特表 2024-546994 ＧＩＰ、ＧＬＰ－１、及びＧＬＰ－２のペプチドトリプルアゴニスト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-26

(54)【発明の名称】ＧＩＰ、ＧＬＰ－１、及びＧＬＰ－２のペプチドトリプルアゴニスト

(51)【国際特許分類】

   C07K 14/575 20060101AFI20241219BHJP

【ＦＩ】

C07K14/575 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024536152

(86)(22)【出願日】2022-12-16

(85)【翻訳文提出日】2024-07-04

(86)【国際出願番号】 EP2022086376

(87)【国際公開番号】W WO2023111278

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】21215550.1

(32)【優先日】2021-12-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524227011

【氏名又は名称】バイナン バイオテック エーピーエス

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】リベール，ディッテ

(72)【発明者】

【氏名】ローゼンキルド，メッテ マリー

【テーマコード（参考）】

4H045

【Ｆターム（参考）】

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA19

4H045CA40

4H045DA30

4H045EA20

4H045FA40

(57)【要約】

本発明は、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体）、ＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド－１受容体）、及びＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のペプチドトリプルアゴニスト、ならびに医学におけるそれらの使用に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

配列
Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＧＴＦＸ_７ＳＤＹＸ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３ＬＸ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７ＡＡＸ_２０Ｘ_２１ＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１Ｘ_３２Ｋ（配列番号４２）－Ｊ
を含むかまたはそれからなるペプチドトリプルアゴニストであって、配列中、
Ｘ_１が、ＨまたはＹであり、
Ｘ_２が、ＡまたはＡｉｂであり、
Ｘ_３が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_７が、Ｉ、Ｓ、またはＴであり、
Ｘ_１１が、ＳまたはＡであり、
Ｘ_１２が、ＴまたはＩであり、
Ｘ_１３が、Ｉ、Ａｉｂ、またはＥであり、
Ｘ_１５が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_１６が、Ｎ、Ｌ、Ａ、Ｋ、またはＥであり、
Ｘ_１７が、Ｌ、Ｋ、またはＩであり、
Ｘ_２０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２１が、Ｄ、Ｅ、またはＫであり、
Ｘ_２４が、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８が、Ｑ、Ａ、またはＫであり、
Ｘ_２９が、Ｔ、Ｑ、またはＫであり、
Ｘ_３０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_３１が、ＩまたはＧであり、
Ｘ_３２が、ＴまたはＫであり、
Ｊが、配列ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ（配列番号２９）の１つもしくは複数のアミノ酸残基を含むペプチドであるか、または省略されるが、
但し、Ｘ_７がＩである場合、Ｘ_２はＡｉｂであり、かつＸ_２がＡである場合、Ｘ_７はＳまたはＴであることを条件とし、
前記ペプチドが、配列番号４２のＣ末端領域の位置のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、配列番号４２の前記Ｃ末端領域が、配列番号４２の１６位からＣ末端までのアミノ酸残基からなり、
前記ペプチドが、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストであり、かつＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド－１受容体）のアゴニストである、前記ペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項2】

配列番号４２の前記Ｃ末端領域が、配列番号４２のアミノ酸残基１６～３３からなる、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項3】

配列番号４２の前記Ｃ末端領域が、配列番号４２のアミノ酸残基１６～４３からなる、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項4】

前記ペプチドが、配列番号４２の１６～３３位のうちのいずれか１つにおける及び／またはＪ（配列番号２９）の位置のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項5】

Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
前記ペプチドが、配列番号４２のＣ末端にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項6】

Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
前記ペプチドが、配列番号４２の３３位のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項7】

Ｘ_１６が、Ｎ、Ｌ、Ａ、またはＥであり、
前記ペプチドが、配列番号４２のＣ末端にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド。

【請求項8】

Ｘ_１７が、ＬまたはＩである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド。

【請求項9】

Ｘ_２０が、Ｒである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド。

【請求項10】

Ｘ_７が、Ｔである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトライアル（ｔｒｉａｌ）アゴニスト。

【請求項11】

Ｘ_７が、Ｓである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトライアル（ｔｒｉａｌ）アゴニスト。

【請求項12】

Ｘ_１３が、Ａｉｂである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトライアル（ｔｒｉａｌ）アゴニスト。

【請求項13】

Ｘ_１６が、Ｎ、Ａ、またはＫである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項14】

Ｘ_２８が、Ｑである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項15】

Ｘ_２９が、Ｔである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項16】

Ｘ_３０が、Ｋである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項17】

Ｘ_２が、Ａｉｂであり、Ｘ_３１が、Ｉであり、Ｘ_３２が、Ｔである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項18】

Ｘ_２が、Ａｉｂであり、Ｘ_３１が、Ｇであり、Ｘ_３２が、Ｋである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項19】

Ｘ_７が、ＴまたはＳであり、Ｘ_３１が、Ｇであり、Ｘ_３２が、Ｋである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項20】

Ｘ_７が、Ｔであり、Ｘ_３１が、Ｇであり、Ｘ_３２が、Ｋである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項21】

Ｊが省略される、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項22】

Ｊが、Ｋ、ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫからなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項23】

前記ペプチドが、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号２）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＡＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号３）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号４）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号５）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号６）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号７）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＥＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号８）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号９）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＩＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１０）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１１）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１２）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＥＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１３）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ（配列番号１４）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＩＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１５）、
Ｙ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１６）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ（配列番号１７）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ（配列番号１８）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＩＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号１９）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤ－ＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号２０）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号２１）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＫＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号２２）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号２３）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号２４）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ（配列番号２５）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ（配列番号２６）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号２７）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４５）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４６）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＫＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４７）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４８）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－ＯＨ（配列番号４９）、及び
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－ＯＨ（配列番号５０）、
またはその機能的バリアントからなる群から選択され、前記機能的バリアントが、１つまたは２つの個々のアミノ酸置換を含む、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項24】

前記ペプチドはＣ末端がアミド化されているか（－ＮＨ_２）、または前記Ｃ末端がカルボン酸である、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項25】

前記ペプチドが、配列番号４２のＣ末端領域の位置のうちのいずれか１つにおけるリジン（Ｋ）にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項26】

前記ペプチドが、配列番号４２の１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、２９位、３０位、３１位、３２位、３３位、３４位、３５位、３６位、３７位、３８位、３９位、４０位、４１位、４２位、または４３位のうちのいずれか１つにおいて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項27】

前記ペプチドが、配列番号４２の１６位、１７位、２０位、３３位、３４位、３７位、または４３位のうちのいずれか１つにおいて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項28】

前記ペプチドが、配列番号４２の１６位、１７位、２０～４３位のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、請求項１、９～１１のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項29】

前記脂肪酸分子が、直鎖脂肪酸である、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項30】

前記脂肪酸分子が、分岐脂肪酸である、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項31】

前記脂肪酸分子が、１つの脂肪酸を含むモノアシル脂肪酸分子である、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項32】

前記脂肪酸分子が、ジアシル脂肪酸分子である、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項33】

前記脂肪酸分子が、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＣＯ－（カプリル、Ｃ１０）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０ＣＯ－（ラウリル、Ｃ１２）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１２ＣＯ－（ミリストイル、Ｃ１４）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯ－（パルミトイル、Ｃ１６）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１６ＣＯ－（ステアリル、Ｃ１８）、及びＣＨ_３（ＣＨ_２）_１８ＣＯ－（アラキジル、Ｃ２０）からなる群から選択されるアシル基を含む、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項34】

前記脂肪酸分子が、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＣＯ－（デカノイル、Ｃ１０）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０ＣＯ－（ドデカノイル、Ｃ１２）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１２ＣＯ－（１－テトラデカノイル、Ｃ１４）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯ－（ヘキサデカノイル、Ｃ１６）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１５ＣＯ－（１５－カルボキシ－ペンタデカノイル、Ｃ１７）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１６ＣＯ－（オクタデカノイル、Ｃ１８）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１７ＣＯ－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル、Ｃ１９）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１８ＣＯ－（エイコサノイル、Ｃ２０）、及びＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１９ＣＯ－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル、Ｃ２１）からなる群から個々に選択される２つのアシル基を含む、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項35】

前記脂肪酸分子が、スペーサーを介してアミノ酸残基に結合している、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項36】

前記スペーサーが、ｙＧｌｕを含む、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項37】

前記スペーサーが、ｙＧｌｕまたはｙＧｌｕ－ｙＧｌｕを含むか、またはそれからなる、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項38】

前記ペプチドが、
ａ．天然ヒトＧＩＰがヒトＧＩＰＲを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然ヒトＧＩＰがヒトＧＩＰＲを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％である効力（Ｅ_ｍａｘ値）で、ヒトＧＩＰＲを活性化する、
ｂ．天然ヒトＧＬＰ－２がヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然ヒトＧＬＰ－２がヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）で、ヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する、
ｃ．天然ヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然ヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）で、ヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する、
先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項39】

前記ペプチドが、
ｄ．ヒトＧＩＰＲに対して１０ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する、
ｅ．ヒトＧＬＰ－２Ｒに対して５０ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する、かつ
ｆ．ヒトＧＬＰ－１Ｒに対して１２ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する、
先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項40】

前記ペプチドが、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＯＨ（配列番号２）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＡＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＯＨ（配列番号３）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号４）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号５）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号６）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号７）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＥＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号８）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号９）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＩＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１０）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１１）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１２）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＥＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１３）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１４）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＩＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１５）、
Ｙ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１６）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号１７）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号１８）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＩＩＬＤ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号１９）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２０）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２１）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ配列番号２２）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２３）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２４）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号２５）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ配列番号２６）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号２７）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４５）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４６）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４７）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号４８）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号４９）、及び
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号５０）、
またはその機能的バリアントからなる群から選択され、前記機能的バリアントが、１つまたは２つの個々のアミノ酸置換を含む、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項41】

医薬として使用するための、先行請求項のいずれかに記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項42】

骨吸収を阻害する及び／または骨形成を刺激する方法において使用するための、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項43】

骨障害を処置する方法において使用するための、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項44】

前記骨障害が、骨減少症、骨粗鬆症、重度骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、嚢胞性線維性骨炎（ＯＦＣ）、及び骨パジェット病からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用に向けたペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項45】

特発性骨粗鬆症を処置する方法において使用するための、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【請求項46】

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）または脳性麻痺を患う個体における骨粗鬆症を処置する方法において使用するための、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体）、ＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド－１受容体）、及びＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のペプチドトリプルアゴニスト、ならびに医学におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

消化管ペプチド及びアディポカインは、全身のエネルギーホメオスタシスの制御に関与する必要不可欠なシグナル伝達分子である。これらの循環ホルモンは、空腹、飽満、及びグルコース取り込み等の様々な生体応答を調節する。インビボ実験により、これらのホルモンがまた骨代謝も調節することが確立されている一方で、ヒト臨床試験においてこれらのホルモンと骨量との間の関連が観察されている。

【0003】

インクレチンは、食物摂取に応答して炭水化物の代謝を調節することを助ける消化管ホルモンである。２つの主要なインクレチンは、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）及びグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）であり、いずれも腸管上皮細胞によって分泌される。腸管グルカゴン様ペプチド－２（ＧＬＰ－２）は、栄養素の摂取時にＧＬＰ－１と共に共分泌される。

【0004】

ＧＩＰ及びＧＬＰ－２等の食事摂取後に放出される消化管ホルモンは、骨代謝回転を調節することが示されており、ＧＩＰは、骨に対してプラスの効果を有し、ＧＬＰ－２は、骨のホメオスタシスを調節すると共に、骨量に対してプラスに寄与する。

【0005】

ＧＬＰ－１Ｒもまた骨代謝に寄与し得る。

【0006】

骨粗鬆症は、骨折リスクの増加を伴う骨強度の減少をもたらす、骨量の低下及び骨質の変化の組み合わせとして定義され得る。ＧＩＰ及びＧＬＰ－２を含めた消化管ホルモンは各々、骨代謝に関連付けられており、骨粗鬆症を処置するための潜在的な治療法として関連付けられている。

【0007】

ＷＯ２０１８／０６９４４２及びＷＯ２０２０／１６９７９２はいずれも、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒのデュアルペプチドアゴニストについて開示する。

【0008】

ファミリーＢ ＧＰＣＲ等の同じ受容体ファミリーの特定の受容体を標的化しつつ、その他を標的化しないことは困難である。同時にＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒのアゴニストである強力なペプチドは、これまでに開示されていない。

【発明の概要】

【0009】

ＧＩＰ、ＧＬＰ－１、及びＧＬＰ－２受容体アゴニストの特性を組み合わせたトリプルアゴニストが本明細書により提供される。本発明者らは、ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒを予想外に高い効力で標的化するペプチドトリプルアゴニストを設計した。

【0010】

本発明のトリプルＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒアゴニストは、ヒトＧＩＰと比較してより低いＧＩＰＲの内在化を誘導する。これは、ＧＩＰＲの長期的活性化、ひいてはより持続的な効果をもたらし得る。その上、本発明のトリプルＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒアゴニストのうちのいくつかはまた、ヒトＧＬＰ－１及び／またはＧＬＰ－２と比較してより低いＧＬＰ－１Ｒ及び／またはＧＬＰ－２Ｒの内在化も誘導する。ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及び／またはＧＬＰ－２Ｒのうちのいずれか１つのより低い内在化は、長期的活性化、ひいてはより持続的かつより高い効果をもたらし得る。

【0011】

本開示の一態様は、配列
Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＧＴＦＸ_７ＳＤＹＸ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３ＬＸ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７ＡＡＸ_２０Ｘ_２１ＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１Ｘ_３２Ｋ（配列番号４２）－Ｊ
を含むかまたはそれからなるペプチドトリプルアゴニストに関し、配列中、
Ｘ_１が、ＨまたはＹであり、
Ｘ_２が、ＡまたはＡｉｂであり、
Ｘ_３が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_７が、Ｉ、Ｓ、またはＴであり、
Ｘ_１１が、ＳまたはＡであり、
Ｘ_１２が、ＴまたはＩであり、
Ｘ_１３が、Ｉ、Ａｉｂ、またはＥであり、
Ｘ_１５が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_１６が、Ｎ、Ｌ、Ａ、Ｋ、またはＥであり、
Ｘ_１７が、Ｌ、Ｋ、またはＩであり、
Ｘ_２０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２１が、Ｄ、Ｅ、またはＫであり、
Ｘ_２４が、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８が、Ｑ、Ａ、またはＫであり、
Ｘ_２９が、Ｔ、Ｑ、またはＫであり、
Ｘ_３０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_３１が、ＩまたはＧであり、
Ｘ_３２が、ＴまたはＫであり、
Ｊが、配列ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ（配列番号２９）の１つもしくは複数のアミノ酸残基を含むペプチドであるか、または省略されるが、
但し、Ｘ_７がＩである場合、Ｘ_２はＡｉｂであり、かつＸ_２がＡである場合、Ｘ_７はＳまたはＴであることを条件とし、
該ペプチドが、配列番号４２のＣ末端領域の位置のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
該ペプチドが、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストであり、かつＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド－１受容体）のアゴニストである。

【0012】

本開示の別の態様は、医薬として使用するための、例えば、骨吸収を阻害する及び／または骨形成を刺激する方法において使用するための、及び／または骨障害を処置する方法において使用するための、及び／または特発性骨粗鬆症を処置する方法において使用するための、及び／またはデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）もしくは脳性麻痺を患う個体における骨粗鬆症を処置する方法において使用するための、先行請求項のいずれかに記載のペプチドトリプルアゴニストに関する。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】ヒトＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒに対するトリプルペプチドアゴニストの全体的な効力がレーダープロットとして図１に示される。ここで、化合物２０、２１、２２、２８、３０、３１、３２、３３、３４、３５は、レーダープロットで図示される、ｃＡＭＰの蓄積として測定されるＧｓ活性化におけるそれらの効力の観点から示される。数字は、－ｐＬｏｇ ＥＣ_５０値を指す。ヒトグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）に対する対応する値もまた図示されるが、全ては１００ｎＭ未満の効力（－ｐＬｏｇ ＥＣ_５０値＜７）を有する。外側のリングは、より高い効力に対応し、内側のリングは、より低い効力に対応する。

【発明を実施するための形態】

【0014】

定義
「親和性」という用語は、リガンドとその受容体との間の結合の強さを指す。

【0015】

本文脈における「アゴニスト」という用語は、受容体に結合してそれを活性化することができる、本明細書で定義されるペプチドを指す。

【0016】

「トリプルアゴニスト」という用語は、少なくとも３つの受容体に結合してそれを活性化することができる、本明細書で定義されるペプチドを指し、ここで、少なくとも３つの受容体は、異なる受容体である。本文脈において、トリプルアゴニストは、ＧＩＰＲのアゴニスト、ＧＬＰ－２Ｒのアゴニスト、かつＧＬＰ－１Ｒのアゴニストである。本明細書により定義されるトリプルアゴニストはまた、追加の受容体に対するアゴニスト活性を有してもよく、それによって、トリプルアゴニストは、少なくともＧＩＰＲ、ＧＬＰ－２Ｒ、及びＧＬＰ－１Ｒのアゴニストである。

【0017】

「アミノ酸残基」は、ペプチド結合またはペプチド結合とは異なる結合によって連結された天然または非天然のアミノ酸残基であり得る。アミノ酸残基は、Ｄ配置またはＬ配置にあり得る。アミノ酸残基は、炭素原子または炭素原子の鎖を含む中央部分によって分離されたアミノ末端部分（ＮＨ_２）及びカルボキシ末端部分（ＣＯＯＨ）を含み、このうちの少なくとも一方が少なくとも１つの側鎖または官能基を含む。ＮＨ_２は、アミノ酸またはペプチドのアミノ末端に存在するアミノ基を指し、ＣＯＯＨは、アミノ酸またはペプチドのカルボキシ末端に存在するカルボキシ基を指す。アミノ酸という総称は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の両方を含む。Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４３：３５５２－５９（１９６９）に列挙され、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．、第１．８２２節（ｂ）（２）において採用されるような標準的命名法の天然アミノ酸は、本明細書により列挙されるアミノ酸の群：Ｙ、Ｇ、Ｆ、Ｍ、Ａ、Ｓ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、Ｐ、Ｋ、Ｈ、Ｑ、Ｅ、Ｗ、Ｒ、Ｄ、Ｎ、及びＣに帰属する。非天然アミノ酸は、直前に列挙されていないものである。また、非天然アミノ酸残基には、修飾アミノ酸残基、Ｌ－アミノ酸残基、及びＤ－アミノ酸残基の立体異性体も含まれるが、これらに限定されない。

【0018】

「同等のアミノ酸残基」とは、ポリペプチドの構造及び／または機能性を実質的に変化させることなくポリペプチドにおいて別のアミノ酸残基を置き換えることができるアミノ酸残基を指す。故に、同等のアミノ酸は、側鎖のかさ高さ、側鎖の極性（極性または非極性）、疎水性度（疎水性または親水性）、ｐＨ（酸性、中性、または塩基性）、及び炭素分子の側鎖の構成（芳香族／脂肪族）等の特性が類似している。したがって、「同等のアミノ酸残基」は、「保存的アミノ酸置換」と見なされ得る。

【0019】

本明細書で適用される「同等のアミノ酸置換」という用語の意味の範囲内で、一実施形態にでは本明細書の下記に示されるアミノ酸の群内で、１つのアミノ酸で別のアミノ酸を置換してもよい。

【0020】

極性側鎖を有するアミノ酸（Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、及びＣｙｓ）；非極性側鎖を有するアミノ酸（Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、及びＭｅｔ）；脂肪族側鎖を有するアミノ酸（Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ）；環状側鎖を有するアミノ酸（Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ）；芳香族側鎖を有するアミノ酸（Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ）；酸性の、例えば負に荷電した側鎖を有するアミノ酸（Ａｓｐ、Ｇｌｕ）；塩基性の、例えば正に荷電した側鎖を有するアミノ酸（Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ）；アミド側鎖を有するアミノ酸（Ａｓｎ、Ｇｌｎ）；ヒドロキシ側鎖を有するアミノ酸（Ｓｅｒ、Ｔｈｒ）；硫黄含有側鎖を有するアミノ酸（Ｃｙｓ、Ｍｅｔ）；中性の弱疎水性アミノ酸（Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ）；親水性の酸性アミノ酸（Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ）；及び疎水性アミノ酸（Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ）。

【0021】

Ｌ体またはＤ体（光学異性体）が指定されていない場合、当該アミノ酸は、天然のＬ体（Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．（５６（５）ｐｐ ５９５－６２４（１９８４）参照）またはＤ体を有し、その結果、形成されるペプチドはＬ体、Ｄ体、または一連の混合したＬ体及びＤ体のアミノ酸から構成され得ることを理解されたい。

【0022】

ペプチドの「機能的バリアント」とは、それが機能的バリアントであるペプチドと本質的に同じ機能を果たすことができるペプチドである。特に、機能的バリアントは、それが機能的バリアントであるペプチドと同じ分子に、好ましくは同じ親和性で結合することができる。

【0023】

「生物活性剤」（すなわち生物学的に活性な物質／薬剤）は、インビボまたはインビトロで実証され得る何らかの薬理（しばしば有益な）効果を提供する任意の薬剤、薬物、化合物、組成物、または混合物である。それは、本明細書により定義されるペプチド配列、これらを含む化合物または組成物、及び該ペプチドをコードする核酸構築物を指す。本明細書で使用されるとき、この用語は、個体において局所的効果または全身効果を生み出す任意の生理的または薬理学的に活性な物質をさらに含む。本明細書で使用される「生物活性剤」とは、ペプチド、該ペプチドをコードする核酸構築物、及びペプチドを含む組成物を総称的に表す。

【0024】

本明細書で使用される「薬物」及び「医薬」という用語は、ヒトまたは動物の身体において局所的または全身的に作用する生物学的、生理的、または薬理学的に活性な物質を含む。

【0025】

本明細書で使用される「処置」及び「処置する」という用語は、病態、疾患、または障害と闘う目的での患者の管理及びケアを指す。この用語は、患者が患っている所与の病態に対する全範囲の処置を含むことが意図され、症状もしくは合併症を緩和もしくは軽減する；病態の進行を遅延させる、臨床徴候、疾患、もしくは障害を部分的に停止させる；病態、疾患、もしくは障害を治癒もしくは排除する；検出可能であるか検出不能であるかを問わず、病態もしくは症状の改善もしくは一時的緩和、及び寛解（部分的であるか完全であるかを問わず）；及び／または病態、疾患、もしくは障害に罹患することを予防もしくそのリスクを低減する目的でのペプチドもしくは組成物の投与等の、根治療法、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）療法、及び改善または緩和療法を同等に指し、ここで、「予防する」または「予防」とは、病態、疾患、または障害の発症を妨げる目的での患者の管理及びケアを指すことを理解されたく、症状または合併症の発現を予防またはそのリスクを低減するための活性化合物の投与を含む。本明細書で使用される「一時的緩和」という用語、及びその変化形は、本発明の組成物を投与しない場合と比較して、生理的状態もしくは症状の程度及び／または望ましくない徴候が減少させられること、及び／または進行の時間経過が減速もしくは長くされることを意味する。

【0026】

「個体」という用語は、脊椎動物、哺乳類種の特定の成員、好ましくはヒトを含めた霊長類を指す。本明細書で使用されるとき、「対象」及び「個体」は、互換的に使用され得る。しかしながら、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、及びブタ等の動物の処置もまた本発明の範囲内にある。

【0027】

「それを必要とする個体」とは、処置が有益であり得る個体を指す。一実施形態では、それを必要とする該個体は、疾患に罹患した個体であり、該疾患は骨障害であり得る。

【0028】

「処置効果」または「治療効果」は、「処置する」及び「処置」という用語の定義を構成する基準によって測定したときに、処置されている病態に変化がある場合に現れる。処置されている病態には、少なくとも５％の改善、好ましくは１０％の改善、より好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、例えば少なくとも７５％、最も好ましくは少なくとも１００％の改善がある場合、「変化」がある。この変化は、個体において処置された病態の重症度の改善、または生物活性剤による、もしくは本発明の医薬組成物と組み合わせた生物活性剤による処置を受けた及び受けていない個体の集団における改善された病態の頻度の差異に基づき得る。

【0029】

本発明による処置は、予防的、改善するもの、及び／または治癒的であり得る。

【0030】

「生物活性剤」の「薬理学的有効量」、「薬学的有効量」、または「生理的有効量」は、かかる組成物が投与されるときに予期される生理応答をもたらすように、処置を受ける個体において血流中または作用部位（例えば、肺、胃系、結腸直腸系、前立腺等）で所望のレベルの活性薬剤を提供するために必要とされる、本明細書に記載される医薬組成物中に存在する生物活性剤の量である。

【0031】

本明細書で使用される「共投与する」または「共投与」とは、１つまたは複数のアゴニスト及び最先端の医薬組成物の投与を指す。これら少なくとも２つの成分は、別個に、順次に、または同時に投与され得る。

【0032】

本開示のペプチドトリプルアゴニストに関連して本明細書で使用される「偏った」とは、例えば、効力、活性化、有効性、及び／または内在化に関して、３つの受容体ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒのうちの１つ（または複数）に対する同系の内在性ペプチドホルモンと比べて、ペプチドトリプルアゴニストが不均衡にされていることを指す。本開示の偏ったペプチドトリプルアゴニストは、ある特定の用途に有益であり得る。

【0033】

ＧＩＰは、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド、別称、胃抑制ペプチド（またはポリペプチド）を指す。本明細書で使用されるとき、ｈＧＩＰという略号は、ヒトＧＩＰ（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ０９６８１）である。ＧＩＰは、１５３アミノ酸のプロタンパク質に由来し、４２アミノ酸の生物学的に活性なペプチド（５２～９３位）として循環する。それは、消化管の十二指腸及び空腸の粘膜のＫ細胞によって合成される。

【0034】

生理的条件下で、４２アミノ酸のホルモンであるＧＩＰは、酵素ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４）によって分解され、このＤＰＰ－４はＧＩＰ分子の３番目の位置を切断してＧＩＰ３～４２を生み出す。ＧＩＰ１～３０は、翻訳後プロセシングの結果として生成される。ヒトにおいてＧＩＰ１～３０が血液循環の中へ分泌される場合、ＤＰＰ－４によって触媒される切断は、ＧＩＰ３～３０をもたらすことになろう。

【0035】

ｈＧＩＰの配列は、ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号３７）である。

【0036】

ＧＩＰＲ（またはＧＩＰ受容体）は、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体（複数可）を指す。これらの７回膜貫通型タンパク質は、少なくとも膵臓のベータ細胞上で見出される。本明細書で使用されるとき、ｈＧＩＰＲという略号は、ヒトＧＩＰＲ（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ４８５４６）である。

【0037】

ＧＩＰのいくつかの生理効果が特定されている。ＧＩＰは、栄養素の摂取に次いで腸内分泌Ｋ細胞から分泌され、インスリン分泌を誘導する。分泌されるインスリンの量は、グルコースが静脈内投与されるよりも経口投与される場合により多い。ＧＩＰはまた、脂肪細胞におけるリポタンパク質リパーゼの活性の刺激を介して脂肪酸代謝に顕著な影響を有するとも考えられる。ＧＩＰは最近、骨リモデリングにおける主要な因子として見受けられており、ＧＩＰ受容体の欠損は、骨質の劇的な減少とその後の骨折リスクの上昇に関連付けられている。

【0038】

グルカゴン様ペプチド－２（ＧＬＰ－２）は、ヒトにおいて、関連するグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）及びグルカゴン自体もまた遊離するプロセスにおいてプログルカゴンの特定の翻訳後タンパク分解性切断によって作出される、３３アミノ酸のペプチドである。ＧＬＰ－２は、腸管内分泌Ｌ細胞及び中枢神経系の種々のニューロンによって産生される。腸管ＧＬＰ－２は、栄養素の摂取時にＧＬＰ－１と共に共分泌される。外部から投与される場合、ＧＬＰ－２は、ヒト及び齧歯類において、腸管成長、腸管機能の増強、骨破壊の低減、及び神経保護を含めたいくつかの効果を生み出す。ＧＬＰ－２及び関連する類似体は、短腸症候群、クローン病、骨粗鬆症に対する治療薬として、及びがん化学療法中の補助療法としての可能性を有する。

【0039】

ｈＧＬＰ－２の配列は、
ＨＡＤＧＳＦＳＤＥＭＮＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ（配列番号４１）である。

【0040】

ＧＬＰ－２受容体（ＧＬＰ－２Ｒ）は、Ｇタンパク質共役型受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＧＬＰ－２Ｒは腸内に発現し、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）及びＧＬＰ１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）に密接に関連する。本明細書で使用されるとき、ｈＧＬＰ－２Ｒという略号は、ヒトＧＬＰ－２Ｒ（例えば、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｏ９５８３８）である。本明細書で使用されるとき、ｈＧＬＰ－２という略号は、ヒトＧＬＰ－２（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号該当なし）である。本明細書で使用されるとき、ｈＧＬＰ－１Ｒという略号は、ヒトＧＬＰ－１Ｒ（ＧＬＰ－１受容体）（例えば、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ４３２２０）である。

【0041】

グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、プログルカゴンの組織特異的な翻訳後プロセシングからもたらされる。それは食物消費時に腸管の腸内分泌Ｌ細胞、及び脳幹の孤束核内のある特定のニューロンによって産生され、分泌される。腸管Ｌ細胞において、プログルカゴンは、Ｃ末端がアミド化されたＧＬＰ－１（７～３６）及び少量のＣ末端がグリシンで伸長されたＧＬＰ－１（７～３７）へとプロセシングされ、食事／グルコース摂取に応答して放出される。活性ＧＬＰ－１は、リンカー領域によって分離されたアミノ酸１３～２０位及び２４～３５位からの２つのαヘリックスを構成する。

【0042】

ＧＬＰ－１は、インスリン分泌を増強することによってグルコース依存的様態で血糖値を減少させる。インスリン分泌刺激効果の他に、ＧＬＰ－１は、多数の調節効果及び保護効果に関連付けられている。ＧＬＰ－１の作用は、２型糖尿病を有する患者において保存されているため、相当な医薬品の研究がＧＬＰ－１に基づく治療薬の開発へと向けられてきた。内在性ＧＬＰ－１は、主としてジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）によるが、中性エンドペプチダーゼ２４．１１（ＮＥＰ ２４．１１）及び腎クリアランスによっても速やかに分解され、半減期がおよそ２分となる。結果として、わずか１０～１５％のＧＬＰ－１が無傷で血液循環に到達し、空腹時血漿中レベルがわずか０～１５ｐｍｏｌ／Ｌとなる。これを克服するために、ＤＰＰ－４阻害剤及び開発されたＧＬＰ－１の分解耐性バリアントとの組み合わせが用いられている。

【0043】

天然ｈＧＬＰ－１の配列は、
ｈＧＬＰ－１（１～３７）：ＨＤＥＦＥＲＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３８）
ｈＧＬＰ－１（７～３６）：ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ（配列番号３９）
ｈＧＬＰ－１（７～３７）：ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号４０）である。

【0044】

ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒペプチドトリプルアゴニスト
本発明者らは、ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒのトリプルアゴニストであり、予想外のかつてない高い効力を有する新規のペプチドを設計した。これらのペプチドは、ｈＧＩＰ及びｈＧＬＰ－２の配列に基づく。ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒのトリプルアゴニストとは、ペプチドが少なくともＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒに結合する及び／またはそれらを活性化することを意味する。このことは、それらを様々な治療応用に潜在的に有用なものとする。

【0045】

このペプチドは、ＧＩＰペプチド（配列番号３７）からのアミノ酸／アミノ酸の連なり及びＧＬＰ－２ペプチド（配列番号４１）からのアミノ酸／アミノ酸の連なりを組み合わせることによって設計される。ＧＬＰ－１ペプチド（配列番号３８）からのアミノ酸残基／連なりもまた本開示のトリプルアゴニストに存在してもよい。これらのアミノ酸は、好ましくは、ペプチドの受容体結合、受容体親和性、受容体活性、及び／またはそのアゴニスト活性に別様に関連するもののうちの１つまたは複数に関与する。一部の実施形態では、ペプチドは、ＧＩＰペプチド（配列番号３７）、ＧＬＰ－１ペプチド（配列番号３８）、及びＧＬＰ－２ペプチド（配列番号４１）のうちのいずれにも由来しないが、ＧＩＰペプチド（配列番号３７）及びＧＬＰ－２ペプチド（配列番号４１）のみに由来する、またはＧＩＰペプチド（配列番号３７）、ＧＬＰ－１ペプチド（配列番号３８）、及びＧＬＰ－２ペプチド（配列番号４１）のみに由来する残基を含むペプチドデュアルアゴニストと比較して、本開示の該ペプチドをより安定及び／またはより強力及び／またはより選択的なものにし得る、アミノ酸残基を含むように設計される。

【0046】

ある態様は、配列
Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＧＴＦＸ_７ＳＤＹＸ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３ＬＸ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７ＡＡＸ_２０Ｘ_２１ＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１Ｘ_３２Ｋ（配列番号４２）－Ｊ
を含むかまたはそれからなるペプチドトリプルアゴニストを提供することであり、配列中、
Ｘ_１が、ＨまたはＹであり、
Ｘ_２が、ＡまたはＡｉｂであり、
Ｘ_３が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_７が、Ｉ、Ｓ、またはＴであり、
Ｘ_１１が、ＳまたはＡであり、
Ｘ_１２が、ＴまたはＩであり、
Ｘ_１３が、Ｉ、Ａｉｂ、またはＥであり、
Ｘ_１５が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_１６が、Ｎ、Ｌ、Ａ、Ｋ、またはＥであり、
Ｘ_１７が、Ｌ、Ｋ、またはＩであり、
Ｘ_２０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２１が、Ｄ、Ｅ、またはＫであり、
Ｘ_２４が、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８が、Ｑ、Ａ、またはＫであり、
Ｘ_２９が、Ｔ、Ｑ、またはＫであり、
Ｘ_３０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_３１が、ＩまたはＧであり、
Ｘ_３２が、ＴまたはＫであり、
Ｊが、配列ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ（配列番号２９）の１つもしくは複数のアミノ酸残基を含むペプチドであるか、または省略されるが、
但し、Ｘ_７がＩである場合、Ｘ_２はＡｉｂであり、かつＸ_２がＡである場合、Ｘ_７はＳまたはＴであることを条件とし、
該ペプチドが、配列番号４２のＣ末端領域の位置のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
該ペプチドが、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストであり、かつＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド－１受容体）のアゴニストである。

【0047】

ある態様は、配列
Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＧＴＦＸ_７ＳＤＹＸ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３ＬＸ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７ＡＡＸ_２０Ｘ_２１ＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１Ｘ_３２Ｋ（配列番号４３）－Ｊ
を含むかまたはそれからなるペプチドトリプルアゴニストを提供することであり、配列中、
Ｘ_１が、ＨまたはＹであり、
Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
Ｘ_３が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_７が、Ｉ、Ｓ、またはＴであり、
Ｘ_１１が、ＳまたはＡであり、
Ｘ_１２が、ＴまたはＩであり、
Ｘ_１３が、Ｉ、Ａｉｂ、またはＥであり、
Ｘ_１５が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_１６が、Ｎ、Ｌ、Ａ、Ｋ、またはＥであり、
Ｘ_１７が、Ｌ、Ｋ、またはＩであり、
Ｘ_２０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２１が、Ｄ、Ｅ、またはＫであり、
Ｘ_２４が、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８が、Ｑ、Ａ、またはＫであり、
Ｘ_２９が、Ｔ、Ｑ、またはＫであり、
Ｘ_３０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_３１が、ＩまたはＧであり、
Ｘ_３２が、ＴまたはＫであり、
Ｊが、配列ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ（配列番号２９）の１つもしくは複数のアミノ酸残基を含むペプチドであるか、または省略され、
該ペプチドが、配列番号４３のＣ末端領域の位置のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
該ペプチドが、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストであり、かつＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド－１受容体）のアゴニストである。

【0048】

ある態様は、配列
Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＧＴＦＸ_７ＳＤＹＸ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３ＬＸ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７ＡＡＸ_２０Ｘ_２１ＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１Ｘ_３２Ｋ（配列番号４４）－Ｊ
を含むかまたはそれからなるペプチドトリプルアゴニストを提供することであり、配列中、
Ｘ_１が、ＨまたはＹであり、
Ｘ_２が、ＡまたはＡｉｂであり、
Ｘ_３が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_７は、ＳまたはＴであり、
Ｘ_１１が、ＳまたはＡであり、
Ｘ_１２が、ＴまたはＩであり、
Ｘ_１３が、Ｉ、Ａｉｂ、またはＥであり、
Ｘ_１５が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_１６が、Ｎ、Ｌ、Ａ、Ｋ、またはＥであり、
Ｘ_１７が、Ｌ、Ｋ、またはＩであり、
Ｘ_２０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２１が、Ｄ、Ｅ、またはＫであり、
Ｘ_２４が、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８が、Ｑ、Ａ、またはＫであり、
Ｘ_２９が、Ｔ、Ｑ、またはＫであり、
Ｘ_３０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_３１が、ＩまたはＧであり、
Ｘ_３２が、ＴまたはＫであり、
Ｊが、配列ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ（配列番号２９）の１つもしくは複数のアミノ酸残基を含むペプチドであるか、または省略され、
該ペプチドが、配列番号４４のＣ末端領域の位置のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
該ペプチドが、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストであり、かつＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド－１受容体）のアゴニストである。

【0049】

配列番号４２、４３、及び配列番号４４（配列番号４２～４４等）における番号付けは、該配列におけるアミノ酸残基の番号付けに対応し、それにより、
Ｘ_１が、該配列番号４２～４４の１位の残基であり、Ｘ_２が、２位の残基であり、Ｘ_３が、３位の残基であり、Ｇが、４位の残基であり、Ｔが、５位の残基であり、Ｆが、６位の残基であり、Ｘ_７が、７位の残基であり、Ｓが、８位の残基であり、Ｄが、９位の残基であり、Ｙが、１０位の残基であり、Ｘ_１１が、１１位の残基であり、Ｘ_１２が、１２位の残基であり、Ｘ_１３が、１３位の残基であり、Ｌが、１４位の残基であり、Ｘ_１５が、１５位の残基であり、Ｘ_１６が、１６位の残基であり、Ｘ_１７が、１７位の残基であり、Ａが、１８位の残基であり、Ａが、１９位の残基であり、Ｘ_２０が、２０位の残基であり、Ｘ_２１が、２１位の残基であり、Ｆが、２２位の残基であり、Ｉが、２３位の残基であり、Ｘ_２４が、２４位の残基であり、Ｗが、２５位の残基であり、Ｌが、２６位の残基であり、Ｉが、２７位の残基であり、Ｘ_２８が、２８位の残基であり、Ｘ_２９が、２９位の残基であり、Ｘ_３０が、３０位の残基であり、Ｘ_３１が、３１位の残基であり、Ｘ_３２が、３２位の残基であり、Ｋが、３３位の残基である。

【0050】

同様に、Ｊは、残基１～３３の続きとして番号付けされるペプチドであり、故に、Ｊの１つまたは複数のアミノ酸残基（ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ；配列番号２９）は、例えば、Ｎが３４位であり、Ｄが３５位であり、Ｗが３６位であり、Ｋが３７位であり、Ｈが３８位であり、Ｎが３９位であり、Ｉが４０位であり、Ｔが４１位であり、Ｑが４２位であり、Ｋが４３位であるように番号付けされる。

【0051】

しかしながら、一実施形態では、Ｊは、ただ１つのアミノ酸残基からなってもよく、その場合、例えば、該アミノ酸残基がＮでない場合であっても、該アミノ酸残基は３４位である。例えば、一実施形態では、Ｊは、ただ１つのＫからなってもよく、その場合、該Ｋは３４位である。

【0052】

本開示のペプチドトリプルアゴニスト、例えば、配列番号４２～４４のペプチドトリプルアゴニストのＣ末端領域は、配列番号４２～４４の１６位からＣ末端までに及ぶアミノ酸残基からなる。例えば、本開示のペプチドトリプルアゴニスト、例えば、配列番号４２～４４のペプチドトリプルアゴニストのＣ末端領域は、配列番号４２～４４の１６位から３３位まで、例えば配列番号４２～４４の１６位から３４位まで、例えば配列番号４２～４４の１６位から４２位まで、例えば配列番号４２～４４の１６位から４３位までに及ぶアミノ酸残基からなる。

【0053】

本開示のペプチドトリプルアゴニスト、例えば、配列番号４２～４４のペプチドトリプルアゴニストのＣ末端領域は、配列番号４２～４４のアミノ酸残基１６～３３及びＪ（配列番号２９）のアミノ酸残基からなる。

【0054】

故に、一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、配列番号４２～４４の１６～３３位のうちのいずれか１つにおける及び／またはＪ（配列番号２９）の位置のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0055】

また、一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、配列番号４２～４４の１６～４３位のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0056】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、配列番号４２～４４の１６～３３位のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0057】

一実施形態では、本開示は、アミノ酸配列、配列番号４２～４４、またはその機能的バリアント、もしくはその機能的断片を含む、ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒのペプチドトリプルアゴニストに関する。

【0058】

配列番号４２～４４はまた、
（Ｈ／Ｙ）（Ａ／Ａｉｂ）（Ｄ／Ｅ）ＧＴＦ（Ｉ／Ｓ／Ｔ）ＳＤＹ（Ｓ／Ａ）（Ｉ／Ｔ）（Ｅ／Ａｉｂ／Ｉ）Ｌ（Ｄ／Ｅ）（Ｅ／Ｌ／Ｋ／Ａ／Ｎ）（Ｌ／Ｋ／Ｉ）ＡＡ（Ｒ／Ｋ）（Ｄ／Ｅ／Ｋ）ＦＩ（Ｎ／Ｅ）ＷＬＩ（Ｑ／Ａ／Ｋ）（Ｔ／Ｑ／Ｋ）（Ｒ／Ｋ）（Ｉ／Ｇ）（Ｔ／Ｋ）Ｋ－Ｊ；またはその機能的バリアント、もしくはその機能的断片と記述されてもよい。

【0059】

該ペプチドトリプルアゴニストがＧＩＰＲのアゴニスト、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニスト、かつＧＬＰ－２Ｒのアゴニストであるとは、ペプチドトリプルアゴニストがＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒのアゴニストであることを含意する。それは、ペプチドトリプルアゴニストがさらなる受容体に結合し得る及び／またはそれを活性化し得ることを除外しない。しかしながら、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、高い効力でＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒを活性化するように設計される。

【0060】

本発明者らは、実際、本開示のペプチドトリプルアゴニストのＣ末端領域における、例えば、配列番号４２～４４のペプチドの１６～４３位のアミノ酸残基のうちのいずれか１つにおける脂肪酸の結合により、該ペプチドが高い効力でＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒに結合する及び／またはそれを活性化する能力を有するようになることを見出している。

【0061】

本明細書全体を通して使用されるＧＩＰＲ、ＧＬＰ－２Ｒ、及びＧＬＰ－１Ｒへの言及は、ｈＧＩＰＲ、ｈＧＬＰ－２Ｒ、及びｈＧＬＰ－１Ｒで置き換えられ得る。

【0062】

一実施形態では、ペプチドトリプルアゴニストは、
ａ．Ｎ末端にｈＧＬＰ－２（配列番号４１）及び／またはｈＧＩＰ（配列番号３７）からのアミノ酸、
ｂ．中央／Ｎ末端の主としてｈＧＩＰ（配列番号３７）からのアミノ酸の連なり、
ｃ．中央／Ｃ末端の主としてｈＧＬＰ－２（配列番号４１）からのアミノ酸の連なり、ならびに
ｄ．任意選択で、Ｃ末端に主としてｈＧＩＰ（配列番号３７）からのアミノ酸、
を含む。

【0063】

一実施形態では、１２～２０位または１２～３０位のアミノ酸は、主としてｈＧＬＰ－２（配列番号４１）からのものである。

【0064】

一実施形態では、５～１１位または７～１１位のアミノ酸は、主としてｈＧＩＰ（配列番号３７）からのものである。

【0065】

一実施形態では、７位及び／または８位のアミノ酸は、主としてｈＧＬＰ－１（配列番号３８）からのものである。これらの残基の存在は、ＧＬＰ－１Ｒの効力を増加させ得る。

【0066】

一実施形態では、アミノ酸が「主として～からのもの」として定義される場合、これは、アミノ酸の少なくとも５０％が当該ペプチドからのものであること、例えば少なくとも５５％、例えば少なくとも６０％、例えば少なくとも６５％、例えば少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％、例えば１００％が当該ペプチドから（すなわちｈＧＩＰから、ｈＧＬＰ－１から、またはｈＧＬＰ－２から）のものであることを意味する。

【0067】

一実施形態では、アミノ酸が「主として～からのもの」として定義される場合、これは、アミノ酸の５０～５５％が当該ペプチドからのものであること、例えば５５～６０％、例えば６０～６５％、例えば６５～７０％、例えば７０～７５％、例えば７５～８０％、例えば８０～８５％、例えば８５～９０％、例えば９０～９５％、例えば９５～１００％が当該ペプチドから（すなわちｈＧＩＰから、ｈＧＬＰ－１から、またはｈＧＬＰ－２から）のものであることを意味する。

【0068】

アミノ酸がｈＧＩＰからまたはｈＧＬＰ－２からのものである場合、これは、ペプチドトリプルアゴニストのある特定の位置のアミノ酸がｈＧＩＰまたはｈＧＬＰ－２の同じ位置のアミノ酸に対応することを意味する。実例として、１位のアミノ酸がＧＩＰのものである場合、これは、そのアミノ酸が「Ｙ」であることを意味する。１位のアミノ酸がＧＬＰ－２からのものである場合、これは、そのアミノ酸が「Ｈ」であることを意味する。

【0069】

一実施形態では、ペプチドトリプルアゴニストは、本明細書で定義される２０～４３個の連続したアミノ酸、例えば２０～２２個のアミノ酸、例えば２２～２４個のアミノ酸、例えば２４～２６個のアミノ酸、例えば２６～２８個のアミノ酸、例えば２８～３０個のアミノ酸、例えば３０～３２個のアミノ酸、例えば３２～３４個のアミノ酸、例えば３４～３６個のアミノ酸、例えば３６～３８個のアミノ酸、例えば３８～４０個のアミノ酸、例えば４０～４２個、例えば３８～４３個の連続したアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0070】

一実施形態では、ペプチドトリプルアゴニストは、２０～４３個の連続したアミノ酸、例えば、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３個の連続したアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0071】

一実施形態では、ペプチドトリプルアゴニストは、２０～３３個の連続したアミノ酸、例えば２０～２１個、例えば２１～２２個、例えば２２～２３個、例えば２３～２４個、例えば２４～２５個、例えば２５～２６個、例えば２６～２７個、例えば２７～２８個、例えば２８～２９個、例えば２９～３０個、例えば３０～３１個、例えば３１～３２個、例えば３２～３３個、例えば３３～３４個、例えば３４～３５個、例えば３５～３６個、例えば３６～３７個、例えば３７～３８個、例えば３８～３９個、例えば３９～４０個、例えば４０～４１個、例えば４１～４２個、例えば４２～４３個の連続したアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0072】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、３３個の連続したアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0073】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、３４個の連続したアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0074】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、４２個の連続したアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0075】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、４３個の連続したアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0076】

一実施形態では、１位におけるチロシン（Ｙ）の存在は、ＧＩＰＲに対して増加した効力を有するペプチドトリプルアゴニストをもたらす。一実施形態では、１位におけるチロシン（Ｙ）の存在は、ＧＬＰ－１Ｒに対して低減された効力を有するペプチドトリプルアゴニストをもたらす。

【0077】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_２は、Ａｉｂであり、該ペプチドは、配列番号４２～４４のＣ末端にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0078】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_２は、Ａｉｂであり、該ペプチドは、配列番号４２～４４の３３位のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0079】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_２は、Ａｉｂであり、該ペプチドは、配列番号４２～４４の３４位のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0080】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_２は、Ａｉｂであり、該ペプチドは、配列番号４２～４４の４２位のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0081】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_２は、Ａｉｂであり、該ペプチドは、配列番号４２～４４の４３位のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0082】

一実施形態では、１１位におけるセリン（Ｓ）の存在（配列中、Ｘ_１１は、Ｓである）は、ＧＬＰ－２Ｒに対して増加した効力を有するペプチドトリプルアゴニスト、故にＧＬＰ－２Ｒに偏ったトリプルアゴニストをもたらす。

【0083】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_１６は、Ｎ、Ｌ、Ａ、またはＥであり、
該ペプチドは、配列番号４２～４４のＣ末端にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0084】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_１６は、Ｎ、Ｌ、Ａ、またはＥであり、
該ペプチドは、配列番号４２～４４の３３位のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0085】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_１６は、Ｎ、Ｌ、Ａ、またはＥであり、該ペプチドは、配列番号４２～４４の３４位のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0086】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_１６は、Ｎ、Ｌ、Ａ、またはＥであり、該ペプチドは、配列番号４２～４４の４２位のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0087】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_１６は、Ｎ、Ｌ、Ａ、またはＥであり、該ペプチドは、配列番号４２～４４の４３位のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0088】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_１７は、ＬまたはＩである。

【0089】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_２０は、Ｒである。

【0090】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_７は、Ｔである。７位におけるＴの存在、例えばｈＧＩＰの７位のＩのＴとの置換は、ＧＬＰ－１Ｒに対して改善された効力をもたらす。

【0091】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_７は、Ｓである。７位におけるＳの存在、例えばｈＧＩＰの７位のＩのＳとの置換は、ＧＬＰ－１Ｒに対して改善された効力をもたらす。

【0092】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_１３は、Ａｉｂである。故に、一実施形態では、ｈＧＩＰの１３位におけるアラニン、またはｈＧＬＰ－２の１３位におけるイソロイシンは、２－アミノイソ酪酸で置換される。１３位におけるＡｉｂの存在は、ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒのうちの少なくとも１つに対する効力を増加させる。

【0093】

一般に、１つまたは複数のＡｉｂ残基の存在は、本開示のペプチドトリプルアゴニストの３Ｄ構造をより強固にし、これによりＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及び／またはＧＬＰ－２Ｒに対する効力及び選択性が改善され得る。一実施形態では、２位におけるＡｉｂの存在は、ＧＩＰＲ内在化のより高い低減、すなわち低減されたＧＩＰＲ内在化と相関がある。一実施形態では、１３位におけるＡｉｂの存在は、ＧＩＰＲ内在化のより高い低減、すなわち低減されたＧＩＰＲ内在化と相関がある。一実施形態では、２位及び／または１３位にＡｉｂを含む本開示のペプチドトリプルアゴニストは、ＧＩＰＲの内在化の低減の方向へ偏っている。

【0094】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_１６は、Ｎ、Ａ、またはＫである。一実施形態では、１６位におけるアラニン（Ａ）の存在（すなわち、配列中、Ｘ_１６は、Ａである）は、ＧＩＰＲに対して増加した活性を有するペプチドトリプルアゴニストをもたらす。

【0095】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_２８は、Ｑである。

【0096】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_２９は、Ｔである。

【0097】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_３０は、Ｋである。

【0098】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_２は、Ａｉｂであり、Ｘ_３１は、Ｉであり、Ｘ_３２は、Ｔである。

【0099】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_２は、Ａｉｂであり、Ｘ_３１は、Ｇであり、Ｘ_３２は、Ｋである。

【0100】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_７は、ＴまたはＳであり、Ｘ_３１は、Ｇであり、Ｘ_３２は、Ｋである。

【0101】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_７は、Ｔであり、Ｘ_３１は、Ｇであり、Ｘ_３２は、Ｋである。

【0102】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、３３位のアミノ酸残基は、Ｄではない。実際、ＧＬＰ－２の３３位におけるＤのＫまたは別のアミノ酸残基との置換が有利であり、ＧＩＰＲ及び／またはＧＬＰ－２Ｒに対して改善された効力をもたらすことが見出された。

【0103】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｘ_３１Ｘ_３２は、ＩＴ、ＧＫ、ＧＴ、ＩＫ、及びＩＴからなる群から選択される。一実施形態では、Ｘ_３１Ｘ_３２は、ＩＴである。一実施形態では、Ｘ_３１Ｘ_３２は、ＧＫである。

【0104】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｊは省略される。

【0105】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｊは、
ＮＤ、ＮＤＷ、ＫＤＷ、ＮＤＷ、ＮＤＫ、ＮＤＷＫ、ＮＤＷＫＨ、ＮＤＷＫＨＮ、ＮＤＷＫＨＮＩ、ＮＤＷＫＨＮＩＴ、ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、及びＡＥＷＫＨＡＩＴＱ、または１つのアミノ酸置換を含むバリアントからなる群から選択される。

【0106】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｊは、Ｋである。

【0107】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、アミノ酸配列、配列番号４２～４４を含むか、またはそれからなり、配列中、Ｊは、ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫからなる群から選択される。

【0108】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、
化合物１：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１）、
化合物２：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号２）、
化合物３：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＡＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号３）、
化合物４：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号４）、
化合物５：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号５）、
化合物６：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号６）、
化合物７：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号７）、
化合物８：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＥＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号８）、
化合物９：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号９）、
化合物１０：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＩＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１０）、
化合物１１：Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１１）、
化合物１２：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１２）、
化合物１３：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＥＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１３）、
化合物１４：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＮＨ_２（配列番号１４）、
化合物１５：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＩＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１５）、
化合物１６：Ｙ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１６）、
化合物１７：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１）、
化合物１８：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号１７）、
化合物１９：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号１８）、
化合物２０：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＩＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号１９）、
化合物２１：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤ－ＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２０）、
化合物２２：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２１）、
化合物２３：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＫＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２２）、
化合物２４：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２３）、
化合物２５：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２４）、
化合物２６：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ－ＯＨ（配列番号２５）、
化合物２７：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ－ＯＨ（配列番号２６）、
化合物２８：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号２７）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４５）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４６）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＫＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４７）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４８）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－ＯＨ（配列番号４９）、及び
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－ＯＨ（配列番号５０）、
またはその機能的バリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、該機能的バリアントは、１つまたは２つの個々のアミノ酸置換を含む。

【0109】

一態様では、本開示は、
化合物１：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１）、
化合物２：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号２）、
化合物３：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＡＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号３）、
化合物４：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号４）、
化合物５：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号５）、
化合物６：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号６）、
化合物７：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号７）、
化合物８：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＥＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号８）、
化合物９：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号９）、
化合物１０：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＩＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１０）、
化合物１１：Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１１）、
化合物１２：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１２）、
化合物１３：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＥＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１３）、
化合物１４：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＮＨ_２（配列番号１４）、
化合物１５：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＩＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１５）、
化合物１６：Ｙ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１６）、
化合物１７：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１）、
化合物１８：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号１７）、
化合物１９：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号１８）、
化合物２０：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＩＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号１９）、
化合物２１：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤ－ＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２０）、
化合物２２：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２１）、
化合物２３：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＫＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２２）、
化合物２４：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２３）、
化合物２５：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２４）、
化合物２６：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ－ＯＨ（配列番号２５）、
化合物２７：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ－ＯＨ（配列番号２６）、
化合物２８：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号２７）、
化合物３０：ＢＢ－１５３ ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ、
化合物３１：ＢＢ－１５４ ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ、
化合物３２：ＢＢ－１５５ ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＫＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ、
化合物３３：ＢＢ－１５７ ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ、
化合物３４：ＢＢ－１５９ ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－ＯＨ、
化合物３５：ＢＢ－１６０ ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－ＯＨ、
またはその機能的バリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ペプチドトリプルアゴニストに関し、該機能的バリアントは、１～３つの個々のアミノ酸置換を含み、
該ペプチドが、上記の配列のＣ末端領域の位置のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
該ペプチドが、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストであり、かつＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド－１受容体）のアゴニストである。

【0110】

一態様では、本開示は、
化合物１：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ２（配列番号１）、
化合物２：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号２）、
化合物３：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＡＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号３）、
化合物４：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ２（配列番号４）、
化合物５：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ２（配列番号５）、
化合物６：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ２（配列番号６）、
化合物７：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ２（配列番号７）、
化合物８：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＥＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ２（配列番号８）、
化合物９：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ２（配列番号９）、
化合物１０：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＩＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ２（配列番号１０）、
化合物１１：Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ２（配列番号１１）、
化合物１２：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ２（配列番号１２）、
化合物１３：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＥＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ２（配列番号１３）、
化合物１４：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＮＨ２（配列番号１４）、
化合物１５：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＩＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ２（配列番号１５）、
化合物１６：Ｙ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ２（配列番号１６）、
化合物１７：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ２（配列番号１）、
化合物１８：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号１７）、
化合物１９：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号１８）、
化合物２０：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＩＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号１９）、
化合物２１：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤ－ＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２０）、
化合物２２：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２１）、
化合物２３：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＫＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２２）、
化合物２４：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２３）、
化合物２５：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２４）、
化合物２６：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ－ＯＨ（配列番号２５）、
化合物２７：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ－ＯＨ（配列番号２６）、
化合物２８：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号２７）、
化合物３０：ＢＢ－１５３ ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ、
化合物３１：ＢＢ－１５４ ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ、
化合物３２：ＢＢ－１５５ ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＫＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ、
化合物３３：ＢＢ－１５７ ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ、
化合物３４：ＢＢ－１５９ ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－ＯＨ、及び
化合物３５：ＢＢ－１６０ ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－ＯＨ、
またはその機能的バリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ペプチドトリプルアゴニストに関し、該機能的バリアントは、１～３つの個々のアミノ酸置換を含むが、但し、２位のアミノ酸残基がＡｉｂであり、及び／または７位のアミノ酸残基がＴもしくはＳであることを条件とし、
該ペプチドが、上記の配列のＣ末端領域の位置のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
該ペプチドが、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストであり、かつＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド－１受容体）のアゴニストである。

【0111】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、Ｃ末端がアミド化されている（－ＮＨ_２）。

【0112】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストのＣ末端は、カルボン酸である。

【0113】

一実施形態では、ペプチドトリプルアゴニストの機能的バリアントは、該ペプチドトリプルアゴニストに対して少なくとも６０％の配列同一性、例えば少なくとも７０％の配列同一性、例えば少なくとも７５％の配列同一性、例えば少なくとも８０％の配列同一性、例えば少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも９０％の配列同一性、例えば少なくとも９５％の配列同一性、例えば少なくとも９７％の配列同一性を有する。

【0114】

一実施形態では、ペプチドトリプルアゴニストの機能的バリアントは、該ペプチドトリプルアゴニストに対して６０～６５％の配列同一性、例えば６５～７０％の配列同一性、例えば７０～７５％の配列同一性、例えば７５～８０％の配列同一性、例えば８０～８５％の配列同一性、例えば８５～９０％の配列同一性、例えば９０～９５％の配列同一性、例えば９５～９９％の配列同一性、例えば９９～１００％の配列同一性を有する。「同一性」及び「配列同一性」は、本明細書で互換的に使用され得る。

【0115】

一実施形態では、機能的バリアントは、１つまたは複数のアミノ酸置換、例えば１～８つのアミノ酸置換、例えば１～２、２～３、３～４、４～５、５～６、６～７、または７～８つのアミノ酸置換を含む。

【0116】

一実施形態では、機能的バリアントは、１つのアミノ酸置換、２つのアミノ酸置換、３つのアミノ酸置換、４つのアミノ酸置換、または５つのアミノ酸置換を含む。

【0117】

一実施形態では、該アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。一実施形態では、該機能的バリアントは、１つまたは複数の保存的アミノ酸置換を含む。

【0118】

保存的置換（または同義置換）とは、アミノ酸の側鎖が類似の生化学的特性を有し、故にペプチドの機能に影響を及ぼさないアミノ酸の置換である。

【0119】

アミノ酸配列間の同一性は、ＢＬＯＳＵＭ ３０、ＢＬＯＳＵＭ ４０、ＢＬＯＳＵＭ ４５、ＢＬＯＳＵＭ ５０、ＢＬＯＳＵＭ ５５、ＢＬＯＳＵＭ ６０、ＢＬＯＳＵＭ ６２、ＢＬＯＳＵＭ ６５、ＢＬＯＳＵＭ ７０、ＢＬＯＳＵＭ ７５、ＢＬＯＳＵＭ ８０、ＢＬＯＳＵＭ ８５、もしくはＢＬＯＳＵＭ ９０等の周知のアルゴリズムを使用して、または比較対象の２つのペプチド配列における対応する位置に存在する特定のアミノ酸の単純な比較によって算出され得る。相同性が、同一性／配列同一性の同義語として使用され得る。

【0120】

保存的置換は、バリアントが機能的なままである限り、本開示によるペプチドのいずれか１つまたは複数の位置において導入されてもよい。しかしながら、１つまたは複数の位置において非保存的置換を導入する（非同義置換）ことが望ましい場合もある。

【0121】

本明細書で定義されるいずれのアミノ酸も、Ｌ配置またはＤ配置にあり得る。何も指定されない場合、Ｌ異性体への言及が好ましくは意図される。

【0122】

標準及び／または非標準アミノ酸は、ペプチド結合によって（直鎖状ペプチド鎖を形成するように）、または非ペプチド結合によって（例えば、アミノ酸の可変の側鎖を介して）連結されてもよい。好ましくは、本開示のアミノ酸は、ペプチド結合によって連結される。

【0123】

「ペプチド」及び「単離されたペプチド」という用語は、本明細書で互換的に使用され得る。「バリアント」及び「機能的バリアント」という用語は、本明細書で互換的に使用され得る。「断片」及び「機能的断片」という用語は、本明細書で互換的に使用され得る。本明細書により「ペプチド」に言及するとき、この用語は、ペプチド自体への言及、及びまた、本明細書で定義される使用に向けたペプチドへの言及の両方を包含しよう。

【0124】

一実施形態では、ペプチドは、非天然型である。

【0125】

一実施形態では、ペプチドは、合成である。

【0126】

一実施形態では、ペプチドは、単離されたペプチドである。

【0127】

一実施形態では、ペプチドは、放射標識されたペプチドまたは蛍光標識されたペプチド等の標識されたペプチドである。

【0128】

別の実施形態では、本明細書で定義されるバリアントは、アルキルアミノ酸でアルキルアミノ酸が置換され、芳香族アミノ酸で芳香族アミノ酸が置換され、硫黄含有アミノ酸で硫黄含有アミノ酸が置換され、ヒドロキシ含有アミノ酸でヒドロキシ含有アミノ酸が置換され、酸性アミノ酸で酸性アミノ酸が置換され、塩基性アミノ酸で塩基性アミノ酸が置換され、及び／または二塩基性モノカルボンアミノ酸で二塩基性モノカルボンアミノ酸が置換される配列を含む。

【0129】

ペプチドという用語はまた、当該技術分野で知られているような化学または酵素触媒反応によって導入される翻訳後修飾も包含する。これらには、１つまたは複数のアミノ酸残基のアセチル化、リン酸化、メチル化、グルコシル化、糖化、アミド化、ヒドロキシル化、脱イミノ化、脱アミド化、カルバミル化、及び硫酸化、ならびにまた、リソソームカテプシン、及びまたカルパイン、セクレターゼ及びマトリックスメタロプロテイナーゼを含めた既知のプロテイナーゼによるタンパク質分解修飾が含まれる。

【0130】

また、ペプチドの機能的等価物は、ユビキチン化、標識化（例えば、放射性核種、種々の酵素等による）、ペグ化（ポリエチレングリコールによる誘導体化）、またはヒトタンパク質において通常は存在しない（非タンパク質新生）オルニチン等のアミノ酸の挿入（または化学合成による置換）によるもの等の化学修飾を含み得る。

【0131】

ペプチド構造の主要な部分を模倣するように立体的に類似の化合物が作り出されてもよい。これは、当業者に既知のモデリング及び化学的設計技法によって達成され得る。例えば、テトラペプチド構造を模倣するように、エステル化及び他のアルキル化を用いて、例えば、ジ－アルギニンペプチド骨格のアミノ末端を修飾してもよい。全てのかかる立体的に類似の構築物が本発明の範囲内に入ることが理解されよう。Ｎ末端及びＣ末端のアルキル化及びエステル化を有するペプチドもまた本発明内に包含される。

【0132】

連続的なまたは連続したペプチド配列は、ペプチド結合によって直線状に連結されている一続きの連続したアミノ酸である。連続的なアミノ酸配列及び連続したアミノ酸配列は、本明細書で互換的に使用される。

【0133】

少なくとも１つの脂肪酸分子の結合
本開示のペプチドトリプルアゴニストは、開示されるアミノ酸配列のＣ末端領域におけるアミノ酸残基における少なくとも１つの脂肪酸分子の結合によって修飾されていることを特徴とする。実際、開示されるアミノ酸配列のＣ末端領域への、例えば、開示される配列の１６～４３位のうちのいずれか１つにおける脂肪酸の結合は、ｈＧＩＰＲ、ｈＧＬＰ－１Ｒ、及びｈＧＬＰ－２Ｒのうちの１つまたは複数に対して高い効力を有する、ｈＧＩＰＲ、ｈＧＬＰ－１Ｒ、及びｈＧＬＰ－２Ｒのトリプルペプチドアゴニストをもたらす。

【0134】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、配列番号４２、４３、及び配列番号４４（配列番号４２～４４等）のＣ末端領域の位置のうちのいずれか１つにおけるリジン（Ｋ）にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0135】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、配列番号４２～４４の１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、２９位、３０位、３１位、３２位、３３位、３４位、３５位、３６位、３７位、３８位、３９位、４０位、４１位、４２位、または４３位のうちのいずれか１つにおいて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0136】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、配列番号４２～４４の１６位、１７位、２０位、３３位、３４位、３７位、または４３位のうちのいずれか１つにおいて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0137】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、配列番号４２～４４の１６位、１７位、２０～４３位のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0138】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、配列番号４２～４４の１６位における１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。１６位における脂肪酸の結合は、３つ全ての受容体に対して高い効力を有するＧＩＰＲ／ＧＬＰ－２Ｒ／ＧＬＰ－１Ｒトリプルアゴニストを得るために特に好適であるように見受けられる。

【0139】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、配列番号４２～４４の１７位における１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0140】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、配列番号４２～４４の２０位における１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0141】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、配列番号４２～４４の４３位における１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0142】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、配列番号４２～４４のＣ末端にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている。

【0143】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストの残基３３または３４でのＣ末端における１つまたは複数の脂肪酸の結合は、ＧＬＰ－２Ｒの活性化が低減されたペプチドトリプルアゴニストをもたらす。対照的に、本開示のペプチドトリプルアゴニストの残基４２または４３でのＣ末端における１つまたは複数の脂肪酸の結合は、ＧＬＰ－２Ｒの活性化が高いペプチドトリプルアゴニストをもたらす。

【0144】

本開示の一実施形態では、脂肪酸分子は、直鎖脂肪酸である。

【0145】

本開示の一実施形態では、該脂肪酸分子は、分岐脂肪酸である。

【0146】

本開示の一実施形態では、該脂肪酸分子は、１つの脂肪酸を含むモノアシル脂肪酸分子である。

【0147】

本開示の一実施形態では、該脂肪酸分子は、ジアシル脂肪酸分子である。

【0148】

本開示の一実施形態では、該脂肪酸分子は、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＣＯ－（カプリル、Ｃ１０）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０ＣＯ－（ラウリル、Ｃ１２）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１２ＣＯ－（ミリストイル、Ｃ１４）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯ－（パルミトイル、Ｃ１６）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１６ＣＯ－（ステアリル、Ｃ１８）及びＣＨ_３（ＣＨ_２）_１８ＣＯ－（アラキジル、Ｃ２０）からなる群から選択されるアシル基を含む。

【0149】

本開示の一実施形態では、該脂肪酸分子は、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＣＯ－（デカノイル、Ｃ１０）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０ＣＯ－（ドデカノイル、Ｃ１２）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１２ＣＯ－（１－テトラデカノイル、Ｃ１４）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯ－（ヘキサデカノイル、Ｃ１６）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１５ＣＯ－（１５－カルボキシ－ペンタデカノイル、Ｃ１７）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１６ＣＯ－（オクタデカノイル、Ｃ１８）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１７ＣＯ－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル、Ｃ１９）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１８ＣＯ－（エイコサノイル、Ｃ２０）、及びＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１９ＣＯ－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル、Ｃ２１）からなる群から個々に選択される２つのアシル基を含む。

【0150】

一実施形態では、該脂肪酸分子は、Ｃ１６（パルミトイル）である。

【0151】

本開示の一実施形態では、該脂肪酸分子は、アミノ酸残基に直接、例えばスペーサーまたはリンカーの存在なしに、結合している。

【0152】

本開示の一実施形態では、該脂肪酸分子は、スペーサーまたはリンカーを介してアミノ酸残基に結合している。

【0153】

一実施形態では、スペーサーは、親水性リンカーである。一実施形態では、スペーサーは、非天然アミノ酸の親水性リンカーである。

【0154】

一実施形態では、スペーサーは、個々のスペーサー部分の反復配列である。一実施形態では、スペーサーは、同一のスペーサー部分の反復配列である。一実施形態では、スペーサーは、異なるスペーサー部分の反復配列である。

【0155】

一実施形態では、脂肪酸分子は、スペーサーのカルボキシル基が脂肪酸分子のアミノ基とアミド結合を形成するような方式でスペーサーを介してアミノ酸残基に結合している。

【0156】

一実施形態では、スペーサーは、
コハク酸、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸、
４－Ａｂｕ、
ｙ－アミノ酪酸（ａｍｉｎｏｂｕｔｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、
γ－アミノブタノイル（γ－アミノ酪酸）、γ－グルタミル（γ－グルタミン酸）、β－アスパラギル、β－アラニル、及びグリシルのうちの１つまたは複数、ならびに
［γ－グルタミン酸－８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸］_ｎ（γＧｌｕ－ＡＥＥＡｃ_ｎ）（ここで、ｎは、１～５０の整数、例えば、１～２、２～３、３～４、４～５、５～６、６～７、７～８、８～９、９～１０、１０～１１、１１～１２、１２～１３、１３～１４、１４～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、３５～４０、４０～４５、４５～５０の整数である）、
からなる群から個々に選択される１つまたは複数の部分を含む。

【0157】

本開示の一実施形態では、スペーサーまたはリンカーは、ｙＧｌｕを含む。

【0158】

本開示の一実施形態では、該スペーサーは、ｙＧｌｕまたはｙＧｌｕ－ｙＧｌｕを含むか、またはそれからなる。

【0159】

本開示の一部の実施形態では、本明細書に開示されるペプチドトリプルアゴニストは、アシル化され、これは一部の実施形態では、ペプチドトリプルアゴニストをＧＬＰ－１ＲではなくＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒの選択的アゴニストにすると共に、それらのアゴニストとしての効力を保持することに加えて、半減期及びインビボ安定性を増加させる。

【0160】

一実施形態では、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号１）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＯＨ（配列番号２）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＡＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＯＨ（配列番号３）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号４）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号５）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号６）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号７）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＥＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号８）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号９）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＩＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号１０）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号１１）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号１２）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＥＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号１３）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号１４）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＩＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号１５）、
Ｙ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号１６）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＮＨ２（配列番号１）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号１７）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号１８）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＩＩＬＤ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号１９）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２０）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２１）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ配列番号２２）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２３）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２４）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号２５）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ配列番号２６）、及び
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号２７）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４５）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４６）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４７）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号４８）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号４９）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号５０）、
またはその機能的バリアントからなる群から選択され、該機能的バリアントは、１つまたは２つの個々のアミノ酸置換を含む。

【0161】

ペプチドトリプルアゴニストの活性
一実施形態では、機能的バリアントまたは断片は、天然ペプチドまたはそれの由来となるペプチドと同じ生物学的活性または性能を保持する。

【0162】

一実施形態では、ペプチドトリプルアゴニスト（その機能的バリアントまたは断片を含む）は、
ａ．ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒへの結合、及び／または
ｂ．ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒの活性化、及び／または
ｃ．ＧＩＰＲ媒介性、ＧＬＰ－１Ｒ媒介性、及びＧＬＰ－２Ｒ媒介性ｃＡＭＰ産生等の、ＧＩＰＲ活性化、ＧＬＰ－１Ｒ活性化、及びＧＬＰ－２Ｒ活性化の刺激、及び／または
ｄ．骨吸収を阻害すること、及び／または
ｅ．骨形成を刺激すること、
のうちの１つまたは複数が可能である。

【0163】

一実施形態では、ペプチドトリプルアゴニスト（その機能的バリアントまたは断片を含む）は、天然ｈＧＩＰと比較してＧＩＰＲ内在化を低減することができる。

【0164】

この効果は、長期間の処置（数週間、数ヶ月間、数年間）における持続的な薬理効果につながる可能性があり、ＧＩＰＲの脱感作を引き起こさない可能性があるため、所望され得る。ＧＩＰＲの脱感作は、Ｓａｍｅｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｏｃｔ １；３４（１９）：３６１８－２９．ｄｏｉ：１０．１１２８／ＭＣＢ．００２５６－１４で考察される。

【0165】

一実施形態では、ペプチドトリプルアゴニスト（その機能的バリアントまたは断片を含む）は、天然ｈＧＬＰ－１と比較してＧＬＰ－１Ｒ内在化を低減することができる。

【0166】

一実施形態では、ペプチドトリプルアゴニスト（その機能的バリアントまたは断片を含む）は、天然ｈＧＬＰ－２と比較してＧＬＰ－２Ｒ内在化を低減することができる。

【0167】

故に、本開示のペプチドトリプルアゴニストは、１つの受容体の方向へ偏っている可能性があり、例えば、
－本開示のいくつかのペプチドトリプルアゴニストは、天然ｈＧＩＰ、ｈＧＬＰ－１、ｈＧＬＰ－２と比較して、ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒのうちの１つのみの内在化を低減することができる可能性があり、例えば、それらはＧＩＰＲのみ、またはＧＬＰ－１Ｒのみ、またはＧＬＰ－２Ｒのみの内在化を低減することができる可能性があり、故にＧＩＰＲまたはＧＬＰ－１ＲまたはＧＬＰ－２Ｒに偏っている可能性がある、
－本開示のいくつかのペプチドトリプルアゴニストは、ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒのうちの２つの内在化を低減することができる可能性があり、例えば、それらはＧＩＰＲ及びＧＬＰ－１Ｒの内在化を低減することができる可能性があるが、それらはＧＬＰ－２Ｒの内在化を低減することができない可能性があり、故にＧＬＰ－２Ｒに偏っている可能性がある、
－本開示のいくつかのペプチドトリプルアゴニストは、３つ全てのＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒの内在化を低減することができる可能性があり、故に、かかる本開示のペプチドトリプルアゴニストは、偏りがない。

【0168】

一実施形態では、ペプチドトリプルアゴニストならびにその機能的バリアントまたは断片は、ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ、及びＧＬＰ－２Ｒの完全なアゴニストである。

【0169】

一実施形態では、ペプチドトリプルアゴニストは、ＧＩＰＲに結合してそれを活性化することができる。一部の実施形態では、ＧＩＰＲは、ヒトＧＩＰＲ（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ４８５４６）である。一実施形態では、ペプチドトリプルアゴニストは、ＧＬＰ－１Ｒに結合してそれを活性化することができる。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１Ｒは、ヒトＧＬＰ－１Ｒ（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ４３２２０）である。一実施形態では、ペプチドトリプルアゴニストは、ＧＬＰ－２Ｒに結合してそれを活性化することができる。一部の実施形態では、ＧＬＰ－２Ｒは、ヒトＧＬＰ－２Ｒ（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｏ９５８３８）である。

【0170】

本開示のペプチドトリプルアゴニストの活性は、本明細書の「実施例」に記載されるもののような、ｃＡＭＰアッセイを用いて実験で評価され得る。かかるｃＡＭＰアッセイを使用して、ＥＣ_５０及びＥ_ｍａｘ、ならびに他の関連性のあるパラメータを決定することができる。

【0171】

一実施形態では、本明細書により提供されるペプチドトリプルアゴニストは、
ａ．天然ヒトＧＩＰがヒトＧＩＰＲを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然ヒトＧＩＰがヒトＧＩＰＲを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％である効力（Ｅ_ｍａｘ値）で、ヒトＧＩＰＲを活性化すること、
ｂ．天然ヒトＧＬＰ－２がヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然ヒトＧＬＰ－２がヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）で、ヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化すること、かつ
ａ．天然ヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然ヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）で、ヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化すること、
が可能である。

【0172】

一実施形態では、本明細書により提供されるペプチドトリプルアゴニストは、
－天然ＧＩＰがＧＩＰＲを活性化する効力と同じまたは増加した効力でＧＩＰＲを活性化すること、
－天然ＧＬＰ－１がＧＬＰ－１Ｒを活性化する効力と同じまたは増加した効力でＧＬＰ－１Ｒを活性化すること、かつ
－天然ＧＬＰ－２がＧＬＰ－２Ｒを活性化する効力と同じまたは増加した効力でＧＬＰ－２Ｒを活性化すること、
が可能である。

【0173】

一実施形態では、本明細書により提供されるペプチドトリプルアゴニストは、
ａ．ヒトＧＩＰＲに対して１０ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する、
ｂ．ヒトＧＬＰ－２Ｒに対して５０ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する、かつ
ｃ．ヒトＧＬＰ－１Ｒに対して１２ｎＭ以下、例えば１０ｎｍ以下、例えば９ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する。

【0174】

一実施形態では、本明細書により提供されるペプチドトリプルアゴニストは、
ａ．ヒトＧＩＰＲに対して１０ｎＭ以下、例えば９ｎＭ以下、例えば８ｎＭ以下、例えば７ｎＭ以下、例えば６ｎＭ以下、例えば５ｎＭ以下、例えば４ｎＭ以下、例えば３ｎＭ以下、例えば２ｎＭ以下、例えば１ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する、
ｂ．ヒトＧＬＰ－２Ｒに対して５０ｎＭ以下、例えば４０ｎＭ以下、例えば３０ｎＭ以下、例えば２５ｎＭ以下、例えば２０ｎＭ以下、例えば１５ｎＭ以下、例えば１０ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する、かつ
ｃ．ヒトＧＬＰ－１Ｒに対して１２ｎＭ以下、例えば１０ｎｍ以下、例えば９ｎＭ以下、例えば８ｎＭ以下、例えば７ｎＭ以下、例えば６ｎＭ以下、例えば５ｎＭ以下、例えば ４ｎＭ以下、例えば３ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する。

【0175】

医薬／医学的使用
本開示のある態様は、医薬として使用するための、本明細書の他の箇所で定義されるようなペプチドトリプルアゴニスト、ペプチドトリプルアゴニストをコードする核酸構築物、ペプチドトリプルアゴニストをコードする核酸構築物を含む送達ビヒクル、ならびにペプチドトリプルアゴニストを含む組成物を提供することである。

【0176】

故に本開示のある態様は、骨吸収を阻害する及び／または骨形成を刺激する方法において使用するための、本明細書で定義されるペプチドトリプルアゴニストを提供することである。

【0177】

また、本開示のある態様は、骨吸収を阻害する及び／または骨形成を刺激する方法において使用するための、本明細書で定義されるペプチドトリプルアゴニストを提供することである。

【0178】

また、骨吸収を阻害する及び／または骨形成を刺激するための医薬の製造のための、本明細書で定義されるペプチドトリプルアゴニストの使用も提供される。

【0179】

また、骨吸収を阻害する及び／または骨形成を刺激する方法も提供され、該方法は、治療有効量の本明細書で定義されるペプチドトリプルアゴニストを、それを必要とする個体に投与することを含む。

【0180】

本開示のさらなる態様は、骨障害を処置する方法において使用するための、本明細書で定義されるペプチドトリプルアゴニストを提供することである。一実施形態では、骨障害は、骨吸収の増加及び／または骨形成の低減に関連する障害である。一実施形態では、骨障害は、骨密度の不足または低下に関連する。

【0181】

また、骨障害を処置する（該骨障害を処置する、予防する、及び緩和することを含む）方法において使用するための、本明細書で定義されるペプチドトリプルアゴニストも提供される。

【0182】

また、骨障害を処置する方法において使用するための、本明細書に開示されるペプチドトリプルアゴニストも開示される。

【0183】

骨密度または骨塩密度（ＢＭＤ）は、骨組織中の骨塩の量である。この概念は、骨の体積当たりの鉱物質の量（物理的な意味で密度に関連する）であるが、臨床的には、それは画像検査時の骨表面１平方センチメートル当たりの光学濃度に従った代理尺度によって測定される。骨密度測定は、骨粗鬆症／骨減少症及び骨折リスクの間接的指標として臨床医学で使用される。それは、濃度測定と呼ばれる手順によって測定される。骨密度不足とより高い骨折確率との間には統計的関連性がある。骨密度測定は、骨粗鬆症リスクに関して人々をスクリーニングすると共に、骨強度を改善するための措置が有益な可能性がある者を特定するために使用される。

【0184】

Ｔスコアは、骨粗鬆症に関してスクリーニングする際に適切な尺度である。それは、若齢の正常な参照対象の平均値と比較したときの当該部位における骨塩密度（ＢＭＤ）である。世界保健機関の基準は、下記の通りである：
正常は、－１．０以上のＴスコアである
骨減少症は、－１．０～－２．５として定義される
骨粗鬆症は、－２．５以下として定義され、これは若齢の正常な参照対象の平均値を標準偏差の２．５倍だけ下回る骨密度を意味する。

【0185】

一実施形態では、骨障害は、－１．０以下、例えば－１．０～－２．５、例えば－２．５以下のＴスコアに関連付けられる。

【0186】

一実施形態では、骨障害を処置するための医薬の製造のための、本明細書で定義されるペプチドトリプルアゴニストの使用が提供される。

【0187】

また、骨障害を処置する方法も提供され、該方法は、治療有効量の本明細書で定義されるペプチドトリプルアゴニストを、それを必要とする個体に投与することを含む。

【0188】

本明細書で言及されるような必要性のある個体は、トリプルアゴニストペプチドの投与が有益であり得る個体である。かかる個体は、骨障害を患うか、またはそれを患うリスクがある場合がある。個体は、男性または女性の、乳児、中年、または老齢の任意のヒトであり得る。個体において処置または予防される障害は、個体の年齢、個体の全身の健康状態、個体を処置するために使用される薬、及び骨密度障害を誘発した可能性があるかまたはそれを誘発した疾患または障害の既往歴を個体が有するか否かに関連してもよい。

【0189】

一実施形態では、骨障害は、骨減少症、骨粗鬆症、重度骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、嚢胞性線維性骨炎（ＯＦＣ）、及び骨パジェット病からなる群から選択される。

【0190】

一実施形態では、骨障害は、骨減少症である。

【0191】

一実施形態では、骨障害は、骨粗鬆症である。

【0192】

一実施形態では、骨障害は、閉経後骨粗鬆症である。

【0193】

一実施形態では、骨障害は、若年性特発性骨粗鬆症等の特発性骨粗鬆症である。

【0194】

本開示のさらなる態様は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）または脳性麻痺を患う個体における特発性骨粗鬆症等の骨粗鬆症を処置する方法において使用するための、本明細書で定義されるペプチドトリプルアゴニストを提供することである。

【0195】

一実施形態では、骨障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）または脳性麻痺を患う個体における続発性障害等の続発性障害である。

【0196】

一実施形態では、骨障害は、グルココルチコイド治療等のステロイドを受けている及び／または不動状態を課されている個体における続発性障害等の続発性障害である。

【0197】

特発性骨粗鬆症とは、閉経後でなく、骨粗鬆症の他の特定可能な二次的原因を有することもない、さもなければ若齢の健康な個体における外傷が最小限または全くない骨減少症及び骨折の発症を指す。

【0198】

特発性骨粗鬆症とは、閉経後でなく、骨粗鬆症の他の特定可能な二次的原因を有することもない、さもなければ若齢の健康な個体における外傷が最小限または全くない骨減少症及び骨折の発症を指す。

【0199】

また、骨減少症、骨粗鬆症、重度骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、嚢胞性線維性骨炎（ＯＦＣ）、及び骨パジェット病からなる群から選択される骨障害を処置する方法において使用するための、配列番号ＸＸＸ、またはその機能的バリアント、もしくはその機能的断片からなる群から選択されるペプチドトリプルアゴニストも開示される。

【0200】

一実施形態では、骨減少症を処置する方法において使用するための、配列番号４２～４４、またはその機能的バリアント、もしくはその機能的断片からなる群から選択されるペプチドトリプルアゴニストが提供される。

【0201】

一実施形態では、骨粗鬆症を処置する方法において使用するための、配列番号４２～４４、またはその機能的バリアント、もしくはその機能的断片からなる群から選択されるペプチドトリプルアゴニストが提供される。

【0202】

一実施形態では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）または脳性麻痺を患う個体における骨粗鬆症を処置する方法において使用するための、配列番号４２～４４、またはその機能的バリアント、もしくはその機能的断片からなる群から選択されるペプチドトリプルアゴニストが提供される。

【0203】

併用療法
また、ある態様は、さらなる医薬品有効成分と組み合わせて使用するための、本明細書で定義されるペプチドトリプルアゴニストを提供することである。該さらなる有効成分は、一実施形態では、骨密度低下に関連する骨障害等の骨障害を処置するために有用である。

【0204】

一実施形態では、さらなる医薬品有効成分は、アレンドロン酸（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロン酸（Ａｃｔｏｎｅｌ、Ａｔｅｌｖｉａ、Ｂｅｎｅｔ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、ゾレドロン酸（Ｒｅｃｌａｓｔ、Ａｃｌａｓｔａ、Ｚｏｍｅｔａ）、エチドロン酸（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロン酸（Ａｒｅｄｉａ／Ｐａｍｉｍｅｄ）、チルドロン酸（Ｓｋｅｌｉｄ）を含めたビスホスホネート；エストロゲン補充療法；ホルモン療法；ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）；カルシトニン（Ｆｏｒｔｉｃａｌ及びＭｉａｃａｌｃｉｎ）、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ）；テリパラチド（Ｆｏｒｔｅｏ）；ビタミンＤ（アルファカルシドールまたはカルチトリオール）を含めたホルモン様薬；カルシウムまたはリンのサプリメントからなる群から選択される。

【0205】

一実施形態では、さらなる医薬品有効成分は、本ペプチドトリプルアゴニストの半減期を増加させる。一実施形態では、さらなる医薬品有効成分は、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４／ＤＤＰ－ＩＶ阻害剤）の阻害剤、またはグリプチンである。例としては、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン、及びオマリグリプチン（ＭＫ－３１０２）が挙げられる。

【0206】

トリプルアゴニストペプチドをコードする核酸構築物
一実施形態では、本明細書で定義されるトリプルアゴニストペプチドをコードする核酸構築物が提供される。一実施形態では、該核酸構築物は、該ペプチドを長期間、例えば少なくとも１ヶ月間、例えば少なくとも２ヶ月間、例えば少なくとも３ヶ月間、例えば少なくとも４ヶ月間、例えば少なくとも５ヶ月間、例えば少なくとも６ヶ月間、例えば少なくとも７ヶ月間、例えば少なくとも８ヶ月間、例えば少なくとも９ヶ月間、例えば少なくとも１２ヶ月間、継続的に発現することができよう。

【0207】

故に、ある態様は、本明細書により定義されるペプチドトリプルアゴニストをコードする核酸構築物を提供することである。

【0208】

一実施形態では、配列番号４２～４４、もしくはその機能的バリアント、もしくはその機能的断片のペプチドトリプルアゴニスト、または本明細書に開示される任意のペプチドトリプルアゴニストをコードする核酸構築物が提供される。

【0209】

また、ある態様は、骨障害を処置する方法において使用するための、本明細書で定義されるトリプルアゴニストペプチドをコードする核酸構築物を提供することである。

【0210】

核酸構築物とは、遺伝子操作された核酸と理解される。核酸構築物は、複製しない線状核酸、環状発現ベクター、または自律的に複製するプラスミドであってもよい。核酸構築物は、限定されないが、遺伝子もしくはその断片、プロモーター、エンハンサー、ターミネーター、ポリ－Ａテール、リンカー、ポリリンカー、作動的リンカー、多重クローニング部位（ＭＣＳ）、マーカー、終止コドン、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、及び組み込みのための宿主相同配列、または他の規定の要素等のいくつかの要素を含んでもよい。本発明による核酸構築物は、上述の要素の全てまたはその任意の組み合わせのサブセットを含んでもよいことを理解されたい。

【0211】

核酸構築物を操作するための方法は、当該技術分野で周知されている（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９を参照されたい）。さらに、本発明による核酸構築物は、鋳型なしに合成されてもよく、種々の商業的供給業者（例えば、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手されてもよい。

【0212】

一実施形態では、核酸構築物は、トリプルアゴニストペプチドをコードする配列を含む裸のＤＮＡ構築物である。

【0213】

送達ビヒクル
また、ある態様は、送達ビヒクル内に含められる本明細書に上述した核酸構築物を提供することである。送達ビヒクルは、ヌクレオチド配列もしくはポリペプチドまたは両方が少なくとも１つの媒体から別の媒体へ輸送され得る手段となる実体である。送達ビヒクルは一般に、核酸構築物内にコードされる配列の発現のため及び／または構築物もしくはその中にコードされるポリペプチドの細胞内送達のために使用される。

【0214】

一実施形態では、本明細書で定義される核酸構築物を含む送達ビヒクルが提供される。送達ビヒクルは、ＲＮＡベースのビヒクル、ＤＮＡベースのビヒクル／ベクター、脂質ベースのビヒクル（リポソーム等）、ポリマーベースのビヒクル（カチオン性ポリマーＤＮＡ担体等）、コロイド金粒子（コーティング）、及びウイルス由来ＤＮＡまたはＲＮＡビヒクルまたはベクターからなる群から選択され得る。

【0215】

非ウイルス送達方法には、物理的アプローチ（担体を用いない送達）及び化学的アプローチ（合成ベクターベースの送達）が含まれる。

【0216】

ニードルインジェクション、遺伝子銃、ジェットインジェクション、エレクトロポレーション、超音波、及び流体力学的送達を含めた物理的アプローチは、細胞膜を透過して細胞内遺伝子移入を容易にする物理的力を用いる。該物理的力は、電気的であっても機械的であってもよい。

【0217】

化学的送達ビヒクルの例としては、生分解性ポリマーミクロスフェア、リポソーム担体等の脂質ベースの製剤、リポソーム、カルシウム塩、またはデンドリマー等のカチオン荷電した分子、リポ多糖、ポリペプチド、及び多糖が挙げられるが、これらに限定されない。

【0218】

別の実施形態は、送達ビヒクルとして、本明細書でウイルスベクターと表される（すなわちウイルスでない）ベクターを含む。本発明によるウイルスベクターは、改変されたウイルスゲノム、すなわち、ウイルスゲノムを形成する実際のＤＮＡまたはＲＮＡから作製され、裸の形態で導入される。故に、ウイルスまたは非ウイルスタンパク質から作製される、ウイルスゲノムを包囲するいずれのコート構造も、ウイルスベクターの一部でない。

【0219】

ウイルスベクターの由来となるウイルスは、アデノウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、泡沫状ウイルス、サイトメガロウイルス、セムリキ森林ウイルス、ポックスウイルス、ＲＮＡウイルスベクター及びＤＮＡウイルスベクターの非網羅的な群から選択され得る。かかるウイルスベクターは、当該技術分野で周知されている。

【0220】

一実施形態では、該ウイルスベクターは、アデノウイルス、レンチウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、及び組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）からなる群から選択され得る。好ましい一実施形態では、該ウイルスベクターは、治療用ｒＡＡＶベクター等の治療用ｒＡＡＶベクターである。

【0221】

アデノウイルスは、二本鎖ＤＮＡ含有ウイルスの群である。アデノウイルスは、遺伝子改変されて、複製不能または条件付きで複製不能にされ得る。この形態で、アデノウイルス構築物またはアデノベクターとして、それらをワクチン接種または遺伝子療法のための遺伝子送達ビヒクルとして使用することができる。

【0222】

組換え細胞
別の態様は、本明細書で定義される核酸構築物を含む細胞に関する。かかる組換え細胞は、インビトロ研究のためのツールとして、核酸構築物のための送達ビヒクルとして、または遺伝子療法計画の一部として使用することができる。核酸構築物は、細胞の核内へのＤＮＡのマイクロインジェクション、トランスフェクション、エレクトロポレーション、リポフェクション／リポソーム融合、及び粒子ボンバードメントを含む、当該技術分野で周知の技法によって細胞に導入することができる。好適な細胞には、自家及び非自家細胞が含まれ、異種細胞が含まれてもよい。

【0223】

調製方法（ペプチド）
本明細書で定義されるトリプルアゴニストペプチドは、当該技術分野で既知の任意の方法によって、例えば、溶液合成またはメリフィールド型固相合成を含めた標準的なペプチド調製技法によって調製され得る。

【0224】

一実施形態では、本発明によるペプチドは、合成で作製または生成される。ペプチドの合成生成のための方法は、当該技術分野で周知されている。合成ペプチドを生成するための詳細な説明ならびに実践的な助言は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅ（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ），Ｇｒａｎｔ Ｇ．Ａ．ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００２、またはＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｆｒｏｋｊａｅｒ ａｎｄ Ｈｏｖｇａａｒｄ ｅｄｓ．，Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ，１９９９に見出され得る。

【0225】

一実施形態では、本発明のペプチドまたはペプチド配列は、合成で、特に配列支援ペプチド合成（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（ＳＡＰＳ）法によって、溶液合成によって、メリフィールド型固相合成等の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）によって、組換え技法（宿主細胞における発現を導くことができる第２の核酸に作動可能に関連付けられたペプチドをコードする第１の核酸配列を含む、該宿主細胞による産生）または酵素的合成によって、生成される。これらは当業者に周知されている。

【0226】

ペプチドは、Ｎ－ａ－アミノ保護基及び側鎖の官能性のための好適な一般的保護基として９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を使用して、全自動ペプチド合成装置においてバッチ方式でのいずれかで合成されてもよい。

【0227】

逆相ＨＰＬＣ等による精製後、ペプチドをさらに処理して、例えばＣ末端またはＮ末端が修飾されたアイソフォームを得てもよい。末端修飾のための方法は、当該技術分野で周知されている。

【0228】

例えば、脂肪酸のコンジュゲーションのための以下の方法を使用することができる。最後のＮ末端Ｎ－Ｆｍｏｃを除去した後、３当量のＨＡＴＵ及び６当量のＤＩＰＥＡの存在下での３当量の１，１６－ヘキサデカン二酸の処理によってＮ末端アミノ基をアシル化する。代替として、Ｄｄｅ保護側鎖を有するリジンが、アシル化位置における固相ペプチド合成のために使用される。ペプチド鎖が組み立てられた後、６当量のＤＩＰＥＡの存在下での３当量のＢｏｃ２ＯによってＮ末端アミノ基にキャップ付加する。次いで２％ヒドラジン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ）の処理によって保護基Ｄｄｅを除去する。代替として、６当量のＤＩＰＥＡの存在下での３当量の塩化パルミトイルが、パルミトイル化のために使用され得る。あるいは、３当量の１，１６－ヘキサデカン二酸をＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡによって活性化し、次いでリジンの側鎖にコンジュゲートすることができる。さらなる代替として、ＤＩＣ／ＨＯＢＴの標準的なプロトコルを使用してＦｍｏｃ－γ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨまたはＦｍｏｃ－４－Ａｂｕ－ＯＨまたはＦｍｏｃ－β－Ａｌａ－ＯＨまたはＦｍｏｃ－ＡＥＥＡｃ－ＯＨをＬｙｓの側鎖にコンジュゲートする。次いで６当量のＤＩＰＥＡの存在下での３当量の塩化パルミトイルの処理によって、非天然アミノ酸のＮ末端アミノ基をパルミトイル化する。

【0229】

医薬組成物及び製剤
本明細書により定義されるトリプルアゴニストペプチドは未加工の化学物質（ペプチド）として投与されることが可能であるが、それらを薬学的製剤の形態で提示することが好ましいこともある。かかる薬学的製剤は、医薬組成物、薬学的に許容される組成物、または薬学的に安全な組成物と称され得る。

【0230】

したがって、本明細書で定義されるトリプルアゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び／または希釈剤を含む、薬学的製剤もまた提供される。薬学的製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２００５，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓに記載されるような、従来の技法によって調製され得る。

【0231】

本ペプチド化合物の薬学的に許容される塩（それらが調製され得る場合）もまた包含されることが意図される。これらの塩は、薬学的使用へのそれらの応用が許容されるものであろう。このことは、塩が親化合物の生物学的活性を保持するものであり、塩が疾患を処置する際のその応用及び使用において不都合または有害な影響を有することがないことを意味する。

【0232】

薬学的に許容される塩は、標準的な様態で調製される。親化合物が塩基である場合、それは好適な溶媒中、過剰の有機酸または無機酸で処理される。親化合物が酸である場合、それは好適な溶媒中、無機塩基または有機塩基で処理される。

【0233】

ペプチド化合物は、そのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態で、並行に、同時に、または薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に、とりわけかつ好ましくはその医薬組成物の形態で、経口、直腸、または非経口（皮下を含む）経路によるものを問わず、有効量で投与されてもよい。

【0234】

薬学的に許容される酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸等の鉱酸、ならびに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びアリールスルホン酸等の有機酸に由来するものが挙げられる。

【0235】

本発明のペプチドの薬学的に許容される塩は、好ましくは、生理的に許容されるｐＨを有する溶液中にあり、すなわちペプチド塩を含む溶液は、好ましくは、臨床用途に許容されるｐＨを有する。

【0236】

本明細書により、本明細書で定義されるペプチドトリプルアゴニストを含む組成物、または該ペプチドトリプルアゴニストを含む多量体化合物、または該ペプチドトリプルアゴニストを含む／コードする核酸構築物が提供される。

【0237】

投与及び投薬量
本開示の一実施形態では、ペプチドもしくは該ペプチドをコードする核酸構築物、または本明細書で定義されるペプチドを含む組成物は、薬学的に有効な用量または治療有効量で処置を必要とする個体に投与される。必要用量は、用いられる特定の薬物の組成、投与経路、及び処置されている特定の対象により様々であり、これは重症度及び障害の種類、ならびに対象の体重及び全身状態に依存する。個々の投薬量の最適な数量及び間隔が、処置されている病態の性質及び程度、投与の形態、経路、及び部位、ならびに処置されている特定の患者によって決定されること、またかかる最適条件が従来の技法によって決定され得ることもまた当業者に認識されよう。最適な治療過程、すなわち、規定の日数にわたって与えられる化合物の１日当たりの用量の数が、従来の治療過程決定試験を使用して確認され得ることもまた当業者に理解されよう。

【0238】

一実施形態では、ペプチドまたは組成物は、少なくとも１日１回、例えば１日１回、例えば１日２回、例えば１日３回、例えば１日４回、例えば１日５回投与される。

【0239】

用量はまた、断続的な間隔で、または用量が毎日投与されないような間隔で、投与されてもよい。それどころか、１つまたは複数の用量は、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、またはこれらの範囲内の間隔（２～４週間毎、または４～６週間毎等）で投与されてもよい。

【0240】

一実施形態では、ペプチドまたは組成物は、週１回投与される。かかる投与プロファイルにより、本開示のペプチドトリプルアゴニスの影響への絶え間ない曝露が確保され得る。

【0241】

当業者は、１日の投与の数が増加させられる場合、各投与において投与すべき用量がそれに応じて減少させられ得ることが分かる。同様に、各投与の持続期間が減少させられる場合、投薬量はそれに応じて増加させられ得る。

【0242】

投与経路
好ましい投与経路は、処置を受ける対象の全身状態及び年齢、処置される病態の性質、処置される組織の体内における位置、ならびに選定される有効成分に左右されることが理解されよう。

【0243】

全身治療
全身治療の場合、投与経路は、所望の作用部位を最終的に標的とするようにペプチド、該ペプチドをコードする核酸構築物、またはペプチドを含む組成物を血流中に導入することができる。

【0244】

かかる投与経路は、経腸経路（経口、直腸、鼻腔、肺、頬側、舌下、経皮、大槽内、及び腹腔内投与を含む）、及び／または非経口経路（皮下、筋肉内、髄腔内、脳内、静脈内、及び皮内投与を含む）等の任意の好適な経路である。

【0245】

非経口投与
非経口投与とは、経口／経腸経路でない任意の投与経路であり、それにより、医薬は肝臓における初回通過分解を回避する。したがって、非経口投与には、静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与等の任意の注射及び注入、例えば、ボーラス注射または持続注入である。さらに、非経口投与には、吸入及び局所投与が含まれる。

【0246】

したがって、化合物は、生物学的に活性な物質を与えるべき動物の任意の粘膜、例えば、鼻、膣、眼、口、生殖器、肺、消化管、または直腸、好ましくは鼻もしくは口の粘膜を横断するように局所に投与され、したがって、非経口投与はまた、頬側、舌下、鼻腔、直腸、膣、及び腹腔内投与、ならびに吸入または据付（ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎ）による肺及び気管支投与が含まれてもよい。また、薬剤は、皮膚を横断するように局所に投与されてもよい。

【0247】

局所治療
ペプチド、または該ペプチドをコードする核酸構築物、または本明細書で定義されるペプチドを含む組成物は、一実施形態では、局所治療として使用されてもよく、すなわち、作用部位（複数可）に直接導入されてもよい。したがって、それは皮膚もしくは粘膜に直接適用されてもよいし、またはそれは作用部位中に、例えば、病変組織中にもしくは病変組織に直接つながる終動脈に注射されてもよい。

【0248】

キット・オブ・パーツ（Ｋｉｔ－ｏｆ－ｐａｒｔｓ）
本発明または、上述の薬剤（ペプチド、核酸構築物、または組成物）のうちの１つまたは複数、及び少なくとも１つの追加のまたはさらなる構成要素を含む、キット・オブ・パーツに関する。

【0249】

キット・オブ・パーツは、一実施形態では、骨障害、骨粗鬆症、及び骨減少症の処置、予防、または緩和のための本明細書で定義される薬剤のうちの１つまたは複数を含む。本明細書で定義されるキットは、本発明による活性薬剤及び／または本明細書の他の箇所に記載される１つもしくは複数の第２の有効成分の同時、順次、または別個の投与を可能にする。

【実施例】

【0250】

実施例１．ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－２Ｒ、及びＧＬＰ－１Ｒのペプチドトリプルアゴニスト
材料及び方法
材料
全ての適用されるペプチドは、ＨＰＬＣ分析によって決定して少なくとも９５％以上の純度で、ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａによって合成され、質量分析法を使用して正しい分子量を確認した。インビトロ実験において適用されたヒトＧＩＰＲ、ＧＬＰ－２Ｒ、及びＧＬＰ－１Ｒは、Ｏｒｉｇｅｎｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＵＳＡにより購入することができる。ヒトＮ末端にＳＮＡＰタグを融合したＧＩＰＲは、Ｃｉｓｂｉｏ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅによってカスタム生産された。

【0251】

トリプルアゴニストの効力を改善するために、表１で提供されるようにＣ１０、Ｃ１２、またはＣ１６、またはＣ１６－二酸アシル基を１６位、１７位、２０位、３０位、３３位、３７位、またはＣ末端アミノ酸残基（Ｃ末端）に付加した。

【0252】

結果：

【表1】

【0253】

実施例２．効力
方法
ＣＯＳ－７細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのグルタミン、１８０単位／ｍｌのペニシリン、及び４５ｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）１８８５中、１０％ＣＯ_２及び３７℃で培養した。実験に先立って、以前に記載されたようなリン酸カルシウム沈殿法（ｖａｎ ｄｅｒ Ｖｅｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０２１）を使用してＣＯＳ－７細胞の一過性トランスフェクションを実施した。

【0254】

トランスフェクションの翌日、ヒトＧＩＰＲ、ＧＬＰ－２Ｒ、またはＧＬＰ－１Ｒのいずれかを発現している一過性でトランスフェクトされたＣＯＳ－７細胞を３５．０００細胞／ウェルの密度で白色９６ウェルプレートに播種した。翌日、ＨＥＰＥＳ緩衝食塩水（ＨＢＳ）での洗浄、続いてアッセイ緩衝液（１ｍＭのイソブチル－１－メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を添加したＨＢＳ）との３７℃で３０分間のインキュベーションステップによりアッセイを開始した。次いでリガンドを添加し、３７℃でさらに３０分間インキュベートした。リガンドのインキュベーション後、ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ（登録商標）ｃＡＭＰアッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，１５０ ＵＳＡ）を製造業者の指示に従って実施した。発光をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２０１４マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）によって測定した。効力（ＥＣ_５０値）は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、非線形回帰によって決定した。シグモイド曲線をロジスティックに当てはめた。有効性（Ｅ_ｍａｘ値）は、各受容体の内在性リガンドの適用された最高濃度に対する正規化によって決定した。

【0255】

結果
表２、３、及び４より、Ｃ末端領域における位置、例えば、１６位、１７位、２０位、３３位、３７位、及び最もＣ末端側のアミノ酸にて脂肪酸分子を結合させることによって、強力なＧＩＰＲ／ＧＬＰ－２Ｒ／ＧＬＰ－１Ｒトリプルアゴニストを得ることができることが見て取れる。比較のため、例えば、Ｎ末端領域の１１位における脂質付加がほとんどまたは全くＧＬＰ－１Ｒ活性につながらない、化合物番号２９を参照されたい。

【0256】

１～３３または１～３４骨格を有する化合物のＣ末端における脂肪酸の結合は、ＧＬＰ－２Ｒ活性化の低減につながる（例えば、化合物１９を参照されたい）。より長い骨格（１～４３または１～４４）を有する化合物の４２位または４３位にてＣ末端に結合した脂肪酸を有する化合物について、活性化の同じ損失は観察されない（例えば、化合物２４～２６を参照されたい）。

【0257】

３位におけるアスパラギン酸（Ｄ）のグルタミン酸（Ｅ）との置換は、３つ全ての受容体ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－２Ｒ、及びＧＬＰ－１Ｒに対する効力を低減するように見受けられ、故に、効力のより低いＧＩＰＲ／ＧＬＰ－２Ｒ／ＧＬＰ－１Ｒトリプルアゴニストをもたらす（例えば、化合物１１を参照されたい）。同様に、１３位におけるイソロイシン（Ｉ）のグルタミン酸（Ｅ）との置換は、３つ全ての受容体ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－２Ｒ、及びＧＬＰ－１Ｒに対する効力を低減するように見受けられ、故に、効力のより低いＧＩＰＲ／ＧＬＰ－２Ｒ／ＧＬＰ－１Ｒトリプルアゴニストをもたらす（例えば、化合物１３を参照されたい）。

【0258】

１位におけるヒスチジン（Ｈ）のチロシン（Ｙ）との置換は、ＧＩＰＲの活性化を増加させるように見受けられると同時に、ＧＬＰ－１Ｒ活性化を低減するようである（例えば、化合物１６を参照されたい）。

【0259】

７位におけるトレオニンは、３つ全ての受容体ＧＩＰＲ、ＧＬＰ－２Ｒ、及びＧＬＰ－１Ｒによる許容度が高いように見受けられ、故に、特にＧＬＰ－１Ｒ活性を増加させて、強力なＧＩＰＲ／ＧＬＰ－２Ｒ／ＧＬＰ－１Ｒトリプルアゴニストをもたらす。

【0260】

１１位におけるセリン（Ｓ）は、ＧＬＰ－２Ｒに対する効力を増加させるように見受けられ、故に、ＧＬＰ－２Ｒに偏った強力なＧＩＰＲ／ＧＬＰ－２Ｒ／ＧＬＰ－１Ｒトリプルアゴニストをもたらす。

【0261】

１６位における脂肪酸の結合は、３つ全ての受容体で高い効力を有するＧＩＰＲ／ＧＬＰ－２Ｒ／ＧＬＰ－１Ｒトリプルアゴニストを得るために特に好適であるように見受けられる。１７位における脂肪酸の結合（例えば、化合物３２を参照されたい）は、１６位における脂肪酸の結合（例えば、化合物３０を参照されたい）と比較して、ｃＡＭＰにおいてＧＩＰ効力の損失（＞１０倍）ならびにＧＬＰ－２Ｒ活性化の小さな損失を引き起こすようである一方で、ＧＬＰ－１Ｒ活性化に対する損失は見られない。

【0262】

１６位におけるアラニンは、特にＧＬＰ－１Ｒ活性を増加させて、ＧＩＰＲ／ＧＬＰ－２Ｒ／ＧＬＰ－１Ｒトリプルアゴニストを得るために非常に好適であるように見受けられる。

【0263】

配列ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ（配列番号Ｚ）（ｈＧＩＰのＣ末端部分（３４～４２））を含むペプチドは、強力なＧＩＰＲ／ＧＬＰ－２Ｒ／ＧＬＰ－１Ｒトリプルアゴニストを得るために非常に好適であるように見受けられる。

【0264】

Ｃ末端カルボキシル化（－ＣＯＯＨ）は、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－１Ｒ活性化を増加させると共に、ＧＬＰ－２Ｒ活性化を減少させるようである（例えば、化合物２を参照されたい）。

【0265】

【表2】

【0266】

【表3】

【0267】

【表4】

【0268】

実施例３：内在化
方法
ＨＥＫ２９３Ａ細胞を、１０％ＦＢＳ、１８０単位／ｍＬのペニシリン、及び４５ｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ－ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）－Ｉ中、５％ＣＯ_２及び３７℃で培養した。これらの細胞を、受容体内在化アッセイのために、製造業者の指示に従ってＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡからのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００を使用してトランスフェクトした。

【0269】

トランスフェクションの当日、ヒトＳＮＡＰタグ融合ＧＩＰＲ、ヒトＳＮＡＰタグ融合ＧＬＰ－１Ｒ、またはヒトＳＮＰタグ融合ＧＬＰ－２Ｒを一過性で発現しているＨＥＫ２９３Ａ細胞を１５．０００細胞／ウェルの密度で白色３８４ウェルプレートに播種した。翌日、培地を除去し、新たな新鮮な培養培地を添加した。３日目、アッセイを実行した。まず、細胞をＯｐｔｉＭＥＭ中１００ｎＭのＴａｇ－Ｌｉｔｅ ＳＮＡＰ－Ｌｕｍｉ４－Ｔｂ（ドナー）で、３７℃で６０分間標識した。次に、細胞を内在化用緩衝液（１ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したＨＢＢＳ）で４回洗浄し、続いて１００μＭの予備加熱したフルオレセイン－Ｏ’－酢酸（アクセプター）を添加した。プレートの読み取り前に温度を調整するために、リガンドによる刺激に先立ってプレートを３７℃のインキュベーターに５分間入れた。次いで細胞を３７℃の予備加熱したリガンド溶液で刺激し、内在化をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２０１４マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）において３７℃で６０分間にわたって３分毎に測定した。１μＭの濃度までのシグモイド曲線のＡＵＣ値を同様に算出した。

【0270】

結果
一般に、データは、試験したトリプルアゴニストが、程度は異なるものの、天然ＧＩＰよりも低いＧＩＰＲの内在化、及び天然ＧＬＰ－２よりも低いＧＬＰ－２Ｒの内在化を誘導したことを示す。試験したトリプルアゴニストのうちのいくつかはまた、天然ＧＬＰ－１よりも低いＧＬＰ－１Ｒの内在化を誘導する一方で、試験した他のトリプルアゴニストは、天然ＧＬＰ－１よりも若干高い内在化を誘導する。

【0271】

内在化の低減は、ベータ－アレスチン２の動員の低減と正の相関がある。

【0272】

本開示のトリプルアゴニストペプチドの３３位でのＣ末端への脂肪酸の結合は、全般的に低い内在化、及びＧＩＰＲ受容体の方向への内在化の偏りと相関があり、このうちＧＬＰ－１Ｒ及びＧＬＰ－２Ｒの内在化は非常に低いかまたは不在であった。例えば、化合物番号１～１７、１９、２８、３３～３５を参照されたい（一部のデータは表５～７に報告される）。対照的に、４３位にてＣ末端が脂質付加されている化合物番号２６及び２７は、より高い程度にＧＩＰＲの内在化を引き起こした。

【0273】

データはまた、１～４２または１～４３骨格を有する化合物、例えば、化合物２０、２１、２２の１６位における脂質付加が、ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２受容体に対して偏りのない内在化（天然ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２に匹敵する）をもたらしたが、ＧＩＰＲに対しては偏った内在化（天然ＧＩＰと比較した内在化の低減）をもたらしたことも示す。

【0274】

データはまた、１～３３、１～３４骨格を有する化合物（例えば、化合物３０、３１、３２を参照されたい）の１６位における脂質付加もまた、ＧＬＰ－１Ｒに対して偏った内在化をもたらしたが、ＧＬＰ－２Ｒに対しては偏りが低かったことも示す。理論に拘束されるものではないが、ｉ）短いペプチド骨格は、長いペプチド骨格よりも高い程度に、内在性アゴニストＧＩＰと比べたＧＩＰＲ、ＧＬＰ－１Ｒ及び／またはＧＬＰ－２Ｒのうちの１つの方向への偏りを作り出す、ならびにｉｉ）Ｃ末端の脂質付加は、最も大きな偏り（内在化の消失の点で）に関連していた。

【0275】

１３位におけるＡｉｂの存在は、ＧＩＰＲに対して内在化の若干より大きな障害（より大きな偏り）をもたらす（例えば、化合物２６対化合物２７ならびに化合物３０対化合物３１を参照されたい）。

【0276】

２位におけるＡｉｂの存在、例えば、化合物２８は、相対的ＡＵＣが化合物３５及び化合物３４の３９％と比較して内在性ＧＩＰの５８％であり、内在化の増加をもたらした。しかしながら、それらは、内在性アゴニストＧＩＰと比較して内在化がより低いため、偏っている。

【0277】

【表5】

【0278】

【表6】

【0279】

【表7】

【0280】

実施例４：配列概要
本明細書で提供されるＫ（γＧｌｕ－Ｃ１６）は、脂肪酸Ｃ１６がｙＧｌｕリンカーを介してリジンの側鎖アミノ基に結合していると読み取れられるべきである。故に、ｙＧｌｕリンカーは、リジンの側鎖上のアミノ基に直接結合しており、脂肪酸は、ｙＧｌｕに直接結合している。同じことが、本明細書の下記で括弧内に列挙される他の脂肪酸及びリンカーに適用される。

【0281】

化合物１：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１）、
化合物２：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号２）、
化合物３：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＡＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号３）、
化合物４：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号４）、
化合物５：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号５）、
化合物６：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号６）、
化合物７：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号７）、
化合物８：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＥＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号８）、
化合物９：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号９）、
化合物１０：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＩＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１０）、
化合物１１：Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１１）、
化合物１２：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１２）、
化合物１３：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＥＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１３）、
化合物１４：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＮＨ_２（配列番号１４）、
化合物１５：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＩＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１５）、
化合物１６：Ｙ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１６）、
化合物１７：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＮＨ_２（配列番号１）、
化合物１８：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号１７）、
化合物１９：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号１８）、
化合物２０：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＩＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号１９）、
化合物２１：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤ－ＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２０）、
化合物２２：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２１）、
化合物２３：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＫＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２２）、
化合物２４：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２３）、
化合物２５：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２４）、
化合物２６：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ－ＯＨ（配列番号２５）、
化合物２７：ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ－ＯＨ（配列番号２６）、
化合物２８：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号２７）、
化合物２９：Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号２８）、
化合物３０：ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４５）、
化合物３１：ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４６）、
化合物３２：ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＫＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４７）、
化合物３３：ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４８）、
化合物３４：ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－ＯＨ（配列番号４９）、
化合物３５：ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－ＯＨ（配列番号５０）、
ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ（配列番号２９）
ＮＤＷＫ（配列番号３０）
ＮＤＷＫＨ（配列番号３１）
ＮＤＷＫＨＮ（配列番号３２）
ＮＤＷＫＨＮＩ（配列番号３３）
ＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号３４）
ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号３５）
ＡＥＷＫＨＡＩＴＱ（配列番号３６）
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号３７）
ＨＤＥＦＥＲＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３８）
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ（配列番号３９）
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号４０）
ＨＡＤＧＳＦＳＤＥＭＮＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ（配列番号４１）
ＨＸ_２Ｘ_３ＧＴＦＸ_７ＳＤＹＸ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３ＬＸ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７ＡＡＸ_２０Ｘ_２１ＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１Ｘ_３２Ｋ（配列番号４２）
ＨＸ_２Ｘ_３ＧＴＦＸ_７ＳＤＹＸ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３ＬＸ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７ＡＡＸ_２０Ｘ_２１ＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１Ｘ_３２Ｋ（配列番号４３）
ＨＸ_２Ｘ_３ＧＴＦＸ_７ＳＤＹＸ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３ＬＸ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７ＡＡＸ_２０Ｘ_２１ＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１Ｘ_３２Ｋ（配列番号４４）

【0282】

参考文献
Ｖａｎ ｄｅｒ Ｖｅｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．２０２１．ＧＬＰ－１ Ｖａｌ８：Ａ Ｂｉａｓｅｄ ＧＬＰ－１Ｒ Ａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ Ａｌｔｅｒｅｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ ｉｎ Ｒａｔｓ

【0283】

条項
１．配列
Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＧＴＦＸ_７ＳＤＹＸ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３ＬＸ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７ＡＡＸ_２０Ｘ_２１ＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１Ｘ_３２Ｋ（配列番号４２）－Ｊ
を含むかまたはそれからなるペプチドトリプルアゴニストであって、配列中、
Ｘ_１が、ＨまたはＹであり、
Ｘ_２が、ＡまたはＡｉｂであり、
Ｘ_３が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_７が、Ｉ、Ｓ、またはＴであり、
Ｘ_１１が、ＳまたはＡであり、
Ｘ_１２が、ＴまたはＩであり、
Ｘ_１３が、Ｉ、Ａｉｂ、またはＥであり、
Ｘ_１５が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_１６が、Ｎ、Ｌ、Ａ、Ｋ、またはＥであり、
Ｘ_１７が、Ｌ、Ｋ、またはＩであり、
Ｘ_２０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２１が、Ｄ、Ｅ、またはＫであり、
Ｘ_２４が、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８が、Ｑ、Ａ、またはＫであり、
Ｘ_２９が、Ｔ、Ｑ、またはＫであり、
Ｘ_３０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_３１が、ＩまたはＧであり、
Ｘ_３２が、ＴまたはＫであり、
Ｊが、配列ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ（配列番号２９）の１つもしくは複数のアミノ酸残基を含むペプチドであるか、または省略されるが、
但し、Ｘ_７がＩである場合、Ｘ_２はＡｉｂであり、かつＸ_２がＡである場合、Ｘ_７はＳまたはＴであることを条件とし、
前記ペプチドが、配列番号４２のＣ末端領域の位置のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
前記ペプチドが、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストであり、かつＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド－１受容体）のアゴニストである、前記ペプチドトリプルアゴニスト。

【0284】

２．配列
Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＧＴＦＸ_７ＳＤＹＸ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３ＬＸ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７ＡＡＸ_２０Ｘ_２１ＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１Ｘ_３２Ｋ（配列番号４３）－Ｊ
を含むかまたはそれからなるペプチドトリプルアゴニストであって、配列中、
Ｘ_１が、ＨまたはＹであり、
Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
Ｘ_３が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_７が、Ｉ、Ｓ、またはＴであり、
Ｘ_１１が、ＳまたはＡであり、
Ｘ_１２が、ＴまたはＩであり、
Ｘ_１３が、Ｉ、Ａｉｂ、またはＥであり、
Ｘ_１５が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_１６が、Ｎ、Ｌ、Ａ、Ｋ、またはＥであり、
Ｘ_１７が、Ｌ、Ｋ、またはＩであり、
Ｘ_２０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２１が、Ｄ、Ｅ、またはＫであり、
Ｘ_２４が、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８が、Ｑ、Ａ、またはＫであり、
Ｘ_２９が、Ｔ、Ｑ、またはＫであり、
Ｘ_３０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_３１が、ＩまたはＧであり、
Ｘ_３２が、ＴまたはＫであり、
Ｊが、配列ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ（配列番号２９）の１つもしくは複数のアミノ酸残基を含むペプチドであるか、または省略され、
前記ペプチドが、配列番号４３のＣ末端領域の位置のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
前記ペプチドが、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストであり、かつＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド－１受容体）のアゴニストである、前記ペプチドトリプルアゴニスト。

【0285】

３．配列
Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＧＴＦＸ_７ＳＤＹＸ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３ＬＸ_１５Ｘ_１６Ｘ_１７ＡＡＸ_２０Ｘ_２１ＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１Ｘ_３２Ｋ（配列番号４４）－Ｊ
を含むかまたはそれからなるペプチドトリプルアゴニストであって、配列中、
Ｘ_１が、ＨまたはＹであり、
Ｘ_２が、ＡまたはＡｉｂであり、
Ｘ_３が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_７は、ＳまたはＴであり、
Ｘ_１１が、ＳまたはＡであり、
Ｘ_１２が、ＴまたはＩであり、
Ｘ_１３が、Ｉ、Ａｉｂ、またはＥであり、
Ｘ_１５が、ＤまたはＥであり、
Ｘ_１６が、Ｎ、Ｌ、Ａ、Ｋ、またはＥであり、
Ｘ_１７が、Ｌ、Ｋ、またはＩであり、
Ｘ_２０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２１が、Ｄ、Ｅ、またはＫであり、
Ｘ_２４が、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８が、Ｑ、Ａ、またはＫであり、
Ｘ_２９が、Ｔ、Ｑ、またはＫであり、
Ｘ_３０が、ＲまたはＫであり、
Ｘ_３１が、ＩまたはＧであり、
Ｘ_３２が、ＴまたはＫであり、
Ｊが、配列ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ（配列番号２９）の１つもしくは複数のアミノ酸残基を含むペプチドであるか、または省略され、
前記ペプチドが、配列番号４４のＣ末端領域の位置のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
前記ペプチドが、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２
受容体）のアゴニストであり、かつＧＬＰ－１Ｒ（グルカゴン様ペプチド－１
受容体）のアゴニストである、前記ペプチドトリプルアゴニスト。

【0286】

４．配列番号４２の前記Ｃ末端領域が、配列番号４２の１６位からＣ末端までのアミノ酸残基からなる、条項１に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0287】

５．配列番号４２の前記Ｃ末端領域が、配列番号４２のアミノ酸残基１６～３３からなる、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0288】

６．配列番号４２の前記Ｃ末端領域が、配列番号４２のアミノ酸残基１６～４３からなる、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0289】

７．前記ペプチドが、配列番号４２の１６～３３位のうちのいずれか１つにおける及び／またはＪ（配列番号２９）の位置のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0290】

８．Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
前記ペプチドが、配列番号４２のＣ末端にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0291】

９．Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
前記ペプチドが、配列番号４２の３３位のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0292】

１０．Ｘ_１６が、Ｎ、Ｌ、Ａ、またはＥであり、
前記ペプチドが、配列番号４２のＣ末端にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行条項のいずれか１項に記載のペプチド。

【0293】

１１．Ｘ_１７が、ＬまたはＩである、先行条項のいずれか１項に記載のペプチド。

【0294】

１２．Ｘ_２０が、Ｒである、先行条項のいずれか１項に記載のペプチド。

【0295】

１３．Ｘ_７が、Ｔである、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトライアル（ｔｒｉａｌ）アゴニスト。

【0296】

１４．Ｘ_７が、Ｓである、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトライアル（ｔｒｉａｌ）アゴニスト。

【0297】

１５．Ｘ_１３が、Ａｉｂである、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトライアル（ｔｒｉａｌ）アゴニスト。

【0298】

１６．Ｘ_１６が、Ｎ、Ａ、またはＫである、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0299】

１７．Ｘ_２８が、Ｑである、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0300】

１８．Ｘ_２９が、Ｔである、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0301】

１９．Ｘ_３０が、Ｋである、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0302】

２０．Ｘ_２が、Ａｉｂであり、Ｘ_３１が、Ｉであり、Ｘ_３２が、Ｔである、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0303】

２１．Ｘ_２が、Ａｉｂであり、Ｘ_３１が、Ｇであり、Ｘ_３２が、Ｋである、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0304】

２２．Ｘ_７が、ＴまたはＳであり、Ｘ_３１が、Ｇであり、Ｘ_３２が、Ｋである、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0305】

２３．Ｘ_７が、Ｔであり、Ｘ_３１が、Ｇであり、Ｘ_３２が、Ｋである、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0306】

２４．Ｊが省略される、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0307】

２５．Ｊが、Ｋ、ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫからなる群から選択される、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0308】

２６．前記ペプチドが、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号２）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＡＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号３）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号４）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号５）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号６）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号７）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＥＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号８）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号９）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＩＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１０）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１１）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１２）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＥＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１３）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ（配列番号１４）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＩＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１５）、
Ｙ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１６）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号１）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ（配列番号１７）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ（配列番号１８）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＩＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号１９）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤ－ＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号２０）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号２１）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＫＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号２２）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号２３）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号２４）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ（配列番号２５）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱＫ（配列番号２６）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（配列番号２７）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４５）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４６）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＫＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４７）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４８）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－ＯＨ（配列番号４９）、及び
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－ＯＨ（配列番号５０）、
またはその機能的バリアントからなる群から選択され、前記機能的バリアントが、１つまたは２つの個々のアミノ酸置換を含む、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0309】

２７．前記ペプチドはＣ末端がアミド化されているか（－ＮＨ_２）、または前記Ｃ末端がカルボン酸である、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0310】

２８．前記ペプチドが、配列番号４２のＣ末端領域の位置のうちのいずれか１つにおけるリジン（Ｋ）にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0311】

２９．前記ペプチドが、配列番号４２の１６位、１７位、１８位、１９位、２０位、２１位、２２位、２３位、２４位、２５位、２６位、２７位、２８位、２９位、３０位、３１位、３２位、３３位、３４位、３５位、３６位、３７位、３８位、３９位、４０位、４１位、４２位、または４３位のうちのいずれか１つにおいて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0312】

３０．前記ペプチドが、配列番号４２の１６位、１７位、２０位、３３位、３４位、３７位、または４３位のうちのいずれか１つにおいて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0313】

３１．前記ペプチドが、配列番号４２の１６位、１７位、２０～４３位のうちのいずれか１つにおける１つまたは複数のアミノ酸残基にて少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、条項１、９～１１のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0314】

３２．前記脂肪酸分子が、直鎖脂肪酸である、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0315】

３３．前記脂肪酸分子が、分岐脂肪酸である、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0316】

３４．前記脂肪酸分子が、１つの脂肪酸を含むモノアシル脂肪酸分子である、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0317】

３５．前記脂肪酸分子が、ジアシル脂肪酸分子である、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0318】

３６．前記脂肪酸分子が、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＣＯ－（カプリル、Ｃ１０）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０ＣＯ－（ラウリル、Ｃ１２）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１２ＣＯ－（ミリストイル、Ｃ１４）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯ－（パルミトイル、Ｃ１６）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１６ＣＯ－（ステアリル、Ｃ１８）、及びＣＨ_３（ＣＨ_２）_１８ＣＯ－（アラキジル、Ｃ２０）からなる群から選択されるアシル基を含む、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0319】

３７．前記脂肪酸分子が、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＣＯ－（デカノイル、Ｃ１０）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０ＣＯ－（ドデカノイル、Ｃ１２）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１２ＣＯ－（１－テトラデカノイル、Ｃ１４）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯ－（ヘキサデカノイル、Ｃ１６）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１５ＣＯ－（１５－カルボキシ－ペンタデカノイル、Ｃ１７）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１６ＣＯ－（オクタデカノイル、Ｃ１８）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１７ＣＯ－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル、Ｃ１９）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１８ＣＯ－（エイコサノイル、Ｃ２０）、及びＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１９ＣＯ－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル、Ｃ２１）からなる群から個々に選択される２つのアシル基を含む、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0320】

３８．前記脂肪酸分子が、スペーサーを介してアミノ酸残基に結合している、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0321】

３９．前記スペーサーが、ｙＧｌｕを含む、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0322】

４０．前記スペーサーが、ｙＧｌｕまたはｙＧｌｕ－ｙＧｌｕを含むか、またはそれからなる、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0323】

４１．前記ペプチドが、
ａ．天然ヒトＧＩＰがヒトＧＩＰＲを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然ヒトＧＩＰがヒトＧＩＰＲを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％である効力（Ｅ_ｍａｘ値）で、ヒトＧＩＰＲを活性化する、
ｂ．天然ヒトＧＬＰ－２がヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然ヒトＧＬＰ－２がヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）で、ヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する、
ｃ．天然ヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然ヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば少なくとも７５％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）で、ヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する、
先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0324】

４２．前記ペプチドが、
ａ．ヒトＧＩＰＲに対して１０ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する、
ｂ．ヒトＧＬＰ－２Ｒに対して５０ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する、かつ
ｃ．ヒトＧＬＰ－１Ｒに対して１２ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する、
先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0325】

４３．前記ペプチドが、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＯＨ（配列番号２）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＡＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＯＨ（配列番号３）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号４）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号５）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号６）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号７）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＥＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号８）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号９）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＩＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１０）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１１）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１２）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＥＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１３）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１４）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＩＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１５）、
Ｙ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１６）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＮＨ_２（配列番号１）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号１７）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号１８）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＩＩＬＤ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号１９）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２０）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２１）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ配列番号２２）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２３）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号２４）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号２５）、
ＨＡＤＧＴＦＴＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ配列番号２６）、
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ－Ｋ（２×ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号２７）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４５）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４６）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－ＯＨ（配列番号４７）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号４８）、
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号４９）、及び
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ－（２×ＡＥＥＡ－ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）－ＯＨ（配列番号５０）、
またはその機能的バリアントからなる群から選択され、前記機能的バリアントが、１つまたは２つの個々のアミノ酸置換を含む、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0326】

４４．医薬として使用するための、先行条項のいずれかに記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0327】

４５．骨吸収を阻害する及び／または骨形成を刺激する方法において使用するための、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0328】

４６．骨障害を処置する方法において使用するための、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0329】

４７．前記骨障害が、骨減少症、骨粗鬆症、重度骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、嚢胞性線維性骨炎（ＯＦＣ）、及び骨パジェット病からなる群から選択される、先行条項のいずれか１項に記載の使用に向けたペプチドトリプルアゴニスト。

【0330】

４８．特発性骨粗鬆症を処置する方法において使用するための、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【0331】

４９．デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）または脳性麻痺を患う個体における骨粗鬆症を処置する方法において使用するための、先行条項のいずれか１項に記載のペプチドトリプルアゴニスト。

【図1】

【配列表】

2024546994000001.xml

【国際調査報告】