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▶ エーティーエーアイ セラピューティクス，インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-26
(54)【発明の名称】セロトニン受容体のアミノテトラリン活性化剤
(51)【国際特許分類】
C07C 217/52 20060101AFI20241219BHJP
A61K 31/135 20060101ALI20241219BHJP
A61K 31/145 20060101ALI20241219BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20241219BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20241219BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20241219BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20241219BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241219BHJP
A61K 31/277 20060101ALI20241219BHJP
C07D 217/08 20060101ALI20241219BHJP
C07C 255/59 20060101ALI20241219BHJP
C07C 217/48 20060101ALI20241219BHJP
【ＦＩ】
C07C217/52
A61K31/135
A61K31/145
A61K31/47
A61P25/18
A61P25/24
A61P25/22
A61P43/00 111
A61K31/277
C07D217/08 CSP
C07C255/59
C07C217/48
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024538287
(86)(22)【出願日】2022-12-27
(85)【翻訳文提出日】2024-06-27
(86)【国際出願番号】 US2022082403
(87)【国際公開番号】W WO2023129909
(87)【国際公開日】2023-07-06
(31)【優先権主張番号】63/294,030
(32)【優先日】2021-12-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】324012981
【氏名又は名称】エーティーエーアイ セラピューティクス，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ショート，グレン
(72)【発明者】
【氏名】ペルニ，ロバート，ビー．
(72)【発明者】
【氏名】カーン，タンウィール
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC30
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA55
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA12
4C086ZA18
4C086ZC41
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206FA29
4C206JA19
4C206JA55
4C206JA76
4C206MA01
4C206MA04
4C206MA72
4C206MA75
4C206NA14
4C206ZA01
4C206ZA12
4C206ZA18
4C206ZC41
4H006AA01
4H006AA03
4H006AB20
4H006BJ50
4H006BM30
4H006BM72
4H006BM73
4H006BP30
4H006BU46
(57)【要約】
本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、および（ＩＶ－Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供される。また、本明細書では、例えば、精神医学的疾患または障害の治療において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、および（ＩＶ－Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、ならびに、例えば、精神衛生疾患または障害において、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、および（ＩＶ－Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を使用する方法が提供される。
【化１】
【選択図】図１Ａ
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩＩ）の化合物：【化1】
Ｒ１は独立して、メチルまたはＣ２－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、
Ｙは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、ならびに
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
前記化合物は、５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、６－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、７－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，７，８－トリメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、または５，６，８－トリメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンではない、化合物。
【請求項2】
Ｒ１は、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ６フルオロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ２は、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、またはＩである、請求項１に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ２は、ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ３は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項11】
Ｒ３は、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、またはＩである、請求項１に記載の化合物。
【請求項13】
Ｒ３は、ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項14】
Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項15】
Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項16】
Ｒ２およびＲ３は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項17】
Ｘは、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項18】
Ｘは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項19】
Ｒ４は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項20】
Ｒ５は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項21】
Ｒ４およびＲ５は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項22】
以下の化学式を有する、請求項１に記載の化合物。【化2】
【請求項23】
式（ＩＶ）の化合物：【化3】
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、ならびに
ｎは、０、１、２、または３である、化合物。
【請求項24】
Ｙは、＝Ｏである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項25】
Ｙは、＝ＮＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項26】
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項27】
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項28】
Ｒ１は、メチルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項29】
Ｒ１は、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項30】
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項31】
Ｒ３は、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項32】
Ｒ３は、ハロゲンである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項33】
Ｒ４は、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項34】
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項35】
Ｒ５は、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項36】
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項37】
Ｒ４およびＲ５は、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項38】
Ｘは、ＣＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項39】
Ｘは、Ｎである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項40】
ｍは、０である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項41】
ｍは、１である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項42】
ｎは、１である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項43】
ｎは、２である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項44】
Ｒ６は、Ｈである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項45】
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項46】
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項47】
以下から選択される化合物。【化4】
【請求項48】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項49】
精神衛生疾患または障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項４８に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項50】
前記精神衛生疾患または障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、物質使用障害および摂食障害からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記精神衛生疾患または障害は、強迫性障害、不安障害、ストレス障害、および反すう症からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項52】
請求項２３に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項53】
精神衛生疾患または障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項５２に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項54】
前記精神衛生疾患または障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、物質使用障害および摂食障害からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
前記精神衛生疾患または障害は、強迫性障害、不安障害、ストレス障害、および反すう症からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項56】
精神衛生疾患または障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物：【化5】
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｒ２、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３である、方法。
【請求項57】
前記精神衛生疾患または障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、物質使用障害および摂食障害からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
前記精神衛生疾患または障害は、強迫性障害、不安障害、ストレス障害、および反すう症からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２１年１２月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／２９４，０３０号に対する優先権の利益を主張するものであり、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、２０２１年１２月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／２９４，０３０号に対する優先権の利益を主張するものであり、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
幻覚剤は、インドールアミン、フェニルアルキルアミン、およびエルゴリンという三つの主なクラスに分類され得る。第一のクラスであるインドールアミンは、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）、５－メトキシ－ＤＭＴ（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）、サイロシビン、および４－ヒドロキシ－ＤＭＴを含む。第二のクラスであるフェニルアルキルアミンは、メスカリン、ならびに２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）および２，５－ジメトキシ－４－ブロモアンフェタミン（ＤＯＢ）などの合成メスカリン類似体を含む。第三のクラスは、ＬＳＤなどのエルゴリンである。フェニルアルキルアミンは、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、および５－ＨＴ２Ｃ受容体を含む、５－ＨＴ２受容体の選択的アゴニストである。インドールアミンおよびエルゴリンは、５－ＨＴ１、５－ＨＴ２、５－ＨＴ６、および５－ＨＴ７受容体の部分アゴニストとして作用する。ＬＳＤおよび他のエルゴリンはまた、Ｄ１およびＤ２ドーパミン受容体ならびにアドレナリン受容体にも作用する。
【0003】
脳の皮質構造および皮質下構造に位置する５－ＨＴ２Ａ受容体の活性化は、動物およびヒトの両方における幻覚剤の主観的、行動的、および心理的効果を媒介すると考えられる。セロトニン作動性幻覚剤は、一連の精神衛生疾患または障害を治療する可能性を示している。
【0004】
５－ＨＴ２Ａ受容体などのセロトニン受容体のアゴニストとして作用する化合物、ならびにその組成物および使用方法の必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【0005】
一態様では、本開示は、セロトニン受容体、例えば５－ＨＴ２Ａ受容体のアゴニストとして作用する化合物、ならびに例えば、精神衛生疾患または障害の治療のためのその組成物および使用方法を提供する。
【0006】
実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｒ２、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、ならびに
ｎは、０、１、２、または３であり、
化合物は、５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、または（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メタンアミンではない。
【化1】
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｒ２、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、ならびに
ｎは、０、１、２、または３であり、
化合物は、５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、または（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メタンアミンではない。
【0007】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物であり：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは、本明細書に提供される定義を有する。
【化2】
【0008】
実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｒ２、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、ならびに
ｎは、０、１、２、または３であり、
化合物は、（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メタンアミンではない。
【化3】
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｒ２、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、ならびに
ｎは、０、１、２、または３であり、
化合物は、（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メタンアミンではない。
【0009】
実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－Ａ）の化合物であり：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは、本明細書に提供される定義を有する。
【化4】
【0010】
実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、メチルまたはＣ２－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、
Ｙは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、ならびに
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
化合物は、５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、６－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、７－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，７，８－トリメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、または５，６，８－トリメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンではない。
【化5】
Ｒ１は独立して、メチルまたはＣ２－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、
Ｙは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、ならびに
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
化合物は、５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、６－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、７－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，７，８－トリメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、または５，６，８－トリメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンではない。
【0011】
実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物を提供し：
式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に提供される定義を有する。
【化6】
【0012】
実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）の化合物：
または薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
【化7】
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
【0013】
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、および
ｎは、０、１、２、または３である。実施形態では、本開示は、式（ＩＶ－Ａ）の化合物を提供し：
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＹは、本明細書に提供される定義を有する。
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、および
ｎは、０、１、２、または３である。実施形態では、本開示は、式（ＩＶ－Ａ）の化合物を提供し：
【化8】
【図面の簡単な説明】
【0014】
【0015】
【発明を実施するための形態】
【0016】
本開示全体を通して、様々な特許、特許出願、および刊行物が参照される。これらの特許、特許出願、および公開公報の開示はその全体が、本開示の日の時点で当業者に公知の技術状態をより完全に説明するために、全ての目的のために参照により本開示に組み込まれる。引用された特許、特許出願、および公開公報と本開示との間に矛盾がある場合は、本開示が優先される。
【0017】
定義
便宜上、本明細書、実施例、および特許請求の範囲で用いられる特定の用語をここにまとめる。別途定義されない限り、本開示で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
便宜上、本明細書、実施例、および特許請求の範囲で用いられる特定の用語をここにまとめる。別途定義されない限り、本開示で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
【0018】
本明細書で使用される場合の「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、化合物もしくは該化合物の薬学的に許容可能な塩、または化合物もしくは該化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物もしくは製剤を患者に投与することを指す。
【0019】
患者または対象に関して本明細書で使用される場合の「治療すること」という用語は、患者または対象の障害の少なくとも一つの症状を改善することを指す。実施形態では、治療することは、障害または障害の一つ以上の症状を、改善または少なくとも部分的に回復させることであり得る。
【0020】
用量または量に付加される「治療有効」という用語は、必要とする患者または対象への投与後に所望の臨床的利益をもたらすために十分である化合物または医薬製剤の量を指す。
【0021】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。薬学的に許容可能な塩には、塩基として機能する活性化合物を無機酸または有機酸と反応させて塩を形成することによって得られる塩が含まれ、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、炭酸などの塩である。こうした塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩の調製に使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ－トルエンスルホン酸塩を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容可能なアニオンを含有する塩、を形成する酸である。塩基付加塩には、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス－（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンジシクロヘキシルアミンなど、が含まれるが、これらに限定されない。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などが含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などが含まれる。有機塩基の例には、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリンなどが含まれる。当業者であれば、酸付加塩は、いくつかの公知の方法のうちのいずれかを介した適切な無機酸または有機酸との化合物の反応によって調製され得ることを更に認識するであろう。
【0022】
値の範囲が列挙される場合、その範囲内の各値および下位の範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、およびＣ５－６アルキルを包含することが意図される。
【0023】
「アルキル」または「アルキル基」とは、１～１２個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している、完全に飽和した直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。１～１２個の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキルはＣ１－Ｃ１２アルキルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキルはＣ１－Ｃ１０アルキルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキルはＣ１－Ｃ６アルキルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキルはＣ１－Ｃ５アルキルである。Ｃ１－Ｃ５アルキルは、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、およびＣ１アルキル（すなわち、メチル）を含む。Ｃ１－Ｃ６アルキルは、Ｃ１－Ｃ５アルキルについて上述した全ての部分を含むが、Ｃ６アルキルも含む。Ｃ１－Ｃ１０アルキルは、Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ１－Ｃ６アルキルについて上述した全ての部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキルも含む。同様に、Ｃ１－Ｃ１２アルキルは、前述の部分の全てを含むが、Ｃ１１およびＣ１２アルキルも含む。Ｃ１－Ｃ１２アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔ－アミル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、およびｎ－ドデシルが含まれる。本明細書に別段の記載がない限り、アルキル基は任意で置換され得る。
【0024】
アルコキシとは、式－ＯＲａの基を指し、式中、Ｒａは、１～１２個の炭素原子を含有する上記に定義したアルキル、アルケニル、またはアルキニルである。本明細書に別段の記載がない限り、アルコキシ基は任意で置換され得る。
【0025】
「ハロアルキル」は、一つ以上のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、１，２‐ジフルオロエチル、３‐ブロモ‐２‐フルオロプロピル、１，２‐ジブロモエチル、および同等物によって置換される、上記で定義されるアルキルを指す。本明細書に別段の記載がない限り、ハロアルキル基は、任意に置換され得る。
【0026】
本明細書で使用される「置換（された）」という用語は、本明細書に記載される基のうちのいずれか（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリール）を意味し、少なくとも一つの水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基中の酸素原子、チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基中の硫黄原子、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド、およびエナミンなどの基中の窒素原子、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基中のシリコン原子、ならびに様々な他の基中の他のヘテロ原子を含むがこれらに限定されない、非水素原子への結合によって置き換えられる。「置換（された）」はまた、一つ以上の水素原子が、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基内の酸素、ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基内の窒素などであるヘテロ原子への高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置換されている、上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換（された）」は、一つ以上の水素原子が、‐ＮＲｇＲｈ、‐ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、‐ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、‐ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、‐ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、‐ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、‐ＯＲｇ、‐ＳＲｇ、‐ＳＯＲｇ、‐ＳＯ２Ｒｇ、‐ＯＳＯ２Ｒｇ、‐ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および‐ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換されている、上記の基のいずれかを含む。「置換（された）」はまた、一つ以上の水素原子が、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、‐ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、‐ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる、上記の基のうちのいずれかを意味する。前述では、ＲｇおよびＲｈは、同じ、または異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルである。「置換（された）」は更に、一つ以上の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置き換えられる、上記の基のうちのいずれかを意味する。加えて、前述の置換基の各々はまた、上記の置換基のうちの一つ以上で任意に置換され得る。
【0027】
化合物
一態様では、本開示は、５－ＨＴ２Ａ受容体のアゴニストである化合物を提供する。実施形態では、化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体の完全アゴニストである。実施形態では、化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体の部分アゴニストである。実施形態では、化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体に選択的に結合する。実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、および（ＩＶ－Ａ）の化合物である。
一態様では、本開示は、５－ＨＴ２Ａ受容体のアゴニストである化合物を提供する。実施形態では、化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体の完全アゴニストである。実施形態では、化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体の部分アゴニストである。実施形態では、化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体に選択的に結合する。実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、および（ＩＶ－Ａ）の化合物である。
【0028】
脳の皮質構造および皮質下構造に位置する５－ＨＴ２Ａ受容体の活性化は、動物およびヒトの両方における幻覚剤の主観的、行動的、ならびに心理的効果を媒介すると考えられる。齧歯類では、幻覚剤は、５－ＨＴ２Ｃおよび５－ＨＴ２Ｂの両方を含む他の類似のセロトニン受容体を上回る、５－ＨＴ２Ａの活性化の直接的かつ選択的な結果であることが実証されている「頭部けいれん応答」を引き起こすことが示されている（Ｈａｌｂｅｒｓｔａｄｔ，Ａ．Ｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２７７，９９－１２０（２０１５）、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．８７，４７２－４８０（２００７）、Ｂｅｎｎｅｙｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１７９，８５４－８６２（２００５）、Ｔｉｔｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９４，２１３－２１６（１９８８））。５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストであるケタンセリンの投与が、ＤＭＴ、サイロシン、およびＬＳＤによって誘発される主観的効果の大部分を遮断したヒトにおいて、同様の観察が行われている（Ｐｒｅｌｌｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２７，４５１－４５７（２０１７）．、Ｐｒｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３８，３６０３－３６１１（２０１８）．、Ｋｒａｅｈｅｎｍａｎｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８，８１４（２０１７）．、Ｋｒａｅｈｅｎｍａｎｎ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２３４，２０３１－２０４６（２０１７）．、Ｖｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ９，３８９７－３９０２（１９９８）、Ｐｒｅｌｌｅｒ，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１１ ３，５１１９－５１２４（２０１６）．、Ｖａｌｌｅ，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ ２６，１１６１－１１７５（２０１６）．）。加えて、サイロシビンによって引き起こされる幻覚効果は、ヒトでは前頭前野皮質（ＰＦＣ）および他の皮質領域内で陽電子放出断層撮影によって測定される５－ＨＴ２Ａ受容体占有率と相関している（Ｍａｄｓｅｎ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４４，１３２８－１３３４（２０１９）．）。５－ＨＴ２Ａは、ヒトにおける幻覚効果の主な駆動因子であるが、５－ＨＴ１Ａのような他のセロトニン受容体も、ヒトにおける視覚効果および注意妨害効果の両方を含む、全体的な幻覚体験に寄与する可能性が高い（Ｐｏｋｏｒｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２６，７５６－７６６（２０１６）．、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３０，１１５４－１１６２（２００５）．）。
【0029】
様々なアゴニストによる５－ＨＴ２Ａ活性化の偏向シグナル伝達の結果は、化合物が幻覚誘発性または非幻覚誘発性であるかどうかに強く影響を及ぼす。例えば、ＬＳＤおよびリスリドは両方とも、異なる細胞内シグナル伝達カスケードの活性化をもたらす、わずかに異なる方法で、５－ＨＴ２Ａ受容体を活性化する。ＬＳＤおよびリスリドは、５－ＨＴ２Ａの下流で正準Ｇｑベースのシグナル伝達を活性化することが示されているが、ＬＳＤのみが、Ｇｉ／ｏサブユニットおよびＳＲＣタンパク質キナーゼを活性化することによって初期成長応答タンパク質（ＥＧＲ１およびＥＧＲ２）の発現を刺激した（Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｍａｅｓｏ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ ５３，４３９－４５２（２００７））。示差機能選択性が、偏向５－ＨＴ２Ａアゴニストであることが見出されたいくつかのフェニルアルキルアミン幻覚剤について示されている（Ｐｏｔｔｉｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１８２，１１４２５１，２０２０）。２５Ｈ－ＮＢＦ、２５Ｈ－ＮＢＭＤ、２５Ｈ－ＮＢＯＨ、および２５Ｈ－ＮＢＯＭｅを含む化合物は、参照幻覚物質ＬＳＤと比較して、ｍｉｎｉＧαｑよりもβ－アレスチン２の動員に向けた統計的に有意な選好性を示した。
【0030】
複数のクラスの幻覚剤にわたって引き起こされる示差偏向アゴニズムは、この機能選択性が、より優れた選択性、より少ない副作用、より優れた神経可塑性効果、および改善された治療利益を有する化合物を提供し得るかどうかを識別するために、更なる調査を正当化する。
【0031】
リセルグ酸コンジナーなどのアミノテトラリンの研究は、２－アミノ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テラヒドロナフタレンが５－ＨＴ受容体で活性を有する一方で、この化合物が、同様の用量でメスカリンまたは２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニルイソプロピルアミンと比較してラットにおいて共通の幻覚剤の副作用を誘発しないことを実証した（Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ，１９７４）。ＬＳＤ訓練ラットおよびＭＤＭＡ訓練ラットにおける追加の薬物識別研究は、刺激の一般化が、研究された２－アミノテトラリンのいずれにおいても発生しなかったことを見出し、以前の研究と一致して、テトラリンコンジナーは、幻覚作用がない可能性が高いことを示唆した（Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ，１９９０）。
【0032】
式（Ｉ）：
実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｒ２、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、ならびに
ｎは、０、１、２、または３であり、
化合物は、５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、または（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メタンアミンではない。
実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化9】
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｒ２、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、ならびに
ｎは、０、１、２、または３であり、
化合物は、５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、または（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メタンアミンではない。
【0033】
実施形態では、本開示は、式（Ｉ－Ａ）の化合物を提供し：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは、本明細書に提供される定義を有する。
【化10】
【0034】
実施形態では、本開示は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物を提供し：
式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮであり、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってＣ３－Ｃ７炭素環を形成するか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になってＣ３－Ｃ７炭素環を形成し、ＸがＮである場合、Ｒ８およびＲ９はハロゲンまたはＣＮではない。
【化11】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮであり、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってＣ３－Ｃ７炭素環を形成するか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になってＣ３－Ｃ７炭素環を形成し、ＸがＮである場合、Ｒ８およびＲ９はハロゲンまたはＣＮではない。
【0035】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
【0036】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【0037】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0038】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである。
【0039】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0040】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたはトリフルオロメチルである。
【0041】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮである。
【0042】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたはハロゲンである。
【0043】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＩである。
【0044】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＯＲ１である。
【0045】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＳＲ１である。
【0046】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0047】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、またはＳＲ１であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0048】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、またはＳＲ１であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0049】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲンである。Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、水素である、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキル。
【0050】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0051】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0052】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0053】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0054】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0055】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、－ＣＦ３、メチル、またはエチルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0056】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0057】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0058】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである。
【0059】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈまたはメチルである。
【0060】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈまたはメチルである。
【0061】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0062】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【0063】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【0064】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ４は、エチルである。
【0065】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【0066】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｘは、ＣＨである。
【0067】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【0068】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、ｍは、０である。
【0069】
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）の化合物の実施形態では、ｍは、１である。
【0070】
式（Ｉ）の化合物の実施形態では、ｎは、２である。
【0071】
実施形態では、本開示は、表１から選択される化合物を提供する。
【0072】
実施形態では、本開示は、表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【表1】
【0073】
実施形態では、本開示は、表２から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【表2】
【0074】
式（ＩＩ）：
実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｒ２、ＯＲ１またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、ならびに
ｎは、０、１、２、または３である、
化合物は、（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メタンアミンではない。
実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
【化12】
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｒ２、ＯＲ１またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、ならびに
ｎは、０、１、２、または３である、
化合物は、（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メタンアミンではない。
【0075】
実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－Ａ）の化合物を提供し：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｍは、本明細書に提供される定義を有する。
【化13】
【0076】
実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物を提供し：
式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮであり、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってＣ３－Ｃ７炭素環を形成するか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になってＣ３－Ｃ７炭素環を形成し、
ＸはＮであり、Ｒ８およびＲ９はハロゲンまたはＣＮではなく、
【化14】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮであり、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってＣ３－Ｃ７炭素環を形成するか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になってＣ３－Ｃ７炭素環を形成し、
ＸはＮであり、Ｒ８およびＲ９はハロゲンまたはＣＮではなく、
【0077】
Ｒ２およびＲ３は、Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｒ２である。
【0078】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
【0079】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【0080】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0081】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである。
【0082】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0083】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたはトリフルオロメチルである。
【0084】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮである。
【0085】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたはハロゲンである。
【0086】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＩである。
【0087】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＯＲ１である。
【0088】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＳＲ１である。
【0089】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0090】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、またはＳＲ１であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0091】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ＯＲ１、またはＳＲ１であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0092】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲンである。Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、水素である、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキル。
【0093】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0094】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0095】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0096】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0097】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0098】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、－ＣＦ３、メチル、またはエチルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0099】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0100】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0101】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである。
【0102】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈまたはメチルである。
【0103】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0104】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【0105】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【0106】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ４は、エチルである。
【0107】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【0108】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｘは、ＣＨである。
【0109】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【0110】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、ｍは、０である。
【0111】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）または（ＩＩ－Ｂ）の化合物の実施形態では、ｍは、１である。
【0112】
式（ＩＩ）の化合物の実施形態では、ｎは、２である。
【0113】
実施形態では、本開示は、化合物（３－１）：
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化15】
【0114】
式（ＩＩＩ）：
実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、メチルまたはＣ２－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、
Ｙは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、ならびに
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
化合物は、５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、６－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、７－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，７，８－トリメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、または５，６，８－トリメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンではない。
実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化16】
Ｒ１は独立して、メチルまたはＣ２－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、
Ｙは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、ならびに
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
化合物は、５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、６－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、７－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，７，８－トリメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、または５，６，８－トリメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンではない。
【0115】
実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物を提供し：
式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に提供される定義を有する。
【化17】
【0116】
式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【0117】
式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0118】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【0119】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。
【0120】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、またはＩである。
【0121】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。
【0122】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６である。
【0123】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である。
【0124】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0125】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。
【0126】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0127】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。
【0128】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0129】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６である。
【0130】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0131】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。
【0132】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0133】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。
【0134】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0135】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｈである。
【0136】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｈである。
【0137】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【0138】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３である。
【0139】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【0140】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。
【0141】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、またはＩである。
【0142】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、ＣＮである。
【0143】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６である。
【0144】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である。
【0145】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0146】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。
【0147】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0148】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。
【0149】
式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0150】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６である。
【0151】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0152】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。
【0153】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0154】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。
【0155】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0156】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｈである。
【0157】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｈである。
【0158】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【0159】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３である。
【0160】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである。
【0161】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0162】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0163】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＲ７、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0164】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＯＲ７、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0165】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0166】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ７であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0167】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0168】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＲ７、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0169】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ＯＲ７、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0170】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0171】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0172】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは、Ｈである。
【0173】
式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態では、Ｘは、ＣＨである。
【0174】
式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【0175】
式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【0176】
式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【0177】
式（ＩＩ）の化合物の実施形態では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈである。
【0178】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の実施形態では、化合物は、以下の化学式を有する。
【化18】
【0179】
式（ＩＶ）：
実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）の化合物：
またはその薬学的に共用可能な塩を提供し、式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、ならびに
ｎは、０、１、２、または３である。
実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）の化合物：
【化19】
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、ならびに
ｎは、０、１、２、または３である。
【0180】
実施形態では、本開示は、式（ＩＶ－Ａ）の化合物を提供し：
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＹは、本明細書に提供される定義を有する。
【化20】
【0181】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｙは、＝Ｏである。
【0182】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｙは、＝ＮＨである。
【0183】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
【0184】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。
【0185】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【0186】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【0187】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0188】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0189】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0190】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0191】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。
【0192】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。
【0193】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。
【0194】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈまたはメチルである。
【0195】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【0196】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。
【0197】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦである。
【0198】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、またはＳＲ１である。
【0199】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、またはＳＲ１である。
【0200】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、またはＳＲ１である。
【0201】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＲ７、またはＳＲ１である。
【0202】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＯＲ７、またはＳＲ１である。
【0203】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＣＮ、またはＳＲ１である。
【0204】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、またはＣＮである。
【0205】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、ハロゲン、またはＣＮである。
【0206】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣＮである。
【0207】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはハロゲンである。
【0208】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたはメチルである。
【0209】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである。
【0210】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである。
【0211】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈまたはメチルである。
【0212】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈまたはメチルである。
【0213】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0214】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。
【0215】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
【0216】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0217】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。
【0218】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣ１－Ｃ３フルオロアルキルである。
【0219】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
【0220】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
【0221】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。
【0222】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキルである。
【0223】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【0224】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｘは、ＣＨである。
【0225】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【0226】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、ｍは、０である。
【0227】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、ｍは、１である。
【0228】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、ｍは、２である。
【0229】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、ｍは、３である。
【0230】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、ｎは、０である。
【0231】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、ｎは、１である。
【0232】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、ｎは、２である。
【0233】
式（ＩＶ）の化合物の実施形態では、ｎは、３である。
【0234】
式（ＩＶ）または（ＩＶ－Ａ）の化合物の実施形態では、化合物は、以下の化学式を有する。
【化21】
【0235】
実施形態では、本開示は、以下の式の化合物を提供する。
【化22】
【0236】
組成物
本開示の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の一つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（３－１）、表１、または表２の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
本開示の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の一つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（３－１）、表１、または表２の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【0237】
薬学的に許容可能な賦形剤およびアジュバントは、様々な目的のために組成物または製剤に添加される。実施形態では、本明細書に開示される一つ以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む。実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、薬学的に許容可能な賦形剤、結合剤、および／または希釈剤を含む。実施形態では、好適な薬学的に許容可能な担体には、不活性固体充填剤または希釈剤、および無菌水溶液または有機溶液が含まれるが、これらに限定されない。実施形態では、好適な薬学的に許容可能な賦形剤には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0238】
本開示の目的のために、本開示の化合物は、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する製剤として、経口的、非経口的、吸入スプレーによる、局所的、または直腸的を含む様々な手段による投与のために製剤化され得る。本明細書で使用される場合、非経口という用語は、様々な注入技術を用いた皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、および動脈内注射を含む。本明細書で使用される場合の動脈内および静脈内注射は、カテーテルを通した投与を含む。
【0239】
治療方法
一態様では、本開示の化合物は、セロトニン受容体、例えば、５－ＨＴ２Ａ受容体を調節するために、それを必要とする患者に投与される。実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）（３－１）、表１または表２の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、セロトニン受容体活性を調節する方法を提供する。実施形態では、調節することは、セロトニン受容体、例えば、５－ＨＴ２Ａ受容体を活性化すること、または作動させることである。実施形態では、対象は、ヒトである。
一態様では、本開示の化合物は、セロトニン受容体、例えば、５－ＨＴ２Ａ受容体を調節するために、それを必要とする患者に投与される。実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）（３－１）、表１または表２の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、セロトニン受容体活性を調節する方法を提供する。実施形態では、調節することは、セロトニン受容体、例えば、５－ＨＴ２Ａ受容体を活性化すること、または作動させることである。実施形態では、対象は、ヒトである。
【0240】
実施形態では、本開示は、セロトニン受容体アゴニスト、例えば、５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニストの投与によって治療可能である疾患または障害を治療する方法を提供する。実施形態では、アゴニストは、５－ＨＴ２Ａ受容体の部分アゴニストである。実施形態では、アゴニストは、５－ＨＴ２Ａ受容体の完全アゴニストである。
【0241】
実施形態では、本開示は、精神衛生疾患または障害を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）（３－１）、表１または表２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）を投与することを含む。
【0242】
実施形態では、本開示は、精神衛生疾患または障害を治療する方法を提供し、本方法は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）（３－１）、表１または表２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）およびその薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物投与することを含む。
【0243】
実施形態では、精神衛生疾患または障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、物質使用障害および摂食障害からなる群から選択される。実施形態では、摂食障害には、神経性食欲不振、神経性過食症、および摂食に関連する他の障害（例えば、過食）などの疾患が含まれる。
【0244】
実施形態では、精神衛生疾患または障害は、摂食障害である。
【0245】
実施形態では、精神衛生疾患または障害は、強迫性障害、不安障害、ストレス障害、および反すう症からなる群から選択される。
【0246】
実施形態では、精神衛生疾患または障害は、気分障害である。実施形態では、気分障害には、例えば大うつ病性障害または治療抵抗性うつ病などのうつ病性障害が含まれる。
【0247】
実施形態では、精神衛生障害は、物質乱用障害である。実施形態では、物質使用関連障害は、物質使用の不適応パターンの障害であり、例えば再発性の物質使用関連問題、物質に対する耐性、使用中止時の離脱症状、物質の使用を削減または制御できないこと、および物質の使用を原因とした重要な社会的、職業的または娯楽的な活動の放棄などの基準を含む。例えば、精神障害の診断および統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＤＳＭ－５）を参照されたい。実施形態では、物質使用関連障害は、アルコール、カフェイン、大麻、幻覚薬（フェンシクリジンまたは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン、およびＬＳＤなどの他の幻覚薬など）、吸入剤、オピオイド、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤、覚醒剤（アンフェタミン型物質、コカイン、および他の覚醒剤を含む）、タバコ、および他の物質の使用の結果生じる障害である。
【0248】
本開示の番号付けされた実施形態
上記の開示、以下の実施例、および添付の特許請求の範囲に加えて、本開示は、以下の番号付けした実施形態を記載する。
上記の開示、以下の実施例、および添付の特許請求の範囲に加えて、本開示は、以下の番号付けした実施形態を記載する。
【0249】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に関する実施形態が以下に提供される。
１．式（Ｉ）の化学式：
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
化合物は、５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、または（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メタンアミンではない、化合物。
２．Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
３．Ｒ１は、メチルである、実施形態１～２のいずれか一つに記載の化合物。
４．Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
５．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
６．Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
７．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたはトリフルオロメチルである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
８．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
９．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたはハロゲンである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
１０．Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＩである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
１１．Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の化合物。
１２．Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈまたはメチルである、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の化合物。
１３．Ｒ４は、Ｈである、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の化合物。
１４．Ｒ４は、メチルである、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の化合物。
１５．Ｒ４は、エチルである、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の化合物。
１６．Ｒ５は、Ｈである、実施形態１～１５のいずれか一つに記載の化合物。
１７．Ｘは、ＣＨである、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の化合物。
１８．Ｘは、Ｎである、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の化合物。
１９．ｍは、０である、実施形態１～１８のいずれか一つに記載の化合物。
２０．ｍは、１である、実施形態１～１８のいずれか一つに記載の化合物。
２１．ｎは、２である、実施形態１～２０のいずれか一つに記載の化合物。
２２．以下の化学式：
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、実施形態１に記載の化合物。
２３．式（ＩＩ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｒ２、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
化合物は、（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メタンアミンではない、化合物。
２４．Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態２３に記載の化合物。
２５．Ｒ１は、メチルである、実施形態２３に記載の化合物。
２６．Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
２７．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
２８．Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
２９．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたはトリフルオロメチルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
３０．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
３１．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたはハロゲンである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
３２．Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＩである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
３３．Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３４．Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈまたはメチルである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３５．Ｒ４は、Ｈである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３６．Ｒ４は、メチルである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３７．Ｒ４は、エチルである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３８．Ｒ５は、Ｈである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３９．Ｘは、ＣＨである、実施形態２３～３８のいずれか一つに記載の化合物。
４０．Ｘは、Ｎである、実施形態２３～３８のいずれか一つに記載の化合物。
４１．ｍは、０である、実施形態２３～３８のいずれか一つに記載の化合物。
４２．ｍは、１である、実施形態２３～３８のいずれか一つに記載の化合物。
４３．ｎは、２である、実施形態２３～４２のいずれか一つに記載の化合物。
４４．実施形態１～４３のいずれか一つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
４５．精神衛生疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の実施形態１～４３のいずれか一つに記載の化合物または実施形態４４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
４６．精神衛生疾患または障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、物質使用障害および摂食障害からなる群から選択される、実施形態４５に記載の方法。
４７．精神衛生疾患または障害は、強迫性障害、不安障害、ストレス障害、および反すう症からなる群から選択される、実施形態４５に記載の方法。
１．式（Ｉ）の化学式：
【化23】
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
化合物は、５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、または（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メタンアミンではない、化合物。
２．Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
３．Ｒ１は、メチルである、実施形態１～２のいずれか一つに記載の化合物。
４．Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
５．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
６．Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
７．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたはトリフルオロメチルである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
８．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
９．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたはハロゲンである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
１０．Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＩである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
１１．Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の化合物。
１２．Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈまたはメチルである、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の化合物。
１３．Ｒ４は、Ｈである、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の化合物。
１４．Ｒ４は、メチルである、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の化合物。
１５．Ｒ４は、エチルである、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の化合物。
１６．Ｒ５は、Ｈである、実施形態１～１５のいずれか一つに記載の化合物。
１７．Ｘは、ＣＨである、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の化合物。
１８．Ｘは、Ｎである、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の化合物。
１９．ｍは、０である、実施形態１～１８のいずれか一つに記載の化合物。
２０．ｍは、１である、実施形態１～１８のいずれか一つに記載の化合物。
２１．ｎは、２である、実施形態１～２０のいずれか一つに記載の化合物。
２２．以下の化学式：
【化24】
２３．式（ＩＩ）の化合物：
【化25】
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｒ２、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
化合物は、（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メタンアミンではない、化合物。
２４．Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態２３に記載の化合物。
２５．Ｒ１は、メチルである、実施形態２３に記載の化合物。
２６．Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
２７．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
２８．Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
２９．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたはトリフルオロメチルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
３０．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
３１．Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたはハロゲンである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
３２．Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＩである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
３３．Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３４．Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈまたはメチルである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３５．Ｒ４は、Ｈである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３６．Ｒ４は、メチルである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３７．Ｒ４は、エチルである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３８．Ｒ５は、Ｈである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３９．Ｘは、ＣＨである、実施形態２３～３８のいずれか一つに記載の化合物。
４０．Ｘは、Ｎである、実施形態２３～３８のいずれか一つに記載の化合物。
４１．ｍは、０である、実施形態２３～３８のいずれか一つに記載の化合物。
４２．ｍは、１である、実施形態２３～３８のいずれか一つに記載の化合物。
４３．ｎは、２である、実施形態２３～４２のいずれか一つに記載の化合物。
４４．実施形態１～４３のいずれか一つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
４５．精神衛生疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の実施形態１～４３のいずれか一つに記載の化合物または実施形態４４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
４６．精神衛生疾患または障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、物質使用障害および摂食障害からなる群から選択される、実施形態４５に記載の方法。
４７．精神衛生疾患または障害は、強迫性障害、不安障害、ストレス障害、および反すう症からなる群から選択される、実施形態４５に記載の方法。
【0250】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物に関する実施形態が以下に提供される。
１．式（ＩＩＩ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は独立して、メチルまたはＣ２－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、
Ｙは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、ならびに
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
化合物は、５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、６－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、７－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，７，８－トリメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、または５，６，８－トリメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンではない、化合物。
２．Ｒ１は、メチルである、実施形態１に記載の化合物。
３．Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ６フルオロアルキルである、実施形態１に記載の化合物。
４．Ｒ２は、Ｈである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
５．Ｒ２は、ハロゲンである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
６．Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、またはＩである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
７．Ｒ２は、ＣＮである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
８．Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
９．Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６である、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
１０．Ｒ３は、Ｈである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物。
１１．Ｒ３は、ハロゲンである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物。
１２．Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、またはＩである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物。
１３．Ｒ３は、ＣＮである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物。
１４．Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物。
１５．Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６である、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物。
１６．Ｒ２およびＲ３は、Ｈである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物。
１７．Ｘは、ＣＨである、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の化合物。
１８．Ｘは、Ｎである、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の化合物。
１９．Ｒ４は、Ｈである、実施形態１～１８のいずれか一つに記載の化合物。
２０．Ｒ５は、Ｈである、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の化合物。
２１．Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈである、実施形態１～２０のいずれか一つに記載の化合物。
２２．以下の化学式を有する、実施形態１～２１のいずれか一つに記載の化合物。
２３．式（ＩＶ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、ならびに
ｎは、０、１、２、または３である、化合物。
２４．Ｙは、＝Ｏである、実施形態２３に記載の化合物。
２５．Ｙは、＝ＮＨである、実施形態２３に記載の化合物。
２６．Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
２７．Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
２８．Ｒ１は、メチルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
２９．Ｒ１は、Ｈである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
３０．Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
３１．Ｒ３は、Ｈである、実施形態２３～３０のいずれか一つに記載の化合物。
３２．Ｒ３は、ハロゲンである、実施形態２３～３０のいずれか一つに記載の化合物。
３３．Ｒ４は、Ｈである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３４．Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３５．Ｒ５は、Ｈである、実施形態２３～３４のいずれか一つに記載の化合物。
３６．Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態２３～３４のいずれか一つに記載の化合物。
３７．Ｒ４およびＲ５は、Ｈである、実施形態２３～３４のいずれか一つに記載の化合物。
３８．Ｘは、ＣＨである、実施形態２３～３７のいずれか一つに記載の化合物。
３９．Ｘは、Ｎである、実施形態２３～３７のいずれか一つに記載の化合物。
４０．ｍは、０である、実施形態２３～４０のいずれか一つに記載の化合物。
４１．ｍは、１である、実施形態２３～４０のいずれか一つに記載の化合物。
４２．ｎは、１である、実施形態２３～４１のいずれか一つに記載の化合物。
４３．ｎは、２である、実施形態２３～４１のいずれか一つに記載の化合物。
４４．Ｒ６は、Ｈである、実施形態２３～４３のいずれか一つに記載の化合物。
４５．Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態２３～４３のいずれか一つに記載の化合物。
４６．Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、実施形態２３～４３のいずれか一つに記載の化合物。
４７．以下から選択される化合物。
４８．実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
４９．精神衛生疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物または実施形態４８に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
５０．精神衛生疾患または障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、物質使用障害および摂食障害からなる群から選択される、実施形態４９に記載の方法。
５１．精神衛生疾患または障害は、強迫性障害、不安障害、ストレス障害、および反すう症からなる群から選択される、実施形態４９に記載の方法。
１．式（ＩＩＩ）の化合物：
【化26】
Ｒ１は独立して、メチルまたはＣ２－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、または－Ｓ（Ｏ）（Ｙ）Ｒ６であり、
Ｙは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、ならびに
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
化合物は、５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、６－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、７－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、５，７，８－トリメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン、または５，６，８－トリメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンではない、化合物。
２．Ｒ１は、メチルである、実施形態１に記載の化合物。
３．Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ６フルオロアルキルである、実施形態１に記載の化合物。
４．Ｒ２は、Ｈである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
５．Ｒ２は、ハロゲンである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
６．Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、またはＩである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
７．Ｒ２は、ＣＮである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
８．Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
９．Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６である、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
１０．Ｒ３は、Ｈである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物。
１１．Ｒ３は、ハロゲンである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物。
１２．Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、またはＩである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物。
１３．Ｒ３は、ＣＮである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物。
１４．Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物。
１５．Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６である、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物。
１６．Ｒ２およびＲ３は、Ｈである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物。
１７．Ｘは、ＣＨである、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の化合物。
１８．Ｘは、Ｎである、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の化合物。
１９．Ｒ４は、Ｈである、実施形態１～１８のいずれか一つに記載の化合物。
２０．Ｒ５は、Ｈである、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の化合物。
２１．Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈである、実施形態１～２０のいずれか一つに記載の化合物。
２２．以下の化学式を有する、実施形態１～２１のいずれか一つに記載の化合物。
【化27】
【化28】
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、またはＳＲ１であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、ならびに
ｎは、０、１、２、または３である、化合物。
２４．Ｙは、＝Ｏである、実施形態２３に記載の化合物。
２５．Ｙは、＝ＮＨである、実施形態２３に記載の化合物。
２６．Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
２７．Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
２８．Ｒ１は、メチルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
２９．Ｒ１は、Ｈである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
３０．Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルである、実施形態２３～２５のいずれか一つに記載の化合物。
３１．Ｒ３は、Ｈである、実施形態２３～３０のいずれか一つに記載の化合物。
３２．Ｒ３は、ハロゲンである、実施形態２３～３０のいずれか一つに記載の化合物。
３３．Ｒ４は、Ｈである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３４．Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態２３～３２のいずれか一つに記載の化合物。
３５．Ｒ５は、Ｈである、実施形態２３～３４のいずれか一つに記載の化合物。
３６．Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態２３～３４のいずれか一つに記載の化合物。
３７．Ｒ４およびＲ５は、Ｈである、実施形態２３～３４のいずれか一つに記載の化合物。
３８．Ｘは、ＣＨである、実施形態２３～３７のいずれか一つに記載の化合物。
３９．Ｘは、Ｎである、実施形態２３～３７のいずれか一つに記載の化合物。
４０．ｍは、０である、実施形態２３～４０のいずれか一つに記載の化合物。
４１．ｍは、１である、実施形態２３～４０のいずれか一つに記載の化合物。
４２．ｎは、１である、実施形態２３～４１のいずれか一つに記載の化合物。
４３．ｎは、２である、実施形態２３～４１のいずれか一つに記載の化合物。
４４．Ｒ６は、Ｈである、実施形態２３～４３のいずれか一つに記載の化合物。
４５．Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態２３～４３のいずれか一つに記載の化合物。
４６．Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、実施形態２３～４３のいずれか一つに記載の化合物。
４７．以下から選択される化合物。
【化29】
４９．精神衛生疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の実施形態１～４７のいずれか一つに記載の化合物または実施形態４８に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
５０．精神衛生疾患または障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、物質使用障害および摂食障害からなる群から選択される、実施形態４９に記載の方法。
５１．精神衛生疾患または障害は、強迫性障害、不安障害、ストレス障害、および反すう症からなる群から選択される、実施形態４９に記載の方法。
【実施例】
【0251】
略語
ｄｐｐｆ：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｐｐｆ：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
【0252】
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトンまたはジベンザルアセトン
【0253】
本開示の化合物を調製する一般的な方法
以下のスキームは、本開示の化合物を調製するための方法を提供する。
以下のスキームは、本開示の化合物を調製するための方法を提供する。
【0254】
別段の注記がない限り、全ての材料／試薬は、商業的供給業者から入手され、更に精製することなく使用された。反応物を、ＬＣ－ＭＳおよび／またはアルミニウムホイルで予め被覆された、もしくはガラスで裏打ちされたシリカゲル６０ Ｆ２５４（０．２ｍｍ）上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視し、紫外線を使用して可視化した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルを、内部標準としてＴＭＳまたは残留溶媒ピークを用いてＲＴでＢｒｏｋｅｒ分光計上で記録した。化学シフトは、（δ）で求められ、結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）の絶対値として求められる。１ＨＮＭＲスペクトルの多重度は、以下のように省略される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒまたはｂｒｏａｄ（幅広）。分取ＨＰＬＣ精製をＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－６ＡＤ上で実施した。Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＰＲＥＰ－ＤＤＳ（Ｈ）ＫＩＴカラムを使用して、全ての精製作業を完了した。移動相は、水（０．１％ＨＣＯ２Ｈを含む）およびアセトニトリルであり、使用された全ての試薬は、ＨＰＬＣグレードであった。流量は、１０ｍｌ／分であった。ＬＣ－ＭＳ分析を、ＬＣ－２０ＡＤまたは３０ＡＤポンプ、ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡおよびＡｌｌｔｅｃｈ ３３００ ＥＬＳＤを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０上で実施した、移動相：Ａ：水（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ；５分の泳動；カラム：Ｓｅｐａｘ ＢＲ－Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、３ｕｍ；流量：１．０ｍｌ／分；オーブン温度：４０℃；勾配：０．２分間で２０％のＢ、１．８分以内に７０％のＢまでの増加、２．８分間で７０％のＢ、０．２分以内に２０％のＢに戻る、２分間で２０％のＢであった）。分取ＴＬＣを、１０００μｍまたは同等物の厚さを有するＷｈａｔｍａｎ ＬＫ６Ｆ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０Ａ ２０×２０ｃｍサイズプレート上で実施した。
【0255】
実施例１：６－ヨード－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン／７－ヨード－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンの調製
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ａｇ２ＳＯ４（１９２ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、Ｉ２（１５７ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得、これをＴＦＡ塩（４０ｍｇ、２５％）に変換して褐色固体とした。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０８（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ ２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【化30】
【0256】
実施例２：５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（１－２）の調製
ステップ１：２－ヒドロキシ－５－メトキシ－３－メチルベンズアルデヒドの調製
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の４－メトキシ－２－メチルフェノール（４．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｇＣｌ２（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、（ＣＨ２Ｏ）ｎ（３．３ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ、３．２当量）、およびＴＥＡ（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、８５℃で２～３時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、氷水（２００ｍＬ）中に注いで、得られた混合物を塩酸（４Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、ＥＡで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝９５：５）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（５．０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ １０．９４（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），７．０２－７．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８４（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【化31】
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の４－メトキシ－２－メチルフェノール（４．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｇＣｌ２（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、（ＣＨ２Ｏ）ｎ（３．３ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ、３．２当量）、およびＴＥＡ（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、８５℃で２～３時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、氷水（２００ｍＬ）中に注いで、得られた混合物を塩酸（４Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、ＥＡで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝９５：５）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（５．０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ １０．９４（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），７．０２－７．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８４（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【0257】
ステップ２：２，５－ジメトキシ－３－メチルベンズアルデヒドの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－５－メトキシ－３－メチルベンズアルデヒド（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ３Ｉ（８．５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＫ２ＣＯ３（１０．０ｇ）の溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。ＴＬＣを、出発物質が消費されるまで監視した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝９５：５）によって精製して、黄色の固体として標題生成物ＥＧＸ－９－１－２（５．２ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０２（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－５－メトキシ－３－メチルベンズアルデヒド（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ３Ｉ（８．５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＫ２ＣＯ３（１０．０ｇ）の溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。ＴＬＣを、出発物質が消費されるまで監視した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝９５：５）によって精製して、黄色の固体として標題生成物ＥＧＸ－９－１－２（５．２ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０２（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【0258】
ステップ３：（Ｅ）－４－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）ブタ－３－エン酸の調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，５－ジメトキシ－３－メチルベンズアルデヒド（２．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２－カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウム（８．３ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＨＦ中のｔ－ＢｕＯＫ溶液（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、水酸化ナトリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水相を塩酸水溶液でｐＨ＝２に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（４．４８ｇ）を得て、更に精製することなく次のステップで使用した。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，５－ジメトキシ－３－メチルベンズアルデヒド（２．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２－カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウム（８．３ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴＨＦ中のｔ－ＢｕＯＫ溶液（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、水酸化ナトリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水相を塩酸水溶液でｐＨ＝２に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（４．４８ｇ）を得て、更に精製することなく次のステップで使用した。
【0259】
ステップ４：４－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）ブタン酸の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）ブタ－３－エン酸（４．４８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）をＲＴで添加し、反応混合物を一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した（３．８８ｇ、１００％）。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）ブタ－３－エン酸（４．４８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）をＲＴで添加し、反応混合物を一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した（３．８８ｇ、１００％）。
【0260】
ステップ５：５，８－ジメトキシ－６－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンの調製
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の４－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）ブタン酸（３．８８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（８．５ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ、５当量）をＲＴで添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、無色の油として標題化合物を得た（１．２ｇ、５６％）。
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の４－（２，５－ジメトキシ－３－メチルフェニル）ブタン酸（３．８８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（８．５ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ、５当量）をＲＴで添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、無色の油として標題化合物を得た（１．２ｇ、５６％）。
【0261】
ステップ６：（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－５，８－ジメトキシ－６－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンの調製
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の５，８－ジメトキシ－６－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１．２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（９１１ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４３ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）をＲＴで添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、塩酸水溶液でｐＨ＝２に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、黄色の固体として標題化合物を得た（７００ｍｇ、５１％）。
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の５，８－ジメトキシ－６－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１．２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（９１１ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４３ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）をＲＴで添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、塩酸水溶液でｐＨ＝２に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、黄色の固体として標題化合物を得た（７００ｍｇ、５１％）。
【0262】
ステップ７：Ｎ－（５，８－ジメトキシ－６－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミドの調製
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－５，８－ジメトキシ－６－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｚｎ（４４５ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、３当量）およびＡｃ２Ｏ（４ｍＬ）をＮ２下にてＲＴで添加し、反応混合物を一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を水で希釈し、水酸化ナトリウム（水中４Ｍ）でｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、無色の油として標題化合物を得た（１８０ｍｇ、４０％）。
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－５，８－ジメトキシ－６－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｚｎ（４４５ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、３当量）およびＡｃ２Ｏ（４ｍＬ）をＮ２下にてＲＴで添加し、反応混合物を一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を水で希釈し、水酸化ナトリウム（水中４Ｍ）でｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、無色の油として標題化合物を得た（１８０ｍｇ、４０％）。
【0263】
ステップ８：Ｎ－（１－ヒドロキシ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミドの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（５，８－ジメトキシ－６－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド（１８４ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した（２０３ｍｇ、１００％）。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（５，８－ジメトキシ－６－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド（１８４ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した（２０３ｍｇ、１００％）。
【0264】
ステップ９：２－アミノ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オールの調製
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮ－（１－ヒドロキシ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮塩酸（水中１２Ｍ、０．８ｍＬ）をＲＴで添加した。反応混合物を還流で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水酸化ナトリウム（水中４Ｍ）でｐＨ＝８に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した（１４３ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．７４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ）．
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮ－（１－ヒドロキシ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセトアミド（１５８ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮塩酸（水中１２Ｍ、０．８ｍＬ）をＲＴで添加した。反応混合物を還流で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水酸化ナトリウム（水中４Ｍ）でｐＨ＝８に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した（１４３ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．７４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ）．
【0265】
ステップ１０：５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンの調製
ＴＦＡ（６ｍＬ）中の２－アミノ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２０６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、５当量）をＲＴで添加し、反応混合物を撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（水中４Ｍ）でｐＨ＝１０に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブライン（各２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、無色の油として標題化合物を得た（６４ｍｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．６５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６５（ｍ，１Ｈ）。
ＴＦＡ（６ｍＬ）中の２－アミノ－５，８－ジメトキシ－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２０６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、５当量）をＲＴで添加し、反応混合物を撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（水中４Ｍ）でｐＨ＝１０に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブライン（各２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、無色の油として標題化合物を得た（６４ｍｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．６５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【0266】
実施例３：５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン塩酸塩（１－３）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ－ベンジル－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（３．９２ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ）をＲＴで添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをＭＴＢＥ（５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ、１．５当量）でＲＴで処理した。結果として生じる混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過して、白色の固体として標題化合物を得た（２．２５ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｑｄ，Ｊ＝１１．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【化32】
【0267】
実施例４：５，８－ジメトキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン塩酸塩（１－４）の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－（３－クロロ－５－メチルベンジル）－５，８－ジメトキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレン－２－アミン（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ、１０％）の懸濁液を、Ｈ２下でＲＴで一晩攪拌した。反応が完了するまで、反応をＴＬＣによって監視した。Ｐｄ（ＯＨ）２を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで二回洗浄した。組み合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１勾配で溶出）によって精製して、標題化合物を遊離塩基（３０ｍｇ、４２％）として得て、これをジオキサン中のＨＣｌで処理した後、ＨＣｌ塩（３５ｍｇ、４２％）に白色の固体として変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｑｄ，Ｊ＝１１．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【化33】
【0268】
実施例５：６－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン／７－ブロモ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン臭化水素酸塩（２００ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（３８６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．２５当量）をＲＴで添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（５０ｍｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、無色の油として標題化合物を得た（４６ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ：１．８６７分、ｍ／ｚ２８７．９０［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．００（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，６Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７１（ｍ，１Ｈ）。
【化34】
【0269】
実施例６：６－クロロ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン／７－クロロ－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＣＳ（１３２ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、１．２当量）をＲＴで添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、無色の油として標題化合物を得た（４１ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ：１．９５２分、ｍ／ｚ２４１．５０［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．８５（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【化35】
【0270】
実施例７：６－アミノ－１，４－ジメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル／６－アミノ－１，４－ジメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－３－カルボニトリル（２－６）の調製
ステップ１：２－（６－ヨード－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン／２－（７－ヨード－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
２０ｍＬのトルエン中の６－ヨード－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン／７－ヨード－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）、イソベンゾフラン－１，３－ジオン（２２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（２６６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液を、Ｎ２下で１１０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機相を減圧下で収集および濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝３：１で溶出）によって精製して、標題化合物を得た（３８０ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖｅｎｔ：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ７．９０－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１５．６Ｈｚ，６Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【化36】
２０ｍＬのトルエン中の６－ヨード－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン／７－ヨード－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）、イソベンゾフラン－１，３－ジオン（２２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥｔ３Ｎ（２６６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液を、Ｎ２下で１１０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機相を減圧下で収集および濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝３：１で溶出）によって精製して、標題化合物を得た（３８０ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖｅｎｔ：ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ７．９０－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１５．６Ｈｚ，６Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0271】
ステップ２：６－アミノ－１，４－ジメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル／６－アミノ－１，４－ジメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－３－カルボニトリルの調製
ＤＭＦ中の２－（６－ヨード－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン／２－（７－ヨード－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＣＮ（９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物をＮ２下で１５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で収集および濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝１：１で溶出）によって精製して、標題化合物を得た（２００ｍｇ、６７％）。
ＤＭＦ中の２－（６－ヨード－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン／２－（７－ヨード－５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＣＮ（９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物をＮ２下で１５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で収集および濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝１：１で溶出）によって精製して、標題化合物を得た（２００ｍｇ、６７％）。
【0272】
ステップ３：６－アミノ－１，４－ジメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニトリル／６－アミノ－１，４－ジメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－３－カルボニトリル
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の６－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１，４－ジメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２／３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドラジン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を、Ｎ２下で８０℃まで１５分間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭによって抽出した。有機相を減圧下で収集および濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ、５０％）。
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の６－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１，４－ジメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２／３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドラジン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を、Ｎ２下で８０℃まで１５分間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭによって抽出した。有機相を減圧下で収集および濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ、５０％）。
【0273】
実施例８：（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メタンアミン（３－１）の合成
ステップ１：中間体１－８－２：５，８－ジメトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネートの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５，８－ジメトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，６－ジメチルピリジン（７７８ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液を、０℃で３０分間撹拌した。Ｔｆ２Ｏ（１．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。有機相を、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１０：１勾配で溶出）により精製して、油として標題化合物ＥＧＸ－１９－３－１（１．０ｍｇ、６１％）を得た。
【化37】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５，８－ジメトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，６－ジメチルピリジン（７７８ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液を、０℃で３０分間撹拌した。Ｔｆ２Ｏ（１．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。有機相を、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１０：１勾配で溶出）により精製して、油として標題化合物ＥＧＸ－１９－３－１（１．０ｍｇ、６１％）を得た。
【0274】
ステップ２：中間体１－８－３：５，８－ジメトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５，８－ジメトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イルトリフルオロメタン－スルホネート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、７５℃に一晩加熱した。有機相を、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１５：１勾配で溶出）により精製して、標題化合物ＥＧＸ－１９－３－２（１００ｍｇ、３２％）を得た。
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５，８－ジメトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－イルトリフルオロメタン－スルホネート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液を、７５℃に一晩加熱した。有機相を、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１５：１勾配で溶出）により精製して、標題化合物ＥＧＸ－１９－３－２（１００ｍｇ、３２％）を得た。
【0275】
ステップ３：中間体１－８－４：ｔｅｒｔ－ブチル（（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）カルバメートの合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５，８－ジメトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（９８．５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２下でＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を濾過した。有機相を、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝５０：１勾配で溶出）により精製して、白色固体として標題化合物ＥＧＸ－１９－３－３（９０ｍｇ、８７％）を得た。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５，８－ジメトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（９８．５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２下でＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を濾過した。有機相を、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝５０：１勾配で溶出）により精製して、白色固体として標題化合物ＥＧＸ－１９－３－３（９０ｍｇ、８７％）を得た。
【0276】
ステップ４：最終生成物３－１：（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メタンアミン塩酸塩の合成
ＥＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液をＲＴで撹拌し、ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を溶液に添加した。反応が完了するまで、反応をＴＬＣによって監視した。溶媒を減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物ＥＧＸ－１９－６（６０ｍｇ、８３％）を得た。
ＥＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（５，８－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液をＲＴで撹拌し、ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を溶液に添加した。反応が完了するまで、反応をＴＬＣによって監視した。溶媒を減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物ＥＧＸ－１９－６（６０ｍｇ、８３％）を得た。
【0277】
ＬＣＭＳ：０．９４１分、ｍ／ｚ ２２２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．７７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【0278】
実施例９：ＧＰＣＲアレスチンアッセイ
アレスチン経路（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ Ｅｕｒｏｆｉｎｓによって実施される）
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）β－アレスチンアッセイは、機能レポーターとしてβ－ガラクトシダーゼ（β－Ｇａｌ）を用いた酵素断片相補（ＥＦＣ）と呼ばれるＤｉｓｃｏｖｅｒＸによって開発された技術を使用して、均質な非撮像アッセイ形式でＧＰＣＲの活性化を監視する。酵素は、細胞において融合タンパク質として発現される二つの不活性相補部分（酵素アクセプターのＥＡおよびＰｒｏＬｉｎｋのＰＫ）に分割される。ＥＡは、β－アレスチンに融合され、ＰＫは、目的のＧＰＣＲに融合される。ＧＰＣＲが活性化され、β－アレスチンが受容体に動員されると、ＥＤおよびＥＡ相補が生じ、化学発光ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）検出試薬を使用して測定されるβ－Ｇａｌ活性を回復させる。
アレスチン経路（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ Ｅｕｒｏｆｉｎｓによって実施される）
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）β－アレスチンアッセイは、機能レポーターとしてβ－ガラクトシダーゼ（β－Ｇａｌ）を用いた酵素断片相補（ＥＦＣ）と呼ばれるＤｉｓｃｏｖｅｒＸによって開発された技術を使用して、均質な非撮像アッセイ形式でＧＰＣＲの活性化を監視する。酵素は、細胞において融合タンパク質として発現される二つの不活性相補部分（酵素アクセプターのＥＡおよびＰｒｏＬｉｎｋのＰＫ）に分割される。ＥＡは、β－アレスチンに融合され、ＰＫは、目的のＧＰＣＲに融合される。ＧＰＣＲが活性化され、β－アレスチンが受容体に動員されると、ＥＤおよびＥＡ相補が生じ、化学発光ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）検出試薬を使用して測定されるβ－Ｇａｌ活性を回復させる。
【0279】
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞株（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｅｕｒｏｆｉｎｓ）を、標準手順に従って冷凍庫ストックから増殖させた。ヒト５－ＨＴ２Ａ受容体媒介ＧＰＣＲβ－アルレチン活性を、安定的にトランスフェクトされたヒト由来Ｕ２ＯＳ細胞中で評価した。細胞を、２０μＬの総体積で白色壁の３８４ウェルマイクロプレートに播種し、試験前に一晩３７℃でインキュベートした。
【0280】
アゴニスト決定のために、細胞を試料とインキュベートして、応答を誘発した。試料ストックの中間希釈を実施して、アッセイ緩衝液中で５Ｘ試料を生成した。５μＬの５Ｘ試料を細胞に添加し、３７℃または室温で１２０分間インキュベートした。ビヒクル濃度は１％であった。
【0281】
１２．５または１５μＬ（５０％ｖ／ｖ）のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬カクテルの単回添加、続いて、室温での１時間のインキュベーションを通して、β－アレスチンアッセイシグナルを生成した。化学発光シグナル検出用のＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）機器を用いて、シグナル生成後にマイクロプレートを読み取った。
【0282】
ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して、化合物活性を分析した。アゴニストモードアッセイについて、以下の式を使用して活性割合を計算した：
活性％＝１００％×（試験試料の平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（平均最大対照リガンド－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）。
活性％＝１００％×（試験試料の平均ＲＬＵ－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（平均最大対照リガンド－ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）。
【0283】
これらの研究では、１ｍＭセロトニンを使用して、最大対照リガンド応答を生成した。
【0284】
カルシウム動員アッセイ法（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｅｕｒｏｆｉｎｓによって実施される）
カルシウムＮｏ－ＷａｓｈＰＬＵＳアッセイは、生細胞の非撮像アッセイ形式でＧｑ二次メッセンジャーシグナル伝達を介してＧＰＣＲの活性化を監視する。細胞に装填されるカルシウム感受性色素を使用して、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）細胞株、またはＧｑ結合ＧＰＣＲを安定的に発現する他の細胞株におけるカルシウム動員が監視される。化合物によるＧＰＣＲ活性化は、細胞内貯蔵からのカルシウムの放出、およびリアルタイムで測定される染料蛍光の増加をもたらす。
カルシウムＮｏ－ＷａｓｈＰＬＵＳアッセイは、生細胞の非撮像アッセイ形式でＧｑ二次メッセンジャーシグナル伝達を介してＧＰＣＲの活性化を監視する。細胞に装填されるカルシウム感受性色素を使用して、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）細胞株、またはＧｑ結合ＧＰＣＲを安定的に発現する他の細胞株におけるカルシウム動員が監視される。化合物によるＧＰＣＲ活性化は、細胞内貯蔵からのカルシウムの放出、およびリアルタイムで測定される染料蛍光の増加をもたらす。
【0285】
目的のＧＰＣＲを発現する細胞株を、標準手順に従って冷凍庫ストックから増殖させた。ヒト５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、または５－ＨＴ２Ｃ受容体媒介カルシウム動員を、安定的にトランスフェクトされたヒト由来Ｕ２ＯＳ（５－ＨＴ２Ａまたは５－ＨＴ２Ｂ）またはＨＥＫ（５－ＨＴ２Ｂ）細胞で評価した。細胞を、２０μＬの総体積で、黒壁で透明底のポリ－Ｄ－リジンで被覆された３８４ウェルマイクロプレートに播種し、試験前に一晩３７℃でインキュベートした。
【0286】
ＨＢＳＳ／２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ中の１ｘ染料、１ｘ添加剤Ａ、および２．５ｍＭプロベネシドからなる１ｘ染料ローディング緩衝液中でアッセイを実施した。プロベネシドを新たに調製した。試験前に細胞に染料を装填した。培地を細胞から吸引し、２０μＬの染料ローディング緩衝液で置き換えた。細胞を室温で４５分間インキュベートした。
【0287】
アゴニスト決定のために、細胞を試料とインキュベートして、応答を誘発した。染料のローディング後、細胞をインキュベーターから除去し、１０μＬ ＨＢＳＳ／２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓを添加した。その後のアンタゴニストアッセイでＥＣ８０を定義するためにアゴニスト用量曲線を実施するときに、３ｘビヒクルを緩衝液に含めた。細胞を暗所において室温で３０分間インキュベートし、プレート温度を平衡化した。
【0288】
試料ストックの中間希釈を実施して、アッセイ緩衝液中で４Ｘ試料を生成した。化合物アゴニスト活性をＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（ＭＤＳ）上で測定した。カルシウム動員を２分間監視し、ＨＢＳＳ／２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ中の１０μＬの４Ｘ試料を、アッセイが始まって５秒で細胞に添加した。
【0289】
ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して、化合物活性データを分析した。アゴニストモードアッセイについて、以下の式を使用して活性割合を計算する：
活性％＝１００％×（試験試料の平均ＲＦＵ－ビヒクル対照の平均ＲＦＵ）／（平均最大ＲＦＵ対照リガンド－ビヒクル対照の平均ＲＦＵ）。
活性％＝１００％×（試験試料の平均ＲＦＵ－ビヒクル対照の平均ＲＦＵ）／（平均最大ＲＦＵ対照リガンド－ビヒクル対照の平均ＲＦＵ）。
【0290】
これらの研究では、カルシウム動員アッセイに０．１ｍＭ セロトニンを使用することによって、最大ＲＦＵを生成した。
【0291】
ｃＡＭＰ二次メッセンジャー経路アッセイ法（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘＥｕｒｏｆｉｎｓにより実施）
ＤｉｓｃｏｖｅｒＸは、ｃＡＭＰを介してシグナル伝達するタグなしＧＰＣＲを安定的に発現する細胞株のパネルを開発した。Ｈｉｔ Ｈｕｎｔｅｒ（登録商標）ｃＡＭＰアッセイは、機能レポーターとしてβ－ガラクトシダーゼ（β－Ｇａｌ）を用いた酵素断片相補（ＥＦＣ）と呼ばれるＤｉｓｃｏｖｅｒＸによって開発された技術を使用して、均質な非撮像アッセイ形式で、ＧｉおよびＧｓ二次メッセンジャーシグナルを介して、ＧＰＣＲの活性化を監視する。酵素は二つの相補的な部分に分割される：ＥＡは酵素受容体、ＥＤは酵素ドナーである。ＥＤは、ｃＡＭＰに融合され、アッセイでは、細胞によって生成されたｃＡＭＰと競合して、ｃＡＭＰ特異的抗体に結合する。活性β－Ｇａｌは、任意の非結合ＥＤ－ｃＡＭＰに対する外因性ＥＡの相補性によって形成される。次いで、活性酵素は、化学発光基質を変換し、標準的なマイクロプレートリーダー上で検出可能な出力信号を生成することができる。
ＤｉｓｃｏｖｅｒＸは、ｃＡＭＰを介してシグナル伝達するタグなしＧＰＣＲを安定的に発現する細胞株のパネルを開発した。Ｈｉｔ Ｈｕｎｔｅｒ（登録商標）ｃＡＭＰアッセイは、機能レポーターとしてβ－ガラクトシダーゼ（β－Ｇａｌ）を用いた酵素断片相補（ＥＦＣ）と呼ばれるＤｉｓｃｏｖｅｒＸによって開発された技術を使用して、均質な非撮像アッセイ形式で、ＧｉおよびＧｓ二次メッセンジャーシグナルを介して、ＧＰＣＲの活性化を監視する。酵素は二つの相補的な部分に分割される：ＥＡは酵素受容体、ＥＤは酵素ドナーである。ＥＤは、ｃＡＭＰに融合され、アッセイでは、細胞によって生成されたｃＡＭＰと競合して、ｃＡＭＰ特異的抗体に結合する。活性β－Ｇａｌは、任意の非結合ＥＤ－ｃＡＭＰに対する外因性ＥＡの相補性によって形成される。次いで、活性酵素は、化学発光基質を変換し、標準的なマイクロプレートリーダー上で検出可能な出力信号を生成することができる。
【0292】
ｃＡＭＰ Ｈｕｎｅｔｒ細胞株を、標準手順に従って冷凍庫ストックから増殖させた。ヒト５－ＨＴ１Ａ受容体媒介ｃＡＭＰシグナル伝達を、安定的にトランスフェクトされたハムスター由来ＣＨＯ細胞中で評価した。細胞を、２０μＬの総体積で、白色壁、３８４ウェルマイクロプレートに播種し、３７℃で一晩インキュベートした。ｃＡＭＰ調節を、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰ ＸＳ＋アッセイを使用して決定した。
【0293】
Ｇｉアゴニスト決定のために、ＥＣ８０（１５ｍＭ）フォルスコリンの存在下で細胞を試料とインキュベートして、応答を誘導した。培地を細胞から吸引し、１０μＬのＨＢＳＳ／１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓで置き換えた。試料ストックの中間希釈を実施して、４ｘ ＥＣ８０フォルスコリンを含むアッセイ緩衝液中で４Ｘ試料を生成した。５μＬの４ｘ試料を細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。最終アッセイビヒクル濃度は１％であった。化合物インキュベーションの後、アッセイシグナルを、２０μＬ ｃＡＭＰ ＸＳ＋ ＥＤ／ＣＬ溶解カクテルで一時間インキュベートし、続いて、２０μＬ ｃＡＭＰ ＸＳ＋ ＥＡ試薬で室温で三時間インキュベートすることにより生成した。化学発光シグナル検出用のＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）機器を用いて、シグナル生成後にマイクロプレートを読み取った。
【0294】
ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して、化合物活性を分析した。Ｇｉアゴニストモードアッセイについて、以下の式を使用して活性割合を計算した：活性％＝１００％×（１－（試験試料の平均ＲＬＵ－最大対照の平均ＲＬＵ）／（ビヒクル対照の平均ＲＬＵ－最大対照の平均ＲＬＵ））。これらの研究では、１ｕＭセロトニンを使用して、最大ＲＬＵを生成した。
【0295】
生物学的実験
化合物（２－１）、（１－１）、（２－２）、（２－３）、（１－４）、（１－５）、（２－４）および（３－１）を、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、５－ＨＴ２Ｃおよび５－ＨＴ１Ａを含む５－ＨＴ受容体のパネルにわたる生物学的活性について評価した。細胞内Ｇｑ媒介カルシウム放出、ならびにβ－アレスチン活性化およびＧＰＣＲへの動員の両方を監視することによって、偏向シグナル伝達を評価した。結果を以下の表３に示す。
化合物（２－１）、（１－１）、（２－２）、（２－３）、（１－４）、（１－５）、（２－４）および（３－１）を、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、５－ＨＴ２Ｃおよび５－ＨＴ１Ａを含む５－ＨＴ受容体のパネルにわたる生物学的活性について評価した。細胞内Ｇｑ媒介カルシウム放出、ならびにβ－アレスチン活性化およびＧＰＣＲへの動員の両方を監視することによって、偏向シグナル伝達を評価した。結果を以下の表３に示す。
【0296】
この一連の化合物についての利用可能なすべてのデータ
【表3】
【0297】
研究された２－アミノテトラリンは、研究された他の５－ＨＴ受容体と比較して、５－ＨＴ２Ｃ受容体に対してより大きな効力を示した（表１および２）。しかしながら、化合物（１‐１）は、５－ＨＴ２Ａおよび５－ＨＴ２Ｃの両方にわたってほぼ同等の効力を維持した。興味深いことに、化合物（１‐１）は、５－ＨＴ２Ｂと比較して、５－ＨＴ２Ａでの効力は＞１１３６倍の増加を示した（図１Ａ）。６－ヨードを６－メチルで置換して、化合物（１－２）を得ると、５－ＨＴ２Ｂを上回る５－ＨＴ２Ａの効力はただの約８倍に低減した（図１Ａ）。かかる小さな分子の変化による選択性の調節は、５－ＨＴ２Ａ受容体と５－ＨＴ２Ｂ受容体との間の構造的類似性を考慮すると、驚くべきものであり、予想外である。さらに、化合物（１－１）によってもたらされる優れた選択性は、フェンフェンなどの既知の５－ＨＴ２Ｂアゴニストの反復投与（フェンフルラミン／フェンターミンの組み合わせ）時に典型的に遭遇する長期の５－ＨＴ２Ｂ活性化に関連する心臓弁膜症のリスクを潜在的に減少させることによって、化合物（１－２）および他の非選択的幻覚剤よりも明確な安全性上の利点を有する。研究された２－アミノテトラリンは、５ＨＴ１Ａに対してマイクロモル未満の効力をもたらした。サイロシンと比較して、２－アミノテトラリンは、５－ＨＴ１Ａに対して約５倍効力があった。幻覚体験に対する５－ＨＴ１Ａの寄与の重要性を考慮すると（Ｐｏｋｏｒｎｙ ｅｔ ａｌ．，２０１６；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）、２－アミノテトラリンによってもたらされる５－ＨＴ１Ａの活性化は、治療的に有利であり得る。
【0298】
研究された２－アミノテトラリンは、５－ＨＴ２Ａ Ｇｑ媒介シグナル伝達の強力な活性化剤であったが、これらの化合物は、５－ＨＴ２Ａでのβ－アルレチン動員に対してより高い効力値を有した（図１Ｂ）。化合物（１－１）は、化合物（１－２）の約１０倍と比較して、１４倍の効力バイアスを維持することが観察された。かかるバイアスは、解離および幻覚の幻覚体験を治療的利益から分離するために重要であり得る。
【0299】
化合物のＥＣ５０プロファイルは、全てが５－ＨＴ２Ａ媒介シグナル伝達のアゴニストであることを実証した。しかしながら、化合物（１－２）は、５－ＨＴ２Ａ Ｇｑ媒介シグナル伝達の完全なアゴニズム（最大活性化９７％）を示したが、化合物（１－１）は、最大セロトニン応答と比較した場合、最大活性化は８２％であり有効性の低下を示した（図１Ａ）。化合物（１－２）および化合物（１－１）の両方が、それぞれ６６％および３５％の最大有効性レベルを有する部分的なアゴニズムを示した。これらの結果は、調製および研究された化合物に対する５－ＨＴ２Ａ Ｇｑ媒介シグナル伝達バイアスの可能性を示唆する。
【図1A】
【図1B】
【国際調査報告】