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特表2024-547090ＦＡＫ阻害剤としての化合物およびその使用

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-26

(54)【発明の名称】ＦＡＫ阻害剤としての化合物およびその使用

(51)【国際特許分類】

C07D 471/10 20060101AFI20241219BHJP

C07D 401/12 20060101ALI20241219BHJP

C07D 403/12 20060101ALI20241219BHJP

C07D 491/107 20060101ALI20241219BHJP

C07D 401/14 20060101ALI20241219BHJP

C07D 403/14 20060101ALI20241219BHJP

C07D 471/04 20060101ALI20241219BHJP

C07D 498/04 20060101ALI20241219BHJP

C07D 487/10 20060101ALI20241219BHJP

A61K 31/506 20060101ALI20241219BHJP

A61K 31/5386 20060101ALI20241219BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20241219BHJP

【ＦＩ】

C07D471/10 101

C07D401/12 CSP

C07D403/12

C07D491/107

C07D401/14

C07D403/14

C07D471/04 108A

C07D498/04 101

C07D471/04 101

C07D487/10

C07D498/04 111

A61K31/506

A61K31/5386

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024537471

(86)(22)【出願日】2022-12-14

(85)【翻訳文提出日】2024-08-16

(86)【国際出願番号】 CN2022138955

(87)【国際公開番号】W WO2023116527

(87)【国際公開日】2023-06-29

(31)【優先権主張番号】202111574916.4

(32)【優先日】2021-12-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210377379.2

(32)【優先日】2022-04-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519416819

【氏名又は名称】ウィゲン・バイオメディシン・テクノロジー・（シャンハイ）・カンパニー・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＷＩＧＥＮＢＩＯＭＥＤＩＣＩＮＥＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）ＣＯ．，ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】ＢＵＩＬＤＩＮＧ１１，ＬＩＢＩＮＧＲＯＡＤ６７，ＺＨＡＮＧＪＩＡＮＧＨＩ‐ＴＥＣＨＰＡＲＫ，ＳＨＡＮＧＨＡＩ２０１２０３，ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】110001818

【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ

(72)【発明者】

【氏名】シエ，ユリ

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ウェンジョン

(72)【発明者】

【氏名】チエン，リフゥイ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC42

4C086CB02

4C086CB03

4C086CB05

4C086CB09

4C086CB22

4C086GA07

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC41

(57)【要約】

ＦＡＫ阻害剤としての一群の化合物およびその使用が、本発明において開示される。具体的には、本発明は、一般式（１）の化合物、その調製方法、ならびに一般式（１）の化合物およびその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物のＦＡＫ阻害剤としての使用に関する。本発明の一般式（１）の化合物、およびその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物は、ＦＡＫによって介在される関連疾患を処置または予防するための医薬を調製するために使用され得る。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【化1】

（一般式（１）中、
Ｌは、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、または－Ｓ－から選択され；
Ｘは、化学結合、

【化2】

から選択され、^＊は、フェニル環への結合を表し；
Ｇは、（９員～１８員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ９～Ｃ１８）シクロアルキル、または（９員～１８員）ヘテロアリールから選択され、ここで、前記（９員～１８員）ヘテロシクロアルキル、前記（Ｃ９～Ｃ１８）シクロアルキル、または前記（９員～１８員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、３または４つのＲ^ｃで任意に置換されていてもよく；
Ｒ^１は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａ、－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、または（５員～１４員）ヘテロアリールから選択され、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、前記（Ｃ１～Ｃ８）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、前記（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、前記（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、または前記（５員～１４員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、３または４つのＲ^ｃで任意に置換されていてもよく；
Ｒ^２は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、または（５員～１４員）ヘテロアリールから選択され、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、前記（Ｃ１～Ｃ８）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、前記（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、前記（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、または前記（５員～１４員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、３または４つのＲ^ｃで任意に置換されていてもよく；
Ｒ^３は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^３ａ、－ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ａ、－ＣＯ_２Ｒ^３ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^３ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^３ａＲ^３ｂ、－ＣＯＮＲ^３ａＲ^３ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ^３ａ）－ＮＲ^３ｂＲ^３ｃ、－ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、－ＮＲ^３ａＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ｃ、－ＮＲ^３ａＣＯ_２Ｒ^３ｂ、－ＮＲ^３ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^３ｂＲ^３ｃ、－ＮＲ^３ａＳ（Ｏ）_ｐＲ^３ｂ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（５員～１４員）ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、および－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（５員～１４員）ヘテロアリールであり；あるいは２つの隣接する炭素原子に結合している２つのＲ^３は、それらに結合している前記２つの隣接する炭素原子とともに、１つの部分不飽和（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキルまたは部分不飽和（４員～７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記部分不飽和（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキルまたは前記部分不飽和（４員～７員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、１、２、３、４または５つのＲ^ｃで任意に置換されていてもよく；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（５員～１４員）ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、または－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（５員～１４員）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、前記（Ｃ１～Ｃ８）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、前記（３～１４員）ヘテロシクロアルキル、前記（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、前記（５員～１４員）ヘテロアリール、前記－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、前記－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、前記－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、または前記－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（５員～１４員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、３または４つのＲ^ｃで任意に置換されていてもよく；
Ｒ^ｃは、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^ｘａ、－ＮＲ^ｘａＲ^ｘｂ、－（ＣＨ_２）_ｍＯＲ^ｘａ、－（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^ｘａＲ^ｘｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘａ、－ＣＯ_２Ｒ^ｘａ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｘａ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ｘａＲ^ｘｂ、－ＣＯＮＲ^ｘａＲ^ｘｂ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｘａ）－ＮＲ^ｘｂＲ^ｘｃ、－ＮＲ^ｘａＣＯＲ^ｘｂ、－ＮＲ^ｘａＣＯＮＲ^ｘｂＲ^ｘｃ、－ＮＲ^ｘａＣＯ_２Ｒ^ｘｂ、－ＮＲ^ｘａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ｘｂＲ^ｘｃ、－ＮＲ^ｘａＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｘｂ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（５員～１４員）ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、または－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（５員～１４員）ヘテロアリールであり；あるいは、２つのＲ^ｃが同じ原子に結合している場合、２つのＲ^ｃは１つのオキソを形成してもよく；
Ｒ^ｘａ、Ｒ^ｘｂ、およびＲ^ｘｃは、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（５員～１４員）ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、または－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（５員～１４員）ヘテロアリールであり；
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、（５員～１４員）ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（３員～１４員）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、または－（Ｃ１～Ｃ８）アルキレン－（５員～１４員）ヘテロアリールであり、
ｐは、０、１または２の整数であり；
ｍは、０、１、２または３の整数であり；
ｎは、０、１、２または３の整数である。）

【請求項2】

一般式（１）において、Ｌが、－ＣＨ_２－または－Ｏ－であり、Ｌが、好ましくは－Ｏ－である、請求項１に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項3】

一般式（１）において、Ｇが、（９員～１５員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（９員～１５員）ヘテロシクロアルキルが、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、-Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、

【化3】

、または、－ＣＦ_３のうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよく；あるいは、同じ原子に結合している２つの置換基は、１つのオキソを形成してもよい、請求項１または２に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項4】

一般式（１）において、Ｇが、（９員～１２員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（９員～１２員）ヘテロシクロアルキルが、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、

【化4】

、または－ＯＣＨ_３、好ましくは、－Ｈ、または－ＣＨ_３、のうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよく；あるいは、同じ原子に結合している２つの置換基が、１つのオキソを形成してもよく；好ましくは、Ｇが、（９員～１１員）複素環スピロシクロアルキルである、請求項３に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項5】

一般式（１）において、Ｇが、

【化5】

から選択され；Ｇが、好ましくは、

【化6】

である、請求項４に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項6】

一般式（１）において、Ｘが、化学結合、

【化7】

から選択され；Ｘが、好ましくは、化学結合、

【化8】

から選択され；Ｘが、より好ましくは、化学結合、

【化9】

から選択され；Ｘが、より好ましくは、

【化10】

であり；Ｘが、より好ましくは、

【化11】

であり、；Ｘが、より好ましくは化学結合であり；ここで、^＊が、フェニル環への結合を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項7】

一般式（１）において、Ｒ^１が、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、または－ＣＦ_３から選択され；Ｒ^１が、好ましくは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＣＦ_３、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり；Ｒ^１が、より好ましくは－ＣＦ_３であり；Ｒ^１は、より好ましくは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、または－ＮＯ_２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項8】

一般式（１）において、Ｒ^２が、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＣＦ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（３員～６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、または（５員～１０員）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、前記（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記（３員～６員）ヘテロシクロアルキル、前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、または前記（５員～１０員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、または－ＣＦ_３のうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか一項に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項9】

一般式（１）において、Ｒ^２が、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、

【化12】

から選択され；Ｒ^２が、好ましくは、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、

【化13】

であり、ｎが、１または２であり；Ｒ^２が、より好ましくは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、

【化14】

であり、ｎが、１または２であり；Ｒ^２が、より好ましくは、－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＯＣＨ_３であり、ｎが、１または２であり；Ｒ^２が、より好ましくは、－Ｆ、または－ＯＣＨ_３であり、ｎが、１または２である、請求項８に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項10】

一般式（１）において、Ｒ^３が、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^３ａ、－ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ａ、－ＣＯ_２Ｒ^３ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^３ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^３ａＲ^３ｂ、－ＣＯＮＲ^３ａＲ^３ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ^３ａ）－ＮＲ^３ｂＲ^３ｃ、－ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、－ＮＲ^３ａＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ｃ、－ＮＲ^３ａＣＯ_２Ｒ^３ｂ、－ＮＲ^３ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^３ｂＲ^３ｃ、－ＮＲ^３ａＳ（Ｏ）_ｐＲ^３ｂ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（３員～１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（５員～１０員）ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－（３員～１０員）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、または－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－（５員～１０員）ヘテロアリールから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項11】

一般式（１）において、Ｒ^３が、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、

【化15】

から選択され；Ｒ^３が、好ましくは、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、

【化16】

から選択され；Ｒ^３が、より好ましくは、－Ｈ、

【化17】

である、請求項１０に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項12】

一般式（１）において、構造単位：

【化18】

が、

【化19】

から選択され、好ましくは、

【化20】

である、請求項１１に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項13】

一般式（１）において、２つの隣接する炭素原子に結合した２つのＲ^３が、それらに結合している２つの隣接する炭素原子とともに、１つの部分不飽和（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキルまたは部分不飽和（４員～７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記部分不飽和（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキルまたは前記部分不飽和（４員～７員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３または－ＯＣＨ_３、好ましくは－Ｈ、－ＣＨ_３、または－ＯＣＨ_３のうちの１、２、３、４または５つの置換基で任意に置換されていてもよく；あるいは、同じ原子に結合している２つの置換基が、１つのオキソを形成していてもよく；好ましくは、２つの隣接する炭素原子に結合している２つのＲ^３は、それらに結合している２つの隣接する炭素原子と一緒になって、１つの部分不飽和（Ｃ５）シクロアルキルまたは部分不飽和（５員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記部分不飽和（Ｃ５）シクロアルキルまたは前記部分不飽和（５員）ヘテロシクロアルキルが、それぞれ独立して、－Ｄ、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３または－ＯＣＨ_３のうちの１、２または３つの置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基が、好ましくは、－ＣＨ_３または－ＯＣＨ_３のうちの１、２または３個の基であり；より好ましくは、２つの隣接する炭素原子に結合している２つのＲ^３が、それらに結合している前記２つの隣接する炭素原子とともに、１つのオキソで置換された部分不飽和（Ｃ５）シクロアルキルまたは１つのオキソで置換された部分不飽和（５員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記１つのオキソで置換された部分不飽和（Ｃ５）シクロアルキルまたは前記１つのオキソで置換された部分不飽和（５員）ヘテロシクロアルキルが、それぞれ独立して、－ＣＨ_３または－ＯＣＨ_３のうちの１、２、または３つの置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１から９のいずれか一項に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項14】

一般式（１）において、構造単位：

【化21】

は、

【化22】

から選択され、好ましくは、

【化23】

から選択され、より好ましくは、

【化24】

から選択される、請求項１３に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項15】

前記化合物が、以下の構造：

【化25】

のうちの１つを有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項16】

薬学的に許容される賦形剤または担体と、有効成分として、請求項１から１５のいずれか一項に記載の、一般式（１）の化合物またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含有する医薬組成物。

【請求項17】

ＦＡＫキナーゼに関連する疾患を処置するための医薬の調製における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項１６に記載の医薬組成物、の使用。

【請求項18】

前記ＦＡＫキナーゼに関連する疾患が、癌であり、前記癌が、血液癌または固形癌である、請求項１７に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、それらの全体が参照により本明細書中で援用される、２０２１年１２月２１日に出願された中国特許出願第２０２１１１５７４９１６．４号および２０２２年４月１１日に出願された中国特許出願第２０２２１０３７７３７９．２号の優先権を主張する。

【0002】

本発明は、製薬化学の分野に属し、特に、接着斑キナーゼ（ＦＡＫキナーゼ）に対する阻害作用を有する一群の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物、ならびにＦＡＫによって介在される関連疾患の治療または予防における当該化合物、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）は、細胞間接合部に位置する非受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーである。細胞外マトリックス（ＥＣＭ）が細胞膜表面のインテグリン受容体に結合すると、ＦＡＫは活性化され、それによってインテグリン受容体の下流シグナル伝達経路がアップレギュレートされる。ＦＡＫのＴｙｒ３９７の自己リン酸化は、ＦＡＫキナーゼ活性のバイオマーカーである。ＦＡＫは細胞の生存、増殖、接着、遊走、および浸潤において重要な役割を果たしていることが研究で示されている（ＭｃＬｅａｎら，２００５，ＮａｔＲｅｖｃａｎｃｅｒ，５：５０５－５１５）。ＦＡＫの発現と活性は癌細胞によってアップレギュレートされ、それによって癌細胞の増殖と浸潤が促進され、ｉｎｖｉｖｏでの腫瘍転移が増加する。

【0004】

ＦＡＫのｍＲＮＡレベルは、卵巣癌細胞の約３７％、乳癌細胞の２６％で高度に発現している。ＦＡＫ阻害剤は腫瘍細胞の増殖と浸潤を阻害する。ＦＡＫキナーゼの機能が阻害されると、乳癌の転移は大幅に減少する。癌細胞の機能を促進することに加え、ＦＡＫは血管新生因子の下流で様々なシグナル伝達の活性化に介在し、血管内皮細胞の増殖、遊走、および分化に関与している。血管内皮細胞にＦＡＫが特異的に存在しないことは、ＦＡＫが発生過程において血管の安定性を維持することを示している。したがって、ＦＡＫ阻害剤は病的な血管新生にアンタゴナイズするために用いられ得る。したがって、ＦＡＫ阻害剤は、腫瘍細胞の機能の抑制および抗血管新生することにより、直接的および間接的に腫瘍の発生および進行にアンタゴナイズすることができ、腫瘍の治療に使用される。ＦＡＫ阻害剤は、癌に加えて、網膜疾患などの病的な血管増殖に関連する非癌性適応症にも、使用され得る。

【0005】

現在、ＦＡＫ阻害剤は市販されていない。ＦＡＫ阻害剤として機能する一連のピリミジン化合物が国際公開第２０１００５８０３２Ａ２号において報告されており、高選択的ＦＡＫ阻害剤としてＢＩ８５３５２０が、現在臨床第Ｉ相段階にある。

【化1】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第２０１００５８０３２Ａ２号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

【課題を解決するための手段】

【0008】

（概要）
本発明は、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

【化2】

（一般式（１）中、
Ｌは、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、または－Ｓ－から選択され；
Ｘは、化学結合、

【化3】

【0009】

本発明の別の実施形態では、一般式（１）において、Ｌは－ＣＨ_２－または－Ｏ－であり、Ｌは好ましくは－Ｏ－である。

【0010】

本発明の別の実施形態では、一般式（１）において、Ｇは、（９員～１５員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（９員～１５員）ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、-Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、

【化4】

、または、－ＣＦ_３のうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよく；あるいは、同じ原子に結合している２つの置換基は、１つのオキソを形成してもよい。

【0011】

本発明の別の実施形態では、一般式（１）において、Ｇは、（９員～１２員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（９員～１２員）ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、

【化5】

、好ましくは、－Ｈ、または－ＣＨ_３、のうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよく；あるいは、同じ原子に結合している２つの置換基は、１つのオキソを形成してもよく；好ましくは、Ｇは、（９員～１１員）複素環スピロシクロアルキルであり、ここで、前記（９員～１１員）複素環スピロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、

【化6】

のうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよい。

【0012】

本発明の別の実施形態では、一般式（１）において、Ｇは、

【化7】

から選択され；Ｇは、好ましくは、

【化8】

である。

【0013】

本発明の別の実施形態では、一般式（１）において、Ｘは、化学結合、

【化9】

から選択され；Ｘは、好ましくは、化学結合、

【化10】

から選択され；Ｘは、より好ましくは、化学結合、

【化11】

から選択され；Ｘは、より好ましくは、

【化12】

であり；Ｘは、より好ましくは、

【化13】

であり、；Ｘは、より好ましくは化学結合であり；ここで、^＊は、フェニル環への結合を表す。

【0014】

本発明の別の実施形態では、一般式（１）において、Ｒ^１は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、または－ＣＦ_３から選択され；Ｒ^１は、好ましくは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＣＦ_３、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり；Ｒ^１は、好ましくは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＯ_２または－ＣＦ_３であり；Ｒ^１は、より好ましくは－ＣＦ_３であり；Ｒ^１は、より好ましくは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、または－ＮＯ_２である。

【0015】

本発明の別の実施形態では、一般式（１）において、Ｒ^２は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＣＦ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（３員～６員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、または（５員～１０員）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、前記（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記（３員～６員）ヘテロシクロアルキル、前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、または前記（５員～１０員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、または－ＣＦ_３のうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよい。

【0016】

本発明の別の実施形態では、一般式（１）において、Ｒ^２は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、

【化14】

から選択され；Ｒ^２は、好ましくは、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、

【化15】

であり、ｎは、１または２であり；Ｒ^２は、より好ましくは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、

【化16】

であり、ｎは、１または２であり；Ｒ^２は、より好ましくは、－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＯＣＨ_３であり、ｎは、１または２であり；Ｒ^２は、より好ましくは、－Ｆまたは－ＯＣＨ_３であり、ｎは、１または２である。

【0017】

本発明の別の実施形態では、一般式（１）において、Ｒ^３は、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、－ＯＲ^３ａ、－ＮＲ^３ａＲ^３ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ａ、－ＣＯ_２Ｒ^３ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^３ａ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^３ａＲ^３ｂ、－ＣＯＮＲ^３ａＲ^３ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ^３ａ）－ＮＲ^３ｂＲ^３ｃ、－ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、－ＮＲ^３ａＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ｃ、－ＮＲ^３ａＣＯ_２Ｒ^３ｂ、－ＮＲ^３ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^３ｂＲ^３ｃ、－ＮＲ^３ａＳ（Ｏ）_ｐＲ^３ｂ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（３員～１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（５員～１０員）ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－（３員～１０員）ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、または－（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン－（５員～１０員）ヘテロアリールから選択される。

【0018】

本発明の別の実施態様では、一般式（１）において、Ｒ^３は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、

【化17】

から選択され；Ｒ^３は、好ましくは、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、

【化18】

から選択され；Ｒ^３は、より好ましくは、－Ｈ、

【化19】

である。

【0019】

本発明の別の実施形態では、一般式（１）において、構造単位：

【化20】

は、

【化21】

から選択され、好ましくは、

【化22】

である。

【0020】

本発明の別の実施形態では、一般式（１）において、２つの隣接する炭素原子に結合した２つのＲ^３は、それらに結合している２つの隣接する炭素原子とともに、１つの部分不飽和（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキル、または部分不飽和（４員～７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記部分不飽和（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキル、または前記部分不飽和（４員～７員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＯＣＨ_３、好ましくは－Ｈ、－ＣＨ_３、または－ＯＣＨ_３のうちの１、２、３、４または５つの置換基で任意に置換されていてもよく；あるいは、同じ原子に結合している２つの置換基は、１つのオキソを形成していてもよく；好ましくは、２つの隣接する炭素原子に結合している２つのＲ^３は、それらに結合している２つの隣接する炭素原子と一緒になって、１つの部分不飽和（Ｃ５）シクロアルキル、または部分不飽和（５員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記部分不飽和（Ｃ５）シクロアルキル、または前記部分不飽和（５員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、－Ｄ、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＯＣＨ_３のうちの１、２または３つの置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基は、好ましくは、－ＣＨ_３または－ＯＣＨ_３のうちの１、２または３個の基であり；より好ましくは、２つの隣接する炭素原子に結合している２つのＲ^３は、それらに結合している前記２つの隣接する炭素原子とともに、１つのオキソで置換された部分不飽和（Ｃ５）シクロアルキル、または１つのオキソで置換された部分不飽和（５員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記１つのオキソで置換された部分不飽和（Ｃ５）シクロアルキル、または前記１つのオキソで置換された部分不飽和（５員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、－ＣＨ_３または－ＯＣＨ_３のうちの１、２、または３つの置換基で任意に置換されていてもよい。

【0021】

本発明の別の実施形態では、一般式（１）において、構造単位：

【化23】

は、

【化24】

から選択され、好ましくは、

【化25】

から選択され、より好ましくは、

【化26】

から選択される。

【0022】

本発明の別の具体的な実施形態では、一般式（１）の化合物は、以下の構造：

【化27】

のうちの１つを有する。

【0023】

本発明はさらに、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と、有効成分として、本発明の一般式（１）の化合物またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。

【0024】

本発明はさらに、ＦＡＫタンパク質キナーゼに関連する疾患を処置、調節または予防するための医薬の調製における、本発明の一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または上記の医薬組成物、の使用を提供することを目的とし、ここで、前記疾患は、好ましくは癌であり、前記癌は、血液癌または固形癌である。

【0025】

本発明はさらに、ＦＡＫタンパク質キナーゼにより介在される疾患を処置、調節または予防するための方法であって、治療有効量の、本発明の一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または上記医薬組成物を対象に投与すること、を含む方法、を提供することを意図している。

【0026】

本発明の前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、いずれも例示的かつ説明的なものであり、特許請求される本発明のさらなる説明を提供することを意図するものと理解されたい。

【0027】

（化合物の合成）
本発明の一般式（１）の化合物を調製するための方法を以下に具体的に記載するが、これらの具体的な方法は、本発明を何ら限定しない。

【0028】

上記の式（１）の化合物は、本明細書に記載の方法と組み合わせた標準的な合成技術、周知の技術を使用して、合成され得る。さらに、本明細書に記載される溶媒、温度および他の反応条件は異なっていてもよい。化合物の合成のための出発物質は、合成により得てもよいし、市販のものでもよい。本明細書に記載の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４^ｔｈＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ１９９２）；ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４^ｔｈＥｄ．，Ｖｏｌｓ．ＡおよびＢ（Ｐｌｅｎｕｍ２０００、２００１）、ならびにＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥＧＲＯＵＰＳＩＮＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３^ｒｄＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ１９９９）に見出される方法を含む、周知の技術および出発物質を用いて合成され得る。化合物を調製するための一般的な方法は、本明細書に記載される分子式に様々な基を導入するための適切な試薬および条件を使用することによって、変更され得る。

【0029】

１つの態様において、本明細書に記載された化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って調製される。ただし、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応に要する時間などの方法の条件は、以下の記載に限定されない。また、本発明の化合物は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の種々の合成方法を任意に組み合わせて簡便に調製され得、このような組み合わせは、本発明が関連する当業者によって容易に決められ得る。１つの態様において、本発明は、さらに、以下の一般反応スキーム１～３を使用して製造される、一般式（１）の化合物の製造方法を提供する。

【0030】

一般反応スキーム１

【0031】

【化28】

【0032】

一般式（１）の化合物は、一般反応スキーム１に従って調製され得、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｇ、ｍおよびｎは上記で定義した通りである。一般反応スキーム１に示すように、化合物１－１を、アルカリ条件下で化合物１－２と反応させて化合物１－３を得、化合物１－３を酸化して化合物１－４を得、化合物１－４を適切な条件下で化合物１－５と反応させて目的化合物（１）を得る。

【0033】

一般反応スキーム２

【0034】

【化29】

【0035】

一般式（１）の化合物は、一般反応スキーム２に従って調製され得、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｇ、ｍ、およびｎは、上記で定義した通りである。一般反応スキーム２に示すように、化合物１－１を、化合物１－６とカップリング反応させて化合物１－７を得、化合物１－７を酸化して化合物１－８を得、化合物１－８を適当な条件下で化合物１－５と反応させて目的化合物（１）を得る。

【0036】

一般反応スキーム３

【0037】

【化30】

【0038】

一般式（１）の化合物は、一般反応スキーム３に従って調製され得、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｇ、ｍおよびｎは上記で定義した通りである。一般反応スキーム２に示すように、化合物１－４を適切な条件下で化合物１－９と反応させて化合物１－１０を得、化合物１－１０を加水分解して化合物１－１１を得、化合物１－１１をフラグメントＳ１と縮合反応させて目的化合物（１）を得る。

【0039】

化合物のさらなる形態

【0040】

本明細書において「薬学的に許容される」とは、担体や希釈剤など、化合物における生物学的活性または特性の消失を引き起こさず、比較的無毒の物質を指す。例えば、個体に、ある物質を投与する場合、前記物質は、望ましくない生物学的作用、またはその含有成分のいずれかと有害な相互作用を、引き起こさない。

【0041】

用語「薬学的に許容される塩」は、投与を受ける生物体に著しい刺激を与えず、または化合物の生物学的活性および特性を消滅させない化合物の形態を指す。特定の具体的な態様において、薬学的に許容される塩は、一般式の化合物を酸または塩基との反応に供することによって得られ、ここで、酸または塩基としては、ＳｔａｈｌａｎｄＷｅｒｍｕｔｈ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ，１^ｓｔＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0042】

薬学的に許容可能な塩は、溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、水およびエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒における結晶化の際に選択的に形成される。溶媒が水の場合は水和物が、溶媒がエタノールの場合はアルコラートが形成される。一般式（１）の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の方法に従って好都合に調製または形成される。例えば、一般式（１）の化合物の水和物は、水／有機溶媒の混合溶媒における再結晶によって好都合に調製され、使用される有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノールまたはメタノールを含むが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態のいずれかで存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。

【0043】

他の特定の例では、一般式（１）の化合物は、非晶質形態、粉砕形態、およびナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない異なる形態で調製される。さらに、一般式（１）の化合物は、結晶形態を含み、多形体であってもよい。多形体は、化合物の同じ元素の異なる格子配列を含む。多形体は、一般に、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形態、光学的特性、電気的特性、安定性、および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの様々な要因により、単一の優勢な結晶系がもたらされる場合がある。

【0044】

別の態様では、一般式（１）の化合物は、キラル中心および／または軸不斉を有し得、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物、単一ジアステレオマーおよびシス－トランス異性体の形態で存在し得る。各キラル中心または軸不斉は、独立して２つの光学異性体を生成し、すべての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物および純粋または部分的に純粋な化合物が、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体を含むことを意味する。

【0045】

本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ以上において、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、前記化合物は、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）およびＣ－１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で標識され得る。他の例として、重水素を用いて水素原子を置換して重水素化化合物を形成することができる。重水素と炭素とによって形成される結合は、通常の水素と炭素とによって形成される結合よりも強い。重水素化されていない医薬と比較して、一般に、重水素化医薬は、毒性作用および副作用の低減、医薬の安定性の向上、効力の増強、医薬的ｉｎｖｉｖｏ半減期の延長などの利点を有している。本発明の化合物のすべての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。

【0046】

用語の説明

【0047】

特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲に記載されたものを含め、本明細書で使用される用語は、以下のように定義される。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形の「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、特に明記しない限り、複数の意味を含むことに留意されたい。特に明記しない限り、質量分析法、核磁気共鳴分光法、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法が用いられる。本明細書において、「または」または「および」は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。

【0048】

特に明記しない限り、「アルキル」は、１～６個の炭素原子を含む直鎖および分岐基を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルなどの１～４個の炭素原子を含む低級アルキル基が好ましい。本明細書で使用される場合、「アルキル」には、非置換アルキルおよび置換アルキル、特に１つ以上のハロゲンで置換されたアルキルが、含まれる。好ましいアルキルは、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３（ＣＨ_３）ＣＨ、^ｉＰｒ、^ｎＰｒ、^ｉＢｕ、^ｎＢｕ、または^ｔＢｕから選択される。

【0049】

特に明記しない限り、「アルキレン」は、上記で定義した２価のアルキルを指す。アルキレンの例としては、メチレンおよびエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0050】

特に明記しない限り、「アルケニル」は、１～１４個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の基を含む、炭素－炭素二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を指す。ビニル、１－プロペニル、１－ブテニル、または２－メチルプロペニルなどの１～４個の炭素原子を含む低級アルケニル基が好ましい。

【0051】

特に明記しない限り、「アルケニレン」は、上記で定義した２価のアルケニルを指す。

【0052】

特に明記しない限り、「アルキニル」は、１～１４個の炭素原子を含む直鎖および分岐基を含む、炭素－炭素三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を指す。エチニル、１－プロピニル、または１－ブチニルなどの１～４個の炭素原子を含む低級アルキニル基が、好ましい。

【0053】

特に明記しない限り、「アルキニレン」は、上記で定義した２価のアルキニルを指す。

【0054】

特に明記しない限り、「シクロアルキル」は、非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式、または多環式）を指し、部分的に不飽和のシクロアルキルは、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含む場合、「シクロアルケニル」、または炭素環が少なくとも１つの三重結合を含む場合、「シクロアルキニル」と呼ばれることがある。シクロアルキルは、単環式基または多環式基（例えば、２個、３個、または４個の縮合環を有する）、およびスピロ環を含み得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、単環式または二環式である。シクロアルキルの環炭素原子は、任意に、酸化されてオキソ基またはチオ基を形成し得る。シクロアルキルは、シクロアルキレンをさらに含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、０個、１個または２個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、１個または２個の二重結合を含む（部分不飽和シクロアルキル）。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アリールおよびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アリールおよびシクロアルキルと縮合していてもよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルカンファニル、ノルピナニル、ノルカルニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシルなどが挙げられる。

【0055】

特に明記しない限り、「シクロアルキレン」とは、上記で定義した２価のシクロアルキルを指す。

【0056】

特に明記しない限り、「アルコキシ」は、エーテル酸素原子を介して分子の残りの部分に結合するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシなどの１～６個の炭素原子を有するものである。本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、非置換および置換アルコキシ、特に１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシを含む。好ましいアルコキシは、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨＦ_２Ｏ、ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ、^ｉ－ＰｒＯ、^ｎ－ＰｒＯ、^ｉ－ＢｕＯ、^ｎ－ＢｕＯ、および^ｔ－ＢｕＯから選択される。

【0057】

特に明記しない限り、「アリール」は、単環式または多環式である芳香族炭化水素基を指す。例えば、単環式のアリール環は、１つ以上の炭素環式芳香族基と縮合し得る。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、およびフェナントリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0058】

特に明記しない限り、「アリールオキシ」は、エーテル酸素原子を介して分子の残りの部分に結合するアリール基を指す。前記アリールオキシの例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0059】

特に明記しない限り、「アリーレン」は、上記で定義された２価のアリールを指す。アリーレンの例としては、フェニレン、ナフチレン、およびフェナントリレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0060】

特に明記しない限り、「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族基を指し、前記「ヘテロアリール」は単環式または多環式である。例えば、単環式ヘテロアリール環は、１つ以上の炭素環式芳香族基または他の単環式ヘテロシクロアルキル基と縮合する。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピリジニル、ピロロピリミジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、

【化31】

が挙げられるが、これらに限定されない。

【0061】

特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、ホウ素、リン、窒素、硫黄、酸素、およびリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、環状構造の部分として任意に１つ以上のアルケニレンを含み得る非芳香族環または環系を指す。部分不飽和ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つの二重結合を含む場合、「ヘテロシクロアルケニル」と呼ばれることがあり、前記ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つの三重結合を含む場合、「ヘテロシクロアルキニル」と呼ばれることがある。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式、スピロ環式、または多環式系（例えば、２つの縮合環または架橋環を有する）を含み得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキルの環炭素原子およびヘテロ原子は、任意に、酸化されて、オキソ基もしくはチオ基または他の酸化結合（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）もしくはＳ（Ｏ）２、Ｎ－オキシドなど）を形成していてもよく、または窒素原子は４級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して結合していてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、０～３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、０～２個の二重結合を含む。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環に縮合した（すなわち、結合を共有する）１つ以上の芳香族環を有する部分（部分不飽和複素環とも呼ばれる）、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン、チエニルなどのベンゾ誘導体も含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキルは、縮合芳香環の環原子を含む任意の環原子を介して結合していてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、アゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、Ｎ－モルホリニル、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キニニル（ｑｕｉｎｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、トロパニル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、Ｎ－メチルピペリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ヒダントイニル、ジオキソラニル、フタルイミジル、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル－Ｓ－オキシド、チオモルホリニル－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジニル、ピラニル、ピリドニル、３－ピロリニル、チオピラニル、ピロニル、テトラヒドロチエニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、インドリニル、

【化32】

が挙げられるが、これらに限定されない。

【0062】

特に明記しない限り、「複素環スピロシクロアルキル」とは、２つ以上の飽和または部分不飽和単環式環の間で１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有することによって形成される多環式ヒドロカルビルを指し、ここで１つ以上（例えば、１、２または３）の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）_ｐ（式中、ｐは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロ原子が窒素原子である場合、窒素原子は置換されていても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、Ｒは水素または本明細書で既に定義されている他の置換基である）。各単環式環は、１つ以上の二重結合を含み得るが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有していない。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ビススピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルであり得る。用語「（５～１５員）複素環スピロシクロアルキル」は、５～１５個の環原子を有する複素環スピロシクロアルキルを指し、スピロ原子を共有する単環式環は、３～８員単環式環であり、少なくとも１つの単環式環はヘテロシクロアルキル環である。９～１８個の環原子を有し、そのうち１～３個の環原子がヘテロ原子である（６～１８員）複素環スピロシクロアルキルが、好ましい。９～１５個の環原子を有し、そのうち１～３個の環原子がヘテロ原子である（７員～１５員）複素環スピロシクロアルキルが、より好ましい。９員（４員単環式（ヘテロシクリル）環／６員単環式（ヘテロシクリル）環、５員単環式（ヘテロシクリル）環／５員単環式（ヘテロシクリル）環）モノスピロヘテロシクリル、１０員（５員単環式（ヘテロシクリル）環／６員単環式（ヘテロシクリル）環）モノスピロヘテロシクリル、または１１員（６員単環式（ヘテロシクリル）環／６員単環式（ヘテロシクリル）環）モノスピロヘテロシクリルが、最も好ましい。複素環スピロシクロアルキルの具体例としては、

【化33】

が挙げられるが、これらに限定されない。

【0063】

特に明記しない限り、「オキソ」は、＝Ｏを意味する。例えば、炭素が１つのオキソで置換されて形成される基は、カルボニル

【化34】

であり；硫黄が１つのオキソで置換されて形成される基は、スルフィニル

【化35】

であり、硫黄が２つのオキソで置換されて形成される基は、スルホニル

【化36】

である。

【0064】

特に明記しない限り、「ハロゲン」（またはハロ）は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。基名の前の用語「ハロ」（または「ハロゲン化」）は、その基が部分的または完全にハロゲン化されていること、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌによって任意の組み合わせで置換されていることを示す。

【0065】

「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状況が生じる可能性があるが、必ずしも生じないことを意味し、その記載には、その事象または状況が生じる例および生じない例が含まれる。

【0066】

置換基「－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－」は、置換基中の２個の酸素原子が、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール中の２個の隣接する炭素原子に結合していることを意味し、例えば、以下のとおりである。

【化37】

【0067】

リンカー基の番号が－（ＣＨ_２）_０－のように０である場合、そのリンカー基が単結合であることを意味する。

【0068】

変数の１つが化学結合から選択される場合、この変数によってリンクされる２つの基が直接リンクされることを意味する。例えば、Ｘ－Ｌ－ＹのＬが化学結合を表す場合、実際にはＸ－Ｙの構造であることを意味する。

【0069】

用語「員環」は、任意の環状構造を含む。用語「員」は、環を形成する主鎖原子の数を指す。例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニルおよびチオピラニルは、６員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニル、およびチエニルは、５員環である。

【0070】

用語「部分」は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学部分は、一般に、分子に含まれる、または分子に結合する化学物質を指すとみなされる。

【0071】

特に記載のない限り、立体中心の絶対配置は、くさび形実線結合

【化38】

およびくさび形破線結合

【化39】

により表され、立体中心の相対配置は、直線実線結合

【化40】

および直線破線結合

【化41】

により表される。波線

【化42】

は、くさび形実線結合

【化43】

またはくさび形破線結合

【化44】

を表し、あるいは波線

【化45】

は直線実線結合

【化46】

または直線破線結合

【化47】

を表す。

【0072】

特に記載のない限り、単結合または二重結合は、

【化48】

により表される。

【0073】

具体的な医薬品・医療用語

【0074】

本明細書で使用される「許容可能な」という用語は、処方成分または活性成分が、一般的な治療対象の健康に過度にかつ有害な作用を及ぼさないことを意味する。

【0075】

本明細書で使用される用語「処置」、「処置経過」、および「治療」は、疾患の症状または状態を緩和、阻害、または改善すること、合併症の発生を阻害すること、基礎となるメタボリック症候群を改善または予防すること、疾患または状態の発生を阻害すること（例えば、疾患または状態の進行を制御すること）、疾患または症状を緩和すること、疾患または症状を退行させること、および疾患または症状によって引き起こされる合併症を緩和すること、または疾患もしくは症状によって引き起こされる兆候を予防もしくは処置することを含む。本明細書で使用される場合、化合物または医薬組成物は、投与されると、疾患、症状、または状態を改善することができ、特に、疾患の重症度を改善させる、発症を遅らせる、進行を遅らせる、または持続期間を短縮することができる。固定投与もしくは一時投与、または継続投与もしくは間欠投与は、投与に起因するか、または投与に関連し得る。

【0076】

「有効成分」は、一般式（１）の化合物、および一般式（１）の化合物の薬学的に許容可能な無機塩または有機塩を指す。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心または軸不斉）を含んでいてもよく、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物、および単一ジアステレオマーの形態で存在し得る。存在し得る不斉中心は、分子上の様々な置換基の特性に依存して存在し得る。このような不斉中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を生成し、すべての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物、および純粋なまたは部分的に純粋な化合物が、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体形態を含むことを意味する。

【0077】

本明細書では、「化合物」、「組成物」、「薬剤」または「医薬または医薬品」などの用語は、互換的に用いられ、いずれも、個体（ヒトまたは動物）に投与されると、局所および／または全身作用により所望の薬理的および／または生理学的反応を誘発することができる化合物または組成物を指す。

【0078】

「投与される、投与する、または投与」という用語は、本明細書では化合物もしくは組成物の直接投与、または活性化合物のプロドラッグ、誘導体、アナログ等の投与を意味する。

【0079】

本発明の広い範囲を定義する数値範囲およびパラメータは近似値であるが、特定の実施形態に示される関連する値は、可能な限り正確に本明細書に示されている。しかし、どのような数値も本質的に、ある種の試験方法から必然的に生じる標準偏差を含んでいる。ここで、「約」とは、一般に、実際の値が特定の値または範囲±１０％、５％、１％、または０．５％以内であることを意味する。あるいは、「約」という用語は、当業者が考えるように、実際の数値が平均値の許容できる標準誤差の範囲内にあることを示す。実験例を除きまたは特に明記されない限り、本明細書で使用されるすべての範囲、量、値および百分率（例えば、物質の量、時間の長さ、温度、運転条件、量の割合などを記載するために）は、用語「約」によって修正されることが理解される。したがって、特に明記されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、すべて所望により変化し得る近似値である。少なくとも、これらの数値パラメータは、示された有効数字または従来の丸め規則を使用して得られた数値と解釈されるべきである。

【0080】

本明細書で使用される科学技術用語は、本明細書で別途定義されない限り、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本明細書で使用される単数形の名詞は、文脈と矛盾しない限り、それらの複数形を包含し、使用される複数形の名詞は、それらの単数形も包含する。

【0081】

治療用途

【0082】

本発明は、一般式（１）の化合物または本発明の医薬組成物を用いて、ＦＡＫタンパク質キナーゼが関与する関連疾患（例えば、癌）を含むがこれらに限定されない疾患を処置するための方法を、提供する。

【0083】

いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法が提供され、当該方法は、構造一般式（１）の化合物を含む有効量の任意の前述の医薬組成物を、必要とする個体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、癌はＦＡＫキナーゼに関連する。他の実施形態において、前記癌は、白血病、乳癌、肺癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、脳腫瘍、尿路上皮癌、前立腺癌、肝臓癌、卵巣癌、頭頸部癌、胃癌、中皮腫、またはすべての癌転移を含むが、これらに限定されない、血液癌および固形癌である。

【0084】

投与経路

【0085】

本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、安全かつ有効な量の、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤または担体とを含む種々の製剤にすることができ、ここで「安全かつ有効な量」とは、重篤な副作用を引き起こすことなく状態を著しく改善するのに充分な化合物の量を意味している。化合物の安全かつ有効な量は、処置される対象の年齢、状態、処置の経過、および他の特定の状態に従って決定される。

【0086】

「薬学的に許容可能な賦形剤または担体」とは、ヒトでの使用に適し、かつ、充分な純度および低毒性を有していなければならない、１つ以上の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、本明細書では、組成物の成分が、化合物の医薬的効力を著しく低下させることなく、本発明の化合物と相互混合することが可能であることを意味する。薬学的に許容可能な賦形剤または担体の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウムまたは酢酸セルロース）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、またはオリーブ油）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、またはソルビトール）、乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香料、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、パイロジェンフリー水、などが挙げられる。

【0087】

本発明の化合物を投与する場合、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）または局所的に投与することができる。

【0088】

経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤（ｐｕｌｖｉｓｅｓ）および顆粒が含まれる。これらの固形剤形において、前記活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（または担体）、または以下の成分：（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤；（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤；（ｃ）グリセロールなどの保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（ｈ）カオリンなどの吸着剤；および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、またはこれらの混合物、と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、前記剤形は、緩衝剤をさらに含んでもよい。

【0089】

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒などの固体剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で周知の他の材料などのコーティングおよびシェルを用いて、調製され得る。これらは不透明化剤を含んでもよく、そのような組成物中の活性化合物または化合物は、消化管の特定の部分で遅延して放出され得る。使用され得る埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックス系物質が挙げられる。必要に応じて、前記活性化合物は、１つ以上の上記賦形剤とともにマイクロカプセルを形成し得る。

【0090】

経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルなどが含まれる。活性化合物に加えて、前記液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、および油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、またはこれらの物質の混合物などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。

【0091】

このような不活性希釈剤に加えて、前記組成物はさらに、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、および香料などのアジュバントを含み得る。

【0092】

活性化合物に加えて、懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメチラート、ならびに寒天、またはこれらの物質の混合物などの、懸濁剤を含み得る。

【0093】

非経口注射用組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤には、水、エタノール、ポリオール、およびそれらの適切な混合物が含まれる。

【0094】

本発明の化合物を局所投与するための剤形としては、軟膏、散剤、パッチ、スプレー、および吸入剤などが挙げられる。前記有効成分は、生理学的に許容可能な担体、および必要に応じて要求され得る任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と無菌条件下で混合される。

【0095】

本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容可能な化合物と組み合わせて投与され得る。本発明の医薬組成物が使用される場合、処置対象となる哺乳動物（ヒトなど）に対して、安全かつ有効な量の本発明の化合物が投与され、ここで、投与量は、薬学的に有効な用量である。６０ｋｇのヒトの場合、１日の投与量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは５０～１０００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量において、投与経路、患者の健康状態等の要因も考慮されるが、これらは当業者には周知である。

【0096】

本発明で述べた特徴、または実施形態において上記の特徴は、任意に組み合わせることができる。本明細書に開示される全ての特徴は、任意の組成物の形態で使用することができ、本明細書に開示される様々な特徴は、同一、同等または類似の目的を提供する任意の代替の特徴で置き換えることができる。従って、特に明記しない限り、本明細書で開示された特徴は、同等または類似の特徴の一般的な例に過ぎない。

【発明を実施するための形態】

【0097】

詳細な説明

【0098】

上記の化合物、方法および医薬組成物の様々な特定の態様、特徴および利点は、以下のように詳細に記載され、これにより本発明の内容が非常に明確になるであろう。以下の詳細な説明および実施例は、参考のみのために特定の実施例を記述していることを理解されたい。本発明の説明を読んだ後、当業者は、本発明に対して様々な変更または修正を加えることができ、そのような均等物も、本明細書で定義される本出願の範囲内に入る。

【0099】

すべての実施例において、^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ４００核磁気共鳴装置で記録し、化学シフトはδ（ｐｐｍ）で表した。分離用シリカゲルは、特に指定がなければ２００～３００メッシュのシリカゲルを用い、溶離液の比率は体積比とした。

【0100】

本発明では、以下の略語が使用される：ＡＣＮはアセトニトリル；ＡｃＯＨは氷酢酸；（Ｂｏｃ）_２Ｏはジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート；ＢＰＯは過酸化ベンゾイル；ＣＣｌ_４は四塩化炭素；ＣＤＣｌ_３は重水素化クロロホルム；ＣＤ_３Ｉは重水素化ヨードメタン；ＣｕＢｒ_２は臭化銅；Ｃｓ_２ＣＯ_３は無水炭酸セシウム；ＤＣＭはジクロロメタン；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン；Ｄｉｏｘａｎｅは１，４－ジオキサン；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰは４－（ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥＡは酢酸エチル；ＥＤＣＩは１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｆｌａｓｈはフラッシュ分取中圧液体クロマトグラフィーによる精製；Ｈ_２は水素；ＨＣＨＯはホルムアルデヒド；Ｈｅｘａｎｅはｎ－ヘキサン；ＨＯＢｔは、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィー；ｈは時間；ＨＣｌ／Ｄｉｏｘは塩化水素の１，４－ジオキサン溶液；ＩＰＡはイソプロパノール；ＩＶは静脈内投与；Ｋ_２ＣＯ_３は炭酸カリウム；ＫＯＡｃは酢酸カリウム；Ｋ_３ＰＯ_４はリン酸カリウム；ＬｉＯＨは水酸化リチウム；ｍｉｎは分；ＭｅＯＨはメタノール；ｍＬはミリリットル；ＭＳは質量分析；ＭｓＯＨはメタンスルホン酸；ｍ－ＣＰＣＡは、ｍ－クロロ過安息香酸；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；ＮａＮＯ_２は亜硝酸ナトリウム；ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンイミド；ｎ－ＢｕＬｉはｎ－ブチルリチウム；ＮａＢＨ_４は水素化ホウ素ナトリウム；ｎ－ＢｕＯＨはｎ－ブタノール；ＮＨ_３／ＴＨＦはアンモニアのテトラヒドロフラン溶液：ＮＭＰは、Ｎ－メチルピロリドン；ＮＭＲは核磁気共鳴；Ｏｘｏｎｅはペルオキシ一硫酸カリウム；Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素；Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰＥは石油エーテル；ＰＰＴＳはｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム；ＰＯは経口投与；ＱＤは１日１回投与；ＱＷは週１回投与；ＳＯＣｌ_２は塩化チオニル；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー；Ｔｏｌｕｅｎｅはメチルベンゼン；Ｔ_３Ｐは１－プロパンホスホン酸無水物；ＸａｎｔＰｈｏｓは、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン；ＸＰｈｏｓは、２－ジシクロヘキシルホスホニウム－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル；Ｚｎは亜鉛粉末、を表す。

【0101】

実施例１：２－フルオロ－５－メトキシ－Ｎ－（７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－４－（（４－（２－（メチルカルバモイル）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド（化合物１）の合成

【化49】

【0102】

【化50】

【0103】

１－１の合成：
２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（２５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（４５６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）に加え、混合溶液をアルゴンでパージした。４－クロロ－２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３７８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で滴下添加した。滴下終了後、混合溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、系を水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合溶液を室温で３０分間撹拌した後、濾過して不純な生成物を得た。この不純な生成物をＦｌａｓｈで精製し、白色固体生成物を得た（２９９ｍｇ、収率：５３％）。
ESI-MS m/z：344.0 [M+H]⁺。

【0104】

１－２の合成：
化合物１－１（２００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）の混合溶液に加え、Ｏｘｏｎｅ（１．８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、水（２０ｍＬ）を系に加え、次いでＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、淡褐色固体の粗生成物（２４８ｍｇ、収率:＞１００％）を得た。
ESI-MS m/z：376.0 [M+H]⁺。

【0105】

１－３の合成：
２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロ安息香酸（６１０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０８ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５９８ｍｇ、３．１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴンでパージし、続いて室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液に水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、真空下で乾燥して生成物（９３０ｍｇ、収率：＞１００％）を得た。
ESI-MS m/z: 438.2 [M+H]⁺。

【0106】

１－４の合成：
上記の１－３（９３０ｍg、粗生成物、２．０８ｍｍｏｌ）をＥＡ（１０ｍＬ）に加えた。完全に溶解した後、４ＭＨＣｌ／Ｄｉｏｘ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合物を濃縮乾固した。ＥＡ（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を、残渣に加えた。得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。水相をＥＡ（２０ｍＬ×２）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮乾固し、褐黄色油（５０８ｍｇ、収率：７２．４％）を得た。
ESI-MS m/z: 338.1 [M+H]⁺。

【0107】

１－５の合成：
上記の化合物１－４（５０８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、氷酢酸（１３６ｍｇ、２．２６５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（１４７ｍｇ、３７％、１．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４７９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を室温でさらに２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液にＥＡ（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合溶液を２０分間撹拌し、液体分離を行った。水相をＥＡ（２０ｍＬ×２）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮乾固し、粗生成物（６３０ｍｇ、収率：＞１００％）を褐色油として得た。
ESI-MS m/z: 352.1 [M+H]⁺。

【0108】

１－６の合成：
上記の１－５（６３０ｍｇ、粗生成物、１．５１ｍｍｏｌ）および１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、５０～５５％の水分含有）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に加えた。混合溶液を水素で３回パージし、常圧下、室温で２０時間激しく撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液をセライトで濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮乾固して白色固体の生成物（４３３ｍｇ、収率：８９％）を得た。
ESI-MS m/z: 322.1 [M+H]⁺.

【0109】

化合物１の合成：
上記の化合物１－６（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および１－２（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）に加え、室温でＴＦＡ（３５．６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱し、３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の基本的な完了が検出された後、混合物を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製し、凍結乾燥して、オフホワイトの固体生成物（１８ｍｇ、収率：１８．７％）を得た。
ESI-MS m/z: 617.2 [M+H]⁺。

【0110】

実施例２～実施例１８：化合物２～化合物１８の合成
異なる出発原料を用い、実施例１と同様の合成方法を参照して、表１の目的化合物２～１８を得た。

【0111】

【表1】

【0112】

実施例１９：２－フルオロ－５－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－３－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ベンズアミド（化合物１９）の合成

【化51】

【0113】

【化52】

【0114】

化合物１９－１の合成：
７－ヒドロキシ－２－メチルイソインドリン－１－オン（１．７ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２．４２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に加え、混合溶液をアルゴンでパージした。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下添加した。滴下終了後、混合溶液を室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、系を水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合溶液を室温で３０分間撹拌した後、濾過した。濾過ケークを水でリンスし、真空下で乾燥して、オフホワイトの固体生成物（３．０４８ｇ、収率：９８％）を得た。
ESI-MS m/z: 356.0 [M+H]⁺。

【0115】

化合物１９－２の合成：
化合物１９－１（３．０４８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に加え、ｍＣＰＢＡ（６．１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を氷浴中で数回に分けて加えた。混合溶液を室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで液体分離を行った。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、濾液を濃縮乾固して粗生成物（３．３８ｇ、収率：＞１００％）を白色固体として得た。
ESI-MS m/z：388.0 [M+H]⁺。

【0116】

化合物１９－３の合成：
２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロ安息香酸（３２ｇ、０．１４９ｍｏｌ）および１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、５０％～５５％の水分を含む）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に加えた。混合溶液を水素で３回パージし、常圧下、室温で２０時間激しく撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液をセライトで濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨでリンスし、濾液を濃縮乾固して淡灰色の生成物（２９ｇ、収率：＞１００％）を得た。
ESI-MS m/z: 186.0 [M+H]⁺。

【0117】

化合物１９－４の合成：
上記の化合物１９－３（２９g、０．１４９ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に加え、ＳＯＣｌ_２（３５．７ｇ、０．３ｍｏｌ）を氷浴中でゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、混合溶液を４０℃の一定温度で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を濃縮し、残渣にＥＡ（３００ｍＬ）を加えた。次に、飽和炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を注意深く加え、ｐＨを７～８に調整した。混合溶液を室温で１０分間撹拌し、液体分離を行った。水相をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固して褐色の固体生成物（２７ｇ、収率：９１％）を得た。
ESI-MS m/z：200.0 [M+H]⁺。

【0118】

化合物１９－５の合成：
上記の化合物１９－４（１．０２８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および１９－２（２ｇ、粗生成物、５．２ｍｍｏｌ）をＤｉｏｘ（２０ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（５９３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、９５℃に加熱して３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の基本的な完了を検出した後、混合物を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製し、凍結乾燥してオフホワイトの固体生成物（１．４３２ｇ、収率：４３％）を得た。
ESI-MS m/z：507.1 [M+H]⁺。

【0119】

化合物１９－６の合成：
上記の化合物１９－５（１．４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に加え、水酸化リチウム一水和物（４６４ｍｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合溶液を、室温で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を少量まで濃縮し、水（１０ｍＬ）を加えた。２ＮＨＣｌ水溶液でｐＨを２～３に調整し、得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮乾固して、淡褐色の固体生成物（１．０２９ｇ、収率：７１％）を得た。
ESI-MS m/z: 493.0 [M+H]⁺。

【0120】

化合物１９の合成：
上記の化合物１９－６（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－アミン（３２ｍｇ、０．２０８ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴンでパージし、室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液をＦｌａｓｈで精製し、凍結乾燥して白色固体生成物（５６ｍｇ、収率：４４％）を得た。
ESI-MS m/z：629.2 [M+H]⁺。

【0121】

実施例２０～実施例４８：化合物２０～化合物４８の合成
異なる出発原料を用い、実施例２と同様の合成方法を参照して、表２の目的化合物２０～４８を得た。

【0122】

【表2】

【0123】

実施例４９：２－フルオロ－５－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－３－オキソイソインドリン－４－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ベンズアミド（化合物４９）の合成

【化53】

【0124】

【化54】

【0125】

４９－１の合成：
４－クロロ－２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（１３．９ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）、およびメチルボロン酸（４ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴンでパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１．６１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を１００℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、濾過ケークをＥＡ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して生成物（３．２８ｇ、収率：７２％）を得た。
ESI-MS m/z: 209.0 [M+H]⁺。

【0126】

４９－２の合成：
上記の化合物４９－１（３．２ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（３７２ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（１００ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴンでパージした後、ＮＢＳ（３．２９ｇ、１８．４５６ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。混合溶液を８０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を濃縮乾固し、残渣をＦｌａｓｈで精製して生成物（１．６２g、収率:３６．８％）を得た。
ESI-MS m/z: 287.0/289.0 [M+H]⁺。

【0127】

４９－３の合成：
上記の化合物４９－２（１．６２ｇ、５．６４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１５ｇ、８．４６７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．６６ｇ、１６．９３２ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴンでパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（４０２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を５０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（１．３１ｇ、収率：６９．５％）を得た。
ESI-MS m/z: 335.1 [M+H]⁺。

【0128】

４９－４の合成：
上記の化合物４９－３（１．２２ｇ、３．６５３ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－２－メチルイソインドリン－１－オン（０．９９１ｇ、４．３８３ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２．３２３ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を、Ｄｉｏｘ（５０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴンでパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を１００℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製して生成物（７３５ｍｇ、収率：５７％）を得た。
ESI-MS m/z: 354.1 [M+H]⁺。

【0129】

４９－５の合成：
上記の化合物４９－４（７００ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）の混合溶液に加え、Ｏｘｏｎｅ（４．９ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、水（２０ｍＬ）を系に加え、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮乾固して、淡褐色固体の粗生成物（７６０ｍｇ、収率：＞１００％）を得た。
ESI-MS m/z: 386.0 [M+H]⁺。

【0130】

４９－６の合成：
上記の化合物４９－５（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１９－４（２５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤｉｏｘ（１０ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（２９６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、９５℃に加熱して５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合物を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製し、凍結乾燥してオフホワイトの固体生成物（４７２ｍｇ、収率：７２％）を得た。
ESI-MS m/z：505.1 [M+H]⁺。

【0131】

４９－７の合成：
上記の化合物４９－６（４５０ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）／水（５ｍＬ）に加え、室温で水酸化リチウム一水和物（１８８ｍｇ、４．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を少量に濃縮し、次に水（１０ｍＬ）を加えた。２ＮＨＣｌ水溶液でｐＨを２～３に調整し、得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮乾固して淡褐色の固体生成物（２７１ｍｇ、収率：６２％）を得た。
ESI-MS m/z: 491.0 [M+H]⁺。

【0132】

化合物４９の合成：
上記の化合物４９－７（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－アミン（１６ｍｇ、０．１０４ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１５５ｍｇ）、およびＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴンでパージし、室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、白色固体生成物（１２ｍｇ、収率：１８．８％）を得た。
ESI-MS m/z: 627.2 [M+H]⁺。

【0133】

実施例５０～実施例６０：化合物５０～化合物６０の合成
異なる出発原料を用い、実施例４９と同様の合成方法を参照して、表３の目的化合物５０～６０を得た。

【0134】

【表3】

【0135】

実施例６１：２－（２－フルオロ－５－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－３－オキソインドール－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－８－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（化合物６１）の合成

【化55】

【0136】

【化56】

【0137】

６１－１の合成：
１，２－ジフルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（２５０ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）および無水炭酸セシウム（８６４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、Ｄｉｏｘ（１０ｍＬ）に加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、５０℃に加熱して４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、系を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合溶液を室温で３０分間撹拌し、その後濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、褐色の固体生成物（３２１ｍｇ、収率：７２％）を得た。
ESI-MS m/z: 338.1 [M+H]⁺。

【0138】

６１－２の合成：
上記の化合物６１－１（３２１ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）および１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、５０％～５５％の水分を含む）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えた。混合溶液を水素で３回パージし、常圧下、室温で２０時間激しく撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液をセライトで濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨでリンスし、濾液を濃縮乾固して茶黒色の固体生成物（３２０ｍｇ、収率:＞１００％）を得た。
ESI-MS m/z: 308.1 [M+H]⁺。

【0139】

化合物６１の合成:
上記の化合物６１－２（５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および１９－２（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＤｉｏｘ（５ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（１８．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱して３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の基本的な完了が検出された後、混合物を濃縮し、残渣をＰｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、オフホワイトの固体生成物（９ｍｇ、収率：１１．４％）を得た。
ESI-MS m/z: 615.2 [M+H]⁺。

【0140】

実施例６２～実施例６６：化合物６２～化合物６６の合成
異なる出発原料を用い、実施例６１と同様の合成方法を参照して、表４の目的化合物６２～６６を得た。

【0141】

【表4】

【0142】

実施例６７：２－（２－フルオロ－５－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－３－オキソイソインドール－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－８－メチル－２,８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（化合物６７）の合成

【化57】

【0143】

【化58】

【0144】

６７－１の合成：
上記の化合物１－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．０１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０４ｇ、８．０３２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．４１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、Ｄｉｏｘ（２０ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴンでパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を１００℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液をカラムクロマトグラフィーで精製して生成物（６２０ｍｇ、収率：５２％）を得た。
ESI-MS m/z: 298.1 [M+H]⁺。

【0145】

６７－２の合成：
上記の化合物６７－１（２８０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１－オキサ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（４００ｍｇ、１．８８７ｍｍｏｌ）を、Ｄｉｏｘ（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴンでパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を１００℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製して、生成物（１２２ｍｇ、収率：４７．４％）を得た。
ESI-MS m/z: 410.1 [M+H]⁺。

【0146】

６７－３の合成：
上記の６７－２（１２２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をＥＡ（５ｍＬ）に加えた。完全に溶解した後、４ＭＨＣｌ／Ｄｉｏｘ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合物を濃縮乾固した。ＥＡ（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を残渣に加えた。得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。水相をＥＡ（２０ｍＬ×２）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固して、黄褐色油（９５ｍｇ、収率：＞１００％）を得た。
ESI-MS m/z: 310.1 [M+H]⁺。

【0147】

６７－４の合成:
上記の化合物６７－３（９５ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、氷酢酸（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（１２２ｍｇ、３７％、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合溶液を室温で３０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、ＥＡ（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を混合溶液に加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、液体分離を行った。水相をＥＡ（２０ｍＬ×２）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固し、粗生成物を茶色の油状物（１１０ｍｇ、収率：＞１００％）として得た。
ESI-MS m/z：324.1 [M+H]⁺。

【0148】

６７－５の合成：
上記の化合物６７－４（１１０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（１９２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、氷酢酸（１８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で滴下した。滴下が完了した後、混合物を室温で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＦｌａｓｈで精製し、凍結乾燥して淡褐色の固体生成物（４７ｍｇ、収率：５３．８％）を得た。
ESI-MS m/z：294.1 [M+H]⁺。

【0149】

化合物６７の合成：
上記の化合物６７－５（４７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および１９－２（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＤｉｏｘ（５ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（１８．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱して３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の基本的な完了が検出された後、混合物を濃縮し、残渣をＰｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製してオフホワイトの固体生成物（１３ｍｇ、収率：１６．８％）を得た。
ESI-MS m/z: 601.2 [M+H]⁺。

【0150】

実施例６８および実施例６９：化合物６８および化合物６９の合成
異なる出発原料を用い、実施例６７と同様の合成方法を参照して、表５の目的化合物６８および６９を得た。

【0151】

【表5】

【0152】

実施例７０：４－（（４－（（１，２－ジメチル－３－オキソイソインドール－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ－Ｎ－（７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ベンズアミド（化合物７０）の合成

【化59】

【0153】

【化60】

【0154】

７０－１の合成：
メチル２－アセチル－６－（ベンジルオキシ）ベンゾエート（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、メチルアミン／エタノール溶液（２ｍＬ）、およびＰＰＴＳ（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に加えた。混合溶液を１００℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を混合溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。水相をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固して粗生成物（１．１ｇ、収率：＞１００％）を得た。
ESI-MS m/z: 266.1 [M+H]⁺。

【0155】

７０－２の合成:
上記の７０－１（１．１ｇ、粗生成物、３．５２ｍｍｏｌ）および１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、５０％～５５％の水分を含む）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に加えた。混合溶液を水素で３回パージし、常圧下室温で２０時間激しく撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液をセライトで濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨでリンスし、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体生成物（４４２ｍｇ、収率: ７１％）を得た。
ESI-MS m/z: 178.0 [M+H]⁺。

【0156】

７０－３の合成：
上記の化合物７０－２（４００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（６２４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、混合溶液をアルゴンでパージした。４－クロロ－２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５１８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で滴下した。滴下終了後、混合溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、系を水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合溶液を室温で３０分間撹拌した後、濾過して不純な生成物を得た。この不純な生成物をＦｌａｓｈで精製して、白色の固体生成物（５０９ｍｇ、収率：６１％）を得た。
ESI-MS m/z: 370.1 [M+H]⁺。

【0157】

７０－４の合成:
上記の化合物７０－３（４５５ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）の混合溶液に加え、Ｏｘｏｎｅ（３．７８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、水（２０ｍＬ）を系に加え、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮乾固して、淡褐色の固体として粗生成物を得た（４８０ｍｇ、収率：＞１００％）。
ESI-MS m/z: 376.0 [M+H]⁺。

【0158】

化合物７０の合成:
上記の化合物７０－４（１００ｍｇ、粗生成物）および１－６（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＤｉｏｘ（５ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（３５．６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱して３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の基本的な完了が検出された後、混合物を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製して凍結乾燥し、オフホワイトの固体生成物（１２ｍｇ、収率:１２％）を得た。
ESI-MS m/z: 643.2 [M+H]⁺。

【0159】

実施例７１～実施例７３：化合物７１～化合物７３の合成
異なる出発原料を用い、実施例７０と同様の合成方法を参照して、表６の目的化合物７１～７３を得た。

【0160】

【表6】

【0161】

実施例７４：４－（（４－（（１，２－ジメチル－３－オキソイソインドール－４－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ－Ｎ－（７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ベンズアミド（化合物７４）の合成

【化61】

【0162】

【化62】

【0163】

７４－１の合成：
７－アミノ－２,３－ジメチルイソインドリン－１－オン（２５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）および１ＮＨＣｌ（３ｍＬ）に加え、次にＮａＮＯ_２水溶液（１９６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。滴下終了後、混合物を室温で１０分間撹拌し、続いてＣｕＢｒ_２（６３６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、８時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製して、生成物（１６２ｍｇ、収率：４７．５％）を得た。
ESI-MS m/z: 240.0/242.0 [M+H]⁺。

【0164】

７４－２の合成：
上記の化合物７４－１（１６２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）および化合物４９－３（２２５ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（４３０ｍｇ、２．０２５ｍｍｏｌ）とを、Ｄｉｏｘ（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴンでパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を１００℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製して生成物（８６ｍｇ、収率:３４．７％）を得た。
ESI-MS m/z: 368.1 [M+H]⁺。

【0165】

７４－３の合成：
上記の化合物７４－２（８６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）の混合溶液に加え、Ｏｘｏｎｅ（７２３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、水（１０ｍＬ）を系に加え、ＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮乾固して、淡褐色固体の粗生成物（１１０ｍｇ、収率:＞１００％）を得た。
ESI-MS m/z: 400.1 [M+H]⁺。

【0166】

化合物７４の合成：
上記の化合物７４－３（５０ｍｇ、粗生成物）および化合物１－６（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をＤｉｏｘ（５ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱して３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の基本的な完了が検出された後、混合物を濃縮し、残渣をｐｒｅ－ＴＬＣで精製して、オフホワイトの固体生成物（８ｍｇ、収率:1０％）を得た。
ESI-MS m/z: 641.2 [M+H]⁺。

【0167】

実施例７５～実施例８４：化合物７５～化合物８４の合成
異なる出発原料を用い、実施例７０～実施例７４と同様の合成方法を参照して、表７の目的化合物７５～８４を得た。

【0168】

【表7】

【0169】

実施例８５：２－フルオロ－４－（（４－（（２－メチル－３－オキソイソインドール－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－５－エチルベンズアミド（化合物８５）の合成

【化63】

【0170】

【化64】

【0171】

８５－１の合成：
メチル４－アミノ－５－ブロモ－２－フルオロベンゾエート（１．０ｇ、４．０３２ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．０８ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、Ｄｉｏｘ（５０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴンでパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を１００℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製して生成物（５１２ｍｇ、収率：６５％）を得た。
ESI-MS m/z: 196.0 [M+H]⁺。

【0172】

８５－２の合成：
上記の８５－１（２００ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）および１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、５０％～５５％の水分を含む）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えた。混合溶液を水素で３回パージし、常圧下、室温で２０時間激しく撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液をセライトで濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨでリンスし、濾液を濃縮して白色固体生成物（２１２ｍｇ、収率:＞１００％）を得た。
ESI-MS m/z: 198.0 [M+H]⁺。

【0173】

８５－３の合成：
上記の化合物８５－２（２１２ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）／水（５ｍＬ）に加え、室温で水酸化リチウム一水和物（１８８ｍｇ、４．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を少量に濃縮し、水（１０ｍＬ）を加えた。２ＮＨＣｌ水溶液でｐＨを２～３に調整し、得られた混合物をＥＡで３回抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を濃縮乾固してオフホワイトの固体生成物（１３５ｍｇ、収率：７２％）を得た。
ESI-MS m/z: 184.0 [M+H]⁺。

【0174】

８５－４の合成:
上記の化合物８５－３（６５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－アミン（５５ｍｇ、０．３５５ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７ｍｇ、０．５ｍｇ）、およびＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴンでパージし、室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液をＦｌａｓｈで精製し、白色固体生成物（５５ｍｇ、収率：４８．２％）を得た。
ESI-MS m/z: 322.1 [M+H]⁺。

【0175】

化合物８５の合成:
上記の化合物８５－４（５５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および化合物１９－２（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、Ｄｉｏｘ（５ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱して３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の基本的な完了を検出した後、混合物を濃縮し、残渣をｐｒｅ-ＴＬＣで精製して、オフホワイトの固体生成物（１６ｍｇ、収率：１９．８％）を得た。
ESI-MS m/z: 627.2 [M+H]⁺。

【0176】

実施例８６～実施例８８：化合物８６～化合物８８の合成
異なる出発原料を用い、実施例８５と同様の合成方法を参照して、表８の目的化合物８６～化合物８８を得た。

【0177】

【表8】

【0178】

実施例８９：７－（（２－（（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルイソインドリン－１－オン（化合物８９）の合成

【化65】

【0179】

【化66】

【0180】

８９－１の合成：
上記の化合物１－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロベンゼン（７７０ｍｇ、３．０７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（６９７ｍｇ、３．０７９ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１７８ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０ｇ、６．１５８ｍｍｏｌ）を、Ｄｉｏｘ（１０ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴンでパージした後、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を１００℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を濾過した。濾過ケークをＥＡ（４０ｍＬ）で洗浄し、濾液に水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。水相をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物（８９０ｍｇ、収率：７３．１％）を得た。
ESI-MS m/z：396.2 [M+H]⁺。

【0181】

８９－２の合成：
上記の化合物８９－１（４５０ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を濃縮して粗生成物（７３７ｍｇ、収率：＞１００％）を得た。
ESI-MS m/z：296.1 [M+H]⁺。

【0182】

８９－３の合成：
上記の化合物８９－２（７３７ｍｇ、粗生成物、１．１３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５５ｍｇ、３．５２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に加えた。混合溶液を室温で１０分間撹拌した。次に氷酢酸（１３７ｍｇ、２．２７６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（１１１ｍｇ、３７％水溶液、１．３６６ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を室温で２０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４８２ｍｇ、２．２７６ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を室温でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製して黄色の固体生成物（３３５ｍｇ、収率：９５％）を得た。
ESI-MS m/z: 310.1 [M+H]⁺。

【0183】

８９－４の合成：
上記の化合物８９－３（３３５ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えた。混合溶液をＨ_２で３回パージし、常圧下、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固して暗紫色の油状生成物（３０３ｍｇ、収率：１００％）を得た。
ESI-MS m/z: 280.1 [M+H]⁺。

【0184】

化合物８９の合成：
上記の化合物８９－４（２７０ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）および１９－２（３７４ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を、Ｄｉｏｘ（１０ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（１１０ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、９０℃に加熱して３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の基本的な完了が検出された後、混合物を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製して凍結乾燥し、オフホワイトの固体生成物（１９５ｍｇ、収率：３４．４％）を得た。
ESI-MS m/z: 587.2 [M+H]⁺。

【0185】

実施例９０：７－（（２－（（２－メトキシ－４－（７－メチル－２,７－ジアザスピロ［３．５］ノン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルイソインドリン－１－オン（化合物９０）の合成

【化67】

【0186】

【化68】

【0187】

９０－１の合成：
上記の化合物４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼン（７９４ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１．３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８５℃に加熱して４０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の基本的な完了を検出した後、混合溶液を濃縮した。残渣にＥＡ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。水相をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（１．５g、収率：９０％）を得た。
ESI-MS m/z：378.2 [M+H]⁺。

【0188】

９０－２の合成：
上記の化合物９０－１（６８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を濃縮した。ＥＡ（５ｍＬ）およびＰＥ（５ｍＬ）を残渣に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その後濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、黄色の固体生成物（７３０ｍｇ、収率：＞１００％）を得た。
ESI-MS m/z：278.1 [M+H]⁺。

【0189】

９０－３の合成：
上記の化合物９０－２（７３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に加えた。混合溶液を室温で１０分間撹拌した。次に氷酢酸（２１６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（１７５ｍｇ、３７％水溶液、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を室温で２０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７６３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を室温でさらに１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製して黄色の泡状固体生成物（５１６ｍｇ、収率：９８％）を得た。
ESI-MS m/z: 292.1 [M+H]⁺。

【0190】

９０－４の合成:
上記の化合物９０－３（５１２ｍｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えた。混合溶液をＨ_２で３回パージし、常圧下、室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固して暗紫色の油状生成物（４６０ｍｇ、収率：１００％）を得た。
ESI-MS m/z: 262.1 [M+H]⁺。

【0191】

化合物９０の合成：
上記の化合物９０－４（２２０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）および１９－２（３２７ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）をＤｉｏｘ（１０ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（９６ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、９０℃に加熱して３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の基本的な完了が検出された後、混合物を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製し、凍結乾燥してオフホワイトの不純な生成物（２１０ｍｇ）を得た。次に、不純な生成物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、オフホワイトの固体生成物（１２７ｍｇ、収率:２６．５％）を得た。
ESI-MS m/z: 569.2 [M+H]⁺。

【0192】

実施例９１～実施例１０６：化合物９１～化合物１０６の合成
異なる出発原料を用い、実施例８９および実施例９０と同様の合成方法を参照して、表９の目的化合物９１～１０６を得た。

【0193】

【表9】

【0194】

実施例１０７：７－（（２－（（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルイソインドリン－１－オン（化合物１０７）の合成

【化69】

【0195】

【化70】

【0196】

１０７－１の合成:
上記の化合物８９－１（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えた。混合溶液をＨ_２で３回パージし、常圧下、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、混合溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固して紫色の油状生成物（１４２ｍｇ、収率:１００％）を得た。

【0197】

１０７－２の合成:
上記の化合物１０７－１（１４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１９－２（１４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤｉｏｘ（５ｍＬ）に加え、室温でＴＦＡ（４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、９０℃に加熱して３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の基本的な完了が検出された後、混合物を濃縮して茶黒色の固体生成物を得、粗生成物を次のステップで使用した。
ESI-MS m/z: 673.2 [M+H]⁺。

【0198】

化合物１０７の合成:
上記の化合物１０７－２（４５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了を検出した後、混合溶液を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製して凍結乾燥し、オフホワイトの固体生成物（７８ｍｇ、収率：３５．８％）を得た。
ESI-MS m/z: 573.2 [M+H]⁺。

【0199】

実施例１０８：７－（（５－クロロ－２－（（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（７－（メチル－ｄ３）－２,７－ジアザスピロ［３．５］ノン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルイソインドリン－１－オン（化合物１０８）の合成

【化71】

【0200】

【化72】

【0201】

化合物１０８の合成:
上記の化合物１０７（６５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、ＣＤ_３Ｉ（１８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の基本的な完了が検出された後、混合物を直接ロードし、Ｆｌａｓｈで精製し、凍結乾燥してオフホワイトの固体生成物（２３ｍｇ、収率：３４％）を得た。
ESI-MS m/z：590.2 [M+H]⁺。

【0202】

実施例１０９：７－（（２－（（２－メトキシ－４－（７－（メチル－ｄ３）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルイソインドリン－１－オン（化合物１０９）の合成

【化73】

【0203】

異なる出発原料を用い、実施例１０７および実施例１０８と同様の合成方法を参照して、目的化合物１０９を得た。

【0204】

実施例１１０：７－（（５－クロロ－２－（（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（７－メチル－２,７－ジアザスピロ［３．５］ノン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルイソインドリン－１－オン（化合物１１０）の合成

【化74】

【0205】

【化75】

【0206】

１１０－１の合成：
７－ヒドロキシ－２－メチルイソインドリン－１－オン（０．８５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、混合溶液をアルゴンでパージした。４，５－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（１．０２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で滴下した。滴下終了後、混合溶液を室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が検出された後、系を水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合溶液を室温で３０分間撹拌した後、濾過した。濾過ケークを水でリンスし、真空乾燥して、オフホワイトの固体生成物（１．４２ g、収率：８４．５％）を得た。
ESI-MS m/z: 322.0 [M+H]⁺。

【0207】

１１０－２の合成：
化合物１１０－１（１．４０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に加え、ｍＣＰＢＡ（３．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を氷浴中で数回に分けて加えた。混合溶液を室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を、飽和チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、液体分離を行った。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固して粗生成物を白色固体（１．５６g、収率：＞１００％）として得た。
ESI-MS m/z：354.0 [M+H]⁺。

【0208】

化合物１１０の合成：
上記の化合物１１０－２（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）および８９－４（７９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をＤｉｏｘ（５ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（９７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、９０℃に加熱して２０時間撹拌した。少量の出発物質が残っていることが、ＬＣ－ＭＳにより検出された。混合物を濃縮し、残渣をＦｌａｓｈで精製し、凍結乾燥してオフホワイトの固体生成物（３２ｍｇ、収率：２０．４％）を得た。
ESI-MS m/z：553.2 [M+H]⁺。

【0209】

実施例１１１～実施例１１７：化合物１１１～化合物１１７の合成
異なる出発原料を用い、実施例１１０と同様の合成方法を参照して、表１０の目的化合物１１１～１１７を得た。

【0210】

【表10】

【0211】

本発明の化合物のうちのいくつかの核磁気水素スペクトルを、以下の表１１に示す。

【0212】

【表11】

【0213】

実施例１１８：ＦＡＫ酵素に対する本発明の化合物の阻害活性のアッセイ
ＤＭＳＯで連続希釈した化合物とＦＡＫ組換えタンパク質とを混合し、混合物を室温で１０分間放置した。次いで、ビオチン標識ＴＫ基質（ＴＫ）およびＡＴＰを加えた。室温で４０分間反応させた後、Ｓａ－ＸＬ６６５およびＣｒｙｔａｔｅ標識ＴＫ抗体を添加した。混合物を室温で１時間インキュベートした後、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光強度を測定した。６６５ｎｍと６１５ｎｍとの蛍光強度の比を算出した。ＤＭＳＯ対照群と比較して、当該化合物の阻害率およびＩＣ_５０を算出した。結果を以下の表１２に示す。

【0214】

【表12】

【0215】

実施例１１９：ＰＣ３細胞増殖に対する本発明の化合物の阻害活性のアッセイ
２Ｄ活性の検出：１２００個のＰＣ３細胞を９６ウェルプレートに播種した。一晩接着培養した後、連続希釈した化合物を添加した。添加７２時間後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｌｕｍｉ（ＢｅｙｏｔｉｍｅＣ００６８ＸＬ）を添加し、細胞内のＡＴＰ含量を測定した。細胞の増殖を評価し、細胞増殖に対する当該化合物のＩＣ_５０を算出した。

【0216】

３Ｄ活性の検出：ＰＣ３細胞を９６ウェルプレートに１２００細胞数／ウェルで播種し、３Ｄ培養を行った。連続希釈した化合物を添加してから１４日後に、細胞の増殖を測定した。ＤＭＳＯ対照群と比較して、当該化合物の阻害率およびＩＣ_５０を算出した。

【0217】

ＰＣ３細胞に対する本発明の化合物の２Ｄ／３Ｄ阻害活性の結果を、以下の表１３に示す。

【0218】

【表13】

【0219】

上記の表のデータからわかるように、本発明の化合物はＰＣ３２Ｄ細胞に対しては実質的に阻害活性を示さなかったが、ＰＣ３３Ｄ細胞に対しては強い阻害活性を示した。また、いくつかの化合物は、対照化合物ＢＩ８５３５２０よりも有意に強い阻害活性を示した。

【0220】

実施例１２０：本発明の化合物によるＰＣ３細胞接着の阻害アッセイ
ＰＣ３細胞を、８０００細胞数／ウェルで添加した。当該細胞を化合物で処理した４時間後、接着細胞数をカウントした。当該化合物の阻害率とＩＣ_５０とを、ＤＭＳＯ群と比較して算出した。結果を以下の表１４に示す。

【0221】

【表14】

【0222】

上記の表のデータからわかるように、ＰＣ３細胞の接着に対する、本発明の化合物のうちのいくつかの阻害活性は、対照化合物ＢＩ８５３５２０の阻害活性よりも有意に優れていた。

【0223】

実施例１２１：本発明の化合物によるＦＡＫＹ３９７リン酸化の阻害のアッセイ
ＰＣ３細胞を、８０００細胞数／ウェルで添加した。細胞を化合物で処理してから３時間後、ＦＡＫＹ３９７部位におけるリン酸化を特異的に認識する抗体を用いた酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）により、細胞内のＦＡＫＹ３９７部位におけるリン酸化レベルを検出した。当該化合物の阻害率とＩＣ_５０とを、ＤＭＳＯ群と比較して算出した。

【0224】

実施例１２２：本発明の化合物のｉｎｖｉｖｏ薬物動態実験
７～１０週齢のＣＤ－１雌性マウスに、それぞれ２ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与および経口投与した。投与前に少なくとも１２時間、マウスを絶食させ、投与４時間後に餌を与え、実験中は自由に水を飲ませた。

【0225】

実験当日、静脈内投与群の動物には、対応する化合物を１０ｍＬ／ｋｇの投与量で尾静脈から単回注射し、経口投与群の動物には対応する化合物を１０ｍＬ／ｋｇの投与量で胃内注射により単回投与した。投与前に動物の体重を測定し、体重に応じて投与量を算出した。サンプル採取時間は、０．０８３時間、０．１６７時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間とし、各時点で眼窩静脈叢から全血約２００μＬを採取し、高速液体クロマトグラフ－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）による濃度測定のための血漿調製に用いた。血漿中濃度はＷｉｎｎｏｌｉｎ薬物動態ソフトウェアの非コンパートメントモデルを用いて処理し、薬物動態パラメータは対数線形台形法を用いて算出した。マウスにおけるＰＫ特性の評価結果を、表１５に示す。

【0226】

【表15】

【0227】

上記の表のデータからわかるように、化合物１９、化合物８９、および化合物９０は、良好な経口バイオアベイラビリティおよび良好な経口吸収特性を有しており、医薬品の有効性を向上させ、投与量を低減し、投与コストを低減する上で、これらには大きな意義がある。

【0228】

実施例１２３：ＭｉａＰａＣａ－２モデルにおける本発明の化合物のｉｎｖｉｖｏ有効性試験
ＶｉｔａｌＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．Ｌｔｄ．（中国）から提供された雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６週齢、１８～２２g）を、検疫および順応の１週間後に使用した。すべての動物は２３±２℃、相対湿度５０±５％の室内で飼育され、毎日８：００時から２０：００時まで人工照明を当て、１時間に１３～１８回空気を交換した。標準的な実験用飼料および水は、自由に摂取させた。

【0229】

ヒト膵臓癌ＭｉａＰａＣａ－２細胞を、３７℃／５％ＣＯ_２インキュベーター内で、１０％ウシ胎児血清を含む１６４０培地で従来の方式で培養した。継代培養後、所望の量に達したところで細胞を回収した。１×１０^７個のＭｉａＰａＣａ－２細胞を各ヌードマウスの左背側に注射し、腫瘍が１００～２００ｍｍ^３に成長した後、投与のために動物を無作為に群に分けた。溶媒対照群のマウスには０．５％ＭＣ－Ｔｗｅｅｎ－８０を１日２回胃内投与し、化合物群のマウスには０．５％ＭＣ－Ｔｗｅｅｎ－８０懸濁液を１日１回胃内投与した。毎週火曜日と木曜日にマウスの腫瘍体積と体重を測定し、投与後２１日目にヌードマウスを屠殺した。

【0230】

化合物の腫瘍増殖抑制能力は、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）＝１－（処置群２８日目の腫瘍体積－処置群１日目の腫瘍体積）／（対照群２８日目の投与体積－対照群１日目の腫瘍体積）で評価した。化合物の毒性を、マウスの体重に基づき評価した。

【0231】

各群は以下の通りである：
１）溶媒対照群、２）対照化合物ＢＩ８５３５２０群、３）対照化合物Ｂ群、４）化合物１９群、５）化合物８９群、６）化合物９０群、７）化合物１１１群。

【0232】

結果を以下の表１６に示す。

【0233】

【表16】

【0234】

上記のｉｎｖｉｖｏ実験の結果からわかるように、本発明の化合物は、ヒト膵臓癌ＭｉａＰａＣａ－２モデルにおける腫瘍増殖に対して有意な抑制効果を示し、また対照化合物と比較して有意な利点を有していた。また、すべての化合物は良好な毒性耐性を示した。

【0235】

実施例１２４：ＰＣ－３モデルにおける本発明の化合物のｉｎｖｉｖｏ有効性試験
ＶｉｔａｌＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．（中国）から提供された雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６週齢、１８～２２ｇ）を、検疫および順応の１週間後に使用した。すべての動物は２３±２℃、相対湿度５０±５％の室内で飼育され、毎日８：００時から２０：００時まで人工照明を当て、１時間に１３～１８回空気を交換した。標準的な実験用飼料および水は、自由に摂取させた。

【0236】

ヒト前立腺癌ＰＣ３細胞を、３７℃／５％ＣＯ_２インキュベーター内で、１０％ウシ胎児血清を含む１６４０培地で従来の方式で培養した。継代培養後、所望の量に達したところで細胞を回収した。１×１０^７個のＰＣ３細胞を各ヌードマウスの左背側に注射し、腫瘍が１００～２００ｍｍ^３に成長した後、投与のために動物を無作為に群に分けた。溶媒対照群のマウスには０．５％ＭＣ－Ｔｗｅｅｎ－８０を１日２回胃内投与し、化合物群のマウスには０．５％ＭＣ－Ｔｗｅｅｎ－８０懸濁液を１日１回胃内投与した。毎週火曜日と木曜日にマウスの腫瘍体積と体重を測定し、投与後２１日目にヌードマウスを屠殺した。

【0237】

【0238】

各群は以下の通りである：
１）溶媒対照群、２）対照化合物ＢＩ８５３５２０群、３）化合物８９群、４）化合物９０群、５）化合物１１１群。

【0239】

結果を以下の表１７に示す。

【0240】

【表17】

【0241】

上記のｉｎｖｉｖｏ実験の結果からわかるように、本発明の化合物は、ヒト前立腺癌ＰＣ－３モデルにおける腫瘍増殖に対して有意な抑制効果を示し、また対照化合物と比較して有意な利点を有していた。また、すべての化合物は良好な毒性耐性を示した。

【0242】

実施例１２５：ＭＣ３８モデルにおける本発明の化合物のｉｎｖｉｖｏ有効性試験
ＶｉｔａｌＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．（中国）から提供された雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６週齢、１８～２２ｇ）を、検疫および順応の１週間後に使用した。すべての動物は２３±２℃、相対湿度５０±５％の室内で飼育され、毎日８：００時から２０：００時まで人工照明を当て、１時間に１３～１８回空気を交換した。標準的な実験用飼料および水は、自由に摂取させた。

【0243】

マウス結腸癌ＭＣ３８細胞を、３７℃／５％ＣＯ_２インキュベーター内で、１０％ウシ胎児血清を含む１６４０培地で従来の方式で培養した。継代培養後、所望の量に達したところで細胞を回収した。１×１０^６個のＭＣ３８細胞を、ＢＡＬＢ／ｃマウスの右側に皮下注射し、腫瘍を形成させた。腫瘍が約１００ｍｍ^３に成長した後、動物を無作為に溶媒対照群、試験化合物単剤群、試験化合物＋ＰＤ－１併用群、ＰＤ－１単剤（ＢｉｏＸＣｅｌｌ社より購入）群に分け、次いで投与を開始した。投与後３日目、７日目、１０日目、１４日目、１７日目、および２１日目にノギスで腫瘍体積を測定した。

【0244】

【0245】

各群は以下の通りである：
１）溶媒対照群、２）対照化合物ＢＩ８５３５２０群、３）ＰＤ－１モノクローナル抗体群、４）化合物８９群、５）化合物９０群、６）化合物１１１群、７）対照化合物ＢＩ８５３５２０＋ＰＤ－１モノクローナル抗体群、８）化合物８９＋ＰＤ－１モノクローナル抗体群、９）化合物９０＋ＰＤ－１モノクローナル抗体群、１０）化合物１１１＋ＰＤ－１モノクローナル抗体群。

【0246】

結果を以下の表１８に示す。

【0247】

【表18】