特表 2024-547006 ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒのペプチド二重アゴニスト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-26

(54)【発明の名称】ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒのペプチド二重アゴニスト

(51)【国際特許分類】

   C07K 19/00 20060101AFI20241219BHJP

   A61K 38/26 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20241219BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20241219BHJP

   C07K 14/575 20060101ALN20241219BHJP

【ＦＩ】

C07K19/00 ZNA

A61K38/26

A61P19/08

A61P19/10

C07K14/575

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024536218

(86)(22)【出願日】2022-12-16

(85)【翻訳文提出日】2024-07-16

(86)【国際出願番号】 EP2022086362

(87)【国際公開番号】W WO2023111273

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】21215608.7

(32)【優先日】2021-12-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524227011

【氏名又は名称】バイナン バイオテック エーピーエス

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】リベール，ディッテ

(72)【発明者】

【氏名】ローゼンキルド，メッテ マリー

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA07

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA19

4C084BA23

4C084CA59

4C084DB35

4C084NA14

4C084ZA961

4C084ZA962

4C084ZC412

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045CA40

4H045DA30

4H045DA45

4H045EA20

4H045FA10

(57)【要約】

本発明は、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体）及びＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のペプチド二重アゴニスト；またはコアゴニスト；ならびに骨粗鬆症等の骨障害の治療のためのそれらの使用に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

配列：
ＨＸ_２Ｘ_３ＧＸ_５ＦＸ_７Ｘ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６ＬＡＡＸ_２０ＤＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８ＴＫＸ_３１Ｘ_３２Ｘ_３３－Ｚ（配列番号６８）
であって、式中、
Ｘ_２は、Ａｉｂであり、
Ｘ_３は、Ｄ、Ｋ、またはＥであり、
Ｘ_５は、Ｔ、Ｋ、またはＳであり、
Ｘ_７は、ＫまたはＩであり、
Ｘ_８は、ＫまたはＳであり、
Ｘ_９は、ＤまたはＫであり、
Ｘ_１０は、ＹまたはＫであり、
Ｘ_１１は、Ｓ、Ｋ、またはＮであり、
Ｘ_１２は、ＫまたはＴであり、
Ｘ_１３は、Ａ、Ａｉｂ、Ｋ、またはＩであり、
Ｘ_１４は、ＬまたはＫであり、
Ｘ_１５は、Ｋ、Ｄ、またはＥであり、
Ｘ_１６は、Ｅ、Ｌ、Ａｉｂ、Ｋ、Ａ、Ｎであり、
Ｘ_２０は、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２４は、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８は、Ｑ、Ｅ、またはＡであり、
Ｘ_３１は、Ｉ、Ｇ、または省略されており、
Ｘ_３２は、Ｔ、Ｋ、または省略されており、
Ｘ_３３は、Ｋ、Ｇ、Ｄまたは省略されており、
式中、Ｚは、ＧＩＰ（３４－４２）（ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、配列番号５８）の１つ以上のアミノ酸残基を含むペプチドであり、
前記ペプチドは、配列番号６８のＮ末端に、及び／または１～１５位のいずれか１つの１つ以上のリジン残基に、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
前記ペプチドは、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストである、
前記配列を含むかまたは前記配列からなる、ペプチド二重アゴニスト。

【請求項2】

前記ペプチドが、配列
ＨＸ_２Ｘ_３ＧＸ_５ＦＩＸ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３ＬＸ_１５Ｘ_１６ＬＡＡＸ_２０ＤＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８ＴＫＸ_３１Ｘ_３２Ｘ_３３－Ｚ（配列番号６９）、
であって、式中、
Ｘ_２は、Ａｉｂであり、
Ｘ_３は、ＤまたはＥであり、
Ｘ_５は、Ｔ、Ｋ、またはＳであり、
Ｘ_８は、ＫまたはＳであり、
Ｘ_９は、ＤまたはＫであり、
Ｘ_１０は、ＹまたはＫであり、
Ｘ_１１は、ＳまたはＫであり、
Ｘ_１２は、ＫまたはＴであり、
Ｘ_１３は、ＡｉｂまたはＩであり、
Ｘ_１５は、ＤまたはＥであり、
Ｘ_１６は、Ｅ、Ｌ、Ａｉｂ、Ｋ、Ａ、Ｎであり、
Ｘ_２０は、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２４は、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８は、Ｑ、Ｅ、またはＡであり、
Ｘ_３１は、Ｉ、Ｇ、または省略されており、
Ｘ_３２は、Ｔまたは省略されており、
Ｘ_３３は、Ｋ、Ｇ、Ｄまたは省略されている、
前記配列を含むかまたは前記配列からなる、請求項１に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項3】

前記ペプチドが、配列番号６８または６９の２～１５位のいずれか１つで、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項4】

先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニストであって、
Ｘ_２は、Ａｉｂであり、
Ｘ_３は、ＤまたはＥであり、
Ｘ_５は、ＴまたはＫであり、
Ｘ_７はＩであり、
Ｘ_１１は、ＳまたはＫであり、
Ｘ_１３は、ＡｉｂまたはＩであり、
Ｘ_１５は、ＤまたはＥであり、
Ｘ_１６は、Ｅ、Ｌ、Ａｉｂ、Ｋ、Ａ、Ｎであり、
Ｘ_２４は、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８は、Ｑ、Ｅ、またはＡであり、
Ｘ_３１は、Ｉ、Ｇ、または省略されており、
Ｘ_３２は、Ｔまたは省略されている、
前記ペプチド二重アゴニスト。

【請求項5】

先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニストであって、
Ｘ_３はＤであり、
Ｘ_７はＩであり、
Ｘ_１５はＤであり、
Ｘ_３１はＩであり、
Ｘ_３２はＴである、
前記ペプチド二重アゴニスト。

【請求項6】

Ｘ_１３がＡｉｂである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項7】

Ｘ_１６がＡ、Ａｉｂ、Ｌ、Ｅである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項8】

Ｘ_２がＡｉｂであり、Ｘ_１３がＡｉｂである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項9】

Ｘ_２がＡｉｂであり、Ｘ_１１がＫである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項10】

Ｘ_２がＡｉｂであり、Ｘ_５がＫであり、Ｘ_１３がＡｉｂである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項11】

Ｘ_２がＡｉｂであり、Ｘ_１１がＫであり、Ｘ_１３がＡｉｂである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項12】

Ｘ_２がＡｉｂであり、Ｘ_１１がＫであり、Ｘ_２４がＥである、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項13】

Ｚが：
ＮＤ、ＮＤＷ、ＫＤＷ、ＮＤＷ、ＮＤＫ、ＮＤＷＫ、ＮＤＷＫＨ、ＮＤＷＫＨＮ、ＮＤＷＫＨＮＩ、ＮＤＷＫＨＮＩＴ、ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、及びＡＥＷＫＨＡＩＴＱまたは１つのアミノ酸置換を含むバリアントからなる群より選択される、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項14】

Ｚが：
ＡＥＷＫＨＡＩＴＱ（配列番号６５）及び
ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号６４）
からなる群より選択される、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項15】

前記ペプチドが、配列番号６８のＮ末端アミノ酸残基で、例えば配列番号６８の１位のアミノ酸残基で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、請求項１及び２のいずれか１つに記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項16】

Ｘ_７がＩであり、前記ペプチドが、配列番号６８のＮ末端など、配列番号６８の１位に１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項17】

前記ペプチドが
化合物番号９、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１０、配列番号９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＫＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１１、配列番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１２、配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＫＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１３、配列番号１２
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＫＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１４、配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号２４、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２５、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２６、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２７、配列番号２２
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２８、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２９、配列番号２３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３０、配列番号２５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ、
化合物番号３１、配列番号２６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ、
化合物番号３２、配列番号２７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ、
化合物番号３３、配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３４、配列番号２４
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３５、配列番号２９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＫＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３６、配列番号３０
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＫＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３７、配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号３８、配列番号３２
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号５４、配列番号４６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＧＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号５、配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号６、配列番号５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号７、配列番号６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号８、配列番号７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴ、
化合物番号１７、配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１９、配列番号１６
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２０、配列番号１７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２１、配列番号１８
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２２、配列番号１９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２３、配列番号２０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ、
化合物番号３９、配列番号３３
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４０、配列番号３４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４１、配列番号３５
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４２、配列番号３６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４３、配列番号３７
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、及び
化合物番号４４、配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
またはその機能的バリアントであって、前記機能的バリアントは、１つまたは２つの個々のアミノ酸置換を含む、前記機能的バリアントからなる群より選択される、
先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項18】

前記ペプチドが、
配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＫＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１６
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３５
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、及び
配列番号２６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ、
またはその機能的バリアントであって、前記機能的バリアントは、１つまたは２つの個々のアミノ酸置換を含む、前記機能的バリアントからなる群より選択される、
先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項19】

以下：
化合物番号９、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－ＫＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１０、配列番号９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦ－ＫＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１１、配列番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－ＫＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１２
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬ－ＫＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－ＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－ＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－ＫＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧ－ＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－ＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－ＫＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－ＫＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＧＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴ、
配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ、
配列番号３４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、及び
配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
またはその機能的バリアントからなる群より選択されるアミノ酸を含むかまたはそれからなるペプチド二重アゴニストであって、前記機能的バリアントが１～３個の個々のアミノ酸置換を含み、但し、前記機能的バリアントの２位のアミノ酸残基がＡｉｂであり、
前記機能的バリアントの６位のアミノ酸残基が、フェニルアラニン（Ｆ）であり、
前記機能的バリアントの２２位のアミノ酸残基が、フェニルアラニン（Ｆ）であり、
前記機能的バリアントの２５位のアミノ酸残基がトリプトファン（Ｗ）であり、
前記機能的バリアントの２６位のアミノ酸残基がロイシン（Ｌ）であり、
前記ペプチドは、上記配列の１～１５位のいずれか１つで１つ以上のアミノ酸残基に少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
前記ペプチドは、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストである、
前記ペプチド二重アゴニスト。

【請求項20】

前記ペプチドが、Ｃ末端でアミド化されている（－ＮＨ_２）か、またはＣ末端がカルボン酸である、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項21】

前記ペプチドが、配列番号６８または６９の２～１５位のいずれか１つでリジン（Ｋ）に少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項22】

前記ペプチドが、配列番号６８または６９の２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、または１５位に少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項23】

前記ペプチドが、配列番号６８または６９の３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位または１２位で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項24】

前記ペプチドが、配列番号６８または６９の３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、または１１位で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項25】

前記ペプチドが、配列番号６８または６９の５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、または１５位で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項26】

前記ペプチドが、配列番号６８または６９の５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位または１２位で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項27】

前記ペプチドが、配列番号６８または６９の５、７、８、１１、１２、１５位のいずれか１つで、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項28】

前記ペプチドが、配列番号６８または６９の５、７、８、１１、１２位のいずれか１つで、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項29】

Ｘ_１３がＡｉｂであり、前記ペプチドが、配列番号６８または６９の５または１１位のいずれか１つで、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項30】

前記脂肪酸分子が、直鎖脂肪酸である、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項31】

前記脂肪酸分子が、分岐状脂肪酸である、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項32】

前記脂肪酸分子が、１つの脂肪酸を含むモノアシル脂肪酸分子である、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項33】

前記脂肪酸分子が、ジアシル脂肪酸分子である、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項34】

前記脂肪酸分子が、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＣＯ－（カプリル、Ｃ１０）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０ＣＯ－（ラウリル、Ｃ１２）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１２ＣＯ－（ミリストイル、Ｃ１４）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯ－（パルミトイル、Ｃ１６）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１６ＣＯ－（ステアリル、Ｃ１８）及びＣＨ_３（ＣＨ_２）_１８ＣＯ－（アラキジル、Ｃ２０）からなる群より選択されるアシル基を含む、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項35】

前記脂肪酸分子が、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＣＯ－（デカノイル、Ｃ１０）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０ＣＯ－（ドデカノイル、Ｃ１２）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１２ＣＯ－（１－テトラデカノイル、Ｃ１４）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯ－（ヘキサデカノイル、Ｃ１６）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１５ＣＯ－（１５－カルボキシ－ペンタデカノイル、Ｃ１７）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１６ＣＯ－（オクタデカノイル、Ｃ１８）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１７ＣＯ－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル、Ｃ１９）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１８ＣＯ－（エイコサノイル、Ｃ２０）、及びＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１９ＣＯ－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル、Ｃ２１）からなる群より個々に選択される２つのアシル基を含む、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項36】

前記脂肪酸分子が、スペーサーを介してアミノ酸残基に結合している、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項37】

前記スペーサーがｙＧｌｕを含む、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項38】

前記スペーサーが、ｙＧｌｕまたはｙＧｌｕ－ｙＧｌｕを含むかまたはそれからなる、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項39】

前記ペプチドが、
ａ．天然のヒトＧＩＰがヒトＧＩＰＲを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然のヒトＧＩＰがヒトＧＩＰＲを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば、少なくとも７５％、例えば、少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％の有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＩＰＲを活性化し、
ｂ．天然のヒトＧＬＰ－２がヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然のヒトＧＬＰ－２がヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば、少なくとも７５％、例えば、少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％の有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する、
先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項40】

前記ペプチドが、天然のヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の最大８０％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化し、例えば、天然のヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の最大７０％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化し、例えば、天然のヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の最大６０％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項41】

前記ペプチドが、
ａ．１０ｎＭ以下のヒトＧＩＰＲに対するＥＣ_５０を有し、
ｂ．５０ｎＭ以下のヒトＧＬＰ－２Ｒに対するＥＣ_５０を有する、
先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項42】

前記ペプチドが、１０ｎＭ以上のヒトＧＬＰ－１Ｒに対するＥＣ_５０を有する、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項43】

前記ペプチドが、ヒトＧＬＰ－１Ｒに対するそのＥＣ_５０よりも少なくとも１０倍低い、ヒトＧＩＰＲに対するＥＣ_５０を有する、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項44】

前記ペプチドが、ヒトＧＬＰ－１Ｒに対するそのＥＣ_５０よりも少なくとも１０倍低い、ヒトＧＬＰ－２Ｒに対するＥＣ_５０を有する、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項45】

前記ペプチドが：
化合物番号９、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１０、配列番号９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１１、配列番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１２、配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１３、配列番号１２
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１４、配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＮＨ２
化合物番号２４、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２５、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６二酸）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２６、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２７、配列番号２２
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２８、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２９、配列番号２３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３０、配列番号２５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ－ＯＨ
化合物番号３１、配列番号２６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３２、配列番号２７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３３、配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３４、配列番号２４
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３５、配列番号２９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３６、配列番号３０
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３７、配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号３８、配列番号３２
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号５４、配列番号４６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γｇｌｕ－Ｃ１０）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＧＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号５、配列番号４
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号６、配列番号５
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号７、配列番号６
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号８、配列番号７
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴ－ＯＨ
化合物番号１７、配列番号４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１８、配列番号４
（Ｃ１０－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１９、配列番号１６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２０、配列番号１７
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２１、配列番号１８
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２２、配列番号１９
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２３、配列番号２０
化合物番号４０、配列番号３４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号４１、配列番号３５
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号４２、配列番号３６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号４３、配列番号３７
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、及び
化合物番号４４、配列番号４
（Ｃ１０）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
またはその機能的バリアントであって、前記機能的バリアントは、１つまたは２つの個々のアミノ酸置換を含む、前記機能的バリアントからなる群より選択される、
先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項46】

前記ペプチドが
配列番号４
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号５
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
化合物番号９、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１０、化合物番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＮＨ_２、
配列番号４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１７
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１９
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６二酸）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、
配列番号３４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、
配列番号３５
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、
配列番号３６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、
配列番号４
（Ｃ１０）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、及び
配列番号２６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
またはその機能的バリアントであって、前記機能的バリアントは、１つまたは２つの個々のアミノ酸置換を含む、前記機能的バリアントからなる群より選択される、
先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項47】

医薬として使用するための、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項48】

骨吸収を阻害する方法及び／または骨形成を刺激する方法に使用するための、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項49】

骨障害を治療する方法に使用するための、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【請求項50】

前記骨障害が、骨減少症、骨粗鬆症、重度骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、骨軟化症、クル病、嚢胞性骨炎（ＯＦＣ）及び骨パジェット病からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのペプチド二重アゴニスト。

【請求項51】

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）または脳性麻痺に罹患している個体における骨粗鬆症を治療する方法に使用するための、先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体）及びＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のペプチド二重アゴニスト；またはコアゴニスト；ならびに骨粗鬆症等の骨障害の治療のためのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

胃腸ペプチド及びアディポカインは、全身エネルギー恒常性の制御に関与する重要なシグナル伝達分子である。これらの循環ホルモンは、空腹、満腹感及びグルコース取り込みなどの様々な生物学的反応を調節する。ｉｎ ｖｉｖｏ実験により、これらのホルモンが骨代謝も調節することが証明されている一方、これらのホルモンと骨量との関連性はヒトの臨床研究で観察されている。

【0003】

インクレチンは、食物摂取に応答して炭水化物代謝を調節するのに役立つ胃腸ホルモンである。２つの主要なインクレチンは、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）及びグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）であり、両方とも腸上皮細胞によって分泌される。腸グルカゴン様ペプチド－２（ＧＬＰ－２）は、栄養素摂取時にＧＬＰ－１とともに同時分泌される。

【0004】

ＧＩＰ及びＧＬＰ－２などの食事摂取後に放出される胃腸ホルモンは、骨の代謝回転を調節することが示されている。ＧＩＰは、骨に正の効果を有し、ＧＬＰ－２は、骨の恒常性を調節し、骨量に正の寄与を有する。

【0005】

骨粗鬆症は、骨量の減少及び骨質の変化の組み合わせとして定義することができ、結果として骨強度が減少し、骨折のリスクが増加する。ＧＩＰ及びＧＬＰ－２を含む胃腸ホルモンは、それぞれ、骨代謝に、及び骨粗鬆症を治療するための潜在的な治療法として関与している。

【0006】

ＷＯ２０１８／０６９４４２及びＷＯ２０２０／１６９７９２はどちらも、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒの二重ペプチドアゴニストを開示するが、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒに対してより高い効力を有するペプチドアゴニストが臨床使用のために開発されることが望まれる。

【発明の概要】

【0007】

ＧＩＰ及びＧＬＰ－２受容体（ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒ）アゴニストの特性を組み合わせた二重アゴニストが、本明細書で提供される。本発明者らは、示される位での脂肪酸の存在の結果、ＧＬＰ－１Ｒを標的とせずに、またはより低い程度にＧＬＰ－１Ｒを標的化することにより、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒを選択的に標的とする、本明細書で提供されるペプチド二重アゴニストを設計した。本明細書に開示されるペプチド二重アゴニストはまた、特定のアミノ酸置換の結果、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒの以前に公知のペプチド二重アゴニストと比較して、より高い効力を有し得る。さらに、本発明の二重ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒアゴニストは、特定のアミノ酸置換の結果、天然のＧＩＰ及びＧＬＰ－２、ならびに以前に既知の二重アゴニストペプチド、ならびに脂肪酸のポジショニングと比較して、β－アレスチンをＧＩＰＲに動員する能力が低減しており、ヒトＧＩＰと比較してＧＩＰＲ内在化をより少なく誘導する。これによって、ＧＩＰＲの活性化が延長され、したがって持続的な効果をもたらし得る。

【0008】

骨におけるＧＬＰ－１Ｒの役割は不明である。一方、肥満／糖尿病におけるその役割は明らかである。したがって、骨関連の適応症に使用する場合、特に、例えばグルコース制御が不要または不利な患者では、ＧＬＰ－１Ｒアゴニズムを除去することにより、潜在的な副作用／望ましくない影響を回避することがベターである。しかしながら、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒに対する効力に影響を与えることなくＧＬＰ－１Ｒアゴニズムを減少または除去することは困難であった。

【0009】

本開示の一態様は、配列
ＨＸ_２Ｘ_３ＧＸ_５ＦＸ_７Ｘ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６ＬＡＡＸ_２０ＤＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８ＴＫＸ_３１Ｘ_３２Ｘ_３３－Ｚ（配列番号６８）
であって、式中、
Ｘ_２は、Ａｉｂであり、
Ｘ_３は、Ｄ、Ｋ、またはＥであり、
Ｘ_５は、Ｔ、Ｋ、またはＳであり、
Ｘ_７は、ＫまたはＩであり、
Ｘ_８は、ＫまたはＳであり、
Ｘ_９は、ＤまたはＫであり、
Ｘ_１０は、ＹまたはＫであり、
Ｘ_１１は、Ｓ、Ｋ、またはＮであり、
Ｘ_１２は、ＫまたはＴであり、
Ｘ_１３は、Ａ、Ａｉｂ、Ｋ、またはＩであり、
Ｘ_１４は、ＬまたはＫであり、
Ｘ_１５は、Ｋ、Ｄ、またはＥであり、
Ｘ_１６は、Ｅ、Ｌ、Ａｉｂ、Ｋ、Ａ、Ｎであり、
Ｘ_２０は、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２４は、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８は、Ｑ、Ｅ、またはＡであり、
Ｘ_３１は、Ｉ、Ｇ、または省略されており、
Ｘ_３２は、Ｔ、Ｋ、または省略されており、
Ｘ_３３は、Ｋ、Ｇ、Ｄまたは省略されており、
式中、Ｚは、ＧＩＰ（３４－４２）（ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、配列番号５８）の１つ以上のアミノ酸残基を含むペプチドであり、
該ペプチドが、配列番号６６のＮ末端に、及び／または１～１５位のいずれか１つの１つ以上のリジン残基に、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、該ペプチドが、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストである、
該配列を含むかまたは該配列からなる、ペプチド二重アゴニストに関する。

【0010】

本開示の別の態様は、医薬として使用するための先行請求項のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニストに関する。

【0011】

本開示のさらなる態様は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）または脳性麻痺に罹患している個体において、骨吸収を阻害する及び／または骨形成を刺激する方法に使用するための、及び／または骨障害を治療する方法に使用するための、及び／または骨粗鬆症を治療する方法に使用するための、先行のいずれかに記載のペプチド二重アゴニストに関する。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】本発明の２つの選択された二重ＧＩＰＲ／ＧＬＰ－２Ｒ化合物のβ－アレスチン２動員及び受容体内在化。（Ａ）ヒトＧＩＰＲをＨＥＫ２９３細胞で一過性に発現させ、β－アレスチン２の動員について評価し、（Ｂ）Ｎ末端ＳＮＡＰタグ付きヒトＧＩＰＲをＨＥＫ２９３Ａ細胞で一過性に発現させ、２つの選択されたペプチド二重アゴニストを刺激した後の内在化について評価した。データは平均±ＳＥＭとして示す。β－アレスチン２動員については、データは２つ組で実施したｎ＝３の独立した実験である。

【図2A】午前１０時に採取したベースライン試料の個々のパーセンテージとして提示される、化合物番号１１またはビヒクルのＳＣ注射後の骨代謝回転マーカーＣＴＸ（吸収）の時間依存的変化。Ｐ値＝０．４。すべてのデータは平均±ＳＥＭとして示す。ｎ＝４。

【図2B】午前１０時に採取したベースライン試料の個々のパーセンテージとして提示される、化合物番号１１またはビヒクルのＳＣ注射後の骨代謝回転マーカーＰ１ＮＰ（形成）の時間依存的変化。Ｐ値＝０．４。すべてのデータは平均±ＳＥＭとして示す。ｎ＝４。

【図2C】ベースラインとしてｙ＝７０％（最低点）を使用し、ベースラインの個々のパーセンテージを使用して計算されたＣＴＸの曲線下面積（ＡＵＣ）。Ｐ値＝０．４。すべてのデータは平均±ＳＥＭとして示す。ｎ＝４。

【図2D】ベースラインとしてｙ＝０％を使用し、ベースラインの個々のパーセンテージを使用して計算されたＰ１ＮＰの曲線下面積。Ｐ値＝０．４。すべてのデータは平均±ＳＥＭとして示す。ｎ＝４。

【図3】リガンドインキュベーション後のヒトＧＩＰＲ発現。ヒトＧＩＰＲをＣＯＳ－７細胞で一過性に発現させ、ヒトＧＩＰまたは２つの選択されたペプチド二重アゴニスト化合物とともにプレインキュベートした。その後、細胞表面に存在する受容体を^１２５Ｉ－ＧＩＰで標識した。データは、２つ組で実施したｎ＝１の実験からの平均±ＳＤとして示されている。

【発明を実施するための形態】

【0013】

定義
「アフィニティ」という用語は、リガンドとその受容体との間の結合の強さを指す。

【0014】

本文脈における「アゴニスト」という用語は、受容体に結合し活性化することができる、本明細書で定義されるペプチドを指す。

【0015】

「二重アゴニスト」または「コアゴニスト」という用語は、少なくとも２つの受容体に結合し活性化することができる、本明細書で定義されるペプチドを指し、ここで、少なくとも２つの受容体は、異なる受容体である。本文脈において、二重アゴニストは、ＧＩＰＲのアゴニスト及びＧＬＰ－２Ｒのアゴニストである。本明細書で定義される二重アゴニストはまた、追加の受容体に対するアゴニスト活性を有し得、そのため、二重アゴニストは、少なくともＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒのアゴニストである。

【0016】

「アミノ酸残基」は、ペプチド結合またはペプチド結合とは異なる結合によって連結された天然または非天然アミノ酸残基であり得る。アミノ酸残基は、Ｄ配置またはＬ配置にあり得る。アミノ酸残基は、炭素原子または炭素原子の鎖を含む中心部分であって、そのうちの少なくとも１つが、少なくとも１つの側鎖を含むか、または官能基を含む該中心部分によって分離された、アミノ末端部分（ＮＨ_２）とカルボキシ末端部分（ＣＯＯＨ）とを含む。ＮＨ_２は、アミノ酸またはペプチドのアミノ末端に存在するアミノ基を指し、ＣＯＯＨは、アミノ酸またはペプチドのカルボキシ末端に存在するカルボキシ基を指す。アミノ酸という総称は、天然アミノ酸と非天然アミノ酸の両方を含む。Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，２４３：３５５２－５９（１９６９）に列挙され、３７ＣＦＲ、セクション１．８２２（ｂ）（２）で採用されている正式名称の天然アミノ酸は、本明細書で列挙されるアミノ酸の群：Ｙ、Ｇ、Ｆ、Ｍ、Ａ、Ｓ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、Ｐ、Ｋ、Ｈ、Ｑ、Ｅ、Ｗ、Ｒ、Ｄ、Ｎ及びＣに属する。非天然アミノ酸は、直前に列挙されていないものである。また、非天然アミノ酸残基には、修飾アミノ酸残基、Ｌ－アミノ酸残基、及びＤ－アミノ酸残基の立体異性体が含まれるが、これらに限定されない。

【0017】

「同等のアミノ酸残基」とは、ポリペプチドの構造及び／または官能性を実質的に変更することなく、ポリペプチド内の別のアミノ酸残基を置き換えることができるアミノ酸残基を指す。したがって、同等のアミノ酸は、側鎖の嵩高さ、側鎖の極性（極性または非極性）、疎水性（疎水性または親水性）、ｐＨ（酸性、中性または塩基性）、及び炭素分子の側鎖編成（芳香族／脂肪族）などの類似の特性を有する。したがって、「同等のアミノ酸残基」は、「保存的アミノ酸置換」と見なされ得る。

【0018】

本明細書で適用される「同等のアミノ酸置換」という用語の意味の範囲内で、一実施形態では、１つのアミノ酸は、本明細書で以下に示されるアミノ酸の群内で別のアミノ酸で置換され得る：
極性側鎖を有するアミノ酸（Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、及びＣｙｓ）；非極性側鎖を有するアミノ酸（Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、及びＭｅｔ）；脂肪族側鎖を有するアミノ酸（Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ）；環状側鎖を有するアミノ酸（Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ）；芳香族側鎖を有するアミノ酸（Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ）；酸性、例えば負に荷電した側鎖を有するアミノ酸（Ａｓｐ、Ｇｌｕ）；塩基性、例えば正に荷電した側鎖を有するアミノ酸（Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ）；アミド側鎖を有するアミノ酸（Ａｓｎ、Ｇｌｎ）；ヒドロキシ側鎖を有するアミノ酸（Ｓｅｒ、Ｔｈｒ）；硫黄含有側鎖を有するアミノ酸（Ｃｙｓ、Ｍｅｔ）；中性で弱疎水性のアミノ酸（Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ）；親水性の酸性アミノ酸（Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ）；及び疎水性アミノ酸（Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ）。

【0019】

Ｌ型またはＤ型（光学異性体）が指定されていない場合、当該アミノ酸が、天然のＬ型（例えば、Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． （５６（５） ｐｐ ５９５－６２４ （１９８４）を参照されたい）またはＤ型を有し、形成されるペプチドはＬ型、Ｄ型、またはＬ型及びＤ型が混合した配列のアミノ酸から構成され得ることを理解されたい。

【0020】

ペプチドの「機能的バリアント」は、機能的バリアントであるペプチドと本質的に同じ機能を発揮することができるペプチドである。特に、機能的バリアントは、それが機能的バリアントであるペプチドと同じ分子に、好ましくは同じアフィニティで結合することができる。

【0021】

「生物活性剤」（すなわち、生物学的に活性な物質／薬剤）は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで実証され得る何らかの薬理学的効果、多くの場合有益な効果を提供する物質の任意の剤、薬物、化合物、組成物、または混合物である。これは、本明細書で定義されるペプチド配列、これらを含む化合物または組成物、及び該ペプチドをコードする核酸構築物を指す。本明細書で使用される場合、この用語は、個体において局所的効果または全身的な効果をもたらす任意の生理学的または薬理学的に活性な物質をさらに含む。本明細書で使用される「生物活性剤」は、ペプチド、該ペプチドをコードする核酸構築物、及びペプチドを含む組成物を集合的に示す。

【0022】

本明細書で使用される、「薬物」及び「医薬」という用語は、ヒトまたは動物の体内で局所的または全身的に作用する、生物学的、生理学的、または薬理学的に活性な物質を含む。

【0023】

本明細書で使用される「治療」及び「治療すること」という用語は、状態、疾患または障害と闘う目的のための患者の管理及びケアを指す。この用語は、症状もしくは合併症を緩和もしくは軽減すること、状態の進行を遅延させること、臨床症状、疾患もしくは障害を部分的に阻止すること、状態、疾患もしくは障害を治癒もしくは排除すること、検出可能または検出不能いずれであってもよい、状態または症状の改善または緩和、及び寛解（部分的であれまたは全体であれ）、及び／または状態、疾患もしくは障害にかかるリスクを予防もしくは低減することを目的として、患者が苦しんでいる所与の状態に対する、ペプチドまたは組成物の投与などの全範囲の治療を含むことが意図されており、治癒的療法、予防的または防止的療法、及び改善または緩和療法を等しく指し、「予防すること」または「予防」とは、状態、疾患または障害の発症を妨げる目的で患者の管理及びケアを指すものと理解され、症状または合併症の発病のリスクを予防または低減するための活性化合物の投与を含む。「緩和」という用語及びその変形は、本明細書で使用される場合、本発明の組成物を投与しない場合と比較して、生理学的状態または症状の程度及び／または望ましくない症状が減少すること、及び／または進行の時間が緩和されること、または延長されることを意味する。

【0024】

「個体」という用語は、脊椎動物、哺乳動物種の特定のメンバー、好ましくは、ヒトを含む霊長類を指す。本明細書で使用される場合、「対象」及び「個体」は交換可能に使用され得る。しかしながら、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ及びブタなどの動物の治療もまた、本発明の範囲内である。

【0025】

「それを必要とする個体」とは、治療から恩恵を受ける可能性のある個体を指す。一実施形態では、それを必要とする該個体は、疾患を有する個体であり、該疾患は、骨障害であり得る。

【0026】

「治療効果」または「療法効果」は、「治療すること」及び「治療」という用語の定義を構成する基準によって測定されるように、治療されている状態に変化がある場合に現れる。少なくとも５％の改善、好ましくは１０％の改善、より好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、例えば少なくとも７５％の改善、最も好ましくは少なくとも１００％の改善がある場合、治療されている状態に「変化」がある。この変化は、生物活性剤での、または本発明の医薬組成物と組み合わせた生物活性剤での治療を伴う及び伴わない個体における治療された状態の重症度における改善に、または個体集団における改善された状態の頻度の相違に基づいてもよい。

【0027】

本発明による治療は、予防的、改善的、及び／または治癒的であり得る。

【0028】

「生物活性剤」の「薬理学的に有効な量」、「医薬的に有効な量」、または「生理学的に有効な量」とは、本明細書に記載の医薬組成物が投与された場合に予想される生理学的応答を与えるように、治療される個体の血流中または作用部位（例えば、肺、胃系、結腸直腸系、前立腺等）で、所望のレベルの活性剤を提供するのに必要である、かかる組成物中に存在する生物活性剤の量である。

【0029】

本明細書で使用される「同時投与すること」または「同時投与」は、１つ以上のアゴニストと最先端の医薬組成物との投与を指す。この少なくとも２つの成分は、別々に、連続して、または同時に投与することができる。

【0030】

本明細書で使用される「Ｎ末端領域」とは、本開示のペプチド二重アゴニストの１～１５位のアミノ酸残基を指す。

【0031】

ＧＩＰは、胃抑制ペプチド（またはポリペプチド）としても知られるグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドを指す。本明細書で使用される場合、ｈＧＩＰという略語は、ヒトＧＩＰ（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ０９６８１）である。ＧＩＰは、１５３アミノ酸のプロタンパク質に由来し、生物学的に活性な４２アミノ酸ペプチド（５２～９３位）として循環している。ＧＩＰは、胃腸管の十二指腸及び空腸の粘膜のＫ細胞によって合成される。

【0032】

生理学的条件下では、４２アミノ酸のホルモンであるＧＩＰは、酵素ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４）によって分解され、ＤＰＰ－４はＧＩＰ分子の３位を切断してＧＩＰ３－４２を生じる。ＧＩＰ１－３０は、翻訳後プロセシングの結果として生成される。ＧＩＰ１－３０がヒトの循環中に分泌されると、ＤＰＰ－４が触媒する切断によりＧＩＰ３－３０がもたらされる。

【0033】

ｈＧＩＰの配列は、
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号５６）である。

【0034】

ＧＩＰＲ（またはＧＩＰ受容体）は、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体（複数可）を指す。これらの７回膜貫通タンパク質は、少なくとも膵臓のベータ細胞上で見出される。本明細書で使用される場合、ｈＧＩＰＲという略語は、ヒトＧＩＰＲ（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ４８５４６）である。

【0035】

ＧＩＰのいくつかの生理学的影響が特定されている。ＧＩＰは、栄養素摂取後に腸内分泌Ｋ細胞から分泌され、インスリン分泌を誘導する。グルコースを静脈内投与した場合より経口投与した場合、分泌されるインスリンの量が多い。ＧＩＰはまた、脂肪細胞におけるリポタンパク質リパーゼ活性の刺激を介して脂肪酸代謝に顕著な影響を及ぼすと考えられている。ＧＩＰは、最近、骨リモデリングの主要なプレーヤーとして注目されており、ＧＩＰ受容体の欠損は、骨質の劇的な低下及びその後の骨折リスクの増加と関連している。

【0036】

グルカゴン様ペプチド－２（ＧＬＰ－２）は、関連するグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）及びグルカゴン自体も遊離させるプロセスにおけるプログルカゴンの特定の翻訳後タンパク質分解切断によって創出される、ヒトにおける３３アミノ酸のペプチドである。ＧＬＰ－２は、腸内分泌Ｌ細胞によって産生され、中枢神経系の様々なニューロンによって産生される。腸ＧＬＰ－２は、栄養素摂取時にＧＬＰ－１とともに同時分泌される。外部投与された場合、ＧＬＰ－２は、ヒト及びげっ歯類において、腸の成長、腸機能の増強、骨分解の低減及び神経保護を含む多くの効果をもたらす。ＧＬＰ－２及び関連類似体は、短腸症候群、クローン病、骨粗鬆症の治療薬として、及び癌化学療法中の補助療法として潜在的可能性を有する。

【0037】

ｈＧＬＰ－２の配列は、
ＨＡＤＧＳＦＳＤＥＭＮＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ（配列番号５７）である。

【0038】

ＧＬＰ－２受容体（ＧＬＰ－２Ｒ）は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーメンバーである。ＧＬＰ－２Ｒは腸で発現し、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）及びＧＬＰ－１の受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）と密接に関連している。本明細書で使用される場合、ｈＧＬＰ－２Ｒという略語は、ヒトＧＬＰ－２Ｒ（例えば、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｏ９５８３８）である。本明細書で使用される場合、ｈＧＬＰ－２という略語は、ヒトＧＬＰ－２（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号なし）である。本明細書で使用される場合、ｈＧＬＰ－１Ｒという略語は、ヒトＧＬＰ－１Ｒ（ＧＬＰ－１受容体）（例えば、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ４３２２０）である。

【0039】

ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒペプチド二重アゴニスト
本発明者らは、ペプチドが、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒのアゴニスト、すなわち、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒの二重アゴニストである、新規のＧＩＰ及びＧＬＰ－２ペプチドアナログを設計している。ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒの二重アゴニストとは、ペプチドが少なくともＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒに結合する、及び／または少なくともＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒを活性化することを意味する。これにより、それらは様々な治療用途で有用になる可能性がある。

【0040】

これらのペプチドは、ＧＩＰペプチド（配列番号５６）及びＧＬＰ－２ペプチド（配列番号５７）に由来するアミノ酸／アミノ酸ストレッチを組み合わせることによって設計される。これらのアミノ酸は、好ましくは、受容体結合、受容体アフィニティ、受容体活性のうちの１つ以上に関与し、及び／またはそうでなければペプチドのアゴニスト活性に関連する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、ＧＩＰペプチド（配列番号５６）及びＧＬＰ－２ペプチド（配列番号５７）のいずれにも由来しないが、本開示の該ペプチドを、ＧＩＰペプチド（配列番号５６）及びＧＬＰ－２ペプチド（配列番号５７）のみに由来する残基を含むペプチド二重アゴニストと比較して、より安定であり及び／またはより強力であり、及び／またはより選択的にし得るアミノ酸残基を含むよう設計される。

【0041】

配列
ＨＸ_２Ｘ_３ＧＸ_５ＦＸ_７Ｘ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６ＬＡＡＸ_２０ＤＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８ＴＫＸ_３１Ｘ_３２Ｘ_３３－Ｚ（配列番号６６）
であって、式中、
Ｘ_２は、Ａ、Ｋ、またはＡｉｂであり、
Ｘ_３は、Ｄ、Ｋ、またはＥであり、
Ｘ_５は、Ｔ、Ｋ、またはＳであり、
Ｘ_７は、ＫまたはＩであり、
Ｘ_８は、ＫまたはＳであり、
Ｘ_９は、ＤまたはＫであり、
Ｘ_１０は、ＹまたはＫであり、
Ｘ_１１は、Ｓ、Ｋ、またはＮであり、
Ｘ_１２は、ＫまたはＴであり、
Ｘ_１３は、Ａ、Ａｉｂ、Ｋ、またはＩであり、
Ｘ_１４は、ＬまたはＫであり、
Ｘ_１５は、Ｋ、Ｄ、またはＥであり、
Ｘ_１６は、Ｅ、Ｌ、Ａｉｂ、Ｋ、Ａ、Ｎであり、
Ｘ_２０は、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２４は、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８は、Ｑ、Ｅ、またはＡであり、
Ｘ_３１は、Ｉ、Ｇ、または省略されており、
Ｘ_３２は、Ｔ、Ｋ、または省略されており、
Ｘ_３３は、Ｋ、Ｇ、Ｄまたは省略されており、
式中、Ｚは、ＧＩＰ（３４－４２）（ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、配列番号５８）の１つ以上のアミノ酸残基を含むペプチドであり、
該ペプチドは、配列番号６６の１～１５位のいずれか１つで１つ以上のアミノ酸残基に少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
該ペプチドは、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストである、
該配列を含むかまたは該配列からなる、ペプチド二重アゴニストを提供することが一態様である。

【0042】

配列
ＨＸ_２Ｘ_３ＧＸ_５ＦＸ_７Ｘ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６ＬＡＡＸ_２０ＤＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８ＴＫＸ_３１Ｘ_３２Ｘ_３３－Ｚ（配列番号６８）
であって、式中、
Ｘ_２は、Ａｉｂであり、
Ｘ_３は、Ｄ、Ｋ、またはＥであり、
Ｘ_５は、Ｔ、Ｋ、またはＳであり、
Ｘ_７は、ＫまたはＩであり、
Ｘ_８は、ＫまたはＳであり、
Ｘ_９は、ＤまたはＫであり、
Ｘ_１０は、ＹまたはＫであり、
Ｘ_１１は、Ｓ、Ｋ、またはＮであり、
Ｘ_１２は、ＫまたはＴであり、
Ｘ_１３は、Ａ、Ａｉｂ、Ｋ、またはＩであり、
Ｘ_１４は、ＬまたはＫであり、
Ｘ_１５は、Ｋ、Ｄ、またはＥであり、
Ｘ_１６は、Ｅ、Ｌ、Ａｉｂ、Ｋ、Ａ、Ｎであり、
Ｘ_２０は、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２４は、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８は、Ｑ、Ｅ、またはＡであり、
Ｘ_３１は、Ｉ、Ｇ、または省略されており、
Ｘ_３２は、Ｔ、Ｋ、または省略されており、
Ｘ_３３は、Ｋ、Ｇ、Ｄまたは省略されており、
式中、Ｚは、ＧＩＰ（３４－４２）（ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、配列番号５８）の１つ以上のアミノ酸残基を含むペプチドであり、
該ペプチドは、配列番号６８のＮ末端に、及び／または１～１５位のいずれか１つの１つ以上のリジン残基に、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
該ペプチドは、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストである、
該配列を含むかまたは該配列からなる、ペプチド二重アゴニストを提供することが一態様である。

【0043】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、
ＨＸ_２Ｘ_３ＧＸ_５ＦＩＸ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３ＬＸ_１５Ｘ_１６ＬＡＡＸ_２０ＤＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８ＴＫＸ_３１Ｘ_３２Ｘ_３３－Ｚ（配列番号６９）のアミノ酸配列を有し、
式中、
Ｘ_２は、Ａｉｂであり、
Ｘ_３は、ＤまたはＥであり、
Ｘ_５は、Ｔ、Ｋ、またはＳであり、
Ｘ_８は、ＫまたはＳであり、
Ｘ_９は、ＤまたはＫであり、
Ｘ_１０は、ＹまたはＫであり、
Ｘ_１１は、ＳまたはＫであり、
Ｘ_１２は、ＫまたはＴであり、
Ｘ_１３は、ＡｉｂまたはＩであり、
Ｘ_１５は、ＤまたはＥであり、
Ｘ_１６は、Ｅ、Ｌ、Ａｉｂ、Ｋ、Ａ、Ｎであり、
Ｘ_２０は、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２４は、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８は、Ｑ、Ｅ、またはＡであり、
Ｘ_３１は、Ｉ、Ｇ、または省略されており、
Ｘ_３２は、Ｔ、または省略されており、
Ｘ_３３は、Ｋ、Ｇ、Ｄまたは省略されている。

【0044】

配列番号６６、６７、６８、及び６９における番号付けは、該配列におけるアミノ酸残基の番号付けに対応する。例えば、Ｈは該配列番号６６及び６７の１位の残基であり、Ｘ_２は２位の残基であり、Ｘ_３は３位の残基であり、Ｇは４位の残基であり、Ｘ_５は５位の残基であり、Ｆは６位の残基であり、Ｘ_７は７位の残基であり、Ｘ_８は８位の残基であり、Ｘ_９は９位の残基であり、Ｘ_１０は１０位の残基であり、Ｘ_１１は１１位の残基であり、Ｘ_１２は１２位の残基であり、Ｘ_１３は１３位の残基であり、Ｘ_１４は１４位の残基であり、Ｘ_１５は１５位の残基であり、Ｘ_１６は１６位の残基であり、Ｌは１７位の残基であり、Ａは１８位の残基であり、Ａは１９位の残基であり、Ｘ_２０は２０位の残基であり、Ｄは２１位の残基であり、Ｆは２２位の残基であり、Ｉは２３位の残基であり、Ｘ_２４は２４位の残基であり、Ｗは２５位の残基であり、Ｌは２６位の残基であり、Ｉは２７位の残基であり、Ｘ_２８は２８位の残基であり、Ｔは２９位の残基であり、Ｋは３０位の残基であり、Ｘ_３１は３１位の残基であり、Ｘ_３２は３２位の残基であり、Ｘ_３３は３３位の残基である。

【0045】

同様に、Ｚは、残基１～３３の連続として番号付けされるペプチドであり、したがって、ＧＩＰ（３４－４２）（ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、配列番号５８）の１つ以上のアミノ酸残基は、例えば、Ｎは３４位であり、Ｄは３５位であり、Ｗは３６位であり、Ｋは３７位であり、Ｈは３８位であり、Ｎは３９位であり、Ｉは４０位であり、Ｔは４１位であり、Ｑは４２位であるように番号付けされる。

【0046】

しかしながら、一実施形態では、Ｚは、１つのアミノ酸残基のみからなり得、その場合、該アミノ酸残基は、例えば、該アミノ酸残基がＮでない場合でも、３４位である。例えば、一実施形態では、Ｚは１つのＫのみからなり、その場合、該Ｋは３４位である。

【0047】

一実施形態では、本開示は、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９、あるいはその機能的バリアント、またはその機能的断片を含む、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒのペプチド二重アゴニストに関する。

【0048】

配列番号６６はまた、
Ｈ（Ａ／Ｋ／Ａｉｂ）（Ｄ／Ｋ／Ｅ）Ｇ（Ｔ／Ｋ／Ｓ）Ｆ（Ｋ／Ｉ）（Ｋ／Ｓ）（Ｄ／Ｋ）（Ｙ／Ｋ）（Ｓ／Ｋ／Ｎ）（Ｋ／Ｔ）（Ａ／Ａｉｂ／Ｉ／Ｋ）（Ｌ／Ｋ）（Ｋ／Ｄ／Ｅ）（Ｅ／Ｌ／Ａｉｂ／Ｋ／Ａ／Ｎ）ＬＡＡ（Ｒ／Ｋ）ＤＦＩ（Ｎ／Ｅ）ＷＬＩ（Ｑ／Ｅ／Ａ）ＴＫ（Ｉ／Ｇ／省略）（Ｔ／Ｇ／省略）（Ｋ／Ｇ／Ｄ／省略）－Ｚと記載され得るか、あるいはその機能的バリアント、またはその機能的断片であってもよい。

【0049】

ＧＩＰＲのアゴニスト及びＧＬＰ－２Ｒのアゴニストである該ペプチド二重アゴニストは、ペプチド二重アゴニストがＧＩＰＲのアゴニスト及びＧＬＰ－２Ｒのアゴニストにあることを意味する。これは、ペプチド二重アゴニストがさらなる受容体に結合し得る及び／または活性化し得ることを排除しない。しかしながら、本開示のペプチド二重アゴニストは、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒを選択的に活性化するように、特にＧＬＰ－１Ｒをほとんどまたは全く活性化しないように設計されている。

【0050】

実際、本発明者らは、本開示のペプチド二重アゴニストのＮ末端領域、例えば、配列番号６６、６７、６８、または６９のペプチドの１～１５位のアミノ酸残基のいずれかでの脂肪酸の結合が、ＧＬＰ－１Ｒに結合し、及び／または活性化する能力をほとんどまたは全くもたない該ペプチドを生じることを見出している。

【0051】

本明細書全体で使用されるＧＩＰＲ、ＧＬＰ－２Ｒ、及びＧＬＰ－１Ｒへの言及は、ｈＧＩＰＲ、ｈＧＬＰ－２Ｒ、及びｈＧＬＰ－１Ｒで置き換えることができる。

【0052】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは以下を含む：
ａ．Ｎ末端におけるｈＧＬＰ－２（配列番号５７）及び／またはｈＧＩＰ（配列番号５６）由来のアミノ酸、
ｂ．主にｈＧＩＰ（配列番号５６）に由来するアミノ酸の中心／Ｎ末端ストレッチ、
ｃ．主にｈＧＬＰ－２（配列番号５７）に由来するアミノ酸の中心／Ｃ末端ストレッチ、及び
ｄ．場合により、Ｃ末端での主にｈＧＩＰ（配列番号５６）に由来するアミノ酸。

【0053】

一実施形態では、１２～２０位または１２～３０位のアミノ酸は、主にｈＧＬＰ－２（配列番号５７）に由来する。

【0054】

一実施形態では、５～１１位または７～１１位のアミノ酸は、主にｈＧＩＰ（配列番号５６）に由来する。

【0055】

一実施形態では、アミノ酸が「主に～に由来する」と定義される場合、これは、アミノ酸の少なくとも５０％が当該ペプチドに由来することを意味し、例えば、少なくとも５５％、例えば、少なくとも６０％、例えば、少なくとも６５％、例えば、少なくとも７０％、例えば、少なくとも７５％、例えば、少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％、例えば、１００％が、当該ペプチド由来（すなわち、ｈＧＩＰ由来またはｈＧＬＰ－２由来）であることを意味する。

【0056】

一実施形態では、アミノ酸が「主に～に由来する」と定義される場合、これは、アミノ酸の５０～５５％が当該ペプチドに由来することを意味し、例えば、５５～６０％、例えば、６０～６５％、例えば、６５～７０％、例えば、７０～７５％、例えば、７５～８０％、例えば、８０～８５％、例えば、８５～９０％、例えば、９０～９５％、例えば、９５～１００％が、当該ペプチド由来（すなわち、ｈＧＩＰ由来またはｈＧＬＰ－２由来）であることを意味する。

【0057】

アミノ酸がｈＧＩＰまたはｈＧＬＰ－２に由来する場合、これは、ペプチド二重アゴニストのある特定の位のアミノ酸が、ｈＧＩＰまたはｈＧＬＰ－２の同じ位のアミノ酸に対応することを意味する。例えば、１位のアミノ酸がＧＩＰに由来するものである場合、これは、アミノ酸が「Ｙ」であることを意味する。１位のアミノ酸がＧＬＰ－２由来である場合、これは、アミノ酸が「Ｈ」であることを意味する。

【0058】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、２０～４３個の連続するアミノ酸、例えば、２０～２２個のアミノ酸、例えば、２２～２４個のアミノ酸、例えば、２４～２６個のアミノ酸、例えば、２６～２８個のアミノ酸、例えば、２８～３０個のアミノ酸、例えば、３０～３２個のアミノ酸、例えば、３２～３４個のアミノ酸、例えば、３４～３６個のアミノ酸、例えば、３６～３８個のアミノ酸、例えば、３８～４０個のアミノ酸、例えば、４０～４２個、例えば、３８～４３個の本明細書で定義される連続するアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0059】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、２０～４３個の連続するアミノ酸、例えば、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３個の連続するアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0060】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、２０～３３個の連続するアミノ酸、例えば２０～２１、例えば２１～２２、例えば２２～２３、例えば２３～２４、例えば２４～２５、例えば２５～２６、例えば２６～２７、例えば２７～２８、例えば２８～２９、例えば２９～３０、例えば３０～３１、例えば３１～３２、例えば３２～３３、例えば３３～３４、例えば３４～３５、例えば３５～３６、例えば３６～３７、例えば３７～３８、例えば３８～３９、例えば３９～４０、例えば４０～４１、例えば４１～４２、例えば４２～４３個の連続するアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0061】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、３０個の連続するアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0062】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、３２個の連続するアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0063】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、３３個の連続するアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0064】

好ましくは、一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、少なくとも３３個の連続するアミノ酸を含むか、またはそれからなるが、さらに短いペプチド配列も使用され得る。

【0065】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、４２個の連続するアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0066】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、４３個の連続するアミノ酸を含むか、またはそれからなる。

【0067】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、配列番号６６、６７、６８、または６９の２～１５位のいずれか１つに少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾される。

【0068】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、式中、
Ｘ_２は、ＫまたはＡｉｂであり、
Ｘ_３は、ＤまたはＥであり、
Ｘ_５は、ＴまたはＫであり、
Ｘ_７は、Ｉであり、
Ｘ_１１は、ＳまたはＫであり、
Ｘ_１３は、ＡｉｂまたはＩであり、
Ｘ_１５は、ＤまたはＥであり、
Ｘ_１６は、Ｅ、Ｌ、Ａｉｂ、Ｋ、Ａ、Ｎであり、
Ｘ_２４は、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８は、Ｑ、Ｅ、またはＡであり、
Ｘ_３１は、Ｉ、Ｇ、または省略されており、
Ｘ_３２は、Ｔまたは省略されている。

【0069】

以下の配列を含むかまたはそれからなるペプチド二重アゴニストを提供することもまた一態様である。
ＨＸ_２Ｘ_３ＧＸ_５ＦＩＸ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３ＬＸ_１５Ｘ_１６ＬＡＡＸ_２０ＤＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８ＴＫＸ_３１Ｘ_３２Ｘ_３３－Ｚ（配列番号６７）、
式中、
Ｘ_２は、ＫまたはＡｉｂであり、
Ｘ_３は、ＤまたはＥであり、
Ｘ_５は、Ｔ、Ｋ、またはＳであり、
Ｘ_８は、ＫまたはＳであり、
Ｘ_９は、ＤまたはＫであり、
Ｘ_１０は、ＹまたはＫであり、
Ｘ_１１は、ＳまたはＫであり、
Ｘ_１２は、ＫまたはＴであり、
Ｘ_１３は、ＡｉｂまたはＩであり、
Ｘ_１５は、ＤまたはＥであり、
Ｘ_１６は、Ｅ、Ｌ、Ａｉｂ、Ｋ、Ａ、Ｎであり、
Ｘ_２０は、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２４は、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８は、Ｑ、Ｅ、またはＡであり、
Ｘ_３１は、Ｉ、Ｇ、または省略されており、
Ｘ_３２は、Ｔまたは省略されており、
Ｘ_３３は、Ｋ、Ｇ、Ｄまたは省略されており、
式中、Ｚは、ＧＩＰ（３４－４２）（ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、配列番号５８）の１つ以上のアミノ酸残基を含むペプチドであり、
該ペプチドは、配列番号６７の１～１５位のいずれか１つで１つ以上のアミノ酸残基に少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
該ペプチドは、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストである。

【0070】

したがって、一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６７を含むかまたはそれからなり、これはまた、
Ｈ（Ｋ／Ａｉｂ）（Ｄ／Ｅ）Ｇ（Ｔ／Ｋ／Ｓ）ＦＩ（Ｋ／Ｓ）（Ｄ／Ｋ）（Ｙ／Ｋ）（Ｓ／Ｋ）（Ｋ／Ｔ）（Ａｉｂ／Ｉ）Ｌ（Ｄ／Ｅ）（Ｅ／Ｌ／Ａｉｂ／Ｋ／Ａ／Ｎ）ＬＡＡ（Ｒ／Ｋ）ＤＦＩ（Ｎ／Ｅ）ＷＬＩ（Ｑ／Ｅ／Ａ）ＴＫ（Ｉ／Ｇ／省略）（Ｔ／省略）（Ｋ／Ｇ／Ｄ／省略）－Ｚと記載され得るか、あるいはその機能的バリアント、またはその機能的断片であってもよい。

【0071】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９を含むか、またはそれからなり、式中、
Ｘ_３はＤであり、
Ｘ_７はＩであり、
Ｘ_１５はＤであり、
Ｘ_３１はＩであり、
Ｘ_３２はＴである。

【0072】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる（式中、Ｘ_２は、２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）である）。したがって、一実施形態では、ｈＧＩＰ、ｈＧＬＰ－２、またはｈＧＬＰ－１の２位のアラニンは、２－アミノイソ酪酸で置換されている。２位でのＡｉｂの存在により、二重アゴニストペプチドがＤＰＰ－ＩＶ切断から保護される。さらに、２位でのＡｉｂの存在はまた、効力も改善し得る。

【0073】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる（式中、Ｘ_１３はＡｉｂである）。したがって、一実施形態では、ｈＧＩＰの１３位のアラニン、またはｈＧＬＰ－２の１３位のイソロイシンが、２－アミノイソ酪酸で置換される。１３位でのＡｉｂの存在は、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒのうちの少なくとも１つに対する効力を増加させる。

【0074】

一般に、１つ以上のＡｉｂ残基の存在により、本開示のペプチド二重アゴニストの３Ｄ構造がより剛性になり、これにより、ＧＩＰＲ及び／またはＧＬＰ－２Ｒに対する効力及び選択性が改善され得る。

【0075】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる（式中、Ｘ_１６は、Ａ、Ａｉｂ、Ｌ、Ｅである）。したがって、一実施形態では、ＧＬＰ－２の１６位のアスパラギン（Ｎ）はＡ、Ａｉｂ、ＬまたはＥのいずれかで置換される。ＮをＡ、Ａｉｂ、ＬまたはＥのいずれかで置換することにより、本開示のペプチド二重アゴニストの物理的安定性が改善されることが見出される。

【0076】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる（式中、Ｘ_２０はＫである）。

【0077】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、ここで、ｈＧＩＰ及び／またはｈＧＬＰ－２の１つ以上のアスパラギン（Ｎ）及び／またはグルタミン（Ｑ）残基が置換され、例えば、ｈＧＬＰ－２の残基Ｎ１６、ｈＧＩＰ及びｈＧＬＰ－２のＮ２４、ならびにＧＬＰ－２のＱ２８のいずれか１つが置換される。これらの残基は、例えば、Ａ、Ａｉｂ、Ｌ、ＥまたはＫ、例えば、Ｅ、ＡまたはＫ、例えば、ＥまたはＡで置換されてもよい。

【0078】

したがって、一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる（式中、Ｘ_２はＡｉｂであり、Ｘ_１３はＡｉｂである）。

【0079】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる（式中、Ｘ_２はＡｉｂであり、Ｘ_１１はＫである）。

【0080】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる（式中、Ｘ_２はＡｉｂであり、Ｘ_５はＫであり、Ｘ_１３はＡｉｂである）。

【0081】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる（式中、Ｘ_２はＡｉｂであり、Ｘ_１１はＫであり、Ｘ_１３はＡｉｂである）。

【0082】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる（式中、Ｘ_２はＡｉｂであり、Ｘ_１１はＫであり、Ｘ_２４はＥである）。

【0083】

一実施形態では、Ｘ_３１Ｘ_３２Ｘ_３３は、ＩＴＤ、ＧＫＫ、ＧＴＤ、ＩＫＤ、及びＩＴＫからなる群から選択される。一実施形態では、Ｘ_３１Ｘ_３２Ｘ_３３は、ＩＴＤである。一実施形態では、Ｘ_３１Ｘ_３２Ｘ_３３は、ＧＫＫである。

【0084】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、式中、Ｚは、ＮＤ、ＮＤＷ、ＫＤＷ、ＮＤＷ、ＮＤＫ、ＮＤＷＫ、ＮＤＷＫＨ、ＮＤＷＫＨＮ、ＮＤＷＫＨＮＩ、ＮＤＷＫＨＮＩＴ、ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、及びＡＥＷＫＨＡＩＴＱまたは１つのアミノ酸置換を含むバリアントからなる群より選択される。

【0085】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる（式中、Ｚは短いアミノ酸配列であり、例えばＺはＫである）。

【0086】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、式中、Ｚは長いアミノ酸配列であり、例えばＺは、
ＡＥＷＫＨＡＩＴＱ（配列番号６５）及び
ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号６４）からなる群より選択される。

【0087】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、
化合物番号９、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１０、配列番号９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＫＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１１、配列番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１２、配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＫＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１３、配列番号１２
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＫＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１４、配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号２４、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２５、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２６、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２７、配列番号２２
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２８、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２９、配列番号２３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３０、配列番号２５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ、
化合物番号３１、配列番号２６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ、
化合物番号３２、配列番号２７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ、
化合物番号３３、配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３４、配列番号２４
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３５、配列番号２９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＫＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３６、配列番号３０
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＫＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３７、配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号３８、配列番号３２
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号５４、配列番号４６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＧＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号１、配列番号１
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ、
化合物番号２、配列番号２
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ、
化合物番号４５、配列番号３８ ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３、配列番号３
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４６、配列番号３９ ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＬＡＱＫＩＴＫ、
化合物番号４、配列番号１
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ、
化合物番号５、配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号６、配列番号５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号７、配列番号６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号８、配列番号７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴ、
化合物番号１５、配列番号１４
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４８、配列番号４１
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＥＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４９、配列番号４２
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＡＥＷＫＨＡＩＴＱ、
化合物番号５０、配列番号４３
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号５１、配列番号４４
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号５２、配列番号４５
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＡＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号５３、配列番号３３
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号１６、配列番号１５
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡｉｂＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号１７、配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１９、配列番号１６
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２０、配列番号１７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２１、配列番号１８
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２２、配列番号１９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２３、配列番号２０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ、
化合物番号３９、配列番号３３
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４０、配列番号３４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４１、配列番号３５
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４２、配列番号３６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４３、配列番号３７
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、及び
化合物番号４４、配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
またはその機能的バリアント、またはその機能的断片からなる群より選択され、例えば、該機能的バリアントは、上記のアミノ酸配列のいずれか１つと比較して１つ、２つ、または３つの個々のアミノ酸置換を含む。

【0088】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、
配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＫＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１６
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３５
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号４４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、及び
配列番号２６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ、
またはその機能的バリアント、またはその機能的断片からなる群より選択され、例えば、該機能的バリアントは、上記のアミノ酸配列のいずれか１つと比較して１つ、２つ、または３つの個々のアミノ酸置換を含む。

【0089】

一態様では、本開示は、
配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－ＫＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦ－ＫＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＫＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１２
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＫＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－ＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２２
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧ－ＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ、
配列番号２６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ、
配列番号２７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ、
配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２４
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－ＫＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号３０
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－ＫＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３２
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号４６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＧＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴ、
配列番号４４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１６
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１８
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ、
配列番号３４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３５
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３７
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、及び
配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ
またはその機能的バリアントからなる群より選択されるアミノ酸を含むかまたはそれからなるペプチド二重アゴニストに関し、該機能的バリアントが１～３個の個々のアミノ酸置換を含み、但し、該機能的バリアントの２位のアミノ酸残基がＡｉｂであり、
該機能的バリアントの６位のアミノ酸残基が、フェニルアラニン（Ｆ）であり、
該機能的バリアントの２２位のアミノ酸残基が、フェニルアラニン（Ｆ）であり、
該機能的バリアントの２５位のアミノ酸残基がトリプトファン（Ｗ）であり、
該機能的バリアントの２６位のアミノ酸残基がロイシン（Ｌ）であり、
該ペプチドは、上記配列のいずれか１つの１～１５位のいずれか１つで１つ以上のアミノ酸残基に少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
該ペプチドは、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストである。

【0090】

一態様では、本開示は、
配列番号１
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ
配列番号２
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ
配列番号３８
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ
配列番号３
（Ｃ１０）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
配列番号３９
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＬＡＱＫＩＴＫ
配列番号１
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ
配列番号４
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
配列番号５
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
配列番号６
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
配列番号７
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴ－ＯＨ
配列番号１４
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
配列番号４１
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＥＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
配列番号４２
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＡＥＷＫＨＡＩＴＱ
配列番号４３
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
配列番号４４
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
配列番号４５
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＡＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
配列番号３３
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
配列番号１５
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡｉｂＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
配列番号４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
配列番号４
（Ｃ１０－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
配列番号１６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
配列番号１７
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
配列番号１８
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
配列番号１９
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
配列番号２０
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ－ＯＨ
配列番号３３
（Ｃ１６－二酸）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
配列番号３４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
配列番号３５
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
配列番号３６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
配列番号３７
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、及び
配列番号４
（Ｃ１０）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
またはその機能的バリアントからなる群より選択されるアミノ酸を含むかまたはそれからなるペプチド二重アゴニストに関し、該機能的バリアントが１～３個の個々のアミノ酸置換を含み、但し、該機能的バリアントの２位のアミノ酸残基がＡｉｂであり、
該機能的バリアントの６位のアミノ酸残基が、フェニルアラニン（Ｆ）であり、
該機能的バリアントの２２位のアミノ酸残基が、フェニルアラニン（Ｆ）であり、
該機能的バリアントの２５位のアミノ酸残基がトリプトファン（Ｗ）であり、
該機能的バリアントの２６位のアミノ酸残基がロイシン（Ｌ）であり、
該ペプチドは、記載されるアミノ酸配列のいずれか１つの１位に少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
該ペプチドは、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストである。

【0091】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、Ｃ末端アミド化（－ＮＨ_２）されている。

【0092】

本開示のペプチド二重アゴニストの一実施形態では、ペプチドのＣ末端は、カルボン酸である。

【0093】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、Ｎ末端アセチル化（ＣＯＣＨ_３）されている。

【0094】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、化合物番号２４ Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号２１）、あるいはその機能的バリアントまたは機能的断片である。このペプチド二重アゴニストは、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－１Ｒに対して特に強力かつ選択的である。

【0095】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、化合物番号２５ Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６二酸）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号２１）、あるいはその機能的バリアントまたは機能的断片である。このペプチド二重アゴニストは、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－１Ｒに対して特に強力かつ選択的である。

【0096】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、化合物番号３１ Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号２６）、あるいはその機能的バリアントまたは機能的断片である。このペプチド二重アゴニストは、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－１Ｒに対して特に強力かつ選択的である。

【0097】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、化合物番号３３ Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ（配列番号２８）、あるいはその機能的バリアントまたは機能的断片である。このペプチド二重アゴニストは、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－１Ｒに対して特に強力かつ選択的である。

【0098】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、化合物番号３７ Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号３１）、あるいはその機能的バリアントまたは機能的断片である。このペプチド二重アゴニストは、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－１Ｒに対して特に強力かつ選択的である。

【0099】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、化合物番号４０（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ（配列番号３４）、あるいはその機能的バリアントまたは機能的断片である。このペプチド二重アゴニストは、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－１Ｒに対して特に強力かつ選択的である。

【0100】

配列を含むかまたは配列からなるペプチドは、ペプチドが、配列を含むか、配列からなるか、または少なくとも完全な配列を含み得ることを意味する。配列Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号３４）を含むなどのペプチド配列を含むペプチドは、ペプチドがペプチド配列Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号３４）のすべてを含むことを意味する。しかしながら、これは、追加の成分またはアミノ酸の存在を排除するものではない。

【0101】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストの機能的バリアントは、該ペプチド二重アゴニストに対して、少なくとも６０％の配列同一性、例えば、少なくとも７０％の配列同一性、例えば、少なくとも７５％の配列同一性、例えば、少なくとも８０％の配列同一性、例えば、少なくとも８５％の配列同一性、例えば、少なくとも９０％の配列同一性、例えば、少なくとも９５％の配列同一性、例えば、少なくとも９７％の配列同一性を有する。

【0102】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストの機能的バリアントは、該ペプチド二重アゴニストに対して、６０～６５％の配列同一性、例えば、６５～７０％の配列同一性、例えば、７０～７５％の配列同一性、例えば、７５～８０％の配列同一性、例えば、８０～８５％の配列同一性、例えば、８５～９０％の配列同一性、例えば、９０～９５％の配列同一性、例えば、９５～９９％の配列同一性、例えば、９９～１００％の配列同一性を有する。「同一性」及び「配列同一性」は、本明細書では交換可能に使用され得る。

【0103】

一実施形態では、機能的バリアントは、１つ以上のアミノ酸置換、例えば、１～８個のアミノ酸置換、例えば、１～２、２～３、３～４、４～５、５～６、６～７または７～８個のアミノ酸置換を含む。

【0104】

一実施形態では、機能的バリアントは、１つのアミノ酸置換、２つのアミノ酸置換、３つのアミノ酸置換、４つのアミノ酸置換、または５つのアミノ酸置換を含む。

【0105】

一実施形態では、該アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。一実施形態では、該機能的バリアントは、１つ以上の保存的アミノ酸置換を含む。

【0106】

保存的置換（または同義置換）は、側鎖が類似の生化学的特性を有し、したがってペプチドの機能に影響を及ぼさないアミノ酸の置換である。

【0107】

アミノ酸配列間の同一性は、ＢＬＯＳＵＭ ３０、ＢＬＯＳＵＭ ４０、ＢＬＯＳＵＭ ４５、ＢＬＯＳＵＭ ５０、ＢＬＯＳＵＭ ５５、ＢＬＯＳＵＭ ６０、ＢＬＯＳＵＭ ６２、ＢＬＯＳＵＭ ６５、ＢＬＯＳＵＭ ７０、ＢＬＯＳＵＭ ７５、ＢＬＯＳＵＭ ８０、ＢＬＯＳＵＭ ８５、またはＢＬＯＳＵＭ ９０などの周知のアルゴリズムを使用して、あるいは比較される２つのペプチド配列の対応する位置に存在する特定のアミノ酸の単純な比較により、計算され得る。相同性は、同一性／配列同一性の同義語として使用され得る。

【0108】

保存的置換は、バリアントが機能し続ける限り、本開示によるペプチドの任意の１つ以上の位に導入され得る。しかしながら、１つ以上の位で非保存的置換（非同義置換）を導入することも望ましい場合がある。

【0109】

本明細書で定義される任意のアミノ酸は、ＬまたはＤ配置であり得る。何も明記されていない場合、Ｌ異性体形態への言及が好ましくは意味される。

【0110】

標準的及び／または非標準的アミノ酸は、ペプチド結合によって（直鎖状ペプチド鎖を形成するために）連結され得るか、または非ペプチド結合によって（例えば、アミノ酸の可変側鎖を介して）連結され得る。好ましくは、本開示のアミノ酸は、ペプチド結合によって連結されている。

【0111】

「ペプチド」及び「単離ペプチド」という用語は、本明細書では交換可能に使用され得る。用語「バリアント」及び「機能的バリアント」は、本明細書では交換可能に使用され得る。「断片」及び「機能的断片」という用語は、本明細書では交換可能に使用され得る。本明細書で「ペプチド」に言及する場合、この用語は、ペプチド自体への言及と、本明細書で定義される使用のためのペプチドの両方への言及を包含する。

【0112】

一実施形態では、ペプチドは、非天然存在である。

【0113】

一実施形態では、ペプチドは合成である。

【0114】

一実施形態では、ペプチドは、単離ペプチドである。

【0115】

一実施形態では、ペプチドは、放射性標識または蛍光標識ペプチドなどの標識ペプチドである。

【0116】

別の実施形態では、本明細書で定義されるバリアントには、アルキルアミノ酸がアルキルアミノ酸と置換され、芳香族アミノ酸が芳香族アミノ酸と置換され、硫黄含有アミノ酸が硫黄アミノ酸と置換され、ヒドロキシ含有アミノ酸がヒドロキシ含有アミノ酸と置換され、酸性アミノ酸が酸性アミノ酸と置換され、塩基性アミノ酸が塩基性アミノ酸と置換され、及び／または二塩基性モノカルボン酸アミノ酸が二塩基性モノカルボン酸アミノ酸と置換される、配列が含まれる。

【0117】

ペプチドという用語はまた、当該技術分野において周知であるように、化学反応または酵素触媒反応によって導入される翻訳後修飾も包含する。これらには、１つ以上のアミノ酸残基のアセチル化、リン酸化、メチル化、グルコシル化、糖化、アミド化、ヒドロキシル化、脱イミノ化、脱アミド化、カルバミル化及び硫酸化、ならびにリソソームカテプシン、ならびにカルパイン、セクレターゼ、及びマトリックスメタロプロテイナーゼを含めた既知のプロテイナーゼによるタンパク質分解修飾が含まれる。

【0118】

また、ペプチドの機能的等価物は、ユビキチン化、標識化（例えば、放射性核種、種々の酵素など）、ペグ化（ポリエチレングリコールによる誘導体化）、またはオルニチンなどのヒトタンパク質では通常生じない（非タンパク質原性）アミノ酸の挿入（または化学合成による置換）などの化学修飾を含み得る。

【0119】

立体的に類似した化合物は、ペプチド構造の重要な部分を模倣するように組み立てられ得る。これは、当業者に既知のモデリング及び化学設計の技法によって達成され得る。例えば、エステル化及び他のアルキル化を使用して、例えば、ジ－アルギニンペプチド骨格のアミノ末端を修飾し、テトラペプチド構造を模倣させてもよい。そのような立体的に類似した構築物はすべて、本発明の範囲内に入ることが理解されるであろう。Ｎ末端及びＣ末端アルキル化及びエステル化を有するペプチドもまた、本発明に包含される。

【0120】

隣接ペプチド配列または連続ペプチド配列は、ペプチド結合によって直線的に連結されている連続アミノ酸の配列である。隣接アミノ酸配列及び連続アミノ酸配列は、本明細書では交換可能に使用される。

【0121】

少なくとも１つの脂肪酸分子の結合
本開示のペプチド二重アゴニストは、開示されるアミノ酸配列の１～１５位のいずれか１つでのアミノ酸残基での、少なくとも１つの脂肪酸分子の結合によって修飾されることを特徴とする。実際、開示されるアミノ酸配列のＮ末端領域、例えば、開示される配列の１～１５位のいずれか１つでの脂肪酸の結合は、ｈＧＬＰ－１Ｒを活性化する能力が低いか、またはその能力が全くなく、したがって「ｈＧＩＰＲ及びｈＧＬＰ－２Ｒの選択的ペプチド二重アゴニスト」と呼ばれる、ｈＧＩＰＲ及びｈＧＬＰ－２Ｒの二重ペプチドアゴニストを生じる。

【0122】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、開示されるアミノ酸配列の１位またはＮ末端で少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾される。

【0123】

一実施形態では、本開示によるペプチド二重アゴニストは、配列番号６６、６７、６８、または６９を含むか、またはそれからなり、式中、Ｘ_７はＩであり、該ペプチドは、配列番号６６、６７、６８または６９の１位、例えば配列番号６６、６７、６８または６９のＮ末端で１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾される。

【0124】

一実施形態では、本開示による脂肪酸分子は、リンカーまたはスペーサーを介してアミノ酸残基のアルファ－アミノ基に結合され、ここで、該アミノ酸残基は、Ｎ末端アミノ酸残基である。

【0125】

本開示のペプチド二重アゴニストは、開示されるアミノ酸配列の２～１５位のいずれか１つでのアミノ酸残基での、少なくとも１つの脂肪酸分子の結合によって修飾されることを特徴とする。

【0126】

本開示のペプチド二重アゴニストは、開示されるアミノ酸配列の２～１４位のいずれか１つでのアミノ酸残基での、少なくとも１つの脂肪酸分子の結合によって修飾されることを特徴とする。

【0127】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、配列番号６６、６７、６８、または６９の２～１５位のいずれか１つのリジン（Ｋ）で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾される。

【0128】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、本明細書に開示される配列番号６６、６７、６８、または６９、あるいはそれらのバリアントの２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、または１５位で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾される。

【0129】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、本明細書に開示される配列番号６６、６７、６８、または６９、あるいはそれらのバリアントの２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、または１２位で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾される。

【0130】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、本明細書に開示される配列番号６６、６７、６８、または６９、あるいはそれらのバリアントの２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位または１１位で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾される。

【0131】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、本明細書に開示される配列番号６６、６７、６８、または６９、あるいはそれらのバリアントの５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、または１５位で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾される。

【0132】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、本明細書に開示される配列番号６６、６７、６８、または６９、あるいはそれらのバリアントの５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、または１２位で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾される。

【0133】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、本明細書に開示される配列番号６６、６７、６８、または６９、あるいはそれらのバリアントの５、７、８、１１、１２、１５位のいずれか１つに少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾される。

【0134】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、本明細書に開示される配列番号６６、６７、６８、または６９、あるいはそれらのバリアントの５、７、８、１１位のいずれか１つに少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾される。

【0135】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、本明細書に開示される配列番号６６、６７、６８、または６９、あるいはそれらのバリアントの５、１１、１２位のいずれか１つに少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾される。

【0136】

開示されるペプチドのＮ末端領域で、例えば、１～１５位、例えば、Ｎ末端、または５、１１及び／または１２位での脂肪酸の結合が、ＧＬＰ－１Ｒの活性化を低減させることが見出された。代わりに、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒのペプチド二重アゴニストの１６～４３位等のＣ末端領域での脂肪酸の結合は、ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性の保持を引き起こす場合があり、ＧＬＰ－１Ｒに対する効力を増加させる場合もある。

【0137】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、アミノ酸配列、配列番号６６、６７、６８、または６９を含むか、またはそれからなり、式中、Ｘ_１３はＡｉｂであり、該ペプチドは、配列番号６６、６７、６８、または６９の５または１１位のいずれか１つで少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾される。

【0138】

本開示の一実施形態では、脂肪酸分子は、直鎖脂肪酸である。

【0139】

本開示の一実施形態では、該脂肪酸分子は、分岐状脂肪酸である。

【0140】

本開示の一実施形態では、該脂肪酸分子は、１つの脂肪酸を含むモノアシル脂肪酸分子である。

【0141】

本開示の一実施形態では、該脂肪酸分子は、ジアシル脂肪酸分子である。

【0142】

本開示の一実施形態では、該脂肪酸分子は、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＣＯ－（カプリル、Ｃ１０）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０ＣＯ－（ラウリル、Ｃ１２）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１２ＣＯ－（ミリストイル、Ｃ１４）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯ－（パルミトイル、Ｃ１６）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１６ＣＯ－（ステアリル、Ｃ１８）及びＣＨ_３（ＣＨ_２）_１８ＣＯ－（アラキジル、Ｃ２０）からなる群より選択されるアシル基を含む。

【0143】

本開示の一実施形態では、該脂肪酸分子は、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＣＯ－（デカノイル、Ｃ１０）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０ＣＯ－（ドデカノイル、Ｃ１２）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１２ＣＯ－（１－テトラデカノイル、Ｃ１４）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯ－（ヘキサデカノイル、Ｃ１６）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１５ＣＯ－（１５－カルボキシ－ペンタデカノイル、Ｃ１７）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１６ＣＯ－（オクタデカノイル、Ｃ１８）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１７ＣＯ－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル、Ｃ１９）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１８ＣＯ－（エイコサノイル、Ｃ２０）、及びＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１９ＣＯ－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル、Ｃ２１）からなる群より個々に選択される２つのアシル基を含む。

【0144】

一実施形態では、該脂肪酸分子は、Ｃ１６（パルミトイル）である。

【0145】

一実施形態では、該脂肪酸分子は、ＣＯＯＨ（ＣＨ_２）_８ＣＯ－（Ｃ１０二酸）、ＣＯＯＨ（ＣＨ_２）_１０ＣＯ－（Ｃ１２二酸）、ＣＯＯＨ（ＣＨ_２）_１２ＣＯ－（Ｃ１４二酸）、ＣＯＯＨ（ＣＨ_２）_１４ＣＯ－（Ｃ１６二酸）、ＣＯＯＨ（ＣＨ_２）_１６ＣＯ－（Ｃ１８二酸）、ＣＯＯＨ（ＣＨ_２）_１８ＣＯ－（Ｃ２０二酸）及びＣＯＯＨ（ＣＨ_２）_２０ＣＯ－（Ｃ２２二酸）からなる群より選択されるアシル基を含む。

【0146】

本開示の一実施形態では、該脂肪酸分子は、アミノ酸残基に直接、例えば、スペーサーまたはリンカーの存在なしで結合している。

【0147】

本開示の一実施形態では、該脂肪酸分子は、スペーサーまたはリンカーを介してアミノ酸残基に結合している。

【0148】

一実施形態では、スペーサーは、親水性リンカーである。一実施形態では、スペーサーは、非天然アミノ酸親水性リンカーである。

【0149】

一実施形態では、スペーサーは、個々のスペーサー部分のリピートである。一実施形態では、スペーサーは、同一のスペーサー部分のリピートである。一実施形態では、スペーサーは、異なるスペーサー部分のリピートである。

【0150】

一実施形態では、脂肪酸分子は、スペーサーのカルボキシル基が脂肪酸分子のアミノ基とアミド結合を形成するような方式で、スペーサーを介してアミノ酸残基に結合している。

【0151】

一実施形態では、スペーサーは、
コハク酸、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐからなる群より選択される１つ以上のアミノ酸、
４－Ａｂｕ、
ｙ－アミノ酪酸、
γ－アミノブタノイル（γ－アミノ酪酸）、γ－グルタミル（γ－グルタミン酸）、β－アスパラギル、β－アラニル、及びグリシルのうちの１つ以上、ならびに
［γ－グルタミン酸－８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸］_ｎ（γＧｌｕ－ＡＥＥＡｃ_ｎ）（式中、ｎは、１～５０の整数、例えば、１～２、２～３、３～４、４～５、５～６、６～７、７～８、８～９、９～１０、１０～１１、１１～１２、１２～１３、１３～１４、１４～１５、１５～２０、２０～２５、２５～３０、３０～３５、３５～４０、４０～４５、４５～５０の整数である）
からなる群より個々に選択される１つ以上の部分を含む。

【0152】

本開示の一実施形態では、スペーサーまたはリンカーはｙＧｌｕを含む。

【0153】

本開示の一実施形態では、該スペーサーは、ｙＧｌｕまたはｙＧｌｕ－ｙＧｌｕを含むか、またはそれからなる。

【0154】

本開示のいくつかの実施形態では、本明細書で開示されるペプチド二重アゴニストはアシル化されており、いくつかの実施形態では、これは、ペプチド二重アゴニストを、ＧＬＰ－１Ｒではなく、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒのペプチド二重選択的アゴニストにし、そのアゴニスト効力を保持することに加えて、半減期及びｉｎ ｖｉｖｏ安定性を増加させる。

【0155】

一実施形態では、本開示のペプチド二重アゴニストは、
化合物番号９、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１０、配列番号９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１１、配列番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１２、配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１３、配列番号１２
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１４、配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＮＨ_２
化合物番号２４、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２５、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６二酸）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２６、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２７、配列番号２２
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２８、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２９、配列番号２３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３０、配列番号２５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ－ＯＨ
化合物番号３１、配列番号２６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３２、配列番号２７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３３、配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３４、配列番号２４
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３５、配列番号２９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３６、配列番号３０
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３７、配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号３８、配列番号３２
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号５４、配列番号４６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γｇｌｕ－Ｃ１０）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＧＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号１、配列番号１
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ
化合物番号２、配列番号２
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ
化合物番号４５、配列番号３８
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ
化合物番号３、配列番号３
（Ｃ１０）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号４６、配列番号３９
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＬＡＱＫＩＴＫ
化合物番号４、配列番号１
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ
化合物番号５、配列番号４
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号６、配列番号５
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号７、配列番号６
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号８、配列番号７
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴ－ＯＨ
化合物番号１５、配列番号１４
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号４８、配列番号４１
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＥＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号４９、配列番号４２
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＡＥＷＫＨＡＩＴＱ
化合物番号５０、配列番号４３
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号５１、配列番号４４
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号５２、配列番号４５
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＡＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号５３、配列番号３３
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号１６、配列番号１５
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡｉｂＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号１７、配列番号４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１８、配列番号４
（Ｃ１０－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１９、配列番号１６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２０、配列番号１７
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２１、配列番号１８
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２２、配列番号１９
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２３、配列番号２０
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３９、配列番号３３
（Ｃ１６－二酸）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号４０、配列番号３４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号４１、配列番号３５
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号４２、配列番号３６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号４３、配列番号３７
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号４４、配列番号４
（Ｃ１０）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
またはそのバリアントであって、該バリアントが１つまたは２つの個々のアミノ酸置換を含む、該バリアントからなる群より選択される。

【0156】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、
配列番号４
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号５
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
化合物番号９、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１０、化合物番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＮＨ_２、
配列番号４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１７
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１９
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６二酸）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、
配列番号３４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、
配列番号３５
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、
配列番号３６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、
配列番号４
（Ｃ１０）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、及び
配列番号２６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
またはそのバリアントであって、該バリアントが１つまたは２つの個々のアミノ酸置換を含む、該バリアントからなる群より選択される。

【0157】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号５、配列番号４、（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0158】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号６、配列番号５、（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0159】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号９、配列番号８、Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0160】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、配列番号１０、化合物番号１１、Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0161】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号１２、配列番号１１、Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0162】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号１４、配列番号１３、Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＮＨ２を含むかまたはそれからなる。

【0163】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号１７、配列番号４、（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0164】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号１９、配列番号１６、（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0165】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号２０、配列番号１７、（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0166】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号２２、配列番号１９、（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0167】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号２４、配列番号２１、Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。このペプチド二重アゴニストは、良好な効力及び良好な物理的安定性の両方を有する。

【0168】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号２５、配列番号２１、Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６二酸）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。このペプチド二重アゴニストは、良好な効力及び良好な物理的安定性の両方を有する。

【0169】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、配列番号２５、化合物番号２１、Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0170】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号３３、配列番号２８、Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。このペプチド二重アゴニストは、良好な効力及び良好な物理的安定性の両方を有する。

【0171】

一実施形態では、ペプチドは、配列、化合物番号３５、配列番号２９、Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0172】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号３７、配列番号３１、Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0173】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号４０、配列番号３４、（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0174】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号４１、配列番号３５、（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0175】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号４２、配列番号３６、（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0176】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号４４、配列番号４、（Ｃ１０）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。

【0177】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、配列、化合物番号３１、配列番号２６、Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ－ＯＨを含むかまたはそれからなる。このペプチド二重アゴニストは、良好な効力及び良好な物理的安定性の両方を有する。

【0178】

ペプチド二重アゴニストの活性
一実施形態では、機能的バリアントまたは断片は、天然のペプチドまたはそれが由来するペプチドと同じ生物活性または能力を保持している。

【0179】

一実施形態では、その機能的バリアントまたは断片を含む、ペプチド二重アゴニストは、以下のうちの１つ以上が可能である。
ａ． ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒへの結合、及び／または
ｂ． ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒの活性化、及び／または
ｃ． ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒ媒介性ｃＡＭＰ産生などのＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒ活性化の刺激、及び／または
ｄ． 骨吸収を阻害すること、及び／または
ｅ． 骨形成を刺激すること。

【0180】

一実施形態では、その機能的バリアントまたは断片を含む、ペプチド二重アゴニストは、以下が可能である。
ｆ． 天然のｈＧＩＰと比較して、ＧＩＰＲへのベータ－アレスチン２の動員を減少させること、
ｇ． 天然のｈＧＩＰと比較してＧＩＰＲ内在化を減少させること。

【0181】

これらの効果は、長期治療（数週間、数ヶ月間、数年）で持続的な薬理学的効果をもたらす可能性があり、ＧＩＰＲの脱感作を引き起こさない可能性があるため、望ましい場合がある。ＧＩＰＲの脱感作は、Ｓａｍｅｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２０１４ Ｏｃｔ １；３４（１９）：３６１８－２９． ｄｏｉ：１０．１１２８／ＭＣＢ．００２５６－１４に論じられる。

【0182】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニスト及びその機能的バリアントまたは断片は、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒの完全アゴニストである。

【0183】

一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、ＧＩＰＲに結合し、それを活性化することができる。いくつかの実施形態では、ＧＩＰＲは、ヒトＧＩＰＲ（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ４８５４６）である。一実施形態では、ペプチド二重アゴニストは、ＧＬＰ－２Ｒに結合し、それを活性化することができる。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－２Ｒは、ヒトＧＬＰ－２Ｒ（Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｏ９５８３８）である。

【0184】

本開示のペプチド二重アゴニストの活性は、本明細書の「実施例」に記載されるようなｃＡＭＰアッセイによって実験的に評価され得る。このようなｃＡＭＰアッセイを使用して、ＥＣ_５０及びＥ_ｍａｘ、ならびに他の関連パラメータを決定することができる。

【0185】

一実施形態では、本明細書で提供されるペプチド二重アゴニストは、以下が可能である。
ａ．天然のヒトＧＩＰがヒトＧＩＰＲを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然のヒトＧＩＰがヒトＧＩＰＲを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば、少なくとも７５％、例えば、少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％の有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＩＰＲを活性化すること、
ｂ．天然のヒトＧＬＰ－２がヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然のヒトＧＬＰ－２がヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば、少なくとも７５％、例えば、少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％の有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化すること。

【0186】

一実施形態では、本明細書で提供されるペプチド二重アゴニストは、以下が可能である。
－天然のＧＩＰがＧＩＰＲを活性化するのと同じまたは増加した効力でＧＩＰＲを活性化すること、及び
－天然のＧＬＰ－２がＧＬＰ－２Ｒを活性化するのと同じまたは増加した効力でＧＬＰ－２Ｒを活性化すること。

【0187】

一実施形態では、本明細書で提供されるペプチド二重アゴニストは、天然のヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の最大８０％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化することが可能であり、例えば、天然のヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の最大７０％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化することが可能であり、例えば、天然のヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の最大６０％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化することが可能である。

【0188】

一実施形態では、本明細書で提供されるペプチド二重アゴニストは、
ａ．ヒトＧＩＰＲに対して、１０ｎＭ以下、例えば８ｎＭ以下、例えば７ｎＭ以下、例えば６ｎＭ以下、例えば５ｎＭ以下、例えば４ｎＭ以下、例えば３ｎＭ以下、例えば２ｎＭ以下、例えば１ｎＭ以下のＥＣ_５０を有し、
ｂ．ヒトＧＬＰ－２Ｒに対して５０ｎＭ、例えば４０ｎＭ以下、例えば３０ｎＭ以下、例えば２５ｎＭ以下、例えば２０ｎＭ以下、例えば１５ｎＭ以下、例えば１０ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する。

【0189】

一実施形態では、本明細書で提供されるペプチド二重アゴニストは、ヒトＧＬＰ－１Ｒに対して、１０ｎＭ以上、例えば１２ｎＭ以上、例えば１５ｎＭ以上のＥＣ_５０を有する。

【0190】

一実施形態では、本明細書で提供されるペプチド二重アゴニストは、ヒトＧＩＰＲに対して、ヒトＧＬＰ－１Ｒに対するそのＥＣ_５０よりも少なくとも１０倍低い、例えば、ヒトＧＬＰ－１Ｒに対するそのＥＣ_５０よりも少なくとも１２倍低い、例えば、ヒトＧＬＰ－１Ｒに対するそのＥＣ_５０よりも少なくとも１５倍低い、ＥＣ_５０を有する。

【0191】

一実施形態では、本明細書で提供されるペプチド二重アゴニストは、ヒトＧＬＰ－２Ｒに対して、ヒトＧＬＰ－１Ｒに対するそのＥＣ_５０よりも少なくとも１０倍低い、例えば、ヒトＧＬＰ－１Ｒに対するそのＥＣ_５０よりも少なくとも１２倍低い、例えば、ヒトＧＬＰ－１Ｒに対するそのＥＣ_５０よりも少なくとも１５倍低い、ＥＣ_５０を有する。

【0192】

医薬／医療用途
医薬として使用するための、本明細書の他の箇所に定義されている、ペプチド二重アゴニスト、ペプチド二重アゴニストをコードする核酸構築物、ペプチド二重アゴニストをコードする核酸構築物を含む送達ビヒクル、及びペプチド二重アゴニストを含む組成物を提供することは、本開示の態様である。

【0193】

したがって、骨吸収を阻害する方法及び／または骨形成を刺激する方法に使用するための、本明細書で定義されるペプチド二重アゴニストを提供することが本開示の態様である。

【0194】

骨吸収を阻害する方法及び／または骨形成を刺激する方法に使用するための、本明細書で定義されるペプチド二重アゴニストを提供することもまた本開示の態様である。

【0195】

また、骨吸収を阻害するため及び／または骨形成を刺激するための医薬の製造のための、本明細書で定義されるペプチド二重アゴニストの使用が提供される。

【0196】

また、骨吸収を阻害する方法及び／または骨形成を刺激する方法であって、該方法が、治療有効量の本明細書で定義されるペプチド二重アゴニストを、それを必要とする個体に投与することを含む、該方法を提供する。

【0197】

骨障害を治療する方法に使用するための、本明細書で定義されるペプチド二重アゴニストを提供することは、本開示のさらなる態様である。一実施形態では、骨障害は、骨吸収の増加及び／または骨形成の低減に関連する障害である。一実施形態では、骨障害は、骨密度の低さまたは低減に関連する。

【0198】

また、骨障害を治療する、予防する、及び緩和することを含む、該骨障害を治療する方法に使用するための、本明細書で定義されるペプチド二重アゴニストが提供される。

【0199】

また、骨障害を治療する方法に使用するための、本明細書で開示されるペプチド二重アゴニストも開示される。

【0200】

骨密度または骨塩密度（ＢＭＤ）は、骨組織内の骨塩の量である。概念は、骨の体積当たりの無機質の質量（物理学的な意味での密度に関連する）であるが、臨床的には、撮像時の骨表面１平方センチメートル当たりの光学密度による代理で測定される。骨密度測定は、臨床医学において、骨粗鬆症／骨減少症及び骨折リスクの間接指標として使用されている。これは、デンシトメトリーと呼ばれる手順によって測定される。骨密度の低下と骨折の確率の高さとには統計的な関連がある。骨密度測定は、骨粗鬆症のリスクについてヒトをスクリーニングし、骨強度を改善するための対策から恩恵を受ける可能性のあるヒトを特定するために使用される。

【0201】

Ｔスコアは、骨粗鬆症のスクリーニング時の関連尺度である。これは、若年性の正常参照平均値と比較した、部位での骨塩密度（ＢＭＤ）である。世界保健機関の基準は以下の通りである：
正常とは、Ｔスコアが－１．０以上である
骨減少症は－１．０～－２．５の間で定義される
骨粗鬆症は、－２．５以下、つまり、若年期の正常参照の平均値より２．５標準偏差低い骨密度と定義される。

【0202】

一実施形態では、骨障害は、－１．０以下、例えば、－１．０～－２．５、例えば、－２．５以下のＴスコアと関連している。

【0203】

一実施形態では、本明細書で定義されるペプチド二重アゴニストの使用が、骨障害の治療のための医薬の製造のために提供される。

【0204】

また、骨障害の治療方法であって、治療有効量の本明細書で定義されるペプチド二重アゴニストを、それを必要とする個体に投与することを含む、該方法が提供される。

【0205】

本明細書で言及される、必要とする個体は、二重アゴニストペプチドの投与から利益を得る可能性のある個体である。こうした個体は、骨障害を患っているか、またはそれに罹患するリスクがあり得る。個体は、男性または女性、幼児、中年または高齢である任意のヒトであってもよい。個体において治療または防止される障害は、個体の年齢、個体の全身健康状態、個体を治療するために使用される薬剤、及び個体が、骨密度障害を有するか、または誘導した可能性がある疾患または障害に罹患した既往歴を有するかどうかに関する。

【0206】

一実施形態では、骨障害は、骨減少症、骨粗鬆症、重度の骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、特発性（ｉｏｄｉｏｐａｔｈｉｃ）骨粗鬆症、骨軟化症、クル病、嚢胞性骨炎（ＯＦＣ）、及び骨パジェット病からなる群から選択される。

【0207】

一実施形態では、骨障害は、骨減少症である。

【0208】

一実施形態では、骨障害は、骨粗鬆症である。

【0209】

一実施形態では、骨障害は、閉経後骨粗鬆症である。

【0210】

一実施形態では、骨障害は、特発性（ｉｏｄｉｏｐａｔｈｉｃ）骨粗鬆症、例えば若年性特発性（ｉｏｄｏｐａｔｈｉｃ）骨粗鬆症である。

【0211】

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）または脳性麻痺に罹患している個体における骨粗鬆症、例えば、特発性骨粗鬆症を治療する方法に使用するための、本明細書で定義されるペプチド二重アゴニストを提供することが、本開示のさらなる態様である。

【0212】

一実施形態では、骨障害は、続発性障害、例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）または脳性麻痺に罹患している個体における続発性障害である。

【0213】

一実施形態では、骨障害は、続発性障害、例えば、グルココルチコイド治療などのステロイドを受けている個体及び／または不動の影響を受ける個体における続発性障害である。

【0214】

特発性骨粗鬆症とは、閉経後ではない、または骨粗鬆症の他の確認できる二次的な原因を有しない、骨減少症及び骨折以外は若く健康な個体における、最小限の外傷を伴うまたは外傷を伴わない骨減少症及び骨折の発症を指す。

【0215】

また、骨減少症、骨粗鬆症、重度の骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、骨軟化症、クル病、嚢胞性線維性骨炎（ＯＦＣ）及び骨パジェット病からなる群より選択される骨障害を治療する方法において使用するための、配列番号６６及び６７からなる群から選択されるペプチド二重アゴニスト、またはその機能的バリアント、またはその機能的断片も開示する。

【0216】

一実施形態では、骨減少症を治療する方法に使用するための、配列番号６６及び６７からなる群から選択されるペプチド二重アゴニスト、またはその機能的バリアント、またはその機能的断片が提供される。

【0217】

一実施形態では、骨粗鬆症を治療する方法に使用するための、配列番号６６及び６７からなる群から選択されるペプチド二重アゴニスト、またはその機能的バリアント、またはその機能的断片が提供される。

【0218】

一実施形態では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）または脳麻痺に罹患した個体における骨粗鬆症を治療する方法において使用するための、配列番号６６及び６７からなる群から選択されるペプチド二重アゴニスト、またはその機能的バリアント、またはその機能的断片が提供される。

【0219】

併用療法
さらなる活性医薬成分と組み合わせて使用するための、本明細書で定義されるペプチド二重アゴニストを提供することも一態様である。該さらなる活性成分は、一実施形態では、骨密度の低減に関連する骨障害などの骨障害を治療するのに有用である。

【0220】

一実施形態では、さらなる活性医薬成分は、ビスホスホネート、例えば、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ、Ａｔｅｌｖｉａ、Ｂｅｎｅｔ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、ゾレドロン酸（Ｒｅｃｌａｓｔ、Ａｃｌａｓｔａ、Ｚｏｍｅｔａ）、エチドロン酸（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロン酸（Ａｒｅｄｉａ／Ｐａｍｉｍｅｄ）、チルドロン酸（Ｓｋｅｌｉｄ）；エストロゲン補充療法；ホルモン療法；ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）等のホルモン様薬；カルシトニン（Ｆｏｒｔｉｃａｌ及びＭｉａｃａｌｃｉｎ）、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ）；テリパラチド（Ｆｏｒｔｅｏ）；ビタミンＤ（アルファカルシドールまたはカルシトリオール）；カルシウムまたはリンの補給からなる群から選択される。

【0221】

一実施形態では、さらなる活性医薬成分は、本ペプチド二重アゴニストの半減期を延長する。一実施形態では、さらなる活性医薬成分は、ジペプチジルペプチダーゼ４の阻害剤（ＤＰＰ－４／ＤＤＰ－ＩＶ阻害剤）、またはグリプチンである。例としては、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン、及びオマリグリプチン（ＭＫ－３１０２）が挙げられる。

【0222】

二重アゴニストペプチドをコードする核酸構築物
一実施形態では、本明細書で定義される二重アゴニストペプチドをコードする核酸構築物が提供される。一実施形態では、該核酸構築物は、該ペプチドを長期間、例えば、少なくとも１ヶ月間、例えば、少なくとも２ヶ月間、例えば、少なくとも３ヶ月間、例えば、少なくとも４ヶ月間、例えば、少なくとも５ヶ月間、例えば、少なくとも６ヶ月間、例えば、少なくとも７ヶ月間、例えば、少なくとも８ヶ月間、例えば、少なくとも９ヶ月間、例えば、少なくとも１２ヶ月間、連続的に発現することができる。

【0223】

したがって、本明細書で定義されるペプチド二重アゴニストをコードする核酸構築物を提供することが一態様である。

【0224】

一実施形態では、配列番号６６または６７のペプチド二重アゴニスト、またはその機能的バリアント、またはその機能的断片、あるいは本明細書で開示される任意のペプチド二重アゴニストをコードする核酸構築物が提供される。

【0225】

骨障害を治療する方法で使用するための、本明細書で定義される二重アゴニストペプチドをコードする核酸構築物を提供することも１つの態様である。

【0226】

核酸構築物とは、遺伝子操作された核酸と理解される。核酸構築物は、非複製及び線状の核酸、環状発現ベクター、または自己複製プラスミドであり得る。核酸構築物は、遺伝子またはその断片、プロモーター、エンハンサー、ターミネーター、ポリＡテール、リンカー、ポリリンカー、作動的リンカー、マルチクローニングサイト（ＭＣＳ）、マーカー、終止コドン、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、及び組み込みのための宿主相同配列または他の規定された要素などの、いくつかの要素を含み得るが、これらに限定されない。本発明による核酸構築物は、上記の要素の任意の組み合わせのすべてまたはサブセットを含み得ることを理解されたい。

【0227】

核酸構築物を操作する方法は、当技術分野で周知である（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９を参照されたい）。さらに、本発明による核酸構築物は、テンプレートなしで合成されてもよく、様々な商業的供給業者（例えば、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手されてもよい。

【0228】

一実施形態では、核酸構築物は、二重アゴニストペプチドをコードする配列を含むネイキッドＤＮＡ構築物である。

【0229】

送達ビヒクル
送達ビヒクル内に含まれる、本明細書上記の核酸構築物を提供することもまた態様である。送達ビヒクルは、ヌクレオチド配列またはポリペプチド、あるいはその両方を少なくとも１つの媒体から別の媒体に移送することができる実体である。送達ビヒクルは、一般に、核酸構築物内でコードされている配列の発現、及び／または該構築物またはその中にコードされているポリペプチドの細胞内送達のために使用される。

【0230】

一実施形態では、本明細書で定義される核酸構築物を含む送達ビヒクルが提供される。送達ビヒクルは、ＲＮＡベースのビヒクル、ＤＮＡベースのビヒクル／ベクター、脂質ベースのビヒクル（リポソームなど）、ポリマーベースのビヒクル（カチオン性ポリマーＤＮＡキャリアーなど）、コロイド状金粒子（コーティング）及びウイルス由来のＤＮＡまたはＲＮＡビヒクルまたはベクターからなる群より選択されてもよい。

【0231】

非ウイルス性送達の方法には、物理的アプローチ（キャリアーを含まない送達）及び化学的アプローチ（合成ベクターベースの送達）が含まれる。

【0232】

針注射、遺伝子銃、ジェット注射、エレクトロポレーション、超音波、及び流体力学的送達を含む物理的アプローチは、細胞膜を透過し細胞内遺伝子導入を促進する物理的な力を使用する。該物理的な力は、電気的または機械的であり得る。

【0233】

化学送達ビヒクルの例としては、生分解性ポリマー微小球、リポソームキャリアーなどの脂質ベースの製剤、リポソーム、カルシウム塩またはデンドリマーなどのカチオン的に荷電した分子、リポ多糖、ポリペプチド、及び多糖が挙げられるが、これらに限定されない。

【0234】

別の実施形態は、送達ビヒクルとして、本明細書ではウイルスベクター（すなわち、ウイルスではない）と示されるベクターを含む。本発明によるウイルスベクターは、改変されたウイルスゲノム、すなわちウイルスゲノムを形成する実際のＤＮＡまたはＲＮＡから作製され、ネイキッドの形態で導入される。したがって、ウイルスまたは非ウイルスタンパク質から作製されたウイルスゲノムを囲むいかなるコート構造も、ウイルスベクターの一部ではない。

【0235】

ウイルスベクターが由来するウイルスは、アデノウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、泡沫ウイルス、サイトメガロウイルス、セムリキフォレストウイルス、ポックスウイルス、ＲＮＡウイルスベクター及びＤＮＡウイルスベクターの非網羅的な群から選択され得る。こうしたウイルスベクターは、当該技術分野で周知である。

【0236】

一実施形態では、該ウイルスベクターは、アデノウイルス、レンチウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、及び組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）からなる群から選択され得る。１つの好ましい実施形態では、該ウイルスベクターは、治療用ｒＡＡＶベクターなどの治療用ｒＡＡＶベクターである。

【0237】

アデノウイルスは、二本鎖ＤＮＡ含有ウイルスのグループである。アデノウイルスは、複製能力がない、または条件付きで複製能力がないように遺伝子改変され得る。この形態では、アデノウイルス構築物またはアデノベクターとして、アデノウイルスは、ワクチン接種または遺伝子治療のための遺伝子送達ビヒクルとして使用され得る。

【0238】

組換え細胞
別の態様は、本明細書で定義される核酸構築物を含む細胞に関する。こうした組換え細胞は、核酸構築物の送達ビヒクルとして、または遺伝子治療計画の一部として、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究のためのツールに使用することができる。核酸構築物は、細胞の核へのＤＮＡのマイクロインジェクション、トランスフェクション、エレクトロポレーション、リポフェクション／リポソーム融合、及び粒子照射を含む、当該技術分野で周知の技術によって細胞に導入することができる。適切な細胞としては、自家及び非自家細胞が挙げられ、異種細胞が挙げられ得る。

【0239】

調製方法（ペプチド）
本明細書で定義される二重アゴニストペプチドは、当該技術分野で公知の任意の方法、例えば、溶液合成またはメリフィールド型固相合成を含む標準的なペプチド調製技法によって調製することができる。

【0240】

一実施形態では、本発明によるペプチドは、合成的に作製または産生される。ペプチドの合成的産生のための方法は、当該技術分野において周知である。合成ペプチドの産生のための詳細な説明及び実用的な助言は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ： Ａ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅ（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ），Ｇｒａｎｔ Ｇ．Ａ． ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００２、または：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｆｒｏｋｊａｅｒ ａｎｄ Ｈｏｖｇａａｒｄ ｅｄｓ．，Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ，１９９９に見出すことができる。

【0241】

一実施形態では、本発明のペプチドまたはペプチド配列は、合成的に、特に配列支援ペプチド合成（ＳＡＰＳ）法によって、溶液合成によって、メリフィールド型固相合成などの固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）によって、組換え技術（該宿主細胞内での発現を誘導することができる第２の核酸と作動可能に会合したペプチドをコードする第１の核酸配列を含む宿主細胞による産生）または酵素合成によって産生される。これらは当業者には周知である。

【0242】

ペプチドは、Ｎ－ａ－アミノ保護基及び側鎖官能基用の好適な一般的保護基として９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を使用して、完全自動ペプチド合成装置にてバッチ式のいずれかで合成され得る。

【0243】

逆相ＨＰＬＣなどによる精製後、ペプチドをさらに処理して、例えばＣ末端またはＮ末端修飾アイソフォームを得ることができる。末端修飾のための方法は、当該技術分野で周知である。

【0244】

例えば、脂肪酸のコンジュゲーションのための以下の方法が使用され得る。最後のＮ末端Ｎ－Ｆｍｏｃが除去された後、Ｎ末端アミノ基を、３当量のＨＡＴＵ及び６当量のＤＩＰＥＡの存在下、３当量の１，１６－ヘキサデカン二酸の処理によってアシル化する。代替法として、Ｄｄｅ保護側鎖を有するリジンが、アシル化位で、固相ペプチド合成に使用される。ペプチド鎖を組み立てた後、Ｎ末端アミノ基を、６当量のＤＩＰＥＡの存在下、３当量のＢｏｃ２Ｏによってキャップ付加する。次いで、保護基Ｄｄｅを２％ヒドラジン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ）の処理により除去する。代替法として、３当量の塩化パルミトイルを６当量のＤＩＰＥＡの存在下でパルミトイル化に使用することができる。または、３当量の１，１６－ヘキサデカン二酸をＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡによって活性化し、次いで、リジンの側鎖にコンジュゲート化することができる。さらなる代替法としては、Ｆｍｏｃ－γ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨまたはＦｍｏｃ－４－Ａｂｕ－ＯＨまたはＦｍｏｃ－β－Ａｌａ－ＯＨまたはＦｍｏｃ－ＡＥＥＡｃ－ＯＨを、ＤＩＣ／ＨＯＢＴの標準プロトコルを用いて、Ｌｙｓの側鎖にコンジュゲート化する。次に、非天然アミノ酸のＮ末端アミノ基を、６当量のＤＩＰＥＡの存在下、３当量の塩化パルミトイルで処理することによってパルミトイル化する。

【0245】

医薬組成物及び製剤
本明細書に定義される二重アゴニストペプチドを原料化学物質（ペプチド）として投与することは可能であるが、それらを医薬製剤の形態で提示することが好ましい場合がある。こうした医薬製剤は、医薬組成物、医薬的に許容される組成物、または医薬的に安全な組成物と呼ばれることがある。

【0246】

したがって、本明細書で定義される二重アゴニストペプチド、またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、及び医薬的に許容されるキャリアー、賦形剤及び／または希釈剤を含む医薬製剤も提供される。医薬製剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２００５，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓに記載のものなど、従来の手法により調製することができる。

【0247】

本ペプチド化合物の医薬的に許容される塩も（それらが調製され得る場合には）対象となることが意図される。これらの塩は、医薬用途への適用において許容されるものである。それにより、塩は親化合物の生物活性を保持し、塩は疾患の治療におけるその適用及び使用において不適切なまたは有害な効果を及ぼさないことを意味する。

【0248】

医薬的に許容される塩は、標準的な方法で調製される。親化合物が塩基である場合、それは、好適な溶媒中の過剰の有機酸または無機酸で処理される。親化合物が酸である場合、それは、好適な溶媒中の無機塩基または有機塩基で処理される。

【0249】

ペプチド化合物は、そのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態で、医薬的に許容されるキャリアーもしくは希釈剤と、同時発生的に、同時に、または一緒に、特に、好ましくは、経口、直腸経路、または非経口（皮下を含む）経路であるにせよ、その医薬組成物の形態で、有効量で投与されてもよい。

【0250】

医薬的に許容される酸付加塩の例には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸など、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びアリールスルホン酸が含まれる。

【0251】

本発明のペプチドの医薬的に許容される塩は、好ましくは、生理学的に許容されるｐＨを有する溶液中にあり、すなわち、ペプチド塩を含む溶液は、好ましくは、臨床使用に許容されるｐＨを有する。

【0252】

本明細書では、本明細書で定義されるペプチド二重アゴニストを含む組成物、または該ペプチド二重アゴニストを含む多量体化合物、または該ペプチド二重アゴニストを含む／コードする核酸構築物が提供される。

【0253】

投与及び用量
本開示の一実施形態では、本明細書に定義されるようなペプチドまたは該ペプチドをコードする核酸構築物、あるいはペプチドを含む組成物は、治療を必要とする個体に、医薬的に有効な用量または治療有効量で投与される。用量要件は、使用される特定の薬物組成物、投与経路、及び処置される特定の対象によって異なり、重症度及び障害の種類、ならびに対象の体重及び全身状態に依存する。個々の投与量の最適な量及び間隔は、治療される状態の性質及び程度、投与の形態、経路及び部位、ならびに治療される特定の患者によって決定され、そのような最適値は、従来の技術によって決定することができることも当業者には認識されよう。また、当業者であれば、最適な治療過程、すなわち、定義された日数の間、１日当たりに与えられる化合物の用量数を、従来の治療過程決定試験を用いて確認することができることを理解するであろう。

【0254】

一実施形態では、ペプチドまたは組成物は、少なくとも１日１回、例えば、１日１回、例えば、１日２回、例えば、１日３回、例えば、１日４回、例えば、１日５回投与される。

【0255】

用量はまた、断続的な間隔で、または用量が毎日は投与されない間隔で投与されてもよい。むしろ、１つ以上の用量が、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、毎週、２週おき、３週おき、４週おき、５週おき、６週おき、またはそれらの範囲内の間隔（例えば、２～４週間ごと、または４～６週間ごと）に投与されてもよい。

【0256】

一実施形態では、ペプチドまたは組成物は、１日１回投与される。

【0257】

一実施形態では、ペプチドまたは組成物は、骨吸収が最も高いときに一晩投与されるなど、１日１回投与される。

【0258】

一実施形態では、ペプチドまたは組成物は、週１回投与される。

【0259】

当業者は、１日の投与回数が増加する場合、各投与で投与されるべき用量がそれに応じて減少し得ることを知っている。同様に、各投与の期間が減少した場合、それに応じて投与量を増加させてもよい。

【0260】

投与経路
好ましい投与経路は、治療される対象の一般的な状態及び年齢、治療される状態の性質、体内の治療される組織の位置、ならびに選択される有効成分に依存するであろうことが理解されるであろう。

【0261】

全身治療
全身治療のために、投与経路は、ペプチド、該ペプチドをコードする核酸構築物、またはペプチドを含む組成物を血流に導入して、所望の作用の部位を最終的に標的とすることができる。

【0262】

こうした投与経路は、経腸経路（経口、直腸、鼻、肺、頬、舌下、経皮、嚢内及び腹腔内投与を含む）、及び／または非経口経路（皮下、筋内、クモ膜下腔内、脳内、静脈内及び皮内投与を含む）などの任意の好適な経路である。

【0263】

非経口投与
非経口投与は、それによって医薬が肝臓における初回通過分解を回避する、経口／経腸経路ではない任意の投与経路である。したがって、非経口投与には、任意の注射及び注入、例えば、静脈内投与、筋内投与、または皮下投与などのボーラス注射または連続注入が含まれる。さらに、非経口投与には、吸入及び局所投与が含まれる。

【0264】

したがって、化合物は、生物学的活性物質が投与される動物の任意の粘膜、例えば、鼻、膣、眼、口、生殖管、肺、胃腸管、または直腸における粘膜、好ましくは、鼻または口の粘膜を横断するように局所的に投与され、したがって、非経口投与にはまた、頬側、舌下、鼻、直腸、膣及び腹腔内投与、ならびに吸入または装着による、肺及び気管支投与が含まれ得る。また、剤は、皮膚を横断するように局所的に投与されてもよい。

【0265】

局所治療
本明細書で定義されるペプチド、または該ペプチドをコードする核酸構築物、またはペプチドを含む組成物は、一実施形態では、局所処置として使用され得る、すなわち、作用部位（複数可）に直接導入され得る。したがって、ペプチドは、皮膚または粘膜に直接適用されてもよく、あるいはペプチドは、作用部位に、例えば、病気になった組織に、または病気になった組織に直接つながる末端動脈に注射されてもよい。

【0266】

部品のキット
本発明はまた、１つ以上の上記剤（ペプチド、核酸構築物、または組成物）、及び少なくとも１種の追加またはさらなる構成要素を含むパーツのキットにも関する。

【0267】

一実施形態における部品のキットは、骨障害、骨粗鬆症及び骨減少症の処置、予防、または緩和のための、本明細書で定義される薬剤の１つ以上を含む。本明細書で定義されるキットは、本発明による活性剤及び／または本明細書の他の箇所に記載される１つ以上の第２の活性成分の同時、連続、または別々の投与を可能にする。

【実施例】

【0268】

実施例１． ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒのペプチド二重アゴニスト
材料及び方法
材料
適用されたペプチドはすべて、ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａによって合成され、ＨＰＬＣ分析によって決定される純度は少なくとも９５％以上であり、正確な分子量は質量分析を使用して確認した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験で適用したヒトＧＩＰＲ、ＧＬＰ－２Ｒ、及びＧＬＰ－１Ｒは、Ｏｒｉｇｅｎｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＵＳＡで購入することができる。ヒトＮ末端ＳＮＡＰタグ付きＧＩＰＲを、Ｃｉｓｂｉｏ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅでカスタム製造した。

【0269】

Ｃ１０、Ｃ１２またはＣ１６またはＣ１６－二酸アシル基を、表１に示すように１、５、７、１１、１２、１５位に付加して、二重アゴニストの選択性を改善した。

【0270】

結果：
表１に列挙したペプチド二重アゴニストを得た。

【0271】

【表1】

【0272】

実施例２
方法
ＣＯＳ－７細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭグルタミン、１８０単位／ｍｌペニシリン、及び４５ｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）１８８５中、１０％ＣＯ_２及び３７℃で培養した。実験の前に、以前記載されているように（ｖａｎ ｄｅｒ Ｖｅｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０２１）、リン酸カルシウム沈降法を使用して、ＣＯＳ－７細胞の一過性トランスフェクションを行った。

【0273】

ヒトＧＩＰＲ、ＧＬＰ－２Ｒ、またはＧＬＰ－１Ｒのいずれかを発現する一過性にトランスフェクトしたＣＯＳ－７細胞を、トランスフェクションの翌日に白色の９６ウェルプレートに３５．０００細胞／ウェルの密度で播種した。翌日、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）で洗浄することによってアッセイを開始し、続いて、アッセイ緩衝液（１ｍＭのイソブチル－１－メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を添加したＨＢＳ）と、３７℃で３０分間インキュベーションするステップを行った。次いで、リガンドを添加し、３７℃でさらに３０分間インキュベートした。リガンドインキュベーション後、ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ（登録商標）ｃＡＭＰアッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，１５０ ＵＳＡ）を製造業者の指示に従って実施した。発光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２０１４マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）によって測定した。効力（ＥＣ_５０値）は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して非線形回帰によって特定した。シグモイド曲線をロジスティック的に適合させた。有効性（Ｅ_ｍａｘ値）は、各受容体に対する内因性リガンドの適用された最高濃度に対して正規化することによって決定した。

【0274】

結果
表２及び３から、例えば５、７、８、１１、１２、１５位、またはＮ末端などのＮ末端領域（本開示によるペプチドの残基１～１５）において、アミノ酸に脂肪酸分子を結合させると、ＧＬＰ－１Ｒでの効力及び／または有効性を減少させることにより、ＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒのみを標的とし、または主にＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒを標的とし、ＧＬＰ－１Ｒを標的としない、強力な二重ＧＩＰＲ／ＧＬＰ－２Ｒアゴニストをもたらすことがわかる。比較のために、表４の化合物、特に化合物番号６３、６５、６４、６２、６０及び６１を参照されたい。これらは、Ｃ末端アミノ酸残基または１６位の残基に結合した脂肪酸を有し、ｈＧＩＰ及びｈＧＬＰ－２Ｒに加えてｈＧＬＰ－１Ｒを活性化することができる。

【0275】

２位及び／または１３位のＡｉｂは、ＧＩＰＲ及び／またはＧＬＰ－２Ｒにおける効力を増加させ得る。２及び／または１３位のＡｉｂはまた、ＧＬＰ－１Ｒに対するさらなる選択性を誘導し得る。

【0276】

２位のＡｌａは、ＧＬＰ－２ＲではなくＧＩＰＲに対して不均衡な効力及び／または有効性を有する二重アゴニストペプチドをもたらすようである。

【0277】

脂肪酸の長さが増加すると（例えば、Ｃ１０に対してＣ１６）、より高い選択性が誘導される可能性がある。これはおそらく立体障害が特定の位置ではＧＬＰ－１ＲよりもＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒでより許容されるためである。

【0278】

ｙＧｌｕ（ガンマ－グルタミン酸）リンカーもまた、より高い選択性を誘導する可能性がある。これはおそらく立体障害が特定の位置ではＧＬＰ－１ＲよりもＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒでより許容されるためである。

【0279】

Ｎ末端領域のアミノ酸、例えば５、７、８、１１、１２、１５位またはＮ末端への脂肪酸分子の結合と組み合わせた、７位のイソロイシンは、ＧＬＰ－１Ｒでの効力及び／または有効性を低下させる。

【0280】

【表2】

【0281】

【表3】

【0282】

【表4】

【0283】

【表5】

【0284】

【表6】

【0285】

実施例３
方法
ＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、１８０単位／ｍＬペニシリン、及び４５ｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ－ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）－Ｉ中、１０％ＣＯ_２、３７℃で培養した。これらの細胞を、ｖａｎ ｄｅｒ Ｖｅｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０２１に詳細に記載されているように、ベータ－アレスチン動員アッセイのためにＰＥＩを使用してトランスフェクトした。

【0286】

ＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＧＩＰＲ、ドナーＲｌｕｃ８－アレスチン－３－Ｓｐ１（ベータ－アレスチン２動員）、アクセプターｍｅｍ－リンカー－シトリン－ＳＨ３、及びＧＰＣＲキナーゼ２（ＧＲＫ２）で一過性にトランスフェクトした。トランスフェクションの２日後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのグルコースを含むＰＢＳに再懸濁させた。次に、８５μＬの細胞懸濁液を白色の９６－ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて５μＭのセレンテラジン－ｈを含むＰＢＳを添加した。１０分間のインキュベーション後、増加する濃度のリガンドを添加し、さらに３０分間インキュベートした。発光を、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｍｉｔｈｒａｓ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌリーダーで測定した（Ｒｌｕｃ８は４８５±４０ｎｍで、ＹＦＰは５３０±２５ｎｍで）。効力（ＥＣ_５０値）は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して非線形回帰によって特定した。シグモイド曲線をロジスティック的に適合させた。有効性（Ｅ_ｍａｘ値）は、ＧＩＰＲに対する内因性リガンド（ＧＩＰ）の適用された最高濃度に対して正規化することによって決定した。１００ｎＭの濃度までのシグモイド曲線のＡＵＣ値を同様に計算した。

【0287】

結果
試験した二重アゴニストはすべて、天然のＧＩＰよりもヒトＧＩＰＲへのベータ－アレスチン２の動員が少なく、それらのいくつかは、ベータ－アレスチン２を全く動員しなかった。

【0288】

【表7】

【0289】

実施例４
方法
ＨＥＫ２９３Ａ細胞を、１０％ＦＢＳ、１８０単位／ｍＬペニシリン、及び４５ｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ－ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）－Ｉ中、５％ＣＯ_２、３７℃で培養した。受容体内在化アッセイのために、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ製Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００を使用し、製造元の指示に従って、これらの細胞をトランスフェクトした。

【0290】

ヒトＳＮＡＰ－ＧＩＰＲを一過性に発現しているＨＥＫ２９３Ａ細胞を、トランスフェクション当日に白色の３８４ウェルプレートに１５．０００細胞／ウェルの密度で播種した。翌日、培地を除去し、新しい新鮮な培養培地を追加した。３日目にアッセイを実行した。まず、細胞をＯｐｔｉＭＥＭ中１００ｎＭのＴａｇ－Ｌｉｔｅ ＳＮＡＰ－Ｌｕｍｉ４－Ｔｂ（ドナー）で６０分間、３７℃で標識した。次に、細胞を内在化緩衝液（１ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを補ったＨＢＢＳ）で４回洗浄し、続いて１００μＭの予熱したフルオレセイン－Ｏ’－酢酸（アクセプター）を添加した。リガンド刺激の前に、プレートを３７℃のインキュベーター内に５分間入れ、プレートを読み取る前に温度を調節した。次に、これらの細胞を３７℃に予熱したリガンド溶液で刺激し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２０１４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）において、３７℃で６０分間、３分ごとに内在化を測定した。１μＭの濃度までのシグモイド曲線に関するＡＵＣ値を同様に計算した。

【0291】

結果
試験した二重アゴニストはすべて、天然のＧＩＰよりも少ないＧＩＰＲ内在化を誘導した。ベータ－アレスチン２をＧＩＰＲに全く動員しなかった化合物は、ＧＩＰＲ内在化も誘導しなかった。

【0292】

【表8】

【0293】

実施例５
方法
ＣＯＳ－７細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭグルタミン、１８０単位／ｍｌペニシリン、及び４５ｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）１８８５中、１０％ＣＯ_２及び３７℃で培養した。実験の前に、以前記載されているように（ｖａｎ ｄｅｒ Ｖｅｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０２１）、リン酸カルシウム沈降法を使用して、ＣＯＳ－７細胞の一過性トランスフェクションを行った。

【0294】

一過性にトランスフェクトしたヒトＧＩＰＲを発現するＣＯＳ－７細胞を、トランスフェクションの翌日に透明な９６ウェルのプレートに７．５００細胞／ウェルの密度で播種した。ウェル当たりに添加する細胞数は、放射性リガンド、^１２５Ｉ－ＧＩＰ（１－４２）（ＮＥＸ４０２０１０ＵＣ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）の５～１０％の特異的結合を確実にするように調整した。翌日、細胞の培地を、２％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭに変更し、１０ｎＭのリガンドの有無にかかわらず、９０分間プレインキュベートした。次いで、細胞を結合緩衝液（ＨＥＰＥＳ＋０．１％カゼイン）中で２回洗浄し、次いで１５～４０ｐＭの^１２５Ｉ－ＧＩＰ（１－４２）を使用して、４℃で３時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をウェル当たり１００μｌの氷冷結合緩衝液で２回洗浄し、１％ＳＤＳを含む２００ｍＭ ＮａＯＨをウェル当たり１７５μｌで使用して３０分間、溶解させた。試料をＷｉｚａｒｄ Ｇａｍｍｅカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）によって分析した。リガンドプレインキュベート細胞及び非プレインキュベート細胞から測定されたカウントを比較することによって、データを分析した。

【0295】

結果
図３に示すように、ＧＩＰとのプレインキュベーションは、試験した２つのペプチド二重アゴニストのいずれでも観察されない、細胞表面からのＧＩＰＲの下方制御をもたらす。

【0296】

実施例６
方法：
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙの雌ラット、１０週齢（Ｊａｎｖｉｅｒ Ｌａｂｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ｎ＝４を０６：００から最終血液試料後まで絶食させた。ベースラインの血液試料を、化合物の皮下投与直前に１０：００に採取した。化合物を５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５＋０，１％Ｈａｅｍａｃｃｅｌ）に溶解させた。用量：化合物番号１１ ４２４８．５μｇ／ｋｇ。

【0297】

血液試料を１０：００、１４：００、１８：００及び２２：００に採取した。採血後２０分以内に血漿を得、－２０℃で保存した。

【0298】

ＣＴＸ及びＰ１ＮＰを、ＲａｔＬａｐｓ（ＣＴＸ－Ｉ）ＥＩＡ及びラット／マウスＰ１ＮＰ ＥＩＡ（Ｉｍｍｕｎｉｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＫ）を使用して、プロトコルに従って測定した。

【0299】

データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖ９．３．０を使用して、ベースラインの％として、平均＋／－ＳＥＭとして提示し、Ｓｉｄａｋｓ多重比較検定を伴う２方向Ａｎｏｖａによって、または対応のないｔ検定によって解析する。

【0300】

結果：
化合物番号１１の投与は、吸収マーカーＣＴＸの増加の低減（ｎｓ）を示した（時点１４：００、ｐ値＝０．０８）。図２Ａを参照されたい。上記の最低測定点（７０％）から計算されたＡＵＣは、ＣＴＸ ＡＵＣの低減傾向を示した（ｐ値＝０．１０）。図２Ｃを参照されたい。形成マーカーＰ１ＮＰについては、化合物番号１１の投与により、１４：００及び１８：００の時点で増加があった（図２Ｂ）。

【0301】

実施例７
方法
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄または雌ラット、体重２００～３００ｇ、ｎ＝３をＰＫ試験に使用した。化合物を８０％ ＤＭＳＯに溶解させ、さらに希釈するか／または５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５＋０．１％Ｈａｅｍａｃｃｅｌまたはカゼイン）中に直接溶解させた。与えた用量は、すべてのＳＣ投与については１００ｎｍｏｌ／ｋｇであり、ＩＶ投与については２０ｎｍｏｌ／ｋｇまたは１００ｎｍｏｌ／ｋｇであった。化合物投与後０～７２時間の時間枠で血液試料を採取した。血漿を得、ＬＣ－ＭＳまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる評価まで－２０℃で保存した。

【0302】

結果

【表9】

【0303】

実施例８
方法
ＣＯＳ－７細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭグルタミン、１８０単位／ｍｌペニシリン、及び４５ｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）１８８５中、１０％ＣＯ_２及び３７℃で培養した。実験の前に、以前記載されているように（ｖａｎ ｄｅｒ Ｖｅｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０２１）、リン酸カルシウム沈降法を使用して、ＣＯＳ－７細胞の一過性トランスフェクションを行った。

【0304】

ラットＧＩＰＲまたはＧＬＰ－２Ｒ、あるいはマカクＧＩＰＲまたはＧＬＰ－２Ｒのいずれかを発現する一過性にトランスフェクトしたＣＯＳ－７細胞を、トランスフェクションの翌日に白色の９６ウェルプレートに３５．０００細胞／ウェルの密度で播種した。翌日、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）で洗浄することによってアッセイを開始し、続いて、アッセイ緩衝液（１ｍＭのイソブチル－１－メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を添加したＨＢＳ）と、３７℃で３０分間インキュベーションするステップを行った。次いで、リガンドを添加し、３７℃でさらに３０分間インキュベートした。リガンドインキュベーション後、ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ（登録商標）ｃＡＭＰアッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，１５０ ＵＳＡ）を製造業者の指示に従って実施した。発光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２０１４マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）によって測定した。効力（ＥＣ_５０値）は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して非線形回帰によって特定した。シグモイド曲線をロジスティック的に適合させた。有効性（Ｅ_ｍａｘ値）は、各受容体に対する内因性リガンドの適用された最高濃度に対して正規化することによって決定した。

【0305】

結果
以下の表５及び６の結果は、試験したペプチド二重アゴニストが、ヒト受容体及びペプチドリガンドに基づいて開発されたものであるが、ラット及びマカクのＧＩＰＲ及びＧＬＰ－２Ｒに対しても良好な有効性を有することを示し、したがって、それらの医学的治療での有効性が動物モデルにおいて試験され得ることを示す。

【0306】

【表10】

【0307】

【表11】

【0308】

実施例９．本開示の二重アゴニストの配列概要
本明細書で提供されるＫ（γＧｌｕ－Ｃ１６）は、ｙＧｌｕリンカーを介して脂肪酸Ｃ１６がリジンの側鎖アミノ基に結合していると読み取られるべきである。したがって、ｙＧｌｕリンカーは、リジンの側鎖上のアミノ基に直接結合され、脂肪酸は、ｙＧｌｕに直接結合されている。同じことが、本明細書で下記に括弧内に列挙される他の脂肪酸及びリンカーにも当てはまる。

【0309】

化合物番号９、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１０、配列番号９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１１、配列番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１２、配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１３、配列番号１２
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１４、配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＮＨ２
化合物番号２４、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２５、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６二酸）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２６、配列番号８Ｂ
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２７、配列番号２２
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２８、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２９、配列番号２３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３０、配列番号２５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ－ＯＨ
化合物番号３１、配列番号２６Ｂ
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３２、配列番号２７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３３、配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３４、配列番号２４
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３５、配列番号２９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３６、配列番号３０
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３７、配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号３８、配列番号３２
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号５４、配列番号４６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γｇｌｕ－Ｃ１０）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＧＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号１、配列番号１
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ
化合物番号２、配列番号２
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ
化合物番号４５、配列番号３８
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ
化合物番号３、配列番号３
（Ｃ１０）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号４６、配列番号３９
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＬＡＱＫＩＴＫ
化合物番号４、配列番号１
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ
化合物番号５、配列番号４
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号６、配列番号５
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号７、配列番号６
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号８、配列番号７
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴ－ＯＨ
化合物番号１５、配列番号１４
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号４８、配列番号４１
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＥＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号４９、配列番号４２
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＡＥＷＫＨＡＩＴＱ
化合物番号５０、配列番号４３
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号５１、配列番号４４
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号５２、配列番号４５
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＡＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号５３、配列番号３３
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号１６、配列番号１５
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡｉｂＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号１７、配列番号４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１８、配列番号４
（Ｃ１０－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１９、配列番号１６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２０、配列番号１７
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２１、配列番号１８
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２２、配列番号１９
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２３、配列番号２０
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３９、配列番号３３
（Ｃ１６－二酸）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号４０、配列番号３４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号４１、配列番号３５
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号４２、配列番号３６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号４３、配列番号３７
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号４４、配列番号４
（Ｃ１０）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号５６、配列番号４７
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＫ（Ｃ１６）ＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ
化合物番号５７、配列番号４８
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫ（Ｃ１６）ＩＴＫ
化合物番号５８、配列番号４８
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（Ｃ１６）
化合物番号６０、配列番号４９
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ（ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）
化合物番号６１、配列番号５０
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＫ（ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）
化合物番号６２、配列番号５１
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＫ（ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ
化合物番号６３、配列番号５２
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（Ｃ１０）－ＯＨ
化合物番号６４、配列番号５３
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＫ（ｙＧｌｕ－Ｃ１８－二酸）ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫ
化合物番号６５、配列番号５４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ（Ｃ１０）－ＮＨ２
化合物番号６６、配列番号５５
ＨＧＥＧＳＦＧＳＤＭＳＩＡＬＤＫＬＡＡＲＤＦＶＮＷＬＬＱＴＫＩＴＤ

【0310】

参考文献
Ｖａｎ ｄｅｒ Ｖｅｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ． ２０２１． ＧＬＰ－１ Ｖａｌ８： Ａ Ｂｉａｓｅｄ ＧＬＰ－１Ｒ Ａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ Ａｌｔｅｒｅｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ ｉｎ Ｒａｔｓ
Ｓａｍｅｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２０１４ Ｏｃｔ １；３４（１９）：３６１８－２９． ｄｏｉ： １０．１１２８／ＭＣＢ．００２５６－１４．

【0311】

項目
１． 配列：
ＨＸ_２Ｘ_３ＧＸ_５ＦＸ_７Ｘ_８Ｘ_９Ｘ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４Ｘ_１５Ｘ_１６ＬＡＡＸ_２０ＤＦＩＸ_２４ＷＬＩＸ_２８ＴＫＸ_３１Ｘ_３２Ｘ_３３－Ｚ（配列番号６６）
であって、式中、
Ｘ_２は、Ａ、Ｋ、またはＡｉｂであり、
Ｘ_３は、Ｄ、Ｋ、またはＥであり、
Ｘ_５は、Ｔ、Ｋ、またはＳであり、
Ｘ_７は、ＫまたはＩであり、
Ｘ_８は、ＫまたはＳであり、
Ｘ_９は、ＤまたはＫであり、
Ｘ_１０は、ＹまたはＫであり、
Ｘ_１１は、Ｓ、Ｋ、またはＮであり、
Ｘ_１２は、ＫまたはＴであり、
Ｘ_１３は、Ａ、Ａｉｂ、Ｋ、またはＩであり、
Ｘ_１４は、ＬまたはＫであり、
Ｘ_１５は、Ｋ、Ｄ、またはＥであり、
Ｘ_１６は、Ｅ、Ｌ、Ａｉｂ、Ｋ、Ａ、Ｎであり、
Ｘ_２０は、ＲまたはＫであり、
Ｘ_２４は、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８は、Ｑ、Ｅ、またはＡであり、
Ｘ_３１は、Ｉ、Ｇ、または省略されており、
Ｘ_３２は、Ｔ、Ｋ、または省略されており、
Ｘ_３３は、Ｋ、Ｇ、Ｄまたは省略されており、
式中、Ｚは、ＧＩＰ（３４－４２）（ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、配列番号５８）の１つ以上のアミノ酸残基を含むペプチドであり、
前記ペプチドは、配列番号６６の１～１５位のいずれか１つで１つ以上のアミノ酸残基に少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
前記ペプチドは、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストである、
前記配列を含むかまたは前記配列からなる、ペプチド二重アゴニスト。

【0312】

２． 前記ペプチドが、配列番号６６の２～１５位のいずれか１つに少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、項目１に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0313】

３． 項目１または２のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニストであって、
Ｘ_２は、ＫまたはＡｉｂであり、
Ｘ_３は、ＤまたはＥであり、
Ｘ_５は、ＴまたはＫであり、
Ｘ_７はＩであり、
Ｘ_１１は、ＳまたはＫであり、
Ｘ_１３は、ＡｉｂまたはＩであり、
Ｘ_１５は、ＤまたはＥであり、
Ｘ_１６は、Ｅ、Ｌ、Ａｉｂ、Ｋ、Ａ、Ｎであり、
Ｘ_２４は、ＮまたはＥであり、
Ｘ_２８は、Ｑ、Ｅ、またはＡであり、
Ｘ_３１は、Ｉ、Ｇ、または省略されており、
Ｘ_３２は、Ｔまたは省略されている、
前記ペプチド二重アゴニスト。

【0314】

４． 項目１に記載のペプチド二重アゴニストであって、
Ｘ_３はＤであり、
Ｘ_７はＩであり、
Ｘ_１５はＤであり、
Ｘ_３１はＩであり、
Ｘ_３２はＴである、
前記ペプチド二重アゴニスト。

【0315】

５． 先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニストであって、
Ｘ_２がＡｉｂである、前記ペプチド二重アゴニスト。

【0316】

６． Ｘ_１３がＡｉｂである、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0317】

７． Ｘ_１６がＡ、Ａｉｂ、Ｌ、Ｅである、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0318】

８． Ｘ_２がＡｉｂであり、Ｘ_１３がＡｉｂである、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0319】

９． Ｘ_２がＡｉｂであり、Ｘ_１１がＫである、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0320】

１０． Ｘ_２がＡｉｂであり、Ｘ_５がＫであり、Ｘ_１３がＡｉｂである、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0321】

１１． Ｘ_２がＡｉｂであり、Ｘ_１１がＫであり、Ｘ_１３がＡｉｂである、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0322】

１２． Ｘ_２がＡｉｂであり、Ｘ_１１がＫであり、Ｘ_２４がＥである、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0323】

１３． Ｚが：
ＮＤ、ＮＤＷ、ＫＤＷ、ＮＤＷ、ＮＤＫ、ＮＤＷＫ、ＮＤＷＫＨ、ＮＤＷＫＨＮ、ＮＤＷＫＨＮＩ、ＮＤＷＫＨＮＩＴ、ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、及びＡＥＷＫＨＡＩＴＱまたは１つのアミノ酸置換を含むバリアントからなる群より選択される、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0324】

１４． Ｚが：
ＡＥＷＫＨＡＩＴＱ（配列番号）及び
ＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号）からなる群より選択される、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0325】

１５． 前記ペプチドが、配列番号６６のＮ末端アミノ酸残基で、例えば配列番号６６の１位のアミノ酸残基で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、項目１に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0326】

１６． Ｘ_７がＩであり、前記ペプチドが、配列番号６６のＮ末端など、配列番号６６の１位に１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0327】

１７． 前記ペプチドが、以下からなる群から選択される、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト：
化合物番号９、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１０、配列番号９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＫＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１１、配列番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１２、配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＫＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１３、配列番号１２
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＫＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１４、配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号２４、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２５、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２６、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２７、配列番号２２
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２８、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２９、配列番号２３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３０、配列番号２５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ、
化合物番号３１、配列番号２６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ、
化合物番号３２、配列番号２７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ、
化合物番号３３、配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３４、配列番号２４
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３５、配列番号２９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＫＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３６、配列番号３０
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＫＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３７、配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号３８、配列番号３２
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号５４、配列番号４６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＧＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号１、配列番号１
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ、
化合物番号２、配列番号２
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ、
化合物番号４５、配列番号３８
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号３、配列番号３
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４６、配列番号３９
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＬＡＱＫＩＴＫ、
化合物番号４、配列番号１
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ、
化合物番号５、配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号６、配列番号５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号７、配列番号６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号８、配列番号７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴ、
化合物番号１５、配列番号１４
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４８、配列番号４１
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＥＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４９、配列番号４２
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＡＥＷＫＨＡＩＴＱ、
化合物番号５０、配列番号４３
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号５１、配列番号４４
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号５２、配列番号４５
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＡＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号５３、配列番号３３
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号１６、配列番号１５
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡｉｂＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号１７、配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１９、配列番号１６
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２０、配列番号１７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２１、配列番号１８
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２２、配列番号１９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号２３、配列番号２０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ、
化合物番号３９、配列番号３３
ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４０、配列番号３４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４１、配列番号３５
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４２、配列番号３６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
化合物番号４３、配列番号３７
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、及び
化合物番号４４、配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ。

【0328】

１８． 前記ペプチドが、以下からなる群から選択される、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト：
配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＫＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１６
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３５
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、及び
配列番号２６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＫＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ。

【0329】

１９． 以下：
化合物番号９、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－ＫＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１０、配列番号９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦ－ＫＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
化合物番号１１、配列番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－ＫＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１２
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬ－ＫＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－ＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２２
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧ－ＫＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ、
配列番号２６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ、
配列番号２７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ、
配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２４
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－ＫＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号３０
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－ＫＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３２
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号４６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－ＫＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＧＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴ、
配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１６
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１８
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号１９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
配列番号２０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ、
配列番号３４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３５
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、
配列番号３７
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ、及び
配列番号４
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ、
またはその機能的バリアントからなる群より選択されるアミノ酸を含むかまたはそれからなるペプチド二重アゴニストであって、前記機能的バリアントが１～３個の個々のアミノ酸置換を含み、但し、前記機能的バリアントの２位のアミノ酸残基がＡｉｂであり、
前記機能的バリアントの６位のアミノ酸残基が、フェニルアラニン（Ｆ）であり、
前記機能的バリアントの２２位のアミノ酸残基が、フェニルアラニン（Ｆ）であり、
前記機能的バリアントの２５位のアミノ酸残基がトリプトファン（Ｗ）であり、
前記機能的バリアントの２６位のアミノ酸残基がロイシン（Ｌ）であり、
前記ペプチドは、上記配列の１～１５位のいずれか１つで１つ以上のアミノ酸残基に少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されており、
前記ペプチドは、ＧＩＰＲ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体）のアゴニストであり、ＧＬＰ－２Ｒ（グルカゴン様ペプチド－２受容体）のアゴニストである、
前記ペプチド二重アゴニスト。

【0330】

２０． 前記ペプチドが、Ｃ末端でアミド化されている（－ＮＨ_２）か、またはＣ末端がカルボン酸である、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0331】

２１． 前記ペプチドが、配列番号６６または６７の２～１５位のいずれか１つでリジン（Ｋ）に少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0332】

２２． 前記ペプチドが、配列番号６６または６７の２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、または１５位に少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0333】

２３． 前記ペプチドが、配列番号６６または６７の２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、または１２位で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0334】

２４． 前記ペプチドが、配列番号６６または６７の２位、３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、または１１位で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0335】

２５． 前記ペプチドが、配列番号６６または６７の５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位、１３位、１４位、または１５位で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0336】

２６． 前記ペプチドが、配列番号６６または６７の５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位または１２位で、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0337】

２７． 前記ペプチドが、配列番号６６または６７の５、７、８、１１、１２、１５位のいずれか１つで、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0338】

２８． 前記ペプチドが、配列番号６６または６７の５、７、８、１１位のいずれか１つで、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0339】

２９． Ｘ_１３がＡｉｂであり、前記ペプチドが、配列番号６６または６７の５または１１位のいずれか１つで、少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾されている、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0340】

３０． 前記脂肪酸分子が、直鎖脂肪酸である、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0341】

３１． 前記脂肪酸分子が、分岐状脂肪酸である、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0342】

３２． 前記脂肪酸分子が、１つの脂肪酸を含むモノアシル脂肪酸分子である、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0343】

３３． 前記脂肪酸分子が、ジアシル脂肪酸分子である、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0344】

３４． 前記脂肪酸分子が、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＣＯ－（カプリル、Ｃ１０）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０ＣＯ－（ラウリル、Ｃ１２）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１２ＣＯ－（ミリストイル、Ｃ１４）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯ－（パルミトイル、Ｃ１６）、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１６ＣＯ－（ステアリル、Ｃ１８）及びＣＨ_３（ＣＨ_２）_１８ＣＯ－（アラキジル、Ｃ２０）からなる群より選択されるアシル基を含む、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0345】

３５． 前記脂肪酸分子が、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８ＣＯ－（デカノイル、Ｃ１０）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０ＣＯ－（ドデカノイル、Ｃ１２）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１２ＣＯ－（１－テトラデカノイル、Ｃ１４）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯ－（ヘキサデカノイル、Ｃ１６）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１５ＣＯ－（１５－カルボキシ－ペンタデカノイル、Ｃ１７）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１６ＣＯ－（オクタデカノイル、Ｃ１８）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１７ＣＯ－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル、Ｃ１９）、ＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１８ＣＯ－（エイコサノイル、Ｃ２０）、及びＨＯＯＣ－ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１９ＣＯ－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル、Ｃ２１）からなる群より個々に選択される２つのアシル基を含む、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0346】

３６． 前記脂肪酸分子が、スペーサーを介してアミノ酸残基に結合している、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0347】

３７． 前記スペーサーがｙＧｌｕを含む、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0348】

３８． 前記スペーサーが、ｙＧｌｕまたはｙＧｌｕ－ｙＧｌｕを含むかまたはそれからなる、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0349】

３９． 前記ペプチドが、
ａ．天然のヒトＧＩＰがヒトＧＩＰＲを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然のヒトＧＩＰがヒトＧＩＰＲを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば、少なくとも７５％、例えば、少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％の有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＩＰＲを活性化し、
ｂ．天然のヒトＧＬＰ－２がヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する有効性の少なくとも６５％、例えば、天然のヒトＧＬＰ－２がヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する有効性の少なくとも７０％、例えば、少なくとも７５％、例えば、少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％の有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＬＰ－２Ｒを活性化する、
先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0350】

４０． 前記ペプチドが、天然のヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の最大８０％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化し、例えば、天然のヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の最大７０％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化し、例えば、天然のヒトＧＬＰ－１がヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する有効性の最大６０％である有効性（Ｅ_ｍａｘ値）でヒトＧＬＰ－１Ｒを活性化する、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0351】

４１． 前記ペプチドが、
ａ．１０ｎＭ以下のヒトＧＩＰＲに対するＥＣ_５０を有し、
ｂ．５０ｎＭ以下のヒトＧＬＰ－２Ｒに対するＥＣ_５０を有する、
先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0352】

４２． 前記ペプチドが、１０ｎＭ以上のヒトＧＬＰ－１Ｒに対するＥＣ_５０を有する、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0353】

４３． 前記ペプチドが、ヒトＧＬＰ－１Ｒに対するそのＥＣ_５０よりも少なくとも１０倍低い、ヒトＧＩＰＲに対するＥＣ_５０を有する、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0354】

４４． 前記ペプチドが、ヒトＧＬＰ－１Ｒに対するそのＥＣ_５０よりも、少なくとも１０倍低い、ヒトＧＬＰ－２Ｒに対するＥＣ_５０を有する、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0355】

４５． 前記ペプチドが、以下からなる群から選択される、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト：
化合物番号９、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１０、配列番号９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１１、配列番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１２、配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１３、配列番号１２
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１４、配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＮＨ_２
化合物番号２４、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２５、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６二酸）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２６、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２７、配列番号２２
Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２８、配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２９、配列番号２３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３０、配列番号２５
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ－ＯＨ
化合物番号３１、配列番号２６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３２、配列番号２７
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３３、配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３４、配列番号２４
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３５、配列番号２９
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３６、配列番号３０
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３７、配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号３８、配列番号３２
Ａｃ－Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号５４、配列番号４６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γｇｌｕ－Ｃ１０）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＧＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号１、配列番号１
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ
化合物番号２、配列番号２
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴ
化合物番号４５、配列番号３８
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ
化合物番号３、配列番号３
（Ｃ１０）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号４６、配列番号３９
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＬＡＱＫＩＴＫ
化合物番号４、配列番号１
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ
化合物番号５、配列番号４
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号６、配列番号５
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号７、配列番号６
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号８、配列番号７
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴ－ＯＨ
化合物番号１５、配列番号１４
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＥＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号４８、配列番号４１
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＥＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号４９、配列番号４２
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＡＥＷＫＨＡＩＴＱ
化合物番号５０、配列番号４３
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号５１、配列番号４４
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号５２、配列番号４５
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＡＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号５３、配列番号３３
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号１６、配列番号１５
（Ｃ１６）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＡｉｂＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号１７、配列番号４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１８、配列番号４
（Ｃ１０－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号１９、配列番号１６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２０、配列番号１７
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２１、配列番号１８
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２２、配列番号１９
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号２３、配列番号２０
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＥＴＫＩＴＫ－ＯＨ
化合物番号３９、配列番号３３
（Ｃ１６－二酸）ＨＡＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＡｉｂＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
化合物番号４０、配列番号３４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号４１、配列番号３５
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号４２、配列番号３６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ
化合物番号４３、配列番号３７
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、及び
化合物番号４４、配列番号４
（Ｃ１０）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ。

【0356】

４６． 前記ペプチドが、以下からなる群から選択される、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト
配列番号４
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号５
（Ｃ１６）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤ－Ａｉｂ－ＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
化合物番号９、配列番号８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＦＩＳＤＹＳＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１０、化合物番号１０
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＩＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＮＨ_２、
配列番号４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１７
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号１９
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号２１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６二酸）－ＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号２３
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号２８
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－Ｔ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、
配列番号３１
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１６）－ＴＡｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、
配列番号３４
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、
配列番号３５
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、
配列番号３６
（Ｃ１６－二酸）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＫＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ－ＯＨ、
配列番号４
（Ｃ１０）Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹＳＴ－Ａｉｂ－ＬＤＮＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＫ－ＯＨ、及び
配列番号２６
Ｈ－Ａｉｂ－ＤＧＴＦＩＳＤＹ－Ｋ（γＧｌｕ－Ｃ１０）－ＴＩＬＤＫＬＡＡＲＤＦＩＥＷＬＩＡＴＫＩＴＫ－ＯＨ。

【0357】

４７． 医薬として使用するための、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0358】

４８． 骨吸収を阻害する方法及び／または骨形成を刺激する方法に使用するための、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0359】

４９． 骨障害を治療する方法に使用するための、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【0360】

５０． 前記骨障害が、骨減少症、骨粗鬆症、重度骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、骨軟化症、クル病、嚢胞性骨炎（ＯＦＣ）及び骨パジェット病からなる群から選択される、先行項目のいずれか１項に記載の使用のためのペプチド二重アゴニスト。

【0361】

５１． デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）または脳性麻痺に罹患している個体における骨粗鬆症を治療する方法に使用するための、先行項目のいずれか１項に記載のペプチド二重アゴニスト。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3】

【配列表】

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【国際調査報告】