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特表2024-547113ＧＬＰ－１受容体作動薬の薬学的に許容される塩、結晶形及びその調製方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-26
(54)【発明の名称】ＧＬＰ－１受容体作動薬の薬学的に許容される塩、結晶形及びその調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 405/14 20060101AFI20241219BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241219BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20241219BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20241219BHJP
【ＦＩ】
C07D405/14 CSP
A61P43/00 111
A61P3/10
A61K31/454
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024537986
(86)(22)【出願日】2022-12-23
(85)【翻訳文提出日】2024-06-21
(86)【国際出願番号】 CN2022141418
(87)【国際公開番号】W WO2023116882
(87)【国際公開日】2023-06-29
(31)【優先権主張番号】202111584574.4
(32)【優先日】2021-12-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519352757
【氏名又は名称】江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】ＮＯ．７ ＫＵＮＬＵＮＳＨＡＮ ＲＯＡＤ， ＥＣＯＮＯＭＩＣ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＺＯＮＥ， ＬＩＡＮＹＵＮＧＡＮＧ， ＪＩＡＮＧＳＵ ２２２０４７， ＣＨＩＮＡ
(71)【出願人】
【識別番号】516174208
【氏名又は名称】上海恒瑞医薬有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】ＮＯ． ２７９ ＷＥＮＪＩＮＧ ＲＯＡＤ， ＭＩＮＨＡＮＧ ＤＩＳＴＲＩＣＴ， ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２００２４５， ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110001818
【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ
(72)【発明者】
【氏名】▲陸▼ ▲偉▼▲棟▼
(72)【発明者】
【氏名】徐 谷▲軍▼
(72)【発明者】
【氏名】▲楊▼ 俊然
(72)【発明者】
【氏名】邵 ▲啓▼云
(72)【発明者】
【氏名】杜 振▲興▼
(72)【発明者】
【氏名】▲馮▼ 君
(72)【発明者】
【氏名】▲賀▼ 峰
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC21
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086NA05
4C086NA11
4C086ZC35
4C086ZC41
(57)【要約】
ＧＬＰ－１受容体作動薬の薬学的に許容される塩、結晶形及びその調製方法を提供する。具体的には、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の薬学的に許容される塩及びその結晶形を提供する
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬学的に許容される塩が、トロメタミン塩、アンモニウム塩、カリウム塩、アルギニン塩、ナトリウム塩、メグルミン塩、エタノールアミン塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、リンゴ酸塩及び塩酸塩から選択される、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の薬学的に許容される塩。
【請求項2】
化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸とアルカリ分子又は酸分子の化学比は１：０．５～１：３であり、好ましくは、１：０．５、１：１、１：２又は１：３であり、最も好ましくは、１：１又は１：２である、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項3】
化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸及び酸で塩を形成するステップ、又は化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸及び塩基で塩を形成するステップを含む、請求項１又は２に記載の薬学的に許容される塩を調製する方法。
【請求項4】
塩形成反応に使用される溶媒は、メタノール、２－ブタノン、酢酸エチル、１，４－ジオキサン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジクロロメタン、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、酢酸イソプロピル及び水のうちの少なくとも一つから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが６．８５０、９．９８２、１３．７８９、１６．１４８、２２．１３８において特徴的なピークを有し、好ましくは、６．８５０、９．９８２、１２．６９７、１３．７８９、１５．７６３、１６．１４８、１８．０１６、１９．０１６、２２．１３８において特徴的なピークを有し、より好ましくは、６．８５０、８．０５１、９．９８２、１２．６９７、１３．７８９、１４．７０４、１４．９９０、１５．７６３、１６．１４８、１８．０１６、１９．０１６、２０．１０９、２２．１３８、２５．７１２、２７．９０９において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図２に示される通りである、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＡ型結晶。
【請求項6】
回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが８．１４４、１０．５１１、１２．２９０、２０．６３２、２１．６９９において特徴的なピークを有し、好ましくは、８．１４４、１０．５１１、１２．２９０、１３．９９６、１４．６６５、２０．６３２、２１．６９９、２４．７４３において特徴的なピークを有し、より好ましくは、８．１４４、１０．５１１、１２．２９０、１３．９９６、１４．６６５、１５．６０７、１６．５２０、１８．８８３、２０．６３２、２１．６９９、２３．７４１、２４．７４３、２６．０５５、２７．０３５において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図３に示される通りである、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＢ型結晶。
【請求項7】
回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが６．５５１、９．２６９、１３．１７５、１６．９０６において特徴的なピークを有し、好ましくは、６．５５１、９．２６９、１３．１７５、１４．８０２、１５．８６４、１６．９０６、１８．７７６、２０．４３０、２５．４９６において特徴的なピークを有し、より好ましくは、６．５５１、８．３９２、９．２６９、１３．１７５、１４．８０２、１５．８６４、１６．９０６、１８．７７６、２０．４３０、２２．２１１、２２．９２２、２３．５７４、２５．４９６、２６．２９０において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図４に示される通りである、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＣ型結晶。
【請求項8】
回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが５．２８１、１０．２９２、１３．３２２、２１．３９０において特徴的なピークを有し、好ましくは、５．２８１、９．９１２、１０．２９２、１０．９６１、１３．３２２、２１．３９０、２２．２１５、２３．９７９、２５．０２９、２５．８４６において特徴的なピークを有し、より好ましくは、５．２８１、９．９１２、１０．２９２、１０．９６１、１１．６１３、１３．３２２、１５．３５１、１８．２８３、１９．２１４、２１．３９０、２２．２１５、２３．４７１、２３．９７９、２５．０２９、２５．８４６、２７．９１８、３０．１２１において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図５に示される通りである、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＤ型結晶。
【請求項9】
回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが６．８２１、１０．０３５、１２．６５３、１３．７２７、１４．７８７において特徴的なピークを有し、好ましくは、６．８２１、１０．０３５、１２．６５３、１３．７２７、１４．７８７、１６．０８１、１６．６４８、１８．５７１、２０．１５１、２２．２０４において特徴的なピークを有し、より好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図６に示される通りである、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＥ型結晶。
【請求項10】
回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが７．６７４、１０．６１４、１６．４００、１８．６４５において特徴的なピークを有し、好ましくは、６．７７７、７．６７４、１０．６１４、１１．５９４、１４．４０８、１４．８８２、１６．４００、１８．６４５において特徴的なピークを有し、より好ましくは、６．７７７、７．６７４、１０．６１４、１１．５９４、１３．６７１、１４．４０８、１４．８８２、１６．４００、１８．６４５、２０．８４９、２１．３８４、２１．７３１、２２．１０８、２４．７２１、２６．１６９、２９．１９２において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図７に示される通りである、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＦ型結晶。
【請求項11】
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸、トロメタミン及び溶媒を混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、（ｂ）結晶化させることを含む、請求項４～１０のいずれか一項に記載のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ型結晶を調製する方法。
【請求項12】
回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが９．５６４、１１．５１５、１４．６８３、１９．６０７、２０．３９１において特徴的なピークを有し、好ましくは、９．５６４、１１．５１５、１４．６８３、１６．０５８、１８．８５９、１９．６０７、２０．３９１、２２．５９２、２３．３２０、２５．１７６において特徴的なピークを有し、より好ましくは、９．５６４、１１．５１５、１４．６８３、１６．０５８、１７．０３３、１８．８５９、１９．６０７、２０．３９１、２１．０６４、２２．５９２、２３．３２０、２４．４４９、２５．１７６、２５．９３３、２７．０８０、２７．７０８において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図８に示される通りである、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のカリウム塩のα型結晶。
【請求項13】
回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが５．２５７、５．８０６、６．７９５、１０．１０６、１２．２０３、２０．６９３において特徴的なピークを有し、好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図９に示される通りである、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のナトリウム塩のＩ型結晶。
【請求項14】
回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが９．７５４、１１．７３１、１９．７３０において特徴的なピークを有し、より好ましくは、５．５７４、９．７５４、１１．７３１、１４．８５６、１６．０９１、１９．７３０、２２．６７０において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図１０に示される通りである、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のナトリウム塩のＩＩ型結晶。
【請求項15】
回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが５．４９８、１１．０１３、１４．６２６、１７．９４２において特徴的なピークを有し、好ましくは、５．４９８、８．９０１、１１．０１３、１４．６２６、１７．９４２、１９．４５４、２２．６６８、２５．６９６において特徴的なピークを有し、より好ましくは、５．４９８、８．３１４、８．９０１、１１．０１３、１１．８９１、１２．８１０、１４．６２６、１５．６８３、１５．９３１、１７．９４２、１８．７４８、１９．４５４、２０．３９３、２１．４１９、２２．２３４、２２．６６８、２３．３９１、２４．７３９、２５．６９６において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図１１に示される通りである、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のメグルミン塩のＩ型結晶。
【請求項16】
回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが５．４５３、５．８８４、８．０６３、１２．９２５、１６．０７１、１９．７７８において特徴的なピークを有し、好ましくは、５．４５３、５．８８４、８．０６３、１２．９２５、１３．８２５、１５．３９９、１６．０７１、１８．２３１、１９．７７８、２１．９１７において特徴的なピークを有し、より好ましくは、５．４５３、５．８８４、８．０６３、１２．９２５、１３．８２５、１５．３９９、１６．０７１、１６．５６０、１７．０６６、１８．２３１、１９．７７８、２０．８６１、２１．９１７、２３．８９８、２６．７４４において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図１２に示される通りである、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のｐ－トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶。
【請求項17】
回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが１２．８１０、１８．８２４、２１．８９０、２４．４７２において特徴的なピークを有し、好ましくは、１２．８１０、１４．４４８、１５．６０４、１８．８２４、２０．４１０、２１．８９０、２４．４７２において特徴的なピークを有し、より好ましくは、９．３４２、１０．１３２、１０．８５８、１１．２７２、１２．８１０、１４．４４８、１５．６０４、１８．８２４、２０．４１０、２１．８９０、２４．４７２、２７．８８０において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図１３に示される通りである、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の酒石酸塩のＩ型結晶。
【請求項18】
回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが１０．０５０、１４．５０８、１５．６９３、１８．９２４、２０．２４０において特徴的なピークを有し、好ましくは、１０．０５０、１０．８１８、１１．２１３、１２．８７１、１４．５０８、１５．６９３、１８．９２４、２０．２４０、２１．８２９、２４．３９６において特徴的なピークを有し、より好ましくは、９．３６４、１０．０５０、１０．８１８、１１．２１３、１２．８７１、１３．７７４、１４．５０８、１５．６９３、１７．７６０、１８．９２４、２０．２４０、２１．８２９、２４．３９６、２６．２００、２７．９３６、２８．１８８において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図１４に示される通りである、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のリンゴ酸塩のα型結晶。
【請求項19】
回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが９．９３９、１４．３３３、１４．９３３、１７．５２３、１８．４８０、２０．１３４において特徴的なピークを有し、好ましくは、９．９３９、１３．１２３、１３．６４９、１４．３３３、１４．９３３、１６．６１６、１７．５２３、１８．４８０、１９．３７８、２０．１３４、２０．９８８、２６．３９９、２６．９７０において特徴的なピークを有し、より好ましくは、９．９３９、１２．２６７、１３．１２３、１３．６４９、１４．３３３、１４．９３３、１６．６１６、１７．５２３、１８．４８０、１９．３７８、２０．１３４、２０．９８８、２２．３７７、２３．００２、２４．４７７、２５．３２２、２６．３９９、２６．９７０、２７．６０９、３０．８２２、３３．７６０において特徴的なピークを有し、最も好ましくは、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが図１５に示される通りである、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の塩酸塩のＩ型結晶。
【請求項20】
前記２θ値の誤差範囲が±０．２であることを特徴とする、請求項５～１９のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項21】
請求項１又は２に記載の薬学的に許容される塩、又は請求項５～２０のいずれか一項に記載の結晶、及び任意選択の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項22】
請求項５～２０のいずれか一項に記載の結晶を薬学的に許容される賦形剤と混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項23】
ＧＬＰ－１受容体に関連する疾患を治療又は予防するための医薬の調製における、請求項５～２０のいずれか一項に記載の結晶又は請求項２１に記載の組成物の使用。
【請求項24】
糖尿病を治療又は予防するための医薬の調製における、請求項５～２０のいずれか一項に記載の結晶又は請求項２１に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は出願日が２０２１年１２月２３日である中国特許出願２０２１１１５８４５７４４の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
【0002】
（技術分野）
本開示は、医療の分野に属し、ＧＬＰ－１受容体作動薬の薬学的に許容される塩、結晶形及びその調製方法に関する。
本開示は、医療の分野に属し、ＧＬＰ－１受容体作動薬の薬学的に許容される塩、結晶形及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【0003】
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、下部消化管のＬ細胞によって分泌されるインクレチンホルモンである。ＧＬＰ－１は、その遍在する特異的受容体に結合することによって対応する役割を果たし、現在、ＧＬＰ－１受容体が明らかに存在する臓器には、膵島細胞、消化管、肺、脳、腎臓、視床下部及び心血管系が含まれ、ＧＬＰ－１受容体は肝臓、脂肪組織及び骨格筋にも存在する可能性がある。ＧＬＰ－１はβ細胞に作用してインスリン分泌を促進するだけではなく、α細胞にも作用してグルカゴンの分泌を阻害する。一般に、正常耐糖能、耐糖能障害、及びＩＩ型糖尿病患者において、血清ＧＬＰ－１レベルに有意差はない。しかし、食後のＧＬＰ－１に対するβ細胞の応答には欠陥があり、特定の条件下では、ＧＬＰ－１の持続注入後にこの応答反応が有意に増強される。人体自身のＧＬＰ－１の作用持続時間は非常に短いため（静脈内注射のｔ１／２＜１．５分）、人体自身のＧＬＰ－１は糖尿病の臨床治療には適していない。
【0004】
ペプチド型ＧＬＰ－１受容体作動薬（リラグルチド、エキセナチドなど）は、空腹時及び食後グルコースを低下させ、ＩＩ型糖尿病患者の血糖を改善する効果がある。しかし、ペプチド型ＧＬＰ－１は経口バイオアベイラビリティが悪く、服用が不便であるため、経口バイオアベイラビリティが良好な小分子ＧＬＰ－１受容体作動薬が強く望まれている。
【0005】
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸は、新規なＧＬＰ－１受容体作動活性の一種である（構造式は下記の通り、ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１１５９１５）。
【化1】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１１５９１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された新しい分子実体の半分は医薬品塩である。塩類医薬品は、１９３９年に最初の塩の形態が承認されて以来、継続的な成長軌道を歩んできた。同時に、塩の形成は、医薬のいくつかの望ましくない物理化学的又は生物学的性質を改善する可能性がある。２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸に対して、物理化学的又は薬学的性質の点でより優れた性質を有する塩を開発することは非常に重要である。
【0008】
同時に、臨床治療における固形医薬の結晶及びその安定性の重要性に鑑み、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の薬学的に許容される塩の結晶多形を深く研究することは、産業生産に適し、且つ良好な生物学的活性を有する医薬の開発にとっても非常に重要である。
【課題を解決するための手段】
【0009】
（発明の概要）
本開示は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の薬学的に許容される塩を提供する。
本開示は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の薬学的に許容される塩を提供する。
【0010】
いくつかの実施形態において、前記薬学的に許容される塩は、トロメタミン塩、アンモニウム塩、カリウム塩、アルギニン塩、ナトリウム塩、メグルミン塩、エタノールアミン塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、リンゴ酸塩及び塩酸塩から選択される。
【0011】
他のいくつかの実施形態において、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸とアルカリ分子（カチオン）の化学比は１：０．５～１：３であり、１：０．５、１：１、１：２又は１：３を含む。
【0012】
いくつかの実施形態において、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸とアルカリ分子の化学比は１：１又は１：２である。
【0013】
他のいくつかの実施形態において、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と酸分子（酸ラジカル）の化学比は１：０．５～１：３であり、１：０．５、１：１、１：２又は１：３を含む。
【0014】
いくつかの実施形態において、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と酸分子の化学比は１：１又は１：２である。
【0015】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸及び酸で塩を形成するステップ、又は化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸及び塩基で塩を形成するステップを含む、上記の薬学的に許容される塩を調製する方法をさらに提供する。
【0016】
いくつかの実施形態において、塩形成反応に使用される溶媒は、メタノール、２－ブタノン、酢酸エチル、１，４－ジオキサン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジクロロメタン、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、酢酸イソプロピル及び水のうちの少なくとも一つから選択される。
【0017】
他のいくつかの実施形態において、塩形成反応に使用される溶媒の体積（μｌ）は、上記の化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態において、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００であってもよい。特定の実施形態において、本開示に記載の調製方法は、遠心分離、洗浄又は乾燥ステップをさらに含む。
【0018】
本開示の一態様は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが有意な特徴的なピークを有しない、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩の非晶質を提供する。
【0019】
いくつかの実施形態において、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩の非晶質の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図１に示される通りである。
【0020】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＡ型結晶をさらに提供する。
【0021】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＡ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．８５０、１３．７８９、１６．１４８、２２．１３８において特徴的なピークを有する。
【0022】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＡ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．８５０、９．９８２、１３．７８９、１６．１４８、２２．１３８において特徴的なピークを有する。
【0023】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＡ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．８５０、９．９８２、１２．６９７、１３．７８９、１５．７６３、１６．１４８、１８．０１６、１９．０１６、２２．１３８において特徴的なピークを有する。
【0024】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＡ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．８５０、８．０５１、９．９８２、１２．６９７、１３．７８９、１４．７０４、１４．９９０、１５．７６３、１６．１４８、１８．０１６、１９．０１６、２０．１０９、２２．１３８、２５．７１２、２７．９０９において特徴的なピークを有する。
【0025】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＡ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図２に示される通りである。
【0026】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＢ型結晶をさらに提供する。
【0027】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＢ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、８．１４４、１０．５１１、１２．２９０、２０．６３２、２１．６９９において特徴的なピークを有する。
【0028】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＢ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、８．１４４、１０．５１１、１２．２９０、１３．９９６、１４．６６５、２０．６３２、２１．６９９、２４．７４において特徴的なピークを有する。
【0029】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＢ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、８．１４４、１０．５１１、１２．２９０、１３．９９６、１４．６６５、１５．６０７、１６．５２０、１８．８８３、２０．６３２、２１．６９９、２３．７４１、２４．７４３、２６．０５５、２７．０３５において特徴的なピークを有する。
【0030】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＢ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図３に示される通りである。
【0031】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＣ型結晶をさらに提供する。
【0032】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＣ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．５５１、９．２６９、１３．１７５、１６．９０６において特徴的なピークを有する。
【0033】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＣ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．５５１、９．２６９、１３．１７５、１４．８０２、１５．８６４、１６．９０６、１８．７７６、２０．４３０、２５．４９６において特徴的なピークを有する。
【0034】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＣ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．５５１、８．３９２、９．２６９、１３．１７５、１４．８０２、１５．８６４、１６．９０６、１８．７７６、２０．４３０、２２．２１１、２２．９２２、２３．５７４、２５．４９６、２６．２９０において特徴的なピークを有する。
【0035】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＣ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図４に示される通りである。
【0036】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＤ型結晶をさらに提供する。
【0037】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＤ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．２８１、１０．２９２、１３．３２２、２１．３９０において特徴的なピークを有する。
【0038】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＤ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．２８１、９．９１２、１０．２９２、１０．９６１、１３．３２２、２１．３９０、２２．２１５、２３．９７９、２５．０２９、２５．８４６において特徴的なピークを有する。
【0039】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＤ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．２８１、９．９１２、１０．２９２、１０．９６１、１１．６１３、１３．３２２、１５．３５１、１８．２８３、１９．２１４、２１．３９０、２２．２１５、２３．４７１、２３．９７９、２５．０２９、２５．８４６、２７．９１８、３０．１２１において特徴的なピークを有する。
【0040】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＤ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図５に示される通りである。
【0041】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＥ型結晶をさらに提供する。
【0042】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＥ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．８２１、１０．０３５、１２．６５３、１３．７２７、１４．７８７において特徴的なピークを有する。
【0043】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＥ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．８２１、１０．０３５、１２．６５３、１３．７２７、１４．７８７、１６．０８１、１６．６４８、１８．５７１、２０．１５１、２２．２０４において特徴的なピークを有する。
【0044】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＥ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図６に示される通りである。
【0045】
本開示の別の態様は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸、トロメタミン及び溶媒を混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、（ｂ）結晶化させることを含む、上記のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ型結晶を調製する方法をさらに提供する。
【0046】
いくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶を調製する方法は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸、トロメタミン及び溶媒（１）を混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、（ｂ）結晶化させることを含み、前記溶媒（１）はエタノール、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又はテトラヒドロフラン、イソプロパノール、メタノール及び水のうちの一つ又は複数から選択される。
【0047】
いくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶を調製する方法は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸、トロメタミン及び１０％水／アセトン溶媒を混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、（ｂ）結晶化させることを含む。
【0048】
いくつかの実施形態において、上記のＣ型結晶を調製する方法は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＡ型結晶をエタノール、アセトン、酢酸イソプロピル、ジオキサン、トルエンのうちの一つ又は複数の溶媒と混合し、（ｂ）結晶化させることを含む。
【0049】
いくつかの実施形態において、上記のＤ型結晶を調製する方法は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸、トロメタミンをメタノール、イソプロパノールのうちの一つ又は複数の溶媒と混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、（ｂ）結晶化させることを含む。
【0050】
いくつかの実施形態において、上記のＥ型結晶を調製する方法は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸、トロメタミン及びアセトニトリル溶媒を混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、（ｂ）結晶化させることを含む。
【0051】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＦ型結晶をさらに提供する。
【0052】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＦ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、７．６７４、１０．６１４、１６．４００、１８．６４５において特徴的なピークを有する。
【0053】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＦ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．７７７、７．６７４、１０．６１４、１１．５９４、１４．４０８、１４．８８２、１６．４００、１８．６４５において特徴的なピークを有する。
【0054】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＦ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、６．７７７、７．６７４、１０．６１４、１１．５９４、１３．６７１、１４．４０８、１４．８８２、１６．４００、１８．６４５、２０．８４９、２１．３８４、２１．７３１、２２．１０８、２４．７２１、２６．１６９、２９．１９２において特徴的なピークを有する。
【0055】
いくつかの実施形態において、前記トロメタミン塩のＦ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図７に示される通りである。
【0056】
本開示の別の態様は、トロメタミン塩のＦ型結晶を調製する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、トロメタミン塩のＦ型結晶を調製する方法は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＡ型結晶を８０℃／０％ＲＨで９６時間置くか、又は１６７℃で乾燥させるステップを含む。
【0057】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のカリウム塩のα型結晶をさらに提供する。
【0058】
いくつかの実施形態において、前記カリウム塩のα型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、９．５６４、１１．５１５、１４．６８３、１９．６０７、２０．３９１において特徴的なピークを有する。
【0059】
いくつかの実施形態において、前記カリウム塩のα型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、９．５６４、１１．５１５、１４．６８３、１６．０５８、１８．８５９、１９．６０７、２０．３９１、２２．５９２、２３．３２０、２５．１７６において特徴的なピークを有する。
【0060】
いくつかの実施形態において、前記カリウム塩のα型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、９．５６４、１１．５１５、１４．６８３、１６．０５８、１７．０３３、１８．８５９、１９．６０７、２０．３９１、２１．０６４、２２．５９２、２３．３２０、２４．４４９、２５．１７６、２５．９３３、２７．０８０、２７．７０８において特徴的なピークを有する。
【0061】
いくつかの実施形態において、前記カリウム塩のα型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図８に示される通りである。
【0062】
本開示は、カリウム塩のα型結晶を調製する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、前記方法は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（２）と混合し、水酸化カリウム溶液を加え、（ｂ）スラリー化させることを含み、前記溶媒（２）は、酢酸エチル又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルのうちの一つ又は複数から選択される。
【0063】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のナトリウム塩のＩ型結晶をさらに提供する。
【0064】
いくつかの実施形態において、前記ナトリウム塩のＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．２５７、５．８０６、６．７９５、１０．１０６、１２．２０３、２０．６９３において特徴的なピークを有する。
【0065】
いくつかの実施形態において、前記ナトリウム塩のＩ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図９に示される通りである。
【0066】
本開示は、ナトリウム塩のＩ型結晶を調製する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、前記方法は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（３）と混合し、水酸化ナトリウム溶液を加え、（ｂ）スラリー化させることを含み、前記溶媒（３）は、メタノール又は酢酸エチルのうちの一つ又は複数から選択される。
【0067】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のナトリウム塩のＩＩ型結晶をさらに提供する。
【0068】
いくつかの実施形態において、前記ナトリウム塩のＩＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、９．７５４、１１．７３１、１９．７３０において特徴的なピークを有する。
【0069】
いくつかの実施形態において、前記ナトリウム塩のＩＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．５７４、９．７５４、１１．７３１、１４．８５６、１６．０９１、１９．７３０、２２．６７０において特徴的なピークを有する。
【0070】
いくつかの実施形態において、前記ナトリウム塩のＩＩ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図１０に示される通りである。
【0071】
本開示は、ナトリウム塩のＩＩ型結晶を調製する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、前記方法は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（４）と混合し、水酸化ナトリウム溶液を加え、（ｂ）結晶化させることを含み、前記溶媒（４）は、アセトン又はアセトニトリルのうちの一つ又は複数から選択される。
【0072】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のメグルミン塩のＩ型結晶をさらに提供する。
【0073】
いくつかの実施形態において、前記メグルミン塩のＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．４９８、１１．０１３、１４．６２６、１７．９４２において特徴的なピークを有する。
【0074】
いくつかの実施形態において、前記メグルミン塩のＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．４９８、８．９０１、１１．０１３、１４．６２６、１７．９４２、１９．４５４、２２．６６８、２５．６９６において特徴的なピークを有する。
【0075】
いくつかの実施形態において、前記メグルミン塩のＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．４９８、８．３１４、８．９０１、１１．０１３、１１．８９１、１２．８１０、１４．６２６、１５．６８３、１５．９３１、１７．９４２、１８．７４８、１９．４５４、２０．３９３、２１．４１９、２２．２３４、２２．６６８、２３．３９１、２４．７３９、２５．６９６において特徴的なピークを有する。
【0076】
いくつかの実施形態において、前記メグルミン塩のＩ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図１１に示される通りである。
【0077】
本開示は、メグルミン塩のＩ型結晶を調製する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、前記方法は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸をアセトニトリルと混合し、メグルミンを加え、（ｂ）結晶化させることを含む。
【0078】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のｐ－トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶をさらに提供する。
【0079】
いくつかの実施形態において、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．４５３、５．８８４、８．０６３、１２．９２５、１６．０７１、１９．７７８において特徴的なピークを有する。
【0080】
いくつかの実施形態において、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．４５３、５．８８４、８．０６３、１２．９２５、１３．８２５、１５．３９９、１６．０７１、１８．２３１、１９．７７８、２１．９１７において特徴的なピークを有する。
【0081】
いくつかの実施形態において、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、５．４５３、５．８８４、８．０６３、１２．９２５、１３．８２５、１５．３９９、１６．０７１、１６．５６０、１７．０６６、１８．２３１、１９．７７８、２０．８６１、２１．９１７、２３．８９８、２６．７４４において特徴的なピークを有する。
【0082】
いくつかの実施形態において、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図１２に示される通りである。
【0083】
本開示は、ｐ－トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶を調製する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、前記方法は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸をアセトニトリルと混合し、ｐ－トルエンスルホン酸を加え、（ｂ）結晶化させることを含む。
【0084】
本開示の一態様は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが有意な特徴的なピークを有しない、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の酒石酸塩の非晶質を提供する。
【0085】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の酒石酸塩のＩ型結晶をさらに提供する。
【0086】
いくつかの実施形態において、前記酒石酸塩のＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、１２．８１０、１８．８２４、２１．８９０、２４．４７２において特徴的なピークを有する。
【0087】
いくつかの実施形態において、前記酒石酸塩のＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、１２．８１０、１４．４４８、１５．６０４、１８．８２４、２０．４１０、２１．８９０、２４．４７２において特徴的なピークを有する。
【0088】
いくつかの実施形態において、前記酒石酸塩のＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、９．３４２、１０．１３２、１０．８５８、１１．２７２、１２．８１０、１４．４４８、１５．６０４、１８．８２４、２０．４１０、２１．８９０、２４．４７２、２７．８８０において特徴的なピークを有する。
【0089】
いくつかの実施形態において、前記酒石酸塩のＩ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図１３に示される通りである。
【0090】
本開示は、酒石酸塩のＩ型結晶を調製する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、前記方法は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（５）と混合し、Ｌ－酒石酸を加え、（ｂ）結晶化させることを含み、前記溶媒（５）は、エタノール、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルのうちの一つ又は複数から選択される。
【0091】
本開示の一態様は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが有意な特徴的なピークを有しない、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のリンゴ酸塩の非晶質を提供する。
【0092】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のリンゴ酸塩のα型結晶をさらに提供する。
【0093】
いくつかの実施形態において、前記リンゴ酸塩のα型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、１０．０５０、１４．５０８、１５．６９３、１８．９２４、２０．２４０において特徴的なピークを有する。
【0094】
いくつかの実施形態において、前記リンゴ酸塩のα型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、１０．０５０、１０．８１８、１１．２１３、１２．８７１、１４．５０８、１５．６９３、１８．９２４、２０．２４０、２１．８２９、２４．３９６において特徴的なピークを有する。
【0095】
いくつかの実施形態において、前記リンゴ酸塩のα型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、９．３６４、１０．０５０、１０．８１８、１１．２１３、１２．８７１、１３．７７４、１４．５０８、１５．６９３、１７．７６０、１８．９２４、２０．２４０、２１．８２９、２４．３９６、２６．２００、２７．９３６、２８．１８８において特徴的なピークを有する。
【0096】
いくつかの実施形態において、前記リンゴ酸塩のα型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図１４に示される通りである。
【0097】
本開示は、リンゴ酸塩のα型結晶を調製する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、前記方法は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を溶媒（６）と混合し、リンゴ酸を加え、（ｂ）結晶化させることを含み、前記溶媒（６）は、酢酸エチル又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルのうちの一つ又は複数から選択される。
【0098】
本開示の一態様は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが有意な特徴的なピークを有しない、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の塩酸塩の非晶質をさらに提供する。
【0099】
本開示の別の態様は、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の塩酸塩のＩ型結晶をさらに提供する。
【0100】
いくつかの実施形態において、前記塩酸塩のＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、９．９３９、１４．３３３、１４．９３３、１７．５２３、１８．４８０、２０．１３４において特徴的なピークを有する。
【0101】
いくつかの実施形態において、前記塩酸塩のＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、９．９３９、１３．１２３、１３．６４９、１４．３３３、１４．９３３、１６．６１６、１７．５２３、１８．４８０、１９．３７８、２０．１３４、２０．９８８、２６．３９９、２６．９７０において特徴的なピークを有する。
【0102】
いくつかの実施形態において、前記塩酸塩のＩ型結晶は、回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンが、９．９３９、１２．２６７、１３．１２３、１３．６４９、１４．３３３、１４．９３３、１６．６１６、１７．５２３、１８．４８０、１９．３７８、２０．１３４、２０．９８８、２２．３７７、２３．００２、２４．４７７、２５．３２２、２６．３９９、２６．９７０、２７．６０９、３０．８２２、３３．７６０において特徴的なピークを有する。
【0103】
いくつかの実施形態において、前記塩酸塩のＩ型結晶の回折角２θで表される粉末Ｘ線回折パターンは図１５に示される通りである。
【0104】
本開示は、塩酸塩のＩ型結晶を調製する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、前記方法は、（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸を水と混合し、塩酸を加え、（ｂ）結晶化させることを含む。
【0105】
本開示に記載の溶媒（１）、（２）、（３）、（４）、（５）及び（６）の使用体積（μｌ）は、上記の化合物の質量（ｍｇ）の１～２００倍であってもよく、非限定的な実施形態において、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、又は任意の二つの数値の間の値である。
【0106】
また、本開示の上記の結晶を調製する方法は、ろ過、洗浄又は乾燥のうちの一つ又は複数のステップをさらに含む。
【0107】
本開示は、上記の薬学的に許容される塩又はその結晶と、薬学的に許容される賦形剤から任意に選択される医薬補助剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。
【0108】
本開示は、上記の薬学的に許容される塩又はその結晶、及び薬学的に許容される賦形剤を混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法をさらに提供する。
【0109】
本開示は、ＧＬＰ－１受容体に関連する疾患を治療又は予防するための医薬の調製における、上記の薬学的に許容される塩又はその結晶、又は上記の組成物の使用をさらに提供する。
【0110】
本開示は、糖尿病を治療又は予防するための医薬の調製における、上記の薬学的に許容される塩又はその結晶、又は上記の組成物の使用をさらに提供する。
【0111】
本開示に記載の「２θ又は２θ角」は回折角を指し、θはブラッグ角であり、単位は°又は度であり、各特徴的なピーク２θの誤差範囲は±０．２（四捨五入後の小数点以下１桁を超える数値を含む）であり、－０．２０、－０．１９、－０．１８、－０．１７、－０．１６、－０．１５、－０．１４、－０．１３、－０．１２、－０．１１、－０．１０、－０．０９、－０．０８、－０．０７、－０．０６、－０．０５、－０．０４、－０．０３、－０．０２、－０．０１、０．００、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０であってもよい。
【0112】
「中国薬局方」２０１５年版、第四部の「９１０３医薬品の吸湿性に関するガイドライン」の吸湿性特性の説明及び吸湿性重量増加の定義によると、
潮解：十分な水分を吸収して液体を形成することであり、
極めて吸湿性が高い：吸湿性重量増加が１５％以上であり、
吸湿性がある：吸湿性重量増加が１５％未満２％以上であり、
わずかに吸湿性がある：吸湿性重量増加が２％未満０．２％以上であり、
吸湿性がない、又はほとんどない：吸湿性重量増加が０．２％未満である。
潮解：十分な水分を吸収して液体を形成することであり、
極めて吸湿性が高い：吸湿性重量増加が１５％以上であり、
吸湿性がある：吸湿性重量増加が１５％未満２％以上であり、
わずかに吸湿性がある：吸湿性重量増加が２％未満０．２％以上であり、
吸湿性がない、又はほとんどない：吸湿性重量増加が０．２％未満である。
【0113】
本開示に記載の「示差走査熱量分析又はＤＳＣ」は、熱効果に関連するすべての物理的及び化学的変化を特徴付け、試料の相変化情報を得るために、試料の昇温又は恒温のプロセスで試料と参照物質との間の温度差及び熱流差を測定することを指す。
【0114】
本開示に記載の乾燥温度は、一般に２５℃～１００℃であり、好ましくは４０℃～７０℃であり、常圧乾燥させてもよく、減圧乾燥させてもよく、圧力は＜－０．０８ＭＰａである。
【0115】
本開示に記載の「賦形剤」には、ヒト又は家畜への使用が許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている任意のアジュバント、担体、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0116】
本開示に記載の「スラリー化」は、溶媒への物質の溶解性が悪く、溶媒への不純物の溶解性が良好であるという特性を利用して精製する方法を指し、スラリー化精製により、色を除去したり、結晶を変化させたり、少量の不純物を除去したりすることができる。
【0117】
本開示の結晶の調製方法で使用される出発原料は任意の形態の化合物であってもよく、具体的な形態としては、非晶質、任意の結晶、水和物、溶媒和物などが含まれるが、これらに限定されない。
【0118】
本開示における当該物質の含有量などの数値は、測定・計算されたデータであり、ある程度の誤差は避けられない。一般に、±１０％は合理的な誤差の範囲内である。使用される文脈によってある程度の誤差変化があり、この誤差変化は±１０％を超えず、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％又は±１％であってもよく、好ましくは±５％である。
【0119】
本開示における化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（以下、化合物Ａと称する）は、ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１１５９１５における方法を参照することによって調製され、その関連内容は説明のために本明細書に引用される。
【図面の簡単な説明】
【0120】
【図1】トロメタミン塩の非晶質のＸＲＰＤパターンである。
【図2】トロメタミン塩のＡ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図3】トロメタミン塩のＢ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図4】トロメタミン塩のＣ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図5】トロメタミン塩のＤ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図6】トロメタミン塩のＥ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図7】トロメタミン塩のＦ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図8】カリウム塩のα型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図9】ナトリウム塩のＩ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図10】ナトリウム塩のＩＩ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図11】メグルミン塩のＩ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図12】ｐ－トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図13】酒石酸塩のＩ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図14】リンゴ酸塩のα型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図15】塩酸塩のＩ型結晶のＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【0121】
以下、実施例又は実験例により本開示をより詳細に説明するが、本開示の実施例又は実験例は、本開示の技術的解決策を説明するためにのみ使用され、本開示の本質及び範囲を限定するものではない。
【0122】
本開示で使用される試薬は市販されている。
【0123】
本開示の実験で使用される機器の試験条件：
【0124】
１、示差走査熱量計（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）
機器モデル：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ３＋ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ
パージガス：窒素ガス、窒素ガスパージ速度：５０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０．０℃／ｍｉｎ
温度範囲：２５～３５０℃又は２５～３００℃
機器モデル：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ３＋ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ
パージガス：窒素ガス、窒素ガスパージ速度：５０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０．０℃／ｍｉｎ
温度範囲：２５～３５０℃又は２５～３００℃
【0125】
２、粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、ＸＲＰＤ）
機器モデル：ＢＲＵＫＥＲ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ粉末Ｘ線回折装置
放射線：単色Ｃｕ－Ｋα線（λ＝１．５４０６）
スキャンモード：θ／２θ、スキャン範囲（２θ範囲）：３～５０°
電圧：４０ｋＶ、電流：４０ｍＡ
機器モデル：ＢＲＵＫＥＲ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ粉末Ｘ線回折装置
放射線：単色Ｃｕ－Ｋα線（λ＝１．５４０６）
スキャンモード：θ／２θ、スキャン範囲（２θ範囲）：３～５０°
電圧：４０ｋＶ、電流：４０ｍＡ
【0126】
３、熱重量分析（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＴＧＡ）
機器モデル：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ２
パージガス：窒素ガス、窒素ガスパージ速度：５０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０．０℃／ｍｉｎ
温度範囲：３０～３５０℃
機器モデル：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ２
パージガス：窒素ガス、窒素ガスパージ速度：５０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０．０℃／ｍｉｎ
温度範囲：３０～３５０℃
【0127】
４、ＤＶＳ：動的水蒸気吸着
検出はＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｄｖａｎｔａｇｅ ２を使用し、２５℃で、湿度が５０％～９５％～０％～９５％～５０％ＲＨであり、ステップが１０％であり、判定基準は各勾配の質量変化ｄＭ／ｄＴが０．００２％未満であり、ＴＭＡＸ ３６０ｍｉｎで２サイクルを実行する。
検出はＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｄｖａｎｔａｇｅ ２を使用し、２５℃で、湿度が５０％～９５％～０％～９５％～５０％ＲＨであり、ステップが１０％であり、判定基準は各勾配の質量変化ｄＭ／ｄＴが０．００２％未満であり、ＴＭＡＸ ３６０ｍｉｎで２サイクルを実行する。
【0128】
５、実施例における反応プロセスのモニタリングは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を採用し、反応に使用される展開剤、化合物の精製に使用されるカラムクロマトグラフィーの溶離剤の系と薄層クロマトグラフィーの展開剤の系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系を含む。薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で使用されるシリカゲルプレートの仕様は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、製品の薄層クロマトグラフィー分離精製で使用される仕様は０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、一般に煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュシリカゲルを担体として使用する。
【0129】
６、化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は１０－６（ｐｐｍ）の単位で示される。
【0130】
ＮＭＲの測定はＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ５００Ｍを使用し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【0131】
ＭＳの測定はＡｇｉｌｅｎｔ １２００／１２９０ ＤＡＤ－６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ液体質量分析計（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳモデル：６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ）を使用する。ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＱＤ／ＳＱＤ（メーカー：ｗａｔｅｒｓ、ＭＳモデル：ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ Ｑｄａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）。ＴＨＥＲＭＯ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００－Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（メーカー：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳモデル：ＴＨＥＲＭＯ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ）
【0132】
７、本開示の既知の出発原料は、当技術分野で既知の方法によって合成することができ、又はＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｄａｒｕｉ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．などの企業から購入することができる。
【0133】
８、ＨＰＬＣの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＤＡＤ高速液体クロマトグラフ（ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ カラム）及びＴｈｅｒｍｏ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００高圧液体クロマトグラフ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍカラム）を使用する。
【実施例】
【0134】
実施例１：化合物Ａの調製と活性試験
【化2】
【0135】
ステップ１
２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）オキシラン ２ｂ
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．７０ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、トリメチルスルホニウムヨージド（３．０９ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を氷浴下で加え、５分間撹拌した。４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド ２ａ（２．０ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を加え、ろ過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｂ（６５０ｍｇ、収率：２９．９％）を得た。
２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）オキシラン ２ｂ
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．７０ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、トリメチルスルホニウムヨージド（３．０９ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を氷浴下で加え、５分間撹拌した。４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド ２ａ（２．０ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を加え、ろ過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｂ（６５０ｍｇ、収率：２９．９％）を得た。
【0136】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０５－７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７５（ｄｄ， １Ｈ）。
【0137】
ステップ２
２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジブロモフェノキシ）エタノール ２ｄ
１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジブロモフェノキシ）エタノール ２ｅ
化合物２ｂ（５２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモフェノール ２ｃ（７５９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、ＴＣＩ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を混合した後、ナトリウムメトキシド（１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を加え、１３０℃で２時間撹拌した。冷却させた後、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｄ（２１０ｍｇ、収率：１６．４％）及び化合物２ｅ（１４０ｍｇ、収率：１０．９％）を得た。
２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジブロモフェノキシ）エタノール ２ｄ
１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジブロモフェノキシ）エタノール ２ｅ
化合物２ｂ（５２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモフェノール ２ｃ（７５９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、ＴＣＩ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を混合した後、ナトリウムメトキシド（１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を加え、１３０℃で２時間撹拌した。冷却させた後、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｄ（２１０ｍｇ、収率：１６．４％）及び化合物２ｅ（１４０ｍｇ、収率：１０．９％）を得た。
【0138】
２ｄ ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４２２．９ ［Ｍ－１］。
２ｄ １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６９ （ｔ， １Ｈ）， ７．６３（ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， １Ｈ）， ５．０２ （ｔ， １Ｈ）， ３．９８－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．９０ （ｍ， １Ｈ）。
２ｄ １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６９ （ｔ， １Ｈ）， ７．６３（ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， １Ｈ）， ５．０２ （ｔ， １Ｈ）， ３．９８－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．９０ （ｍ， １Ｈ）。
【0139】
２ｅ １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６４（ｄ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ）， ５．８２－６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， １Ｈ）， ４．０７－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－４．００ （ｍ， １Ｈ）。
【0140】
ステップ３
８－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン ２ｆ
化合物２ｄ（５９５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（８ｍＬ）に溶解させ、Ｓ－１，１´－ビ－２－ナフトール（１５９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ヨウ化第一銅（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、炭酸セシウム（９１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を順次に加え、還流まで加熱させ、１８時間撹拌した。冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｆ（３８０ｍｇ、収率：７８．９％）を得た。
８－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン ２ｆ
化合物２ｄ（５９５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（８ｍＬ）に溶解させ、Ｓ－１，１´－ビ－２－ナフトール（１５９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ヨウ化第一銅（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、炭酸セシウム（９１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を順次に加え、還流まで加熱させ、１８時間撹拌した。冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｆ（３８０ｍｇ、収率：７８．９％）を得た。
【0141】
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４３．１ ［Ｍ－１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５４（ｔ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５４（ｔ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， １Ｈ）。
【0142】
ステップ４
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート ２ｇ
化合物２ｆ（３５４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、化合物１ｄ（３５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を２４ｍＬの１，４－ジオキサン及び水（Ｖ／Ｖ＝５：１）の混合溶液に溶解させ、炭酸ナトリウム（２１８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｇ（４１０ｍｇ、収率：８９．２％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート ２ｇ
化合物２ｆ（３５４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、化合物１ｄ（３５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を２４ｍＬの１，４－ジオキサン及び水（Ｖ／Ｖ＝５：１）の混合溶液に溶解させ、炭酸ナトリウム（２１８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｇ（４１０ｍｇ、収率：８９．２％）を得た。
【0143】
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３９０．１ ［Ｍ－５５］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ７．１９－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８３－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２－５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９９－４．０８ （ｍ， ２Ｈ），３．９７ （ｄｄ， １Ｈ），３．４３－３．６９ （ｍ， ２Ｈ），２．４０－２．６３ （ ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ７．１９－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８３－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２－５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９９－４．０８ （ｍ， ２Ｈ），３．９７ （ｄｄ， １Ｈ），３．４３－３．６９ （ｍ， ２Ｈ），２．４０－２．６３ （ ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
【0144】
ステップ５
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２ｈ
化合物２ｇ（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び１，２－ジクロロベンゼン（０．５ｍＬ、ＴＣＩ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で、１気圧の水素ガス下で１時間水素化し、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｈ（１７８ｍｇ、収率：８０．５％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２ｈ
化合物２ｇ（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び１，２－ジクロロベンゼン（０．５ｍＬ、ＴＣＩ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で、１気圧の水素ガス下で１時間水素化し、ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｈ（１７８ｍｇ、収率：８０．５％）を得た。
【0145】
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３９２．１［Ｍ－５５］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０ （ｔ， １Ｈ）， ７．２１－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８２－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．７６－６．８１（ｍ， ２Ｈ）， ５．３５－５．４５（ｍ， １Ｈ）， ４．４０（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０９－４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９９－３．１１ （ｍ， １Ｈ），２．６７－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０ （ｔ， １Ｈ）， ７．２１－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８２－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．７６－６．８１（ｍ， ２Ｈ）， ５．３５－５．４５（ｍ， １Ｈ）， ４．４０（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０９－４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９９－３．１１ （ｍ， １Ｈ），２．６７－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
【0146】
ステップ６
４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジンｐ－トルエンスルホン酸塩 ２ｉ
化合物２ｈ（１７８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１８９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却させ、減圧濃縮して粗標題生成物２ｉ（２０６ｍｇ）を得、生成物を精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジンｐ－トルエンスルホン酸塩 ２ｉ
化合物２ｈ（１７８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１８９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却させ、減圧濃縮して粗標題生成物２ｉ（２０６ｍｇ）を得、生成物を精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
【0147】
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４８．１ ［Ｍ＋１］。
【0148】
ステップ７
メチル２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート ２ｊ
化合物１ｇ（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２ｉ（２０６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４１０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｊ（２０７ｍｇ、収率：５７．７％）を得た。
メチル２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート ２ｊ
化合物１ｇ（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２ｉ（２０６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４１０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を溶離系Ｂを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｊ（２０７ｍｇ、収率：５７．７％）を得た。
【0149】
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６０６．２ ［Ｍ＋１］。
【0150】
ステップ８
メチル ２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート Ｉａ
メチル ２－（（４－（（Ｒ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート Ｉｂ
化合物２ｊ（８３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をキラル調製（分離条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０×２０ｍｍ、５μｍ（ガードカラム付き）；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．１％のＤＥＡ）＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ）に供し、対応する成分を収集し、減圧濃縮して、標題生成物（４１５ｍｇ、３４０ｍｇ）を得た。
メチル ２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート Ｉａ
メチル ２－（（４－（（Ｒ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート Ｉｂ
化合物２ｊ（８３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をキラル調製（分離条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０×２０ｍｍ、５μｍ（ガードカラム付き）；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．１％のＤＥＡ）＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ）に供し、対応する成分を収集し、減圧濃縮して、標題生成物（４１５ｍｇ、３４０ｍｇ）を得た。
【0151】
単一配置化合物（より短い保持時間Ｉａ）：ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．０ ［Ｍ＋１］；キラルＨＰＬＣ分析：保持時間１３．６５３分。
単一配置化合物（より長い保持時間Ｉｂ）：ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．０ ［Ｍ＋１］
；キラルＨＰＬＣ分析：保持時間１６．４２２分。
単一配置化合物（より長い保持時間Ｉｂ）：ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．０ ［Ｍ＋１］
；キラルＨＰＬＣ分析：保持時間１６．４２２分。
【0152】
ステップ９
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸 Ｉ
Ｉａ（４１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を３６ｍＬのアセトニトリル及び水（Ｖ：Ｖ＝６：１）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１４５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、クエン酸水溶液（１Ｍ）でｐＨを５～６に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮した後、高速液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相１：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）；移動相２：アセトニトリル；１５分間勾配：３０％～５０％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、標題生成物Ａ（３１０ｍｇ、収率：７６．４６％）を得た。
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸 Ｉ
Ｉａ（４１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を３６ｍＬのアセトニトリル及び水（Ｖ：Ｖ＝６：１）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１４５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、クエン酸水溶液（１Ｍ）でｐＨを５～６に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮した後、高速液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相１：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）；移動相２：アセトニトリル；１５分間勾配：３０％～５０％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して、標題生成物Ａ（３１０ｍｇ、収率：７６．４６％）を得た。
【0153】
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９２．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４２－１２．９７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２０－８．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０－６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４０－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．６３ （ｍ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４２－１２．９７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２０－８．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０－６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４０－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．６３ （ｍ， １Ｈ）。
【0154】
試験例１、ＧＬＰ－１受容体作動活性の評価
【0155】
一、試験の目的
本実験の目的は、ＧＬＰ－１受容体に対する化合物分子の作動活性を試験し、ＥＣ５０サイズに基づいて分子のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を評価することである。本実験では、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭルシフェラーゼアッセイシステム（ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ６１１０）を使用し、化合物分子の作用により、ＧＬＰ－１Ｒ下流シグナル伝達経路が活性化され、ｃＡＭＰレベルの上昇を引き起こし、ｃＡＭＰとＣＲＥの結合は、ＣＲＥ下流のルシフェラーゼ遺伝子の転写発現を開始し、ルシフェラーゼはその基質と反応すると蛍光を発し、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ試薬を介して蛍光シグナルを測定することにより、ＧＬＰ－１受容体に対する化合物の作動活性を反映することができる。
本実験の目的は、ＧＬＰ－１受容体に対する化合物分子の作動活性を試験し、ＥＣ５０サイズに基づいて分子のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を評価することである。本実験では、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭルシフェラーゼアッセイシステム（ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ６１１０）を使用し、化合物分子の作用により、ＧＬＰ－１Ｒ下流シグナル伝達経路が活性化され、ｃＡＭＰレベルの上昇を引き起こし、ｃＡＭＰとＣＲＥの結合は、ＣＲＥ下流のルシフェラーゼ遺伝子の転写発現を開始し、ルシフェラーゼはその基質と反応すると蛍光を発し、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ試薬を介して蛍光シグナルを測定することにより、ＧＬＰ－１受容体に対する化合物の作動活性を反映することができる。
【0156】
二、実験方法
ＣＨＯ－Ｋ１／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＧＬＰ－１受容体を安定的にトランスフェクトした細胞株を構築する（ＧＬＰ－１受容体プラスミド自己構築、ＣＲＥ－ｌｕｃプラスミド Ｐｒｏｍｅｇａ Ｅ８４７１）。ＣＨＯ－Ｋ１／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＧＬＰ－１受容体細胞を消化し、遠心分離して再懸濁させ、単一細胞懸濁液を均一に混合し、細胞培養液（ＤＭＥ／Ｆ－１２＋１０％ＦＢＳ）で生細胞の密度を２．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調節し、９０μｌ／ウェルで９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３９０３）に加える。培養プレートをインキュベーター内で１６時間（３７℃、５％のＣＯ２）培養する。
ＣＨＯ－Ｋ１／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＧＬＰ－１受容体を安定的にトランスフェクトした細胞株を構築する（ＧＬＰ－１受容体プラスミド自己構築、ＣＲＥ－ｌｕｃプラスミド Ｐｒｏｍｅｇａ Ｅ８４７１）。ＣＨＯ－Ｋ１／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＧＬＰ－１受容体細胞を消化し、遠心分離して再懸濁させ、単一細胞懸濁液を均一に混合し、細胞培養液（ＤＭＥ／Ｆ－１２＋１０％ＦＢＳ）で生細胞の密度を２．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調節し、９０μｌ／ウェルで９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３９０３）に加える。培養プレートをインキュベーター内で１６時間（３７℃、５％のＣＯ２）培養する。
【0157】
化合物をＤＭＳＯで溶解させ、初期濃度２０ｍＭのストック溶液を調製する。小分子化合物の開始濃度は０．２ｍＭであり、３倍に希釈し、１０ポイントに希釈し、１１ポイント目はＤＭＳＯである。別の９６ウェルプレートを取り、各ウェルに９５μｌの細胞培養液（ＤＭＥ／Ｆ－１２＋１０％ＦＢＳ）を加え、次に各ウェルに５μｌの異なる濃度の試験試料を加え、均一に混合した後、細胞培養プレートに１０μｌ／ウェルの異なる濃度の試験試料を加え、各試料に二つの重複ウェルを設定する。培養プレートをインキュベーター内で６時間（３７℃、５％のＣＯ２）培養する。９６ウェル細胞培養プレートを取り出し、各ウェルに１００μｌのＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ試薬を加え、室温で１０分間培養する。マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５、ＰＥ）を使用して化学発光を測定する。
【0158】
三、データ分析
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してデータを処理・分析した。化合物のＥＣ５０値を得、結果は表１に示される。
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してデータを処理・分析した。化合物のＥＣ５０値を得、結果は表１に示される。
【0159】
【表1】
【0160】
実施例２：化合物Ａのトロメタミン塩の非晶質
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬの水を加えて撹拌し、３．３８ｍｇのトロメタミンを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、上清をゆっくりと揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はトロメタミン塩の非晶質であり、ＸＲＰＤパターンは図１に示された。
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬの水を加えて撹拌し、３．３８ｍｇのトロメタミンを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、上清をゆっくりと揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はトロメタミン塩の非晶質であり、ＸＲＰＤパターンは図１に示された。
【0161】
実施例３：化合物Ａのトロメタミン塩のＡ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μｌのエタノールを加え、撹拌し、２．２３ｍｇのトロメタミン固体を加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図２に示され、その特徴的なピーク位置は表２に示され、これをトロメタミン塩のＡ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１６３．０２℃、１７４．８３℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１９０℃で重量減少が２．３８％であることを示した。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μｌのエタノールを加え、撹拌し、２．２３ｍｇのトロメタミン固体を加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図２に示され、その特徴的なピーク位置は表２に示され、これをトロメタミン塩のＡ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１６３．０２℃、１７４．８３℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１９０℃で重量減少が２．３８％であることを示した。
【0162】
【表2】
【0163】
実施例４：化合物Ａのトロメタミン塩のＡ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μｌの酢酸エチルを加え、撹拌し、２．２３ｍｇのトロメタミン固体を加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はトロメタミン塩のＡ型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μｌの酢酸エチルを加え、撹拌し、２．２３ｍｇのトロメタミン固体を加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はトロメタミン塩のＡ型結晶であった。
【0164】
実施例５：化合物Ａのトロメタミン塩のＡ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μｌのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、撹拌し、２．２３ｍｇのトロメタミン固体を加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はトロメタミン塩のＡ型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μｌのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、撹拌し、２．２３ｍｇのトロメタミン固体を加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はトロメタミン塩のＡ型結晶であった。
【0165】
実施例６：化合物Ａのトロメタミン塩のＡ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、テトラヒドロフラン／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＴＨＦ：ＭＴＢＥ＝１：２）の混合溶液２００μｌを加え、撹拌し、２．２３ｍｇのトロメタミン固体を加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はトロメタミン塩のＡ型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、テトラヒドロフラン／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＴＨＦ：ＭＴＢＥ＝１：２）の混合溶液２００μｌを加え、撹拌し、２．２３ｍｇのトロメタミン固体を加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はトロメタミン塩のＡ型結晶であった。
【0166】
実施例７：化合物Ａのトロメタミン塩のＡ型結晶の調製
１５０ｍｇの化合物Ａを秤量し、３ｍＬの無水エタノールを加え、７５℃まで加熱させ、トロメタミン（３３．７ｍｇ、５ｍＬの無水エタノールに溶解）の濁った溶液を滴加し、透明になるまで溶解させ、少量のＡ型結晶の種結晶（実施例３の方法を参照して調製）を加え、撹拌して結晶化させ、室温まで冷却させ、撹拌し、ろ過し、乾燥させた。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はトロメタミン塩のＡ型結晶であった。
１５０ｍｇの化合物Ａを秤量し、３ｍＬの無水エタノールを加え、７５℃まで加熱させ、トロメタミン（３３．７ｍｇ、５ｍＬの無水エタノールに溶解）の濁った溶液を滴加し、透明になるまで溶解させ、少量のＡ型結晶の種結晶（実施例３の方法を参照して調製）を加え、撹拌して結晶化させ、室温まで冷却させ、撹拌し、ろ過し、乾燥させた。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はトロメタミン塩のＡ型結晶であった。
【0167】
実施例８：化合物Ａのトロメタミン塩のＢ型結晶の調製
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．４ｍＬの１０％水－アセトンを加え、撹拌し、３．３８ｍｇのトロメタミンを加え、透明になるまで溶解させ、４℃に置き、撹拌して析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図３に示され、その特徴的なピーク位置は表３に示され、これをトロメタミン塩のＢ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１２８．７６℃、１６０．９３℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１４０℃で重量減少が３．３９％であることを示した。
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．４ｍＬの１０％水－アセトンを加え、撹拌し、３．３８ｍｇのトロメタミンを加え、透明になるまで溶解させ、４℃に置き、撹拌して析出させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図３に示され、その特徴的なピーク位置は表３に示され、これをトロメタミン塩のＢ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１２８．７６℃、１６０．９３℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１４０℃で重量減少が３．３９％であることを示した。
【0168】
【表3】
【0169】
実施例９：化合物Ａのトロメタミン塩のＣ型結晶の調製
５０ｍｇの化合物のトロメタミン塩のＡ型結晶試料を１ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに秤量し、懸濁液を室温で７２時間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図４に示され、その特徴的なピーク位置は表４に示され、これをトロメタミン塩のＣ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１５８．９℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が５．５０％であることを示した。
５０ｍｇの化合物のトロメタミン塩のＡ型結晶試料を１ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに秤量し、懸濁液を室温で７２時間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図４に示され、その特徴的なピーク位置は表４に示され、これをトロメタミン塩のＣ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１５８．９℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が５．５０％であることを示した。
【0170】
【表4】
【0171】
実施例１０：化合物Ａのトロメタミン塩のＣ型結晶の調製
５０ｍｇの化合物Ａのトロメタミン塩のＡ型結晶を秤量し、１ｍｌのトルエンを加え、懸濁液を室温で７２時間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はトロメタミン塩のＣ型結晶であった。
５０ｍｇの化合物Ａのトロメタミン塩のＡ型結晶を秤量し、１ｍｌのトルエンを加え、懸濁液を室温で７２時間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はトロメタミン塩のＣ型結晶であった。
【0172】
実施例１１：化合物Ａのトロメタミン塩のＤ型結晶の調製
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのメタノールを加えて撹拌し、３．３８ｍｇのトロメタミンを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図５に示され、その特徴的なピーク位置は表５に示され、これをトロメタミン塩のＤ型結晶と定義した。
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのメタノールを加えて撹拌し、３．３８ｍｇのトロメタミンを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図５に示され、その特徴的なピーク位置は表５に示され、これをトロメタミン塩のＤ型結晶と定義した。
【0173】
【表5】
【0174】
実施例１２：化合物Ａのトロメタミン塩のＤ型結晶の調製
１．５ｇの化合物Ａを１８ｍＬのイソプロパノールに秤量し、７５℃まで加熱させ、トロメタミン水溶液（３０８ｍｇ、０．７７ｍＬの水に溶解）を滴加し、６ｍＬのイソプロパノール、１２ｍＬのメタノールを加え、７５℃で３０分間撹拌し、固体を析出させ、ゆっくりと冷却させ、室温で１６時間撹拌し、氷浴下で３０分間撹拌し、ろ過し、ケーキコアを収集し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はトロメタミン塩のＤ型結晶であった。
１．５ｇの化合物Ａを１８ｍＬのイソプロパノールに秤量し、７５℃まで加熱させ、トロメタミン水溶液（３０８ｍｇ、０．７７ｍＬの水に溶解）を滴加し、６ｍＬのイソプロパノール、１２ｍＬのメタノールを加え、７５℃で３０分間撹拌し、固体を析出させ、ゆっくりと冷却させ、室温で１６時間撹拌し、氷浴下で３０分間撹拌し、ろ過し、ケーキコアを収集し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はトロメタミン塩のＤ型結晶であった。
【0175】
実施例１３：化合物Ａのトロメタミン塩のＥ型結晶の調製
６０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１ｍｌのアセトニトリルを加え、１５．７ｍｇのトロメタミン固体を加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図６に示され、その特徴的なピーク位置は表６に示され、これをトロメタミン塩のＥ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１２７．８３℃、１６０．７６℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１９０℃で重量減少が２．１３％であることを示した。
６０ｍｇの化合物Ａを秤量し、１ｍｌのアセトニトリルを加え、１５．７ｍｇのトロメタミン固体を加え、撹拌して結晶化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図６に示され、その特徴的なピーク位置は表６に示され、これをトロメタミン塩のＥ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１２７．８３℃、１６０．７６℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１９０℃で重量減少が２．１３％であることを示した。
【0176】
【表6】
【0177】
実施例１４：化合物Ａのトロメタミン塩のＦ型結晶の調製
化合物Ａのトロメタミン塩のＡ型結晶試料を８０℃／０％ＲＨで９６時間置くか、又は１６７℃で乾燥させた。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図７に示され、その特徴的なピーク位置は表７に示され、これをトロメタミン塩のＦ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１５９．８８℃、１７５．９３℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１８０℃で重量減少が２．９１％であることを示した。
化合物Ａのトロメタミン塩のＡ型結晶試料を８０℃／０％ＲＨで９６時間置くか、又は１６７℃で乾燥させた。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図７に示され、その特徴的なピーク位置は表７に示され、これをトロメタミン塩のＦ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１５９．８８℃、１７５．９３℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１８０℃で重量減少が２．９１％であることを示した。
【0178】
【表7】
【0179】
実施例１５：化合物Ａのアミン塩の非晶質の調製
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのアセトンを加えて撹拌し、２Ｍアンモニア水溶液２８μＬを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、上清をゆっくりと揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、粉末Ｘ線回折パターンには有意な特徴的なピークがなく、当該生成物はアミン塩の非晶質であった。
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのアセトンを加えて撹拌し、２Ｍアンモニア水溶液２８μＬを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、上清をゆっくりと揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、粉末Ｘ線回折パターンには有意な特徴的なピークがなく、当該生成物はアミン塩の非晶質であった。
【0180】
実施例１６：化合物Ａのカリウム塩の非晶質の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、テトラヒドロフラン／ｔｅｒｔ－ブチルジメチルエーテル（ＴＨＦ：ＭＴＢＥ＝１：２）の混合溶液２００μＬを加え、さらに２Ｍの水酸化カリウム水溶液９．３μＬを加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、粉末Ｘ線回折パターンには有意な特徴的なピークがなく、当該生成物はカリウム塩の非晶質であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、テトラヒドロフラン／ｔｅｒｔ－ブチルジメチルエーテル（ＴＨＦ：ＭＴＢＥ＝１：２）の混合溶液２００μＬを加え、さらに２Ｍの水酸化カリウム水溶液９．３μＬを加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、粉末Ｘ線回折パターンには有意な特徴的なピークがなく、当該生成物はカリウム塩の非晶質であった。
【0181】
実施例１７：化合物Ａのカリウム塩のα型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬの酢酸エチルを加え、さらに２Ｍの水酸化カリウム水溶液９．３μＬを加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はカリウム塩のα型結晶であり、ＸＲＰＤパターンは図８に示され、その特徴的なピーク位置は表８に示された。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが８７．４６℃、１５９．２８℃、２３０．０６℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が５．１７％であることを示した。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬの酢酸エチルを加え、さらに２Ｍの水酸化カリウム水溶液９．３μＬを加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はカリウム塩のα型結晶であり、ＸＲＰＤパターンは図８に示され、その特徴的なピーク位置は表８に示された。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが８７．４６℃、１５９．２８℃、２３０．０６℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が５．１７％であることを示した。
【0182】
【表8】
【0183】
実施例１８：化合物Ａのカリウム塩のα型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、さらに２Ｍの水酸化カリウム水溶液９．３μＬを加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はカリウム塩のα型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、さらに２Ｍの水酸化カリウム水溶液９．３μＬを加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はカリウム塩のα型結晶であった。
【0184】
実施例１９：化合物Ａのアルギニン塩の非晶質の調製
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのメタノールを加えて撹拌し、９．７２ｍｇのアルギニンを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、上清をゆっくりと揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、粉末Ｘ線回折パターンには有意な特徴的なピークがなく、当該生成物はアルギニン塩の非晶質であった。
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのメタノールを加えて撹拌し、９．７２ｍｇのアルギニンを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、上清をゆっくりと揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、粉末Ｘ線回折パターンには有意な特徴的なピークがなく、当該生成物はアルギニン塩の非晶質であった。
【0185】
実施例２０：化合物Ａのナトリウム塩の非晶質の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、さらに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液９．３μＬを加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、粉末Ｘ線回折パターンには有意な特徴的なピークがなく、当該生成物はナトリウム塩の非晶質であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、さらに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液９．３μＬを加え、室温でスラリー化させ、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、粉末Ｘ線回折パターンには有意な特徴的なピークがなく、当該生成物はナトリウム塩の非晶質であった。
【0186】
実施例２１：化合物Ａのナトリウム塩のＩ型結晶の調製
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍｌのメタノールを加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２８μＬを加え、撹拌して溶解させ、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図９に示され、その特徴的なピーク位置は表９に示され、これをナトリウム塩のＩ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが７７．６３℃、１５７．９６℃、１８１．４５℃、２３２．７７℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が３．０５％であることを示した。
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍｌのメタノールを加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２８μＬを加え、撹拌して溶解させ、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図９に示され、その特徴的なピーク位置は表９に示され、これをナトリウム塩のＩ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが７７．６３℃、１５７．９６℃、１８１．４５℃、２３２．７７℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が３．０５％であることを示した。
【0187】
【表9】
【0188】
実施例２２：化合物Ａのナトリウム塩のＩ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬの酢酸エチルを加え、さらに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液９．３μＬを加え、透明になるまで溶解させない場合、室温で一晩攪拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はナトリウム塩のＩ型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬの酢酸エチルを加え、さらに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液９．３μＬを加え、透明になるまで溶解させない場合、室温で一晩攪拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はナトリウム塩のＩ型結晶であった。
【0189】
実施例２３：化合物Ａのナトリウム塩のＩＩ型結晶の調製
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍｌのアセトンを加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２８μＬを加え、撹拌して溶解させ、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図１０に示され、その特徴的なピーク位置は表１０に示され、これをナトリウム塩のＩＩ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１１８．６７℃、２３５．３４℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が２．８５％であることを示した。
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍｌのアセトンを加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２８μＬを加え、撹拌して溶解させ、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図１０に示され、その特徴的なピーク位置は表１０に示され、これをナトリウム塩のＩＩ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１１８．６７℃、２３５．３４℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が２．８５％であることを示した。
【0190】
【表10】
【0191】
実施例２４：化合物Ａのナトリウム塩のＩＩ型結晶の調製
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍｌのアセトニトリルを加え、攪拌しても溶解させない場合、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１４μＬを加え、溶解させ、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はナトリウム塩のＩＩ型結晶であった。
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍｌのアセトニトリルを加え、攪拌しても溶解させない場合、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１４μＬを加え、溶解させ、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はナトリウム塩のＩＩ型結晶であった。
【0192】
実施例２５：化合物Ａのメグルミン塩の非晶質の調製
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのメタノールを加えて撹拌し、１１．０ｍｇのメグルミンを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、上清をゆっくりと揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、粉末Ｘ線回折パターンには有意な特徴的なピークがなく、当該生成物はメグルミン塩の非晶質であった。
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのメタノールを加えて撹拌し、１１．０ｍｇのメグルミンを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、上清をゆっくりと揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、粉末Ｘ線回折パターンには有意な特徴的なピークがなく、当該生成物はメグルミン塩の非晶質であった。
【0193】
実施例２６：化合物Ａのメグルミン塩のＩ型結晶の調製
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのアセトニトリルを加えて撹拌し、５．５ｍｇのメグルミンを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、上清をゆっくりと揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図１１に示され、その特徴的なピーク位置は表１１に示され、これをメグルミン塩のＩ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが６０．００℃、１０４．４８℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１１０℃で重量減少が０．１８％であることを示した。
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのアセトニトリルを加えて撹拌し、５．５ｍｇのメグルミンを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、上清をゆっくりと揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図１１に示され、その特徴的なピーク位置は表１１に示され、これをメグルミン塩のＩ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが６０．００℃、１０４．４８℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１１０℃で重量減少が０．１８％であることを示した。
【0194】
【表11】
【0195】
実施例２７：化合物Ａのエタノールアミン塩の非晶質の調製
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのメタノールを加えて撹拌し、２Ｍエタノールアミン水溶液２８μＬを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、上清をゆっくりと揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、粉末Ｘ線回折パターンには有意な特徴的なピークがなく、当該生成物はエタノールアミン塩の非晶質であった。
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのメタノールを加えて撹拌し、２Ｍエタノールアミン水溶液２８μＬを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、上清をゆっくりと揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、粉末Ｘ線回折パターンには有意な特徴的なピークがなく、当該生成物はエタノールアミン塩の非晶質であった。
【0196】
実施例２８：化合物Ａのｐ－トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶の調製
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍｌのアセトニトリルを加え、攪拌しても溶解させない場合、９．６１ｍｇのｐ－トルエンスルホン酸を加え、溶解させ、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図１２に示され、その特徴的なピーク位置は表１２に示され、これをｐ－トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１９１．１４℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が０．９３％であることを示した。
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍｌのアセトニトリルを加え、攪拌しても溶解させない場合、９．６１ｍｇのｐ－トルエンスルホン酸を加え、溶解させ、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図１２に示され、その特徴的なピーク位置は表１２に示され、これをｐ－トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１９１．１４℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１５０℃で重量減少が０．９３％であることを示した。
【0197】
【表12】
【0198】
実施例２９：化合物Ａの酒石酸塩のＩ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬのエタノールを加え、透明になるまで溶解させない場合、さらに２ＭのＬ－酒石酸水溶液９．３μＬを加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、ＸＲＰＤパターンは図１３に示され、その特徴的なピーク位置は表１３に示され、これを酒石酸塩のＩ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１１５．９４℃、１３８．２８℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１１０℃で重量減少が２．６０％であることを示した。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬのエタノールを加え、透明になるまで溶解させない場合、さらに２ＭのＬ－酒石酸水溶液９．３μＬを加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、ＸＲＰＤパターンは図１３に示され、その特徴的なピーク位置は表１３に示され、これを酒石酸塩のＩ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１１５．９４℃、１３８．２８℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１１０℃で重量減少が２．６０％であることを示した。
【0199】
【表13】
【0200】
実施例３０：化合物Ａの酒石酸塩のＩ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬの酢酸エチルを加え、さらに２ＭのＬ－酒石酸水溶液９．３μＬを加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物は酒石酸塩のＩ型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬの酢酸エチルを加え、さらに２ＭのＬ－酒石酸水溶液９．３μＬを加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物は酒石酸塩のＩ型結晶であった。
【0201】
実施例３１：化合物Ａの酒石酸塩のＩ型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、さらに２ＭのＬ－酒石酸水溶液９．３μＬを加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物は酒石酸塩のＩ型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、さらに２ＭのＬ－酒石酸水溶液９．３μＬを加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物は酒石酸塩のＩ型結晶であった。
【0202】
実施例３２：化合物Ａの硫酸塩の非晶質の調製
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのアセトニトリルを加えて撹拌し、２Ｍの硫酸２８μＬを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、上清をゆっくりと揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、粉末Ｘ線回折パターンには有意な特徴的なピークがなく、当該生成物は硫酸塩の非晶質であった。
１５ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．３ｍＬのアセトニトリルを加えて撹拌し、２Ｍの硫酸２８μＬを加え、５０℃～５℃で０．８Ｋ／ｍｉｎで昇温と降温を３サイクル実行し、遠心分離し、上清をゆっくりと揮発させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、粉末Ｘ線回折パターンには有意な特徴的なピークがなく、当該生成物は硫酸塩の非晶質であった。
【0203】
実施例３３：化合物Ａのリンゴ酸塩のα型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬの酢酸エチルを加え、透明になるまで溶解させない場合、さらに２ＭのＬ－リンゴ酸水溶液９．３μＬを加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、ＸＲＰＤパターンは図１４に示され、その特徴的なピーク位置は表１５に示され、これをリンゴ酸塩のα型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが５６．１５℃、９８．９７℃、１２６．７９℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１３０℃で重量減少が１．７５％であることを示した。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬの酢酸エチルを加え、透明になるまで溶解させない場合、さらに２ＭのＬ－リンゴ酸水溶液９．３μＬを加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、ＸＲＰＤパターンは図１４に示され、その特徴的なピーク位置は表１５に示され、これをリンゴ酸塩のα型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが５６．１５℃、９８．９７℃、１２６．７９℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１３０℃で重量減少が１．７５％であることを示した。
【0204】
【表14】
【0205】
実施例３４：化合物Ａのリンゴ酸塩のα型結晶の調製
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬのＭＴＢＥを加え、さらに２ＭのＬ－リンゴ酸水溶液９．３μＬを加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はリンゴ酸塩のα型結晶であった。
１０ｍｇの化合物Ａを秤量し、２００μＬのＭＴＢＥを加え、さらに２ＭのＬ－リンゴ酸水溶液９．３μＬを加え、撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出の結果、当該生成物はリンゴ酸塩のα型結晶であった。
【0206】
実施例３５：化合物Ａの塩酸塩のＩ型結晶の調製
１００ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．１２Ｍの塩酸水溶液１５４５μｌを加え、懸濁液を室温で一晩撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図１５に示され、その特徴的なピーク位置は表１５に示され、これを塩酸塩のＩ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１６３．１６℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１７０℃で重量減少が２．５０％であることを示した。
１００ｍｇの化合物Ａを秤量し、０．１２Ｍの塩酸水溶液１５４５μｌを加え、懸濁液を室温で一晩撹拌し、遠心分離し、乾燥させて固体を得た。粉末Ｘ線回折検出によるＸＲＰＤパターンは図１５に示され、その特徴的なピーク位置は表１５に示され、これを塩酸塩のＩ型結晶と定義した。ＤＳＣパターンは、吸熱ピークが１６３．１６℃であることを示した。ＴＧＡパターンは、３０～１７０℃で重量減少が２．５０％であることを示した。
【0207】
【表15】
【0208】
試験例２：化合物Ａの塩の結晶の吸湿性研究
Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ＤＶＳを使用し、２５℃で、考察湿度範囲は０％～９５％であり、ステップは１０％であり、判定基準は各勾配の質量変化ｄＭ／ｄＴが０．００２％未満であり、ＴＭＡＸ ３６０ｍｉｎで２サイクルを実行した。
Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ＤＶＳを使用し、２５℃で、考察湿度範囲は０％～９５％であり、ステップは１０％であり、判定基準は各勾配の質量変化ｄＭ／ｄＴが０．００２％未満であり、ＴＭＡＸ ３６０ｍｉｎで２サイクルを実行した。
【0209】
【表16】
【0210】
試験例３：化合物Ａの塩の結晶の安定性研究
化合物Ａの塩型試料を開口で広げて置き、それぞれ光照（４５００Ｌｕｘ）、高温（４０℃、６０℃）、高湿（ＲＨ７５％、ＲＨ９２．５％）条件下での試料の安定性を考察し、サンプリング期間は３０日間であった。
化合物Ａの塩型試料を開口で広げて置き、それぞれ光照（４５００Ｌｕｘ）、高温（４０℃、６０℃）、高湿（ＲＨ７５％、ＲＨ９２．５％）条件下での試料の安定性を考察し、サンプリング期間は３０日間であった。
【0211】
【表17】
【0212】
【表18】
【0213】
【表19】
【0214】
【表20】
【0215】
【表21】
【0216】
【表22】
【0217】
結論：トロメタミン塩のＤ型結晶、塩酸塩のＩ型結晶、リンゴ酸塩のα型結晶及び酒石酸塩のＩ型結晶は、影響因子の条件下に３０日間置いた場合に物理的及び化学的安定性が良好であり、トロメタミン塩のＡ型結晶の物理的性質は安定であり、トロメタミン塩のＥ型結晶は高温高湿条件下での物理的安定性がわずかに悪く、トロメタミン塩のＡ型結晶及びＥ型結晶は高温条件下での化学的安定性がわずかに悪かったが、いずれも後期の創薬の基本的な安定性要件を満たすことができた。
【0218】
試験例４：化合物Ａの塩の結晶の長期／加速安定性
塩型試料をアルミホイル袋に密封し、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下にそれぞれ置き、安定性を調べた。
塩型試料をアルミホイル袋に密封し、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下にそれぞれ置き、安定性を調べた。
【0219】
【表23】
【0220】
結論：長期／加速安定性実験により、トロメタミン塩のＡ型結晶、Ｄ型結晶及び塩酸塩のＩ型結晶は長期加速条件下での物理的及び化学的安定性が良好であり、トロメタミン塩のＥ型結晶及び酒石酸塩のＩ型結晶は長期加速条件下での物理的及び化学的安定性が良好であった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【手続補正書】
【提出日】2024-06-27
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬学的に許容される塩が、トロメタミン塩、アンモニウム塩、カリウム塩、アルギニン塩、ナトリウム塩、メグルミン塩、エタノールアミン塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、リンゴ酸塩及び塩酸塩から選択される、化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の薬学的に許容される塩。
【請求項2】
化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸とアルカリ分子又は酸分子の化学比は１：０．５～１：３であり、好ましくは、１：０．５、１：１、１：２又は１：３であり、最も好ましくは、１：１又は１：２である、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項3】
化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸及び酸で塩を形成するステップ、又は化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸及びアルカリで塩を形成するステップを含む、請求項１又は２に記載の薬学的に許容される塩を調製する方法。
【請求項4】
塩形成反応に使用される溶媒は、メタノール、２－ブタノン、酢酸エチル、１，４－ジオキサン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジクロロメタン、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、酢酸イソプロピル及び水のうちの少なくとも一つから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ型結晶であって、
ここで、
（１）回折角２θで表される前記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが６．８５０、９．９８２、１３．７８９、１６．１４８、２２．１３８において特徴的なピークを有し、好ましくは、６．８５０、９．９８２、１２．６９７、１３．７８９、１５．７６３、１６．１４８、１８．０１６、１９．０１６、２２．１３８において特徴的なピークを有し、より好ましくは、６．８５０、８．０５１、９．９８２、１２．６９７、１３．７８９、１４．７０４、１４．９９０、１５．７６３、１６．１４８、１８．０１６、１９．０１６、２０．１０９、２２．１３８、２５．７１２、２７．９０９において特徴的なピークを有し、
（２）回折角２θで表される前記Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが８．１４４、１０．５１１、１２．２９０、２０．６３２、２１．６９９において特徴的なピークを有し、好ましくは、８．１４４、１０．５１１、１２．２９０、１３．９９６、１４．６６５、２０．６３２、２１．６９９、２４．７４３において特徴的なピークを有し、より好ましくは、８．１４４、１０．５１１、１２．２９０、１３．９９６、１４．６６５、１５．６０７、１６．５２０、１８．８８３、２０．６３２、２１．６９９、２３．７４１、２４．７４３、２６．０５５、２７．０３５において特徴的なピークを有し、
（３）回折角２θで表される前記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが６．５５１、９．２６９、１３．１７５、１６．９０６において特徴的なピークを有し、好ましくは、６．５５１、９．２６９、１３．１７５、１４．８０２、１５．８６４、１６．９０６、１８．７７６、２０．４３０、２５．４９６において特徴的なピークを有し、より好ましくは、６．５５１、８．３９２、９．２６９、１３．１７５、１４．８０２、１５．８６４、１６．９０６、１８．７７６、２０．４３０、２２．２１１、２２．９２２、２３．５７４、２５．４９６、２６．２９０において特徴的なピークを有し、
（４）回折角２θで表される前記Ｄ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが５．２８１、１０．２９２、１３．３２２、２１．３９０において特徴的なピークを有し、好ましくは、５．２８１、９．９１２、１０．２９２、１０．９６１、１３．３２２、２１．３９０、２２．２１５、２３．９７９、２５．０２９、２５．８４６において特徴的なピークを有し、より好ましくは、５．２８１、９．９１２、１０．２９２、１０．９６１、１１．６１３、１３．３２２、１５．３５１、１８．２８３、１９．２１４、２１．３９０、２２．２１５、２３．４７１、２３．９７９、２５．０２９、２５．８４６、２７．９１８、３０．１２１において特徴的なピークを有し、
（５）回折角２θで表される前記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが６．８２１、１０．０３５、１２．６５３、１３．７２７、１４．７８７において特徴的なピークを有し、好ましくは、６．８２１、１０．０３５、１２．６５３、１３．７２７、１４．７８７、１６．０８１、１６．６４８、１８．５７１、２０．１５１、２２．２０４において特徴的なピークを有し、
（６）回折角２θで表される前記Ｆ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが７．６７４、１０．６１４、１６．４００、１８．６４５において特徴的なピークを有し、好ましくは、６．７７７、７．６７４、１０．６１４、１１．５９４、１４．４０８、１４．８８２、１６．４００、１８．６４５において特徴的なピークを有し、より好ましくは、６．７７７、７．６７４、１０．６１４、１１．５９４、１３．６７１、１４．４０８、１４．８８２、１６．４００、１８．６４５、２０．８４９、２１．３８４、２１．７３１、２２．１０８、２４．７２１、２６．１６９、２９．１９２において特徴的なピークを有する、
化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸のトロメタミン塩のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ型結晶。
【請求項6】
（ａ）化合物２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸、トロメタミン及び溶媒を混合し、撹拌又は加熱して溶解させ、（ｂ）結晶化させることを含む、請求項５に記載のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥ型結晶を調製する方法。
【請求項7】
請求項１に記載の薬学的に許容される塩の結晶であって、
ここで、
（１）回折角２θで表される前記カリウム塩のα型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが９．５６４、１１．５１５、１４．６８３、１９．６０７、２０．３９１において特徴的なピークを有し、好ましくは、９．５６４、１１．５１５、１４．６８３、１６．０５８、１８．８５９、１９．６０７、２０．３９１、２２．５９２、２３．３２０、２５．１７６において特徴的なピークを有し、より好ましくは、９．５６４、１１．５１５、１４．６８３、１６．０５８、１７．０３３、１８．８５９、１９．６０７、２０．３９１、２１．０６４、２２．５９２、２３．３２０、２４．４４９、２５．１７６、２５．９３３、２７．０８０、２７．７０８において特徴的なピークを有し、
（２）回折角２θで表される前記ナトリウム塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが５．２５７、５．８０６、６．７９５、１０．１０６、１２．２０３、２０．６９３において特徴的なピークを有し、
（３）回折角２θで表される前記ナトリウム塩のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが９．７５４、１１．７３１、１９．７３０において特徴的なピークを有し、より好ましくは、５．５７４、９．７５４、１１．７３１、１４．８５６、１６．０９１、１９．７３０、２２．６７０において特徴的なピークを有し、
（４）回折角２θで表される前記メグルミン塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが５．４９８、１１．０１３、１４．６２６、１７．９４２において特徴的なピークを有し、好ましくは、５．４９８、８．９０１、１１．０１３、１４．６２６、１７．９４２、１９．４５４、２２．６６８、２５．６９６において特徴的なピークを有し、より好ましくは、５．４９８、８．３１４、８．９０１、１１．０１３、１１．８９１、１２．８１０、１４．６２６、１５．６８３、１５．９３１、１７．９４２、１８．７４８、１９．４５４、２０．３９３、２１．４１９、２２．２３４、２２．６６８、２３．３９１、２４．７３９、２５．６９６において特徴的なピークを有し、
（５）回折角２θで表される前記ｐ－トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが５．４５３、５．８８４、８．０６３、１２．９２５、１６．０７１、１９．７７８において特徴的なピークを有し、好ましくは、５．４５３、５．８８４、８．０６３、１２．９２５、１３．８２５、１５．３９９、１６．０７１、１８．２３１、１９．７７８、２１．９１７において特徴的なピークを有し、より好ましくは、５．４５３、５．８８４、８．０６３、１２．９２５、１３．８２５、１５．３９９、１６．０７１、１６．５６０、１７．０６６、１８．２３１、１９．７７８、２０．８６１、２１．９１７、２３．８９８、２６．７４４において特徴的なピークを有し、
（６）回折角２θで表される前記酒石酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが１２．８１０、１８．８２４、２１．８９０、２４．４７２において特徴的なピークを有し、好ましくは、１２．８１０、１４．４４８、１５．６０４、１８．８２４、２０．４１０、２１．８９０、２４．４７２において特徴的なピークを有し、より好ましくは、９．３４２、１０．１３２、１０．８５８、１１．２７２、１２．８１０、１４．４４８、１５．６０４、１８．８２４、２０．４１０、２１．８９０、２４．４７２、２７．８８０において特徴的なピークを有し、
（７）回折角２θで表される前記リンゴ酸塩のα型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが１０．０５０、１４．５０８、１５．６９３、１８．９２４、２０．２４０において特徴的なピークを有し、好ましくは、１０．０５０、１０．８１８、１１．２１３、１２．８７１、１４．５０８、１５．６９３、１８．９２４、２０．２４０、２１．８２９、２４．３９６において特徴的なピークを有し、より好ましくは、９．３６４、１０．０５０、１０．８１８、１１．２１３、１２．８７１、１３．７７４、１４．５０８、１５．６９３、１７．７６０、１８．９２４、２０．２４０、２１．８２９、２４．３９６、２６．２００、２７．９３６、２８．１８８において特徴的なピークを有し、
（８）回折角２θで表される前記塩酸塩のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが９．９３９、１４．３３３、１４．９３３、１７．５２３、１８．４８０、２０．１３４において特徴的なピークを有し、好ましくは、９．９３９、１３．１２３、１３．６４９、１４．３３３、１４．９３３、１６．６１６、１７．５２３、１８．４８０、１９．３７８、２０．１３４、２０．９８８、２６．３９９、２６．９７０において特徴的なピークを有し、より好ましくは、９．９３９、１２．２６７、１３．１２３、１３．６４９、１４．３３３、１４．９３３、１６．６１６、１７．５２３、１８．４８０、１９．３７８、２０．１３４、２０．９８８、２２．３７７、２３．００２、２４．４７７、２５．３２２、２６．３９９、２６．９７０、２７．６０９、３０．８２２、３３．７６０において特徴的なピークを有する、請求項１に記載の薬学的に許容される塩の結晶。
【請求項8】
前記２θ値の誤差範囲が±０．２であることを特徴とする、請求項５又は７に記載の結晶。
【請求項9】
請求項１又は２に記載の薬学的に許容される塩、又は請求項５又は７に記載の結晶、及び任意選択の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項10】
請求項５又は７に記載の結晶、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項11】
請求項５又は７に記載の結晶を薬学的に許容される賦形剤と混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項12】
ＧＬＰ－１受容体に関連する疾患を治療又は予防するための医薬の調製における、請求項５又は７に記載の結晶の使用。
【請求項13】
糖尿病を治療又は予防するための医薬の調製における、請求項５又は７に記載の結晶の使用。
【国際調査報告】