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特表2025-500412血友病患者において患者報告アウトカムを改善するのに使用するためのフィツシラン
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-01-09
(54)【発明の名称】血友病患者において患者報告アウトカムを改善するのに使用するためのフィツシラン
(51)【国際特許分類】
A61K 31/713 20060101AFI20241226BHJP
A61P 7/04 20060101ALI20241226BHJP
C12N 15/113 20100101ALI20241226BHJP
【ＦＩ】
A61K31/713
A61P7/04
C12N15/113 Z ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024537896
(86)(22)【出願日】2022-12-22
(85)【翻訳文提出日】2024-08-05
(86)【国際出願番号】 US2022082213
(87)【国際公開番号】W WO2023122713
(87)【国際公開日】2023-06-29
(31)【優先権主張番号】63/293,070
(32)【優先日】2021-12-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/305,550
(32)【優先日】2022-02-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/335,535
(32)【優先日】2022-04-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/359,717
(32)【優先日】2022-07-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/382,223
(32)【優先日】2022-11-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/386,489
(32)【優先日】2022-12-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500034653
【氏名又は名称】ジェンザイム・コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】ショーナ・アンデション
(72)【発明者】
【氏名】ホセ・バルテルト－ホファー
(72)【発明者】
【氏名】プロナベッシュ・ダズマハパトラ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA16
4C086GA13
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA06
4C086ZA53
4C086ZC54
(57)【要約】
本開示は、血友病Ａ又は血友病Ｂ患者の患者報告アウトカム及び生活の質を改善するための新規治療として、二本鎖オリゴヌクレオチド化合物を使用することを提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
血友病患者において患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を改善する方法であって、それを必要とする血友病患者に治療有効量のフィツシランを皮下投与することを含み、任意選択的に、前記患者は、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢ患者であり、任意選択的に、前記ＰＲＯは、１つ又は複数の生活の質（ＱｏＬ）ドメインにおいて改善される、方法。
【請求項2】
血友病患者において生活の質（ＱｏＬ）を改善する方法であって、それを必要とする血友病患者にフィツシランを皮下投与することを含み、前記ＱｏＬは、１つ又は複数のＱｏＬドメインにおいて改善され、任意選択的に、前記患者は、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢ患者である、方法。
【請求項3】
前記フィツシランは、１用量当たり約１０～約９０ｍｇで投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記１つ又は複数のＱｏＬドメインは、ＱｏＬ質問票のドメインであり、任意選択的に、前記ＱｏＬ質問票は、成人のための血友病の生活の質質問票（Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記投与は、前記質問票の総スコア、スポーツ及びレジャードメインスコア、並びに身体的健康ドメインスコアの１つ又は複数における７以上の単位（任意選択的に、８以上、９以上、又は１０以上の単位）の減少によって示される臨床的に意味のある改善をもたらす、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記１つ又は複数のＱｏＬドメインは、ＱｏＬ質問票のドメインであり、任意選択的に、前記ＱｏＬ質問票は、子供及び青年のための血友病の生活の質質問票（Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬ）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記投与は、前記質問票の総スコアにおける７以上の単位（任意選択的に、８以上、９以上、又は１０以上の単位）の減少によって示される臨床的に意味のある改善をもたらす。請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記１つ又は複数のＱｏＬドメインは、ＱｏＬ質問票のドメインであり、任意選択的に、前記ＱｏＬ質問票は、血友病活動リスト（ＨＡＬ）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記投与は、前記質問票の総スコアにおける７以上の単位（任意選択的に、８以上、９以上、又は１０以上の単位）の増加によって示される改善をもたらす、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記１つ又は複数のＱｏＬドメインは、ＱｏＬ質問票のドメインであり、任意選択的に、前記ＱｏＬ質問票は、小児血友病活動リスト（ｐｅｄＨＡＬ）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記投与は、前記質問票の総スコアにおける７以上の単位（任意選択的に、８以上、９以上、又は１０以上の単位）の増加によって示される改善をもたらす、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記１つ又は複数のＱｏＬドメインは、ＱｏＬ質問票のドメインであり、任意選択的に、前記ＱｏＬ質問票は、薬物療法に対する治療満足度質問票バージョン９（ＴＳＱＭ－９）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記投与は、前記質問票の有効性、満足度、及び利便性ドメインスコアの１つ又は複数における７以上の単位（任意選択的に、８以上、９以上、又は１０以上の単位）の増加によって示される改善をもたらす、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記１つ又は複数のＱｏＬドメインは、ＱｏＬ質問票のドメインであり、任意選択的に、前記ＱｏＬ質問票は、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－ディメンション（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記投与は、前記質問票の総スコアにおける０．０２以上の単位（任意選択的に、０．０３以上、０．０４以上、又は０．０５以上の単位）の増加、或いは前記質問票の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアにおける５以上の単位（任意選択的に、６以上、７以上、又は８以上の単位）の増加によって示される改善をもたらす、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記患者は、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢを有する１２歳以上の成人又は青年患者である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記患者は血友病Ａを有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記患者は、第ＶＩＩＩ因子又はバイパス剤（ＢＰＡ）による処置を受けている、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記患者はインヒビターを保有しており、任意選択的に、前記インヒビターのレベルは、ベセスダインヒビターアッセイで決定したときに０．６ＢＵ／ｍＬを超える、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記患者はインヒビターを保有していない、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項21】
前記患者は血友病Ｂを有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記患者は、第ＩＸ因子又はＢＰＡによる処置を受けている、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記患者はインヒビターを保有しており、任意選択的に、前記インヒビターのレベルは、ベセスダインヒビターアッセイで決定したときに０．６ＢＵ／ｍＬを超える、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記患者はインヒビターを保有していない、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項25】
前記ＢＰＡは、活性型プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）及び／又は組換え活性型第ＶＩＩ因子（ｒＦＶＩＩａ）である、請求項１８～２０又は２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
複数用量の前記フィツシランを、１用量当たり約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約８０ｍｇで前記患者に投与することを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記フィツシランは、約４週間に１回若しくは約１か月に１回、又は約８週間に１回若しくは約２か月に１回、前記患者に投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記フィツシランは、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中に約１～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度、任意選択的に、約６．２５、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記患者は、（ｉ）臨床的に有意な肝疾患の存在、
（ｉｉ）ＡＬＴ＞１．５×正常基準範囲の上限（ＵＬＮ）、
（ｉｉｉ）ＡＳＴ＞１．５×正常基準範囲の上限（ＵＬＮ）、
（ｉｖ）Ｃ型肝炎、
（ｖ）Ａ型肝炎、
（ｖｉ）Ｅ型肝炎、及び／又は
（ｖｉｉ）Ｂ型肝炎
を有さない、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法において使用するためのフィツシラン。
【請求項31】
請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法において使用するための製品。
【請求項32】
前記製品は、ｉ．約０．８ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約８０ｍｇのフィツシラン、
ｉｉ．約０．５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約５０ｍｇのフィツシラン、
ｉｉｉ．約０．２ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約２０ｍｇのフィツシラン、又は
ｉｖ．約０．１ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約１０ｍｇのフィツシラン
を含有する使い捨ての容器である、請求項３１に記載の使用のための製品。
【請求項33】
前記製品は、ｉ．約０．８ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約８０ｍｇのフィツシラン、
ｉｉ．約０．５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約５０ｍｇのフィツシラン、
ｉｉｉ．約０．２ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約２０ｍｇのフィツシラン、又は
ｉｖ．約０．１ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約１０ｍｇのフィツシラン
を含有する使い捨ての充填済みシリンジである、請求項３１に記載の使用のための製品。
【請求項34】
請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法において血友病Ａ又はＢを処置するための薬剤を製造するためのフィツシランの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本開示は、２０２１年１２月２２日に出願された米国特許出願第６３／２９３，０７０号明細書；２０２２年２月１日に出願された同第６３／３０５，５５０号明細書；２０２２年４月２７日に出願された同第６３／３３５，５３５号明細書；２０２２年７月８日に出願された同第６３／３５９，７１７号明細書；２０２２年１１月３日に出願された同第６３／３８２，２２３号明細書；及び、２０２２年１２月７日に出願された同第６３／３８６，４８９号明細書からの優先権を主張する。これらの優先権出願の内容は、参照によってその全体が本明細書中に組み込まれる。
本開示は、２０２１年１２月２２日に出願された米国特許出願第６３／２９３，０７０号明細書；２０２２年２月１日に出願された同第６３／３０５，５５０号明細書；２０２２年４月２７日に出願された同第６３／３３５，５３５号明細書；２０２２年７月８日に出願された同第６３／３５９，７１７号明細書；２０２２年１１月３日に出願された同第６３／３８２，２２３号明細書；及び、２０２２年１２月７日に出願された同第６３／３８６，４８９号明細書からの優先権を主張する。これらの優先権出願の内容は、参照によってその全体が本明細書中に組み込まれる。
【0002】
配列表
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含有し、これは、その全体において参照により本明細書によって組み込まれる。前記ＸＭＬコピー（２０２２年１２月２１日に作成）は、名称が０２２５４８＿ＷＯ０８７＿ＳＬ．ｘｍｌであり、サイズが２８，９０５バイトである。
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含有し、これは、その全体において参照により本明細書によって組み込まれる。前記ＸＭＬコピー（２０２２年１２月２１日に作成）は、名称が０２２５４８＿ＷＯ０８７＿ＳＬ．ｘｍｌであり、サイズが２８，９０５バイトである。
【背景技術】
【0003】
正常な止血の維持は、同時に起こる調節された一連の凝血促進プロセス及び抗凝血プロセスに依存しており、ここでは、トロンビンが中心的役割を果たしている。血友病Ａ及びＢは、身体が血液凝固を制御できないことを特徴とする遺伝性の出血性障害である。これらはそれぞれ、第ＶＩＩＩ因子及び第ＩＸ因子の欠損によって引き起こされる。血友病Ａ及びＢにおける出血は、トロンビンの不十分な産生から生じる（Ｐｅｙｖａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１６）３８８（１００４０）：１８７－９７）。有効な処置を行わなければ、血友病を有する患者は再発性の出血を経験し、これは、慢性の関節血症（ｈｅｍａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）及び著しい痛みに起因する重度の障害に至り、生命を脅かすことがある（Ｐｉｐｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ（２００７）１３ Ｓｕｐｐｌ ４：１－１６）。
【0004】
処置の進歩にもかかわらず、全ての血友病集団について、まだ満たされていない大きなニーズ及び管理上の課題が引き続き存在している。第ＶＩＩＩ因子又は第ＩＸ因子による補充療法に基づく予防は、血友病管理の基礎であると考えられるが、これには著しい制限がある。例えば、予防のための因子補充の注射は負担が大きく、実際的でなく、多くの場合、１週間に複数回の静脈内注入を必要とする（上記Ｐｅｙｖａｎｄｉ；Ｌｊｕｎｇ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．（２０１５）１６９（６）：７７７－８６；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ（２０１３）１９（１）：ｅ１－４７；Ｂａｕｅｒ，Ａｍ Ｊ Ｍａｎａｇ Ｃａｒｅ（２０１５）２１（６ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１１２－２２；Ｍａｎｎｕｃｃｉ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｈｉｎｉ，Ｂｌｏｏｄ Ｔｒａｎｓｆｕｓ．（２０１３）１１（Ｓｕｐｐｌ ４）：ｓ７７－８１）。また因子補充は、静脈アクセスの難しさ及び感染のリスクによっても制限される（Ｂａｌｋａｒａｎｓｉｎｇｈ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｈｅｍａｔｏｌ．（２０１８）９（２）：４９－６１；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｖ．（２０１１）２５（１）：１１－５）。また因子補充の供給における制限は、世界中の血友病集団の大部分が最初の事例で予防処置にアクセスされないことにもつながる（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ，Ｗ．Ｆ．Ｏ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｙ．２０２０）。
【0005】
加えて、因子補充製品による処置は、阻害性同種抗体の発生をもたらし、因子処置を無効にし得る（Ｍｏｒｆｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ （２００７）１３（５）：６０６－１２）。通常小児期に生じるこれらのインヒビターは処置選択肢を制限し、血友病の予後を劇的に悪化させる。さらに、持続性インヒビターを保有する患者は、インヒビターを保有しない患者と比較して、通常、生活の質がより低く、関節疾患がより多く、手術リスクがより高く、そして血友病関連の出血性合併症による死亡リスクがより高いことを含めて死亡率がより高い（上記Ｍｏｒｆｉｎｉ；Ｏｌａｄａｐｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．（２０１８）１３（１）：１９８）。持続性インヒビターを保有する個人のための現在の処置戦略には、免疫寛容誘導（ＩＴＩ）、並びに活性型プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）及び組換え活性型第ＶＩＩ因子（ｒＦＶＩＩａ）などのバイパス剤（ＢＰＡ）による予防が含まれる（Ｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．（２０１２）８８（５）：３７１－７９；Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．（２０１３）１６０（２）：１５３－７０；Ｋｅｍｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１４）１２４（２３）：３３６５－７２；Ａｓｔｅｒｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ（２００７）１３（１）：３８－４５；Ｅｉｃｈｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．（２００９）３９（８）：７０７－１３）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
血友病を有する患者のために、再発性の出血を予防し、全体的な生活の質を改善する治療及び処置方法を開発するという、まだ満たされていない差し迫ったニーズが残っている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本開示は、血友病患者を処置するための方法及び組成物を提供する。一態様では、本開示は、血友病患者（例えば、１２歳以上の成人又は青年患者）において患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を改善する方法であって、それを必要とする血友病患者に治療有効量のフィツシランを皮下投与することを含む方法を提供しており、任意選択的に、患者は、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢ患者であり、任意選択的に、ＰＲＯは、１つ又は複数の生活の質（ＱｏＬ）ドメインにおいて改善される。さらなる態様では、本開示は、血友病患者（例えば、１２歳以上の成人又は青年患者）において生活の質（ＱｏＬ）を改善する方法であって、それを必要とする血友病患者にフィツシランを皮下投与することを含む方法を提供しており、ＱｏＬは、１つ又は複数のＱｏＬドメインにおいて改善され、任意選択的に、患者は、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢ患者である。いくつかの実施形態では、フィツシランは、１用量当たり約１０～約９０ｍｇで投与される。
【0008】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＱｏＬドメインは、ＱｏＬ質問票のドメインである。さらなる実施形態では、ＱｏＬ質問票は、成人のための血友病の生活の質質問票（Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ）である。特定の実施形態では、投与は、Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬの総スコア、スポーツ及びレジャードメインスコア、並びに身体的健康ドメインスコアの１つ又は複数における７以上の単位（任意選択的に、８以上、９以上、又は１０以上の単位）の減少によって示される臨床的に意味のある改善をもたらす。
【0009】
いくつかの実施形態では、ＱｏＬ質問票は、子供及び青年のための血友病の生活の質質問票（Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬ）である。特定の実施形態では、投与は、Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬの総スコアにおける７以上の単位（任意選択的に、８以上、９以上、又は１０以上の単位）の減少によって示される臨床的に意味のある改善をもたらす。
【0010】
いくつかの実施形態では、ＱｏＬ質問票は、血友病活動リスト（ＨＡＬ）である。特定の実施形態では、投与は、ＨＡＬの総スコアにおける７以上の単位（任意選択的に、８以上、９以上、又は１０以上の単位）の増加によって示される改善をもたらす。
【0011】
いくつかの実施形態では、ＱｏＬ質問票は、小児血友病活動リスト（ｐｅｄＨＡＬ）である。特定の実施形態では、投与は、ｐｅｄＨＡＬの総スコアにおける７以上の単位（任意選択的に、８以上、９以上、又は１０以上の単位）の増加によって示される改善をもたらす。
【0012】
いくつかの実施形態では、ＱｏＬ質問票は、薬物療法に対する治療満足度質問票バージョン９（ＴＳＱＭ－９）である。特定の実施形態では、投与は、ＴＳＱＭ－９の有効性、満足度、及び利便性ドメインスコアの１つ又は複数における７以上の単位（任意選択的に、８以上、９以上、又は１０以上の単位）の増加によって示される改善をもたらす。
【0013】
いくつかの実施形態では、ＱｏＬ質問票は、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－ディメンション（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）である。特定の実施形態では、投与は、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌの総スコアにおける０．０２以上の単位（任意選択的に、０．０３以上、０．０４以上、又は０．０５以上の単位）の増加、或いはＥＱ－５Ｄ－５Ｌの視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアにおける５以上の単位（任意選択的に、６以上、７以上、又は８以上の単位）の増加によって示される改善をもたらす。
【0014】
いくつかの実施形態では、患者は血友病Ａを有し、さらなる実施形態では、血友病Ａ患者は、第ＶＩＩＩ因子又はバイパス剤（ＢＰＡ）による処置を受けている。いくつかの実施形態では、患者は血友病Ｂを有し、さらなる実施形態では、血友病Ｂ患者は、第ＩＸ因子又はＢＰＡによる処置を受けている。
【0015】
いくつかの実施形態では、患者はインヒビターを保有しており、任意選択的に、インヒビターのレベルは、ベセスダインヒビターアッセイで決定したときに０．６ＢＵ／ｍＬを超える。特定の実施形態では、ＢＰＡは、活性型プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）及び／又は組換え活性型第ＶＩＩ因子（ｒＦＶＩＩａ）である。他の実施形態では、患者はインヒビターを保有していない。
【0016】
いくつかの実施形態では、本方法は、複数用量のフィツシランを、１用量当たり約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約８０ｍｇで患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、フィツシランは、約４週間に１回若しくは約１か月に１回、又は約８週間に１回若しくは約２か月に１回、患者に投与される。いくつかの実施形態では、フィツシランは、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中に約１～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度、任意選択的に、約６．２５、１２．５、又は１００ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される。
【0017】
別の態様では、本開示は、本明細書中の処置方法において使用するためのフィツシランを提供する。さらに別の態様では、本開示は、本明細書中の処置方法において使用するための製品を提供する。いくつかの実施形態では、製品は、約０．８ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約８０ｍｇのフィツシラン、約０．５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約５０ｍｇのフィツシラン、約０．２ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約２０ｍｇのフィツシラン、又は約０．１ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約１０ｍｇのフィツシランを含有する使い捨ての容器である。特定の実施形態では、製品は、約０．８ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約８０ｍｇのフィツシラン、約０．５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約５０ｍｇのフィツシラン、約０．２ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約２０ｍｇのフィツシラン、又は約０．１ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７）中の約１０ｍｇのフィツシランを含有する使い捨ての充填済みシリンジである。さらに別の態様では、本開示は、本明細書中の処置方法において血友病Ａ又はＢを処置するための薬剤を製造するためのフィツシランの使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1-1】フィツシラン（ナトリウム形態）の拡張構造式、化学式、及び分子質量を示す。
【図2】インヒビター保有患者の研究のための設計を示す図である。略語は以下の通りである：ＢＰＡ、バイパス剤；ＨＡ、血友病Ａ型；ＨＢ、血友病Ｂ型；Ｒ、無作為化。オンデマンド群では、患者は、地域の標準的な診療所ごとに医師によって日常的に処方されるオンデマンド因子濃縮製剤によって処置される。
【図4】インヒビター保有血友病Ａ及びＢ患者におけるフィツシランの第３相臨床試験に登録された患者の参加者内訳を示す図である。
【図5】患者の終了インタビューに従って決定された血友病処置の重要な態様を示す棒グラフである。
【図6】患者の終了インタビューに従って、フィツシラン予防処置による改善を示す棒グラフである。
【図7】フィツシランで処置されたインヒビター保有患者における平均アンチトロンビンレベルを示す線グラフである。
【図8】フィツシランで処置されたインヒビター保有患者におけるトロンビン産生を示す線グラフである。
【図9】フィツシランで処置されたインヒビター非保有患者における平均アンチトロンビンレベルを示す線グラフである。
【図10】フィツシランで処置されたインヒビター非保有患者におけるトロンビン産生を示す線グラフである。
【図11】フィツシランで処置されたインヒビター保有患者（ＡＴＬＡＳ－ＩＮＨ）及び非保有患者（ＡＴＬＡＳ－Ａ／Ｂ）におけるピークトロンビン産生の平均変化を示す。
【図12】フィツシランで処置された患者について観察されたＡＢＲの中央値を示す。
【図13】フィツシラン有効期間中の出血がゼロ回、又は３回以下である患者の割合を示す棒グラフである。
【図14-1】フィツシラン有効期間中の患者による因子及びＢＰＡの平均消費量を示す。
【図15】フィツシラン有効期間中に因子又はＢＰＡを使用しない患者の割合を示す。
【図16-1】フィツシラン有効期間内に処置された出血及びＢＰＡ／因子注射の総数を示す。
【図17】患者におけるＢＰＡ及び因子の平均年間注射率を示す。
【図18】フィツシラン有効期間中の１回の出血当たりの投与されたＢＰＡ及び補充因子の体重調整用量を示す。
【図19-1】有効期間内の出血事象を示す棒グラフを示す。パネルＡは、負の二項モデルによって推定される処置出血の年間出血率を示し、パネルＢは、処置出血の年間出血率の中央値を示す。略語は以下の通りである：ＡＢＲ、年間出血率；ＢＰＡ、バイパス剤；ＣＩ、信頼区間；ＩＱＲ、四分位範囲。
【図20】ベースライン因子による負の二項モデル（ＩＴＴ Ｓｅｔ）を用いたオントリートメント・ストラテジー（ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｙ）に基づいた、有効期間内の処置出血の推定年間出血率のフォレストプロットである。血友病Ｂサブグループでは、サンプルサイズが限られているため、負の二項モデルの収束は疑わしい。有効期間は、２９日目から、２４６日目又は出血フォローアップ最終日のいずれか早い方の日までである。解析はオントリートメント・ストラテジーに基づき、併発事象期間中の任意の出血事象を除外した。略語は以下の通りである：ＢＰＡ、バイパス剤；ＩＴＴ、治療企図（ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ）；ＮＡ、該当なし；ＲＲ、率比。
【図21】Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬの総スコア及び身体的健康ドメイン変換スコア（副次的評価項目）におけるベースラインから治験終了までの改善を示す棒グラフである。臨床的に意味のある改善は、総スコアについては７ポイントの減少であり、身体的健康ドメインスコアについては１０ポイントの減少であると定義した。共分散解析モデルには、固定効果として処置群及び治験前６か月間の出血回数の無作為化層（１０以下、１０超）、共変数としてベースラインスコアを含めた。Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬスコア範囲０～１００；より低いスコア＝改善されたＨＲＱｏＬ。略語は以下の通りである：ＢＰＡ、バイパス剤；ＣＩ、信頼区間；Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ、成人のための血友病の生活の質質問票；ＨＲＱｏＬ、健康関連の生活の質；ＬＳ、最小二乗平均）。
【図22-1】ベースラインと比較したアンチトロンビンレベル（パネルＡ）、及びベースラインと比較したピークトロンビン産生（パネルＢ）の平均（±ＳＥ）変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本開示は、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ（先天性第ＶＩＩＩ因子欠損症）又は血友病Ｂ（先天性第ＩＸ因子欠損症）などの血友病を有する患者において、出血エピソードを防止するか又はその頻度を低減するための日常的な予防のためにフィツシランを使用する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、患者は、１２歳以上の成人又は青年である。これらの方法は、血友病患者の生活の質を高める。特定の実施形態では、本方法は、患者の生活の質スコア、例えば、健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）、身体活動、並びに治療満足度及び健康有用性などに関連するスコアを改善する。
【0020】
インヒビターを保有する血友病Ａ又はＢ患者は、その患者が以前に受けたことがある因子（例えば、血友病Ａ患者の場合は第ＶＩＩＩ因子、又は血友病Ｂ患者の場合第ＩＸ因子）に対して、同種抗体が発現された患者を指す。インヒビターを保有する血友病Ａ又はＢ患者は、凝固因子補充療法に不応性になり得る。インヒビターを保有しない患者は、このような同種抗体を有していない患者を指す。本処置方法は、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ患者、及びインヒビター保有又は非保有の血友病Ｂ患者にとって有益である。
【0021】
Ｉ．フィツシラン医薬組成物
血友病はトロンビン産生の重度の欠損をもたらし、さらに、血友病の重症度は、トロンビンの産生不能と相関する。理論により拘束されるものではないが、フィツシラン媒介性のアンチトロンビン（ＡＴ）レベルの低下は、血友病患者において、トロンビン産生を増加させ、したがって止血を改善し得ると考えられる。アンチトロンビンは、ＳＥＲＰＩＮＣ１遺伝子によってコードされる。
血友病はトロンビン産生の重度の欠損をもたらし、さらに、血友病の重症度は、トロンビンの産生不能と相関する。理論により拘束されるものではないが、フィツシラン媒介性のアンチトロンビン（ＡＴ）レベルの低下は、血友病患者において、トロンビン産生を増加させ、したがって止血を改善し得ると考えられる。アンチトロンビンは、ＳＥＲＰＩＮＣ１遺伝子によってコードされる。
【0022】
フィツシラン（その構造は、本明細書に記載される）は、合成的に化学修飾された二本鎖の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）オリゴヌクレオチドであり、これは、肝臓中のＡＴ３ ｍＲＮＡを標的とする３アンテナ型のＮ－アセチル－ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）リガンドに共有結合し、それにより、アンチトロンビンの合成を抑制する。フィツシランの各鎖中のヌクレオシドは、３’－５’ホスホジエステル又はホスホロチオエート結合のいずれかによって結合し、したがって、オリゴヌクレオチドの糖－リン酸骨格を形成する。
【0023】
フィツシランのセンス鎖及びアンチセンス鎖はそれぞれ、２１個及び２３個のヌクレオチドを含有する。センス鎖の３’末端は、ホスホジエステル結合を介して、ＧａｌＮＡｃ含有部分（Ｌ９６とも呼ばれる）に結合される。センス鎖は、その５’末端に２つの連続するホスホロチオエート結合を含有する。アンチセンス鎖は、３’末端に２つ及び５’末端に２つの４つのホスホロチオエート結合を含有する。センス鎖の２１個のヌクレオチドは、アンチセンス鎖の相補的な２１個のヌクレオチドとハイブリダイズし、したがって、２１個のヌクレオチド塩基対と、アンチセンス鎖の３’末端の２塩基のオーバーハングとを形成する。米国特許第９，１２７，２７４号明細書、米国特許第１１，０９１，７５９号明細書、及び国際公開第２０１９／０１４１８７号パンフレットも参照されたい。
【0024】
フィツシランの２本のヌクレオチド鎖は以下に示される：
センス鎖：５’Ｇｆ－ｐｓ－Ｇｍ－ｐｓ－Ｕｆ－Ｕｍ－Ａｆ－Ａｍ－Ｃｆ－Ａｍ－Ｃｆ－Ｃｆ－Ａｆ－Ｕｍ－Ｕｆ－Ｕｍ－Ａｆ－Ｃｍ－Ｕｆ－Ｕｍ－Ｃｆ－Ａｍ－Ａｆ－Ｌ９６ ３’（配列番号１）、及び
アンチセンス鎖：５’Ｕｍ－ｐｓ－Ｕｆ－ｐｓ－Ｇｍ－Ａｆ－Ａｍ－Ｇｆ－Ｕｍ－Ａｆ－Ａｍ－Ａｆ－Ｕｍ－Ｇｍ－Ｇｍ－Ｕｆ－Ｇｍ－Ｕｆ－Ｕｍ－Ａｆ－Ａｍ－Ｃｆ－Ｃｍ－ｐｓ－Ａｍ－ｐｓ－Ｇｍ ３’（配列番号２）
（式中、
Ａｆ＝２’－フルオロアデノシン（すなわち、２’－デオキシ－２’－フルオロアデノシン）
Ｃｆ＝２’－フルオロシチジン（すなわち、２’－デオキシ－２’－フルオロシチジン）
Ｇｆ＝２’－フルオログアノシン（すなわち、２’－デオキシ－２’－フルオログアノシン）
Ｕｆ＝２’－フルオロウリジン（すなわち、２’－デオキシ－２’－フルオロウリジン）
Ａｍ＝２’－Ｏ－メチルアデノシン
Ｃｍ＝２’－Ｏ－メチルシチジン
Ｇｍ＝２’－Ｏ－メチルグアノシン
Ｕｍ＝２’－Ｏ－メチルウリジン
「－」（ハイフン）＝３’－５’ホスホジエステル結合ナトリウム塩
「－ｐｓ－」＝３’－５’ホスホロチオエート結合ナトリウム塩
及びＬ９６は、以下の式：
を有する）。
センス鎖：５’Ｇｆ－ｐｓ－Ｇｍ－ｐｓ－Ｕｆ－Ｕｍ－Ａｆ－Ａｍ－Ｃｆ－Ａｍ－Ｃｆ－Ｃｆ－Ａｆ－Ｕｍ－Ｕｆ－Ｕｍ－Ａｆ－Ｃｍ－Ｕｆ－Ｕｍ－Ｃｆ－Ａｍ－Ａｆ－Ｌ９６ ３’（配列番号１）、及び
アンチセンス鎖：５’Ｕｍ－ｐｓ－Ｕｆ－ｐｓ－Ｇｍ－Ａｆ－Ａｍ－Ｇｆ－Ｕｍ－Ａｆ－Ａｍ－Ａｆ－Ｕｍ－Ｇｍ－Ｇｍ－Ｕｆ－Ｇｍ－Ｕｆ－Ｕｍ－Ａｆ－Ａｍ－Ｃｆ－Ｃｍ－ｐｓ－Ａｍ－ｐｓ－Ｇｍ ３’（配列番号２）
（式中、
Ａｆ＝２’－フルオロアデノシン（すなわち、２’－デオキシ－２’－フルオロアデノシン）
Ｃｆ＝２’－フルオロシチジン（すなわち、２’－デオキシ－２’－フルオロシチジン）
Ｇｆ＝２’－フルオログアノシン（すなわち、２’－デオキシ－２’－フルオログアノシン）
Ｕｆ＝２’－フルオロウリジン（すなわち、２’－デオキシ－２’－フルオロウリジン）
Ａｍ＝２’－Ｏ－メチルアデノシン
Ｃｍ＝２’－Ｏ－メチルシチジン
Ｇｍ＝２’－Ｏ－メチルグアノシン
Ｕｍ＝２’－Ｏ－メチルウリジン
「－」（ハイフン）＝３’－５’ホスホジエステル結合ナトリウム塩
「－ｐｓ－」＝３’－５’ホスホロチオエート結合ナトリウム塩
及びＬ９６は、以下の式：
【化1】
を有する）。
【0025】
フィツシラン（ナトリウム形態）の拡張構造式、分子式、及び分子量は、図１に示される。
【0026】
またフィツシランの構造は、以下の図：
（式中、ＸはＯである）
を用いて記載することもできる。
【化2】
（式中、ＸはＯである）
を用いて記載することもできる。
【0027】
本処置方法において使用するために、フィツシランは、フィツシランと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物で提供されてもよい。特定の実施形態では、フィツシランは、ナトリウム塩の形態である。
【0028】
いくつかの実施形態では、フィツシランは、約１～約２００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約５０～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約８０～約１１０ｍｇ／ｍＬ、約９０～約１１０ｍｇ／ｍＬ、約５～約２５ｍｇ／ｍＬ、約７．５～約２０ｍｇ／ｍＬ、又は約１０～約１５ｍｇ／ｍＬ）の濃度の水溶液で提供される。本明細書で使用される場合、記載された範囲及び値の中間の値も、本開示の一部であることが意図される。加えて、記載された値のいずれかの組合せを上限及び／又は下限として使用する値の範囲が含まれることが意図される。さらなる実施形態では、医薬組成物は、約６．２５、約１２．５、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、又は約２００ｍｇ／ｍＬの濃度のフィツシランを含む。
【0029】
他に記載されない限り、フィツシランがそのナトリウム形態（水溶液中）で患者に皮下注射されるとしても、本開示で記載されるフィツシラン重量は、フィツシラン遊離酸（活性部分）の重量である。例えば、１００ｍｇ／ｍＬのフィツシランは、１ｍＬ当たり１００ｍｇのフィツシラン遊離酸（１０６ｍｇのフィツシランナトリウム原薬に相当）を意味する。
【0030】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リン酸緩衝食塩水中のフィツシランを含む。溶液中のリン酸濃度は、６．０～８．０のｐＨで、約１～約１０ｍＭ（例えば、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、又は約９ｍＭ）であり得る。本明細書中の医薬組成物は、ＥＤＴＡなどの保存剤を含み得る。或いは、医薬組成物は保存剤を含まない。特定の実施形態では、フィツシラン医薬組成物は保存剤を含まず、５ｍＭのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液１ｍＬ当たり約１００ｍｇのフィツシランを含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。ＰＢＳ溶液は、塩化ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム（七水和物）、及び一塩基性リン酸ナトリウム（一水和物）から構成される。水酸化ナトリウム溶液及び希リン酸は、組成物のｐＨを７．０に調整するために使用され得る。
【0031】
医薬組成物は、容器（例えば、バイアル又はシリンジ）において提供され得る。容器は、単回又は複数回用量を含有し得る。いくつかの実施形態では、容器は、使い捨ての容器（例えば、使い捨てのアンプル又は使い捨てのシリンジ、例えば、使い捨ての充填済みシリンジ）であり、各容器は、約１０～約１００ｍｇのフィツシラン（例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約８０ｍｇ）を含有する。フィツシランは、容器において固体形態で提供され、使用前に水溶液（例えば、ＰＢＳ）中で再構成されてもよく、再構成された溶液は、約１～約１５０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約６．２５ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬ）のフィツシランを含有する。いくつかの実施形態では、フィツシランは、使い捨てのガラスバイアル又は使い捨ての充填済みシリンジ（例えば、安全システムを有するもの）において、ナトリウム塩形態で提供される。さらなる実施形態では、各バイアル又はシリンジは、５ｍＭのリン酸緩衝食塩水溶液（ｐＨ７．０）約０．８ｍＬ中の約８０ｍｇのフィツシラン（又は約０．５ｍＬ中の約５０ｍｇのフィツシラン、約０．２ｍＬ中の約２０ｍｇのフィツシラン、若しくは約０．１ｍＬ中の約１０ｍｇのフィツシラン）を含有し、溶液は、皮下注射によって患者に投与される。溶液は２～３０℃（例えば、２～８℃）で貯蔵することができる。
【0032】
特定の実施形態では、皮下注射用のフィツシラン組成物は、０．６４ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、４．３６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、及び８４ｍＭのＮａＣｌを含むｐＨ７．０の５ｍＭのリン酸緩衝食塩水中のフィツシランを含有する。特定の実施形態では、皮下注射用のフィツシラン溶液の組成は、以下の表１Ａに示される。
【0033】
【表1】
【0034】
特定の実施形態では、皮下注射用のフィツシラン溶液の組成は、以下の表１Ｂに示される。
【0035】
【表2】
【0036】
本明細書に記載のフィツシラン投薬重量は、フィツシラン遊離酸（活性部分）の重量を指すが、本明細書におけるフィツシランの患者への投与は、薬学的に適切な水溶液（例えば、生理的ｐＨのリン酸緩衝食塩水）中で提供されるフィツシランナトリウム（原薬）の投与を指す。
【0037】
ＩＩ．フィツシランの治療的使用
フィツシランは、アンチトロンビン（ＡＴ）の肝産生を抑制することができる。抗凝固剤としてのその役割において、ＡＴは、トロンビン産生を直接標的とすることによって、又は複合体を形成していないＦＸａを不活性化し、次にトロンビン産生を低下させることによって、止血を調節する（Ｑｕｉｎｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２００４）３６（３）：３８６－９）。フィツシランは、止血に障害のある人を処置するために使用され得る。
フィツシランは、アンチトロンビン（ＡＴ）の肝産生を抑制することができる。抗凝固剤としてのその役割において、ＡＴは、トロンビン産生を直接標的とすることによって、又は複合体を形成していないＦＸａを不活性化し、次にトロンビン産生を低下させることによって、止血を調節する（Ｑｕｉｎｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２００４）３６（３）：３８６－９）。フィツシランは、止血に障害のある人を処置するために使用され得る。
【0038】
例えば、フィツシランは、出血エピソードを防止するか又はその頻度を低減するための日常的な予防のために、患者においてインヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢを処置するのに使用することができる。特定の実施形態では、フィツシランは、成人及び青年患者（１２歳以上）において、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢ（それぞれ、先天性第ＶＩＩＩ因子又は第ＩＸ因子欠損症）を処置するために使用される。
【0039】
本方法は、それを必要とする血友病患者（例えば、血友病Ａ又はＢ患者）に、治療有効量のフィツシランを投与することを含む。「治療有効量」は、患者が所望の臨床評価項目を達成するのを助けるフィツシランの量を指す。所望の臨床評価項目は、例えば、年間出血率（ＡＢＲ）の低下（例えば、１０超、２０超、３０超、４０超、５０超、６０超、７０超、８０超、９０超、又は１００％）であり得る。所望の臨床評価項目は、患者のアンチトロンビンレベルの正常レベル（例えば、約６４～２１０ｎＭ）への低下、年間出血率（ＡＢＲ）の低下、自然出血率の低下、及び患者の生活の質（ＱｏＬ）の改善であり得る。
【0040】
また所望の臨床評価項目は、以下にさらに記載されるように、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の改善でもあり得る。いくつかの実施形態では、処置の有効性は、有効で信頼性の高いＰＲＯ手法に基づいて患者により評価される、疾患の兆候及び症状又は重症度の低下によって測定することができる。例えば、適切なスケールを用いて測定される疾患の兆候及び症状又は重症度の低下をもたらす任意の正の効果は、本明細書に記載される医薬組成物を使用する適切な処置を表す。
【0041】
血友病は、その関連の症状、機能的制限及び処置の負担を通して、患者の健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）に直接影響を及ぼす。ＨＲＱｏＬの改善は、血友病の疾患管理の重要な態様である。本方法は、十分に設計された詳細な検証された質問票により決定される、患者のＨＲＱｏＬを改善する。例えば、成人患者（１７歳以上、例えば１８歳以上）におけるＨＲＱｏＬは、質問票Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－ディメンション（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）（ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐ，Ｈｅａｌｔｈ Ｐｏｌｉｃｙ（１９９０）１６（３）：１９９－２０８）、血友病活動リスト（ＨＡＬ）、及び薬物療法に対する治療満足度質問票（ＴＳＱＭ－９）によって測定することができる。青年患者（１２歳以上～１７歳まで）におけるＨＲＱｏＬは、例えば、ティーンエージャーのための血友病の生活の質質問票（Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬ）（例えば、Ｂｕｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｌｕｅ Ｈｅａｌｔｈ．（２００９）１２（５）：８０８－２０；及びＲｅｍｏｒ，Ｉｎｔ Ｊ Ｂｅｈａｖ Ｍｅｄ．（２０１３）２０（４）：６０９－１７を参照）、及び小児の血友病活動リスト（ｐｅｄＨＡＬ）によって測定することができる。
【0042】
いくつかの実施形態では、本処置は、ＱｏＬドメイン（例えば、血友病に特異的なＱｏＬドメイン）の１つ又は複数において、患者の生活の質を改善する。これらのＱｏＬドメインには、例えば、身体的健康、感情、自己観（Ｖｉｅｗ ｏｆ Ｓｅｌｆ）、スポーツ及びレジャー、仕事及び学校、血友病への対処、処置、将来、家族計画、及び／又はパートナーシップ及びセクシュアリティに関するドメインが含まれる。これらのドメインにおける改善は、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）によって評価され、質問票によって補助され得る。例えば、これらのドメインにおける改善は、患者によってその医師に報告され得る、及び／又はＱｏＬ質問票によってスコア化され得る。
【0043】
ＰＲＯ手法は、例えば、成人のための血友病の生活の質質問票（「Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ」；ｖｏｎ Ｍａｃｋｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ（２００５）９０（ｓ２）：１１５－６，Ａｂｓｔｒａｃｔ ０２９０；Ｗｙｒｗｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ（２０１５）２１（５）：５７８－８４）であり得る。特定の実施形態では、成人患者のＨＲＱｏＬは、Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬのスコアによって測定される。例えば、ｖｏｎ Ｍａｃｋｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｌｕｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ．（２００５）８（６）：Ａ１２７；ｖｏｎ Ｍａｃｋｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ．（２００５）３（Ｓｕｐ１）：Ｐ０８１３；ｖｏｎ Ｍａｃｋｅｎｓｅｎ ａｎｄ Ｇｒｉｎｇｅｒｉ，“Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ｉｎ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ”Ｉｎ：Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｂｕｒｄｅｎｓ ａｎｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ．Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ；２００９，ｐｐ．１９１０－１；及びＢｕｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｌｕｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ．（２００９）１２（５）：８０８－２０；上記Ｗｙｒｗｉｃｈを参照されたい。Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ質問票には、身体的健康（５項目）、感情（４項目）、自己観（５項目）、スポーツ及びレジャー（５項目）、仕事及び学校（４項目）、血友病への対処（３項目）、処置（８項目）、将来（５項目）、家族計画（４項目）、並びにパートナーシップ及びセクシュアリティ（３項目）を含む、１０のドメインに寄与する４６項目が含まれる。
【0044】
全てのＨａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ項目は、５ポイント頻度スケール（１＝なし、２＝まれ、３＝時々、４＝しばしば、及び５＝常に）に基づいて測定される。その質問が参加者に適用されない場合、「スポーツ＆レジャー」、「仕事＆学校」及び「家族計画」のドメインについては「該当なし」の応答選択肢も可能である。また「総スコア」は、Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ質問票の１０のドメイン全ての平均を表すために使用される。Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬドメインスコア及び総スコアは、０～１００のスケールに変換され（手法に特異的なスコアリングシステムを使用）、スコアが高いほど、機能障害が大きいことを表す。対応するベースラインスコア（評価される処置前のスコア）に対するスコアの減少は、患者の生活の質の改善を示す。
【0045】
本フィツシラン治療は、Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬドメイン（例えば、身体的健康、感情、自己観、スポーツ及びレジャー、仕事及び学校、血友病への対処、処置、将来、家族計画、及び／又はパートナーシップ及びセクシュアリティ）の少なくとも１つからのスコアをベースラインから改善し、及び／又はＨａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ総スコアをベースラインから改善する。特に、本方法は、Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬの身体的健康スコア及び／又は総スコアで決定される、患者により報告される血友病関連症状（例えば、痛みを伴う腫脹及び関節痛）、及び身体機能（例えば、運動による痛み及び遠方への歩行困難）の改善（例えば、軽減及び消失）を含む、血友病患者の生活の質を改善し得る。臨床的に意味のある生活の質の改善には、例えば、総スコアの約７ポイント以上の減少、スポーツ及びレジャードメインスコアの約１０ポイント以上の減少、及び／又は身体的健康ドメインスコアの約１０ポイント以上の減少が含まれる。上記のＷｙｒｗｉｃｈを参照されたい。いくつかの実施形態では、Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬの１０のドメインスコア（例えば、身体的健康ドメインスコア又は総スコア）の１つ又は複数は、１以上の単位（例えば、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、又は２０以上の単位）減少される。
【0046】
１７歳未満の患者の場合、特に年齢群ＩＩ／ＩＩＩ（８～１６歳）の子供及び青年に対して使用される、Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬの短縮版であるＨａｅｍｏ－ＱｏＬを使用して、ＰＲＯを測定することができる。Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬ調査は、身体的健康、感情、自己観、血友病への対処、処置、家族、友人、他、及びスポーツを含む９つのドメインを有する。また「総スコア」は、ＨａｅｍｏーＱｏＬ質問票の９つのドメイン全ての平均を表すために使用される。Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬ手法のスコアリングは、Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ手法について上で記載されたのと同じ方法に従う。いくつかの実施形態では、Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬの９つのドメインスコア（例えば、身体的健康ドメインスコア又は総スコア）の１つ又は複数は、１以上の単位（例えば、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、又は２０以上の単位）減少される。
【0047】
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、ＱｏＬアウトカムの尺度として使用するための標準化された疾患汎用的な（ｄｉｓｅａｓｅ－ｇｅｎｅｒｉｃ）手法である。これは、５つのディメンション（可動性、セルフケア、日常活動、痛み／不快感、及び不安／うつ状態、並びに視覚的アナログ尺度）に関する質問票からなる。質問票のスコアリングは、５段階の障害（なし、軽度、中程度、重度、又は極度）に基づく。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ手法はさらに、独立した視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を含み、ＶＡＳのスコアリングは、０（想像できる最悪の健康状態）から１００（想像できる最良の健康状態）までの範囲である。スコアが高いほど、健康状態がより良好であることを示す。例えば、Ｈｅｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ（２０１１）２０（１０）：１７２７－３６も参照されたい。
【0048】
本フィツシラン療法は、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌディメンション（例えば、可動性、セルフケア、日常活動、痛み／不快感、及び不安／うつ状態）の少なくとも１つからのスコアをベースラインから改善する。いくつかの実施形態では、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌにおける５つのディメンションスコア又は総スコアの１つ又は複数は、０．０１以上の単位（例えば、０．０２以上、０．０３以上、０．０４以上、０．０５以上、０．０６以上、０．０７以上、０．０８以上、０．９以上、０．１０以上、０．１１以上、０．１２以上、０．１３以上、０．１４以上、０．１５以上、０．１６以上、０．１７以上、０．１８以上、０．１９以上、又は０．２０以上の単位）増加される。いくつかの実施形態では、ＶＡＳスコアは、１以上の単位（例えば、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、又は２０以上の単位）増加される。
【0049】
本方法は、薬物療法に対する治療満足度質問票（ＴＳＱＭ－９）を含む十分に設計された詳細な質問票により決定される、処置による患者満足度を改善する。ＴＳＱＭ－９は、薬物療法による患者満足度の一般的な尺度を提供する、検証された心理測定ツールである。例えば、Ａｔｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（２００４）２：１２及びＢｈａｒｍａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（２００９）７：３６も参照されたい。ＴＳＱＭ－９質問票には、有効性、利便性、及び全般的満足度を含む３つのドメインに寄与する９項目が含まれる。ＴＳＱＭ－９ドメインスコアは０～１００の範囲であり、スコアが高いほど、改善されたＨＲＱｏＬを示す。対応するベースラインスコア（評価される処置前のスコア）に対するスコアの増加は、処置による患者の満足度の改善を示す。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ及びＴＳＱＭ－９調査は、１８歳以上の患者に対して行われる。
【0050】
本フィツシラン治療は、ＴＳＱＭ－９ドメイン（すなわち、有効性、利便性、及び全般的満足度）の少なくとも１つからのスコアをベースラインから改善する。特に、本方法は、血友病患者の治療満足度を改善し得る。いくつかの実施形態では、ＴＳＱＭ－９における３つのドメインスコア（すなわち、有効性、利便性、及び満足度）の１つ又は複数は、１以上の単位（例えば、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、又は２０以上の単位）増加される。
【0051】
本方法は、血友病活動リスト（ＨＡＬ）及び小児の血友病活動リスト（ｐｅｄＨＡＬ）を含む十分に設計された詳細な質問票によって決定される、日常生活の活動を行う主観的な機能的能力を改善する。
【0052】
ＨＡＬは、１８歳以上の患者を評価するために使用され、ｐｅｄＨＡＬは、１８歳未満の患者を評価するために使用される。例えば、ｖａｎ Ｇｅｎｄｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ（２００６）１２（１）：３６－４６も参照されたい。ＨＡＬ質問票には、横になる／座る／ひざまずく／立つこと、脚の機能、腕の機能、交通機関の使用、セルフケア、家事、レジャー活動及びスポーツ、基本的な下肢活動、上肢活動、並びに複雑な下肢活動を含む１０のドメインに寄与する４２項目が含まれる。また「総スコア」は、ＨＡＬ質問票の１０のドメイン全ての平均を表すために使用される。ＨＡＬドメインスコアは０～１００の範囲であり、スコアが高いほど、自己認知される機能的能力が高いことを表す。対応するベースラインスコア（評価される処置前のスコア）に対するスコアの増加は、患者の自己認知される機能的能力の改善を示す。
【0053】
ｐｅｄＨＡＬ質問票には、横になる／座る／ひざまずく／立つこと、脚の機能、腕の機能、交通機関の使用、セルフケア、家事、並びにレジャー活動及びスポーツを含む７つのドメインに寄与する５３項目が含まれる。ｐｅｄＨＡＬ手法のスコアリングはＨＡＬ手法について上で記載されたのと同じ方法に従う。
【0054】
本フィツシラン治療は、ＨＡＬ又はｐｅｄＨＡＬドメイン（すなわち、横になる／座る／ひざまずく／立つこと、脚の機能、腕の機能、交通機関の使用、セルフケア、家事、レジャー活動及びスポーツ、基本的な下肢活動（ＨＡＬのみ）、上肢活動（ＨＡＬのみ）、並びに複雑な下肢活動（ＨＡＬのみ））の少なくとも１つからのスコアをベースラインから改善する。特に、本方法は、血友病患者の日常生活の活動を行うための主観的な機能的能力を改善し得る。いくつかの実施形態では、ＨＡＬ又はｐｅｄＨＡＬのドメインスコアの１つ又は複数は、１以上の単位（例えば、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、又は２０以上の単位）増加される。
【0055】
上記の質問票の全てについて、質問票は、１つ又は複数（例えば、２以上、３以上、４以上、５以上、又は６以上）の用量のフィツシランによる処置（例えば、約４週間に１回若しくは約１か月に１回、又は約８週間に１回若しくは約２か月に１回、約１０、約２０、約５０、又は約８０ｍｇで皮下投与される）の前及び処置後に得ることができる。例えば、質問票は、フィツシラン処置の開始後８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３５、３６、３７、又は３８週目に得ることができる。質問票は、フィツシラン処置開始の約２５３日（例えば、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、又は２５５日）後に得ることができる。
【0056】
いくつかの実施形態では、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢを有する患者は、約２か月ごと（又は約８週間ごと）に、１用量当たり約５０ｍｇの皮下用量のフィツシランで処置される。他の実施形態では、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢを有する患者は、ほぼ毎月（又は約４週間ごと）、約５０ｍｇの皮下用量のフィツシランで処置される。さらに他の実施形態では、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢを有する患者は、約２か月ごと（又は約８週間ごと）に、約８０ｍｇの皮下用量のフィツシランで処置される。さらに他の実施形態では、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢを有する患者は、ほぼ毎月（又は約４週間ごと）、約８０ｍｇの皮下用量のフィツシランで処置される。さらに他の実施形態では、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢを有する患者は、約２か月ごと（又は約８週間ごと）に、約２０ｍｇの皮下用量のフィツシランで処置される。さらに他の実施形態では、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢを有する患者は、ほぼ毎月（又は約４週間ごと）、約２０ｍｇの皮下用量のフィツシランで処置される。さらに他の実施形態では、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢを有する患者は、ほぼ毎月（又は約４週間ごと）、約１０ｍｇの皮下用量のフィツシランで処置される。
【0057】
ＩＩＩ．フィツシラン医薬組成物の投与
フィツシラン医薬組成物は、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、又は肝門静脈投与を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている任意の手段によって投与され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、１用量当たり約１０～約１００ｍｇ（例えば、約１０～約９０ｍｇ、約１０～約８０ｍｇ、約２０～約８０ｍｇ、約４０～約９０ｍｇ、約５０～約１００ｍｇ、約５０～約９０ｍｇ、約５０～約８５ｍｇ、又は約５０～約８０ｍｇ）の用量強度で皮下注射によって投与される。特定の実施形態では、フィツシランは、上記のＰＢＳ溶液中、１用量当たり約１０、約２０、約５０又は約８０ｍｇ（活性部分の重量）で皮下投与される。
フィツシラン医薬組成物は、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、又は肝門静脈投与を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている任意の手段によって投与され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、１用量当たり約１０～約１００ｍｇ（例えば、約１０～約９０ｍｇ、約１０～約８０ｍｇ、約２０～約８０ｍｇ、約４０～約９０ｍｇ、約５０～約１００ｍｇ、約５０～約９０ｍｇ、約５０～約８５ｍｇ、又は約５０～約８０ｍｇ）の用量強度で皮下注射によって投与される。特定の実施形態では、フィツシランは、上記のＰＢＳ溶液中、１用量当たり約１０、約２０、約５０又は約８０ｍｇ（活性部分の重量）で皮下投与される。
【0058】
複数のフィツシラン用量は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、若しくは約８週間、又は約１、約２、若しくは約３か月の間隔で対象に投与され得る。特定の実施形態では、固定用量のフィツシラン（例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約８０ｍｇの皮下注射）が血友病患者（例えば、任意選択的に１２歳以上であり、インヒビターが発現している又は発現していない血友病Ａ又は血友病Ｂ患者）に、約４週間に１回若しくは約１か月に１回、又は約８週間に１回若しくは１か月おきに約１回投与される。
【0059】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、他の医薬品及び／又は他の治療方法、例えば、出血性障害を処置するために現在使用されているものと共に投与することができる。例えば、特定の実施形態では、フィツシランは、血友病Ａ及び／又はＢを処置するのに有用な第２の薬剤と組み合わせて投与される。このような第２の薬剤の例は、新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）；ｒＦＶＩＩａ；ａＰＣＣ；組換え又は血漿由来のＦＶＩＩＩ又はＦＩＸ；ウイルス不活化ｖＷＦ含有ＦＶＩＩＩ濃縮製剤；ステロイド又は静注用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）及びシクロホスファミドと共に大量のＦＶＩＩＩ又はＦＩＸを含み得る減感作療法；抗線溶療法の有無に関わらず、免疫抑制及びＦＶＩＩＩ又はＦＩＸの注入と併用される血漿交換療法；免疫抑制療法（例えば、シクロホスファミド、プレドニゾン、及び／又は抗ＣＤ２０）の有無に関わらない免疫寛容誘導（ＩＴＩ）；デスモプレシン酢酸塩（ＤＤＡＶＰ）；アミノカプロン酸及びトラネキサム酸などの抗線溶剤；抗血友病剤；副腎皮質ステロイド；免疫抑制剤；及びエストロゲンである。フィツシラン組成物、並びに付加的な治療薬及び／又は処置は、同時に及び／又は同じ組み合わせで、例えば非経口的に投与されてもよく、或いは付加的な治療薬は、別々の組成物の一部として、又は別々の時間に、及び／又は当技術分野で知られているか若しくは本明細書に記載される別の方法によって投与することができる。
【0060】
ＩＶ．製品及びキット
また本発明は、本処置方法において使用するための医薬組成物を含むキットも提供する。このようなキットは、本発明の医薬組成物を含む１つ若しくは複数のバイアル又は１つ若しくは複数の充填済みシリンジと、使用説明書、例えば、治療有効量のフィツシランを投与するための説明書とを含む。キットは、任意選択的に、フィツシランを投与するための手段（例えば、注射デバイス）、又はＳＥＲＰＩＮＣ１の阻害を測定するための手段（例えば、ＳＥＲＰＩＮＣ１ ｍＲＮＡの阻害、ＳＥＲＰＩＮＣ１によってコードされるタンパク質の発現、及び／又はＳＥＲＰＩＮＣ１活性を測定するための手段）をさらに含み得る。ＳＥＲＰＩＮＣ１の阻害を測定するためのこのような手段は、例えば血漿サンプルなどの対象からのサンプルを得るための手段を含み得る。本発明のキットは、任意選択的に、治療有効量又は予防有効量を決定するための手段をさらに含み得る。
また本発明は、本処置方法において使用するための医薬組成物を含むキットも提供する。このようなキットは、本発明の医薬組成物を含む１つ若しくは複数のバイアル又は１つ若しくは複数の充填済みシリンジと、使用説明書、例えば、治療有効量のフィツシランを投与するための説明書とを含む。キットは、任意選択的に、フィツシランを投与するための手段（例えば、注射デバイス）、又はＳＥＲＰＩＮＣ１の阻害を測定するための手段（例えば、ＳＥＲＰＩＮＣ１ ｍＲＮＡの阻害、ＳＥＲＰＩＮＣ１によってコードされるタンパク質の発現、及び／又はＳＥＲＰＩＮＣ１活性を測定するための手段）をさらに含み得る。ＳＥＲＰＩＮＣ１の阻害を測定するためのこのような手段は、例えば血漿サンプルなどの対象からのサンプルを得るための手段を含み得る。本発明のキットは、任意選択的に、治療有効量又は予防有効量を決定するための手段をさらに含み得る。
【0061】
用語及び例示的な実施形態の付加的な定義は実施例において記載され、参照によって本明細書に組み込まれる。
【0062】
別途本明細書で定義されない限り、本開示に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。例示的な方法及び材料を下記で説明するが、本明細書で説明されるものと類似の又は均等な方法及び材料も本開示の実施又は試験で使用し得る。矛盾が生じた場合、定義を含めて本明細書が優先する。一般に、本明細書で説明されている血液学、医学、医薬及び製薬化学、並びに細胞生物学に関連して使用される命名法及びこれらの技術は、当技術分野で公知であり、且つ一般に使用されるものである。さらに、別途文脈上必要でない限り、単数形の用語は、複数を含むものとし、複数形の用語は、単数を含むものとする。本明細書で言及される全ての刊行物及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。多くの文献が本明細書に引用されているが、この引用は、これらの文献のいずれも当技術分野における共通の一般知識の部分を形成することの承認を構成しない。本明細書で使用される場合、「およそ」又は「約」という語は、目的の１つ又は複数の値に適用される場合、記載されている参照値に類似する値を指す。特定の実施形態では、この用語は、別途言及されない限り又は文脈から明らかでない限り、記載されている参照値のいずれかの方向で（より大きいか又はより小さい）１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％又はそれ未満内に入る値の範囲を指す。
【0063】
本開示によると、従属請求項における後方参照は、後方参照によって示される請求項のありとあらゆる組合せの直接的且つ明白な開示に対する簡略表記を意味する。さらに、本明細書の見出しは、組織化を容易にするために作成されており、特許請求される本発明の範囲をいかなる形であっても限定することは意図されない。
【0064】
本発明をよりよく理解するために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示のみを目的としており、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【0065】
実施例１：臨床研究設計及び集団
本実施例は、インヒビター保有又は非保有の重度の血友病Ａ又はＢを有する男性患者に皮下投与されるフィツシランの研究で使用される第３相臨床試験プロトコルを説明する。
本実施例は、インヒビター保有又は非保有の重度の血友病Ａ又はＢを有する男性患者に皮下投与されるフィツシランの研究で使用される第３相臨床試験プロトコルを説明する。
【0066】
研究評価
患者報告アウトカムを利用して、健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）、身体活動、並びに治療満足度及び健康有用性を評価した。Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬは、１７歳以上の患者に提供した。Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬ（年齢群ＩＩ／ＩＩＩ［８～１６歳］の子供及び青年用の短縮版）は、１７歳未満の患者に提供した。薬物療法に対する治療満足度質問票（ＴＳＱＭ）は、１８歳以上の患者において、処置による患者満足度を評価するために使用した。１８歳以上の患者ではＨＡＬが評価され、１８歳未満の患者ではｐｅｄＨＡＬが評価される。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、１８歳以上の患者におけるＱＯＬアウトカムの尺度として使用した。
患者報告アウトカムを利用して、健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）、身体活動、並びに治療満足度及び健康有用性を評価した。Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬは、１７歳以上の患者に提供した。Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬ（年齢群ＩＩ／ＩＩＩ［８～１６歳］の子供及び青年用の短縮版）は、１７歳未満の患者に提供した。薬物療法に対する治療満足度質問票（ＴＳＱＭ）は、１８歳以上の患者において、処置による患者満足度を評価するために使用した。１８歳以上の患者ではＨＡＬが評価され、１８歳未満の患者ではｐｅｄＨＡＬが評価される。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、１８歳以上の患者におけるＱＯＬアウトカムの尺度として使用した。
【0067】
研究設計
本明細書に記載される臨床試験は、予防的治療を受けていない、血友病Ａ又はＢ（ＦＶＩＩＩ又はＦＩＸに対する阻害性抗体を保有又は非保有）を有する１２歳以上の男性患者において、フィツシランの有効性及び安全性を評価するために設計された非盲検の第３相研究である。研究設計は、図２（インヒビター保有患者）及び図３（インヒビター非保有患者）に記載される。図４には、インヒビター保有血友病Ａ及びＢ患者におけるフィツシランの第３相臨床試験に登録された患者の参加者内訳が記載される。
本明細書に記載される臨床試験は、予防的治療を受けていない、血友病Ａ又はＢ（ＦＶＩＩＩ又はＦＩＸに対する阻害性抗体を保有又は非保有）を有する１２歳以上の男性患者において、フィツシランの有効性及び安全性を評価するために設計された非盲検の第３相研究である。研究設計は、図２（インヒビター保有患者）及び図３（インヒビター非保有患者）に記載される。図４には、インヒビター保有血友病Ａ及びＢ患者におけるフィツシランの第３相臨床試験に登録された患者の参加者内訳が記載される。
【0068】
適格患者を２：１比で以下の群に無作為化した：
ｉ．フィツシラン処置群：破綻出血（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）エピソードの処置のためのオンデマンドＢＰＡ又は因子濃縮製剤の使用と共に、予防としてのフィツシラン８０ｍｇの月１回の皮下投与、及び
ｉｉ．オンデマンド群：破綻出血エピソードの処置のためのＢＰＡ又は因子濃縮製剤のオンデマンド（ＯＤ）使用。
ｉ．フィツシラン処置群：破綻出血（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）エピソードの処置のためのオンデマンドＢＰＡ又は因子濃縮製剤の使用と共に、予防としてのフィツシラン８０ｍｇの月１回の皮下投与、及び
ｉｉ．オンデマンド群：破綻出血エピソードの処置のためのＢＰＡ又は因子濃縮製剤のオンデマンド（ＯＤ）使用。
【0069】
ＢＰＡ又は因子濃縮製剤のオンデマンド使用は、必要に応じた偶発性の出血エピソードのためのこれらの薬剤の使用として定義され、自然出血の予防を意図した定期的なレジメンではない。研究全体を通して、フィツシラン処置群の患者は、状況に応じて、破綻出血エピソードに対してＢＰＡ又は因子濃縮製剤によるオンデマンド処置を受けた。臨床試験において、因子濃縮製剤は、凝固因子濃縮製剤（ＣＦＣ）とも呼ばれる。
【0070】
全ての患者は合計９か月間処置され、フィツシラン処置群に無作為化された患者は、合計９回のフィツシランの皮下注射を受けた。フィツシランの完全なＰＤ効果は、最初の用量を受けてから約２８日後まで達成されないので、有効性は、研究の最後の８か月間（２９日目～９カ月目）に評価した。したがって、全フィツシラン処置期間は、開始期間（最初の用量を受けた後１日目～２８日目であり、この間、フィツシランのＡＴ低下能力は増加しているが、まだ治療レベルに到達していない）に、有効期間（２９日目以降であり、フィツシランのＡＴ低下能力が治療目標範囲に到達している）を加えた期間と定義された。
【0071】
研究集団
選択基準は以下の通りであった：
ｉ．１２歳以上の男性、
ｉｉ．処置前のＦＶＩＩＩレベルが１％未満であるか又はＦＩＸレベルが２％以下であることについて中央検査室での測定又は文書化された医療記録の証拠によって証明された、インヒビター保有又は非保有の重度の血友病Ａ又はＢ、及び
ｉｉｉ．処置直前の６か月以内に、ＢＰＡ又は因子濃縮製剤の処置を必要とする最低６回の出血エピソード。
選択基準は以下の通りであった：
ｉ．１２歳以上の男性、
ｉｉ．処置前のＦＶＩＩＩレベルが１％未満であるか又はＦＩＸレベルが２％以下であることについて中央検査室での測定又は文書化された医療記録の証拠によって証明された、インヒビター保有又は非保有の重度の血友病Ａ又はＢ、及び
ｉｉｉ．処置直前の６か月以内に、ＢＰＡ又は因子濃縮製剤の処置を必要とする最低６回の出血エピソード。
【0072】
インヒビターを保有する重度の血友病Ａ又はＢ患者は、処置直前の少なくとも６か月間に出血エピソードを管理するためにＢＰＡをオンデマンドで使用したことによって証明され、以下のナイメゲン変法ベセスダアッセイの結果基準の少なくとも１つを満たさなければならない：
ｉ．処置前のインヒビター力価が０．６ＢＵ／ｍＬ以上であること、又は
ｉｉ．処置前のインヒビター力価が０．６ＢＵ／ｍＬ未満であり、連続した２回の力価が０．６ＢＵ／ｍＬ以上であるという医療記録の証拠があること、又は
ｉｉｉ．処置前のインヒビター力価が０．６ＢＵ／ｍＬ未満であり、既往反応の医療記録の証拠があること。
ｉ．処置前のインヒビター力価が０．６ＢＵ／ｍＬ以上であること、又は
ｉｉ．処置前のインヒビター力価が０．６ＢＵ／ｍＬ未満であり、連続した２回の力価が０．６ＢＵ／ｍＬ以上であるという医療記録の証拠があること、又は
ｉｉｉ．処置前のインヒビター力価が０．６ＢＵ／ｍＬ未満であり、既往反応の医療記録の証拠があること。
【0073】
インヒビターを保有しない重度の血友病Ａ又はＢ患者は、処置直前の少なくとも６か月間に出血エピソードを管理するために因子濃縮製剤をオンデマンドで使用したことによって証明され、以下の基準のそれぞれを満たさなければならない：
ｉ．ナイメゲン変法ベセスダアッセイのインヒビター力価が０．６ＢＵ／ｍＬ未満であること、
ｉｉ．少なくとも過去６か月間、出血エピソードを処置するためにＢＰＡを使用していないこと、及び
ｉｉｉ．過去６か月以内に免疫寛容導入療法の履歴がないこと。
ｉ．ナイメゲン変法ベセスダアッセイのインヒビター力価が０．６ＢＵ／ｍＬ未満であること、
ｉｉ．少なくとも過去６か月間、出血エピソードを処置するためにＢＰＡを使用していないこと、及び
ｉｉｉ．過去６か月以内に免疫寛容導入療法の履歴がないこと。
【0074】
除外基準は以下の通りであった：
ｉ．血友病Ａ又はＢ以外の既知の共存する出血性障害、すなわち、フォンウィルブランド病、付加的な因子欠損症、又は血小板障害、
ｉｉ．自然出血エピソードを防止するために設計された、定期的に投与される予防法としてのＢＰＡ（インヒビター保有患者の場合）又は因子濃縮製剤（インヒビター非保有患者の場合）の現在の使用、
ｉｉｉ．処置前のＡＴ活性が６０％未満であること、
ｉｖ．以下の状態のいずれかによって示される、臨床的に有意な肝疾患の存在：
１．ＩＮＲ＞１．２、
２．ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ＞１．５×正常基準範囲の上限（ＵＬＮ）、
３．総ビリルビン＞ＵＬＮ（ジルベール症候群患者では、＞１．５×ＵＬＮ）、
４．門脈圧亢進症、食道静脈瘤、又は肝性脳症の病歴、及び／又は
５．身体検査による腹水の存在、
ｖ．以下の両方であるＨＣＶ感染の履歴を有する患者を除く、Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性：
１．登録の少なくとも１２週間前に根治的治療を完了し、スクリーニング時に陰性ＨＣＶ ＲＮＡによって実証される持続的なウイルス学的著効を達成しているか、又はスクリーニング時に陰性ＨＣＶ ＲＮＡによって実証されるように感染が自然に排除されている、そして
２．以下の評価の１つに従う肝硬変の証拠がない：
ａ．ＦｉｂｒｏＳｃａｎ＜１２．５ｋＰａ（利用可能な場合）、又は
ｂ．ＦｉｂｒｏＴｅｓｔスコア＜０．７５及びＡＰＲＩ＜２（ＦｉｂｒｏＳｃａｎが利用できない場合）、
ｖｉ．急性肝炎、すなわちＡ型肝炎又はＥ型肝炎の存在、
ｖｉｉ．急性又は慢性のＢ型肝炎感染（ＩｇＭ抗ＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓＡｇ陽性）の存在、
ｖｉｉｉ．血小板数≦１００，０００／μＬ、
ｉｘ．処置前の急性感染の存在、
ｘ．ＨＩＶ陽性であることが知られており、ＣＤ４カウント＜２００細胞／μＬ、
ｘｉ．推定糸球体ろ過率≦４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２（腎疾患における食事の改善（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）［ＭＤＲＤ］式を使用）、
ｘｉｉ．以下のいずれかの存在によって決定される、共存する血栓性（ｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉｃ）障害：
１．ＦＶライデン変異（ホモ接合又はヘテロ接合）、
２．プロテインＳ欠損症、
３．プロテインＣ欠損症、又は
４．プロトロンビン変異（Ｇ２０２１０Ａ；ホモ接合又はヘテロ接合）、
ｘｉｉｉ．抗リン脂質抗体症候群の病歴、
ｘｉｖ．動脈若しくは静脈血栓塞栓症、心房細動、重大な弁膜疾患、心筋梗塞、狭心症、一過性脳虚血発作、又は脳卒中の病歴（留置静脈アクセスに関連する血栓症を経験したことがある患者を除く）、
ｘｖ．処置前の２年以内の悪性腫瘍（治療が成功した皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮癌を除く）、
ｘｖｉ．重要な検査所見の異常又は病歴によって特定される、血友病とは無関係の著しく活動的でコントロール不良の（不安定な）心血管障害、神経障害、胃腸障害、内分泌障害、腎臓障害又は精神障害、
ｘｖｉｉ．研究中に予想される手術の必要性、又は研究中に行われる予定の計画手術、
ｘｖｉｉｉ．処置前の１４日以内の外科手術の完了、又は手術後の止血のために付加的なＢＰＡ注入を現在受けていること、
ｘｉｘ．多剤アレルギーの履歴、又はオリゴヌクレオチド若しくはＧａｌＮＡｃに対するアレルギー反応の履歴、
ｘｘ．研究プロトコルで必要とされる採血を可能にするために不十分な静脈アクセス、
ｘｘｉ．皮下注射に対する不耐性の履歴、
ｘｘｉｉ．フィツシラン以外の治験薬又は治験用デバイスを含む、本研究中に行われる予定の別の臨床研究への現在又は将来の参加；本研究に参加するためには、患者は、投与（１日目）の少なくとも３０日（又は治験薬の半減期の５倍、いずれか長い方）前に治験薬又は治験用デバイスを中止しなければならない、
ｘｘｉｉｉ．遺伝子療法治験への現在又は以前の参加、並びに
ｘｘｉｖ．処置前の１２か月以内のアルコール乱用の履歴。アルコール乱用は、毎週定期的に１４単位（単位：ワイン１グラス［約１２５ｍＬ］＝スピリッツ１尺度（約１液量オンス）＝ビール１／２パイント［約２８４ｍＬ］）を超えて摂取することと定義される。ワインの１グラス［約１２５ｍＬ］＝蒸留酒の１単位（約１液量オンス）＝ビールの１／２パイント（約２８４ｍＬ））。
ｉ．血友病Ａ又はＢ以外の既知の共存する出血性障害、すなわち、フォンウィルブランド病、付加的な因子欠損症、又は血小板障害、
ｉｉ．自然出血エピソードを防止するために設計された、定期的に投与される予防法としてのＢＰＡ（インヒビター保有患者の場合）又は因子濃縮製剤（インヒビター非保有患者の場合）の現在の使用、
ｉｉｉ．処置前のＡＴ活性が６０％未満であること、
ｉｖ．以下の状態のいずれかによって示される、臨床的に有意な肝疾患の存在：
１．ＩＮＲ＞１．２、
２．ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ＞１．５×正常基準範囲の上限（ＵＬＮ）、
３．総ビリルビン＞ＵＬＮ（ジルベール症候群患者では、＞１．５×ＵＬＮ）、
４．門脈圧亢進症、食道静脈瘤、又は肝性脳症の病歴、及び／又は
５．身体検査による腹水の存在、
ｖ．以下の両方であるＨＣＶ感染の履歴を有する患者を除く、Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性：
１．登録の少なくとも１２週間前に根治的治療を完了し、スクリーニング時に陰性ＨＣＶ ＲＮＡによって実証される持続的なウイルス学的著効を達成しているか、又はスクリーニング時に陰性ＨＣＶ ＲＮＡによって実証されるように感染が自然に排除されている、そして
２．以下の評価の１つに従う肝硬変の証拠がない：
ａ．ＦｉｂｒｏＳｃａｎ＜１２．５ｋＰａ（利用可能な場合）、又は
ｂ．ＦｉｂｒｏＴｅｓｔスコア＜０．７５及びＡＰＲＩ＜２（ＦｉｂｒｏＳｃａｎが利用できない場合）、
ｖｉ．急性肝炎、すなわちＡ型肝炎又はＥ型肝炎の存在、
ｖｉｉ．急性又は慢性のＢ型肝炎感染（ＩｇＭ抗ＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓＡｇ陽性）の存在、
ｖｉｉｉ．血小板数≦１００，０００／μＬ、
ｉｘ．処置前の急性感染の存在、
ｘ．ＨＩＶ陽性であることが知られており、ＣＤ４カウント＜２００細胞／μＬ、
ｘｉ．推定糸球体ろ過率≦４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２（腎疾患における食事の改善（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）［ＭＤＲＤ］式を使用）、
ｘｉｉ．以下のいずれかの存在によって決定される、共存する血栓性（ｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉｃ）障害：
１．ＦＶライデン変異（ホモ接合又はヘテロ接合）、
２．プロテインＳ欠損症、
３．プロテインＣ欠損症、又は
４．プロトロンビン変異（Ｇ２０２１０Ａ；ホモ接合又はヘテロ接合）、
ｘｉｉｉ．抗リン脂質抗体症候群の病歴、
ｘｉｖ．動脈若しくは静脈血栓塞栓症、心房細動、重大な弁膜疾患、心筋梗塞、狭心症、一過性脳虚血発作、又は脳卒中の病歴（留置静脈アクセスに関連する血栓症を経験したことがある患者を除く）、
ｘｖ．処置前の２年以内の悪性腫瘍（治療が成功した皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮癌を除く）、
ｘｖｉ．重要な検査所見の異常又は病歴によって特定される、血友病とは無関係の著しく活動的でコントロール不良の（不安定な）心血管障害、神経障害、胃腸障害、内分泌障害、腎臓障害又は精神障害、
ｘｖｉｉ．研究中に予想される手術の必要性、又は研究中に行われる予定の計画手術、
ｘｖｉｉｉ．処置前の１４日以内の外科手術の完了、又は手術後の止血のために付加的なＢＰＡ注入を現在受けていること、
ｘｉｘ．多剤アレルギーの履歴、又はオリゴヌクレオチド若しくはＧａｌＮＡｃに対するアレルギー反応の履歴、
ｘｘ．研究プロトコルで必要とされる採血を可能にするために不十分な静脈アクセス、
ｘｘｉ．皮下注射に対する不耐性の履歴、
ｘｘｉｉ．フィツシラン以外の治験薬又は治験用デバイスを含む、本研究中に行われる予定の別の臨床研究への現在又は将来の参加；本研究に参加するためには、患者は、投与（１日目）の少なくとも３０日（又は治験薬の半減期の５倍、いずれか長い方）前に治験薬又は治験用デバイスを中止しなければならない、
ｘｘｉｉｉ．遺伝子療法治験への現在又は以前の参加、並びに
ｘｘｉｖ．処置前の１２か月以内のアルコール乱用の履歴。アルコール乱用は、毎週定期的に１４単位（単位：ワイン１グラス［約１２５ｍＬ］＝スピリッツ１尺度（約１液量オンス）＝ビール１／２パイント［約２８４ｍＬ］）を超えて摂取することと定義される。ワインの１グラス［約１２５ｍＬ］＝蒸留酒の１単位（約１液量オンス）＝ビールの１／２パイント（約２８４ｍＬ））。
【0075】
各研究で処置された患者のベースライン人口統計は、表２に示される。ベースライン人口統計は、治療企図（ＩＴＴ）解析セット（すなわち、全ての無作為化患者）に対するものである。全体として、ベースラインの患者特性は、群間で同様であった。
【0076】
【表3】
【0077】
投与計画及び製剤
注射（皮下使用）用のフィツシラン（ＳＡＲ４３９７７４）溶液は、滅菌溶液として供給した。フィツシラン処置群に無作為化された患者は、非盲検の８０ｍｇのフィツシランを、皮下注射として月１回、合計９か月間投与された。
注射（皮下使用）用のフィツシラン（ＳＡＲ４３９７７４）溶液は、滅菌溶液として供給した。フィツシラン処置群に無作為化された患者は、非盲検の８０ｍｇのフィツシランを、皮下注射として月１回、合計９か月間投与された。
【0078】
実施例２：フィツシラン処置による患者報告アウトカムの改善
フィツシランの第３相臨床試験研究の目的は、健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）、身体活動、及び処置の認知を評価するために患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を評価することであった。無作為化時の患者の年齢により、年齢特有の質問票のどれが利用されるが決定され、これは、研究期間全体にわたって効力がある。
フィツシランの第３相臨床試験研究の目的は、健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）、身体活動、及び処置の認知を評価するために患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を評価することであった。無作為化時の患者の年齢により、年齢特有の質問票のどれが利用されるが決定され、これは、研究期間全体にわたって効力がある。
【0079】
本研究では、以下を用いてＰＲＯを収集した：
・ 成人のための血友病の生活の質質問票（Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ）；
・ 子供のための血友病の生活の質質問票（Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬ）；
・ 血友病活動リスト（ＨＡＬ）；
・ 小児の血友病活動リスト（ｐｅｄＨＡＬ）；
・ 薬物療法に対する治療満足度質問票バージョン９（ＴＳＱＭ－９）；及び
・ ＥｕｒｏＱｏｌ ５－ディメンション、５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）質問票。
・ 成人のための血友病の生活の質質問票（Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ）；
・ 子供のための血友病の生活の質質問票（Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬ）；
・ 血友病活動リスト（ＨＡＬ）；
・ 小児の血友病活動リスト（ｐｅｄＨＡＬ）；
・ 薬物療法に対する治療満足度質問票バージョン９（ＴＳＱＭ－９）；及び
・ ＥｕｒｏＱｏｌ ５－ディメンション、５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）質問票。
【0080】
以下のセクションには、各手法の特性及び結果が記載される。全ての患者を評価した。この実施例で議論される各質問票について、報告された変化は、ベースラインから２５３日目までであり、これは、研究終了（ＥＯＳ）とも呼ばれる。
【0081】
成人のための血友病の生活の質質問票（Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ）
Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬは、１７歳以上の参加者に提供された。各項目のスコアリングは、５ポイントのリッカート尺度（なし、まれ、時々、しばしば、及び常に）に基づき、スコアが高いほど機能障害が大きいことを表す。負の値は、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）の改善を示す。ベースラインから２５３日目までのドメインごとのＨａｅｍ－Ａ－Ｑｏｌにおける変化は、以下の表３に報告される。
Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬは、１７歳以上の参加者に提供された。各項目のスコアリングは、５ポイントのリッカート尺度（なし、まれ、時々、しばしば、及び常に）に基づき、スコアが高いほど機能障害が大きいことを表す。負の値は、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）の改善を示す。ベースラインから２５３日目までのドメインごとのＨａｅｍ－Ａ－Ｑｏｌにおける変化は、以下の表３に報告される。
【0082】
【表4】
【0083】
身体的健康ドメインスコアは、インヒビター保有患者の研究及びインヒビター非保有患者の研究の両方のフィツシラン予防群おいて、ベースラインに対して臨床的に意味のある改善を示した。フィツシラン処置された参加者は、比較的改善された身体的健康（痛みを伴う腫脹、関節痛、運動による痛み、歩行困難、準備をする時間）を達成し、平均推定値は、インヒビター患者が非インヒビター患者よりもわずかに多くの利益を得ることを示唆する。
【0084】
Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬの総スコアも同様に、フィツシラン予防群で認知されたＱｏＬの全体的な改善を示し、フィツシラン予防群では、臨床的に意味のあるベースラインからの平均減少が報告された。インヒビター患者及び非インヒビター患者はいずれもフィツシランによる処置の利益を得ており、インヒビター患者は、ベースラインからの改善に関してわずかに上回っている。
【0085】
Ｈａｅｍ－Ａ－Ｑｏｌの追加解析（副次的評価項目）は、潜在的な研究交絡因子を制御する解析共分散モデル（ＡＮＣＯＶＡ）を用いて、総スコア及び身体的健康ドメインにおいて実施した。これらの追加解析の結果は、表４に示される。
【0086】
【表5】
【0087】
身体的健康ドメインスコアは、解析方法（簡易解析及びＡＮＣＯＶＡ解析に基づく）にかかわらず、両方の研究のフィツシラン予防群においてベースラインに対して著しく意味のある改善を示した。フィツシラン処置された参加者は、比較的改善された身体的健康（痛みを伴う腫脹、関節痛、運動による痛み、歩行困難、準備をする時間）を達成し、平均推定値は、インヒビター患者が非インヒビター患者よりもわずかに多くの利益を得ることを示唆する。
【0088】
Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬの総スコアも同様に、フィツシラン予防群で認知されたＱｏＬの全体的な改善を示し、解析方法（すなわち、簡易解析及びＡＮＣＯＶＡ解析に基づく）にかかわらず、フィツシラン予防におけるベースラインからの有意な平均減少が報告された。インヒビター患者及び非インヒビター患者はいずれもフィツシランによる処置の利益を示しており、インヒビター患者は、ベースラインからの改善に関してわずかに上回っている。
【0089】
子供のための血友病の生活の質質問票（Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬ）
Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬ質問は、１７歳以下の血友病の参加者に対して心理測定的に試験されるＱｏＬ評価手法である。Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬ質問票及びプロキシ版は、青年及び子供のためのオリジナルの成人Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬから適応されたものである。負の値は、血友病関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）の改善を示す。ドメイン及び研究ごとのＨａｅｍｏ－ＱｏＬの結果は、表５に表される。
Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬ質問は、１７歳以下の血友病の参加者に対して心理測定的に試験されるＱｏＬ評価手法である。Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬ質問票及びプロキシ版は、青年及び子供のためのオリジナルの成人Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬから適応されたものである。負の値は、血友病関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）の改善を示す。ドメイン及び研究ごとのＨａｅｍｏ－ＱｏＬの結果は、表５に表される。
【0090】
【表6】
【0091】
インヒビター保有患者における研究の友人ドメイン、並びにインヒビター非保有患者の研究における友人及びスポーツドメインを除いて、フィツシラン患者は一般に、全てのドメインにおける改善を報告した。いずれの場合も、Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬの総スコアは、フィツシランを投与された患者における改善を示した。
【0092】
血友病活動リスト（ＨＡＬ）
ＨＡＬスコアは、日常生活の活動（例えば、上肢及び下肢を伴う活動、下肢を伴う基本的な活動、及び下肢を伴う複雑な活動）を実行するための主観的な機能的能力を評価する。スコアは０～１００の範囲であり、スコアが高いほど、機能的な制限が少ないことを示す。ドメイン及び研究ごとのＨＡＬの結果は、表６に提示される。
ＨＡＬスコアは、日常生活の活動（例えば、上肢及び下肢を伴う活動、下肢を伴う基本的な活動、及び下肢を伴う複雑な活動）を実行するための主観的な機能的能力を評価する。スコアは０～１００の範囲であり、スコアが高いほど、機能的な制限が少ないことを示す。ドメイン及び研究ごとのＨＡＬの結果は、表６に提示される。
【0093】
【表7】
【0094】
ＨＡＬの総平均スコア（ベースラインからＥＯＳまでの変化）は、両方の研究において、フィツシラン予防患者が総スコアの改善を示し、１０のドメイン全てにわたって一貫していることを実証する。インヒビター保有患者の研究で観察されたより高い改善は、インヒビター保有患者がフィツシラン処置から最も利益を得ることを示唆する。
【0095】
小児の血友病活動リスト（ｐｅｄＨＡＬ）
子供及び青年に特異的なｐｅｄＨＡＬスコアは、１８歳未満の参加者について計算した（表７）。
子供及び青年に特異的なｐｅｄＨＡＬスコアは、１８歳未満の参加者について計算した（表７）。
【0096】
【表8】
【0097】
総スコアついて、そして個々の手法のドメインのそれぞれにわたって、ベースラインからＥＯＳまでの変化によって分かるように、フィツシラン予防は、インヒビター保有又は非保有の患者において有利な結果を示した。
【0098】
薬物療法に対する治療満足度質問票バージョン９
インヒビター保有及び非保有の血友病Ａ又はＢ患者の研究では、薬物療法に対する治療満足度質問票バージョン９（ＴＳＱＭ－９）に従う患者報告アウトカムも評価した。ＴＳＱＭ－９は、検証された心理測定ツールであり、患者により報告される薬物療法の認知の一般的な尺度を提供し、有効性、利便性、及び全般的満足度のドメインを含む。ドメインスコアは０～１００の範囲であり、スコアが高いほど、改善されたＨＲＱｏＬを示す。ドメイン及び研究ごとのＴＳＱＭ－９の結果は、表８に提示される。
インヒビター保有及び非保有の血友病Ａ又はＢ患者の研究では、薬物療法に対する治療満足度質問票バージョン９（ＴＳＱＭ－９）に従う患者報告アウトカムも評価した。ＴＳＱＭ－９は、検証された心理測定ツールであり、患者により報告される薬物療法の認知の一般的な尺度を提供し、有効性、利便性、及び全般的満足度のドメインを含む。ドメインスコアは０～１００の範囲であり、スコアが高いほど、改善されたＨＲＱｏＬを示す。ドメイン及び研究ごとのＴＳＱＭ－９の結果は、表８に提示される。
【0099】
【表9】
【0100】
平均ＴＳＱＭ－９スコア（ベースラインからＥＯＳまでの変化）の全体的な結果は一貫して、３つのドメイン全てにおいてフィツシランの改善を示した。ここで再度、インヒビター患者における改善は、インヒビター保有患者がフィツシラン処置から最も利益を得ることを示唆する。
【0101】
ＥｕｒｏＱｏｌ ５－ディメンション、５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）及びＥｕｒｏＱｏＬ、視覚的アナログ尺度（ＥＱ－ＶＡＳ）
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、ＱｏＬアウトカムの尺度として使用するための標準化された疾患汎用的な手法である。これは、５つのディメンション（可動性、セルフケア、日常活動、痛み／不快感、及び不安／うつ状態）に関する質問票からなる。質問票のスコアリングは、５段階の障害（なし、軽度、中程度、重度、又は極度）に基づき、０（想像できる最悪の健康状態）～１（より良好な健康状態）のスケールである。スコアが高いほど、健康状態がより良好であることを示す。ＥＱ ＶＡＳは、０～１００の範囲の連続スコアである。視覚的アナログ尺度のスコアリングは、０（想像できる最悪の健康状態）～１００（想像できる最良の健康状態）の範囲の視覚的スケールに基づく。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌの総スコア及びＶＡＳスコアの結果は、表９に提示される。
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、ＱｏＬアウトカムの尺度として使用するための標準化された疾患汎用的な手法である。これは、５つのディメンション（可動性、セルフケア、日常活動、痛み／不快感、及び不安／うつ状態）に関する質問票からなる。質問票のスコアリングは、５段階の障害（なし、軽度、中程度、重度、又は極度）に基づき、０（想像できる最悪の健康状態）～１（より良好な健康状態）のスケールである。スコアが高いほど、健康状態がより良好であることを示す。ＥＱ ＶＡＳは、０～１００の範囲の連続スコアである。視覚的アナログ尺度のスコアリングは、０（想像できる最悪の健康状態）～１００（想像できる最良の健康状態）の範囲の視覚的スケールに基づく。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌの総スコア及びＶＡＳスコアの結果は、表９に提示される。
【0102】
【表10】
【0103】
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ及びＥＱ ＶＡＳからの結果は、両方の研究においてベースラインからの改善を示し、インヒビター保有患者では顕著な変化がみられた。
【0104】
終了インタビュー
終了インタビュー解析の目的は、血友病Ａ又はＢ（インヒビター保有又は非保有）、及びフィツシランを含むその処置に関する患者及び介護者の経験と、この経験が臨床試験期間にわたってどのように変化したか、そして彼らの治験中に受けた処置に関する認知及び満足度とをより良く理解することであった。
終了インタビュー解析の目的は、血友病Ａ又はＢ（インヒビター保有又は非保有）、及びフィツシランを含むその処置に関する患者及び介護者の経験と、この経験が臨床試験期間にわたってどのように変化したか、そして彼らの治験中に受けた処置に関する認知及び満足度とをより良く理解することであった。
【0105】
患者は、その経験を共有するために半構造化された終了インタビューに参加するように要請された。患者が参加できない場合（例えば、患者が１８歳未満であるか、又は認知的にできない場合）、患者の介護者がインタビューに参加するように要請された。合計２４人が６０分間の電話インタビューに参加するように要請された。インタビュー全体で一貫性を保証するための半構造化インタビューガイドに従って、参加者は、フィツシラン治験のいずれかに参加する前の血友病及びその処置に関する経験を述べることが求められた。次に、参加者は、毎日の生活に対する血友病及びその処置の影響の認知、処置への期待、及び臨床試験中のフィツシランの経験について尋ねられた。参加者は、血友病処置の種々の態様（関節健康の改善、出血の減少、まる１か月にわたる出血からの保護、関節可動性の改善、出血の恐怖／不安の防止、血友病の管理における不安／ストレスの最小化、及び利便性）を「適度に重要」、「とても重要、」又は「極めて重要」として評価するように求められた。
【0106】
図５及び図６に提示されるデータは、最初の１０回のインタビューで実施された中間解析を反映する。８人の血友病Ａ又はＢ患者及び２人の介護者がインタビューされた。全ての参加者は、関節健康の改善を極めて重要として評価し、ほとんどの参加者は、出血の減少（９０％）、まる１か月にわたる出血からの保護（９０％）、関節可動性の改善（９０％）、出血の恐怖／不安の防止（８０％）及び血友病の管理における不安／ストレスの最小化（８０％）を血友病の処置における「極めて重要」な態様として評価した（図５）。全ての参加者は、フィツシラン予防下で、これらの処置態様における改善を報告した。特に、これらの態様のそれぞれにおいて、患者の１００％、１００％、９０％、１００％、９０％及び８０％がそれぞれ、「かなりの改善」があると評価した（図６）。ほぼ全ての参加者（ｎ＝９）は、その以前の血友病処置よりもフィツシラン予防を好み、全ての参加者は、特に、出血を予防するその能力、効果の永続性、及び利便性に関して、フィツシラン処置に「非常に満足している」と報告した。インタビュー中に記録された引用の中で、血友病Ａ又はＢ患者は、例えば、「フィツシランの摂取後に、普通の人のようになった」、「フィツシランを摂取すれば、出血は起こらないと言えるので、非常に自信がある」と報告した。
【0107】
これらの終了インタビューは、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢ患者、及びその介護者の経験について、励みになる前向きな中間洞察を提供する。フィツシランによる予防的処置は、インヒビター状態に関係なく、血友病Ａ又はＢ患者における付加価値を実証し、特に、関節健康の改善、出血の減少、及び関節可動性の改善をもたらし、処置の負担を全体的に低減した。
【0108】
実施例３：フィツシラン処置による付加的な臨床評価項目の改善
アンチトロンビンレベル及びトロンビンの産生
インヒビター保有患者においてフィツシランを毎月投与することにより、アンチトロンビンレベルの持続的な低下が得られた（図７）。２９日目に、アンチトロンビン活性レベルがベースラインから平均８４．１％低下し、４３日目以降、８７．６～８９．９％の低下が維持された。さらに、トロンビン産生はアンチトロンビンの低下と共に増加し、２９日目にピークトロンビン産生の増加は平均３０．８ｎＭであり、４３日目以降は、３６．８～４７．５ｎＭの増加が維持された。ピークトロンビン産生は、４３日目までに平均４６．６７ｎＭに達し（図８）、図８の青い点線で示されるような、健康なボランティアで以前に観察されたピークトロンビン産生の低位レベルである６４ｎＭに近づいた。フィツシラン予防を受けている参加者は、２９日目までにアンチトロンビンの低下及びトロンビン産生の増加の目標薬力学的効果に到達し、これらは、フィツシラン処置の過程において持続され、研究期間中の止血が維持及び持続されることが実証された。フィツシラン予防は、健康なボランティアで以前に観察された低位レベル近くまで、ピークトロンビン産生レベルを上昇させた。
アンチトロンビンレベル及びトロンビンの産生
インヒビター保有患者においてフィツシランを毎月投与することにより、アンチトロンビンレベルの持続的な低下が得られた（図７）。２９日目に、アンチトロンビン活性レベルがベースラインから平均８４．１％低下し、４３日目以降、８７．６～８９．９％の低下が維持された。さらに、トロンビン産生はアンチトロンビンの低下と共に増加し、２９日目にピークトロンビン産生の増加は平均３０．８ｎＭであり、４３日目以降は、３６．８～４７．５ｎＭの増加が維持された。ピークトロンビン産生は、４３日目までに平均４６．６７ｎＭに達し（図８）、図８の青い点線で示されるような、健康なボランティアで以前に観察されたピークトロンビン産生の低位レベルである６４ｎＭに近づいた。フィツシラン予防を受けている参加者は、２９日目までにアンチトロンビンの低下及びトロンビン産生の増加の目標薬力学的効果に到達し、これらは、フィツシラン処置の過程において持続され、研究期間中の止血が維持及び持続されることが実証された。フィツシラン予防は、健康なボランティアで以前に観察された低位レベル近くまで、ピークトロンビン産生レベルを上昇させた。
【0109】
インヒビター非保有患者についても同様の結果が観察された。２９日目に、アンチトロンビン活性レベルがベースラインから平均７９．８％低下した（図９）。フィツシラン予防は、アンチトロンビンレベルの持続的な低下（図９）と、トロンビン産生の持続的な増加（図１０）とをもたらした。インヒビター非保有患者では、２９日目に、ピークＴＧがベースラインから平均２４．４ｎＭ増加した（図１１）。
【0110】
インヒビター保有患者（ＡＴＬＡＳ－ＩＮＨ）又は非保有患者（ＡＴＬＡＳ－Ａ／Ｂ）におけるピークトロンビン産生のベースラインからの平均変化は、図１１に示される。全研究期間中、ＴＧは上昇したままであった。本知見は、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢを有する人々において、フィツシランが止血のバランスを取り戻し、持続的な定常状態の出血保護を提供する可能性を有することを示唆する。
【0111】
安全性及び忍容性
インヒビター非保有患者の第３相研究において、処置中に発現した血栓症の有害事象は報告されなかった（表１０）。報告された有害事象は一般に、以前に特定されたフィツシランのリスクと一致していた。
インヒビター非保有患者の第３相研究において、処置中に発現した血栓症の有害事象は報告されなかった（表１０）。報告された有害事象は一般に、以前に特定されたフィツシランのリスクと一致していた。
【0112】
【表11】
【0113】
出血率の低下
フィツシラン予防は、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢを有する人々において、出血からの持続的な保護をもたらした（図１２及び１３）。各フィツシラン処置群におけるＡＢＲの中央値は０．０であった。
フィツシラン予防は、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢを有する人々において、出血からの持続的な保護をもたらした（図１２及び１３）。各フィツシラン処置群におけるＡＢＲの中央値は０．０であった。
【0114】
ＢＰＡ及びＣＦＣの消費量
ａＰＣＣ及びｒＦＶＩＩａの平均総消費量は、オンデマンドＢＰＡ群と比較して、フィツシラン群では９７．５％及び９８．２％少なく、ＦＶＩＩＩ及びＦＩＸの平均総消費量は、フィツシラン群では、オンデマンド補充因子群よりも少なかった（それぞれ、９５．９％及び９４．７％）（図１４；表１１）。
ａＰＣＣ及びｒＦＶＩＩａの平均総消費量は、オンデマンドＢＰＡ群と比較して、フィツシラン群では９７．５％及び９８．２％少なく、ＦＶＩＩＩ及びＦＩＸの平均総消費量は、フィツシラン群では、オンデマンド補充因子群よりも少なかった（それぞれ、９５．９％及び９４．７％）（図１４；表１１）。
【0115】
【表12】
【0116】
インヒビター保有患者の治験では、フィツシランを投与された参加者は、オンデマンドＢＰＡを投与された参加者と比較して、１回の出血当たりの必要とされる平均注射回数が少なく（１．２対３．７）、平均ＢＰＡ用量が少なかった（表１２）。インヒビター非保有患者の治験では、両方の群の参加者が１回の出血当たり平均１．２回の注射を必要とした。フィツシランを投与された参加者は、オンデマンド補充因子を受けた参加者と比較して、必要とされる補充因子の平均用量が少なかった。
【0117】
ＢＰＡ／因子使用がゼロの参加者の割合は、オンデマンドＢＰＡ／因子処置群と比較してフィツシラン予防群でより大きく（図１５）、処置出血及びＢＰＡ／因子注射の総数は、オンデマンドＢＰＡ／因子群と比較してフィツシラン予防群ではより少なかった（図１６；表１２）。処置出血の総数は、オンデマンドＢＰＡ及び因子群と比較して、フィツシラン群ではそれぞれ８２．０％及び７９．２％少なかった。
【0118】
【表13】
【0119】
【表14】
【0120】
ＢＰＡ及びＣＦＣの平均年間注射率は、フィツシラン予防処置では、オンデマンドＢＰＡ／ＣＦＣ処置と比較して低かった（図１７）。さらに、出血を処置するために必要とされるＢＰＡ／ＣＦＣの用量は、フィツシランで予防的に処置された患者では、オンデマンドＢＰＡ／ＣＦＣと比較して少なかった（図１８；表１２）。特に、
・ ａＰＣＣ用量は、フィツシランでは４３．５％少なかった。
・ ｒＦＶＩＩａ用量は、フィツシランでは８７．２％少なかった。
・ ＦＶＩＩＩ用量は、フィツシランでは５７．８％少なかった。
・ ＦＩＸ用量は、フィツシランでは５８．５％少なかった。
・ ａＰＣＣ用量は、フィツシランでは４３．５％少なかった。
・ ｒＦＶＩＩａ用量は、フィツシランでは８７．２％少なかった。
・ ＦＶＩＩＩ用量は、フィツシランでは５７．８％少なかった。
・ ＦＩＸ用量は、フィツシランでは５８．５％少なかった。
【0121】
要約すると、フィツシラン予防を受けている患者では、オンデマンド／偶発性のＢＰＡ／ＣＦＣ処置を有する患者と比較して、ＢＰＡ／ＣＦＣ消費量の減少と、出血を処置するために必要とされる注射数の減少並びにＢＰＡ及びＣＦＣ用量の低下とが観察された。
【0122】
実施例４：青年サブグループ解析
全体として、３３人の青年（１２～１７歳）が登録された（インヒビター保有患者１０人及びインヒビター非保有患者１４人）。ＡＢＲ中央値は、オンデマンドＣＦＣ及びＢＰＡ群ではそれぞれ１８．４及び１６．８であるのと比較して、フィツシラン群では、１．７（インヒビター保有患者）及び３．４（インヒビター非保有患者）であった。フィツシラン予防はＨＲＱｏＬを改善し、変換総スコアのベースラインから９か月目までの平均変化は、オンデマンドＢＰＡ及びＣＦＣ処置群ではそれぞれ－２．１及び４．３であるのと比較して、－１８．２（インヒビター保有患者）及び－１０．８（インヒビター非保有患者）であった。青年におけるフィツシランの安全性プロファイルは、成人参加者で観察されたものと一致した。
全体として、３３人の青年（１２～１７歳）が登録された（インヒビター保有患者１０人及びインヒビター非保有患者１４人）。ＡＢＲ中央値は、オンデマンドＣＦＣ及びＢＰＡ群ではそれぞれ１８．４及び１６．８であるのと比較して、フィツシラン群では、１．７（インヒビター保有患者）及び３．４（インヒビター非保有患者）であった。フィツシラン予防はＨＲＱｏＬを改善し、変換総スコアのベースラインから９か月目までの平均変化は、オンデマンドＢＰＡ及びＣＦＣ処置群ではそれぞれ－２．１及び４．３であるのと比較して、－１８．２（インヒビター保有患者）及び－１０．８（インヒビター非保有患者）であった。青年におけるフィツシランの安全性プロファイルは、成人参加者で観察されたものと一致した。
【0123】
要約すると、インヒビター保有又は非保有の血友病Ａ又はＢを有する青年では、フィツシラン予防により、出血表現型における改善が実証された。Ｈａｅｍｏ－ＱｏＬスコアの減少は、ＣＦＣ及びＢＰＡ処置と比較して、フィツシラン予防によるＨＲＱｏＬの広範な改善を支持する。利益／リスク評価は、有利なものであった。
【0124】
実施例５：インヒビター保有の血友病Ａ又はＢを有する人におけるフィツシラン予防の有効性及び安全性（ＡＴＬＡＳ－ＩＮＨ）
この多施設無作為化非盲検の第３相研究は、１２か国の２６施設で実施された。以前にバイパス剤（ＢＰＡ）でオンデマンド処置されたことがあるインヒビター保有の重度の血友病Ａ又はＢを有する１２歳以上の男性を、月１回８０ｍｇの皮下フィツシラン予防を受ける群、又はＢＰＡオンデマンドを９か月間継続する群に２：１で無作為化した。主要評価項目は、有効期間中の年間出血率（ＡＢＲ）であった。安全性及び忍容性を評価した。
この多施設無作為化非盲検の第３相研究は、１２か国の２６施設で実施された。以前にバイパス剤（ＢＰＡ）でオンデマンド処置されたことがあるインヒビター保有の重度の血友病Ａ又はＢを有する１２歳以上の男性を、月１回８０ｍｇの皮下フィツシラン予防を受ける群、又はＢＰＡオンデマンドを９か月間継続する群に２：１で無作為化した。主要評価項目は、有効期間中の年間出血率（ＡＢＲ）であった。安全性及び忍容性を評価した。
【0125】
参加者
適格参加者は、重度の血友病Ａ（スクリーニング時に、ＦＶＩＩＩ＜１％についての中央検査室での測定又は文書化された医療記録の証拠によって定義される）又は血友病Ｂ（ＦＩＸ≦２％）を有し、ＦＶＩＩＩ又はＦＩＸに対する阻害性抗体（スクリーニング時にナイメゲン変法ベセスダアッセイで０．６ベセスダ単位／ｍＬ以上と定義される）を有し、スクリーニング前の６か月以内にオンデマンドＢＰＡ処置を必要とする６回以上の出血エピソードを経験したことがある１２歳以上の男性であった。
適格参加者は、重度の血友病Ａ（スクリーニング時に、ＦＶＩＩＩ＜１％についての中央検査室での測定又は文書化された医療記録の証拠によって定義される）又は血友病Ｂ（ＦＩＸ≦２％）を有し、ＦＶＩＩＩ又はＦＩＸに対する阻害性抗体（スクリーニング時にナイメゲン変法ベセスダアッセイで０．６ベセスダ単位／ｍＬ以上と定義される）を有し、スクリーニング前の６か月以内にオンデマンドＢＰＡ処置を必要とする６回以上の出血エピソードを経験したことがある１２歳以上の男性であった。
【0126】
参加者は、中央検査室での測定により決定したときに６０％未満であるアンチトロンビン活性をスクリーニング時に有するか、又は動脈若しくは静脈血栓塞栓症、心房細動、重大な弁膜疾患、心筋梗塞、狭心症、一過性脳虚血発作、又は脳卒中の病歴を有する場合に除外された。留置静脈アクセスに関連する血栓症の履歴のある参加者は、登録が許可された。任意の治験関連手順を行う前に書面による同意書を得た。
【0127】
無作為化及びマスキング
破綻出血の処置のためのオンデマンドのＢＰＡ使用と共に、月１回８０ｍｇ皮下投与される（０．８ｍＬ）フィツシラン予防を受ける群、又は出血エピソードの処置のためにオンデマンドＢＰＡを継続する群に、適格参加者を２：１で無作為化した。層別置換ブロック無作為化（ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ ｐｅｒｍｕｔｅｄ ｂｌｏｃｋ ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ）（ブロックサイズ３）により、参加者を研究群に割り当てた。ＢＰＡのオンデマンド使用は、偶発性出血事象のための必要に応じたこれらの薬剤の使用と定義された（表１３）。無作為化は、スクリーニング前の６か月における出血エピソードの数によって層別化した（≦１０対＞１０）。治験責任医師又はその代理人は、参加者が全ての選択基準を満たしていることを確認した後、対話型応答システムに連絡した。治験は非盲検であり、参加者及び治験責任医師の両方が処置の割り当てを認識していた。
破綻出血の処置のためのオンデマンドのＢＰＡ使用と共に、月１回８０ｍｇ皮下投与される（０．８ｍＬ）フィツシラン予防を受ける群、又は出血エピソードの処置のためにオンデマンドＢＰＡを継続する群に、適格参加者を２：１で無作為化した。層別置換ブロック無作為化（ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ ｐｅｒｍｕｔｅｄ ｂｌｏｃｋ ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ）（ブロックサイズ３）により、参加者を研究群に割り当てた。ＢＰＡのオンデマンド使用は、偶発性出血事象のための必要に応じたこれらの薬剤の使用と定義された（表１３）。無作為化は、スクリーニング前の６か月における出血エピソードの数によって層別化した（≦１０対＞１０）。治験責任医師又はその代理人は、参加者が全ての選択基準を満たしていることを確認した後、対話型応答システムに連絡した。治験は非盲検であり、参加者及び治験責任医師の両方が処置の割り当てを認識していた。
【0128】
【表15】
【0129】
手順
治験は、以下のいくつかの期間から構成された：フィツシランが徐々にアンチトロンビン低下という目標薬力学的効果に到達する、１日目～２８日目の開始期間（Ｐａｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２０１７）３７７（９）：８１９－２８）；２９日目から２４６日目までの有効期間、並びに開始期間及び有効期間の両方からなる処置期間。フォローアップ期間は、最終用量後にアンチトロンビンレベルが約６０％に戻るまで、又は非盲検の延長研究への登録まで、１か月～６か月間続いた。
治験は、以下のいくつかの期間から構成された：フィツシランが徐々にアンチトロンビン低下という目標薬力学的効果に到達する、１日目～２８日目の開始期間（Ｐａｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２０１７）３７７（９）：８１９－２８）；２９日目から２４６日目までの有効期間、並びに開始期間及び有効期間の両方からなる処置期間。フォローアップ期間は、最終用量後にアンチトロンビンレベルが約６０％に戻るまで、又は非盲検の延長研究への登録まで、１か月～６か月間続いた。
【0130】
処置出血エピソードは、ＢＰＡの投与を必要とする出血症状の任意の発生と定義された。出血エピソードタイプの定義は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓの推奨に従った（表１４）。
【0131】
【表16】
【0132】
健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）は、検証された成人のための血友病の生活の質質問（Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ）手法を用いて、１７歳以上の成人において１日目及び処置期間の最後に評価した（例えば、ｖｏｎ Ｍａｃｋｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ（２０１７）２３（３）：３８３－９１を参照）。
【0133】
安全性評価は、処置中に発現した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）及び処置中に発現した特に興味深い有害事象（ＴＥＡＥＳＩ）を含む処置中に発現した有害事象（ＴＥＡＥ）；バイタルサイン及び心電図を含む身体検査；並びに凝固マーカーを含む臨床検査から構成された。
【0134】
薬力学的評価のために、投与前４時間以内に採取された血液サンプルからアンチトロンビン活性レベルを測定し、最終のフィツシラン用量の後に概算の活性レベルが６０％に戻るまで（参加者が非盲検延長研究でフィツシランを継続することを選択した場合を除く）、１日目から１か月間隔でモニターした。トロンビン産生も１か月間隔で評価した。フィツシランに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、１日目、１か月目及び３か月目、並びに処置の最後に、検証された酵素結合免疫吸着アッセイ法を使用して、処置投与の４時間以内に採取された血清サンプルから測定した。
【0135】
アウトカム
主要有効性評価項目は、有効期間中のＡＢＲであった。ＡＢＲは、適格な出血エピソードの数を有効期間の総日数で除し、３６５．２５を乗じたものであると定義された。主要評価項目の事前指定されたサブグループ解析は、有効期間中、血友病の型（Ａ型対Ｂ型）、研究前の６か月間の出血エピソードの数（≦１０対＞１０）、及び年齢群（＜１８、１８～６４、６５歳以上）に従って実施した。副次的評価項目には、処置期間中のＡＢＲ、有効期間中の年間自然出血率（ＡｓＢＲ）、及び有効期間中の年間関節出血率（ＡｊＢＲ）が含まれた。処置期間中のＨａｅｍ－Ａ－ＱｏＬの身体的健康ドメイン及び総スコアにおけるベースラインからの変化も、副次的評価項目として評価した。
主要有効性評価項目は、有効期間中のＡＢＲであった。ＡＢＲは、適格な出血エピソードの数を有効期間の総日数で除し、３６５．２５を乗じたものであると定義された。主要評価項目の事前指定されたサブグループ解析は、有効期間中、血友病の型（Ａ型対Ｂ型）、研究前の６か月間の出血エピソードの数（≦１０対＞１０）、及び年齢群（＜１８、１８～６４、６５歳以上）に従って実施した。副次的評価項目には、処置期間中のＡＢＲ、有効期間中の年間自然出血率（ＡｓＢＲ）、及び有効期間中の年間関節出血率（ＡｊＢＲ）が含まれた。処置期間中のＨａｅｍ－Ａ－ＱｏＬの身体的健康ドメイン及び総スコアにおけるベースラインからの変化も、副次的評価項目として評価した。
【0136】
安全性及び忍容性評価項目には、有害事象の発生率、重症度、重篤度、及び関連性が含まれた。ＴＥＡＥＳＩは、正常上限（ＵＬＮ）の３倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の上昇、疑いのある又は確認された血栓症、重度又は重篤な注射部位反応、及び全身性の注射関連反応として事前に定義された。
【0137】
事前指定された探索的評価項目には、有効期間中の標的関節出血エピソードの数、フィツシランの薬物動態及び薬力学的効果（アンチトロンビン活性及びトロンビン産生を含む）、並びにフィツシラン予防群におけるＡＤＡの発生率及び力価が含まれた。探索的アウトカムについては多重度を考慮しなかった。
【0138】
サンプルサイズの決定
両側第Ｉ種過誤率が０．０５の負の二項回帰モデルを用いて、ＢＰＡオンデマンド群の参加者１４（平均［ＳＤ］ＡＢＲを１８［１４］と仮定）及びフィツシラン予防群の参加者２８（平均［ＳＤ］ＡＢＲを４［６］と仮定）の推定サンプルサイズは、主要評価項目における処置の差を検出するために９０％を超える能力を提供すると予測された。計画されたサンプルサイズは、２０％のドロップアウト率を仮定して、無作為化参加者５４であった。
両側第Ｉ種過誤率が０．０５の負の二項回帰モデルを用いて、ＢＰＡオンデマンド群の参加者１４（平均［ＳＤ］ＡＢＲを１８［１４］と仮定）及びフィツシラン予防群の参加者２８（平均［ＳＤ］ＡＢＲを４［６］と仮定）の推定サンプルサイズは、主要評価項目における処置の差を検出するために９０％を超える能力を提供すると予測された。計画されたサンプルサイズは、２０％のドロップアウト率を仮定して、無作為化参加者５４であった。
【0139】
統計解析
全ての統計解析は、ＳＡＳ統計ソフトウェアバージョン９．４を用いて実施した。治療企図解析セット（全ての無作為化参加者）において一次解析を実施した。いずれかの中国人参加者が８０ｍｇ皮下投与フィツシラン予防を受ける群に無作為化され得る前に、最初の３人の参加者は、中国特有の非無作為化フィツシラン群に登録され、中国のＦＤＡ委員会の規制要件に準拠するためのプロトコルで計画されるように、初期開始用量５０ｍｇから、観察期間後に８０ｍｇまで上昇させて、４週間ごとに皮下投与フィツシラン予防を受けた。これらの参加者は治療企図集団には含まれなかったが、安全性セットには含まれた。
全ての統計解析は、ＳＡＳ統計ソフトウェアバージョン９．４を用いて実施した。治療企図解析セット（全ての無作為化参加者）において一次解析を実施した。いずれかの中国人参加者が８０ｍｇ皮下投与フィツシラン予防を受ける群に無作為化され得る前に、最初の３人の参加者は、中国特有の非無作為化フィツシラン群に登録され、中国のＦＤＡ委員会の規制要件に準拠するためのプロトコルで計画されるように、初期開始用量５０ｍｇから、観察期間後に８０ｍｇまで上昇させて、４週間ごとに皮下投与フィツシラン予防を受けた。これらの参加者は治療企図集団には含まれなかったが、安全性セットには含まれた。
【0140】
有効期間中の出血エピソード数は、処置群、及び研究参加前６か月間の出血エピソード数（≦１０対＞１０）の固定効果による負の二項モデルを用いて解析した。解析される出血エピソードデータと一致する、有効期間中に各参加者が費やした日数の対数は、早期離脱や手術などによる不均等なフォローアップ時間を考慮するためにオフセット変数として含めた。このモデルから、両方の処置群における推定平均ＡＢＲが、その９５％信頼区間（ＣＩ）と共に提示された。中央値及びＩＱＲを含むＡＢＲの要約統計量も各群について計算した。有効性アウトカムについて感度解析を実施した。
【0141】
ＡｓＢＲ及びＡｊＢＲは、一次解析と同じ方法を用いて解析した。Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬの身体的健康スコア及び総スコアにおけるベースラインからの最小２乗（ＬＳ）平均変化は、処置群、ベースラインのＨａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ身体的健康スコア及び総スコア、並びに登録６か月前の出血エピソード数（≦１０対＞１０）の固定効果による共分散解析モデルを用いて解析した。主要及び副次的評価項目の試験においてファミリーワイズエラー率を制御するために、階層的な試験アプローチを使用した。
【0142】
安全性、薬物動態、薬力学、及び免疫原性の結果は、記述的に要約した。安全性集団において、全ての参加者は、少なくとも１回のフィツシラン用量を受けるか、又はオンデマンド群に無作為化された；安全性解析セットに基づく全ての処置別解析は、実際に受けた処置に従った。
【0143】
本治験は、識別子ＮＣＴ０３４１７１０２でｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖに登録された。
【0144】
結果
合計８５人の参加者をスクリーニングし、そのうち２５人がスクリーニングに不合格であり、３人が無作為化されず、５７人の参加者が、ＢＰＡオンデマンド群（ｎ＝１９）及びフィツシラン予防群（ｎ＝３８）に無作為化された。無作為化された全ての参加者は研究を完了した。ベースラインの人口統計及び臨床的特徴は、安全性セットにおいて、両方の群間で類似していた（表１５）；ほとんどの参加者は、血友病Ａ（ｎ＝４８、８０％）を有し、ベースライン時に複数の標的関節が存在した（参加者の６７％が１つ以上の標的関節を有していた）。フィツシラン曝露期間の中央値は２５２．０日（最小２０３日；最大２７１日）であった。
合計８５人の参加者をスクリーニングし、そのうち２５人がスクリーニングに不合格であり、３人が無作為化されず、５７人の参加者が、ＢＰＡオンデマンド群（ｎ＝１９）及びフィツシラン予防群（ｎ＝３８）に無作為化された。無作為化された全ての参加者は研究を完了した。ベースラインの人口統計及び臨床的特徴は、安全性セットにおいて、両方の群間で類似していた（表１５）；ほとんどの参加者は、血友病Ａ（ｎ＝４８、８０％）を有し、ベースライン時に複数の標的関節が存在した（参加者の６７％が１つ以上の標的関節を有していた）。フィツシラン曝露期間の中央値は２５２．０日（最小２０３日；最大２７１日）であった。
【0145】
【表17】
【0146】
有効期間中の負の二項モデルによって推定される平均ＡＢＲは、ＢＰＡオンデマンド群（１８．１［９５％ＣＩ：１０．６、３０．８］；表１６、図１９）と比較して、フィツシラン予防群（１．７［９５％ＣＩ：１．０、２．７］）において統計的に有意に低く、統計的及び臨床的に有意な９０．８％（９５％ＣＩ：８０．８、９５．６％）の出血率の低下に相当し、フィツシラン予防群に有利であった（ｐ＜０．０００１）。ＡＢＲ中央値は、これらの知見と一致した：フィツシラン予防群では０．０（ＩＱＲ：０．０、１．７）、ＢＰＡオンデマンド群では１６．８（ＩＱＲ：６．７、２３．５）（表１６、図１９）。有効期間中、処置出血がゼロである参加者は、フィツシラン予防群では２５人（６６％）であったのに対して、ＢＰＡオンデマンド群では１人（５％）であった。フィツシラン群では、１３人の参加者が処置出血を経験し、そのうち２人はａＰＣＣを受け、１１人はｒＦＶＩＩａを受けた。ＢＰＡオンデマンド群では、１８人の参加者が処置出血を経験し、そのうち９人はａＰＣＣを受け、１３人はｒＦＶＩＩａを受けた（ｎ＝４人は両方を受けた）。処置期間中の年間出血率は、主要評価項目と同様の結果を実証した。血友病サブタイプにより解析した場合、有効期間中のＡＢＲ中央値は、血友病Ａ患者（それぞれ、０．０［ＩＱＲ：０．０、０．０］対１５．９［ＩＱＲ：６．７、２３．５］）及び血友病Ｂ患者（それぞれ、１．７［ＩＱＲ：０．０、５．０］対１８．４［ＩＱＲ：５．１、２３．５］）の両方において、ＢＰＡオンデマンド群と比較して、フィツシラン予防群の方が低かった（表１７）。
【0147】
【表18】
【0148】
【表19】
【0149】
サブグループ解析により、主要評価項目が確認された。全てのサブグループにおいて、推定されるＡＢＲ結果は、フィツシラン予防に有利であった（図２０、表１７）。感度解析の結果は主要有効性アウトカムを支持し、表１８に報告される。
【0150】
【表20】
【0151】
有効期間中、ＡｓＢＲ中央値は、フィツシラン予防群及びＢＰＡオンデマンド群において、それぞれ０．０（ＩＱＲ：０．０、０．０）及び１３．４（ＩＱＲ：３．４、２１．８）であった。フィツシラン予防群では、ＢＰＡオンデマンド群（１１％）に対して、より大部分の参加者が自然出血ゼロであった（７６％）。ＡｊＢＲ中央値は、フィツシラン予防群及びＢＰＡオンデマンド群において、それぞれ０．０（ＩＱＲ：０．０、１．７）及び１１．７（ＩＱＲ：３．４、１６．８）であった。フィツシラン予防群では、１１人（２９％）の参加者に１回以上の関節出血が見られ、比較してＢＰＡオンデマンド群では、１８人（９５％）の参加者であった；それぞれ２人（５％）及び１３人（６８％）の参加者に、３回を超える関節出血があった。１つ以上の標的関節がベースラインで特定された参加者では、フィツシラン予防群及びＢＰＡオンデマンド群においてそれぞれ４／２６人（１５％）及び１２／１２人（１００％）の参加者が、有効期間中に標的関節の自然出血事象を処置された。フィツシラン予防群のほとんどの参加者（８５％）は、標的関節の出血事象がゼロであり、比較してＢＰＡオンデマンド群では、標的関節の出血がゼロである参加者（０％）はいなかった（表１９）。
【0152】
【表21】
【0153】
研究中に重大なプロトコル逸脱が特定された参加者の割合は、処置群間で同様であり、ＢＰＡオンデマンド群では６８．４％（ｎ＝１３）、フィツシラン予防群では７６．３％（ｎ＝２９）であった。
【0154】
Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ身体的健康ドメインの変換スコアのＬＳ平均（９５％ＣＩ）は、フィツシラン予防群（－３０．７［－３６．９、－２４．４］）では、ＢＰＡオンデマンド群（－１．９［－１０．３、６．４］）と比較してベースラインに対して統計的に有意に減少（改善）し、ＬＳ平均差は、－２８．７（－３９．１、－１８．４）であり、フィツシラン予防に有利であった（ｐ＜０．０００１）（図２１）。統計的に有意な減少は、ＢＰＡオンデマンド群（－０．４［－５．７、４．８］）と比較して、フィツシラン予防群（－１５．３［－１９．３、－１１．２］）において、Ｈａｅｍ－Ａ－ＱｏＬ変換総スコアでも観察され、ＬＳ平均差は、－１４．９（－２１．４、－８．３）であり、フィツシラン予防に有利であった（ｐ＜０．０００１）（図２１）。
【0155】
全体として、フィツシラン予防群の３８人（９３％）の参加者及びＢＰＡオンデマンド群の１１人（５８％）の参加者は少なくとも１つのＴＥＡＥを経験し；最も一般的なＴＥＡＥ（フィツシラン予防群の参加者の５％超で報告される）は、表２０に要約される。ＴＥＳＡＥは、フィツシラン予防群の７人の参加者（１７％）及びＢＰＡオンデマンド群の５人の参加者（２６％）で報告された。フィツシラン予防群では、１人の参加者（２％）は、フィツシランに関連する可能性があると治験責任医師によって評価され、研究薬の中止をもたらす２つのＴＥＳＡＥ（脊髄血管障害及び血栓症「［脊髄血管血栓症が疑われる］）を経験した。研究の離脱をもたらすＴＥＡＥ、及び死に至るＴＥＡＥはなかった。
【0156】
【表22】
【0157】
フィツシラン予防群では、「任意のＡＬＴ又はＡＳＴの上昇＞３×ＵＬＮ」のＴＥＡＥＳＩが１０人（２４％）の参加者で報告された（表２０）。ほとんどの参加者では、事象の発生は、フィツシラン開始の６０日以内に起こった。全ての事象は、治験責任医師により、重篤でない重症度及び軽度～中程度の重症度に分類された。これらの事象の結果、３人（７％）の参加者では、フィツシラン予防が中断され（これは、ＡＬＴ又はＡＳＴの上昇＞５×ＵＬＮに起因して必要とされる）、フィツシラン予防が中止された参加者はいなかった。治験責任医師により、フィツシラン予防が中断された３人の参加者全員で、事象が回復又は解決されたと報告され；事象の解決までの時間の中央値は、４２日（最小５日；最大５０日）であった。これらの参加者の１人において、反復性の上昇＞３×ＵＬＮが報告された。フィツシラン予防を継続した７人の参加者のうち、治験責任医師により、４人の参加者で、この事象が回復又は解決されたと報告され；事象の解決までの時間の中央値は、７６．５日（最小２４日；最大１４８日）であった。これらの参加者の１人において、反復性の上昇＞３×ＵＬＮが報告された。Ｈｙの法則と一致する検査所見の異常は特定されなかった。ＢＰＡオンデマンド群では、「任意のＡＬＴ又はＡＳＴの上昇＞３×ＵＬＮ」の報告はなかった。
【0158】
フィツシラン予防群では、２人（５％）の参加者において「疑いのある又は確認された血栓塞栓症事象」の４つのＴＥＡＥＳＩが報告された（表２０）。これらの事象は、中心静脈アクセスの設定及び関連の合併症において、単一の参加者での深部静脈血栓症（非重篤）、鎖骨下静脈血栓症（重篤）、及び上肢を含む表在性血栓性静脈炎（非重篤）であった。これらの事象の３つは全て、フィツシランの中断をもたらし、治験責任医師により、研究薬に関連する可能性が低いと評価された。これらの事象の発生前のこの参加者のアンチトロンビン値は、１１．９％であった。第２の参加者では、血栓症（脊髄血管血栓症が疑われる）の事象は、治験責任医師により、重篤であり、研究薬に関連する可能性があると評価され、フィツシラン予防が中止された。事象発生前のこの参加者の定常状態のアンチトロンビン値は、７．８％～１１．６％の範囲であった。ＢＰＡオンデマンド群では、「疑いのある又は確認された血栓塞栓症事象」のＴＥＡＥＳＩは報告されなかった。
【0159】
重度若しくは重篤な注射部位反応、又は全身的な注射関連反応のＴＥＡＥＳＩは、報告されなかった。
【0160】
フィツシラン群では、６人の参加者が、胆嚢炎及び／又は胆石症のＴＥＡＥを経験した。これらの６人の参加者のうち、３人の参加者では胆嚢炎及び胆石症が同時に報告され、１人の参加者では無石胆嚢炎が報告され、２人の参加者では胆石症のみが報告された。胆嚢炎及び／又は胆石症の事象は、１人の参加者では、胆嚢摘出により管理された。胆嚢炎又は胆石症の事象は、ＢＰＡオンデマンド群では報告されなかった。
【0161】
フィツシラン予防による月１回の投与は、ベースラインの平均１０４％（ＳＤ：１０．５）から、アンチトロンビン活性レベルの持続的な低下をもたらし、１５日目までにベースラインから平均７７％（ＳＤ：８．６）減少し、２９日目までに平均８４％（ＳＤ：７．２）減少した（図２２パネルＡ）。アンチトロンビンレベルは、２９日目から治験終了まで、８４～９０％減少したままであった。研究評価項目では、平均ＡＴレベルは１１％（ＳＤ：２．９）であった。予想されるように、ＢＰＡによる処置は、アンチトロンビンレベルに影響を与えなかった。フィツシラン群では、１５日目にピークトロンビン産生がベースラインから平均（ＳＤ）２１．９ｎＭ（１６．４）増加し、ピーク平均トロンビン産生は、２９日目に４０．３ｎＭ（１７．９）に増加し、４３日目までに４６．７ｎＭ（２３．０）（ベースラインからの５４０％の変化に相当）に増加し、フィツシラン予防群では治験中、上昇したままであった（図２２パネルＢ）。
【0162】
全体として、フィツシラン予防群の１人（３％）の参加者は２９日目に、５０（アッセイの必要最小希釈率と同等）の低ＡＤＡ力価でＡＤＡ陽性であることが確認され；これは一過性なものであり、参加者は、３カ月目及び８か月目のその後の評価では陰性であった。
【0163】
結論
インヒビター保有の血友病Ａ又はＢを有する人々では、月１回の８０ｍｇの皮下予防フィツシランにより、ＡＢＲ中央値ゼロ、出血がゼロの参加者の高い割合（６５．８％）、及び生活の質の改善がもたらされ、それにより、本研究の主要評価項目を満たした。これらの結果は、インヒビター保有者において、フィツシラン予防が出血に対して一貫した保護を提供することの有効性を実証する。
インヒビター保有の血友病Ａ又はＢを有する人々では、月１回の８０ｍｇの皮下予防フィツシランにより、ＡＢＲ中央値ゼロ、出血がゼロの参加者の高い割合（６５．８％）、及び生活の質の改善がもたらされ、それにより、本研究の主要評価項目を満たした。これらの結果は、インヒビター保有者において、フィツシラン予防が出血に対して一貫した保護を提供することの有効性を実証する。
【図1-1】
【図1-2】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14-1】
【図14-2】
【図15】
【図16-1】
【図16-2】
【図17】
【図18】
【図19-1】
【図19-2】
【図20】
【図21】
【図22-1】
【図22-2】
【配列表】
【国際調査報告】