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▶ メトロ インターナショナル バイオテック，エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-01-09
(54)【発明の名称】炎症を治療するための組成物
(51)【国際特許分類】
C07H 19/048 20060101AFI20241226BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20241226BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241226BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20241226BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241226BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20241226BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20241226BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20241226BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20241226BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20241226BHJP
A61P 17/10 20060101ALI20241226BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20241226BHJP
A61K 31/706 20060101ALI20241226BHJP
C07F 9/09 20060101ALI20241226BHJP
【ＦＩ】
C07H19/048 CSP
A61K31/675
A61P29/00
A61P11/06
A61P11/00
A61P17/06
A61P17/00
A61P37/08
A61P1/04
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P17/10
A61P13/12
A61K31/706
C07F9/09 V
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024537336
(86)(22)【出願日】2022-12-21
(85)【翻訳文提出日】2024-06-20
(86)【国際出願番号】 US2022053680
(87)【国際公開番号】W WO2023122190
(87)【国際公開日】2023-06-29
(31)【優先権主張番号】63/292,672
(32)【優先日】2021-12-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518033082
【氏名又は名称】メトロ インターナショナル バイオテック，エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】マッキーリン，ジェームズ，エム．
(72)【発明者】
【氏名】リビングストン，デヴィッド，ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】ラヴェリー，カレン
【テーマコード（参考）】
4C057
4C086
4H050
【Ｆターム（参考）】
4C057CC03
4C057DD01
4C057LL05
4C057LL18
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086DA38
4C086EA02
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA34
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA41
4C086MA43
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZA62
4C086ZA68
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB11
4C086ZB13
4C086ZB15
4H050AA01
4H050AA03
4H050AB20
(57)【要約】
炎症を治療するための新規の組成物及び方法が本明細書に開示される。前述の方法に有用な薬剤を特定するための方法も本明細書に記載される。本発明は、ＮＡＤ＋前駆体又はＮＡＤ＋生合成に関与する薬剤などのＮＡＤ＋レベルも増加させ得る薬剤を投与することによって炎症に関連する障害を治療及び予防するための方法に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される構造を有する化合物であって、【化1】
Ｑが、Ｈ又はリン酸基（－ＰＯ（ＯＨ）２若しくは－ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ－））であり、
Ｙが、－ＮＨ－又は－Ｏ－であり、
Ｌ２が、（Ｃ１－６）アルキレン又は
【化2】
Ｙ及びＬ２が不在であり、
Ｄが、任意選択的に置換されたキサンチンである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｙが－Ｏ－である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｙが－ＨＮ－である、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｌ２ａが（Ｃ１－３）アルキレンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｌ２ａがＣ３アルキレンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１が各々、ＯＨ又はＯ－である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｚが各々、Ｏである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
ｎが１である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
ｎが０である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｙ及びＬ２が不在である、請求項１に記載の化合物。
【請求項11】
Ｌ２が（Ｃ１－６）アルキレン又は（Ｃ１－３）アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項12】
式（ＩＩ）で表される構造を有する化合物であって、【化3】
Ｘが、ＮＨ２又はＯＨ又はＯ－であり、
Ｌ１が
【化4】
Ｄが、任意選択的に置換されたキサンチンである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
ＸがＯＨ又はＯ－である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項14】
ＸがＮＨ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項15】
Ｒ１が各々、ＯＨ又はＯ－である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
Ｚが各々、Ｏである、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
ｎが１である、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
ｎが０である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
Ｄが抗炎症薬である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
Ｄが置換キサンチンである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
Ｄがメチルキサンチンである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
前記メチルキサンチンが、カフェイン、テオブロミン、又はテオフィリンである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項23】
前記メチルキサンチンがテオブロミンである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項24】
Ｄが、キサンチン環の１位でＬ１又はＬ２に結合している、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
Ｄが、キサンチン環の３位でＬ１又はＬ２に結合している、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項26】
Ｄが、キサンチン環の７位でＬ１又はＬ２に結合している、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項27】
Ｄが式（ＩＩＩ）で表され、【化5】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が各々独立して、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ２－６）アルケニル、（Ｃ２－６）アルキニル、（Ｃ３－７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１－６）アルキル、不在、又はＬへの結合点であるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つが結合点であることを条件とし、かつＲ４が不在でない場合、又はＬへの結合点である場合、それが結合している窒素が正電荷を帯びていることを更に条件とし、
Ｒ５が、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ２－６）アルケニル、（Ｃ２－６）アルキニル、（Ｃ３－７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７が各々独立して、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ２－６）アルケニル、（Ｃ２－６）アルキニル、又はアリールである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項28】
Ｒ１及びＲ３が各々独立して、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ２－６）アルケニル、（Ｃ２－６）アルキニル、（Ｃ３－７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１－６）アルキル、又はＬへの結合点である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項29】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が各々独立して、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ２－６）アルケニル、（Ｃ２－６）アルキニル、（Ｃ３－７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１－６）アルキル、又は結合点である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項30】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が各々独立して、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、又は不在である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項31】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つが（Ｃ１－６）アルキルである、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項32】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つが－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換された（Ｃ１－６）アルキルである、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項33】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つがメチルである、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項34】
Ｒ４が、Ｈ又は不在である、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項35】
Ｒ５が、Ｈ又は（Ｃ１－６）アルキルである、請求項２７～３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項36】
Ｒ５がＨである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項37】
Ｒ１がＬへの結合点である、請求項２７～３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項38】
Ｒ１がＬ２又はＬ１への結合点であり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ４が不在であり、Ｒ５がＨである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項39】
以下：【化6】
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項40】
先行請求項のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩であって、前記塩が、Ｈ＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、及びＣａ２＋から選択されるカチオンを含む、薬学的に許容される塩。
【請求項41】
先行請求項のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩であって、前記塩が、酢酸塩、トリフレート、ハロゲン化物、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、Ｈ２ＰＯ４
－、ＨＰＯ４
２－、ＯＨ－、ＨＳＯ４
－、ＳＯ４
２－、ＮＯ３
－、ＨＣＯ３
－、及びＣＯ３
２－から選択されるアニオンを含む、薬学的に許容される塩。
【請求項42】
先行請求項のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項43】
前記薬学的に許容される賦形剤が、抗接着剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味剤、流動促進剤、滑沢剤、防腐剤、吸着剤、甘味料、分散剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、コーティング剤、ワックス、懸濁剤、湿潤剤、ビヒクル、液体担体、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項44】
前記組成物が、錠剤、丸剤、カプセル、カプレット、トローチ、顆粒剤、粉末剤、サシェ、乾燥粉末剤吸入形態、チュアブル、パスティーユ、及びロゼンジから選択される固体形態である、請求項４３に記載の薬学的組成物。
【請求項45】
前記組成物が錠剤の形態である、請求項４４に記載の薬学的組成物。
【請求項46】
請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される塩のうちの１つ以上が、約０．００１重量％～約９０重量％の量で前記組成物中に存在する、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項47】
対象における炎症を治療する方法であって、前記対象に、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項４２～４６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項48】
前記炎症がホスホジエステラーゼによって媒介される、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
前記炎症が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡、急性腎障害（ＡＫＩ）、慢性腎疾患、又は神経炎症の症状又は原因である、請求項４７に記載の方法。
【請求項50】
対象における急性腎障害を治療する方法であって、前記対象に、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項４２～４６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項51】
対象におけるＮＡＤ＋を増加させる方法であって、前記対象に、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項４２～４６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項52】
前記化合物、前記薬学的に許容される塩、及び／又は前記薬学的組成物が経口投与される、請求項４７～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記経口投与が外来診療の場で起こる、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記対象が前記経口投与を行う、請求項５２又は５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年１２月２２日に出願された米国仮出願第６３／２９２，６７２号に対する優先権を主張する。
本出願は、全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年１２月２２日に出願された米国仮出願第６３／２９２，６７２号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【0002】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）は、必須の代謝補因子である。最近の研究では、ＮＡＤレベルが年齢とともにある特定の哺乳類疾患状態において低下し、かつ治療的に増加するＮＡＤレベルが健康上の利益を有することが示されている。しかしながら、ＮＡＤは細胞内代謝物であり、外部補給に容易には適さない。ＮＡＤの自然合成に前駆体を利用することがＮＡＤを増加させる効果的な方法であり得ることが示唆されている。
【0003】
ＮＡＤを増加させるために投与することができる２つの例示的な前駆体は、ＮＡＤに直接合成されるニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）及びＮＡＤが再生利用されてＮＭＮになるニコチンアミドリボシド（ＮＲ）である。ＮＭＮ又はＮＲの既知の食事源又は環境源は存在しない。したがって、これらの前駆体を薬物又は栄養補助剤として使用するためには、それらが製造されなければならない。
【0004】
β－ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）などのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）ブースト化合物は、近年、加齢性変性変化、例えば、加齢性肥満、加齢性血液脂質レベル増加、加齢性インスリン感受性低下、加齢性記憶機能低下、及び黄斑変性などの加齢性眼機能変化を含むが、これらに限定されない多種多様の疾患及び状態の治療、改善、緩和、減速、停止、予防、及び／又は逆転における使用で注目を集めている。
【発明の概要】
【0005】
キサンチン部分、又はキサンチン部分の類似体、及び兆候の中でもとりわけ炎症の治療のための投与に提供される追加の部分を含む化合物が本明細書に開示される。
【0006】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）で表される構造を有する化合物であって、
式中、
Ｑが、Ｈ又はリン酸基（－ＰＯ（ＯＨ）２若しくは－ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ－））であり、
Ｙが、－ＮＨ－又は－Ｏ－であり、
Ｌ２が、（Ｃ１－６）アルキレン又は
（式中、Ｌ２ａがアルキレンであり、Ｒ１が各々独立して、ＯＨ、Ｏ－、Ｏ－アルキル、ＮＨ－アルキル、又はアルキルであり、ＺがＯ又はＮＨであり、ｎが０又は１であり、＊が酸素原子への結合点であり、＊＊がＤへの結合点である）であるか、又は
Ｙ及びＬ２が不在であり、
Ｄが、任意選択的に置換されたキサンチンである、化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【化1】
Ｑが、Ｈ又はリン酸基（－ＰＯ（ＯＨ）２若しくは－ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ－））であり、
Ｙが、－ＮＨ－又は－Ｏ－であり、
Ｌ２が、（Ｃ１－６）アルキレン又は
【化2】
Ｙ及びＬ２が不在であり、
Ｄが、任意選択的に置換されたキサンチンである、化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【0007】
様々な実施形態では、化学変数は、本明細書で更に定義されるとおりである。
【0008】
様々な実施形態では、本開示は、先行条項のうちのいずれか１つに記載の化合物の薬学的に許容される塩であって、当該塩が、Ｈ＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、及びＣａ２＋から選択されるカチオンを含む、薬学的に許容される塩に関する。様々な実施形態では、本開示は、先行条項のうちのいずれか１つに記載の化合物の薬学的に許容される塩であって、当該塩が、酢酸塩、トリフレート、ハロゲン化物、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、Ｈ２ＰＯ４
－、ＨＰＯ４
２－、ＯＨ－、ＨＳＯ４
－、ＳＯ４
２－、ＮＯ３
－、ＨＣＯ３
－、及びＣＯ３
２－から選択されるアニオンを含む、薬学的に許容される塩に関する。
【0009】
先行条項のうちのいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物も本明細書に開示される。様々な実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、抗接着剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味剤、流動促進剤、滑沢剤、防腐剤、吸着剤、甘味料、分散剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、コーティング剤、ワックス、懸濁剤、湿潤剤、ビヒクル、液体担体、及びそれらの組み合わせから選択される。
【0010】
様々な実施形態では、本組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、カプレット、トローチ、顆粒剤、粉末剤、サシェ、乾燥粉末剤吸入形態、チュアブル、パスティーユ、及びロゼンジから選択される固体形態である。上記の条項のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物であって、当該化合物及び当該薬学的に許容される塩のうちの１つ以上が、約０．００１重量％～約９０重量％の量で当該組成物中に存在する、薬学的組成物が更に本明細書に記載される。
【0011】
炎症の治療を必要とする対象における炎症を治療する方法であって、当該対象に、上記の条項のうちのいずれか１つに記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は上記の条項のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法を含む様々な治療方法も本明細書に開示される。様々な実施形態では、炎症は、ホスホジエステラーゼによって媒介される。様々な実施形態では、炎症は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡、急性腎障害（ＡＫＩ）、慢性腎疾患、又は神経炎症に関連している。対象における急性腎障害を治療する方法であって、当該対象に、上記の条項のうちのいずれか１つに記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は上記の条項のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。対象におけるＮＡＤ＋を増加させるための治療方法であって、当該対象に、上記の条項のうちのいずれか１つに記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は上記の条項のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。様々な治療方法において、当該化合物、当該薬学的に許容される塩、及び／又は当該薬学的組成物は、経口投与される。様々な実施形態では、経口投与は、外来診療の場で起こる。様々な実施形態では、対象が経口投与を行う。
【0012】
いくつかの実施形態では、当該化合物は、１日当たり約１００ｍｇ～約４グラムの用量で投与される。いくつかの実施形態では、当該化合物は、１日当たり約５００ｍｇ～約２グラムの用量で投与される。いくつかの実施形態では、当該化合物は、１日１回、１日２回、１日３回、及び１日４回から選択される１日用量レジメンで投与される。いくつかの実施形態では、当該化合物は、最大５日間（境界値も含む）の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、当該化合物は、５日間を超える期間にわたって投与される。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】実施例Ｂ１に完全に記載される、化合物によるＰＤＥ４阻害の特異性を評価するために行われた研究からの結果を提供する。Ｙ軸は、処理なしと比較した相対的ＰＤＥ４活性を提供する（相対スケールでは阻害剤なし＝１．０）。ＩＢＭＸは、３－イソブチル－１，７－ビスメチル－キサンチンである。ＲＬＰＭは、ロリプラムである。ＮＲＣｌは、ニコチンアミドリボシドクロリドである。 列１～４の対照：１）阻害剤なし、２）水、３）ＲＬＰＭ ６０マイクロモル、４）ＩＢＭＸ ６０マイクロモル。 ０．６ｍＭでの列５～１１：５）テオフィリン、６）カフェイン、７）比較化合物、８）ＮＲＣｌ、９）化合物３、１０）化合物１、１１）化合物６。 ６ｍＭでの列１２～１８：１２）テオフィリン、１３）カフェイン、１４）比較化合物、１５）ＮＲＣｌ、１６）化合物３、１７）化合物１、１８）化合物６。
【図2】実施例Ｂ２に完全に記載される、急性腎障害（ＡＫＩ）のシスプラチン誘導モデルからの結果を提供する。本試験からの読み出しは、（ａ）胆道尿窒素（ＢＵＮ）、（ｂ）血清クレアチニン（Ｃｒ）、（ｃ）尿細管壊死について評価及び等級付けした腎臓切片の組織病理学、並びに（ｄ）腎臓中のＮＡＤ濃度であった。（ａ）～（ｄ）の各々において、列１はシスプラチンのみであり、列２はナイアシンアミド（Ｎａｍ）であり、列３はニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）であり、列４は化合物４であった。
【発明を実施するための形態】
【0014】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示の技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書で使用される場合、以下の用語は、別段の指定がない限り、以下にそれらに帰属する意味を有する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示の技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書で使用される場合、以下の用語は、別段の指定がない限り、以下にそれらに帰属する意味を有する。
【0015】
本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及び「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」などは、米国特許法で帰される意味を有することができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味することができ、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」なども同様に、米国特許法で帰される意味を有し、この用語は、オープンエンドであり、列挙されるものの基本的な又は新規な特徴が、列挙されているもの以上の存在によって変化しない限り、列挙されるもの以上の存在を許すが、先行技術の実施形態は除外される。
【0016】
本明細書で示される範囲は、その範囲内の全ての値の略記であると理解される。例えば、１～５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０からなる群からの任意の数、数値の組み合わせ、又は部分範囲を含むと理解される。
【0017】
値及び範囲が本明細書に提供される場合はいつでも、これらの値及び範囲によって包含される全ての値及び範囲が、本発明の範囲内に包含されることを意味することを理解されたい。更に、これらの範囲内に入る全ての値、並びにある範囲の値の上限又は下限もまた、本出願によって企図される。
【0018】
「ａ」又は「ａｎ」実体という語句は、本明細書で使用される場合、１つ以上のその実体を指し、例えば、化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。したがって、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において互換的に使用されることができる。
【0019】
具体的に記載されていない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当該技術分野における通常の許容範囲内、例えば、平均値の２標準偏差以内として理解される。約は、記載された値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％以内であると理解することができる。文脈から別途明確でない限り、本明細書に提供される全ての数値は、約という用語によって修正される。
【0020】
本明細書で使用される場合、「任意選択的な」又は「任意選択的に」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生し得るが、発生する必要はなく、説明は、事象又は状況が発生する事例及び発生しない事例を含むことを意味する。例えば、「任意選択的な結合」とは、結合が存在しても存在しなくてもよく、かつその記載が単結合、二重結合、又は三重結合を含むことを意味する。
【0021】
本明細書に記載される「精製された」という用語は、所与の化合物の純度を指す。例えば、所与の化合物が組成物の主要成分である、すなわち、少なくとも約５０ｗ／ｗ％純粋である場合、化合物は「精製された」ものである。したがって、「精製された」は、少なくとも約５０ｗ／ｗ％の純度、少なくとも約６０ｗ／ｗ％の純度、少なくとも約７０％の純度、少なくとも約８０％の純度、少なくとも約８５％の純度、少なくとも約９０％の純度、少なくとも約９２％の純度、少なくとも約９４％の純度、少なくとも約９６％の純度、少なくとも約９７％の純度、少なくとも約９８％の純度、少なくとも約９９％の純度、少なくとも約９９．５％の純度、及び少なくとも約９９．９％の純度を包含し、「実質的に純粋」は、少なくとも約９７％の純度、少なくとも約９８％の純度、少なくとも約９９％の純度、少なくとも約９９．５％の純度、及び少なくとも約９９．９％の純度を包含する。
【0022】
本明細書に記載される「代謝物」という用語は、対象への投与後にインビボで産生される化合物を指す。
【0023】
本明細書に記載される「塩」という用語は、プロトン受容部分のプロトン化及び／又はプロトン供与部分の脱プロトン化によって生成され得る、カチオン及びアニオンを含む化合物を指す。プロトン受容部位のプロトン化により、生理学的アニオンの存在によって電荷が平衡化されているカチオン性種の形成がもたらされる一方で、プロトン供与部分の脱プロトン化により、生理学的カチオンの存在によって電荷が平衡化されているアニオン性種の形成がもたらされることに留意されたい。
【0024】
「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された酸付加塩、若しくはグリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、サリチル酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩、又は（２）上に列記される無機酸のうちのいずれかの共役塩基で形成された塩基付加塩であって、当該共役塩基が、Ｎａ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、ＮＨｇＲ４－ｇ
＋（式中、ＲがＣ１－３アルキルであり、ｇが０、１、２、３、若しくは４から選択される数である）の中から選択されるカチオン性成分を含む、塩基付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩への全ての言及が、同じ酸付加塩の本明細書に定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解されたい。
【0025】
本発明は、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、具体的には薬学的に許容される塩、及び／又は共沈殿物などの本発明の化合物の有用な形態も含む。
【0026】
本発明の化合物は、水和物として、又は溶媒和物として存在することができ、この場合、本発明の化合物は、例えば、本化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒の分子、特に水、メタノール、又はエタノールを含む結晶を形成する。極性溶媒の分子、特に水は、本化合物の分子と化学量論的又は非化学量論的な比率で存在し得る。化学量論的溶媒和物、例えば、水和物の場合、それぞれ、半、（半）、モノ、セスキ、ジ、トリ、テトラ、ペンタなどの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、かかる全ての水和物又は溶媒和物を含む。
【0027】
更に、本発明の化合物が遊離形態で存在すること、例えば、遊離塩基として、若しくは遊離酸として、若しくは双性イオンとして存在すること、又は塩の形態で存在することが可能である。当該塩は、有機付加塩又は無機付加塩のいずれかの任意の塩であってもよく、具体的には、薬学で慣習的に使用されるか、又は例えば本発明の化合物を単離若しくは精製するために使用される、任意の薬学的に許容される有機付加塩又は無機付加塩であってもよい。
【0028】
投与が企図される「対象」という用語としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性若しくは女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、子供、青少年）若しくは成人対象（例えば、若年成人、中年成人若しくは高齢成人））並びに／又は他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／若しくはイヌなどの商業上関連する哺乳動物を含む哺乳動物、並びに／又はニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／若しくはシチメンチョウなどの商業上関連する鳥が挙げられるが、これらに限定されない。
【0029】
「治療」、「治療すること」、「緩和すること」、及び「改善すること」という用語は、本明細書では互換的に使用される。これらの用語は、治療的利益及び／又は予防的利益を含むが、これらに限定されない有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的利益とは、治療される基礎となる障害の根絶又は改善を意味する。また、治療的利益は、患者は依然として基礎障害に罹患している可能性があるが患者において改善が観察されるような基礎障害に関連する生理学的症状のうちの１つ以上の根絶又は改善で達成される。予防的利益の場合、薬学的化合物及び／又は組成物は、疾患の診断がなされていない場合でも、特定の疾患を発症するリスクのある患者、又は疾患の生理学的症状のうちの１つ以上を報告する患者に投与することができる。
【0030】
「調製物」又は「剤形」という用語は、活性化合物の固体製剤及び液体製剤の両方を含むよう意図されており、当業者であれば、所望の用量及び薬物動態パラメータに応じて、活性成分が異なる調製物中に存在する可能性があることを理解するであろう。
【0031】
「賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、薬学的組成物を調製するために使用され、かつ一般に安全であり、非毒性であり、かつ生物学的にも別様にも望ましくないものではない化合物を指し、獣医学的使用にもヒト薬学的使用にも許容される賦形剤を含む。
【0032】
「最小有効用量」（ＭＥＤ）という用語は、本明細書で使用される場合、平均有効性において臨床的に有意な応答を提供し、かつプラセボによって提供される応答よりも統計的に有意に優れている医薬品の最小用量レベルを指す。
【0033】
「治験審査委員会」又は「ＩＲＢ」という用語は、本明細書で使用される場合、倫理的であることを確認するための研究に対して提案された方法を審査することによって研究倫理を適用する委員会の種類を指す。
【0034】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症を引き起こすことなく、対象の組織と接触して使用するのに適しており、かつ合理的なベネフィット／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために使用される。
【0035】
「薬学的に許容される担体」という語句は、本明細書で使用される場合、液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、対象に有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース、（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックス、（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油、（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸塩緩衝溶液、並びに（２１）薬学的製剤に用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられる。
【0036】
「アシル」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－で表される基を指す。
【0037】
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－で表され得る。
【0038】
「アシルオキシ」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－で表される基を指す。
【0039】
「アルコキシ」という用語は、それに結合した酸素を有するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどを含む。
【0040】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルで表され得る。
【0041】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことを意図し、後者は、アルケニル基の１個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるか、又は含まれない１つ以上の炭素上で生じ得る。更に、そのような置換基には、安定性が禁制的である場合を除いて、以下で考察されるように、アルキル基に対して企図される全ての置換基が含まれる。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。
【0042】
「アルキル」基又は「アルカン」は、完全に飽和した直鎖状又は分岐状の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖状又は分岐状のアルキル基は、別段の定義がない限り、１～約２０個の炭素原子、好ましくは１～約１０個の炭素原子を有する。直鎖状及び分岐状のアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルが挙げられる。Ｃ１－Ｃ６直鎖状又は分岐状アルキル基は、「低級アルキル」基とも称される。
【0043】
更に、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲を通して使用される「アルキル」（又は「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上に水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、別段の指定がない場合、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくは複素芳香族部分を含むことができる。適切であれば、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることが当業者には理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）、並びにシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、－ＣＦ３、－ＣＮなどの置換及び非置換形態を含み得る。例示的な置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ３、－ＣＮなどで更に置換されていてもよい。
【0044】
「Ｃｘ－ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシなどの化学部分と組み合わせて使用される場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ－ｙアルキル」という用語は、例えば、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む、置換又は非置換の飽和炭化水素基を指す。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある水素、内部であれば結合を示す。「Ｃ２－ｙアルケニル」及び「Ｃ２－ｙアルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さ及び可能な置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む置換又は非置換不飽和脂肪族基を指す。
【0045】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【0046】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ－で表され得る。
【0047】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルキニル基の１つ以上の炭素上に水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれるか、又は含まれない１つ以上の炭素上で生じ得る。更に、そのような置換基には、安定性が禁制的である場合を除いて、上で考察されたように、アルキル基に対して企図される全ての置換基が含まれる。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。
【0048】
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の基を指し、
式中、Ｒ３０は各々独立して、水素若しくはヒドロカルビル基を表すか、又は２つのＲ３０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
【化3】
【0049】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、非置換及び置換アミンの両方、並びにそれらの塩、例えば、以下で表され得る部分を指し、
又は式中、Ｒ３１は各々独立して、水素若しくはヒドロカルビル基を表すか、又は２つのＲ３１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【化4】
【0050】
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【0051】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である置換又は非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、環は５～７員環、より好ましくは６員環である。また、「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環で共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどを含む。
【0052】
「カルバメート」という用語は、当該技術分野で認識されており、以下の基を指し、
式中、Ｒ３２及びＲ３３は独立して、水素若しくはアルキル基などのヒドロカルビル基を表すか、又はＲ３２及びＲ３３は、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
【化5】
【0053】
「炭素環」及び「炭素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である飽和環又は不飽和環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環としては、全ての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環、及び少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方が挙げられる。
【0054】
「炭素環」という用語は、５～７員単環式及び８～１２員二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。炭素環は、２つの環の間で１つ、２つ又は３つ以上の原子が共有される二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環の各々が他方の環と２つの隣接する原子を共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。例示的な実施形態では、芳香族環、例えば、フェニルは、飽和環又は不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、又はシクロヘキセンに融合され得る。価が許す限り、飽和、不飽和及び芳香族の二環式環の任意の組み合わせが炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクト－３－エン、ナフタレン、及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン、及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を有し得る任意の１つ以上の位置で置換され得る。
【0055】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環式炭化水素である。「シクロアルキル」には、単環式及び二環式の環が含まれる。典型的には、単環式シクロアルキル基は、別途定義されない限り、３～約１０個の炭素原子、より典型的には３～８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。シクロアルキルは、２つの環の間で１つ、２つ又は３つ以上の原子が共有される二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環の各々が他方の環と２つの隣接する原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含有する環式炭化水素である。
【0056】
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
【0057】
「カーボネート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－ＯＣＯ２－Ｒ３４を指し、式中、Ｒ３４はヒドロカルビル基を表す。
【0058】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式－ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
【0059】
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５を指し、式中、Ｒ３５はヒドロカルビル基を表す。
【0060】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称又は非対称のいずれであってもよい。エーテルの例としては、複素環－Ｏ－複素環及びアリール－Ｏ－複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルとしては、一般式アルキル－Ｏ－アルキルで表され得る「アルコキシアルキル」基が挙げられる。
【0061】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【0062】
「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
【0063】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子の飽和又は不飽和鎖を指し、２つのヘテロ原子は隣接していない。
【0064】
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、置換又は非置換の芳香族単環構造、好ましくは５～７員環、より好ましくは５～６員環を含み、その環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１～４つのヘテロ原子、より好ましくは１つ又は２つのヘテロ原子を含む。また、「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環で共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環のうちの少なくとも１つは、複素芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどを含む。
【0065】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
【0066】
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換又は非置換の非芳香族環構造、好ましくは３～１０員環、より好ましくは３～７員環を指し、その環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１～４つのヘテロ原子、より好ましくは１つ又は２つのヘテロ原子を含む。また、「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環で共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環のうちの少なくとも１つは複素環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
【0067】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
【0068】
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ又は＝Ｓ置換基を有さず、典型的には少なくとも１つの炭素－水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意選択的にヘテロ原子を含み得る炭素原子を介して結合される基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、及びトリフルオロメチルなどの基は、本出願の目的ではヒドロカルビルとみなされるが、アセチル（連結している炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して連結される）などの置換基は、ヒドロカルビルではない。ヒドロカルビル基には、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【0069】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【0070】
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシと併用する場合、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシ置換基は、単独で現れるか、又はヒドロキシアルキル及びアラルキルなどの他の置換基と組み合わせて現れるかにかかわらず、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルコキシである（この場合、例えば、アリール基内の原子は、アルキル置換基中の炭素原子をカウントする際に、カウントされない）。
【0071】
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つ以上の原子が２つの隣接する環で共通しており、例えば、環が「縮合環」である、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリル）を指す。多環の環の各々は、置換又は非置換であり得る。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３～１０個の原子、好ましくは５～７個の原子を含有する。
【0072】
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合したシリコン部分を指す。
【0073】
「置換された」という用語は、骨格の１つ以上の炭素上に水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」又は「で置換された」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従い、かつその置換が、安定した化合物、例えば再配列、環化、脱離などによる転換を自然発生的には受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。「置換された」という用語は、本明細書で使用される場合、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広い観点では、許容される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が挙げられる。許容される置換基は、１つ以上で、同じ又は異なる適切な有機化合物であり得る。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基及び／又は任意の許容される置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくは複素芳香族部分を含むことができる。適切であれば、置換基自体が置換され得ることは、当業者には理解されるであろう。「非置換」と具体的に記載されない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換バリアントを含むと理解される。例えば、「アリール」基又は部分への言及は、置換及び非置換バリアントの両方を暗黙的に含む。
【0074】
「スルフェート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－ＯＳＯ３Ｈ、又はその薬学的に許容される塩を指す。
【0075】
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野で認識されており、以下の一般式で表される基を指し、
式中、Ｒ３６及びＲ３７は独立して、水素若しくはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、又はＲ３６及びＲ３７は、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
【化6】
【0076】
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３８を指し、式中、Ｒ３８はヒドロカルビルを表す。
【0077】
「スルホネート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基ＳＯ３Ｈ、又はその薬学的に許容される塩を指す。
【0078】
「スルホン」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ３９を指し、式中、Ｒ３９はヒドロカルビルを表す。
【0079】
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
【0080】
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ４０又は－ＳＣ（Ｏ）Ｒ４０を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
【0081】
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素が硫黄で置き換えられるエーテルと同等である。
【0082】
「キサンチン」とは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が各々水素である以下の環構造に対応する部分を意味する。「置換キサンチン」は、以下のような様々な非限定的な置換パターンを含む、Ｒ１位、Ｒ２位、及びＲ３位のうちのいずれか又は全てに以下のキサンチン二環式コア及び様々な置換基を有する化合物である:
【化7】
【0083】
式（Ｉ）で表される構造を有する化合物であって、
式中、
Ｑが、Ｈ又はリン酸基（－ＰＯ（ＯＨ）２若しくは－ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ－））であり、
Ｙが、－ＮＨ－又は－Ｏ－であり、
Ｌ２が、（Ｃ１－６）アルキレン又は
（式中、Ｌ２ａがアルキレンであり、Ｒ１が各々独立して、ＯＨ、Ｏ－、Ｏ－アルキル、ＮＨ－アルキル、又はアルキルであり、ＺがＯ又はＮＨであり、ｎが０又は１であり、＊が酸素原子への結合点であり、＊＊がＤへの結合点である）であるか、又は
Ｙ及びＬ２が不在であり、
Ｄが、任意選択的に置換されたキサンチンである、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。
【化8】
Ｑが、Ｈ又はリン酸基（－ＰＯ（ＯＨ）２若しくは－ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ－））であり、
Ｙが、－ＮＨ－又は－Ｏ－であり、
Ｌ２が、（Ｃ１－６）アルキレン又は
【化9】
Ｙ及びＬ２が不在であり、
Ｄが、任意選択的に置換されたキサンチンである、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。
【0084】
ある特定の実施形態では、Ｙは、－Ｏ－である。他の実施形態では、Ｙは、－ＨＮ－である。ある特定の実施形態では、Ｌ２ａは、（Ｃ１－３）アルキレンである。他の実施形態では、Ｌ２ａは、Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は各々、ＯＨ又はＯ－である。ある特定の実施形態では、Ｚは各々、Ｏである。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。他の実施形態では、ｎは、０である。ある特定の実施形態では、Ｙ及びＬ２は、不在である。他の実施形態では、Ｌ２は、（Ｃ１－６）アルキレン又は（Ｃ１－３）アルキレンである。
【0085】
式（ＩＩ）で表される構造を有する化合物であって、
式中、
Ｘが、ＮＨ２又はＯＨ又はＯ－であり、
Ｌ１が
（式中、Ｒ１が各々独立して、ＯＨ、Ｏ－、Ｏ－アルキル、ＮＨ－アルキル、又はアルキルであり、ＺがＯ又はＮＨであり、ｎが０又は１であり、＊が酸素原子への結合点であり、＊＊がＤへの結合点である）であり、
Ｄが、任意選択的に置換されたキサンチンである、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。
【化10】
Ｘが、ＮＨ２又はＯＨ又はＯ－であり、
Ｌ１が
【化11】
Ｄが、任意選択的に置換されたキサンチンである、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。
【0086】
ある特定の実施形態では、Ｘは、ＯＨ又はＯ－である。他の実施形態では、Ｘは、ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は各々、ＯＨ又はＯ－である。ある特定の実施形態では、Ｚは各々、Ｏである。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。他の実施形態では、ｎは、０である。ある特定の実施形態では、Ｄは、抗炎症薬である。他の実施形態では、Ｄは、置換キサンチンである。いくつかの実施形態では、Ｄは、メチルキサンチンである。ある特定の実施形態では、メチルキサンチンは、カフェイン、テオブロミン、又はテオフィリン、例えば、テオブロミンである。
【0087】
いくつかの実施形態では、Ｄは、キサンチン環の１位でＬ１又はＬ２に結合している。他の実施形態では、Ｄは、キサンチン環の３位でＬ１又はＬ２に結合している。いくつかの実施形態では、Ｄは、キサンチン環の７位でＬ１又はＬ２に結合している。
【0088】
ある特定の実施形態では、Ｄは、式（ＩＩＩ）で表され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が各々独立して、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ２－６）アルケニル、（Ｃ２－６）アルキニル、（Ｃ３－７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１－６）アルキル、不在、又はＬへの結合点であるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つが結合点であることを条件とし、かつＲ４が不在でない場合、又はＬへの結合点である場合、それが結合している窒素が正電荷を帯びていることを更に条件とし、
Ｒ５が、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ２－６）アルケニル、（Ｃ２－６）アルキニル、（Ｃ３－７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７が各々独立して、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ２－６）アルケニル、（Ｃ２－６）アルキニル、又はアリールである。
【化12】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が各々独立して、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ２－６）アルケニル、（Ｃ２－６）アルキニル、（Ｃ３－７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１－６）アルキル、不在、又はＬへの結合点であるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１つが結合点であることを条件とし、かつＲ４が不在でない場合、又はＬへの結合点である場合、それが結合している窒素が正電荷を帯びていることを更に条件とし、
Ｒ５が、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ２－６）アルケニル、（Ｃ２－６）アルキニル、（Ｃ３－７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６及びＲ７が各々独立して、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ２－６）アルケニル、（Ｃ２－６）アルキニル、又はアリールである。
【0089】
ある特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ３は各々独立して、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ２－６）アルケニル、（Ｃ２－６）アルキニル、（Ｃ３－７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１－６）アルキル、又はＬへの結合点である。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は各々独立して、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ２－６）アルケニル、（Ｃ２－６）アルキニル、（Ｃ３－７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１－６）アルキル、又は結合点である。
【0090】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は各々独立して、Ｈ、（Ｃ１－６）アルキル、又は不在である。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つは、（Ｃ１－６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換された（Ｃ１－６）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つは、メチルである。
【0091】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ又は不在である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１－６）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｌへの結合点である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｌ２又はＬ１への結合点であり、Ｒ２は、ＣＨ３であり、Ｒ３は、ＣＨ３であり、Ｒ４は、不在であり、Ｒ５は、Ｈである。
【0092】
以下：
のうちの１つの構造を有する化合物、
又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。
【化13】
又はその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。
【0093】
本明細書に開示される化合物は、本明細書の実施例に提供される様々な具体例を用いて、当該技術分野で既知の一般的な方法に従って合成され得る。本明細書に提供される方法の修正は、一般式Ｉの全範囲に到達するように使用され得る。
【0094】
本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩であって、当該塩が、Ｈ＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、及びＣａ２＋から選択されるカチオンを含む、薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、酢酸塩、トリフレート、ハロゲン化物、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、Ｈ２ＰＯ４
－、ＨＰＯ４
２－、ＯＨ－、ＨＳＯ４
－、ＳＯ４
２－、ＮＯ３
－、ＨＣＯ３
－、及びＣＯ３
２－から選択されるアニオンを含む。
【0095】
化合物又は薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、抗接着剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味剤、流動促進剤、滑沢剤、防腐剤、吸着剤、甘味料、分散剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、コーティング剤、ワックス、懸濁剤、湿潤剤、ビヒクル、液体担体、及びそれらの組み合わせから選択される。ある特定の実施形態では、本組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、カプレット、トローチ、顆粒剤、粉末剤、サシェ、乾燥粉末剤吸入形態、チュアブル、パスティーユ、及びロゼンジから選択される固体形態である。いくつかの実施形態では、本組成物は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、化合物及び薬学的に許容される塩のうちの１つ以上は、約０．００１重量％～約９０重量％の量で当該組成物中に存在する。
【0096】
対象における炎症を治療する方法であって、対象に、開示される化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は薬学的組成物を投与することを含む、方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、炎症は、ホスホジエステラーゼによって媒介される。他の実施形態では、炎症は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡、急性腎障害（ＡＫＩ）、慢性腎疾患、又は神経炎症に関連している。「に関連している」という語句は、炎症が、兆候の原因であるか、又は兆候の症状であるか、又はそれらの両方である場合を包含する。様々な実施形態では、炎症は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、狼瘡、急性腎障害（ＡＫＩ）、慢性腎疾患、又は神経炎症を治療する方法が本明細書に開示される。
【0097】
対象における急性腎障害を治療する方法であって、当該対象に、上記の条項のうちのいずれか１つに記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は上記の条項のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。対象におけるＮＡＤ＋を増加させるための治療方法であって、当該対象に、上記の条項のうちのいずれか１つに記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は上記の条項のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0098】
ある特定の実施形態では、化合物、薬学的に許容される塩、及び／又は薬学的組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態では、経口投与は、外来診療の場で起こる。いくつかの実施形態では、対象が経口投与を行う。
【0099】
組成物及び薬学的製剤
活性成分を単独で投与することが可能であるが、薬学的製剤としてそれらを提示することが好ましい場合がある。獣医学的使用及びヒト使用の両方のための本発明の製剤は、上で定義された少なくとも１つの活性成分を、そのための１つ以上の許容される担体と一緒に含み、任意選択的に他の治療成分も含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに生理学的に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。
活性成分を単独で投与することが可能であるが、薬学的製剤としてそれらを提示することが好ましい場合がある。獣医学的使用及びヒト使用の両方のための本発明の製剤は、上で定義された少なくとも１つの活性成分を、そのための１つ以上の許容される担体と一緒に含み、任意選択的に他の治療成分も含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに生理学的に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。
【0100】
いくつかの実施形態では、本組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、カプレット、トローチ、顆粒剤、粉末剤、サシェ、乾燥粉末剤吸入形態、チュアブル、パスティーユ、及びロゼンジから選択される固体形態である。ある特定の実施形態では、本組成物は、錠剤の形態である。他の実施形態では、本組成物は、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルの形態である。経口投与に好適な本発明の製剤は、所定量の活性成分を粉末剤又は顆粒剤として各々含有する、カプセル、カシェ、又は錠剤などの別個の単位として提示されてもよい。活性成分は、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与される場合もある。
【0101】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、抗接着剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味剤、流動促進剤、滑沢剤、防腐剤、吸着剤、甘味料、シロップ、エリキシル剤、分散剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、コーティング剤、ワックス、懸濁剤、湿潤剤、増粘剤、及びビヒクル、並びにそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、賦形剤は、固体賦形剤である。
【0102】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、本組成物の少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、又は少なくとも約６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、本組成物の少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、又は少なくとも約４０重量％、好ましくは少なくとも約３０重量％の量で存在する。他の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、本組成物の少なくとも約５０重量％の量で存在する。
【0103】
本発明の化合物は、通常の慣行に従って選択することができる従来の担体及び賦形剤とともに製剤化される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有することができる。全ての製剤は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載のものなどの賦形剤を任意選択的に含有する。好適な賦形剤は、米国食品医薬品局の不活性成分データベースにも記載されている。賦形剤としては、アスコルビン酸及び他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストランなどの炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨは、約３～約１１の範囲とすることができるが、通常は約７～約１０である。
【0104】
錠剤は、任意選択的に１つ以上の補助成分を用いて、圧縮又は成形によって作製される。圧縮錠剤は、任意選択的に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤と混合される、粉末剤又は顆粒剤などの自由に流動する形態で活性成分を好適な機械内で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を好適な機械内で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意選択的にコーティング又は分割錠化されてもよく、任意選択的に、その錠剤からの活性成分の持続放出又は制御放出を提供するように製剤化される。
【0105】
本発明による薬学的製剤は、本発明による化合物を、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含み、任意選択的に他の治療薬も含む。活性成分を含有する薬学的製剤は、意図された投与方法に好適な任意の形態であってもよい。経口使用を意図した場合、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、エマルジョン、硬カプセル若しくは軟カプセル、シロップ、又はエリキシルが調製され得る。経口使用を意図した組成物は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野に既知の任意の方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤は許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム若しくはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはナトリウム、造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、若しくはアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン若しくはアカシア、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又はマイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされて、胃腸管内の崩壊及び吸着を遅延させ、それにより、より長い期間にわたって持続的な作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を、単独で、又はワックスとともに用いてもよい。
【0106】
経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は有効成分が水若しくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提示される場合もある。
【0107】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物中に活性物質（複数可）を含有する。そのような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムなどの懸濁剤、並びに天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）などの分散剤又は湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ－プロピルｐ－ヒドロキシ－ベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンを含有してもよい。
【0108】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な本発明の分散性粉末剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の防腐剤との混合物中に活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上に開示されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤が存在する場合もある。
【0109】
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせてもよい活性成分の量は、治療される対象及び特定の投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する時間放出型製剤は、全組成物の約５％～約９５％（重量：重量）まで変動し得る適切かつ簡便な量の担体材料と混合したおよそ１～およそ１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。
【0110】
肺内又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば、約０．１～約５００ミクロン、例えば、約０．５、約１、約３０、又は約３５ミクロンなどの範囲の粒径を有し、肺胞嚢に到達するように、鼻腔を通って急速に吸入することによって、又は口を通って吸入することによって投与される。好適な製剤としては、活性成分の水溶液又は油性溶液が挙げられる。エアロゾル又は乾燥粉末剤投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製されてもよく、他の治療剤とともに送達されてもよい。
【0111】
製剤は、単位用量又は複数用量の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルで提示され、使用直前に注射するために滅菌液体担体、例えば、水の添加のみを必要とする凍結させて乾燥した（凍結乾燥した）状態で保存されてもよい。即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される。好ましい単位投薬量製剤は、活性成分の１日用量又は１日単位の部分用量（本明細書で上に列挙される）、又はその適切な部分を含有する製剤である。
【0112】
治療方法及び化合物の投与方法
開示される化合物及びその薬学的組成物を使用するための方法が本明細書に提供される。開示される化合物及びその薬学的組成物は、例えば、炎症に関連する疾患又は障害を含む多種多様の疾患及び障害の治療及び／又は軽減を含む様々な治療用途に有用であり得る。本方法は、投与を必要とする対象に、開示される化合物及び／又はその薬学的組成物を投与することを含む。
開示される化合物及びその薬学的組成物を使用するための方法が本明細書に提供される。開示される化合物及びその薬学的組成物は、例えば、炎症に関連する疾患又は障害を含む多種多様の疾患及び障害の治療及び／又は軽減を含む様々な治療用途に有用であり得る。本方法は、投与を必要とする対象に、開示される化合物及び／又はその薬学的組成物を投与することを含む。
【0113】
理論に束縛されるものではないが、ホホジエステラーゼはいくつかの炎症経路に関与していると考えられている。例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）が、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）及び環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を含む環状ヌクレオチドを分解することが報告されている。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、多くのシグナル伝達経路において重要な第２のメッセンジャーである。したがって、ＰＤＥ４を標的とすることは、喘息、ＣＯＰＤ、乾癬、アトピー性皮膚炎、ＩＢＤ、関節リウマチ、狼瘡、急性腎障害（ＡＫＩ）、慢性腎疾患、及び神経炎症を含む炎症性状態に対する有効な治療戦略であり得る。様々な実施形態では、本明細書に開示される化合物又は組成物の投与による急性腎障害（ＡＫＩ）の治療方法が本明細書に提供される。
【0114】
対象における急性腎障害を治療する方法であって、当該対象に、上記の条項のうちのいずれか１つに記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は上記の条項のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。対象におけるＮＡＤ＋を増加させるための治療方法であって、当該対象に、上記の条項のうちのいずれか１つに記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は上記の条項のうちのいずれか１つに記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0115】
特に上述の成分に加えて、本発明の製剤は、問題となる製剤のタイプを考慮して、当該技術分野の従来の他の薬剤を含み得ることを理解されたい。
【実施例】
【0116】
実施例１
【化14】
【0117】
化合物１
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート。
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート。
【化15】
【0118】
２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル。テオブロミン（８．００ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．６４ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．１６ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７．３０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）、及び臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（１．５７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに充填した。磁気撹拌子を加え、その後、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、撹拌を開始し、混合物を１００℃で２時間加熱した。追加のブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応物を１００℃で１時間加熱した。加熱を中断し、反応物を周囲温度で一晩撹拌させた。混合物を真空中で濃縮して、ペースト状の固体を得た。ジクロロメタン（９０ｍＬ）を添加し、その後、溶液を濾過し、固体を追加のジクロロメタンで洗浄した。濾液を水（２×６０ｍＬ）で抽出し、その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体から溶液をデカントし、真空中で濃縮して、濃厚な油を得た。油をヘプタンで２回粉砕し、その後、高真空下に置いて、黄褐色の固体を得た。固体を沸騰水（６０ｍＬ）で処理して、油状の層及び溶液を得た。油から溶液をデカントした。冷却時に白色の固体が溶液から沈殿した。４Ｃで１８時間静置させた後、冷溶液を濾過し、冷水で洗浄した。その後、固体をジクロロメタン中に溶解させ、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮して、５．８０ｇｍのオフホワイトの固体（４５％収率）を得た。
【0119】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４（１Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ）．
【0120】
【化16】
【0121】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0122】
【化17】
【0123】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0124】
【化18】
【0125】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0126】
【化19】
【0127】
３－（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセトキシ）プロピルニコチネート（１．８０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及びβ－Ｄ－リボフラノース－１，２，３，５－テトラアセテート（１．４３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備え、かつ２４／４０ゴムセプタムでキャップした１００ｍＬの一つ口２４／４０丸底フラスコに入れた。ヘッドスペースを真空にし、アルゴン下に置き、その後、ジクロロメタン（１８ｍＬ）をシリンジで添加した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．１１ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）をシリンジで５分間かけて添加しながら、混合物を室温で撹拌した。反応物を１時間撹拌し、その後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×２０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮して、黄色の泡（３．６２ｇ、１００％収率）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：６６０［Ｍ］＋．
【0128】
【化20】
【0129】
塩化アセチル（２．１１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら乾燥冷無水メタノール（２０ｍＬ）に滴加し、この冷酸性溶液を、試薬を冷たい状態かつアルゴン下で保持しながら、全て１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート（３．６２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）に添加した。４℃で一晩撹拌した後、ＭＴＢＥを使用して生成物を沈殿させた。２．３０ｇの泡又はガラスが得られるまで、粗生成物をメタノール中に溶解させてＭＴＢＥで沈殿させるこのプロセスを繰り返した。１００％ジクロロメタン－３０％メタノール／７０％ジクロロメタン溶媒系の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（０．６６５ｇ、２１．７％収率）を得た。
【0130】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：５３４．２［Ｍ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｔ，１Ｈ），４．０１（二重線の二重線，１Ｈ），３．９０（二重線の二重線，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）．
【0131】
実施例２
【化21】
【0132】
化合物２
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート。
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート。
【化22】
【0133】
２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エチルニコチネート。磁気撹拌子及びゴムセプタムを備えた１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、７－（２－ヒドロキシエチル）－１，３－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（５．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（２．７５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４．２８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を充填し、その後、ヘッドスペースをアルゴンでパージした。ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、撹拌を開始して、懸濁液を得た。次に、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（０．５５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）を添加し、その後、混合物を分液漏斗に移した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮して、６．７０ｇの粗生成物を得た。これを、シリカゲル（６５ｇ）及び１００％ジクロロメタン－９７：３（ｖ：ｖ）ジクロロメタン：メタノールの勾配での溶出を利用して精製して、５．５０ｇの白色の固体（７４．９％収率）を得た。
【0134】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0135】
【化23】
【0136】
２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エチルニコチネート（５．５０ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）及びβ－Ｄ－リボフラノース－１，２，３，５－テトラアセテート（５．３１ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子及び２４／４０セプタムを備えた５００ｍＬの一つ口丸底フラスコ内で合わせ、アルゴン下に置いた。乾燥ジオキサン（５０ｍＬ）をシリンジで添加し、トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート（７．４２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。反応物を４０℃の油浴で１５時間加熱し、その後、室温まで冷却させた。ＭＴＢＥを添加して、生成物を沈殿させた。固体から溶媒をデカントし、これをＡＣＮ（最小量）中に溶解させ、ＭＴＢＥを添加して再沈殿させた。固体から溶媒をデカントした後、ＡＣＮ及びＭＴＢＥを使用してこのプロセスを繰り返した。結果として得られた固体を高真空下に置いて、１９．３ｇ（１５７％、いくらかの溶媒を依然として含有）を得た。
【0137】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：５８８［Ｍ］＋．
【0138】
【化24】
【0139】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートに使用した手順と同様の手順を使用して調製した。収率は、８．６６ｇ、８５％であった。
【0140】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：４６２［Ｍ］＋．１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ），８．２５（二重線の二重線，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），４．２８（ｔ，１Ｈ），３．９０（二重線の二重線，１Ｈ），３．８１（二重線の二重線，１Ｈ）３．４６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）．
【0141】
実施例２Ｐ
【化25】
【0142】
化合物２Ｐ
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
【0143】
化合物２（５．００ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子及びゴムセプタムとともに氷水浴中の２００ｍＬの一つ口丸底フラスコに添加した。フラスコを真空にし、アルゴン下に置いた。乾燥ＴＭＰ（２５ｍＬ）をシリンジで添加し、撹拌した。混合物が半固体塊になった。オキシ塩化リンをシリンジで滴加したが、塊は分解しなかった。固体を撹拌することができるまで、スパチュラを使用して固体を慎重に分解した。６．５時間後、出発材料の８％が残存した。反応開始後７時間時点で、水（４．４２ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて冷反応物に緩徐に滴加した。反応物を５分間撹拌し、その後、－２５℃の冷凍庫に一晩入れた。反応物を氷水浴に入れ、ゲル状の塊になった。ＩＰＡ（２５ｍＬ）を添加し、スパチュラを使用してゲルを分解した。トリエチルアミン（４．９８ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１５ｍＬ）に添加した。ｐＨが３．０になるまでこの溶液を冷反応混合物に慎重に添加した。そのｐＨに達した時点で、反応物を氷水浴中で３０分間撹拌し、その後、濾過し、単離した固体をＩＰＡ、その後、ＭＴＢＥで洗浄した。薄黄色の固体を真空中で乾燥させて、４．０３ｇの粗生成物を得た。この一部を、溶離液として５－３０％メタノール／水の勾配で４０ｇのＣ－１８カラムを使用して精製した。
【0144】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：５４２．２
【0145】
実施例３
【化26】
【0146】
化合物３
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート
【化27】
【0147】
１－（２－ヒドロキシエチル）－３，７－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン
【0148】
５００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、テオブロミン（１０．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．５０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、粉砕）を充填した。磁気撹拌子を加え、その後、ヘッドスペースをアルゴンでパージした。次に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）をシリンジで添加し、撹拌を開始した。フラスコを１４０℃の油浴で４０分間加熱し、この間に混合物が濃厚になった。この間に、ＤＭＦの別のアリコート（４０ｍＬ）を添加して、撹拌を容易にした。４０分間加熱した後、２－ヨードエタノール（９．５３ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。第１のアリコートを添加した５０分後に、２－ヨードエタノールの第２のアリコート（１．４７ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。更に３０分間撹拌した後、２－ヨードエタノールの第３のアリコート（２．４７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を更に３０分間撹拌し、その後、２－ヨードエタノールの第４のアリコート（１．８８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で１８時間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却した。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、その後、残渣を高真空下に一晩置いた。これにより、オフホワイトの固体を得て、これをアセトン（５０ｍＬ）で旋回させた。結果として得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、その後、高真空下に置いた。結果として得られた固体（２９．５９ｇ）を沸騰ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中に溶解させ、その後、溶液を冷却させた。結果として得られた固体を濾過し、追加のエタノールで洗浄し、高真空下乾燥させて、１４．６３ｇの生成物（１１０％収率）を得た。
【0149】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．８５（１Ｈ，ｓ），４．１（２Ｈ，ｔ），３．９（３Ｈ，ｓ），３．７（２Ｈ，ｔ），３．５（３Ｈ，ｓ）．
【0150】
【化28】
【0151】
２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチルニコチネートを、２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エチルニコチネートを調製するために使用した方法と同様の方法を使用して調製した。１２．６ｇ（５２．９ｍｍｏｌ）の１－（２－ヒドロキシエチル）－３，７－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン、６．５９ｇ（５３．５ｍｍｏｌ）のニコチン酸、１１．３５ｇ（５９．２０ｍｍｏｌ）の１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、及び１．３１ｇのＤＭＡＰ（１０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液を利用して、８２％収率の２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチルニコチネート（１３．５８ｇ）を得た。
【0152】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：３３０．
【0153】
【化29】
【0154】
反応が完了するのに４０℃で１時間しか要しなかったことを除いて、１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートと同様の手順を使用して調製した。
【0155】
２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチルニコチネート（１３．００ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）及びβ－Ｄ－リボフラノース－１，２，３，５－テトラアセテート（１２．９４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を合わせ、乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。撹拌を開始した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（９．６６ｇ、４３．４５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。代替の後処理を用いた。反応物を温油浴から取り出し、室温まで冷却させた。ＤＣＭ（５０ｍＬ）、その後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加した。この二相溶液を１０分間撹拌し、その後、分離し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を真空中で濃縮して、黄色の泡（２９．１７ｇ、９７．２％）を得た。
【0156】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：５８８
【0157】
【化30】
【0158】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートの調製に使用した手順と同様の手順を使用して調製した。
【0159】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート（２９．１７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を、塩化アセチル（１８．６３ｇ、２３７ｍｍｏｌ）の冷メタノール（１２０ｍＬ）溶液から生成した冷メタノールＨＣｌ溶液で処理して脱保護した。ＭＴＢＥ（およそ４００ｍＬ）を使用して沈殿させ、溶媒をデカントした後に、最小量のメタノール中で再溶解させてガラスを得て、ＭＴＢＥを使用して更に合計４回再沈殿させて、高真空下に１８時間置いた後、オフホワイトの固体（１５．２０ｇ、６２．９％）を得た。
【0160】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：４６２
【0161】
実施例４
【化31】
【0162】
化合物４
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
【0163】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート（３．００ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子及び２４／４０セプタムを備えた１００ｍＬの一つ口２４／４０丸底フラスコに入れ、アルゴン下で氷／水浴中に置いた。ＴＭＰ（２０ｍＬ、篩上及びアルゴン下）をシリンジでフラスコに添加した。全反応期間中、反応物を氷／水浴中に保持する。これにより、撹拌時に不均一溶液を得た。１０分後、２をシリンジで５分間かけて滴加した。１時間後、３をシリンジで２分間かけて滴加した。３時間後、ＨＰＬＣが、反応がほぼ完了したことを示した。３時間１０分後、４を５分間かけて滴加し、この時点で反応物が不均一から均一になった。５を５００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコ中のＩＰＡ（２００ｍＬ）に添加し、この溶液を冷浴に入れ、アルゴンブランケット下で、パラフィルムで密封した。反応混合物をＩＰＡ溶液に８分間かけて滴加し、その後、３０分間撹拌した。ｐＨが２（ｐＨ０～１４ペーパー）になった。結果として得られた懸濁液を冷たい状態で３０分間撹拌し、その後、濾過し、冷ＩＰＡで洗浄し、その後、高真空下に置いた。これにより、３．３９ｇｍの粗生成物（１３１％収率）を得た。２．５０ｇｍの粗生成物を、９５％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＭギ酸）－９５：５ Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ（１００ｍＭギ酸）の溶媒系を使用したＩｎｔｅｒｃｈｉｍクロマトグラフィーシステムで精製した。適切な画分を合わせ、高真空下２０～２３℃で濃縮して、１．６２ｇの生成物を得た。
【0164】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ（Ｄ２Ｏ）δ－０．１；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：４６２
【0165】
実施例５
【化32】
【0166】
化合物５
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート
【化33】
【0167】
１－（３－ヒドロキシプロピル）－３，７－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン
【0168】
テオブロミン（６．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１．０６ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、及び粉砕炭酸カリウム（５．０８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子及び２４．４０ゴムセプタムとともに１００ｍＬの２４／４０一つ口丸底フラスコに入れた。フラスコを真空にし、アルゴン下に置いた。乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）をシリンジで添加し、反応物を１４０℃の油浴中で加熱した。１５分後、３－クロロ－１－プロパノールの第１のアリコート（３．１４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をシリンジで５分間かけて滴加した。２時間後、３－クロロ－１－プロパノールの別のアリコート（０．８８ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物をこの温度で更に４５分間保持し、その後、温度を９０℃まで１８時間低下させた。反応物を熱濾過し、溶媒を高真空下で除去した。エタノール（１００ｍＬ）をペースト状の白色の固体に添加し、この溶液を８０℃の油浴中で加熱した。この溶液を熱濾過し、エタノールを真空中で除去して、ゴム状の半固体を得た。これをＭＴＢＥで３回粉砕し、結果として得られた固体を高真空下に置いて、残りの微量のＭＴＢＥを除去した。固体をエタノール（７０ｍＬ）で加熱し、固相及び液相を得て、固体からデカントした。固体を５％メタノール／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、液体をエタノール溶液と合わせ、真空中で濃縮した。結果として得られた固体（８．０５ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、濾過し、固体を単離し、真空中で乾燥させて、５．９５ｇの生成物を得た。
【0169】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：２３９
【0170】
【化34】
【0171】
１－（３－ヒドロキシプロピル）－３，７－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（５．９５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（３．０７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５．０３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミノピリジン（０．６１４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子及び２４／４０ゴムセプタムを備えた１００ｍＬの２４／４０一つ口丸底フラスコ内で合わせ、アルゴン下に置いた。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで後処理し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮して、７．４７ｇの生成物（８７．２％収率）を得た。
【0172】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：３４４．
【0173】
【化35】
【0174】
これを、１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートを調製するために使用した方法と同様の方法を使用して調製した。
【0175】
３－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）プロピルニコチネート（７．３７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びβ－Ｄ－リボフラノース－１，２，３，５－テトラアセテート（６．８３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で合わせ、乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）を添加した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（９．７６ｇ、４３．９１ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加し、反応物を４２℃で１８時間加熱した。これにより、二相反応混合物を得て、これを十分に撹拌したＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に添加した。結果として得られたゴム状の固体を最小量のＡＣＮ中に溶解させ、撹拌しながら溶液をＭＴＢＥに添加して沈殿させ、これを３回繰り返し、結果として得られたゴムを高真空下に置いて、黄色の泡（１６．６２ｇ、１０３％収率）を得た。
【0176】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：６０２．
【0177】
【化36】
【0178】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートの調製に使用した手順と同様の手順を使用して調製した。
【0179】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート（１６．６２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）により、１０．８３ｇの粗生成物（７８．４％収率）を得た。
【0180】
この生成物の試料（２．５０ｇ）を、シリカゲル（２５ｇ）及び溶離液としてＤＣＭ－２０％メタノール／ＤＣＭを使用して精製して、１．１５ｇの精製生成物を得た。
【0181】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：４７６；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ９．７０（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｄ），９．０３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，二重線の二重線），７．８２（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ），４．５０－４．４４（４Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｔ），４．１３（１Ｈ，ｔ），４．００（１Ｈ，二重線の二重線），３．９８（１Ｈ，二重線の二重線），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．１６（２Ｈ，ｔ）．
【0182】
実施例５Ｐ
【化37】
【0183】
化合物５Ｐ
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（３－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（３－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
【0184】
これを、化合物９Ｐの合成の手順の変更を使用して調製した。
【0185】
化合物５（２．５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１．２３ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の乾燥リン酸トリメチル（１５ｍＬ）溶液と０℃で７時間反応させた。反応物を水（３．３６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）でクエンチし、トリエチルアミン（２．４３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）で中和した。この反応混合物をイソプロパノール（４００ｍＬ）に滴加し、結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、イソプロパノール、その後、ＭＴＢＥで洗浄した。乾燥時に２．００ｇの粗生成物を得て、この一部を、５－３０％メタノール／水溶媒の勾配を使用した４０ｇのＣ－１８逆相カラムでのクロマトグラフィーにより精製した。これにより、３３０ｍｇの精製生成物を得た。
【0186】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：５５６．１；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）．
【0187】
実施例６
【化38】
【0188】
化合物６
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート
【化39】
【0189】
２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）酢酸３－クロロプロピル
【0190】
２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）酢酸（２．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子及び２４／４０ゴムセプタムを備えた２００ｍＬの一つ口２４／４０丸底フラスコに添加した。フラスコを真空にし、アルゴン下に置いた。クロロホルム（２５ｍＬ）をシリンジで添加し、その後、塩化チオニル（３．４４ｇ、２９ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。その後、触媒量の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）を慎重に添加し、この混合物を６０℃の油浴中で穏やかに加熱した。１時間後、反応物を真空中で濃縮し、クロロホルム（２５ｍＬ）と同時蒸発させて、オレンジ色のガラスを得た。追加のクロロホルム（２５ｍＬ）を添加してガラスを溶解させ、３－クロロプロパノール（１．０２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。トリエチルアミン（２．０４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、添加の後半中に発熱が観察され、色が濃くなって濃いオレンジ色になった。反応物を室温で４８時間撹拌させ、その後、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮して、３．６ｇの粗生成物を得た。これを、シリカゲル（４０ｇ）を使用して精製し、ＤＣＭ、その後、ＥｔＯＡｃで溶出した。これにより、１．９０ｇ（６０％）の生成物を得た。
【0191】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：３１５．
【0192】
【化40】
【0193】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：４０２
【0194】
【化41】
【0195】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ：６６０．
【0196】
【化42】
【0197】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートと同様の様式で調製した。
【0198】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート（３．８３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を冷（２～６℃）メタノールＨＣｌ中で１８時間反応させた。ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）を添加して沈殿させた後、デカントし、最小量の冷メタノール中で溶解させ、ＭＴＢＥ（２回）で再沈殿させ、結果として得られた残渣を高真空下に置いて、１．９９ｇ（６１．９％）の粗生成物を得た。これを、シリカゲル（３０ｇ）及び溶離液としてＤＣＭ－２０％メタノール／ＤＣＭを使用して精製して、０．６６５ｇの精製生成物を得た。
【0199】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ５３４；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ９．９６（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｄ），９．０７（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，二重線の二重線），７．９８（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．４８－４．４４（２Ｈ，ｍ），４．４１－４．３８（４Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｔ），４．０２（１Ｈ，二重線の二重線），３．８６（１Ｈ，二重線の二重線），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），２．１６（２Ｈ，ｍ）．
【0200】
実施例６Ｐ
【化43】
【0201】
化合物６Ｐ
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（３－（２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（３－（２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
【0202】
これを、化合物９Ｐの合成の手順の変更を使用して調製する。
【0203】
実施例７
【化44】
【0204】
化合物７
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－７－プロピル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－７－プロピル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート
【化45】
【0205】
３－メチル－７－プロピル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンを以下のように合成した。３－メチルキサンチン（１５．０ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（粉砕、１２．４８ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子及び２４／４０ゴムセプタムを備えた２００ｍＬの一つ口丸底フラスコ内で合わせ、内容物をアルゴン下に置いた。乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）をシリンジで添加し、反応物を７０℃の油浴中で１０分間加熱した。１－ヨードプロパンを反応混合物に１０分間かけて滴加し、１時間後、更に１．７５ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の１－ヨードプロパンを滴加し、その後、４０分後に更に１．２ｇ（８．７ｍｍｏｌ）の粉砕炭酸カリウムを添加した。更に１時間後、更に１．００ｇ（７．２４ｍｍｏｌ）の粉砕炭酸カリウムを添加し、反応を７０℃の油浴中で１８時間継続させた。反応混合物を油浴から取り出し、温かい間に濾過し、濾液を真空中で濃縮して、白色の固体を得た。この固体をＤＭＦで洗浄し、その後、固体を高真空下で保持した後、生成物をエタノール／水から再晶出させた。これにより、８．２８ｇ（４４％収率）の生成物を得た。
【0206】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ２０９．
【0207】
【化46】
【0208】
３－メチル－７－プロピル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（６．２４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（粉砕、４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）と合わせ、乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加し、これを１００℃の油浴中で２時間加熱した。２－ヨードエタノール（５．１６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を室温の反応混合物に１０分間かけて滴加した。３０分後、これを１００℃の油浴中に戻し、更に１時間加熱した。更に０．９０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の２－ヨードエタノールを熱反応物に滴加した。反応物を更に２時間加熱し、その後、熱濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をトルエン（３×３０ｍＬ）と同時蒸発させて、３．３１ｇの白色の固体（４３．８％収率）を得た。
【0209】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ２５３．
【0210】
【化47】
【0211】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．３５８
【0212】
【化48】
【0213】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ６１６
【0214】
【化49】
【0215】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートと同様の様式で調製した。
【0216】
塩化アセチル（６．０３ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で冷乾燥メタノール（５０ｍＬ）に１０分間かけて慎重に添加して冷ＨＣｌ／メタノール溶液を調製した。この溶液を冷泡１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－７－プロピル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート（９．８０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）に添加し、結果として得られた溶液を氷水浴中で１０分間撹拌した後、これを冷蔵庫（５℃）に１８時間入れた。ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）を添加した結果、生成物が沈殿した。溶媒をデカントし、濃厚なシロップを最小量の冷メタノール中に溶解させ、ＭＴＢＥを再度使用して、生成物を沈殿させた。固体が得られるまでこれをもう２回繰り返し、これを真空中で乾燥させて、４．５５ｇ（５５．６％収率）の生成物を得た。
【0217】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ４９０；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ９．７５（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｄ），９．０１（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄ），４．７８－４．７４（１Ｈ，ｍ），４．７０－４．６３（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．４３（１Ｈ，ｔ），４．４１－４．３３（３Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｔ），４．１２（２Ｈ，ｔ），３．８３（１Ｈ，二重線の二重線），３．７７（１Ｈ，二重線の二重線），３．４５（３Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｍ），０．７１（３Ｈ，ｔ）．
【0218】
実施例７Ｐ
【化50】
【0219】
化合物７Ｐ
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（３－（（２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－７－プロピル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（３－（（２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－７－プロピル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
【0220】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－７－プロピル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート（２．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに入れた。ＴＭＰ（１２ｍＬ）をシリンジで添加し、黄褐色の不均一溶液を氷水浴で１０分間冷却した。反応混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。オキシ塩化リン（０．９６０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を４分間かけて滴加した。７．５時間後、水（１．６５ｍＬ、９１．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて慎重に滴加した。反応物を冷浴中で５分間撹拌し、その後、冷蔵庫（５℃）に一晩に入れた。トリエチルアミン（２．６２ｍＬ、１．９０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコ内のイソプロピルアルコール（１７５ｍＬ）に添加し、これを氷水浴で冷却した。１０分後、冷反応混合物をイソプロピルアルコール溶液に１０分間かけて滴加した。これにより、沈殿物を得た。１時間撹拌した後、この溶液を濾過し、固体をイソプロピルアルコール、その後、ＭＴＢＥで洗浄した。固体を乾燥させて、１．４３ｇの粗生成物を得た。これを、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（３－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素と同様の様式で逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。
【0221】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．５７０．１
【0222】
実施例８
【化51】
【0223】
化合物８
【化52】
【0224】
化合物８Ｐ
３－メチル－７－ペンチルキサンチンを以下のように合成した。３－メチルキサンチン（２．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．９２ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を、卵形の磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに入れ、アルゴン下に置いた。ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）をシリンジで添加し、反応混合物を脱気し、アルゴン下に置き、その後、撹拌した。これを１２０℃の油浴に３時間入れた。反応物を加熱浴から取り出し、室温まで冷却した。１－ヨードペンタン（１．５７ｍＬ、２．３８ｇ）を３分間かけて滴加した。反応物を８３℃の油浴に３０分間入れた。この時点で更に０．３１３ｍＬ（０．５ｇ）の１－ヨードペンタンを添加し、反応物を室温まで冷却させた。１．５時間後、メチルｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（７０ｍＬ）を添加して、固相及び液相を得た。これを濾過し、濾液を真空中で濃縮して、濃厚な液体を得た。これを水（１５０ｍＬ）に流して添加して、固体を得た。３０分後、固体を濾過により単離し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。固体をエタノール／水から再晶出させて、１．６８ｇの生成物（５９％収率）を得た。
【化53】
【0225】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．７７（五重線，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ２３７．
【0226】
１－ヒドロキシエチル－７－ペンチル－３－メチルキサンチン
３－メチル－７－ペンチルキサンチン（３．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．０８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を、卵形の磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに入れ、アルゴン下に置いた。ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）をシリンジで添加し、反応混合物を脱気し、アルゴン下に置き、その後、撹拌した。これを１２０℃の油浴に３時間入れた。反応物を加熱浴から取り出し、室温まで冷却した。２－ヨードエタノール（１．５７ｍＬ、２．３８ｇ）を３分間かけて滴加した。反応物を８３℃の油浴に３０分間入れた。この時点で更に０．３１３ｍＬ（０．５ｇ）の２－ヨードエタノールを添加し、反応物を室温まで冷却させた。１．５時間後、メチルｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（７０ｍＬ）を添加して、固相及び液相を得た。これを濾過し、濾液を真空中で濃縮して、濃厚な液体を得た。これを水（１５０ｍＬ）に流して添加して、固体を得た。３０分後、固体を濾過により単離し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。固体をエタノール／水から再晶出させて、１．６８ｇの生成物（５９％収率）を得た。
【化54】
【0227】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．７７（五重線，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ２８１．
【化55】
【0228】
反応を、溶媒としてジクロロメタンを使用して、ヒドロキシメチルジメチルキサンチンについて記載した手順に従って、１－ヒドロキシエチル－７－ペンチル－３－メチルキサンチン（３．９０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（１．８０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ．ＨＣｌ（２．９５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミノピリジン（０．１７０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で行った。
【0229】
収率＝８７％；ＭＳ＋＝３８６．
【化56】
【0230】
反応を、１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートについて記載した手順に従って、２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－７－ペンチル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチルニコチネート（４．６６ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）；１，２，３，５－テトラアセチルリボース（４．０４ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート（２．９６ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）で行った。
【0231】
収率＝９５％；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ６４４．６．
【化57】
【0232】
化合物８．この反応を、１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（３－（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセトキシ）プロポキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートを調製するために使用した様式と同様の様式で、１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－７－ペンチル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム（９．００ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（６．６０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）で行った。
【0233】
収率＝６９％；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ５１８．２２．
【化58】
【0234】
化合物８Ｐ．この反応を、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素を調製するために使用した様式と同様の様式で、１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－７－ペンチル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム（３．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．３８ｇ、９．００ｍｍｏｌ）で行った。収率＝２５．２％．
【0235】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），８．２７（二重線の二重線，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｔ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｂｔ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，４Ｈ），０．７１（ｂｔ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ－０．２６
【0236】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ５９８．０．
【0237】
実施例９
【化59】
【0238】
化合物９
【化60】
【0239】
化合物９Ｐ
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチル）カルバモイル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチル）カルバモイル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
【化61】
【0240】
１－（２－クロロエチル）－３，７－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンを以下のように合成した。１－（２－ヒドロキシエチル）－３，７－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（７．００ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの一つ口丸底フラスコに添加し、アルゴン下に置いた。乾燥ジオキサン（１５０ｍＬ）をシリンジで添加し、不均一溶液を撹拌した。トリエチルアミン（３．４８ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド３．７５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。この反応物を７０℃の浴中で一晩（１６時間）加熱した。反応物を真空中で濃縮し、結果として得られた固体を水で洗浄し、その後、真空中で乾燥させた。反応が不完全であり、固体を２００ｍＬの丸底フラスコに入れ、乾燥ジオキサン（２５ｍＬ）を添加した。これを撹拌し、０．３５ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、その後、０．３８ｇのメタンスルホニルクロリド（３．３２ｍｍｏｌ）を撹拌反応混合物に添加した。これを７０℃の浴中で２時間再度加熱した。その後、反応物を真空中で濃縮し、固体を水、その後、ＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥させて、６．１２ｇ（８０．９％収率）の１－（２－クロロエチル）－３，７－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンを得た。
【0241】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ２４３．
【化62】
【0242】
１－（２－アジドエチル）－３，７－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンを以下のように合成した。１－（２－クロロエチル）－３，７－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（６．１２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１．６５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２００ｍＬの丸底フラスコに入れ、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）をシリンジで添加し、反応物をアルゴン下で、加熱した状態で、１２０℃の油浴中で１．５時間入れた。反応混合物を熱濾過し、濾液を真空中で濃縮して、白色の固体（６．３０ｇ、１００％収率）を得た。
【0243】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ２５０．１．
【化63】
【0244】
１－（２－アミノエチル）－３，７－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンを以下のように合成した。１－（２－アジドエチル）－３，７－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（６．３０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．９７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、磁気撹拌子を備えた２００ｍＬの一つ口丸底フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）を添加し、これを撹拌した。これが泡になるまで５０℃の水浴中で１時間加熱した。水（４．７７ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を反応物に５分間かけて滴加し、水浴温度を７５℃に上昇させた。１．５時間後、反応物を真空中で濃縮して、ゴム状の固体を得た。少量の固体しか存在しなくなるまで固体を熱水で処理した。これを熱濾過し、濾液を真空中で濃縮して、５．２３ｇのわずかに不純な生成物を得た。これは、次の反応に使用するには十分に混じりけのないものであった。
【0245】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ２２４．
【化64】
【0246】
Ｎ－（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチル）ニコチンアミドを以下のように合成した。１－（２－アミノエチル）－３，７－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１．６５ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（１．３５ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）、及び３－（３－ジメチルアミノプロピル）－１－エチル－カルボジイミド塩酸塩（２．２１ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、磁気撹拌子を備えた２００ｍＬの一つ口丸底フラスコに入れた。乾燥ジオキサン（３０ｍＬ）をシリンジで添加し、これを撹拌した。トリエチルアミン（１．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨＣｌ３中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。合わせた水相をＣＨＣｌ３で戻し抽出し、これを先の有機相と合わせた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮して、３．８１ｇのガラスを得た。これをＤＣＭ中に溶解させ、７５ｇのシリカゲル及び０－２０％メタノール／ＤＣＭの勾配を利用して精製した。生成物画分を収集し、真空中で濃縮して、１．２８ｇの生成物（５２．７％収率）を得た。
【0247】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ３２９．１．
【化65】
【0248】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチル）カルバモイル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートを以下のように合成した。Ｎ－（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチル）ニコチンアミド（２．７３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）及び１，２，３，５－テトラアセチル－ｂ－Ｄ－リボフラノース（２．９１ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子とともに５００ｍＬの一つ口丸底フラスコに添加し、アルゴン下に置いた。乾燥ジオキサン（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（４５ｍＬ）を添加した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．１４ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を撹拌反応物に３分間かけて滴加した。反応物を室温で６．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加し、これを５分間撹拌した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液をＤＣＭで戻し抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液をデカントし、真空中で濃縮して、定量的収率の生成物を得た。この物質を更に精製することなく次の反応に進めた。
【0249】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ ５８７．２．
【化66】
【0250】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチル）カルバモイル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートを以下のように合成した。無水メタノール（３０ｍＬ）を、アルゴン下で、磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの一つ口丸底フラスコにシリンジを使用して添加した。これを氷／水浴に１０分間入れ、塩化アセチル（３．５９ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。アルゴン下の磁気撹拌子を備えた２００ｍＬの一つ口丸底フラスコ内の１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチル）カルバモイル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートを－２５℃の冷凍庫に１０分間入れた。冷ＨＣｌ／メタノール溶液の準備が整った時点で（塩化アセチルを添加した５分後）、これを出発材料の冷泡に一度に添加した。これを氷水浴中で１０分間撹拌し、冷蔵庫（５℃）に一晩（１６時間）入れた。反応物を冷蔵庫から取り出し、氷水浴に入れ、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を混合物に少量ずつ流して添加し、生成物からなるゴムが生じた。ガムから溶媒をデカントし、これをメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、更なる分量のＭＴＢＥを添加し、同様の結果が得られた。デカントした後、ガムをメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を十分に撹拌したＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に滴加して、乾燥後に３．６５ｇの良好な（ｎｉｃｅ）固体（７２．７％収率）を得た。
【0251】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．４６１．２．
【化67】
【0252】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチル）カルバモイル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素を以下のように合成した。１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（３，７－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチル）カルバモイル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート（３．００ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、磁気撹拌子を備えた２００ｍＬの一つ口丸底フラスコに入れ、このフラスコを氷水浴に入れた。乾燥冷（冷蔵庫）ＴＭＰ（１５ｍＬ）をシリンジで添加して、不均一溶液を得て、これにオキシ塩化リン（１．５１ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）をシリンジで８分間かけて滴加した。４時間後、トリエチルアミン（０．２４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、水（２．６５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を冷反応混合物に緩徐に滴加した。反応物を冷浴中で１０分間撹拌し、その後、－２５℃の冷凍庫に一晩入れた。トリエチルアミン（２．７３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１２ｍＬ）溶液を調製し、冷反応物に滴加した。これにより、ｐＨ３．０の不均一溶液を得た。３０分後、固体を濾去し、イソプロピルアルコール（３０ｍＬ）、その後、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、４．４６ｇの粗生成物を得た。この一部を、０－３０％メタノール／水の勾配で４０ｇの逆相カラムを使用して精製した。適切な画分を収集し、真空中で濃縮し、結果として得られた固体を凍結乾燥させて、０．５３０ｇの生成物を得た。
【0253】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．５４１．２．
【0254】
実施例１０
【化68】
【0255】
化合物１０
【化69】
【0256】
化合物１０Ｐ
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（３－（（２－（７－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－１，２，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－プリン－３－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（３－（（２－（７－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－メチル－２，６－ジオキソ－１，２，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－プリン－３－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
【0257】
３－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（８．００ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（粉砕、６．６６ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子とともに２００ｍＬの一つ口丸底フラスコに入れ、アルゴン下に置いた。乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）を添加し、この不均一反応混合物を１００℃の油浴に２時間入れた。これを油浴から取り出し、室温の水浴に１０分間入れた。ヨウ化カリウム（粉砕、８．００ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２－クロロメチルプロピオナート（５．９０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を撹拌冷却反応物に滴加した。これを５分間撹拌し、１００℃の油浴に入れ、反応を１．２５時間継続させた。反応物を熱油浴から取り出し、室温まで冷却した。これを濾過し、濾液を真空中で濃縮して、固体を得た。固体をＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥させた。固体を水（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、追加の水ですすいだ。固体をアセトニトリル（２０ｍＬ）と同時蒸発させ、真空中で乾燥させて、７．８０ｇの生成物（６４．２％収率）を得た。
【0258】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．２５３．１．
【化70】
【0259】
２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）プロパン酸メチルを以下のように合成した。２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）プロパン酸メチル（３．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（粉砕、１．９２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子とともに２００ｍＬの一つ口丸底フラスコに入れ、アルゴン下に置いた。乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）をシリンジで添加し、不均一反応物を８５℃の油浴に１時間入れた。反応物を氷水浴中で５分間冷却し、２－クロロエタノール（１．１２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴加した。その後、これを８５℃の油浴に２時間に再度入れた。これを油浴から取り出し、室温まで冷却した。更なる分量の２－クロロエタノール（０．５５ｇ）を添加し、反応を８５℃の浴中で一晩継続させた。反応物を熱濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ガラスを得た。ガラスをメタノール及びアセトニトリルと同時蒸発させて、４．６１ｇの生成物を得て、これを更に精製することなく使用した。
【0260】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．２９７．１．
【化71】
【0261】
２－（７－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチルニコチネートを以下のように合成した。２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）プロパン酸メチル（４．６１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（１．９２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、３－（３－ジメチルアミノプロピル）－１－エチル－カルボジイミド塩酸塩（３．３０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミノピリジン（０．１９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２００ｍＬの一つ口丸底フラスコ内で合わせ、アルゴン下に置いた。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。２日後に反応が完了せず、更に２つの分量の３－（３－ジメチルアミノプロピル）－１－エチル－カルボジイミド塩酸塩を添加した（１．２１ｇ、その後、２時間後に更に１．０ｇ）。反応物を一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）を添加して後処理した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮して、ガラスを得た。反応が完了しなかったため、更なる分量のニコチン酸（０．９４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、３－（３－ジメチルアミノプロピル）－１－エチル－カルボジイミド塩酸塩（１．６５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミノピリジン（０．１３３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を残渣に添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。１時間後、反応が完了し、飽和ＮａＨＣＯ３（４×１５ｍＬ）を使用して反応混合物を洗浄した。ＤＣＭ溶液を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮して、６．１２ｇの粗生成物を得た。これを、５０ｇのシリカゲル及び０－２％ＭｅＯＨ ＤＣＭ溶出溶媒を使用して精製した。これにより、３．０７ｇの生成物（４９％収率）を得た。
【0262】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．４０２．１．
【化72】
【0263】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（７－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートを以下のように合成した。２－（７－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エチルニコチネート（３．０７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，５－テトラアセチル－ｂ－Ｄ－リボフラノース（２．５６ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子とともに３００ｍＬの一つ口丸底フラスコに添加し、アルゴン下に置いた。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、反応物を撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１．８７ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を撹拌反応物に３分間かけて滴加した。４．５時間後、反応物が完了しておらず、１，２，３，５－テトラアセチル－ｂ－Ｄ－リボフラノース（０．２００ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、その後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１８４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌させた。飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）を使用して有機反応混合物を洗浄し、これを硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体から溶液をデカントし、真空中で濃縮して、定量的収率の不純な生成物を得た。
【0264】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．５９８．２．
【化73】
【0265】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（７－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートを以下のように合成した。アルゴン下で磁気撹拌子とともに２００ｍＬの一つ口丸底フラスコ内の１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（７－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート（６．５１ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を－２５℃の冷凍庫に入れた。無水メタノール（４０ｍＬ）を、アルゴン下で、磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの一つ口丸底フラスコにシリンジを使用して添加した。これを氷／水浴に１０分間入れ、塩化アセチル（３．８２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）をシリンジで５分間かけて滴加した。この溶液を、基質を含む冷フラスコに一度に添加し、これを氷水浴中で１０分間撹拌した後、５℃の冷蔵庫に一晩入れた。結果として得られた溶液を、５００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコ内の十分に撹拌したＭＴＢＥ（３５０ｍＬ０溶液に３０分間かけて添加した。これにより、良好な固体を得て、これを静置させ、２つの分量のＭＴＢＥで洗浄し、結果として得られた固体を３００ｍＬの一つ口丸底フラスコに入れ、高真空下に置いて、４．７２ｇの生成物を得た。
【0266】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．５３４．２．
【化74】
【0267】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（３－（（２－（７－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素を以下のように合成した。１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（７－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート（４．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの一つ口丸底フラスコに入れ、磁気撹拌子を加えた。これをアルゴン下に置き、氷水冷浴に入れた。乾燥ＴＭＰ（２４ｍＬ）をシリンジで添加し、これを１０分間撹拌して、薄黄色の均一溶液を得た。オキシ塩化リン（１．７９ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を６分間かけて滴加した。３．５時間後、トリエチルアミン（０．３０１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。更に１．５時間後にＨＰＬＣにより反応が完了したとみなされ、水（２．１１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。反応物を冷浴中で更に５分間撹拌し、その後、５℃の冷蔵庫に一晩入れた。反応物を氷水浴に入れた。トリエチルアミン（３．２５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解させ、これを反応混合物に１５分間かけて緩徐に添加した。反応物を冷浴中で１時間撹拌し、その後、室温まで加温させ、ｐＨが３．０になった。固体を濾過し、ジオキサン、ＭＴＢＥで洗浄した。濾液中に油が生じた。単離した固体が所望の生成物でなかったため、十分な量のＭＴＢＥを濾液に添加して、生成物から完全に油を除去させた（２００ｍＬ）。結果として得られた油から液体をデカントし、これをＭＴＢＥ（２回）で洗浄した。油をＩＰＡ（５０ｍＬ）で処理して固体を得て、これをスパチュラで分解し、その後、磁気撹拌子を使用して３０分間撹拌した。この固体を濾過により単離し、ＩＰＡ、その後、ＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥させて、３．６０ｇの粗生成物（定量的収率）を得た。この一部を、溶出溶媒として５－３０％メタノール／水を使用した４０ｇのＣ－１８カラムを使用して精製して、１２０ｍｇの精製生成物を得た。
【0268】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．６１４．１．
【0269】
実施例１１
【化75】
【0270】
化合物１１
【化76】
【0271】
化合物１１Ｐ
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（１，３－ジエチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（１，３－ジエチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素
【化77】
【0272】
６－アミノ－１，３－ジエチル－５－ニトロソピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを以下のように合成した。ジエチル尿素（１１．６ｇ、０．１０モル）、シアノ酢酸（８．５０ｇ、０．１０モル）、及び無水酢酸（１２．５ｍＬ）を、磁気撹拌子を備えた２００ｍＬの一つ口丸底フラスコに入れた。フラスコを８０℃の油浴に入れ、３時間加熱した。これを油浴から取り出し、真空中で５０℃で濃縮した。結果として得られた油をトルエン（４回）と同時蒸発させて、透明な濃厚な油を得た。５％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を油に添加し、発熱が生じ、濃厚な沈殿物が生じた。３０分後、反応物を氷水浴に１５分間入れた。亜硝酸ナトリウム（８．３０ｇ、０．１２モル）を水（５０ｍＬ）中に溶解させた。水（２５ｍＬ）を濃厚な反応混合物に添加して、混合物の撹拌を可能にした。亜硝酸ナトリウム溶液を濃厚な反応混合物に添加した。酢酸（１２．５９ｇ、０．２１モル）を反応物に滴加した。反応物を５００ｍＬの丸底フラスコに移し、水（３００ｍＬ）を添加して撹拌を助けた。反応物を室温で一晩撹拌させた。これを氷水浴に３０分間入れ、その後、濾過し、固体を水、少量のエタノール、その後、ＭＴＢＥで洗浄した。生成物を真空中で乾燥させて、１６．９２ｇの濃紫色の固体を得た。
【化78】
【0273】
５，６－ジアミノ－１，３－ジエチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを以下のように合成した。６－アミノ－１，３－ジエチル－５－ニトロソピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１６．９ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの一つ口丸底フラスコに添加した。濃縮水酸化アンモニウム（８５ｍＬ）を添加し、これを温水浴に入れて温度を３５℃にした。ハイドロサルファイトナトリウム（４６．５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を水（２１１ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を撹拌基質溶液に２０分間かけて添加し、その後、反応物を２０分間加熱してほぼ還流させた。１時間後、大量の固体が生じるまで反応混合物を真空中で３０℃で濃縮した。反応混合物を氷水浴中で２０分間冷却し、その後、濾過した。固体を冷水、その後、ＭＴＢＥで洗浄した。高真空下で乾燥させて、１５．８２ｇの生成物を得た。
【0274】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．１９９．１．
【化79】
【0275】
１，３－ジエチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンを以下のように合成した。５，６－ジアミノ－１，３－ジエチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに添加し、アルゴン下に置いた。乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）をシリンジで添加し、その後、オルトギ酸トリメチル（４０ｍＬ）を添加した。この溶液を撹拌し、９５℃の油浴に一晩入れた。これを真空中で濃縮し、結果として得られた固体を水－イソプロパノールから再晶出させた。これにより、２．２５ｇ、５３．６％収率を得た。
【0276】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．２０９．
【化80】
【0277】
１，３－ジエチル－７－（２－ヒドロキシエチル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンを以下のように合成した。１，３－ジエチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（５．２０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（粉砕、３．６３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及び磁気撹拌子を２００ｍＬの一つ口丸底フラスコに入れ、アルゴン下に置いた。乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）をシリンジで添加し、撹拌溶液を１２０℃の油浴中で１時間加熱した。反応物を油浴から取り出し、１５分間冷却させた。２－クロロエタノール（２．２２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、シリンジを使用して反応物に５分間かけて添加した。反応物を１０分間撹拌し、その後、熱油浴に１時間戻した。これを熱濾過し、濾液を真空中で濃縮した。これをメタノール、その後、アセトニトリルと同時蒸発させ、結果として得られた固体をＭＴＢＥで洗浄して、５．５０ｇ、８７．３％収率を得た。
【0278】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．２５３．
【化81】
【0279】
２－（１，３－ジエチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エチルニコチネートを以下のように合成した。１，３－ジエチル－７－（２－ヒドロキシエチル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（１．２６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（０．６４６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、３－（３－ジメチルアミノプロピル）－１－エチル－カルボジイミド塩酸塩（１．０６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミノピリジン（０．１２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの一つ口丸底フラスコ内で合わせ、アルゴン下に置いた。ＤＣＭ（２０ｍＬ）をシリンジで添加し、反応物を撹拌した。一晩撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をデカントし、真空中で濃縮して、黄褐色の泡（１．７１ｇ、９５．５％収率）を得た。
【0280】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．３５８．
【化82】
【0281】
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（１，３－ジエチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートを以下のように合成した。２－（１，３－ジエチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エチルニコチネート（１．７１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）及び１，２，３，５－テトラアセチル－ｂ－Ｄ－リボフラノース（１．６０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子とともに１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに添加した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、反応物を脱気し、アルゴン下に置いた。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１．１７ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴加した。７時間２０分後、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を添加して反応物を後処理し、二相溶液を１０分間撹拌した。相を分離し、このプロセスを繰り返した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮して、３．６６ｇの生成物（定量的収率）を得た。
【0282】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．６１６．２
【化83】
【0283】
３－（（２－（１，３－ジエチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エトキシ）カルボニル）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネートを以下のように合成した。１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジアセトキシ－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－３－（（２－（１，３－ジエチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート（３．６６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を本明細書に記載したように脱保護して、２．６８ｇの生成物（８７．６％収率）を得た。
【0284】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．４９０．２．
【化84】
【0285】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（１，３－ジエチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エトキシ）カルボニル）ピリジン－１－イウム－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルリン酸水素を以下のように合成した。３－（（２－（１，３－ジエチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－７Ｈ－プリン－７－イル）エトキシ）カルボニル）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリジン－１－イウムトリフルオロメタンスルホネート（１．００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、本明細書に記載した手順を使用してリン酸化して、４３６ｍｇの粗生成物を得た。これを、４０ｇのＣ－１８カラム及び溶離液として５－３０％メタノール／水の勾配を利用して精製した。
【0286】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）＋ ｍ／ｚ．５６９．５．
【0287】
実施例Ｂ１：生物学的試験
本明細書に記載の化合物によるＰＤＥ４阻害の特異性を評価するために研究を行った。結果を図１に提示する。
本明細書に記載の化合物によるＰＤＥ４阻害の特異性を評価するために研究を行った。結果を図１に提示する。
【0288】
列１～４の対照：１）阻害剤なし、２）水、３）ＲＬＰＭ ６０マイクロモル、４）ＩＢＭＸ ６０マイクロモル。０．６ｍＭでの列５～１１：５）テオフィリン、６）カフェイン、７）比較化合物、８）ＮＲＣｌ、９）化合物３、１０）化合物１、１１）化合物６。６ｍＭでの列１２～１８：１２）テオフィリン、１３）カフェイン、１４）比較化合物、１５）ＮＲＣｌ、１６）化合物３、１７）化合物１、１８）化合物６。
【0289】
ＩＢＭＸは、３－イソブチル－１，７－ビスメチル－キサンチンである。ＲＬＰＭは、ロリプラムである。ＮＲＣｌは、ニコチンアミドリボシドクロリドである。「ＴＲＴなし」は処理なしを意味する。
【0290】
酵素阻害の追加の標的としては、０．４ｍＭ～１０ｍＭの範囲の濃度のＰＤＥ１Ａ１、ＰＤＥ４Ａ４Ｂ、及びＰＤＥ５Ａ１が挙げられる。
【0291】
実施例Ｂ２：生物学的試験
シスプラチン誘発性急性腎障害（ＡＫＩ）は、迅速（７２時間）であり、再現性があり、ヒト疾患に類似しており、かつニコチンアミド又はＮＭＮの補給に応答するため、許容されるモデルである。研究設計は、６つの処理群（１～６）に無作為化し、かつＴｒａｎ ｅｔ ａｌ．，“ＰＧＣ１α ｄｒｉｖｅｓ ＮＡＤ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｌｉｎｋｉｎｇ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｔｏ ｒｅｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ”Ｎａｔｕｒｅ，２４ Ｍａｒｃｈ ２０１６，ｖｏｌ ５３１、５２８～５３２貢）に従うシスプラチン誘発性ＡＫＩ（０日目にシスプラチン２５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与）に供した４８匹の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスであった。比較化合物及び試験化合物を、Ｔｒａｎ ｅｔ ａｌ．のプロトコルに基づいて、損傷の２４時間前に強制投与し、損傷時に再度強制投与した。結果を図２に示す。本試験からの読み出しは、（ａ）胆道尿窒素（ＢＵＮ）、（ｂ）血清クレアチニン（Ｃｒ）、（ｃ）尿細管壊死について評価及び等級付けした腎臓切片の組織病理学、並びに（ｄ）腎臓中のＮＡＤ濃度であった。（ａ）～（ｄ）の各々において、列１はシスプラチンのみであり、列２はナイアシンアミド（Ｎａｍ）であり、列３はニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）であり、列４は化合物４であった。
シスプラチン誘発性急性腎障害（ＡＫＩ）は、迅速（７２時間）であり、再現性があり、ヒト疾患に類似しており、かつニコチンアミド又はＮＭＮの補給に応答するため、許容されるモデルである。研究設計は、６つの処理群（１～６）に無作為化し、かつＴｒａｎ ｅｔ ａｌ．，“ＰＧＣ１α ｄｒｉｖｅｓ ＮＡＤ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｌｉｎｋｉｎｇ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｔｏ ｒｅｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ”Ｎａｔｕｒｅ，２４ Ｍａｒｃｈ ２０１６，ｖｏｌ ５３１、５２８～５３２貢）に従うシスプラチン誘発性ＡＫＩ（０日目にシスプラチン２５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与）に供した４８匹の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスであった。比較化合物及び試験化合物を、Ｔｒａｎ ｅｔ ａｌ．のプロトコルに基づいて、損傷の２４時間前に強制投与し、損傷時に再度強制投与した。結果を図２に示す。本試験からの読み出しは、（ａ）胆道尿窒素（ＢＵＮ）、（ｂ）血清クレアチニン（Ｃｒ）、（ｃ）尿細管壊死について評価及び等級付けした腎臓切片の組織病理学、並びに（ｄ）腎臓中のＮＡＤ濃度であった。（ａ）～（ｄ）の各々において、列１はシスプラチンのみであり、列２はナイアシンアミド（Ｎａｍ）であり、列３はニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）であり、列４は化合物４であった。
【0292】
実施例Ｂ３：生物学的試験
化合物を、以下のプロトコルに従って、ＮＡＤ細胞アッセイで試験した。Ｊｕｒｋａｔ細胞（１００マイクロリットルのＲＰＭＩ培地中５０，０００個）を、９６ウェル円錐底プレートのウェルに添加した。細胞を培養下で３時間回復させた。１００ｍＭ化合物ストック溶液の１６マイクロリットルのアリコートを、７８４マイクロリットルの培地及び１０％ＦＢＳで希釈して、８００マイクロリットルの２ｍＭ化合物処理溶液を得た。化合物処理溶液を、１ｍＭの化合物最終濃度で細胞に添加した（化合物毎にｎ＝６ウェル）。並行対照として、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を、２ｍＭの最終濃度で細胞に添加した（ｎ＝６）。プレートを２４時間インキュベートし、その後、１０００ｒｐｍで１０分間回転させた。培地を除去し、その後、細胞を新鮮なＰＢＳで洗浄し、再度回転させた。ＰＢＳ培地を除去し、その後、細胞をＰＢＳでもう一度洗浄し、回転させた。液体を、細胞ペレットに触れないように、ピペットを用いて各ウェルから除去した。細胞を７５マイクロリットルの０．５％ＤＴＡＢで溶解した。２５マイクロリットルの溶解物を２つの平底プレートの各々に添加した。一方のプレートをＢＣＡタンパク質アッセイに使用し（透明）、他方のプレートをＮＡＤアッセイに使用した（透明な底、白色の壁付き）。各ウェル中のＮＡＤ濃度を、キット説明書（例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ ＮＡＤ／ＮＡＤＨ－Ｇｌｏ（商標）アッセイ）に従って、市販のアッセイを使用して決定した。Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡタンパク質アッセイを、キット説明書（例えば、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号２３２２５）に従って実行した。ＮＡＤレベルを全タンパク質に対して正規化し、未処理の細胞におけるＮＡＤレベルの倍数として報告した。
化合物を、以下のプロトコルに従って、ＮＡＤ細胞アッセイで試験した。Ｊｕｒｋａｔ細胞（１００マイクロリットルのＲＰＭＩ培地中５０，０００個）を、９６ウェル円錐底プレートのウェルに添加した。細胞を培養下で３時間回復させた。１００ｍＭ化合物ストック溶液の１６マイクロリットルのアリコートを、７８４マイクロリットルの培地及び１０％ＦＢＳで希釈して、８００マイクロリットルの２ｍＭ化合物処理溶液を得た。化合物処理溶液を、１ｍＭの化合物最終濃度で細胞に添加した（化合物毎にｎ＝６ウェル）。並行対照として、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を、２ｍＭの最終濃度で細胞に添加した（ｎ＝６）。プレートを２４時間インキュベートし、その後、１０００ｒｐｍで１０分間回転させた。培地を除去し、その後、細胞を新鮮なＰＢＳで洗浄し、再度回転させた。ＰＢＳ培地を除去し、その後、細胞をＰＢＳでもう一度洗浄し、回転させた。液体を、細胞ペレットに触れないように、ピペットを用いて各ウェルから除去した。細胞を７５マイクロリットルの０．５％ＤＴＡＢで溶解した。２５マイクロリットルの溶解物を２つの平底プレートの各々に添加した。一方のプレートをＢＣＡタンパク質アッセイに使用し（透明）、他方のプレートをＮＡＤアッセイに使用した（透明な底、白色の壁付き）。各ウェル中のＮＡＤ濃度を、キット説明書（例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ ＮＡＤ／ＮＡＤＨ－Ｇｌｏ（商標）アッセイ）に従って、市販のアッセイを使用して決定した。Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡタンパク質アッセイを、キット説明書（例えば、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号２３２２５）に従って実行した。ＮＡＤレベルを全タンパク質に対して正規化し、未処理の細胞におけるＮＡＤレベルの倍数として報告した。
【0293】
他の細胞型を用いたアッセイを、適切な化合物及びＮＭＮ希釈液を使用して、同様に実行した。タンパク質及びＮＡＤアッセイキットの読み取り範囲内のシグナルを提供するために、必要に応じて細胞数を調整した。
【0294】
ＮＡＤ上昇アッセイの結果を以下の表に提供する。
【表1】
【0295】
参照による組み込み
本明細書に記載されている全ての米国特許並びに米国及びＰＣＴ公開特許出願並びに非特許文献は、各々の独立した特許及び刊行物が参照により組み込まれることが具体的及び個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されている全ての米国特許並びに米国及びＰＣＴ公開特許出願並びに非特許文献は、各々の独立した特許及び刊行物が参照により組み込まれることが具体的及び個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【0296】
等価物
本発明の前述の書面による説明により、当業者が現在その最良の態様であるとみなされるものを作製及び使用することが可能になるが、当業者であれば、本明細書における特定の実施形態、方法、及び実施例の変形、組み合わせ、及び等価物の存在を理解し、正当に評価するであろう。したがって、本発明は、上記の実施形態、方法、及び実施例に限定されるべきではなく、本発明の範囲及び趣旨内の全ての実施形態及び方法に限定されるべきである。
本発明の前述の書面による説明により、当業者が現在その最良の態様であるとみなされるものを作製及び使用することが可能になるが、当業者であれば、本明細書における特定の実施形態、方法、及び実施例の変形、組み合わせ、及び等価物の存在を理解し、正当に評価するであろう。したがって、本発明は、上記の実施形態、方法、及び実施例に限定されるべきではなく、本発明の範囲及び趣旨内の全ての実施形態及び方法に限定されるべきである。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】