体の脳波（ＥＥＧ）のαバンドパワーまたはγバンドパワーのうちの少なくとも１つを改善するかまたはその悪化を遅らせることを含み、必要に応じてここで前記被験体は、（ａ）に示される状態に罹患していないか、または健常被験体である、実施形態１～１９０のいずれか１つの方法。
１９２． 前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約５０ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日または約６０ｍｇ／日～約５４０ｍｇ／日の用量で、必要に応じて６０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、または５４０ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態１～１９１のいずれか１つの方法。
１９３． 前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約４日の期間にわたって１回から約１０日の期間にわたって約７回まで投与される、実施形態１～１９２のいずれか１つの方法。
１９４． 約６０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約４日の期間にわたって１回投与される、実施形態１～１９２のいずれか１つの方法。
１９５． 約１８０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約４日の期間にわたって１回投与される、実施形態１～１９２のいずれか１つの方法。
１９６． 約５４０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約４日の期間にわたって１回投与される、実施形態１～１９２のいずれか１つの方法。
１９７． 約６０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約１０日の期間にわたって約７回投与される、実施形態１～１９２のいずれか１つの方法。
１９８． 約１８０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約１０日の期間にわたって約７回投与される、実施形態１～１９２のいずれか１つの方法。
１９９． 約５４０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約１０日の期間にわたって約７回投与される、実施形態１～１９２のいずれか１つの方法。
２００． （ａ）炎症性疾患もしくは障害、統合失調症もしくは精神病、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病もしくはＡＬＳ）、消化管疾患もしくは障害（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、もしくは便秘）、疼痛（例えば、内臓痛）、関節リウマチ、片頭痛、頭痛、物質乱用（例えば、薬物使用障害、多物質使用障害、アルコール使用障害、ニコチン使用障害、もしくはタバコ使用障害のような物質使用障害）、薬物嗜癖、発作性障害、大うつ病性障害、非定型うつ病、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）、処置抵抗性うつ病、神経変性疾患の存在下でのうつ病、認知障害、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／またはうつ病、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、非定型自閉症、多発性硬化症、ＰＴＳＤ、睡眠障害（例えば、不眠症、日中の疲労、またはＲＥＭ睡眠行動障害）に罹患しているかまたはそのリスクにある被験体を処置する、（ｂ）被験体において睡眠を改善する、または（ｃ）被験体において認知を改善する方法における使用のためのペプチドまたは薬学的に受容可能なその塩であって、必要に応じて、ここで（ａ）～（ｃ）に関して、前記被験体は、上昇したＴＮＦ－αレベルを有し、ここで前記ペプチドは：
ａ． ５～１５アミノ酸の長さである；および
ｂ． アミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）（ここでＸ_１は、Ｙ、Ｗ、またはＦである）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有し、
必要に応じて、前記方法は、前記ペプチドまたは薬学的に受容可能なその塩を経口投与する工程を包含する、
ペプチドまたは薬学的に受容可能なその塩。
２０１． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の前記アミノ酸配列が、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号４）である、実施形態２００の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
２０２． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の前記アミノ酸配列が、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）、実施形態２０１の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
２０３． 前記ペプチドが、実施形態２～５０のいずれか１つに記載されるぺプチドである、実施形態２００の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
２０４． （ａ）炎症性疾患もしくは障害、統合失調症もしくは精神病、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病もしくはＡＬＳ）、消化管疾患もしくは障害（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、もしくは便秘）、疼痛（例えば、内臓痛）、関節リウマチ、片頭痛、頭痛、物質乱用（例えば、薬物使用障害、多物質使用障害、アルコール使用障害、ニコチン使用障害、もしくはタバコ使用障害のような物質使用障害）、薬物嗜癖、発作性障害、大うつ病性障害、非定型うつ病、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）、処置抵抗性うつ病、神経変性疾患の存在下でのうつ病、認知障害、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／またはうつ病、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、非定型自閉症、多発性硬化症、ＰＴＳＤ、睡眠障害（例えば、不眠症、日中の疲労、またはＲＥＭ睡眠行動障害）に罹患しているかまたはそのリスクにある被験体を処置する、（ｂ）被験体において睡眠を改善する、または（ｃ）被験体において認知を改善する方法における使用のためのペプチド結合体または薬学的に受容可能なその塩であって、必要に応じて、ここで（ａ）～（ｃ）に関して、前記被験体は、上昇したＴＮＦ－αレベルを有し、ここで、前記ペプチド結合体は結合体部分に結合されたペプチド部分を含み、ここで前記ペプチド部分は：
ａ． ５～１５アミノ酸の長さである；および
ｂ． アミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）（ここでＸ_１は、Ｙ、Ｗ、またはＦである）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有し、
必要に応じて、前記方法は、前記ペプチド結合体または薬学的に受容可能なその塩を経口投与する工程を包含する、
ペプチド結合体または薬学的に受容可能なその塩。
２０５． 前記ペプチド部分が、実施形態２～５０のいずれか１つに記載されるぺプチドである、実施形態２０４の使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２０６． 前記被験体が、統合失調症または精神病に罹患しているかまたはそのリスクがある、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２０７． 前記被験体が、統合失調症に罹患している、実施形態２０６の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２０８． 前記被験体が精神病的行動を示す、実施形態２０６または実施形態２０７の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２０９． 前記処置する工程が、統合失調症または精神病の１またはこれより多くの陰性症状を改善するかまたはその進行を遅らせることを含む、実施形態２０６～２０８のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２１０． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、非社会性、無快感症、アロギー、情動平坦化、無関心、意欲消失、感情鈍麻、アネルギー、無関心、うつ病、気分の低下、認知障害またはこれらの組み合わせを含む、実施形態２０９の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２１１． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、非社会性を含む、実施形態２１０の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２１２． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無快感症を含む、実施形態２１０～２１１のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２１３． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、アロギーを含む、実施形態２１０～２１２のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２１４． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、情動平坦化を含む、実施形態２１０～２１３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２１５． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無関心を含む、実施形態２１０～２１４のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２１６． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、意欲消失を含む、実施形態２１０～２１５のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２１７． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、感情鈍麻を含む、実施形態２１０～２１６のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２１８． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、アネルギーを含む、実施形態２１０～２１７のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２１９． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無関心を含む、実施形態２１０～２１８のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２２０． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、うつ病を含む、実施形態２１０～２１９のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２２１． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、気分の低下を含む、実施形態２１０～２２０のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２２２． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、認知障害を含む、実施形態２１０～２２１のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２２３． 前記処置する工程が、前記被験体の１またはこれより多くの認知欠陥を改善するかまたはその進行を遅らせることを含み、必要に応じて、前記認知欠陥が、言語性ワーキングメモリ、空間性ワーキングメモリ、言語の流暢さ、言語学習、またはこれらの組み合わせにおける欠陥を含む、実施形態２０６～２２２のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２２４． 前記処置する工程が、前記被験体の陽性症候群および陰性症候群スケール（ＰＡＮＳＳ）陰性症状因子スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２０６～２２３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２２５． 前記処置する工程が、前記被験体の陰性症状評価（ＳＡＮＳ）スコアのスケールを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２０６～２２４のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２２６． 前記処置する工程が、前記被験体の個人および社会パフォーマンス（ＰＳＰ）合計スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２０６～２２５のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２２７． 前記処置する工程が、前記被験体のＰＡＮＳＳ合計スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２０６～２２６のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２２８． 前記処置する工程が、前記被験体のＰＡＮＳＳ因子スコアの１またはこれより多くのを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２０６～２２７のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２２９． 前記処置する工程が、前記被験体のＰＡＮＳＳサブスケールスコアの１またはこれより多くのを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２０６～２２８のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２３０． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）全体スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２０６～２２９のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２３１． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）陰性症状評価スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２０６～２３０のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２３２． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体改善重症度（ＣＧＩ－Ｓ）全体スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２０６～２３１のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２３３． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体改善重症度（ＣＧＩ－Ｓ）陰性症状スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２０６～２３２のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２３４． 前記被験体が、神経変性疾患に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２３５． 前記被験体が、パーキンソン病に罹患している、実施形態２３４の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２３６． 前記被験体が、アルツハイマー病に罹患している、実施形態２３４の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２３７． 前記被験体が、ＡＬＳに罹患している、実施形態２３４の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２３８． 前記処置する工程が、前記神経変性疾患の１またはこれより多くの陰性症状を改善するかまたはその進行を遅らせることを含む、実施形態２３４～２３７のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２３９． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、非社会性、無快感症、アロギー、情動平坦化、無関心、意欲消失、感情鈍麻、アネルギー、無関心、うつ病、気分の低下、認知障害またはこれらの組み合わせを含む、実施形態２３８の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２４０． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、非社会性を含む、実施形態２３９の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２４１． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無快感症を含む、実施形態２３９または２４０の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２４２． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、アロギーを含む、実施形態２３９～２４１のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２４３． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、情動平坦化を含む、実施形態２３９～２４２のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２４４． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無関心を含む、実施形態２３９～２４３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２４５． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、意欲消失を含む、実施形態２３９～２４４のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２４６． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、感情鈍麻を含む、実施形態２３９～２４５のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２４７． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、アネルギーを含む、実施形態２３９～２４６のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２４８． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無関心を含む、実施形態２３９～２４７のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２４９． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、うつ病を含む、実施形態２３９～２４８のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２５０． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、気分の低下を含む、実施形態２３９～２４９のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２５１． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、認知障害を含む、実施形態２３９～２５０のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２５２． 前記被験体が、パーキンソン病に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２５３． 前記処置する工程が、前記被験体のパーキンソン病の１またはこれより多くの非運動症状を改善するかまたはその進行を遅らせることを含む、実施形態２５２の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２５４． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、感覚症状、認知症状、自律神経症状、またはこれらの組み合わせを含む、実施形態２５３の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２５５． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、１またはこれより多くの感覚症状を含む、実施形態２５４の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２５６． 前記１またはこれより多くの感覚症状が、痺れ、不穏状態、疼痛、胸部不快感、嗅覚脱失、またはこれらの組み合わせを含む、実施形態２５５の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２５７． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、１またはこれより多くの認知症状を含む、実施形態２５４～２５６のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２５８． 前記１またはこれより多くの認知症状が、気分変化、うつ病、不安、パニック発作、疲労、混乱、思考の緩徐化、またはこれらの組み合わせを含む、実施形態２５７の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２５９． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、１またはこれより多くの自律神経症状を含む、実施形態２５４～２５８のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２６０． 前記１またはこれより多くの自律神経症状が、熱感／冷感、膀胱の問題、発汗、腹部不快感、便秘、流涎、頻尿および／または尿意促迫、勃起障害、あるいはこれらの組み合わせを含む、実施形態２５９の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２６１． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、認知欠陥および／または認知障害、うつ病、不安、疲労、無関心、あるいはこれらの組み合わせを含む、実施形態２５３～２６０のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２６２． 前記処置する工程が、前記被験体の非運動症状スケール（ＮＭＳＳ）スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２５２～２６１のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２６３． 前記処置する工程が、前記被験体のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ非運動症状スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２５２～２６２のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２６４． 前記処置する工程が、前記被験体の疲労重症度スケール（ＦＳＳ）スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２５２～２６３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２６５． 前記処置する工程が、前記被験体のベックうつ病一覧表ＩＩ（ＢＤＩ－ＩＩ）スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２５２～２６４のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２６６． 前記処置する工程が、前記被験体のベック不安一覧表（ＢＡＩ）スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２５２～２６５のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２６７． 前記処置する工程が、前記被験体のモントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２５２～２６６のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２６８． 前記処置する工程が、前記被験体の１またはこれより多くのＣｏｇｓｔａｔｅ試験についてのスコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２５２～２６７のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２６９． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）全体スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２５２～２６８のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２７０． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）非運動症状スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２５２～２６９のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２７１． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体改善重症度（ＣＧＩ－Ｓ）全体スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２５２～２７０のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２７２． 前記処置する工程が、前記被験体の臨床全体改善重症度（ＣＧＩ－Ｓ）非運動症状スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２５２～２７１のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２７３． 前記処置する工程が、前記被験体のパーキンソン病質問票－３９（ＰＤＱ－３９）スコアを改善するかその悪化を遅らせることを含む、実施形態２５２～２７２のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２７４． 前記被験体が、消化管疾患もしくは障害に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２７５． 前記被験体が、過敏性腸症候群に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２７６． 前記被験体が、炎症性腸疾患に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２７７． 前記被験体が、潰瘍性大腸炎に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２７８． 前記被験体が、クローン病に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２７９． 前記被験体が、便秘に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２８０． 前記被験体が、疼痛に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２８１． 前記被験体が、内臓痛に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２８２． 前記被験体が、関節リウマチに罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２８３． 前記被験体が、片頭痛に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２８４． 前記被験体が、頭痛に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２８５． 前記被験体が、物質乱用に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２８６． 前記被験体が、物質使用障害に罹患しており、必要に応じて、前記物質使用障害が、薬物使用障害、多物質使用障害、アルコール使用障害、ニコチン使用障害、またはタバコ使用障害である、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２８７． 前記被験体が、薬物嗜癖に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２８８． 前記被験体が、オピオイド嗜癖（例えば、モルヒネ、ヘロイン、オキシコドン、またはフェンタニル）に罹患している、実施形態２８７の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
２８９． 前記被験体が、コカイン嗜癖に罹患している、実施形態２８７の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
２９０． 前記被験体が、ベンゾジアゼピン嗜癖（例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、またはクロナゼパム）に罹患している、実施形態２８７の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
２９１． 前記被験体が、発作性障害に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２９２． 前記発作性障害がてんかんである、実施形態２９１の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２９３． 前記てんかんが孤発性てんかんである、実施形態２９２の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２９４． 前記被験体が、大うつ病性障害に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２９５． 前記被験体が、非定型うつ病に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２９６． 前記被験体が、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）（例えば、非定型ＭＤＥ）に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２９７． 前記被験体が、処置抵抗性うつ病に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２９８． 前記被験体が、神経変性疾患の存在下でのうつ病（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
２９９． 前記被験体が、パーキンソン病の存在下でうつ病に罹患している、実施形態２９８の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３００． 前記被験体が、アルツハイマー病の存在下でうつ病に罹患している、実施形態２９８の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３０１． 前記被験体が、ＡＬＳの存在下でうつ病に罹患している、実施形態２９８の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３０２． 前記被験体が、認知障害に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３０３． 前記認知障害が軽度認知障害である、実施形態３０２の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３０４． 前記被験体が、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／またはうつ病に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３０５． 前記被験体が、アルツハイマー病に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３０６． 前記被験体が、ＡＤＨＤに罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３０７． 前記被験体が、自閉症スペクトラム障害に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３０８． 前記被験体が、広汎性発達障害（必要に応じて、アスペルガー症候群またはレット症候群である）に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３０９． 前記被験体が、非定型自閉症に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３１０． 前記被験体が、多発性硬化症に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３１１． 前記被験体が、ＰＴＳＤに罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３１２． 前記被験体が、睡眠障害に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３１３． 前記被験体が、不眠症に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３１４． 前記被験体が、日中の疲労に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３１５． 前記被験体が、ＲＥＭ睡眠行動障害に罹患している、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３１６． 前記処置する工程が、被験体における睡眠を改善することを含む、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３１７． 前記被験体が、上昇したＴＮＦ－ａレベルを有する、実施形態２００～３１６のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３１８． 前記処置する工程は、前記被験体の全体の患者健康質問票－９（ＰＨＱ－９）スコアを改善するかまたはその悪化を遅らせることを包含し、必要に応じてここで前記被験体は、（ａ）に示される状態に罹患していないか、または健常被験体である、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３１９． 前記処置する工程は、ＰＨＱ－９の質問のうちの１またはこれより多くのものに関する前記被験体のスコアを改善するかまたはその悪化を遅らせることを包含する、実施形態３１８の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３２０． 前記処置する工程は、ＰＨＱ－９の質問１、２、３、または６のうちの１またはこれより多くのものに関する前記被験体のスコアを改善するかまたはその悪化を遅らせることを含む、実施形態３１９の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３２１． 前記処置する工程は、ＣｏｇＳｔａｔｅグロトン迷路学習試験（ＧＭＬＴ）、ＣｏｇＳｔａｔｅ識別試験（ＩＤＮ）、またはＣｏｇＳｔａｔｅワンカード学習試験（ＯＣＬ）のうちの１またはこれより多くのものにおいて前記被験体のスコアを改善するかまたはその悪化を遅らせることを含み、必要に応じてここで前記被験体は、（ａ）に示される状態に罹患していないか、または健常被験体である、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３２２． 前記処置する工程は、前記被験体の脳波（ＥＥＧ）のαバンドパワーまたはγバンドパワーのうちの少なくとも１つを改善するかまたはその悪化を遅らせることを含み、必要に応じてここで前記被験体は、（ａ）に示される状態に罹患していないか、または健常被験体である、実施形態２００～２０３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０４～２０５のいずれか１つの使用のためのペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３２３． 前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約５０ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日または約６０ｍｇ／日～約５４０ｍｇ／日、必要に応じて６０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、または５４０ｍｇ／日の用量で提供される、実施形態２００～３２２のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３２４． 前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約４日の期間にわたって１回から約１０日の期間にわたって約７回まで使用するために提供される、実施形態２００～３２３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３２５． 約６０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約４日の期間にわたって１回使用するために提供される、実施形態２００～３２３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３２６． 約１８０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約４日の期間にわたって１回使用するために提供される、実施形態２００～３２３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３２７． 約５４０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約４日の期間にわたって１回使用するために提供される、実施形態２００～３２３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３２８． 約６０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約１０日の期間にわたって約７回使用するために提供される、実施形態２００～３２３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３２９． 約１８０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約１０日の期間にわたって約７回使用するために提供される、実施形態２００～３２３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３３０． 約５４０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約１０日の期間にわたって約７回使用するために提供される、実施形態２００～３２３のいずれか１つの使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩、またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
３３１． （ａ）炎症性疾患もしくは障害、統合失調症もしくは精神病、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病もしくはＡＬＳ）、消化管疾患もしくは障害（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、もしくは便秘）、疼痛（例えば、内臓痛）、関節リウマチ、片頭痛、頭痛、物質乱用（例えば、薬物使用障害、多物質使用障害、アルコール使用障害、ニコチン使用障害、もしくはタバコ使用障害のような物質使用障害）、薬物嗜癖、発作性障害、大うつ病性障害、非定型うつ病、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）、処置抵抗性うつ病、神経変性疾患の存在下でのうつ病、認知障害、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／またはうつ病、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、非定型自閉症、多発性硬化症、ＰＴＳＤ、睡眠障害（例えば、不眠症、日中の疲労、またはＲＥＭ睡眠行動障害）の処置または予防のため、（ｂ）睡眠を改善するため、または（ｃ）被験体において認知を改善するための医薬の製造におけるペプチドまたは薬学的に受容可能なその塩の使用であって、必要に応じて、ここで（ａ）～（ｃ）に関して、前記医薬は、上昇したＴＮＦ－αレベルを有する被験体への投与のために製剤化されており、前記ペプチドは：
ａ． ５～１５アミノ酸の長さである；および
ｂ． アミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）（ここでＸ_１は、Ｙ、Ｗ、またはＦである）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有し、
必要に応じて、前記医薬は、経口投与のために製剤化されている、
使用。
３３２． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の前記アミノ酸配列が、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号４）である、実施形態３３１の使用。
３３３． 前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の前記アミノ酸配列が、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２）である、実施形態３３２の使用。
３３４． 前記ペプチドが、実施形態２～５０のいずれか１つに記載されるぺプチドである、実施形態３３１の使用。
３３５． （ａ）炎症性疾患もしくは障害、統合失調症もしくは精神病、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病もしくはＡＬＳ）、消化管疾患もしくは障害（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、もしくは便秘）、疼痛（例えば、内臓痛）、関節リウマチ、片頭痛、頭痛、物質乱用（例えば、薬物使用障害、多物質使用障害、アルコール使用障害、ニコチン使用障害、もしくはタバコ使用障害のような物質使用障害）、薬物嗜癖、発作性障害、大うつ病性障害、非定型うつ病、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）、処置抵抗性うつ病、神経変性疾患の存在下でのうつ病、認知障害、アルツハイマー病、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／またはうつ病、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、非定型自閉症、多発性硬化症、ＰＴＳＤ、睡眠障害（例えば、不眠症、日中の疲労、またはＲＥＭ睡眠行動障害）の処置または予防のため、（ｂ）睡眠を改善するため、または（ｃ）被験体において認知を改善するための医薬の製造におけるペプチド結合体または薬学的に受容可能なその塩の使用であって、必要に応じて、ここで（ａ）～（ｃ）に関して、前記医薬は、上昇したＴＮＦ－αレベルを有する被験体への投与のために製剤化されており、ここで、前記ペプチド結合体は結合体部分に結合されたペプチド部分を含み、ここで前記ペプチド部分は：
ａ． ５～１５アミノ酸の長さである；および
ｂ． アミノ酸配列 ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ_１（配列番号１）（ここでＸ_１は、Ｙ、Ｗ、またはＦである）からの少なくとも５個連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有し、
必要に応じて、前記医薬は、経口投与のために製剤化されている、
使用。
３３６． 前記ペプチド部分が、実施形態２～５０のいずれか１つに記載のペプチドである、実施形態３３５の使用。
３３７． 前記医薬が、統合失調症または精神病に罹患したまたはそのリスクがある被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
３３８． 前記医薬が、統合失調症に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３７の使用。
３３９． 前記医薬が、精神病的行動を示す被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３７または実施形態３３８の使用。
３４０． 前記被験体への前記医薬の投与統合失調症または精神病の１またはこれより多くの陰性症状を改善するかその進行を遅らせる、実施形態３３７～３３９のいずれか１つの使用。
３４１． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、非社会性、無快感症、アロギー、情動平坦化、無関心、意欲消失、感情鈍麻、アネルギー、無関心、うつ病、気分の低下、認知障害またはこれらの組み合わせを含む、実施形態３４０の使用。
３４２． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、非社会性を含む、実施形態３４１の使用。
３４３． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無快感症を含む、実施形態３４１～３４２のいずれか１つの使用。
３４４． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、アロギーを含む、実施形態３４１～３４３のいずれか１つの使用。
３４５． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、情動平坦化を含む、実施形態３４１～３４４のいずれか１つの使用。
３４６． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無関心を含む、実施形態３４１～３４５のいずれか１つの使用。
３４７． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、意欲消失を含む、実施形態３４１～３４６のいずれか１つの使用。
３４８． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、感情鈍麻を含む、実施形態３４１～３４７のいずれか１つの使用。
３４９． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、アネルギーを含む、実施形態３４１～３４８のいずれか１つの使用。
３５０． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無関心を含む、実施形態３４１～３４９のいずれか１つの使用。
３５１． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、うつ病を含む、実施形態３４１～３５０のいずれか１つの使用。
３５２． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、気分の低下を含む、実施形態３４１～３５１のいずれか１つの使用。
３５３． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、認知障害を含む、実施形態３４１～３５２のいずれか１つの使用。
３５４． 前記被験体への前記医薬の投与は、前記被験体の認知欠陥を改善するかまたはその進行を遅らせ、必要に応じて、前記認知欠陥が、言語性ワーキングメモリ、空間性ワーキングメモリ、言語の流暢さ、言語学習、またはこれらの組み合わせにおける欠陥を含む、実施形態３３７～３５３のいずれか１つの使用。
３５５． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体の陽性症候群および陰性症候群スケール（ＰＡＮＳＳ）陰性症状因子スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３３７～３５４のいずれか１つの使用。
３５６． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体の陰性症状評価（ＳＡＮＳ）スコアのスケールを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３３７～３５５のいずれか１つの使用。
３５７． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体の個人および社会パフォーマンス（ＰＳＰ）合計スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３３７～３５６のいずれか１つの使用。
３５８． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体のＰＡＮＳＳ合計スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３３７～３５７のいずれか１つの使用。
３５９． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体のＰＡＮＳＳ因子スコアの１またはこれより多くのを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３３７～３５８のいずれか１つの使用。
３６０． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体のＰＡＮＳＳサブスケールスコアの１またはこれより多くのを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３３７～３５９のいずれか１つの使用。
３６１． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体の臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）全体スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３３７～３６０のいずれか１つの使用。
３６２． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体の臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）陰性症状評価スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３３７～３６１のいずれか１つの使用。
３６３． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体の臨床全体改善重症度（ＣＧＩ－Ｓ）全体スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３３７～３６２のいずれか１つの使用。
３６４． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体の臨床全体改善重症度（ＣＧＩ－Ｓ）陰性症状スコアを改善するかそれを遅らせる、実施形態３３７～３６３のいずれか１つの使用。
３６５． 前記医薬が、神経変性疾患に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
３６６． 前記被験体が、パーキンソン病に罹患している、実施形態３６５の使用。
３６７． 前記被験体が、アルツハイマー病に罹患している、実施形態３６５の使用。
３６８． 前記被験体が、ＡＬＳに罹患している、実施形態３６５の使用。
３６９． 前記処置する工程が、前記神経変性疾患の１またはこれより多くの陰性症状を改善するかまたはその進行を遅らせることを含む、実施形態３６５～３６８のいずれか１つの使用。
３７０． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、非社会性、無快感症、アロギー、情動平坦化、無関心、意欲消失、感情鈍麻、アネルギー、無関心、うつ病、気分の低下、認知障害またはこれらの組み合わせを含む、実施形態３６９の使用。
３７１． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、非社会性を含む、実施形態３７０の使用。
３７２． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無快感症を含む、実施形態３７０または実施形態３７１の使用。
３７３． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、アロギーを含む、実施形態３７０～３７２のいずれか１つの使用。
３７４． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、情動平坦化を含む、実施形態３７０～３７３のいずれか１つの使用。
３７５． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無関心を含む、実施形態３７０～３７４のいずれか１つの使用。
３７６． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、意欲消失を含む、実施形態３７０～３７５のいずれか１つの使用。
３７７． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、感情鈍麻を含む、実施形態３７０～３７６のいずれか１つの使用。
３７８． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、アネルギーを含む、実施形態３７０～３７７のいずれか１つの使用。
３７９． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、無関心を含む、実施形態３７０～３７８のいずれか１つの使用。
３８０． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、うつ病を含む、実施形態３７０～３７９のいずれか１つの使用。
３８１． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、気分の低下を含む、実施形態３７０～３８０のいずれか１つの使用。
３８２． 前記１またはこれより多くの陰性症状が、認知障害を含む、実施形態３７０～３８１のいずれか１つの使用。
３８３． 前記医薬が、パーキンソン病に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
３８４． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体のパーキンソン病の１またはこれより多くの非運動症状を改善するかその進行を遅らせる、実施形態３６５の使用。
３８５． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、感覚症状、認知症状、自律神経症状、またはこれらの組み合わせを含む、実施形態３８４の使用。
３８６． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、１またはこれより多くの感覚症状を含む、実施形態３８５の使用。
３８７． 前記１またはこれより多くの感覚症状が、痺れ、不穏状態、疼痛、胸部不快感、嗅覚脱失、またはこれらの組み合わせを含む、実施形態３８６の使用。
３８８． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、１またはこれより多くの認知症状を含む、実施形態３８４～３８７のいずれか１つの使用。
３８９． 前記１またはこれより多くの認知症状が、気分変化、うつ病、不安、パニック発作、疲労、混乱、思考の緩徐化、またはこれらの組み合わせを含む、実施形態３８８の使用。
３９０． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、１またはこれより多くの自律神経症状を含む、実施形態３８４～３８９のいずれか１つの使用。
３９１． 前記１またはこれより多くの自律神経症状が、熱感／冷感、膀胱の問題、発汗、腹部不快感、便秘、流涎、頻尿および／または尿意促迫、勃起障害、あるいはこれらの組み合わせを含む、実施形態３９０の使用。
３９２． 前記１またはこれより多くの非運動症状が、認知欠陥および／または認知障害、うつ病、不安、疲労、無関心、あるいはこれらの組み合わせを含む、実施形態３８４～３９１のいずれか１つの使用。
３９３． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体の非運動症状スケール（ＮＭＳＳ）スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３８３～３９２のいずれか１つの使用。
３９４． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ非運動症状スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３８３～３９３のいずれか１つの使用。
３９５． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体の疲労重症度スケール（ＦＳＳ）スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３８３～３９４のいずれか１つの使用。
３９６． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体のベックうつ病一覧表ＩＩ（ＢＤＩ－ＩＩ）スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３８３～３９５のいずれか１つの使用。
３９７． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体のベック不安一覧表（ＢＡＩ）スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３８３～３９６のいずれか１つの使用。
３９８． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体のモントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３８３～３９７のいずれか１つの使用。
３９９． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体の１またはこれより多くのＣｏｇｓｔａｔｅ試験についてのスコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３８３～３９８のいずれか１つの使用。
４００． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体の臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）全体スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３８３～３９９のいずれか１つの使用。
４０１． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体の臨床全体印象改善（ＣＧＩ－Ｉ）非運動症状スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３８３～４００のいずれか１つの使用。
４０２． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体の臨床全体改善重症度（ＣＧＩ－Ｓ）全体スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３８３～４０１のいずれか１つの使用。
４０３． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体の臨床全体改善重症度（ＣＧＩ－Ｓ）非運動症状スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３８３～４０２のいずれか１つの使用。
４０４． 前記被験体への前記医薬の投与が、前記被験体のパーキンソン病質問票－３９（ＰＤＱ－３９）スコアを改善するかその悪化を遅らせる、実施形態３８３～４０３のいずれか１つの使用。
４０５． 前記医薬が、消化管疾患もしくは障害に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４０６． 前記医薬が、過敏性腸症候群に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４０７． 前記医薬が、炎症性腸疾患に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４０８． 前記医薬が、潰瘍性大腸炎に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４０９． 前記医薬が、クローン病に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４１０． 前記医薬が、便秘に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４１１． 前記医薬が、疼痛に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４１２． 前記医薬が、内臓痛に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４１３． 前記医薬が、関節リウマチに罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４１４． 前記医薬が、片頭痛に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４１５． 前記医薬が、頭痛に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４１６． 前記医薬が、物質乱用に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４１７． 前記医薬が物質使用障害に罹患した被験体への投与のために製剤化されており、必要に応じて、前記物質使用障害が、薬物使用障害、多物質使用障害、アルコール使用障害、ニコチン使用障害、またはタバコ使用障害である、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４１８． 前記医薬が、薬物嗜癖に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４１９． 前記被験体が、オピオイド嗜癖（例えば、モルヒネ、ヘロイン、オキシコドン、またはフェンタニル）に罹患している、実施形態４１８の使用。
４２０． 前記被験体が、コカイン嗜癖に罹患している、実施形態４１８の使用。
４２１． 前記被験体が、ベンゾジアゼピン嗜癖（例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、またはクロナゼパム）に罹患している、実施形態４１８の使用。
４２２． 前記医薬が、発作性障害に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４２３． 前記発作性障害がてんかんである、実施形態４２２の使用。
４２４． 前記てんかんが孤発性てんかんである、実施形態４２３の使用のためのペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩またはペプチド結合体またはその薬学的に許容可能な塩。
４２５． 前記医薬が、大うつ病性障害に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４２６． 前記医薬が、非定型うつ病に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４２７． 前記医薬が、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）（例えば、非定型ＭＤＥ）に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４２８． 前記医薬が、処置抵抗性うつ病に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４２９． 前記医薬が、神経変性疾患の存在下でのうつ病（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４３０． 前記医薬が、パーキンソン病の存在下でうつ病に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態４２９の使用。
４３１． 前記医薬が、アルツハイマー病の存在下でうつ病に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態４２９の使用。
４３２． 前記医薬が、ＡＬＳの存在下でうつ病に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態４２９の使用。
４３３． 前記医薬が、認知障害に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４３４． 前記認知障害が軽度認知障害である、実施形態４３３の使用。
４３５． 前記医薬が、ＣＯＶＩＤ－１９関連認知障害および／またはうつ病に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４３６． 前記医薬が、アルツハイマー病に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４３７． 前記医薬が、ＡＤＨＤに罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４３８． 前記医薬が、自閉症スペクトラム障害に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４３９． 前記医薬が、広汎性発達障害（必要に応じて、アスペルガー症候群またはレット症候群である）に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４４０． 前記医薬が、非定型自閉症に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４４１． 前記医薬が、多発性硬化症に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４４２． 前記医薬が、ＰＴＳＤに罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４４３． 前記医薬が、睡眠障害に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４４４． 前記医薬が、不眠症に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４４５． 前記医薬が、日中の疲労に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４４６． 前記医薬が、ＲＥＭ睡眠行動障害に罹患した被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４４７． 前記医薬が、改善された睡眠を必要とする被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４４８． 前記被験体が、上昇したＴＮＦ－αレベルを有する、実施形態３３１～４４７のいずれか１つの使用。
４４９． 前記医薬の投与が、前記被験体の全体の患者健康質問票－９（ＰＨＱ－９）スコアを改善するかまたはその悪化を遅らせ、必要に応じてここで前記被験体は、（ａ）に示される状態に罹患していないか、または健常被験体であり、必要に応じて、ここで前記医薬は、（ａ）に示される状態に罹患していない被験体、または健常被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６、のいずれか１つの使用。
４５０． 前記医薬の投与が、ＰＨＱ－９の質問のうちの１またはこれより多くのものに関する前記被験体のスコアを改善するかまたはその悪化を遅らせる、実施形態４４９の使用。
４５１． 前記医薬の投与が、ＰＨＱ－９の質問１、２、３、または６のうちの１またはこれより多くのものに関する前記被験体のスコアを改善するかまたはその悪化を遅らせる、実施形態４５０の使用。
４５２． 前記医薬の投与が、ＣｏｇＳｔａｔｅグロトン迷路学習試験（ＧＭＬＴ）、ＣｏｇＳｔａｔｅ識別試験（ＩＤＮ）、またはＣｏｇＳｔａｔｅワンカード学習試験（ＯＣＬ）のうちの１またはこれより多くのものにおいて前記被験体のスコアを改善するかまたはその悪化を遅らせ、必要に応じて、ここで前記医薬は、（ａ）に示される状態に罹患していない被験体、または健常被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４５３． 前記医薬の投与が、前記被験体の脳波（ＥＥＧ）のαバンドパワーまたはγバンドパワーのうちの少なくとも１つを改善するかまたはその悪化を遅らせ、必要に応じてここで前記医薬は、（ａ）に示される状態に罹患していない被験体、または健常被験体への投与のために製剤化されている、実施形態３３１～３３６のいずれか１つの使用。
４５４． 前記医薬が、前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩は、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇまたは約６０ｍｇ／日～約５４０ｍｇ／日の用量を提供するように製剤化されている、実施形態３３１～４５３のいずれか１つの使用。
４５５． 前記医薬が、前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩の用量を、約４日の期間にわたって１回から約１０日の期間にわたって約７回提供するように製剤化されている、実施形態３３１～４５４のいずれか１つの使用。
４５６． 前記医薬が、約６０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩の用量を、約４日の期間にわたって１回提供するように製剤化されている、実施形態３３１～４５４のいずれか１つの使用。
４５７． 前記医薬が、約１８０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩の用量を、約４日の期間にわたって１回提供するように製剤化されている、実施形態３３１～４５４のいずれか１つの使用。
４５８． 前記医薬が、約５４０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩の用量を、約４日の期間にわたって１回提供するように製剤化されている、実施形態３３１～４５４のいずれか１つの使用。
４５９． 前記医薬が、約６０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩の用量を、約１０日の期間にわたって約７回提供するように製剤化されている、実施形態３３１～４５４のいずれか１つの使用。
４６０． 前記医薬が、約１８０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩の用量を、約１０日の期間にわたって約７回提供するように製剤化されている、実施形態３３１～４５４のいずれか１つの使用。
４６１． 前記医薬が、約５４０ｍｇ／日の前記ペプチドもしくは薬学的に受容可能なその塩、または前記ペプチド結合体もしくは薬学的に受容可能なその塩の用量を、約１０日の期間にわたって約７回提供するように製剤化されている、実施形態３３１～４５４のいずれか１つの使用。

【0162】

９．援用の表示
本出願において引用される全ての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、各個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書が全ての目的のために援用されることが個々に示される場合と同程度に、全ての目的のためにそれらの全体において本明細書に参考として援用される。その場合に、本明細書で援用される参考文献のうちの１またはこれより多くのものにおける教示と本開示との間に何らかの矛盾がある場合、本明細書の教示が意図される。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図1-4】

【図2-1】

【図2-2】

【図2-3】

【図2-4】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【配列表】

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【国際調査報告】