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特表2025-500428ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物およびがん治療のためのそれらの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-01-09
(54)【発明の名称】ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物およびがん治療のためのそれらの使用
(51)【国際特許分類】
C07D 277/42 20060101AFI20241226BHJP
C07D 277/46 20060101ALI20241226BHJP
A61K 31/426 20060101ALI20241226BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241226BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20241226BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20241226BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20241226BHJP
【ＦＩ】
C07D277/42
C07D277/46 CSP
A61K31/426
A61P35/00
A61P35/02
A61K31/496
A61K31/5377
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024537983
(86)(22)【出願日】2022-12-21
(85)【翻訳文提出日】2024-08-19
(86)【国際出願番号】 EP2022087358
(87)【国際公開番号】W WO2023118373
(87)【国際公開日】2023-06-29
(31)【優先権主張番号】21306869.5
(32)【優先日】2021-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514282002
【氏名又は名称】アンセルム（アンスティチュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル）
(71)【出願人】
【識別番号】520100435
【氏名又は名称】ユニヴェルシテ・コート・ダジュール
【氏名又は名称原語表記】Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｃｏｔｅ ｄ’Ａｚｕｒ
(71)【出願人】
【識別番号】524234271
【氏名又は名称】ビペル テラピューティクス
(71)【出願人】
【識別番号】505351201
【氏名又は名称】セントレ ナシオナル デ ラ ルシェルシェ シエンティフィーク
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】ロシ，ステファヌ
(72)【発明者】
【氏名】シェルビ，メディ
(72)【発明者】
【氏名】ロンコ，シリル
(72)【発明者】
【氏名】バニダ，ラシ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC82
4C086GA07
4C086GA09
4C086GA10
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
(57)【要約】
本発明者らは、特定のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物（Ｉ）が、初期の小胞体ストレスを誘導する能力を有することを明らかにした。これらの化合物はまた、がん性細胞の増殖抑制および死滅をもたらす。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物：【化1】
式中、
Ｒ１は、５－（ジメチルアミノ）ナフタレン基または４－ペンチルフェニル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、ＮＲ４Ｒ５から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキル、ＣＯＲ７から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、代替的に、任意に置換された窒素含有複素環を共に形成することができ、
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ７は、
・ 任意に置換された窒素含有複素環
・ Ｏ－アルキル、ＮＨＣＯ－アルキル、ＮＨＣＯＯ－アルキル、ＣＯＯ－アルキル、ＮＨ－アルキル、ＮＨ－アルキル－ＯＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２、ＮＨ－アルキル－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ－アルキル－Ｎ（アルキル）２
・ アルケニル
で任意に置換されたＣ１－Ｃ８アルキルから選択される。
【請求項2】
前記ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物は、式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物。【化2】
【請求項3】
前記ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物は、下記式の化合物である、請求項１に記載のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物。【化3】
【請求項4】
前記化合物は、以下からなる群より選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物：・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）カルバメート
・ ５－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸エチル
・ ６－アセトアミド－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバメート
・ ４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ（ナプタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ブタンアミド
・ ５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－メチルチアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－モルホリノアセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ １－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）アセトアミド
・ ジエチル－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホルアミデート
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）エタン－１－スルホン
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド
・ ５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド
・ Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アクリルアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド
・ Ｎ－（３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（３－（２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。
【請求項5】
前記化合物は、以下からなる群より選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物：・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド、および
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。
【請求項6】
がんの治療における使用のための、請求項１から５のいずれか１項に記載のベンゼンスルホンアミド化合物。
【請求項7】
前記がんは、固形がんおよび液性がんからなる群から選択される、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項8】
前記液性がんは、リンパ腫、白血病および造血がんである、請求項７に記載の使用のための化合物。
【請求項9】
前記固形がんは、皮膚がん、消化管カルチノイド腫瘍、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、腎臓がん、自律神経節がん、食道がん、胃がん（Stomach and Gastric cancer）、子宮内膜がん、上部気道・消化器がん、卵巣がん、大腸がん、肝臓がん、中枢神経系がん、膵臓がん、肺がん、尿路がん、軟組織がん、胆道がん、甲状腺がん、胸膜がん、骨がん、唾液腺がんからなる群より選択される、請求項７に記載の使用のための化合物。
【請求項10】
前記がんは、胃がん（Stomach and Gastric cancer）、食道がんおよび皮膚がんからなる群から選択される、請求項７または９に記載の使用のための化合物。
【請求項11】
前記がんは、皮膚がん、好ましくは黒色腫である、請求項７、９または１０に記載の使用のための化合物。
【請求項12】
前記化合物は、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２イル）アセトアミド、２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド、２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド、およびＮ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミドからなる群から選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項13】
前記がんは、胃がん（Stomach and Gastric cancer）または食道がんである、請求項７、９または１０に記載の使用のための化合物。
【請求項14】
前記化合物は、２２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２イル）アセトアミド、２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド、２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド、およびＮ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミドからなる群から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
〔発明の分野〕
本発明は、新規のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物およびがん治療のためのそれらの使用に関する。
本発明は、新規のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物およびがん治療のためのそれらの使用に関する。
【0002】
〔発明の背景〕
がんなどの複数の疾患は、小胞体（ＥＲ）のタンパク質の折り畳み能力を圧倒する、制御不能な代謝およびタンパク質合成に起因しており、その結果、ＥＲストレスとして知られる、誤って折り畳まれたタンパク質の病的蓄積につながる（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１９）。その結果、小胞体を通して処理されるタンパク質の高フラックスに対処し且つ小胞体の恒常性を維持するために、アンフォールドタンパク質応答（ＵＰＲ）複合体が過剰に活性化される。小胞体の恒常性の変化は、小胞体に誤って折り畳まれたタンパク質／折り畳まれていないタンパク質の蓄積を引き起こし、適応的な細胞応答を組織化する経路がシグナル伝達を活性化する。ＵＰＲに関与する主要タンパク質の一つは、ＨＳＰＡ５／ＧＲＰ７８／ＢｉＰである。
がんなどの複数の疾患は、小胞体（ＥＲ）のタンパク質の折り畳み能力を圧倒する、制御不能な代謝およびタンパク質合成に起因しており、その結果、ＥＲストレスとして知られる、誤って折り畳まれたタンパク質の病的蓄積につながる（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１９）。その結果、小胞体を通して処理されるタンパク質の高フラックスに対処し且つ小胞体の恒常性を維持するために、アンフォールドタンパク質応答（ＵＰＲ）複合体が過剰に活性化される。小胞体の恒常性の変化は、小胞体に誤って折り畳まれたタンパク質／折り畳まれていないタンパク質の蓄積を引き起こし、適応的な細胞応答を組織化する経路がシグナル伝達を活性化する。ＵＰＲに関与する主要タンパク質の一つは、ＨＳＰＡ５／ＧＲＰ７８／ＢｉＰである。
【0003】
ＧＲＰ７８は、ＥＲタンパク質の折り畳み能力を維持し、ＥＲストレスセンサーおよびＥＲ関連プロアポトーシス機構を不活性状態に維持することによって、がん細胞の生存率とアポトーシスとのバランスを調節する。
【0004】
誤って折り畳まれたタンパク質がＥＲに蓄積すると、ＧＲＰ７８がそれに結合し、それによってＵＰＲセンサーが解放され、ＵＰＲ経路の活性化につながる。逆に、ＧＲＰ７８が枯渇または不活性化すると、ＵＰＲが自発的に引き起こされ、多様な生理学的結果をもたらすことがある（Ｌｅｅ， Ａ． Ｇｌｕｃｏｓｅ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ： ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １４， ２６３－２７６ （２０１４）． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｃ３７０１）。
【0005】
それゆえ、ＨＳＰＡ５はタンパク質シャペロンの機能を果たすだけでなく、ＵＰＲのマスターレギュレーターでもあると考えられている。したがって、ＨＳＰＡ５は、特にがんにおいて予後不良と正の相関を示す。実際、ＨＳＰＡ５は黒色腫患者の腫瘍進行、腫瘍サイズの増大および予後不良と正の相関がある（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｃｅｒｅｚｏａ ａｎｄ Ｓｔｅｐｈａｎｅ Ｒｏｃｃｈｉ， Ｎｅｗ ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＨＳＰＡ５／ＢＩＰ ｔｏｄｕｃｅ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｓｔｒｅｓｓ， ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ， Ａｕｔｏｐｈａｇｙ．２０１７； １３（１）：２１６－２１７）。
【0006】
したがって、ＨＳＰＡ５を標的とする、ＥＲストレスに作用する新しい候補分子の同定は、がん治療のための有望な治療戦略であり、科学界で広く支持されている。
【0007】
ＷＯ２０１４０７２４８６には、本発明者らによって発明されたベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物の最初のシリーズが開示されており、ＨＳＰＡ５選択的結合によって媒介されるメカニズムにおいて、がん、特に黒色腫モデルの治療に活性を示すことが記載されている。これらの化合物の中で、鉛化合物ＨＡ１５は、オートファジーおよびアポトーシスの同時誘導によって特異的ながん細胞死を誘導するＥＲストレス軸を標的とすることにより、抗黒色腫効果を示している。これらの結果は、黒色腫の悪性化およびがんにおけるこの特異的な経路の重要な役割を強調し、ＥＲストレス誘導物質が将来的に様々な領域のがんの治療に有用であるという考えを強めるものである（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｃｅｒｅｚｏａ ａｎｄ Ｓｔｅｐｈａｎｅ Ｒｏｃｃｈｉ， Ｎｅｗ ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＨＳＰＡ５／ＢＩＰ ｔｏｄｕｃｅ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｓｔｒｅｓｓ， ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ， Ａｕｔｏｐｈａｇｙ．２０１７； １３（１）：２１６－２１７）。
【0008】
本発明者らは、ＷＯ２０１４／０７２４８６に記載されたシリーズを最適化し、ＥＲストレスの誘導にも関与し、黒色腫のモデルにおいて実質的に高い効力を示す新規の疎水性誘導体を生成した（ＷＯ２０１７／０１７００４）。これらの化合物のフェニル基は、（Ｃ６～Ｃ１２）アルキル基で置換されている。本発明者らは、この環に無極性置換基を導入することの利点を示した。無極性基の大きさと活性との間には明確な相関関係があることが明らかになった。実際、非常に活性の高い化合物は、パラ位においてオクチン鎖、ヘキシル鎖、およびオクチル鎖で置換されている。
【0009】
本発明者らは、現在、薬理学的特性（効力および薬物様特性）の点でこれらの化合物を改良した。これらの新規誘導体は、いくつかのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏのがんモデルにおいて、ＧＲＰ７８（ＢｉＰ）を介するメカニズムでＥＲストレスマーカーを高度に低下させ、がん、特にＨＳＰＡ５を過剰発現しているがんを治療する能力を裏付けている。
【0010】
〔発明の概要〕
本発明は、特許請求の範囲によって定義される。
本発明は、特許請求の範囲によって定義される。
【0011】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物に関する：
式中、
Ｒ１は、５－（ジメチルアミノ）ナフタレン基または４－ペンチルフェニル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、ＮＲ４Ｒ５から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキル、ＣＯＲ７から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、代替的に、任意に置換された窒素含有複素環を共に形成することができ、
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ７は、
・任意に置換された窒素含有複素環
・Ｏ－アルキル、ＮＨＣＯ－アルキル、ＮＨＣＯＯ－アルキル、ＣＯＯ－アルキル、ＮＨ－アルキル、ＮＨ－アルキル－ＯＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２、ＮＨ－アルキル－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ－アルキル－Ｎ（アルキル）２
・アルケニル
で任意に置換されたＣ１－Ｃ８アルキルから選択される。
【化1】
式中、
Ｒ１は、５－（ジメチルアミノ）ナフタレン基または４－ペンチルフェニル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、ＮＲ４Ｒ５から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキル、ＣＯＲ７から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、代替的に、任意に置換された窒素含有複素環を共に形成することができ、
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ７は、
・任意に置換された窒素含有複素環
・Ｏ－アルキル、ＮＨＣＯ－アルキル、ＮＨＣＯＯ－アルキル、ＣＯＯ－アルキル、ＮＨ－アルキル、ＮＨ－アルキル－ＯＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２、ＮＨ－アルキル－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ－アルキル－Ｎ（アルキル）２
・アルケニル
で任意に置換されたＣ１－Ｃ８アルキルから選択される。
【0012】
本発明者らは、特定のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物が、初期の小胞体ストレスを誘導する能力を有することを示した。これらの化合物はまた、がん細胞の増殖抑制および死滅をもたらす。
【0013】
それゆえ、第２の態様において、本発明は、がんの治療に使用するための式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物に関する。
【0014】
〔図面の簡単な説明〕
図１：Ａ３７５黒色腫細胞におけるＰＢ６２８およびＨＡ１５のＩｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）によるＩＣ５０の測定。
図１：Ａ３７５黒色腫細胞におけるＰＢ６２８およびＨＡ１５のＩｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）によるＩＣ５０の測定。
【0015】
図２：ＰＢ６２８またはＨＡ１５を処理した後の線維芽細胞および黒色腫細胞の毒性。
【0016】
〔詳細な説明〕
本発明者らは、いずれもＨＳＰＡ５が過剰発現している、ヒト黒色腫細胞株（Ａ３７５）、胃がん（gastric cancer）由来ヒト細胞株（ＳＨ－１０－ＴＣ、ＫａｔｏＩＩＩ）および食道扁平上皮がん（Ｋｙｓｅ７０）に対して、公知の小胞体（ＥＲ）ストレスマーカーであるＣＨＯＰを低下させる、新規のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物の有効性を証明した。
本発明者らは、いずれもＨＳＰＡ５が過剰発現している、ヒト黒色腫細胞株（Ａ３７５）、胃がん（gastric cancer）由来ヒト細胞株（ＳＨ－１０－ＴＣ、ＫａｔｏＩＩＩ）および食道扁平上皮がん（Ｋｙｓｅ７０）に対して、公知の小胞体（ＥＲ）ストレスマーカーであるＣＨＯＰを低下させる、新規のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物の有効性を証明した。
【0017】
ＣＨＯＰは、ＤＮＡ損傷誘導性転写産物３であり、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質としても知られ、ＤＤＩＴ３遺伝子ＣＨＯＰによってコードされるプロアポトーシス転写因子であり、ＥＲストレスの重要な担い手であり、ＥＲストレス関連細胞死の開始因子であると考えられている。また、これらの化合物ががん細胞の増殖抑制および死滅につながることも示している。
【0018】
従って、第一の態様において、本発明は式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミドチアゾールに関する：
式中
Ｒ１は、５－（ジメチルアミノ）ナフタレン基または４－ペンチルフェニル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、ＮＲ４Ｒ５から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキル、ＣＯＲ７から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、代替的に、任意に置換された窒素含有複素環を共に形成することができ、
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ７は、
・ 任意に置換された窒素含有複素環
・ Ｏ－アルキル、ＮＨＣＯ－アルキル、ＮＨＣＯＯ－アルキル、ＣＯＯ－アルキル、ＮＨ－アルキル、ＮＨ－アルキル－ＯＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２、ＮＨ－アルキル－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ－アルキル－Ｎ（アルキル）２
・ アルケニル
で任意に置換されたＣ１－Ｃ８アルキルから選択される。
【化2】
式中
Ｒ１は、５－（ジメチルアミノ）ナフタレン基または４－ペンチルフェニル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、ＮＲ４Ｒ５から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキル、ＣＯＲ７から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、代替的に、任意に置換された窒素含有複素環を共に形成することができ、
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ７は、
・ 任意に置換された窒素含有複素環
・ Ｏ－アルキル、ＮＨＣＯ－アルキル、ＮＨＣＯＯ－アルキル、ＣＯＯ－アルキル、ＮＨ－アルキル、ＮＨ－アルキル－ＯＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２、ＮＨ－アルキル－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ－アルキル－Ｎ（アルキル）２
・ アルケニル
で任意に置換されたＣ１－Ｃ８アルキルから選択される。
【0019】
（式（Ｉ）の化合物）
上記一般式（Ｉ）中、特に断りのない限り：
・ アルキルは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む直鎖または分岐基を示す。適切なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシルなどである。Ｃ１－Ｃ８アルキルは、１～８個の炭素原子を含むアルキル基に相当する。
上記一般式（Ｉ）中、特に断りのない限り：
・ アルキルは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む直鎖または分岐基を示す。適切なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシルなどである。Ｃ１－Ｃ８アルキルは、１～８個の炭素原子を含むアルキル基に相当する。
【0020】
・ アルケニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子と１個以上の二重結合とを含む、直鎖または分岐基を示す。適切なアルケニルラジカルの例は、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ－ブテニル、ｔｅｒｔ－ブテニル、ｎ－ペンテニル、イソペンテニル、ｎ－ヘキセニルなどである。
【0021】
・ 複素環は、３～８個の原子と炭素原子とは異なる少なくとも１個のヘテロ原子とを含む。適切な複素環の例は、ピペリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、モルホリン、４員環のβ－ラクタム、５員環の１，２，３－トリアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびチアゾール、６員環のキノリン、キナゾリン、ピリミジン、ピリミジノンを含む。
このような複素環は、例えばＣ１－Ｃ８アルキルまたはＣ１－Ｃ８アルキル－ＯＨ、ＣＯＮＨ２で置換され得る。
このような複素環は、例えばＣ１－Ｃ８アルキルまたはＣ１－Ｃ８アルキル－ＯＨ、ＣＯＮＨ２で置換され得る。
【0022】
・ ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される。
【0023】
上記一般式（Ｉ）において、好ましい化合物群は、Ｒ１が５－（ジメチルアミノ）ナフタレン基である、式（ＩＩ）の化合物を含む：
式中、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義したとおりである。
【化3】
式中、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義したとおりである。
【0024】
別の好ましい化合物群は、Ｒ１が４－ペンチルフェニル基である、式（ＩＩＩ）の化合物を含む：
式中、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義したとおりである。
【化4】
式中、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義したとおりである。
【0025】
他の好ましい化合物群は、式（ＩＶ）の化合物を含む。
式（Ｖ）の化合物
式（ＶＩ）の化合物
式中、Ｒ１、Ｒ２Ｒ４およびＲ５は、上記で定義したとおりである。
【化5】
式（Ｖ）の化合物
【化6】
式（ＶＩ）の化合物
【化7】
式中、Ｒ１、Ｒ２Ｒ４およびＲ５は、上記で定義したとおりである。
【0026】
本発明に係る好ましい化合物は、以下のとおりである：
【表1】
【0027】
したがって、一実施形態において、式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物は、以下の中から選択される：
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）カルバメート
・５－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸エチル
・ ６－アセトアミド－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバメート
・ ４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ（ナプタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ブタンアミド
・ ５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－メチルチアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－モルホリノアセトアミド。
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ １－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）アセトアミド
・ ジエチル－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホルアミデート
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）エタン－１－スルホン
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド
・ ５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アクリルアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド
・ Ｎ－（３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ－（３－（２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）カルバメート
・５－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸エチル
・ ６－アセトアミド－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバメート
・ ４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ（ナプタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ブタンアミド
・ ５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－メチルチアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－モルホリノアセトアミド。
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ １－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）アセトアミド
・ ジエチル－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホルアミデート
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）エタン－１－スルホン
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド
・ ５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アクリルアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド
・ Ｎ－（３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド、
・ Ｎ－（３－（２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。
【0028】
一実施形態において、式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物は、以下の中から選択される：
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）カルバメート
・ ５－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸エチル
・ ６－アセトアミド－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバメート
・ ４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ（ナプタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ブタンアミド
・ ５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－メチルチアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－モルホリノアセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ １－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）アセトアミド
・ ジエチル－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホルアミデート
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）エタン－１－スルホン
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド
・ ５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）カルバメート
・ ５－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸エチル
・ ６－アセトアミド－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバメート
・ ４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ（ナプタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ブタンアミド
・ ５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－メチルチアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－モルホリノアセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ １－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）アセトアミド
・ ジエチル－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホルアミデート
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）エタン－１－スルホン
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド
・ ５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド
【0029】
さらに一実施形態において、式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物は、以下の中から選択される：
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アクリルアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド
・ Ｎ－（３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（３－（２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アクリルアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド
・ Ｎ－（３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（３－（２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。
【0030】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物は、以下の中から選択される：
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
・ Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
・ ２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
・ ６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、
・ ６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
・ Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
・ Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
・ ２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
・ ６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、
・ ６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
・ Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。
【0031】
本発明に係るベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。薬学的に許容される塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【0032】
好適な酸付加塩は、酸から形成され、無毒性の塩を形成する。例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が挙げられる。
【0033】
適切な塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される。例えば、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩など、酸および塩基のヘミ塩もまた形成され得る。適切な塩に関する総説は、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ ＶＣＨ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００２）を参照のこと。
【0034】
本発明の文脈において使用されるベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物は、非溶媒和および溶媒和の両方の形態で存在し得る。用語「溶媒和物」は、ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物および化学量論量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノール、を含む分子複合体を表す。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。また、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストの包接体が化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物－ホスト包接体などの複合体も含まれる。また、２種以上の有機成分および／または無機成分を含む薬物の複合体も含まれ、これらの成分は、化学量論的または非化学量論的な量であってもよい。得られる錯体は、イオン化錯体、部分イオン化錯体または非イオン化錯体のいずれであってもよい。このような錯体の総説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著 Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ， ６４ （８）， １２６９－１２８８（１９７５年８月）を参照のこと。
【0035】
したがって、式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物には、その塩、溶媒和物および錯体、ならびにその塩の溶媒和物および錯体への言及が含まれる。式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物には、そのすべての多形体および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物が含まれる。
【0036】
〔合成経路〕
本発明に係る化合物は、以下に記載する例示的な方法などの、従来の手順を用いて調製することができる。
本発明に係る化合物は、以下に記載する例示的な方法などの、従来の手順を用いて調製することができる。
【0037】
〔ＰＢ６００、ＰＢ６０１、ＰＢ６０２、ＰＢ６０３、ＰＢ６０４、ＰＢ６５１、ＰＢ６９０、ＰＢ６９１、ＰＢ６９２およびＰＢ６９６の合成経路〕
この経路では、以下の方法に従って中間体チアゾールアニリン３ａ、３ｂ、３ｃを合成する必要がある。以下、各化合物２ａ、２ｂ、２ｃ、３ａ、３ｂおよび３ｃを各工程に関連して説明する。
この経路では、以下の方法に従って中間体チアゾールアニリン３ａ、３ｂ、３ｃを合成する必要がある。以下、各化合物２ａ、２ｂ、２ｃ、３ａ、３ｂおよび３ｃを各工程に関連して説明する。
【化8】
【0038】
〔２ａ〕
４－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）チアゾール－２－アミン（２ａ）。エタノール中のα－ブロモアセトフェノン１ａ（７．２０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、対応するチオ尿素（ｔｈｉｏｕｒｅａ（２．０９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ））を加えた。その後、反応混合物を８０℃に３時間加熱し、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、対応するチアゾールを黄色固体として収率７４％で得た（６．５２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
４－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）チアゾール－２－アミン（２ａ）。エタノール中のα－ブロモアセトフェノン１ａ（７．２０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、対応するチオ尿素（ｔｈｉｏｕｒｅａ（２．０９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ））を加えた。その後、反応混合物を８０℃に３時間加熱し、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、対応するチアゾールを黄色固体として収率７４％で得た（６．５２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【0039】
〔２ｂ〕
４－（４－メトキシ－３－ニトロフェニル）チアゾール－２－アミン（２ｂ）。フルオロアリール２ａ（２．４０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシド（１．０８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応中間体を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した（ＴＬＣモニタリング ＣＨｘ：ＥｔＯＡｃ ６０：４０）。ＴＨＦを減圧下で除去し、粗残渣を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）に供し、２ｂ（２．３１ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．５．
４－（４－メトキシ－３－ニトロフェニル）チアゾール－２－アミン（２ｂ）。フルオロアリール２ａ（２．４０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシド（１．０８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応中間体を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した（ＴＬＣモニタリング ＣＨｘ：ＥｔＯＡｃ ６０：４０）。ＴＨＦを減圧下で除去し、粗残渣を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）に供し、２ｂ（２．３１ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．５．
【0040】
〔２ｃ〕
４－（４－（２－メトキシエトキシ）－３－ニトロフェニル）チアゾール－２－アミン（２ｃ）。０℃の乾燥ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％）（２４０．０ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－メトキシエタノール（７６０．０μＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のフルオロアリール２ａ（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を非常にゆっくり添加した。反応中間体を０℃で１５分間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまで室温で一晩放置した（ＴＬＣモニタリング ＣＨｘ：ＥｔＯＡｃ ６０：４０）。ＴＨＦを減圧下で除去し、粗残渣を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）に供し、２－エトキシメタノイル２ｃ（１．２２ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ３．３６（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２３（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
４－（４－（２－メトキシエトキシ）－３－ニトロフェニル）チアゾール－２－アミン（２ｃ）。０℃の乾燥ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％）（２４０．０ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－メトキシエタノール（７６０．０μＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のフルオロアリール２ａ（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を非常にゆっくり添加した。反応中間体を０℃で１５分間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまで室温で一晩放置した（ＴＬＣモニタリング ＣＨｘ：ＥｔＯＡｃ ６０：４０）。ＴＨＦを減圧下で除去し、粗残渣を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）に供し、２－エトキシメタノイル２ｃ（１．２２ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ３．３６（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２３（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【0041】
〔３ａ〕
４－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－アミン（３ａ）。ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）中のニトロ－アリール２ａ（６．３４ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌懸濁液に、塩化アンモニウム（２．１１ｇ、３９．６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および亜鉛（９．７１ｇ、１４８．５０ｍｍｏｌ、７．５ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで７０℃で撹拌し、粗製物をセライトのパッドでろ過した。得られたろ液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１００：０～９０：１０）で精製して、アニリン３ａを白色粉末として得た（４．１０ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ５．１５（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．８７（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１５（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ １００．３，１１３．７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．６Ｈｚ），１１４．９（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），１３１．６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１３６．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１４７．８，１４９．８，１５２．５，１６８．０．１９Ｆ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，１８９ＭＨｚ）：δ －１３６．５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
４－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－アミン（３ａ）。ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）中のニトロ－アリール２ａ（６．３４ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌懸濁液に、塩化アンモニウム（２．１１ｇ、３９．６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および亜鉛（９．７１ｇ、１４８．５０ｍｍｏｌ、７．５ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで７０℃で撹拌し、粗製物をセライトのパッドでろ過した。得られたろ液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１００：０～９０：１０）で精製して、アニリン３ａを白色粉末として得た（４．１０ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ５．１５（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．８７（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１５（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ １００．３，１１３．７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．６Ｈｚ），１１４．９（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），１３１．６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１３６．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１４７．８，１４９．８，１５２．５，１６８．０．１９Ｆ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，１８９ＭＨｚ）：δ －１３６．５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【0042】
〔３ｂ〕
４－（３－アミノ－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－アミン（３ｂ）。ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）中のニトロ－アリール２ｂ（２．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌懸濁液に、塩化アンモニウム（８８０．０ｍｇ、１６．００ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および亜鉛（３．９２ｇ、１４８．５０ｍｍｏｌ、７．５ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで７０℃で撹拌し、粗製物をセライトのパッドでろ過した。得られたろ液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１００：０～９０：１０）で精製して、アニリン３ｂを白色粉末として得た（１．６８ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ３．７７（ｓ，４Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
４－（３－アミノ－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－アミン（３ｂ）。ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）中のニトロ－アリール２ｂ（２．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌懸濁液に、塩化アンモニウム（８８０．０ｍｇ、１６．００ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および亜鉛（３．９２ｇ、１４８．５０ｍｍｏｌ、７．５ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで７０℃で撹拌し、粗製物をセライトのパッドでろ過した。得られたろ液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１００：０～９０：１０）で精製して、アニリン３ｂを白色粉末として得た（１．６８ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ３．７７（ｓ，４Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【0043】
〔３ｃ〕
４－（３－アミノ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－アミン（３ｃ）。ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）中のニトロ－アリール２ｃ（１．２２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌懸濁液に、塩化アンモニウム（４４０．０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および亜鉛（２．０３ｇ、３０．９８ｍｍｏｌ、７．５ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで７０℃で撹拌し、粗製物をセライトのパッドでろ過した。得られたろ液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１００：０～９０：１０）で精製して、アニリン３ｃを白色粉末として得た（５６０．０ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ３．３７（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．６１（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０３（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ９），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）．
４－（３－アミノ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－アミン（３ｃ）。ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）中のニトロ－アリール２ｃ（１．２２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌懸濁液に、塩化アンモニウム（４４０．０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および亜鉛（２．０３ｇ、３０．９８ｍｍｏｌ、７．５ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで７０℃で撹拌し、粗製物をセライトのパッドでろ過した。得られたろ液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１００：０～９０：１０）で精製して、アニリン３ｃを白色粉末として得た（５６０．０ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ３．３７（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．６１（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０３（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ９），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）．
【0044】
〔化合物ＰＢ６５１、ＰＢ６００およびＰＢ６０３の合成〕
これらの化合物は、以下に述べる方法で調製される。
以下、化合物４ａ、４ｂ、４ｃおよび得られた化合物について、各工程を説明する。
これらの化合物は、以下に述べる方法で調製される。
【化9】
以下、化合物４ａ、４ｂ、４ｃおよび得られた化合物について、各工程を説明する。
【0045】
〔４ａ〕
Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）－５－（ジメチルアミノ）ナフタレン－１－スルホンアミド（４ａ）。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３ａ（２．００ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（２．８５ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～６０：４０）で精製し、標題のスルホンアミド４ａを黄色蛍光粉末として得た（１．２２ｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８４（ｓ，６Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３－８．４５（ｍ，２Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）．
Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）－５－（ジメチルアミノ）ナフタレン－１－スルホンアミド（４ａ）。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３ａ（２．００ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（２．８５ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～６０：４０）で精製し、標題のスルホンアミド４ａを黄色蛍光粉末として得た（１．２２ｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８４（ｓ，６Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３－８．４５（ｍ，２Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）．
【0046】
〔４ｂ〕
Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）－５－（ジメチルアミノ）ナフタレン－１－スルホンアミド（４ｂ）。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３ｂ（２２２．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（１４８．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～６０：４０）で精製し、標題のスルホンアミド４ｂを淡黄色蛍光粉末として得た（１２０．２ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８３（ｓ，６Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）－５－（ジメチルアミノ）ナフタレン－１－スルホンアミド（４ｂ）。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３ｂ（２２２．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（１４８．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～６０：４０）で精製し、標題のスルホンアミド４ｂを淡黄色蛍光粉末として得た（１２０．２ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８３（ｓ，６Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【0047】
〔４ｃ〕
Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－５－（ジメチルアミノ）ナフタレン－１－スルホンアミド（４ｃ）。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３ｃ（４１５．０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（４６５．１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～７０：３０）で精製し、標題のスルホンアミド４ｃを淡黄色蛍光粉末として得た（３２６．３ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８４（ｓ，６Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，５Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），６．８３－６．６８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．３８（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０－８．３９（ｍ，３Ｈ）．
Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－５－（ジメチルアミノ）ナフタレン－１－スルホンアミド（４ｃ）。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３ｃ（４１５．０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（４６５．１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～７０：３０）で精製し、標題のスルホンアミド４ｃを淡黄色蛍光粉末として得た（３２６．３ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８４（ｓ，６Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，５Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），６．８３－６．６８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．３８（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０－８．３９（ｍ，３Ｈ）．
【0048】
〔ＰＢ６５１〕
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（ＰＢ６５１）。アミン４ａ（２５．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を純粋な無水酢酸（６００μＬ）中に４０℃で１時間置いた。その後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏを用いて沈殿させ、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し（１０ｍＬ）、純粋なアミドＰＢ６５１を黄色蛍光粉末として得た（２４．５ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．４７（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）：δ ２２．９，４５．７，１０８．４，１１６．３，１１６．６（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ），１２０．２，１２２．９，１２４．１，１２４．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１２６．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１２９．１，１３０．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１３０．９，１３１．６，１３２．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１３６．３，１５４．３，１５６．２，１５８．９，１５２．９，１５９．１，１６９．２．１９Ｆ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，１８８ＭＨｚ）：δ －１２８．３．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｏ３Ｎ４ＦＳ２，４８５．１１１２；ｆｏｕｎｄ：４８５．１１１６．
【化10】
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（ＰＢ６５１）。アミン４ａ（２５．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を純粋な無水酢酸（６００μＬ）中に４０℃で１時間置いた。その後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏを用いて沈殿させ、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し（１０ｍＬ）、純粋なアミドＰＢ６５１を黄色蛍光粉末として得た（２４．５ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．４７（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）：δ ２２．９，４５．７，１０８．４，１１６．３，１１６．６（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ），１２０．２，１２２．９，１２４．１，１２４．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１２６．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１２９．１，１３０．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１３０．９，１３１．６，１３２．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１３６．３，１５４．３，１５６．２，１５８．９，１５２．９，１５９．１，１６９．２．１９Ｆ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，１８８ＭＨｚ）：δ －１２８．３．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２２Ｏ３Ｎ４ＦＳ２，４８５．１１１２；ｆｏｕｎｄ：４８５．１１１６．
【0049】
〔ＰＢ６００〕
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（ＰＢ６００）。アミン４ｂ（４５．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を純粋な無水酢酸（１ｍＬ）中に４０℃で１時間置いた。その後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏを用いて沈殿させ、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し（１０ｍＬ）、純粋なアミドＰＢ６００を黄色蛍光粉末として得た（３５．７ｍｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．３８（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ２２．９，４５．７，５５．９，１０６．８，１１２．０，１１６．１，１２０．６，１２１．５，１２３．９，１２４．０，１２７．２，１２８．７，１２８．８，１３０．６，１３０．７，１３０．８，１３１．１，１３６．４，１４９．８，１５１．６，１５２．８，１５８．９，１６９．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｏ４Ｎ４Ｓ２，４９７．１３１２，ｆｏｕｎｄ：４９７．１３１２．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９６．１％．
【化11】
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（ＰＢ６００）。アミン４ｂ（４５．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を純粋な無水酢酸（１ｍＬ）中に４０℃で１時間置いた。その後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏを用いて沈殿させ、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し（１０ｍＬ）、純粋なアミドＰＢ６００を黄色蛍光粉末として得た（３５．７ｍｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．３８（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ２２．９，４５．７，５５．９，１０６．８，１１２．０，１１６．１，１２０．６，１２１．５，１２３．９，１２４．０，１２７．２，１２８．７，１２８．８，１３０．６，１３０．７，１３０．８，１３１．１，１３６．４，１４９．８，１５１．６，１５２．８，１５８．９，１６９．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｏ４Ｎ４Ｓ２，４９７．１３１２，ｆｏｕｎｄ：４９７．１３１２．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９６．１％．
【0050】
〔ＰＢ６０３〕
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（ＰＢ６０３）。無水酢酸（２ｍＬ）溶液にアミン４ｃ（１１５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で８時間撹拌し、混合物を水酸化ナトリウム（６ｍＬ）の４Ｍ水溶液でクエンチした。混合物をさらに３０分間撹拌し、水２０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で２回抽出し、混合した有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン４０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１００：０～６０：４０）に供し、アミドＰＢ６０３を黄色蛍光粉末として得た（９６．０ｍｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，５Ｈ），３．８４－３．６８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．４０（ｍ，３Ｈ），８．２４－８．０５（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ２２．９，４５．７，５９．０，６９．７，７１．１，１０７．１，１１４．７，１１６．２，１２０．４，１２０．７，１２３．６，１２４．０，１２８．２，１２８．９，１２９．４，１３０．６，１３０．７，１３０．７，１３１．２，１３６．４，１４９．７，１５０．３，１５２．８，１５８．９，１６９．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２９Ｏ５Ｎ４Ｓ２，５４１．１５７４；ｆｏｕｎｄ：５４１．１５７８．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９５．５％；ｔＲ：７．０４分（方法１）．
【化12】
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（ＰＢ６０３）。無水酢酸（２ｍＬ）溶液にアミン４ｃ（１１５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で８時間撹拌し、混合物を水酸化ナトリウム（６ｍＬ）の４Ｍ水溶液でクエンチした。混合物をさらに３０分間撹拌し、水２０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で２回抽出し、混合した有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン４０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１００：０～６０：４０）に供し、アミドＰＢ６０３を黄色蛍光粉末として得た（９６．０ｍｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，５Ｈ），３．８４－３．６８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．４０（ｍ，３Ｈ），８．２４－８．０５（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ２２．９，４５．７，５９．０，６９．７，７１．１，１０７．１，１１４．７，１１６．２，１２０．４，１２０．７，１２３．６，１２４．０，１２８．２，１２８．９，１２９．４，１３０．６，１３０．７，１３０．７，１３１．２，１３６．４，１４９．７，１５０．３，１５２．８，１５８．９，１６９．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２９Ｏ５Ｎ４Ｓ２，５４１．１５７４；ｆｏｕｎｄ：５４１．１５７８．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９５．５％；ｔＲ：７．０４分（方法１）．
【0051】
〔化合物ＰＢ６０１、ＰＢ６０２およびＰＢ６０４の合成〕
これらの化合物は、以下に述べる方法で調製する。
以下、化合物４ａ、５ｂ、５ｃおよび得られた化合物について、各工程を説明する。
これらの化合物は、以下に述べる方法で調製する。
【化13】
以下、化合物４ａ、５ｂ、５ｃおよび得られた化合物について、各工程を説明する。
【0052】
〔５ａ〕
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアミン４ａ（１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロアセチルクロリド（０．３６ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減少下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）に供し、純粋なクロロアセチル５ａを黄色蛍光粉末として得た（０．７０ｇ，６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８４（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．４５（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，２Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）．
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアミン４ａ（１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロアセチルクロリド（０．３６ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減少下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）に供し、純粋なクロロアセチル５ａを黄色蛍光粉末として得た（０．７０ｇ，６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８４（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．４５（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，２Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）．
【0053】
〔５ｂ〕
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のアミン５ａ（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（１１５．０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロアセチルクロリド（３８．０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減少下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）に供し、クロロアセチル５ａ（４２．０ｍｇ，３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８４（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．４１（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２－８．４４（ｍ，３Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ）．
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のアミン５ａ（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（１１５．０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロアセチルクロリド（３８．０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減少下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）に供し、クロロアセチル５ａ（４２．０ｍｇ，３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８４（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．４１（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２－８．４４（ｍ，３Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ）．
【0054】
〔５ｃ〕
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアミン４ｃ（１９０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（１３２．０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロアセチルクロリド（６１．０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減少下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）に供し、クロロアセチル５ｃを黄色蛍光粉末として得た（１７５．２ｍｇ，８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８４（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５Ｈ），３．８７－３．６８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．４２（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０－８．４３（ｍ，３Ｈ） １１．５０（ｓ，１Ｈ）．
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアミン４ｃ（１９０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（１３２．０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロアセチルクロリド（６１．０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減少下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）に供し、クロロアセチル５ｃを黄色蛍光粉末として得た（１７５．２ｍｇ，８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８４（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５Ｈ），３．８７－３．６８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．４２（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０－８．４３（ｍ，３Ｈ） １１．５０（ｓ，１Ｈ）．
【0055】
〔ＰＢ６０１〕
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＰＢ６０１）。アセトニトリルまたはＴＨＦ（０．２Ｍ）中のクロロアルキル５ａ（２２４．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－ヒドロキシエチルピペラジン（１１３．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）に供し、ＰＢ６０１を黄色蛍光粉末として得た（１６５．０ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．７１－２．４５（ｍ，１０Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ，），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．４８（ｍ，３Ｈ），８．１０－７．９３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．４５（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）：δ ４５．７，５４．２，５４．３，５９．５，６１．１，６１．９，１０８．８，１１６．３，１１６．７（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ），１２０．２，１２３．０，１２４．１，１２４．５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１２６．３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１２９．１，１３０．７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１３０．９，１３１．６，１３２．３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１３６．４，１４９．０，１５２．９，１５４．４，１５６．３，１５８．５，１６９．７．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３４Ｏ４Ｎ６ＦＳ２，６１３．２０６２，ｆｏｕｎｄ：６１３．２０６５．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：＞９９％；ｔＲ：５．２０分（方法１）．
【化14】
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＰＢ６０１）。アセトニトリルまたはＴＨＦ（０．２Ｍ）中のクロロアルキル５ａ（２２４．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－ヒドロキシエチルピペラジン（１１３．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）に供し、ＰＢ６０１を黄色蛍光粉末として得た（１６５．０ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．７１－２．４５（ｍ，１０Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ，），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．４８（ｍ，３Ｈ），８．１０－７．９３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．４５（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）：δ ４５．７，５４．２，５４．３，５９．５，６１．１，６１．９，１０８．８，１１６．３，１１６．７（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ），１２０．２，１２３．０，１２４．１，１２４．５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１２６．３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１２９．１，１３０．７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１３０．９，１３１．６，１３２．３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１３６．４，１４９．０，１５２．９，１５４．４，１５６．３，１５８．５，１６９．７．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３４Ｏ４Ｎ６ＦＳ２，６１３．２０６２，ｆｏｕｎｄ：６１３．２０６５．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：＞９９％；ｔＲ：５．２０分（方法１）．
【0056】
〔ＰＢ６０２〕
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＰＢ６０２）。アセトニトリルまたはＴＨＦ（０．２Ｍ）中のクロロアルキル５ｂ（３３．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－ヒドロキシエチルピペラジン（２０．０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、純粋なＰＢ６０２を黄色蛍光粉末として得た（２３．１ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．７４－２．４５（ｍ，１０Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，５Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０－７．４３（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）：δ ４５．７，５４．１，５４．２，５５．９，５９．５，６１．１，６１．９，１０７．２，１１２．０，１１６．１，１２０．６，１２１．６，１２３．９，１２４．２，１２７．３，１２８．５，１２８．８，１３０．７，１３０．９，１３１．２，１３６．５，１５０．０，１５１．８，１５２．８，１５８．２，１６９．６．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３７Ｏ５Ｎ６Ｓ２，６２５．２２６１；ｆｏｕｎｄ：６２５．２２６８．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：＞９９％；ｔＲ：５．２７分（方法１）．
【化15】
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＰＢ６０２）。アセトニトリルまたはＴＨＦ（０．２Ｍ）中のクロロアルキル５ｂ（３３．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－ヒドロキシエチルピペラジン（２０．０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、純粋なＰＢ６０２を黄色蛍光粉末として得た（２３．１ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．７４－２．４５（ｍ，１０Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，５Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０－７．４３（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）：δ ４５．７，５４．１，５４．２，５５．９，５９．５，６１．１，６１．９，１０７．２，１１２．０，１１６．１，１２０．６，１２１．６，１２３．９，１２４．２，１２７．３，１２８．５，１２８．８，１３０．７，１３０．９，１３１．２，１３６．５，１５０．０，１５１．８，１５２．８，１５８．２，１６９．６．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３７Ｏ５Ｎ６Ｓ２，６２５．２２６１；ｆｏｕｎｄ：６２５．２２６８．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：＞９９％；ｔＲ：５．２７分（方法１）．
【0057】
〔ＰＢ６０４〕
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＰＢ６０４）。アセトニトリルまたはＴＨＦ（０．２Ｍ）中のクロロアルキル５ｃ（１５１．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－ヒドロキシエチルピペラジン（１０２．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、純粋なＰＢ６０４を黄色蛍光粉末として得た（１４２．３ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．７４－２．４２（ｍ，１０Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），３．４５－３．２１（ｍ，７Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．４２（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ４５．６，５４．０，５４．２，５８．９，５９．４，６１．０，６１．８，６９．６，７１．０，１０７．４，１１４．５，１１６．１，１２０．４，１２０．７，１２３．７，１２４．０，１２８．１，１２８．９，１２９．１，１３０．６，１３０．６，１３０．７，１３１．１，１３６．５，１４９．９，１５０．４，１５２．８，１５８．２，１６９．５．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４１Ｏ３Ｎ６Ｓ２，６６９．２５２４；ｆｏｕｎｄ：６６９．２５２４．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９８．１％；ｔＲ：５．２８分（方法１）．
【化16】
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＰＢ６０４）。アセトニトリルまたはＴＨＦ（０．２Ｍ）中のクロロアルキル５ｃ（１５１．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－ヒドロキシエチルピペラジン（１０２．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、純粋なＰＢ６０４を黄色蛍光粉末として得た（１４２．３ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．７４－２．４２（ｍ，１０Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），３．４５－３．２１（ｍ，７Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．４２（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ４５．６，５４．０，５４．２，５８．９，５９．４，６１．０，６１．８，６９．６，７１．０，１０７．４，１１４．５，１１６．１，１２０．４，１２０．７，１２３．７，１２４．０，１２８．１，１２８．９，１２９．１，１３０．６，１３０．６，１３０．７，１３１．１，１３６．５，１４９．９，１５０．４，１５２．８，１５８．２，１６９．５．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４１Ｏ３Ｎ６Ｓ２，６６９．２５２４；ｆｏｕｎｄ：６６９．２５２４．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９８．１％；ｔＲ：５．２８分（方法１）．
【0058】
〔化合物ＰＢ６９０、ＰＢ６９１およびＰＢ６９２の合成〕
これらの化合物は、以下に述べる方法で調製される。
これらの化合物は、以下に述べる方法で調製される。
【化17】
【0059】
〔ＰＢ６９０〕
Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド（ＰＢ６９０）。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３ｂ（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および４－ペンチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．２３ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、標題のスルホンアミドＰＢ６９０を白色粉末として得た（４１０．２ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ １４．１，２２．８，３１．１，３１．７，３６．１，５６．１，１０１．８，１１１．１，１１９．８，１２３．５，１２６．３，１２７．６，１２８．６，１２９．２，１３６．６，１４９．３，１４９．９，１５０．５，１６８．３，ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓ２，４３２．１４１０；Ｆｏｕｎｄ：４３２．１４０１．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ＞９９％；ｔＲ：５．９２分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【化18】
Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド（ＰＢ６９０）。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３ｂ（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および４－ペンチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．２３ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、標題のスルホンアミドＰＢ６９０を白色粉末として得た（４１０．２ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ １４．１，２２．８，３１．１，３１．７，３６．１，５６．１，１０１．８，１１１．１，１１９．８，１２３．５，１２６．３，１２７．６，１２８．６，１２９．２，１３６．６，１４９．３，１４９．９，１５０．５，１６８．３，ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓ２，４３２．１４１０；Ｆｏｕｎｄ：４３２．１４０１．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ＞９９％；ｔＲ：５．９２分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【0060】
〔上記反応の化合物６〕
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰＢ６９０（３５０．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（４２０．０μＬ、２．４３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。次に、クロロアセチルクロリド（１２６．０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、それぞれのクロロアセチル中間体を褐色粉末として得た（４００ｍｇ、９８％）。粗クロロアセチル６は、さらなる精製を伴うことなく、ＰＢ６９１およびＰＢ６９２の合成に直接使用した。
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰＢ６９０（３５０．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（４２０．０μＬ、２．４３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。次に、クロロアセチルクロリド（１２６．０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、それぞれのクロロアセチル中間体を褐色粉末として得た（４００ｍｇ、９８％）。粗クロロアセチル６は、さらなる精製を伴うことなく、ＰＢ６９１およびＰＢ６９２の合成に直接使用した。
【0061】
〔ＰＢ６９１〕
Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＰＢ６９１）。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル６（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－メチルピペラジン（６５．０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）に供し、純粋な標的ＰＢ６９１を白色粉末として得た（４２．０ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１０Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ １４．１，２２．８，３１．１，３１．７，３６．１，４６．１，５４．４，５５．３，５６．１，６１．４，１０７．０，１１１．２，１１９．８，１２３．７，１２６．６，１２７．６，１２８．２，１２９．２，１３６．７，１４９．３，１４９．５，１５０．２，１５７．５，１６９．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３８Ｎ５Ｏ４Ｓ２，５７２．２３５９；Ｆｏｕｎｄ：５７２．２３４８．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ＞９９％；ｔＲ：５．２５分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【化19】
Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド（ＰＢ６９１）。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル６（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－メチルピペラジン（６５．０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）に供し、純粋な標的ＰＢ６９１を白色粉末として得た（４２．０ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１０Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ １４．１，２２．８，３１．１，３１．７，３６．１，４６．１，５４．４，５５．３，５６．１，６１．４，１０７．０，１１１．２，１１９．８，１２３．７，１２６．６，１２７．６，１２８．２，１２９．２，１３６．７，１４９．３，１４９．５，１５０．２，１５７．５，１６９．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３８Ｎ５Ｏ４Ｓ２，５７２．２３５９；Ｆｏｕｎｄ：５７２．２３４８．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ＞９９％；ｔＲ：５．２５分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【0062】
〔ＰＢ６９２〕
２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（ＰＢ６９２）
アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル６（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－ヒドロキシエチルピペラジン（７８．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）による精製により、純粋な標的ＰＢ６９２を白色粉末として得た（４８．０ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ２．６７－２．５８（ｍ，１２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ １４．１．２２．８，３１．１，３１．７，３６．１，５３．１，５４．４，５６．１，５８．０，５９．８，６１．５，１０７．１，１１１．２，１１９．９，１２３．６，１２６．６，１２７．６，１２８．２，１２９．１，１３６．７，１４９．２９，１４９．５，１５０．３，１５７．６，１６９．０．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ４０Ｎ５Ｏ５Ｓ２，６０２．２４６５；Ｆｏｕｎｄ：６０２．２４６０．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ＞９９％；ｔＲ：５．２１分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【化20】
２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（ＰＢ６９２）
アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル６（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－ヒドロキシエチルピペラジン（７８．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）による精製により、純粋な標的ＰＢ６９２を白色粉末として得た（４８．０ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ２．６７－２．５８（ｍ，１２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ １４．１．２２．８，３１．１，３１．７，３６．１，５３．１，５４．４，５６．１，５８．０，５９．８，６１．５，１０７．１，１１１．２，１１９．９，１２３．６，１２６．６，１２７．６，１２８．２，１２９．１，１３６．７，１４９．２９，１４９．５，１５０．３，１５７．６，１６９．０．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ４０Ｎ５Ｏ５Ｓ２，６０２．２４６５；Ｆｏｕｎｄ：６０２．２４６０．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ＞９９％；ｔＲ：５．２１分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【0063】
〔ＰＢ６９６の合成〕
【化21】
【0064】
〔上記反応の化合物７〕
４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ニトロフェニル）チアゾール－２－アミン（７）。ＤＭＳＯ（０．１Ｍ）中のニトロ－アリール２ａ（２．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌懸濁液に、Ｎ－メチルピペラジン（３．００ｇ、３０ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。粗製物を氷水に加え、赤みを帯びた固体を真空中で濾過し、ニトロ生成物７を７２％で得た（２．２９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．０８－２．８７（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ニトロフェニル）チアゾール－２－アミン（７）。ＤＭＳＯ（０．１Ｍ）中のニトロ－アリール２ａ（２．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌懸濁液に、Ｎ－メチルピペラジン（３．００ｇ、３０ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。粗製物を氷水に加え、赤みを帯びた固体を真空中で濾過し、ニトロ生成物７を７２％で得た（２．２９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．０８－２．８７（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【0065】
〔上記反応の化合物８〕
４－（３－アミノ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－２－アミン（８）．ＤＭＳＯ（０．１Ｍ）中のニトロ－アリール８（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌懸濁液に、塩化アンモニウム（１．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および亜鉛（４．５８ｇ、１４１．００ｍｍｏｌ、７．５ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで７０℃で撹拌し、粗製物をセライトのパッドでろ過した。得られたろ液を濃縮し、アニリン８を白色粉末として得た（９９２．０ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．７２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【化22】
４－（３－アミノ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾール－２－アミン（８）．ＤＭＳＯ（０．１Ｍ）中のニトロ－アリール８（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌懸濁液に、塩化アンモニウム（１．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および亜鉛（４．５８ｇ、１４１．００ｍｍｏｌ、７．５ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで７０℃で撹拌し、粗製物をセライトのパッドでろ過した。得られたろ液を濃縮し、アニリン８を白色粉末として得た（９９２．０ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．７２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【0066】
〔ＰＢ６９６〕
２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（ＰＢ６９６）．アルゴン下、無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の８（９００．０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および４－ペンチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（８４２．０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、スルホンアミド９を白色粉末として得た（４０２．２ｍｇ、２６％）。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９（４０２．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（３ｅｑ）を加えた。次に、クロロアセチルクロリド（１２６．０μＬ、１．６０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、それぞれのクロロアセチル中間体１０を褐色粉末として得た（３２０ｍｇ、５５％）。アセトニトリル（０．２Ｍ）中の粗クロロアセチル１０（１５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）にトリエチルアミン（１ｅｑ）とＮ－メチルピペラジン（１００．０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）とを加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）による精製により、純粋な標的ＰＢ６９６を薄黄色粉末として得た（１６．０ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．２１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１０１ＭＨｚ）：δ １４．４．２３．４，３１．９，３２．４，３６．５，４４．１，４４．４，５１．２，５１．５，５４．９，５５．３，６０．６，１０９．５，１２０．９，１２３．５，１２４．３，１２８．２，１３０．３，１３３．９，１３４．４，１３８．５，１４３．６，１５０．１，１５０．５，１５９．１，１７０．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４６Ｎ７Ｏ３Ｓ２，６４０．３０９８；Ｆｏｕｎｄ：６４０．３０８８．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９７．７％；ｔＲ：４．２５分（方法 ｍａｕｒｏ ７）．
【化23】
２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（ＰＢ６９６）．アルゴン下、無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の８（９００．０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および４－ペンチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（８４２．０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、スルホンアミド９を白色粉末として得た（４０２．２ｍｇ、２６％）。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９（４０２．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（３ｅｑ）を加えた。次に、クロロアセチルクロリド（１２６．０μＬ、１．６０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、それぞれのクロロアセチル中間体１０を褐色粉末として得た（３２０ｍｇ、５５％）。アセトニトリル（０．２Ｍ）中の粗クロロアセチル１０（１５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）にトリエチルアミン（１ｅｑ）とＮ－メチルピペラジン（１００．０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）とを加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）による精製により、純粋な標的ＰＢ６９６を薄黄色粉末として得た（１６．０ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．２１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１０１ＭＨｚ）：δ １４．４．２３．４，３１．９，３２．４，３６．５，４４．１，４４．４，５１．２，５１．５，５４．９，５５．３，６０．６，１０９．５，１２０．９，１２３．５，１２４．３，１２８．２，１３０．３，１３３．９，１３４．４，１３８．５，１４３．６，１５０．１，１５０．５，１５９．１，１７０．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４６Ｎ７Ｏ３Ｓ２，６４０．３０９８；Ｆｏｕｎｄ：６４０．３０８８．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９７．７％；ｔＲ：４．２５分（方法 ｍａｕｒｏ ７）．
【0067】
〔化合物ＰＢ６３１、ＰＢ６２４、ＰＢ６３３、ＰＢ６２８、ＰＢ６４９、ＰＢ６３５、ＰＢ６２５、ＰＢ６３８、ＰＢ６３９、ＰＢ６４０、ＰＢ６４３、ＰＢ６４４、ＰＢ６５４、ＰＢ６０５、ＰＢ６９７、ＰＢ６９８、ＰＢ６８８、ＰＢ６８９、ＰＢ６９３、ＰＢ６９４、ＰＢ６９５、ＰＢ７０４、ＰＢ７０７、ＰＢ７０８、ＰＢ７０５、ＰＢ７０６の合成経路〕
まず、化合物２ａ－ｃを以下の方法に従って合成した：
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ニトロフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート。乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－グリシン（３５６．３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、アルゴン下で、ＨＯＢＴ（３１０．９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３１７．９μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８２．９μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて順次加えた。次いで、１（３００．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で３時間撹拌し、さらに８０℃で２４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗残渣を技術的ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、有機層を蒸留水（２０ｍＬ）で３回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で３回抽出し、混合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００：０～０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供し、アミド２ａを黄褐色粉末として得た（２００．２ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ １．４０（ｓ，９Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８４－８．６６（ｍ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）．
まず、化合物２ａ－ｃを以下の方法に従って合成した：
【化24】
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ニトロフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート。乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－グリシン（３５６．３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、アルゴン下で、ＨＯＢＴ（３１０．９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３１７．９μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８２．９μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて順次加えた。次いで、１（３００．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で３時間撹拌し、さらに８０℃で２４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗残渣を技術的ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、有機層を蒸留水（２０ｍＬ）で３回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で３回抽出し、混合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００：０～０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供し、アミド２ａを黄褐色粉末として得た（２００．２ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ １．４０（ｓ，９Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８４－８．６６（ｍ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）．
【0068】
【化25】
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－（３－ニトロフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバメート。乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－Ｎ－Ｂｏｃ－アミノブタン酸（１．１５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、アルゴン下で、ＨＯＢＴ（０．８７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．８９ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて順次加えた。次いで、１（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で３時間撹拌し、さらに８０℃で２４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗残渣を技術的ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、有機層を蒸留水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出し、混合した有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００：０～７０：３０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供し、アミド２ｂを黄色粉末として得た（０．３２ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．４８－１．３１（ｍ，９Ｈ），１．７１（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）．
【0069】
【化26】
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（４－（３－ニトロフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）カルバメート。乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－Ｎ－Ｂｏｃ－アミノカプロン酸（１．０７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、アルゴン下で、ＨＯＢＴ（０．６３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．７２９ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて順次加えた。次いで、１（０．７７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で３時間撹拌し、さらに８０℃で２４時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗残渣を技術的ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を蒸留水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出し、混合した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００：０～６０：４０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供し、アミド２ｃを黄橙色粉末として得た（０．６９ｍｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．４５－１．１８（ｍ，１３Ｈ，Ｈ１），１．６０（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）．
【0070】
次に、化合物３ａ～３ｃを以下の方法に従って合成した：
【化27】
【0071】
〔３ａ〕
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－アミノフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート。メタノール（０．０１Ｍ）中のニトロ－アリール２ａ（９０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ－１０％（１９．０ｍｇ、１０質量％）の懸濁液に、撹拌下、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（９５．０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を部分的に注意深く加えた。反応混合物を水素化ホウ素ナトリウムが完全に溶解するまで０℃で撹拌し、その後室温で反応させた。粗混合物をセライトのパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；７０：３０～４０：６０）で精製して、アニリン３ａを白色粉末として得た（５４．７ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ １．４７（ｓ，９Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，２．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１７（ｍ，３Ｈ，Ｈ７）．
【化28】
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－アミノフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート。メタノール（０．０１Ｍ）中のニトロ－アリール２ａ（９０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ－１０％（１９．０ｍｇ、１０質量％）の懸濁液に、撹拌下、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（９５．０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を部分的に注意深く加えた。反応混合物を水素化ホウ素ナトリウムが完全に溶解するまで０℃で撹拌し、その後室温で反応させた。粗混合物をセライトのパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；７０：３０～４０：６０）で精製して、アニリン３ａを白色粉末として得た（５４．７ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ １．４７（ｓ，９Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，２．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１７（ｍ，３Ｈ，Ｈ７）．
【0072】
〔３ｂ〕
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－（３－アミノフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバメート。メタノール（０．０１Ｍ）中のニトロ－アリール２ｂ（２６６．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ－１０％（２６．６ｍｇ、１０質量％）の懸濁液に、撹拌下、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１２３．６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を部分的に注意深く加えた。反応混合物を水素化ホウ素ナトリウムが完全に溶解するまで０℃で撹拌し、その後室温で反応させた。粗混合物をセライトのパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１００：０～９０：１０）で精製して、標題の化合物３ｂを白色粉末として得た（１９０．１ｍｇ，７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ １．４２（ｓ，９Ｈ），１．８６（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１６（ｍ，３Ｈ）．
【化29】
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－（３－アミノフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバメート。メタノール（０．０１Ｍ）中のニトロ－アリール２ｂ（２６６．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ－１０％（２６．６ｍｇ、１０質量％）の懸濁液に、撹拌下、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１２３．６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を部分的に注意深く加えた。反応混合物を水素化ホウ素ナトリウムが完全に溶解するまで０℃で撹拌し、その後室温で反応させた。粗混合物をセライトのパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１００：０～９０：１０）で精製して、標題の化合物３ｂを白色粉末として得た（１９０．１ｍｇ，７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ １．４２（ｓ，９Ｈ），１．８６（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１６（ｍ，３Ｈ）．
【0073】
〔３ｃ〕
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（４－（３－ニトロフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）カルバメート。メタノール（０．０１Ｍ）中のニトロ－アリール２ｃ（３４６．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ－１０％（３４．６ｍｇ、１０質量％）の懸濁液に、撹拌下、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１５８．８ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を部分的に注意深く加えた。反応混合物を水素化ホウ素ナトリウムが完全に溶解するまで０℃で撹拌し、その後室温で反応させた。粗混合物をセライトのパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１００：０～９４：６）で精製して、アニリン３ｃを白色粉末として得た（１６６．５ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．４２－１．２２（ｍ，１３Ｈ），１．５９（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－６．９５（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）．
【化30】
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（４－（３－ニトロフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）カルバメート。メタノール（０．０１Ｍ）中のニトロ－アリール２ｃ（３４６．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ－１０％（３４．６ｍｇ、１０質量％）の懸濁液に、撹拌下、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１５８．８ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を部分的に注意深く加えた。反応混合物を水素化ホウ素ナトリウムが完全に溶解するまで０℃で撹拌し、その後室温で反応させた。粗混合物をセライトのパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１００：０～９４：６）で精製して、アニリン３ｃを白色粉末として得た（１６６．５ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．４２－１．２２（ｍ，１３Ｈ），１．５９（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－６．９５（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）．
【0074】
次に、化合物４ａ、ＰＢ６３１およびＰＢ６２４を、以下の方法に従って合成した：
【化31】
【0075】
〔４ａ〕
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３ａ（５４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（４９．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～８０：２０）で精製し、４ａを黄色蛍光粉末として得た（４０．０ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ １．４６（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．４７（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【化32】
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３ａ（５４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（４９．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～８０：２０）で精製し、４ａを黄色蛍光粉末として得た（４０．０ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ １．４６（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．４７（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【0076】
〔ＰＢ６３１〕
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバメート。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３ｂ（１１７．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（１００．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～７０：３０）で精製し、ＰＢ６３１を黄色蛍光粉末として得た（１３５．７ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ １．４１（ｓ，９Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８２（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，５０ＭＨｚ）：δ ２６．６，２８．７，３３．９，４０．８，４５．７，８０．０，１０８．９，１１６．４，１１９．１，１２０．３，１２０．８，１２２．９，１２４．１，１２９．２，１３０．２，１３１．０，１３１．０，１３１．３，１３１．５，１３６．０，１３６．８，１３９．２，１５０．４，１５３．２，１５８．５，１５９．３，１７３．２．ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．３．
【化33】
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバメート。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３ｂ（１１７．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（１００．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～７０：３０）で精製し、ＰＢ６３１を黄色蛍光粉末として得た（１３５．７ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ １．４１（ｓ，９Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８２（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，５０ＭＨｚ）：δ ２６．６，２８．７，３３．９，４０．８，４５．７，８０．０，１０８．９，１１６．４，１１９．１，１２０．３，１２０．８，１２２．９，１２４．１，１２９．２，１３０．２，１３１．０，１３１．０，１３１．３，１３１．５，１３６．０，１３６．８，１３９．２，１５０．４，１５３．２，１５８．５，１５９．３，１７３．２．ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．３．
【0077】
〔ＰＢ６２４〕
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）カルバメート。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３ｃ（２５０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（１９９．６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～８０：２０）で精製し、ＰＢ６２４を黄色蛍光粉末として得た（３１９．５ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．２８－１．５６（ｍ，１３Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．０８（ｍ，３Ｈ），７．６７－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，２Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ２５．７，２７．１，２８．７，３６．３，４１．０，４５．６，７８．４，１０８．７，１１６．２，１１８．４，１２０．１，１２２．５，１２４．１，１２９．１，１３０．２，１３０．６，１３０．７，１３１．１，１３１．３，１３６．１，１３６．６，１３９．２，１４９．７，１５２．９，１５６．７，１５９．０，１７２．２．ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．４．
【化34】
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）カルバメート。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３ｃ（２５０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（１９９．６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～８０：２０）で精製し、ＰＢ６２４を黄色蛍光粉末として得た（３１９．５ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．２８－１．５６（ｍ，１３Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．０８（ｍ，３Ｈ），７．６７－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，２Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ２５．７，２７．１，２８．７，３６．３，４１．０，４５．６，７８．４，１０８．７，１１６．２，１１８．４，１２０．１，１２２．５，１２４．１，１２９．１，１３０．２，１３０．６，１３０．７，１３１．１，１３１．３，１３６．１，１３６．６，１３９．２，１４９．７，１５２．９，１５６．７，１５９．０，１７２．２．ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．４．
【0078】
中間体化合物５ａ、５ｂおよび５ｃを以下の方法に従って合成した：
【化35】
【0079】
〔５ａ〕
２－アンモニウム－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミドトリフルオロアセテート。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢＯＣ保護された４ａ（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、過剰）を加えた。混合物を室温で３０分間反応させ、ＴＦＡ：ＤＣＭの混合物を減圧下で除去した。粗残渣を最小量のＤＣＭに懸濁し、ジエチルエーテルで沈殿させ、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で３回洗浄し、アンモニウム５ａを黄色蛍光粉末として得た（３０．５ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ ２．８９（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），６．９７－６．７９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．４１（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝１３．９，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，５０ＭＨｚ）：δ ４１．９，４６．０，１０９．６，１１６．９，１１９．２，１２１．１，１２３．０，１２４．５，１２９．４，１３０．４，１３０．９，１３１．４１，１３１．３，１３１．５，１３６．３，１３６．７，１３９．４，１５０．８，１５２．４，１５８．６，１６５．９．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４Ｏ３Ｎ５Ｓ２，４８２．１３１５；ｆｏｕｎｄ：４８２．１３１５．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９８．４％；ｔＲ：５．７８分（方法３）．
【化36】
２－アンモニウム－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミドトリフルオロアセテート。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢＯＣ保護された４ａ（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、過剰）を加えた。混合物を室温で３０分間反応させ、ＴＦＡ：ＤＣＭの混合物を減圧下で除去した。粗残渣を最小量のＤＣＭに懸濁し、ジエチルエーテルで沈殿させ、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で３回洗浄し、アンモニウム５ａを黄色蛍光粉末として得た（３０．５ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ ２．８９（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），６．９７－６．７９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．４１（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝１３．９，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，５０ＭＨｚ）：δ ４１．９，４６．０，１０９．６，１１６．９，１１９．２，１２１．１，１２３．０，１２４．５，１２９．４，１３０．４，１３０．９，１３１．４１，１３１．３，１３１．５，１３６．３，１３６．７，１３９．４，１５０．８，１５２．４，１５８．６，１６５．９．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４Ｏ３Ｎ５Ｓ２，４８２．１３１５；ｆｏｕｎｄ：４８２．１３１５．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９８．４％；ｔＲ：５．７８分（方法３）．
【0080】
〔５ｂ〕
４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ（ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－オキソブタン－１－アミニウムトリフルオロアセテート。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢＯＣ保護されたＰＢ６３１（１０８．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、過剰）を加えた。混合物を室温で３０分間反応させ、ＴＦＡ：ＤＣＭの混合物を減圧下で除去した。粗残渣を最小量のＤＣＭに懸濁し、ジエチルエーテルで沈殿させ、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で３回洗浄し、アンモニウム５ｂを黄色蛍光粉末として得た（１０６．５ｍｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ ２．０３（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，８Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．３７（ｍ，５Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，５０ＭＨｚ）：δ ２３．９，３３．２，４０．４，４６．４，１０９．２，１１７．６，１１９．２，１２１．０，１２２．４，１２３．１，１２５．１，１２９．３，１３０．３，１３０．４，１３０．５，１３１．１，１３１．７，１３６．６，１３６．９，１３９．３，１５０．３，１５０．６，１５９．３，１７２．３．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２８Ｏ３Ｎ５Ｓ２，５１０．１６２８；ｆｏｕｎｄ：５１０．１６２３．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９７．２％；ｔＲ：２．７８分（方法３）．
【化37】
４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ（ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－オキソブタン－１－アミニウムトリフルオロアセテート。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢＯＣ保護されたＰＢ６３１（１０８．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、過剰）を加えた。混合物を室温で３０分間反応させ、ＴＦＡ：ＤＣＭの混合物を減圧下で除去した。粗残渣を最小量のＤＣＭに懸濁し、ジエチルエーテルで沈殿させ、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で３回洗浄し、アンモニウム５ｂを黄色蛍光粉末として得た（１０６．５ｍｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ ２．０３（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，８Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．３７（ｍ，５Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，５０ＭＨｚ）：δ ２３．９，３３．２，４０．４，４６．４，１０９．２，１１７．６，１１９．２，１２１．０，１２２．４，１２３．１，１２５．１，１２９．３，１３０．３，１３０．４，１３０．５，１３１．１，１３１．７，１３６．６，１３６．９，１３９．３，１５０．３，１５０．６，１５９．３，１７２．３．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２８Ｏ３Ｎ５Ｓ２，５１０．１６２８；ｆｏｕｎｄ：５１０．１６２３．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９７．２％；ｔＲ：２．７８分（方法３）．
【0081】
〔５ｃ〕
６－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウムトリフルオロアセテート。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＢＯＣ保護されたＰＢ６２４（１．２５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＴＦＡ（４．２４ｍＬ、５７．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間反応させ、ＴＦＡ：ＤＣＭの混合物を減圧下で除去した。粗残渣を最小量のＤＣＭに懸濁し、ジエチルエーテルで沈殿させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で３回洗浄し、純粋なアンモニウム５ｃを黄色蛍光粉末として得た（１．１０ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．４５－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．４３（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．６７（ｍ，８Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｓ，３Ｈ），８．３３－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），１２．２５（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ２４．２，２５．４，２６．８，３４．７，４５．０，１０８．４，１１５．３，１１６．１，１１８．２，１１８．７，１２０．９，１２３．５，１２８．２，１２９．０，１２９．５，１２９．８，１３０．１，１３４．８，１３５．２，１３８．２，１４８．１，１５１．５，１５８．０，１７１．５．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｏ３Ｎ５Ｓ２，５３８．１９４１；ｆｏｕｎｄ：５３８．１９３７．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９７．５％；ｔＲ：７．１７分（方法２）．
【化38】
６－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウムトリフルオロアセテート。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＢＯＣ保護されたＰＢ６２４（１．２５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＴＦＡ（４．２４ｍＬ、５７．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間反応させ、ＴＦＡ：ＤＣＭの混合物を減圧下で除去した。粗残渣を最小量のＤＣＭに懸濁し、ジエチルエーテルで沈殿させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で３回洗浄し、純粋なアンモニウム５ｃを黄色蛍光粉末として得た（１．１０ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．４５－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．４３（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．６７（ｍ，８Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｓ，３Ｈ），８．３３－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），１２．２５（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ２４．２，２５．４，２６．８，３４．７，４５．０，１０８．４，１１５．３，１１６．１，１１８．２，１１８．７，１２０．９，１２３．５，１２８．２，１２９．０，１２９．５，１２９．８，１３０．１，１３４．８，１３５．２，１３８．２，１４８．１，１５１．５，１５８．０，１７１．５．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｏ３Ｎ５Ｓ２，５３８．１９４１；ｆｏｕｎｄ：５３８．１９３７．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９７．５％；ｔＲ：７．１７分（方法２）．
【0082】
〔化合物ＰＢ６３３およびＰＢ６２８は、５ｂおよび５ｃを主成分として、以下の方法に従って合成した〕
【化39】
【0083】
〔ＰＢ６３３〕
４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ（ナプタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ブタンアミド。対応するアンモニウム５ｂ（９３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１ｍＬ、過剰）に溶解し、次いでＤＭＡＰ（２２．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応中間体を、出発物質が完全に消費されるまで１時間室温で反応させ、ジエチルエーテルを用いて生成物を沈殿させた。黄色蛍光残渣をろ過し、Ｅｔ２Ｏで３回洗浄し、乾燥すると、対応するアミドＰＢ６３３が黄色蛍光粉末として得られた（７１．５ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．８９－１．５９（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，５０ＭＨｚ）：δ ２２．６，２４．７，３２．４，３８．０，４５．０，１０８．４，１１５．３，１１６．１，１１８．２，１１８．６，１２０．９，１２３．５，１２８．２，１２９．０，１２９．０，１２９．４，１２９．７，１３０．１，１３４．８，１３５．２，１３８．１，１４８．１，１５１．５，１５７．９，１６９．１，１７１．３．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３０Ｏ４Ｎ５Ｓ２，５５２．１７３４；ｆｏｕｎｄ：５５２．１７３３．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：＞９９％；ｔＲ：７．４２分（方法４）．
【化40】
４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ（ナプタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ブタンアミド。対応するアンモニウム５ｂ（９３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１ｍＬ、過剰）に溶解し、次いでＤＭＡＰ（２２．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応中間体を、出発物質が完全に消費されるまで１時間室温で反応させ、ジエチルエーテルを用いて生成物を沈殿させた。黄色蛍光残渣をろ過し、Ｅｔ２Ｏで３回洗浄し、乾燥すると、対応するアミドＰＢ６３３が黄色蛍光粉末として得られた（７１．５ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．８９－１．５９（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，５０ＭＨｚ）：δ ２２．６，２４．７，３２．４，３８．０，４５．０，１０８．４，１１５．３，１１６．１，１１８．２，１１８．６，１２０．９，１２３．５，１２８．２，１２９．０，１２９．０，１２９．４，１２９．７，１３０．１，１３４．８，１３５．２，１３８．１，１４８．１，１５１．５，１５７．９，１６９．１，１７１．３．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３０Ｏ４Ｎ５Ｓ２，５５２．１７３４；ｆｏｕｎｄ：５５２．１７３３．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：＞９９％；ｔＲ：７．４２分（方法４）．
【0084】
〔ＰＢ６２８〕
６－アセトアミド－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド。対応するアンモニウム５ｃ（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１ｍＬ、過剰）に溶解し、ＤＭＡＰ（１２．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応中間体を、出発物質が完全に消費されるまで１時間室温で反応させ、ジエチルエーテルを用いて生成物を沈殿させた。黄色蛍光残渣をろ過し、Ｅｔ２Ｏで３回洗浄し、乾燥すると、対応するアミドＰＢ６２８が黄色蛍光粉末として得られた（４３．６ｍｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．５１－１．１７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３－６．９１（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．４，５．８Ｈｚ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ２２．６，２４．４，２６．０，２８．９，３４．８，３８．４，４５．０，１０８．３，１１５．２，１１６．２，１１８．２，１１８．７，１２０．９，１２３．５，１２８．２，１２９．０，１２９．０，１２９．４，１２９．４，１２９．７，１３０．１，１３４．８，１３５．２，１３８．１，１４８．１，１５１．４，１５７．９，１６８．９，１７１．６．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３４Ｏ４Ｎ５Ｓ２，５８０．２０４７；ｆｏｕｎｄ：５８０．２０４８．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：＞９９％；ｔＲ：８．０３分（方法２）．
【化41】
６－アセトアミド－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド。対応するアンモニウム５ｃ（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１ｍＬ、過剰）に溶解し、ＤＭＡＰ（１２．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応中間体を、出発物質が完全に消費されるまで１時間室温で反応させ、ジエチルエーテルを用いて生成物を沈殿させた。黄色蛍光残渣をろ過し、Ｅｔ２Ｏで３回洗浄し、乾燥すると、対応するアミドＰＢ６２８が黄色蛍光粉末として得られた（４３．６ｍｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．５１－１．１７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３－６．９１（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．４，５．８Ｈｚ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ２２．６，２４．４，２６．０，２８．９，３４．８，３８．４，４５．０，１０８．３，１１５．２，１１６．２，１１８．２，１１８．７，１２０．９，１２３．５，１２８．２，１２９．０，１２９．０，１２９．４，１２９．４，１２９．７，１３０．１，１３４．８，１３５．２，１３８．１，１４８．１，１５１．４，１５７．９，１６８．９，１７１．６．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３４Ｏ４Ｎ５Ｓ２，５８０．２０４７；ｆｏｕｎｄ：５８０．２０４８．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：＞９９％；ｔＲ：８．０３分（方法２）．
【0085】
化合物ＰＢ６４９を、化合物５ａに基づき合成した：
【化42】
【0086】
〔ＰＢ６４９〕
ジエチル－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホルアミデート。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアミン５ａ（７５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（４１．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジエチルクロロホスフェート（２３．０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を、出発物質が完全に消費されるまで（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ４０：６０）、室温で１５分間反応させた。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）で精製して、ＰＢ６４９を黄色蛍光粉末として収率６４％で得た（６３．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５００ＭＨｚ）δ １．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．８Ｈｚ，６Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－４．１４（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．６，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，１２６ＭＨｚ）δ １６．６，１６．６，４５．４，４５．６，６３．２，６３．２，１０９．０，１１６．２，１１８．２，１１９．９，１２０．１，１２２．３，１２４．２，１２９．１，１３０．２，１３０．６，１３０．７，１３１．１，１３１．３，１３６．２，１３６．４，１３９．３，１４９．９，１５２．９，１５８．５，１７０．２，２０６．２，２０６．４，２０６．５，２０６．７；３１Ｐ ＮＭＲ（８１ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ）δ ８．６１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ６ＰＳ２，６１８．１６０４；Ｆｏｕｎｄ：６１８．１６０６．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９５．２％；ｔＲ：６．３５分（方法１）．
【化43】
ジエチル－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホルアミデート。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアミン５ａ（７５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（４１．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジエチルクロロホスフェート（２３．０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を、出発物質が完全に消費されるまで（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ４０：６０）、室温で１５分間反応させた。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）で精製して、ＰＢ６４９を黄色蛍光粉末として収率６４％で得た（６３．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５００ＭＨｚ）δ １．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．８Ｈｚ，６Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－４．１４（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．６，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，１２６ＭＨｚ）δ １６．６，１６．６，４５．４，４５．６，６３．２，６３．２，１０９．０，１１６．２，１１８．２，１１９．９，１２０．１，１２２．３，１２４．２，１２９．１，１３０．２，１３０．６，１３０．７，１３１．１，１３１．３，１３６．２，１３６．４，１３９．３，１４９．９，１５２．９，１５８．５，１７０．２，２０６．２，２０６．４，２０６．５，２０６．７；３１Ｐ ＮＭＲ（８１ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ）δ ８．６１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ６ＰＳ２，６１８．１６０４；Ｆｏｕｎｄ：６１８．１６０６．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９５．２％；ｔＲ：６．３５分（方法１）．
【0087】
〔化合物ＰＢ６３５〕
化合物６、７および８を以下の方法に従って合成し、化合物ＰＢ６３５を得た。
化合物６、７および８を以下の方法に従って合成し、化合物ＰＢ６３５を得た。
【化44】
【0088】
〔化合物７〕
２－メチル－４－（３－ニトロフェニル）チアゾール。エタノール中のα－ブロモ－３－ニトロアセトフェノン６（１．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ １ｅｑ）の溶液に、チオアセトアミド（４６０．０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ １ｅｑ）を加えた。反応混合物を８０℃に３時間加熱し、室温に冷却した。析出物をろ過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、チアゾール７を黄色固体として収率９６％で得た（１．２８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．７２（ｓ，３Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２－８．６５（ｍ，１Ｈ）．
２－メチル－４－（３－ニトロフェニル）チアゾール。エタノール中のα－ブロモ－３－ニトロアセトフェノン６（１．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ １ｅｑ）の溶液に、チオアセトアミド（４６０．０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ １ｅｑ）を加えた。反応混合物を８０℃に３時間加熱し、室温に冷却した。析出物をろ過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、チアゾール７を黄色固体として収率９６％で得た（１．２８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．７２（ｓ，３Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２－８．６５（ｍ，１Ｈ）．
【0089】
〔化合物８〕
２－メチル－４－（３－アミノフェニル）チアゾール。メタノール（０．０１Ｍ）中のニトロ－アリール７（１．２０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ－１０％（１２０．０ｍｇ、１０質量％）の懸濁液に、撹拌下、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２．０７ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を部分的に注意深く加えた。反応混合物を水素化ホウ素ナトリウムが完全に溶解するまで０℃で撹拌し、その後室温で反応させた。粗混合物をセライトのパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨｘ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～５０：５０）で精製して、アニリン８を白色粉末として得た（７６０．０ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ ２．７０（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．０５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）．
【化45】
２－メチル－４－（３－アミノフェニル）チアゾール。メタノール（０．０１Ｍ）中のニトロ－アリール７（１．２０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ－１０％（１２０．０ｍｇ、１０質量％）の懸濁液に、撹拌下、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２．０７ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を部分的に注意深く加えた。反応混合物を水素化ホウ素ナトリウムが完全に溶解するまで０℃で撹拌し、その後室温で反応させた。粗混合物をセライトのパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨｘ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～５０：５０）で精製して、アニリン８を白色粉末として得た（７６０．０ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ ２．７０（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．０５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）．
【化46】
【0090】
〔ＰＢ６３５〕
５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－メチルチアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の８（１００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（１６９．９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去した。純粋な化合物を、ＤＣＭからＥｔ２Ｏで沈殿させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で３回洗浄し、ＰＢ６３５を黄色蛍光粉末（１０７．５，ｍｇ、４８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．６８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），７．３０－７．０５（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．８５－７．７４（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，２Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ １９．２，４５．６，１１４．２，１１６．３，１１８．６，１１９．９，１２０．１，１２２．６，１２４．２，１２９．１，１３０．３，１３０．７，１３０．７，１３１．２，１３１．４，１３６．２，１３６．５，１３９．３，１５３．０，１５４．９，１６６．５．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｏ２Ｎ３Ｓ２，４２４．１１４８；ｆｏｕｎｄ：４２４．１１４６．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：＞９９％；ｔＲ：４．８１分（方法４）．
【化47】
５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－メチルチアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の８（１００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（１６９．９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去した。純粋な化合物を、ＤＣＭからＥｔ２Ｏで沈殿させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で３回洗浄し、ＰＢ６３５を黄色蛍光粉末（１０７．５，ｍｇ、４８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．６８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），７．３０－７．０５（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．８５－７．７４（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，２Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ １９．２，４５．６，１１４．２，１１６．３，１１８．６，１１９．９，１２０．１，１２２．６，１２４．２，１２９．１，１３０．３，１３０．７，１３０．７，１３１．２，１３１．４，１３６．２，１３６．５，１３９．３，１５３．０，１５４．９，１６６．５．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｏ２Ｎ３Ｓ２，４２４．１１４８；ｆｏｕｎｄ：４２４．１１４６．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：＞９９％；ｔＲ：４．８１分（方法４）．
【0091】
〔化合物ＰＢ６２５〕
化合物９および１０を以下の方法に従って合成し、ＰＢ６２５を得た。
Ｎ－（３－（２－アミノチアゾール－４－イル）フェニル）－５－（ジメチルアミノ）ナフタレン－１－スルホンアミド。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の９（０．８８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（１．３７ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～７０：３０）で精製し、１０を淡黄色蛍光粉末として得た（１．７４ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．７４（ｓ，６Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．２６－６．８９（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５１（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ４５．０，１０２．０，１１５．３，１１６．３，１１７．５，１１８．７，１２０．６，１２３．５，１２８．２，１２９．０，１２９．０，１２９．１，１２９．７，１３０．１，１３４．８，１３５．７，１３７．９，１４９．３，１５１．４，１６８．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｓ２，４２５．１１００； ｆｏｕｎｄ：４２５．１１０３．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９９．２％；ｔＲ：３．３４分（方法３）．
化合物９および１０を以下の方法に従って合成し、ＰＢ６２５を得た。
【化48】
Ｎ－（３－（２－アミノチアゾール－４－イル）フェニル）－５－（ジメチルアミノ）ナフタレン－１－スルホンアミド。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の９（０．８８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（１．３７ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～７０：３０）で精製し、１０を淡黄色蛍光粉末として得た（１．７４ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．７４（ｓ，６Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．２６－６．８９（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５１（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ４５．０，１０２．０，１１５．３，１１６．３，１１７．５，１１８．７，１２０．６，１２３．５，１２８．２，１２９．０，１２９．０，１２９．１，１２９．７，１３０．１，１３４．８，１３５．７，１３７．９，１４９．３，１５１．４，１６８．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｓ２，４２５．１１００； ｆｏｕｎｄ：４２５．１１０３．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９９．２％；ｔＲ：３．３４分（方法３）．
【化49】
【0092】
〔ＰＢ６２５〕
５－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸エチル。乾燥ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のアミン１０（１０１．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、アルゴン下、ＤＩＰＥＡ（５０．０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびグルタル酸モノメチルエステルクロリド（４０．０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を、出発物質が完全に消費されるまで１時間室温で撹拌した（溶離液としてＤＣＭ：ＥｔＯＡＣ（７０：３０）を用いたＴＬＣでモニターした）。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～７０：３０）に供し、対応するアミドＰＢ６２５を淡黄色蛍光粉末として得た（８３．１ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ） ４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ １４．６，２１．１，３３．９，３５．２，４５．６，６０．７，１０８．７，１１６．２，１１８．３，１２０．１，１２２．４，１２４．１，１２９．１，１３０．２，１３０．６，１３０．７，１３１．１，１３１．３，１３６．１，１３６．６，１３９．２，１４９．８，１５２．９，１５８．９，１７１．７，１７３．３．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３１Ｏ５Ｎ４Ｓ２，５６７．１７３０；ｆｏｕｎｄ：５２７．１７４０．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９６．０％；ｔＲ：４．８８分（方法１）．
【化50】
５－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸エチル。乾燥ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のアミン１０（１０１．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、アルゴン下、ＤＩＰＥＡ（５０．０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびグルタル酸モノメチルエステルクロリド（４０．０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を、出発物質が完全に消費されるまで１時間室温で撹拌した（溶離液としてＤＣＭ：ＥｔＯＡＣ（７０：３０）を用いたＴＬＣでモニターした）。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ；１００：０～７０：３０）に供し、対応するアミドＰＢ６２５を淡黄色蛍光粉末として得た（８３．１ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ） ４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ １４．６，２１．１，３３．９，３５．２，４５．６，６０．７，１０８．７，１１６．２，１１８．３，１２０．１，１２２．４，１２４．１，１２９．１，１３０．２，１３０．６，１３０．７，１３１．１，１３１．３，１３６．１，１３６．６，１３９．２，１４９．８，１５２．９，１５８．９，１７１．７，１７３．３．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３１Ｏ５Ｎ４Ｓ２，５６７．１７３０；ｆｏｕｎｄ：５２７．１７４０．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９６．０％；ｔＲ：４．８８分（方法１）．
【0093】
〔化合物ＰＢ６３８、６３９、６４０、６４３および６４４〕
化合物１０および１１は、まず以下の方法に従って合成した：
化合物１０および１１は、まず以下の方法に従って合成した：
【化51】
【0094】
〔１１〕
２－クロロ－Ｎ－（３－（２－（２－クロロアセトアミド）チアゾール－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン－１－イル）スルホニル）アセトアミド。乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）中のアミン１０（１．０８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（１．３３ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロアセチルクロリド（０．４１ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、クロロアセチル１１が褐黄色蛍光粉末として得られた（１．３６ｇ、定量）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８０（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【化52】
２－クロロ－Ｎ－（３－（２－（２－クロロアセトアミド）チアゾール－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン－１－イル）スルホニル）アセトアミド。乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）中のアミン１０（１．０８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（１．３３ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロアセチルクロリド（０．４１ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、クロロアセチル１１が褐黄色蛍光粉末として得られた（１．３６ｇ、定量）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８０（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【0095】
以下の方法に従って、化合物ＰＢ６３８、６３９、６４０、６４３および６４４を得る：
【化53】
【0096】
〔ＰＢ６３８〕
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１１（７５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－メチルピペラジン（３９．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、ＰＢ６３８を黄色蛍光粉末として得た（３８．４ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．４１（ｍ，８Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．０２（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ４５．６，４６．１，５３．８，５５．７，６１．７，１０９．０，１１６．３，１１８．３，１２０．０，１２０．１，１２２．４，１２４．１，１２９．１，１３０．２，１３０．７，１３０．７，１３１．１，１３１．３，１３６．２，１３６．４，１３９．２，１４９．９，１５２．９，１５８．３，１６９．６．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３３Ｏ３Ｎ６Ｓ２，５６５．２０５０；ｆｏｕｎｄ：５６５．２０６０．ＨＰＬＣ（λ２８０）純度：９６．９％；ｔＲ：５．８０分（方法４）．
【化54】
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１１（７５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－メチルピペラジン（３９．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、ＰＢ６３８を黄色蛍光粉末として得た（３８．４ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．４１（ｍ，８Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．０２（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ４５．６，４６．１，５３．８，５５．７，６１．７，１０９．０，１１６．３，１１８．３，１２０．０，１２０．１，１２２．４，１２４．１，１２９．１，１３０．２，１３０．７，１３０．７，１３１．１，１３１．３，１３６．２，１３６．４，１３９．２，１４９．９，１５２．９，１５８．３，１６９．６．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３３Ｏ３Ｎ６Ｓ２，５６５．２０５０；ｆｏｕｎｄ：５６５．２０６０．ＨＰＬＣ（λ２８０）純度：９６．９％；ｔＲ：５．８０分（方法４）．
【0097】
〔ＰＢ６３９〕
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－モルホリノアセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１１（７５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびモルホリン（３３．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、モルホリンＰＢ６３９を黄色蛍光粉末として得た（５２．１ｍｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．７０－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３８－６．９９（ｍ，４Ｈ），７．６８－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３９－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．８，３．８，１．０Ｈｚ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１２５ＭＨｚ）：δ ４５．９，５４．９，６２．２，６７．９，１０９．６，１１６．６，１１９．３，１２０．５，１２１．２，１２３．１，１２４．３，１２９．４，１３０．５，１３１．１，１３１．２，１３１．５，１３１．７，１３６．２，１３６．７，１３９．５，１５０．５，１５３．３６，１５９．２，１７０．６．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３０Ｏ４Ｎ５Ｓ２，５５２．１７３４；ｆｏｕｎｄ：５５２．１７４１．ＨＰＬＣ（λ２８０）純度：９６．１％；ｔＲ：３．１８分（方法３）．
【化55】
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－モルホリノアセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１１（７５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびモルホリン（３３．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、モルホリンＰＢ６３９を黄色蛍光粉末として得た（５２．１ｍｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．７０－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３８－６．９９（ｍ，４Ｈ），７．６８－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３９－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．８，３．８，１．０Ｈｚ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１２５ＭＨｚ）：δ ４５．９，５４．９，６２．２，６７．９，１０９．６，１１６．６，１１９．３，１２０．５，１２１．２，１２３．１，１２４．３，１２９．４，１３０．５，１３１．１，１３１．２，１３１．５，１３１．７，１３６．２，１３６．７，１３９．５，１５０．５，１５３．３６，１５９．２，１７０．６．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３０Ｏ４Ｎ５Ｓ２，５５２．１７３４；ｆｏｕｎｄ：５５２．１７４１．ＨＰＬＣ（λ２８０）純度：９６．１％；ｔＲ：３．１８分（方法３）．
【0098】
〔ＰＢ６４０〕
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１１（７５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびモルホリン（１０１．４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、モルホリンＰＢ６４０を黄色蛍光粉末として得た（４５．２ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ ２．６９－２．５４（ｍ，１０Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ） ６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１－８．３９（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１２５ＭＨｚ）：δ ４５．９，５４．１，５４．４，５９．９，６１．３，６１．７，１０９．５，１１６．６，１１９．３，１２０．５，１２１．２，１２３．１，１２４．３，１２９．４，１３０．５，１３１．１，１３１．２，１３１．５，１３１．７，１３６．２，１３６．７，１３９．５，１５０．５，１５３．３，１５９．３，１７０．７．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３５Ｏ４Ｎ６Ｓ２，５９５．２１５８；ｆｏｕｎｄ：５９５．２１６２．ＨＰＬＣ（λ２８０）純度：９５．７％；ｔＲ：５．７６分（方法４）．
【化56】
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１１（７５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびモルホリン（１０１．４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、モルホリンＰＢ６４０を黄色蛍光粉末として得た（４５．２ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ ２．６９－２．５４（ｍ，１０Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ） ６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１－８．３９（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１２５ＭＨｚ）：δ ４５．９，５４．１，５４．４，５９．９，６１．３，６１．７，１０９．５，１１６．６，１１９．３，１２０．５，１２１．２，１２３．１，１２４．３，１２９．４，１３０．５，１３１．１，１３１．２，１３１．５，１３１．７，１３６．２，１３６．７，１３９．５，１５０．５，１５３．３，１５９．３，１７０．７．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３５Ｏ４Ｎ６Ｓ２，５９５．２１５８；ｆｏｕｎｄ：５９５．２１６２．ＨＰＬＣ（λ２８０）純度：９５．７％；ｔＲ：５．７６分（方法４）．
【0099】
〔ＰＢ６４３〕
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）アセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１１（１５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびモルホリン（４７．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、ヒドロキシルＰＢ６４３を黄色蛍光粉末として得た（８４．１ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ ２．８５－２．６１（ｍ，８Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．４８（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０－８．３２（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，５０ＭＨｚ）：δ ４５．８，５２．５，５２．６，６２．０，１０９．３，１１６．５，１１９．１，１２０．４，１２０．８，１２３．０，１２４．２，１２９．４，１３０．４，１３１．１，１３１．１，１３１．５，１３１．７，１３６．２，１３６．７，１３９．４，１５０．４，１５３．２，１５９．２，１７２．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２８Ｏ４Ｎ５Ｓ２，５２６．１５７７；ｆｏｕｎｄ：５２６．１５８４．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：＞９９％；ｔＲ：５．０９分（方法１）．
【化57】
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）アセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１１（１５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびモルホリン（４７．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、ヒドロキシルＰＢ６４３を黄色蛍光粉末として得た（８４．１ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ ２．８５－２．６１（ｍ，８Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．４８（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０－８．３２（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，５０ＭＨｚ）：δ ４５．８，５２．５，５２．６，６２．０，１０９．３，１１６．５，１１９．１，１２０．４，１２０．８，１２３．０，１２４．２，１２９．４，１３０．４，１３１．１，１３１．１，１３１．５，１３１．７，１３６．２，１３６．７，１３９．４，１５０．４，１５３．２，１５９．２，１７２．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２８Ｏ４Ｎ５Ｓ２，５２６．１５７７；ｆｏｕｎｄ：５２６．１５８４．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：＞９９％；ｔＲ：５．０９分（方法１）．
【0100】
〔ＰＢ６４４〕
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）アセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１１（１５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびモルホリン（１１２．３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、モルホリンＰＢ６４４を黄色蛍光粉末として得た（８１．２ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ １．７７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．８８－２．７０（ｍ，８Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ） ３．７４－３．６９（ｍ，４Ｈ），７．２６－６．８６（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．４９（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，５０ＭＨｚ）：δ ２５．０９．２５．３，４５．９，５１．８，５４．５，５８．６，６７．１，１０９．５，１１６．６，１１９．１，１２０．１，１２０．９，１３１．１，１３１．１，１３１．２，１３１．４，１３１．７，１３６．２，１３６．７，１３９．５，１５０．６，１５３．３，１５９．１，１７０．７．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３７Ｏ４Ｎ６Ｓ２，６０９．２３１２；ｆｏｕｎｄ：６０９．２３２１．ＨＰＬＣ（λ２８０）純度：９５．４％；ｔＲ：４．７５分（方法１）．
【化58】
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）アセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１１（１５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびモルホリン（１１２．３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、モルホリンＰＢ６４４を黄色蛍光粉末として得た（８１．２ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，２００ＭＨｚ）：δ １．７７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．８８－２．７０（ｍ，８Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ） ３．７４－３．６９（ｍ，４Ｈ），７．２６－６．８６（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．４９（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，５０ＭＨｚ）：δ ２５．０９．２５．３，４５．９，５１．８，５４．５，５８．６，６７．１，１０９．５，１１６．６，１１９．１，１２０．１，１２０．９，１３１．１，１３１．１，１３１．２，１３１．４，１３１．７，１３６．２，１３６．７，１３９．５，１５０．６，１５３．３，１５９．１，１７０．７．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３７Ｏ４Ｎ６Ｓ２，６０９．２３１２；ｆｏｕｎｄ：６０９．２３２１．ＨＰＬＣ（λ２８０）純度：９５．４％；ｔＲ：４．７５分（方法１）．
【0101】
〔化合物ＰＢ６５４および６０５〕
最初に、化合物１０および１２を以下の方法に従って合成した：
最初に、化合物１０および１２を以下の方法に従って合成した：
【化59】
【0102】
〔化合物１２〕
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中のアミン１０（５６０．０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（２７４μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ブロモアセチルブロミド（１３８μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で６０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１００：０～７０：３０）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ブロモアセチル１２を褐黄色蛍光粉末として得た（６４８．０ｍｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．７５（ｓ，６Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），７．２５－６．９５（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ）．
【化60】
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中のアミン１０（５６０．０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（２７４μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ブロモアセチルブロミド（１３８μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で６０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１００：０～７０：３０）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ブロモアセチル１２を褐黄色蛍光粉末として得た（６４８．０ｍｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．７５（ｓ，６Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），７．２５－６．９５（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ）．
【0103】
化合物ＰＢ６５４を、化合物１２に基づき合成した：
【化61】
【0104】
〔ＰＢ６５４〕
２－（（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）エタン－１－スルホン。Ｈ２ＯおよびＡｃＮ（１：２ ４ｍＬ）の混合物に、ブロモアセチル１２（１１０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６９．５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびタウリン（５０．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間反応させた後、出発物質が完全に消費されるまで５０℃でさらに５時間置いた。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５～８５：１５）に供し、純粋なスルホン酸ＰＢ６５４を茶黄色蛍光生成物として得た（８９．６ｍｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ ２．６６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）：δ ４５．０，４５．３，５０．５，５１．２，１０８．６，１１５．３，１１６．１，１１８．１，１１８．７，１２０．８，１２３．５，１２８．２，１２９．０，１２９．０，１２９．４，１２９．８，１３０．１，１３４．８，１３５．０，１３８．２，１４８．２，１５１．４，１５７．６，１７０．０．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２８Ｏ６Ｎ５Ｓ３，５９０．１１９６；ｆｏｕｎｄ：５９０．１１９９．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９６．４％；ｔＲ：５．３３分（方法１）．
【化62】
２－（（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）エタン－１－スルホン。Ｈ２ＯおよびＡｃＮ（１：２ ４ｍＬ）の混合物に、ブロモアセチル１２（１１０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６９．５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびタウリン（５０．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間反応させた後、出発物質が完全に消費されるまで５０℃でさらに５時間置いた。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５～８５：１５）に供し、純粋なスルホン酸ＰＢ６５４を茶黄色蛍光生成物として得た（８９．６ｍｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ ２．６６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）：δ ４５．０，４５．３，５０．５，５１．２，１０８．６，１１５．３，１１６．１，１１８．１，１１８．７，１２０．８，１２３．５，１２８．２，１２９．０，１２９．０，１２９．４，１２９．８，１３０．１，１３４．８，１３５．０，１３８．２，１４８．２，１５１．４，１５７．６，１７０．０．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２８Ｏ６Ｎ５Ｓ３，５９０．１１９６；ｆｏｕｎｄ：５９０．１１９９．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９６．４％；ｔＲ：５．３３分（方法１）．
【化63】
【0105】
〔ＰＢ６０５〕
２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）を入れたフラスコに、アルゴン下、０℃で、水素化ナトリウム（１７．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、続いてグリセロールイソプロピリデン（５３．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、順次加えた。ＴＨＦ（０．５ｍＬ、０．４Ｍ）中のクロロアセチル１１（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する前に、得られた混合物を０℃で３０分間反応させた。混合物を０℃で５分間反応させ、さらに室温で１時間置いた。混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗残渣をＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１００：０～６０：４０）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジオキソラン中間体１３（５４．１ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．３７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），４．１７－３．６３（ｍ，４Ｈ），４．４８－４．２８（ｍ，３Ｈ），７．１１－６．９５（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）．ジオキソラン中間体１３（４５．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（３７％、２ｍＬ）を反応中間体に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、１０ｍＬの水で希釈した。粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出し、混合した有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、ジヒドロキシルＰＢ６０５を収率８２％で得た（３４．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８２（ｓ，６Ｈ），４．０５－３．５５（ｍ，６Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５－８．４４（ｍ，２Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ４５．６，６４．１，７０．８，７１．７，７４．８，１０９．１，１１６．２，１１８．３，１１９．９，１２０．１，１２２．５，１２４．２，１２９．１，１３０．２，１３０．６，１３０．７，１３１．２，１３１．４，１３６．１，１３６．５，１３９．２，１５０．０，１５２．９，１５８．２，１６９．９．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２９Ｏ６Ｎ４Ｓ２，５５７．１５２３；ｆｏｕｎｄ：５５７．１５２６．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９７．５％；ｔＲ：６．２２分（方法１）．
【化64】
２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）を入れたフラスコに、アルゴン下、０℃で、水素化ナトリウム（１７．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、続いてグリセロールイソプロピリデン（５３．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、順次加えた。ＴＨＦ（０．５ｍＬ、０．４Ｍ）中のクロロアセチル１１（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する前に、得られた混合物を０℃で３０分間反応させた。混合物を０℃で５分間反応させ、さらに室温で１時間置いた。混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗残渣をＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１００：０～６０：４０）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、ジオキソラン中間体１３（５４．１ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ １．３７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），４．１７－３．６３（ｍ，４Ｈ），４．４８－４．２８（ｍ，３Ｈ），７．１１－６．９５（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）．ジオキソラン中間体１３（４５．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（３７％、２ｍＬ）を反応中間体に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、１０ｍＬの水で希釈した。粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出し、混合した有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、ジヒドロキシルＰＢ６０５を収率８２％で得た（３４．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ ２．８２（ｓ，６Ｈ），４．０５－３．５５（ｍ，６Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５－８．４４（ｍ，２Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ ４５．６，６４．１，７０．８，７１．７，７４．８，１０９．１，１１６．２，１１８．３，１１９．９，１２０．１，１２２．５，１２４．２，１２９．１，１３０．２，１３０．６，１３０．７，１３１．２，１３１．４，１３６．１，１３６．５，１３９．２，１５０．０，１５２．９，１５８．２，１６９．９．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２９Ｏ６Ｎ４Ｓ２，５５７．１５２３；ｆｏｕｎｄ：５５７．１５２６．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：９７．５％；ｔＲ：６．２２分（方法１）．
【0106】
〔化合物ＰＢ６９７およびＰＢ６９８〕
化合物１０および１４を用いて、以下のようにして化合物ＰＢ６９７およびＰＢ６９８を得た：
化合物１０および１４を用いて、以下のようにして化合物ＰＢ６９７およびＰＢ６９８を得た：
【化65】
【0107】
〔１４〕
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアミン１０（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、６－ブロモヘキサノイルクロリド（０．３３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ８０：２０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ブロモアルキル１４を茶黄色粉末として得た（２３０ｍｇ、収率３６％）。この粗ブロモアルキルは、さらに精製することなくそのまま使用した。
【化66】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアミン１０（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、６－ブロモヘキサノイルクロリド（０．３３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ８０：２０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ブロモアルキル１４を茶黄色粉末として得た（２３０ｍｇ、収率３６％）。この粗ブロモアルキルは、さらに精製することなくそのまま使用した。
【0108】
〔ＰＢ６９７〕
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のブロモアルキル１４（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－メチルピペラジン（５１．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、ＰＢ６９７を黄色蛍光粉末として収率３０％で得た（２９．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ １．１０－１．０２（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３４（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，８Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ，）：δ ２４．６，２４．７，２６．５，３５．９，４４．８，４５．５，５１．２，５２．７，５７．３，１０８．８，１１５．７，１１８．１，１１９．２，１１９．９，１２２．４，１２３．４，１２９．１，１２９．９，１２９．９，１３０．１，１３０．６，１３１．３，１３４．６，１３５．７，１３８．２，１４９．０，１５２．４，１５９．５，１７１．６．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４１Ｎ６Ｏ３Ｓ２，６２１．２６７６；Ｆｏｕｎｄ：６２１．２６６４．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９４．１％；ｔＲ：４．４２分（方法 ｍａｕｒｏ ７）．
【化67】
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のブロモアルキル１４（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－メチルピペラジン（５１．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、ＰＢ６９７を黄色蛍光粉末として収率３０％で得た（２９．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ １．１０－１．０２（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３４（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，８Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ，）：δ ２４．６，２４．７，２６．５，３５．９，４４．８，４５．５，５１．２，５２．７，５７．３，１０８．８，１１５．７，１１８．１，１１９．２，１１９．９，１２２．４，１２３．４，１２９．１，１２９．９，１２９．９，１３０．１，１３０．６，１３１．３，１３４．６，１３５．７，１３８．２，１４９．０，１５２．４，１５９．５，１７１．６．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４１Ｎ６Ｏ３Ｓ２，６２１．２６７６；Ｆｏｕｎｄ：６２１．２６６４．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９４．１％；ｔＲ：４．４２分（方法 ｍａｕｒｏ ７）．
【0109】
〔ＰＢ６９８〕
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のブロモアルキル１４（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－ヒドロキシエチルピペラジン（６６．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、ＰＢ６９８を黄色蛍光粉末として収率１８％で得た（１９．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ １．３２－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７３（ｍ，１１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ ２４．３，２４．６，２６．３，３５．７，４５．５，５０．８，５１．７，５７．２，５７．８，５９．２，１０８．６，１１５．７，１１８．０，１１９．０，１１９．５，１２２．１，１２３．５，１２８．９，１２９．９，１２９．９，１３０．２，１３０．５，１３１．２，１３４．８，１３５．７，１３８．２，１４９．１，１５２．４，１５８．８，１７２．０．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４３Ｎ６Ｏ４Ｓ２，６５１．２７６９；Ｆｏｕｎｄ：６５１．２７８１．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９５．１％；ｔＲ：４．３６分（方法 ｍａｕｒｏ ７）．
【化68】
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のブロモアルキル１４（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－ヒドロキシエチルピペラジン（６６．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、ＰＢ６９８を黄色蛍光粉末として収率１８％で得た（１９．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ １．３２－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７３（ｍ，１１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ ２４．３，２４．６，２６．３，３５．７，４５．５，５０．８，５１．７，５７．２，５７．８，５９．２，１０８．６，１１５．７，１１８．０，１１９．０，１１９．５，１２２．１，１２３．５，１２８．９，１２９．９，１２９．９，１３０．２，１３０．５，１３１．２，１３４．８，１３５．７，１３８．２，１４９．１，１５２．４，１５８．８，１７２．０．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４３Ｎ６Ｏ４Ｓ２，６５１．２７６９；Ｆｏｕｎｄ：６５１．２７８１．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９５．１％；ｔＲ：４．３６分（方法 ｍａｕｒｏ ７）．
【0110】
〔化合物ＰＢ６８８、ＰＢ６８９およびＰＢ６９３〕
Ｎ－（３－（２－アミノチアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の９（１．０６ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および４－ペンチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．５０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、標題のスルホンアミド１５を白色粉末として得た（１．１６ｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）δ １４．１，２２．８，３１．２，３１．７，３６．１，１０４．０，１１９．４，１２０．７，１２３．０，１２７．６，１２９．４，１２９．８ １３６．３，１３６．６，１３７．４，１４９．５，１５０．４，１６７．９．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｓ２，４０２．１３０４；ｆｏｕｎｄ：４０２．１２９８．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：＞９６．６％；ｔＲ：６．１２分（方法 ｍａｕｒｏ ３）
【化69】
Ｎ－（３－（２－アミノチアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の９（１．０６ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および４－ペンチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．５０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、標題のスルホンアミド１５を白色粉末として得た（１．１６ｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）δ １４．１，２２．８，３１．２，３１．７，３６．１，１０４．０，１１９．４，１２０．７，１２３．０，１２７．６，１２９．４，１２９．８ １３６．３，１３６．６，１３７．４，１４９．５，１５０．４，１６７．９．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｓ２，４０２．１３０４；ｆｏｕｎｄ：４０２．１２９８．ＨＰＬＣ（λ２５４）純度：＞９６．６％；ｔＲ：６．１２分（方法 ｍａｕｒｏ ３）
【化70】
【0111】
〔１５〕
２－クロロ－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のアミン１５（９００．０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（１．１７ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。次に、クロロアセチルクロリド（０．３５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下添加し、混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和ブライン溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、それぞれのα－クロロアセチル１６を褐色粉末として得た（９７６．０ｍｇ、９１％）。粗クロロアセチルは、さらに精製することなくそのまま使用した。
【化71】
２－クロロ－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のアミン１５（９００．０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（１．１７ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。次に、クロロアセチルクロリド（０．３５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下添加し、混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和ブライン溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、それぞれのα－クロロアセチル１６を褐色粉末として得た（９７６．０ｍｇ、９１％）。粗クロロアセチルは、さらに精製することなくそのまま使用した。
【0112】
〔ＰＢ６８８〕
２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２ イル）アセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１６（１２０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－メチルピペラジン（８３．０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）に供し、純粋な標的ＰＢ６８８を白色粉末として得た（７０．０ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６９（ｍ，８Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ １４．１，２２．８，３１．０，３１．７，３６．１，４５．６，５３．２，５５．０，６１．２，１０８．９，１１９．３，１２０．８，１２３．０，１２７．６，１２９．４（２Ｃ），１３０．０（２Ｃ），１３５．９，１３６．６，１３７．７，１４９．２，１４９．５，１５７．７，１６８．９．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６Ｎ５Ｏ３Ｓ２，５４２．２２５４；Ｆｏｕｎｄ：５４２．２２４１．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９５．７％；ｔＲ：５．１１分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【化72】
２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２ イル）アセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１６（１２０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－メチルピペラジン（８３．０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）に供し、純粋な標的ＰＢ６８８を白色粉末として得た（７０．０ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６９（ｍ，８Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ １４．１，２２．８，３１．０，３１．７，３６．１，４５．６，５３．２，５５．０，６１．２，１０８．９，１１９．３，１２０．８，１２３．０，１２７．６，１２９．４（２Ｃ），１３０．０（２Ｃ），１３５．９，１３６．６，１３７．７，１４９．２，１４９．５，１５７．７，１６８．９．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６Ｎ５Ｏ３Ｓ２，５４２．２２５４；Ｆｏｕｎｄ：５４２．２２４１．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９５．７％；ｔＲ：５．１１分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【0113】
〔ＰＢ６８９〕
２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１６（１２０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－ヒドロキシエチルピペラジン（１００．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）に供し、純粋な標的ＰＢ６８９を白色粉末として得た（５１．０ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ ｓ，８Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ １４．１．２２．８，３１．０，３１．７２，３６．１，５３．１，５７．８（２Ｃ），５９．７，６１．３，１０８．９，１１９．４，１２０．９，１２３．１，１２７．６，１２９．４，１３０．０，１３５．９，１３６．６，１３７．６，１４９．２，１４９．５，１５７．７，１６８．９．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３８Ｎ５Ｏ４Ｓ２，５７２．２３５９；Ｆｏｕｎｄ：５７２．２３４７．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９５．２％；ｔＲ：５．１９分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【化73】
２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１６（１２０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－ヒドロキシエチルピペラジン（１００．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）に供し、純粋な標的ＰＢ６８９を白色粉末として得た（５１．０ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ ｓ，８Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ １４．１．２２．８，３１．０，３１．７２，３６．１，５３．１，５７．８（２Ｃ），５９．７，６１．３，１０８．９，１１９．４，１２０．９，１２３．１，１２７．６，１２９．４，１３０．０，１３５．９，１３６．６，１３７．６，１４９．２，１４９．５，１５７．７，１６８．９．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３８Ｎ５Ｏ４Ｓ２，５７２．２３５９；Ｆｏｕｎｄ：５７２．２３４７．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９５．２％；ｔＲ：５．１９分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【0114】
〔ＰＢ６９３〕
２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１６（１２０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（８３μＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）に供し、純粋な標的ＰＢ６９３を薄黄色粉末として得た（１５．０ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ １４．１，２２．８，３０．９，３１．７，３６．０，４４．４，４５．０，５２．４，５７．９，１０８．８，１１８．９，１１９．９，１２２．３，１２７．７，１２９．４，１２９．９，１３５．７，１３６．６，１３８．２，１４８．９，１４９．３，１５８．２，１７０．９，ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３６Ｎ５Ｏ３Ｓ２，５３０．２２５４；Ｆｏｕｎｄ：５３０．２２４５．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９７．３％；ｔＲ：４．８３分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【化74】
２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のクロロアルキル１６（１２０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（８３μＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）に供し、純粋な標的ＰＢ６９３を薄黄色粉末として得た（１５．０ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ １４．１，２２．８，３０．９，３１．７，３６．０，４４．４，４５．０，５２．４，５７．９，１０８．８，１１８．９，１１９．９，１２２．３，１２７．７，１２９．４，１２９．９，１３５．７，１３６．６，１３８．２，１４８．９，１４９．３，１５８．２，１７０．９，ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３６Ｎ５Ｏ３Ｓ２，５３０．２２５４；Ｆｏｕｎｄ：５３０．２２４５．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９７．３％；ｔＲ：４．８３分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【0115】
〔化合物ＰＢ６２４、ＰＢ６２５〕
化合物ＰＢ６２４およびＰＢ６２５は、化合物１５および１７に基づき、以下の方法に従って合成した：
化合物ＰＢ６２４およびＰＢ６２５は、化合物１５および１７に基づき、以下の方法に従って合成した：
【化75】
【0116】
〔１７〕
６－ブロモ－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアミン１５（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（２６０．０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。次に、６－ブロモヘキサノイルクロリド（１５２．０μＬ、１．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、それぞれのブロモアルキル１７を褐色粉末として得た（１９３．２ｍｇ、６４％）。この粗ブロモアルキルは、さらなる精製を伴うことなく、ＰＢ６９４およびＰＢ６９５の合成に直接使用した。
【化76】
６－ブロモ－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアミン１５（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌中の溶液に、ＤＩＥＡ（２６０．０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。次に、６－ブロモヘキサノイルクロリド（１５２．０μＬ、１．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた（ＴＬＣ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ ７０：３０）。次に、混合物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、さらに室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、それぞれのブロモアルキル１７を褐色粉末として得た（１９３．２ｍｇ、６４％）。この粗ブロモアルキルは、さらなる精製を伴うことなく、ＰＢ６９４およびＰＢ６９５の合成に直接使用した。
【0117】
〔ＰＢ６９４〕
６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のブロモアルキル１７（６０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－メチルピペラジン（３３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）に供し、純粋な標的ＰＢ６９４を白色粉末として得た（３０．０ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５９（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，８Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１０１ＭＨｚ）：δ １４．３，２３．４，２５．９，２６．３，２７．４，３１．９，３２．４，３６．３，３６．６，４４．６，５２．２，５４．３，５８．１，１０９．０，１１９．９，１２１．６，１２３．３，１２８．３，１２９．９，１３０．３，１３６．９，１３８．２，１３９．５０，１４９．９，１５０．５，１５９．３，１７３．６，ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ４４Ｎ５Ｏ３Ｓ２，５９８．２８８０；Ｆｏｕｎｄ：５９８．２８７０．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９７．８％；ｔＲ：４．９７分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【化77】
６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のブロモアルキル１７（６０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－メチルピペラジン（３３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）に供し、純粋な標的ＰＢ６９４を白色粉末として得た（３０．０ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５９（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，８Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１０１ＭＨｚ）：δ １４．３，２３．４，２５．９，２６．３，２７．４，３１．９，３２．４，３６．３，３６．６，４４．６，５２．２，５４．３，５８．１，１０９．０，１１９．９，１２１．６，１２３．３，１２８．３，１２９．９，１３０．３，１３６．９，１３８．２，１３９．５０，１４９．９，１５０．５，１５９．３，１７３．６，ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ４４Ｎ５Ｏ３Ｓ２，５９８．２８８０；Ｆｏｕｎｄ：５９８．２８７０．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９７．８％；ｔＲ：４．９７分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【0118】
〔ＰＢ６９５〕
６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のブロモアルキル１７（６０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－ヒドロキシエチルピペラジン（４０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）に供し、純粋な標的ＰＢ６９５を白色粉末として得た（３９．０ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，８Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１０１ＭＨｚ）：δ １４．３，２３．４，２５．９，２６．１，２７．５，３１．９，３２．４，３６．３，３６．６，５２．７，５２．７，５８．４，５８．９，６０．３，１０９．０，１１９．９，１２１．６，１２３．３，１２８．３，１２９．９，１３０．３，１３６．９，１３８．２１，１３９．５，１４９．９，１５０．５，１５９．４，１７３．６．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４６Ｎ５Ｏ４Ｓ２，６２８．２９８６；Ｆｏｕｎｄ：６２８．２９７６．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ＞９９％；ｔＲ：４．９５分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【化78】
６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド。アセトニトリル（０．２Ｍ）中のブロモアルキル１７（６０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１ｅｑ）およびＮ－ヒドロキシエチルピペラジン（４０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に消費されるまで５０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）に供し、純粋な標的ＰＢ６９５を白色粉末として得た（３９．０ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，８Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１０１ＭＨｚ）：δ １４．３，２３．４，２５．９，２６．１，２７．５，３１．９，３２．４，３６．３，３６．６，５２．７，５２．７，５８．４，５８．９，６０．３，１０９．０，１１９．９，１２１．６，１２３．３，１２８．３，１２９．９，１３０．３，１３６．９，１３８．２１，１３９．５，１４９．９，１５０．５，１５９．４，１７３．６．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４６Ｎ５Ｏ４Ｓ２，６２８．２９８６；Ｆｏｕｎｄ：６２８．２９７６．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ＞９９％；ｔＲ：４．９５分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【0119】
〔化合物ＰＢ７０３、ＰＢ７０４、ＰＢ７０７、ＰＢ７０５およびＰＢ７０６〕
これらの化合物を、以下の方法に従って合成した：
これらの化合物を、以下の方法に従って合成した：
【化79】
【0120】
〔１８〕
２－ブロモ－４－（３－ニトロフェニル）チアゾール。エタノール中のα－ブロモアセトフェノン６（４．８８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、イソチオシアン酸カリウム（３．８８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃に３時間加熱し、室温に冷却した。沈殿物をろ過し、冷エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体（１８）を氷酢酸（１０ｍＬ）に懸濁し、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ、３３％ＨＢｒ）を３０分かけて滴下した。添加後、混合物を一晩反応させた。反応物をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、固形物をろ過し、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（４０ｍＬ）で洗浄した。最後に、得られた白色粉末をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－ブロモチアゾール１９を白色粉末として収率７２％で得た（４．１０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【化80】
２－ブロモ－４－（３－ニトロフェニル）チアゾール。エタノール中のα－ブロモアセトフェノン６（４．８８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、イソチオシアン酸カリウム（３．８８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃に３時間加熱し、室温に冷却した。沈殿物をろ過し、冷エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体（１８）を氷酢酸（１０ｍＬ）に懸濁し、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ、３３％ＨＢｒ）を３０分かけて滴下した。添加後、混合物を一晩反応させた。反応物をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、固形物をろ過し、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（４０ｍＬ）で洗浄した。最後に、得られた白色粉末をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－ブロモチアゾール１９を白色粉末として収率７２％で得た（４．１０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【化81】
【0121】
〔２１〕
４－（３－アミノフェニル）－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）チアゾール－２－アミン。無水ジオキサン（０．２Ｍ）中の２－ブロモ－４－（３－ニトロフェニル）チアゾール１９（１．１５ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－アミン（２．３０ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を４８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質（２０）をメタノール（２０ｍＬ）に再溶解し、さらに１時間、Ｚｎ粉末（１．５６ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、６ｅｑ）および塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で処理した。反応物をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドでろ過した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、アニリン２１を収率６５％で黄色固体として得た（８２４．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ，２．１５（ｓ，３Ｈ）．２．３３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【化82】
４－（３－アミノフェニル）－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）チアゾール－２－アミン。無水ジオキサン（０．２Ｍ）中の２－ブロモ－４－（３－ニトロフェニル）チアゾール１９（１．１５ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－アミン（２．３０ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を４８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質（２０）をメタノール（２０ｍＬ）に再溶解し、さらに１時間、Ｚｎ粉末（１．５６ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、６ｅｑ）および塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で処理した。反応物をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドでろ過した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、アニリン２１を収率６５％で黄色固体として得た（８２４．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ，２．１５（ｓ，３Ｈ）．２．３３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【0122】
〔ＰＢ７０３〕
５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中のアニリン２１（８５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（７４．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムで精製した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，１００：０～９５：５）により、標題のスルホンアミドＰＢ７０３を黄色蛍光粉末として得た（２６．１ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ２．６８（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．７２（ｍ，１２Ｈ），３．０６（ｓ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ ４２．６，４４．２，４５．８，５１．８，５４．９，５７．５，１０２．４，１１６．４，１１９．３，１２０．３，１２０．５，１２２．８，１２４．１，１２９．３，１３０．１，１３１．０，１３１．１，１３１．４，１３１．６，１３６．１，１３７．２，１３９．１，１５１．４，１５３．２，１７０．９．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３５Ｎ６Ｏ２Ｓ２，５５１．２２５７；Ｆｏｕｎｄ：５５１．２２２５．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９９．１％；ｔＲ：４．３２分（方法 ｍａｕｒｏ ７）．
【化83】
５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中のアニリン２１（８５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、アルゴン下、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および塩化ダンシル（７４．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムで精製した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，１００：０～９５：５）により、標題のスルホンアミドＰＢ７０３を黄色蛍光粉末として得た（２６．１ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，４００ＭＨｚ）：δ ２．６８（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．７２（ｍ，１２Ｈ），３．０６（ｓ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２，１０１ＭＨｚ）：δ ４２．６，４４．２，４５．８，５１．８，５４．９，５７．５，１０２．４，１１６．４，１１９．３，１２０．３，１２０．５，１２２．８，１２４．１，１２９．３，１３０．１，１３１．０，１３１．１，１３１．４，１３１．６，１３６．１，１３７．２，１３９．１，１５１．４，１５３．２，１７０．９．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３５Ｎ６Ｏ２Ｓ２，５５１．２２５７；Ｆｏｕｎｄ：５５１．２２２５．ＨＰＬＣ（λ２５４）：純度 ９９．１％；ｔＲ：４．３２分（方法 ｍａｕｒｏ ７）．
【化84】
【0123】
〔２３ａ〕
３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）アニリン。無水ジオキサン（０．２Ｍ）中の２－ブロモ－４－（３－ニトロフェニル）チアゾール１９（８００．０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ－メチルピペラジン（１．１２ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を４８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質（２２ａ）をメタノール（２０ｍＬ）に再溶解し、さらに１時間、Ｚｎ粉末（１．５６ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、６ｅｑ）および塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で処理した。反応物をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドでろ過した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、アニリン２３ａを収率４１％で黄色固体として得た（３１４．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ２．２３（ｓ，３Ｈ）．２．４４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，４Ｈ）．
【化85】
３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）アニリン。無水ジオキサン（０．２Ｍ）中の２－ブロモ－４－（３－ニトロフェニル）チアゾール１９（８００．０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ－メチルピペラジン（１．１２ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を４８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質（２２ａ）をメタノール（２０ｍＬ）に再溶解し、さらに１時間、Ｚｎ粉末（１．５６ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、６ｅｑ）および塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で処理した。反応物をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドでろ過した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）に供し、アニリン２３ａを収率４１％で黄色固体として得た（３１４．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ２．２３（ｓ，３Ｈ）．２．４４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，４Ｈ）．
【0124】
〔２３ｂ〕
２－（４－（４－（３－アミノフェニル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール。無水ジオキサン（０．２Ｍ）中の２－ブロモ－４－（３－ニトロフェニル）チアゾール１９（１．１５ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ－ヒドロキシエチルピペラジン（２．０８ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を４８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質（２２ｂ）をメタノール（２０ｍＬ）に再溶解し、Ｚｎ粉末（１．５６ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、６ｅｑ）および塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で１時間処理した。次に、反応物をメタノールで希釈し、セライトのパッドでろ過した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製して、アニリン生成物２３ｂを黄色がかったオイルとして得た（２５０ｍｇ、収率２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ２．４５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．２．５７－２．５４（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）
【化86】
２－（４－（４－（３－アミノフェニル）チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール。無水ジオキサン（０．２Ｍ）中の２－ブロモ－４－（３－ニトロフェニル）チアゾール１９（１．１５ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｎ－ヒドロキシエチルピペラジン（２．０８ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を４８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質（２２ｂ）をメタノール（２０ｍＬ）に再溶解し、Ｚｎ粉末（１．５６ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、６ｅｑ）および塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で１時間処理した。次に、反応物をメタノールで希釈し、セライトのパッドでろ過した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製して、アニリン生成物２３ｂを黄色がかったオイルとして得た（２５０ｍｇ、収率２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ２．４５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．２．５７－２．５４（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）
【化87】
【0125】
〔ＰＢ７０４〕
Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中のアニリン２１（８５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアルゴン下溶液に、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および４－ペンチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（６６．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、標題のスルホンアミドＰＢ７０４を白色粉末として得た（５８．１ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，８Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１０１ＭＨｚ）：δ １４．３，２３．５，３１．９，３２．５，３６．６，４３．０，４６．０，５３．７，５５．７，５７．９，１０２．１，１１９．９，１２１．３，１２２．８，１２８．３，１２９．９，１３０．０，１３７．３，１３８．８，１４０．３，１４９．５，１５１．７，１７１．０．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ５Ｏ２Ｓ２，５２８．２４６１；Ｆｏｕｎｄ：５２８．２４３０．ＨＰＬＣ（λ２８０）：純度 ９８．２％；ｔＲ：５．２６分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【化88】
Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中のアニリン２１（８５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアルゴン下溶液に、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および４－ペンチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（６６．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、標題のスルホンアミドＰＢ７０４を白色粉末として得た（５８．１ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，８Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１０１ＭＨｚ）：δ １４．３，２３．５，３１．９，３２．５，３６．６，４３．０，４６．０，５３．７，５５．７，５７．９，１０２．１，１１９．９，１２１．３，１２２．８，１２８．３，１２９．９，１３０．０，１３７．３，１３８．８，１４０．３，１４９．５，１５１．７，１７１．０．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ５Ｏ２Ｓ２，５２８．２４６１；Ｆｏｕｎｄ：５２８．２４３０．ＨＰＬＣ（λ２８０）：純度 ９８．２％；ｔＲ：５．２６分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【0126】
〔ＰＢ７０７〕
Ｎ－（３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中のアニリン２３ａ（６０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアルゴン下溶液に、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および４－ペンチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（６６．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、標題のスルホンアミドＰＢ７０７を白色粉末として得た（７５．２ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２／ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，６Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２／ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１０１ＭＨｚ）δ １４．２，２３．２，３１．５，３２．１，３６．４，４６．２，４８．７，５４．８，１０３．３，１１９．５，１２０．９，１２２．９，１２７．９，１２９．７，１２９．９，１３６．９，１３７．８，１３８．８，１４９．５，１５１．９，１７２．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ２Ｓ２，４８５．２０３９；Ｆｏｕｎｄ：４８５．２００８．ＨＰＬＣ（λ２８０）：純度 ＞９９．９％；ｔＲ： ５．３６分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【化89】
Ｎ－（３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中のアニリン２３ａ（６０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアルゴン下溶液に、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および４－ペンチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（６６．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、標題のスルホンアミドＰＢ７０７を白色粉末として得た（７５．２ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２／ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，６Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２－ｄ２／ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１０１ＭＨｚ）δ １４．２，２３．２，３１．５，３２．１，３６．４，４６．２，４８．７，５４．８，１０３．３，１１９．５，１２０．９，１２２．９，１２７．９，１２９．７，１２９．９，１３６．９，１３７．８，１３８．８，１４９．５，１５１．９，１７２．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ２Ｓ２，４８５．２０３９；Ｆｏｕｎｄ：４８５．２００８．ＨＰＬＣ（λ２８０）：純度 ＞９９．９％；ｔＲ： ５．３６分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【0127】
〔ＰＢ７０８〕
Ｎ－（３－（２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中のアニリン２３ｂ（８５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアルゴン下溶液に、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および４－ペンチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（５３．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、標題のスルホンアミドＰＢ７０８を白色粉末として得た（１９．１ｍｇ、２０％）。１Ｈ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．６８（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，０．８Ｈｚ １Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１０１ＭＨｚ）δ １４．３，２３．５，３１．９，３２．５，３６．６，５３．７，５９．８，６１．２，１０３．５，１１９．９，１２１．３，１２３．２，１２８．４，１２９．９，１３０．２，１３７．４，１３８．３，１３９．３，１４９．８，１５２．３，１７２．５．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｓ２ ＋，５１５．２１４５；Ｆｏｕｎｄ：５１５．２１１３．ＨＰＬＣ（λ２８０）：純度 ＞９９．９％；ｔＲ：５．３０分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【化90】
Ｎ－（３－（２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）中のアニリン２３ｂ（８５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアルゴン下溶液に、無水トリエチルアミン（１．６ｅｑ）および４－ペンチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（５３．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、標題のスルホンアミドＰＢ７０８を白色粉末として得た（１９．１ｍｇ、２０％）。１Ｈ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．６８（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，０．８Ｈｚ １Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，１０１ＭＨｚ）δ １４．３，２３．５，３１．９，３２．５，３６．６，５３．７，５９．８，６１．２，１０３．５，１１９．９，１２１．３，１２３．２，１２８．４，１２９．９，１３０．２，１３７．４，１３８．３，１３９．３，１４９．８，１５２．３，１７２．５．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｓ２ ＋，５１５．２１４５；Ｆｏｕｎｄ：５１５．２１１３．ＨＰＬＣ（λ２８０）：純度 ＞９９．９％；ｔＲ：５．３０分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【化91】
【0128】
〔ＰＢ７０５〕
Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰＢ７０４（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌中の溶液に、ＴＥＡ（１０４．０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。次に、塩化アセチル（２８．０μＬ、０．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた。次に、反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、標題のスルホンアミドＰＢ７０５を白色粉末として得た（１１．２ｍｇ、９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．４８（ｍ，１５Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３２（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ １７２．４８，１７１．９９，１６０．５７，１５１．５０，１４８．５５，１３８．７８，１３７．９６，１３７．７４，１３１．１９，１３０．３２，１３０．１８，１３０．００，１２８．８３，１２８．１４，１１１．７６，５６．５９，５５．７９，５４．１１，４６．７９，４５．９３，３６．８６，３２．６２，３２．０２，２５．１５，２３．５４，２２．７１，１４．３４．ＨＰＬＣ（λ２８０）：純度 ＞９９．９％；ｔＲ：５．５７分（方法 ｍａｕｒｏ ３）。
【化92】
Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰＢ７０４（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌中の溶液に、ＴＥＡ（１０４．０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。次に、塩化アセチル（２８．０μＬ、０．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた。次に、反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、標題のスルホンアミドＰＢ７０５を白色粉末として得た（１１．２ｍｇ、９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．４８（ｍ，１５Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３２（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ １７２．４８，１７１．９９，１６０．５７，１５１．５０，１４８．５５，１３８．７８，１３７．９６，１３７．７４，１３１．１９，１３０．３２，１３０．１８，１３０．００，１２８．８３，１２８．１４，１１１．７６，５６．５９，５５．７９，５４．１１，４６．７９，４５．９３，３６．８６，３２．６２，３２．０２，２５．１５，２３．５４，２２．７１，１４．３４．ＨＰＬＣ（λ２８０）：純度 ＞９９．９％；ｔＲ：５．５７分（方法 ｍａｕｒｏ ３）。
【0129】
〔ＰＢ７０６〕
Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アクリルアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰＢ７０４（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌中の溶液に、ＴＥＡ（１０４．０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。次に、塩化アクリロイル（３５．０μＬ、０．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた。次に、反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、標題のスルホンアミドＰＢ７０６を白色粉末として得た（８．０ｍｇ、６．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．６，１２．７，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４０．１，５２．２，１３．６Ｈｚ，１１Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．７Ｈｚ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ １６７．１９，１６６．３９，１６０．８５，１５１．６２，１４８．６８，１３７．８７，１３７．６４，１３７．４５，１３２．０７，１３１．８５，１３１．２２，１３０．５９，１３０．４３，１３０．０１，１２９．７８，１２９．１５，１２８．５２，１２８．２０，１１２．４３，５７．０６，５５．７６，５４．０１，４５．９５，４５．８５，３６．８８，３２．６４，３１．９８，２３．５３，１４．３５．
ＨＰＬＣ（λ２８０）：純度＝９８．８％；ｔＲ：５．８０分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【化93】
Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アクリルアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰＢ７０４（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌中の溶液に、ＴＥＡ（１０４．０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。次に、塩化アクリロイル（３５．０μＬ、０．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を混合物に滴下添加し、出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間反応させた。次に、反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５）で精製し、標題のスルホンアミドＰＢ７０６を白色粉末として得た（８．０ｍｇ、６．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．６，１２．７，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４０．１，５２．２，１３．６Ｈｚ，１１Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．７Ｈｚ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ １６７．１９，１６６．３９，１６０．８５，１５１．６２，１４８．６８，１３７．８７，１３７．６４，１３７．４５，１３２．０７，１３１．８５，１３１．２２，１３０．５９，１３０．４３，１３０．０１，１２９．７８，１２９．１５，１２８．５２，１２８．２０，１１２．４３，５７．０６，５５．７６，５４．０１，４５．９５，４５．８５，３６．８８，３２．６４，３１．９８，２３．５３，１４．３５．
ＨＰＬＣ（λ２８０）：純度＝９８．８％；ｔＲ：５．８０分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【0130】
〔ＰＢ７００〕
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド。無水ＴＨＦ（０．０５Ｍ）中のＮ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）－５－（ジメチルアミノ）ナフタレン－１－スルホンアミド（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の溶液に、無水トリエチルアミン（４４μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）および塩化アクリロイル（１３μＬ、０．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。４Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、１０分間反応させた。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ、１００：０～８０：２０）で精製し、目的の化合物（１２ｍｇ、２２％）を得た。
１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４７（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １６３．０，１５７．８，１５１．２，１５０．１，１４８．３，１３６．０，１２９．７，１２９．５，１２９．４，１２９．３，１２９．０，１２８．６，１２７．６，１２５．９，１２３．６，１２３．３，１２３．０，１２２．２，１１９．５，１１５．１，１１３．３，１０７．４，７８．５，７８．４，５５．６，４５．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋，５３３．１３１２；Ｆｏｕｎｄ：５３３．１３０１．
ＨＰＬＣ（λ２８０）：純度 ９６．５％；ｔＲ：６．５１分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【化94】
Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド。無水ＴＨＦ（０．０５Ｍ）中のＮ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）－５－（ジメチルアミノ）ナフタレン－１－スルホンアミド（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の溶液に、無水トリエチルアミン（４４μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）および塩化アクリロイル（１３μＬ、０．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で反応させた。４Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、１０分間反応させた。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ、１００：０～８０：２０）で精製し、目的の化合物（１２ｍｇ、２２％）を得た。
１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４７（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １６３．０，１５７．８，１５１．２，１５０．１，１４８．３，１３６．０，１２９．７，１２９．５，１２９．４，１２９．３，１２９．０，１２８．６，１２７．６，１２５．９，１２３．６，１２３．３，１２３．０，１２２．２，１１９．５，１１５．１，１１３．３，１０７．４，７８．５，７８．４，５５．６，４５．１．ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｎ４Ｏ４Ｓ２ ＋，５３３．１３１２；Ｆｏｕｎｄ：５３３．１３０１．
ＨＰＬＣ（λ２８０）：純度 ９６．５％；ｔＲ：６．５１分（方法 ｍａｕｒｏ ３）．
【0131】
〔治療のための使用〕
小胞体（ＥＲ）は、タンパク質の折り畳みおよび成熟、ならびに細胞の恒常性維持を含む、複数の細胞機能を担う主要な小器官である。ＥＲストレスは、様々な因子によって活性化され、アンフォールドタンパク質応答（ＵＰＲ）を契機として、恒常性を回復したり、細胞死を活性化したりする。複数の研究により、ＥＲストレスとガンとの関連、特にＵＰＲの関与が明らかにされている。ＵＰＲは、がんの逆説的な微小環境を調整しており、それ自体は、がん治療に対する抵抗性メカニズムの一つであるとみられる。
小胞体（ＥＲ）は、タンパク質の折り畳みおよび成熟、ならびに細胞の恒常性維持を含む、複数の細胞機能を担う主要な小器官である。ＥＲストレスは、様々な因子によって活性化され、アンフォールドタンパク質応答（ＵＰＲ）を契機として、恒常性を回復したり、細胞死を活性化したりする。複数の研究により、ＥＲストレスとガンとの関連、特にＵＰＲの関与が明らかにされている。ＵＰＲは、がんの逆説的な微小環境を調整しており、それ自体は、がん治療に対する抵抗性メカニズムの一つであるとみられる。
【0132】
〔アンフォールドタンパク質応答制御因子ＧＲＰ７８／ＢｉＰ／ＨＳＰＡ５〕
小胞体（ＥＲ）内腔グルコース制御タンパク質７８（ＧＲＰ７８）は、小胞体ストレスセンサー（ＰＲＫＲ様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）、活性化転写因子６（ＡＴＦ６）およびイノシトール要求酵素１（ＩＲＥ１））と結合し、不活性型に維持することで、アンフォールドタンパク質応答（ＵＰＲ）シグナル制御因子として機能する。また、ＥＲに関連するカスパーゼ７およびカスパーゼ１２に結合し、それらの活性化を抑制する。小胞体ストレスがかかると、誤って折り畳まれたタンパク質との結合によって、ＧＲＰ７８が滴定される。これは、ＰＥＲＫおよびＩＲＥ１の二量体化に代表されるＵＰＲの引き金となり、それらの下流のシグナル伝達経路の活性化を引き起こし、翻訳の停止およびＥＲ関連タンパク質の分解（ＥＲＡＤ）につながる。ＵＰＲはまた、活性核型ＡＴＦ６（ＡＴＦ６（Ｎ））、ならびにＡＴＦ４およびスプライス型Ｘボックス結合タンパク質１（ＸＢＰ１ｓ）を生成し、これらは、ＹＹ１、核内転写因子Ｙ（ＮＦＹ）、ＴＦＩＩ－Ｉ、クロマチン修飾因子などの他の転写因子とともに機能し、ＥＲストレス応答性遺伝子のプロモーターに存在するＥＲストレス応答エレメント（ＥＲＳＥ）を活性化する。主なＵＰＲ応答は、ＧＲＰなどのＥＲ折り畳みタンパク質の転写を誘導して、ＥＲタンパク質の折り畳み能力を高め、ミトコンドリアのシャペロンＧＲＰ７５の転写を誘導することである。ストレスを受けた細胞は、ＧＲＰ７８およびＧＲＰ９４の細胞膜への再局在化を積極的に促進し、場合によってはそれらの分泌を促進し；これらの細胞はまた、ＧＲＰ７８の細胞質アイソフォーム（ＧＲＰ７８ｖａ）を代替的なスプライシングによって生成する。それにもかかわらず、ＵＰＲはまた、アポトーシス促進転写因子ＣＨＯＰの転写を誘導することもでき；そしてＧＲＰ７８からの遊離後、カスパーゼ７およびカスパーゼ１２が活性化され、それによってアポトーシスが引き起こされる。このように、ＵＰＲはストレスを受けた細胞における生存と細胞死とのバランスを調節し、ＧＲＰの上方制御は、細胞の恒常性維持を通して起こる主要な適応的保護作用を表している。ｅＩＦ２α、真核翻訳開始因子２α；Ｐ、リン酸化（Ｌｅｅ， Ａ． Ｇｌｕｃｏｓｅ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ： ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １４， ２６３－２７６ （２０１４）． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｃ３７０１）。
小胞体（ＥＲ）内腔グルコース制御タンパク質７８（ＧＲＰ７８）は、小胞体ストレスセンサー（ＰＲＫＲ様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）、活性化転写因子６（ＡＴＦ６）およびイノシトール要求酵素１（ＩＲＥ１））と結合し、不活性型に維持することで、アンフォールドタンパク質応答（ＵＰＲ）シグナル制御因子として機能する。また、ＥＲに関連するカスパーゼ７およびカスパーゼ１２に結合し、それらの活性化を抑制する。小胞体ストレスがかかると、誤って折り畳まれたタンパク質との結合によって、ＧＲＰ７８が滴定される。これは、ＰＥＲＫおよびＩＲＥ１の二量体化に代表されるＵＰＲの引き金となり、それらの下流のシグナル伝達経路の活性化を引き起こし、翻訳の停止およびＥＲ関連タンパク質の分解（ＥＲＡＤ）につながる。ＵＰＲはまた、活性核型ＡＴＦ６（ＡＴＦ６（Ｎ））、ならびにＡＴＦ４およびスプライス型Ｘボックス結合タンパク質１（ＸＢＰ１ｓ）を生成し、これらは、ＹＹ１、核内転写因子Ｙ（ＮＦＹ）、ＴＦＩＩ－Ｉ、クロマチン修飾因子などの他の転写因子とともに機能し、ＥＲストレス応答性遺伝子のプロモーターに存在するＥＲストレス応答エレメント（ＥＲＳＥ）を活性化する。主なＵＰＲ応答は、ＧＲＰなどのＥＲ折り畳みタンパク質の転写を誘導して、ＥＲタンパク質の折り畳み能力を高め、ミトコンドリアのシャペロンＧＲＰ７５の転写を誘導することである。ストレスを受けた細胞は、ＧＲＰ７８およびＧＲＰ９４の細胞膜への再局在化を積極的に促進し、場合によってはそれらの分泌を促進し；これらの細胞はまた、ＧＲＰ７８の細胞質アイソフォーム（ＧＲＰ７８ｖａ）を代替的なスプライシングによって生成する。それにもかかわらず、ＵＰＲはまた、アポトーシス促進転写因子ＣＨＯＰの転写を誘導することもでき；そしてＧＲＰ７８からの遊離後、カスパーゼ７およびカスパーゼ１２が活性化され、それによってアポトーシスが引き起こされる。このように、ＵＰＲはストレスを受けた細胞における生存と細胞死とのバランスを調節し、ＧＲＰの上方制御は、細胞の恒常性維持を通して起こる主要な適応的保護作用を表している。ｅＩＦ２α、真核翻訳開始因子２α；Ｐ、リン酸化（Ｌｅｅ， Ａ． Ｇｌｕｃｏｓｅ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ： ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １４， ２６３－２７６ （２０１４）． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｃ３７０１）。
【0133】
〔ＣＨＯＰ（Ｃ／－ＥＢＰ相同タンパク質）〕
ＣＨＯＰは、ＤＮＡ損傷誘導性転写産物３であり、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質としても知られ、ＤＤＩＴ３遺伝子によってコードされるアポトーシス促進転写因子である。
ＣＨＯＰは、ＤＮＡ損傷誘導性転写産物３であり、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質としても知られ、ＤＤＩＴ３遺伝子によってコードされるアポトーシス促進転写因子である。
【0134】
ＣＨＯＰは、小胞体ストレスの重要な担い手であり、ＥＲストレスに関連した細胞死の開始因子である。それゆえ、ＣＨＯＰは小胞体（ＥＲ）ストレスのマーカーとして一般的に使用されている（Ｃｅｒｅｚｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ＥＲ Ｓｔｒｅｓｓ Ｅｘｅｒｔ Ａｎｔｉ－Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ Ｏｖｅｒｃｏｍｅ ＢＲＡＦ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ （２０１６）， ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｃｅｌｌ．２０１６．０４．０１３）
【0135】
有利なことに、本発明者らは、本発明の化合物がＥＲストレス軸を標的とし、オートファジーおよびアポトーシスを同時に誘導することによって、特異的ながん細胞死を誘導することを証明した。
【0136】
したがって、一実施形態において、本発明は、初期小胞体ストレスを誘導するための、式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物に関する：
式中、
Ｒ１は、５－（ジメチルアミノ）ナフタレン基または４－ペンチルフェニル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、ＮＲ４Ｒ５から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキル、ＣＯＲ７から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、代替的に、任意に置換された窒素含有複素環を共に形成することができ、
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ７は、
・任意に置換された窒素含有複素環
・Ｏ－アルキル、ＮＨＣＯ－アルキル、ＮＨＣＯＯ－アルキル、ＣＯＯ－アルキル、ＮＨ－アルキル、ＮＨ－アルキル－ＯＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２、ＮＨ－アルキル－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ－アルキル－Ｎ（アルキル）２
・アルケニル
で任意に置換されたＣ１－Ｃ８アルキルから選択される。
【化95】
式中、
Ｒ１は、５－（ジメチルアミノ）ナフタレン基または４－ペンチルフェニル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、ＮＲ４Ｒ５から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキル、ＣＯＲ７から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、代替的に、任意に置換された窒素含有複素環を共に形成することができ、
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ７は、
・任意に置換された窒素含有複素環
・Ｏ－アルキル、ＮＨＣＯ－アルキル、ＮＨＣＯＯ－アルキル、ＣＯＯ－アルキル、ＮＨ－アルキル、ＮＨ－アルキル－ＯＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２、ＮＨ－アルキル－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ－アルキル－Ｎ（アルキル）２
・アルケニル
で任意に置換されたＣ１－Ｃ８アルキルから選択される。
【0137】
これらの化合物は、黒色腫細胞およびＮＣＩ－６０ヒト腫瘍細胞株においても強い有効性を示す。
【0138】
したがって、本発明に係るベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物は、患者のがんの治療に使用される。
【0139】
したがって、本開示は、それを必要とする患者に、上述の通りに定義される治療有効量のベンゼンスルホンアミドチアゾールを投与することを含む、がんを治療するための方法を提供する。
【0140】
本開示はまた、がんの治療のための、上述の通りに定義されるベンゼンスルホンアミドチアゾールの使用に関する。
【0141】
本開示はまた、がんの治療のための医薬品の製造における、上述の通りに定義されるベンゼンスルホンアミドチアゾールの使用に関する。
【0142】
本開示はまた、上述の通りに定義されるベンゼンスルホンアミドチアゾールを含む、がんの治療のための医薬組成物にも関する。
【0143】
用語「被験者」および「患者」は、がんに罹患しているヒトまたは動物を指す。好ましくは、患者はヒトである。
【0144】
疑義を避けるために、本明細書における「治療」への言及には、治癒的治療、緩和的治療および予防的治療への言及が含まれる。「治療」は、このような用語が適用される障害もしくは状態の回復、緩和、進行の抑制もしくは予防、またはこのような用語が適用される障害もしくは状態の１つ以上の症状の回復、緩和、進行の抑制もしくは予防を目的とする。
【0145】
本明細書における用語「がん」は、調節不能または調節不全の細胞増殖または細胞死によって特徴づけられる被験者の生理的状態を指す。用語「がん」には、固形腫瘍および液性がんが含まれる。
【0146】
一実施形態において、本発明は、がんの治療のために使用するための、式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物に関する：
式中
Ｒ１は、５－（ジメチルアミノ）ナフタレン基または４－ペンチルフェニル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、ＮＲ４Ｒ５から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキル、ＣＯＲ７から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、代替的に、任意に置換された窒素含有複素環を共に形成することができ、
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ７は、
・ 任意に置換された窒素含有複素環
・ Ｏ－アルキル、ＮＨＣＯ－アルキル、ＮＨＣＯＯ－アルキル、ＣＯＯ－アルキル、ＮＨ－アルキル、ＮＨ－アルキル－ＯＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２、ＮＨ－アルキル－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ－アルキル－Ｎ（アルキル）２
・ アルケニル
で任意に置換されたＣ１－Ｃ８アルキルから選択される。
【化96】
式中
Ｒ１は、５－（ジメチルアミノ）ナフタレン基または４－ペンチルフェニル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、ＮＲ４Ｒ５から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、窒素含有複素環で任意に置換されたアルキル、ＣＯＲ７から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、代替的に、任意に置換された窒素含有複素環を共に形成することができ、
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル－Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ７は、
・ 任意に置換された窒素含有複素環
・ Ｏ－アルキル、ＮＨＣＯ－アルキル、ＮＨＣＯＯ－アルキル、ＣＯＯ－アルキル、ＮＨ－アルキル、ＮＨ－アルキル－ＯＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２、ＮＨ－アルキル－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ－アルキル－Ｎ（アルキル）２
・ アルケニル
で任意に置換されたＣ１－Ｃ８アルキルから選択される。
【0147】
先に記載した置換基はすべて、この実施形態において網羅されている。
【0148】
一実施形態において、がんの治療のために使用するための、ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物は、以下の中から選択される：
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－モルホリノアセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）アセトアミド
・ ジエチル－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホルアミデート
・ ２－（（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）エタン－１－スルホン
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド
・ ５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド。
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－モルホリノアセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）アセトアミド
・ ジエチル－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホルアミデート
・ ２－（（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）エタン－１－スルホン
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）ヘキサンアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド
・ ５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド。
【0149】
別の実施形態において、がんの治療のために使用するための、ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物は、以下の中から選択される：
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。
・ Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。
・ ６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド。
・ ６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド。
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アクリルアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド。
・ Ｎ－（３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。
・ Ｎ－（３－（２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。
・ Ｎ－（５－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。
・ ６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド。
・ ６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド。
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド。
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アクリルアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド。
・ Ｎ－（３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。
・ Ｎ－（３－（２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド。
【0150】
好ましい実施形態において、がんの治療のために使用するための、ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物は、以下の中から選択される：
・ Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド。
・ Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミド
・ Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド。
【0151】
一実施形態において、患者は固形がんまたは液性がんに罹患している。
【0152】
一実施形態において、患者は、リンパ腫、白血病、造血がんなどの液性がんに罹患している。
【0153】
一実施形態において、患者は、皮膚がん（例えば、黒色腫、非黒色腫皮膚がん）、消化管カルチノイド腫瘍（例えば、絨毛がん、破壊性絨毛腺腫）、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん（例えば、非浸潤性乳管がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、非浸潤性小葉がん）、腎臓がん、自律神経節がん、食道がん、胃がん（Stomach and Gastric cancer）、子宮内膜がん、上部気道・消化器がん（Upper Aerodigestive cancer）、卵巣がん、大腸がん、肝臓がん、中枢神経系がん、膵臓がん、肺がん、尿路がん、軟部組織がん、胆道がん、甲状腺がん、胸膜がん（中皮腫がんを含む）、骨がん、唾液腺がんからなる群から選択される固形がんに罹患している。
【0154】
本発明者らは、黒色腫細胞株におけるＨＳＰＡ５の発現が、ＨＡ１５に対する感受性と相関することを証明した。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、化合物の有効性が、がん組織におけるＨＳＰＡ５の発現と相関していると考えている。
【0155】
複数のタイプのがんは、Ａ３７５細胞株における発現レベルを上回るＨＳＰＡ５発現レベルを有する（実施例９に例示するように）。化合物の有効性は、がん組織におけるＨＳＰＡ５発現と相関しているので、本発明に係る化合物の適用性および有効性は、自律神経節がん、食道がん、胃／胃がん（Stomach/Gastric cancer）、子宮内膜がん、上部気道・消化器がん、卵巣がん、大腸がん、肝臓がん、中枢神経系がん、膵臓がん、肺がん、尿路がん、軟部組織がん、胆道がん、甲状腺がん、胸膜がん（中皮腫がんを含む）、骨がん、唾液腺がんなどのＨＳＰＡ５発現レベルの高いがん細胞株に対して合理的に外挿することができる。
【0156】
したがって、一実施形態において、がんは、ＨＳＰＡ５を過剰発現しているがんである。
【0157】
一実施形態において、患者は、皮膚がん（例えば、黒色腫、非黒色腫皮膚がん）、食道がん、胃がん（gastric cancer）、消化管カルチノイド腫瘍（例えば、絨毛がん、破壊性絨毛腺腫）、胃がん（stomach cancer）、前立腺がん、結腸がんおよび乳がん（例えば、非浸潤性乳管がん、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、非浸潤性小葉がん）からなる群より選択される固形がんに罹患している。
【0158】
好ましい実施形態によれば、本発明に従って治療されるがんは、胃がん（stomach and gastric cancer）、食道がんまたは皮膚がん、好ましくは皮膚黒色腫である。
【0159】
一実施形態において、皮膚がん、好ましくは黒色腫の治療のために使用するためのベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物は、以下の中から選択される：
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）カルバメート。
・ ５－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸エチル
・ ６－アセトアミド－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバメート
・ ４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ（ナプタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ブタンアミド
・ ５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－メチルチアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド。
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－モルホリノアセトアミド。
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ １－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）アセトアミド。
・ ジエチル－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホルアミデート
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）エタン－１－スルホン。
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－メトキシフェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ ２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）カルバメート。
・ ５－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸エチル
・ ６－アセトアミド－Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド
・ ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバメート
・ ４－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ（ナプタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ブタンアミド
・ ５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（２－メチルチアゾール－４－イル）フェニル）ナフタレン－１－スルホンアミド。
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－モルホリノアセトアミド。
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
・ １－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）アセトアミド
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）アセトアミド。
・ ジエチル－（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホルアミデート
・ Ｎ－（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）－４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
・ ２－（（２－（（４－（３－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）エタン－１－スルホン。
【0160】
さらに好ましい実施形態において、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド、２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミドまたはＮ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミドは、皮膚がん、好ましくは黒色腫の治療のために使用される。
【0161】
さらに好ましい実施形態において、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド、２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド ６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミドまたはＮ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミドは、皮膚がん、好ましくは黒色腫を治療するために使用される。
【0162】
別の好ましい実施形態において、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド、２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミドまたはＮ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミドは、胃がん（stomach and gastric cancer）および／または食道がんを治療するために使用される。
【0163】
さらに好ましい実施形態において、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド、２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（４－メトキシ－３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（３－（（４－ペンチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド、Ｎ－（３－（２－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）チアゾール－４－イル）フェニル）－４－ペンチルベンゼンスルホンアミドまたはＮ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－（４－（３－（Ｎ－（（４－ペンチルフェニル）スルホニル）アセトアミド）フェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミドは、胃がん（stomach and gastric cancer）および／または食道がんを治療するために使用される。
【0164】
本発明の文脈において使用される化合物は、任意の適切な経路で投与することができる。当業者は、対応する投与量と同様に、どの投与経路を使用すべきかを知っている。本発明の文脈において有用な化合物は、典型的には、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）投与により投与される。
【0165】
以下の図および実施例により、本発明をさらに説明する。しかしながら、これらの実施例および図は、本発明の範囲を限定するものとしていかなる意味においても解釈されるべきではない。
【0166】
〔実施例〕
〔実施例１：ＨＡ１５に対する安定性の改善〕
本発明の化合物は、ＨＡ１５よりも高い化学的安定性を示す。代表例として、化合物ＰＢ７０４は、以下の条件下で完全な安定性を示す：ＰＢＳ（ｐＨ７．４）、２０％ＤＭＳＯ、２４時間；ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）、２４時間；ＰＢＳ（ｐＨ７．４）、２０％ＤＭＳＯ、２４時間、８０℃。一方、ＨＡ１５は後者の条件下で部分的な分解を示す。
〔実施例１：ＨＡ１５に対する安定性の改善〕
本発明の化合物は、ＨＡ１５よりも高い化学的安定性を示す。代表例として、化合物ＰＢ７０４は、以下の条件下で完全な安定性を示す：ＰＢＳ（ｐＨ７．４）、２０％ＤＭＳＯ、２４時間；ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）、２４時間；ＰＢＳ（ｐＨ７．４）、２０％ＤＭＳＯ、２４時間、８０℃。一方、ＨＡ１５は後者の条件下で部分的な分解を示す。
【0167】
〔実施例２：ＨＡ１５に対する溶解性の改善〕
本発明の化合物は、ＨＡ１５よりも高い水溶性を示す。以下の表は、ＨＡ１５および本発明のいくつかの化合物の水溶性の例を示している。
本発明の化合物は、ＨＡ１５よりも高い水溶性を示す。以下の表は、ＨＡ１５および本発明のいくつかの化合物の水溶性の例を示している。
【表2】
【0168】
〔実施例３：ＨＡ１５に対する曝露の改善〕
本発明の化合物は、マウスにおいてＨＡ１５よりも増大した曝露を証明する。以下の表は、ＨＡ１５と比較した本発明のいくつかの化合物のＡＵＣの例を示している。
本発明の化合物は、マウスにおいてＨＡ１５よりも増大した曝露を証明する。以下の表は、ＨＡ１５と比較した本発明のいくつかの化合物のＡＵＣの例を示している。
【表3】
【0169】
〔実施例４：ＨＡ１５に対する半減期の改善〕
本発明の化合物は、マウスにおいてＨＡ１５よりも長い半減期を示す。以下の表は、ＨＡ１５と比較した本発明のいくつかの化合物のＡＵＣの例を示している。
本発明の化合物は、マウスにおいてＨＡ１５よりも長い半減期を示す。以下の表は、ＨＡ１５と比較した本発明のいくつかの化合物のＡＵＣの例を示している。
【表4】
【表5】
【0170】
〔実施例５：Ａ３７５黒色腫細胞の細胞生存率に対する本発明に係る化合物の効果〕
細胞生存率は、異なる細胞のサンプルにおいて生存している細胞数を測定することにより評価した。細胞生存率の測定は、トリパンブルー排除法を用いた細胞のカウントによって行った。結果は、１００％値に関連付けられた、陰性対照に相当するＤＭＳＯ存在下での生存細胞数に対する、相対的な生存細胞数のパーセンテージで表した。
細胞生存率は、異なる細胞のサンプルにおいて生存している細胞数を測定することにより評価した。細胞生存率の測定は、トリパンブルー排除法を用いた細胞のカウントによって行った。結果は、１００％値に関連付けられた、陰性対照に相当するＤＭＳＯ存在下での生存細胞数に対する、相対的な生存細胞数のパーセンテージで表した。
【0171】
４８時間での生存率を測定した。これらの化合物について異なる用量を試験した（１０μＭ；５μＭおよび１μｍ）。
【表6】
【0172】
本発明に係る化合物は、黒色腫細胞の生存率に影響を与える。
【0173】
〔実施例６：ＮＣＩ－６０ヒト腫瘍細胞株スクリーニング〕
米国国立がん研究所のＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐｒｏｇｒａｍである、ＤＴＰ－ＮＣＩ－６０ヒト腫瘍細胞株スクリーニングは、ＰＢ化合物の潜在的な抗がん活性のスクリーニングに使用されている。このスクリーニング操作は、白血病、黒色腫、ならびに肺がん、大腸がん、脳腫瘍、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、および腎がんを代表する、６０種類の異なるヒト腫瘍細胞株を使用している。
米国国立がん研究所のＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐｒｏｇｒａｍである、ＤＴＰ－ＮＣＩ－６０ヒト腫瘍細胞株スクリーニングは、ＰＢ化合物の潜在的な抗がん活性のスクリーニングに使用されている。このスクリーニング操作は、白血病、黒色腫、ならびに肺がん、大腸がん、脳腫瘍、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、および腎がんを代表する、６０種類の異なるヒト腫瘍細胞株を使用している。
【0174】
化合物は、６０個の細胞パネルに対して１用量で評価され、その後、最も活性の高い化合物について５つの濃度レベルで評価された。
【0175】
１用量データは、処理された細胞の増殖パーセントの平均グラフとして報告され、５用量アッセイからの平均グラフと同様の外観となる。１用量アッセイについて報告される数値は、薬剤無添加の対照に対する増殖であり、時間ゼロの細胞数に対する増殖である。これにより、増殖阻害（０～１００の値）および致死（０未満の値）の両方を検出することができる。これは５用量アッセイと同じである。
【0176】
例えば、１００の値は、増殖阻害がないことを意味する。４０の値は、６０％の増殖阻害を意味する。０の値は、実験期間中に正味の増殖がないことを意味する。－４０の値は、４０％の致死を意味する。－１００の値は、すべての細胞が死滅したことを意味する。
【表7】
【0177】
本発明に係る化合物は、ＮＣＩ－６０ヒト腫瘍細胞株に対してＨＡ１５よりも強い有効性を示す。
【0178】
〔実施例７：ＥＲストレスマーカー（ＣＨＯＰ）に対する本発明に係る化合物の作用〕
飢餓状態のＡ３７５黒色腫細胞、Ｋｙｓｅ ７０、ＳＨ１０ＴＣおよびＫＡＴＯ ＩＩＩを、標記化合物で２４時間または４８時間処理した。その後、細胞を溶解し、溶解液を、ＥＲストレスマーカー抗体としてＣＨＯＰを用いたウェスタンブロットによって分析した。
飢餓状態のＡ３７５黒色腫細胞、Ｋｙｓｅ ７０、ＳＨ１０ＴＣおよびＫＡＴＯ ＩＩＩを、標記化合物で２４時間または４８時間処理した。その後、細胞を溶解し、溶解液を、ＥＲストレスマーカー抗体としてＣＨＯＰを用いたウェスタンブロットによって分析した。
【表8】
【表9】
【0179】
本発明に係る化合物は、ＥＲストレスマーカーＣＨＯＰを標的としてＥＲストレスを増加させることにより、がん細胞を死滅させる。
【0180】
〔実施例８：Ａ３７５細胞における２４時間／４８時間（１０％ＳＶＦ）におけるＩＣ５０の決定〕
Ａ３７５黒色腫細胞において、本発明に係る化合物のＩＣ５０を、ＨＡ１５と比較した：飢餓状態のＡ３７５黒色腫細胞を、標記化合物によって２４にわたって処理した。細胞を、その後、ブルートリパン排除法を用いて細胞をカウントした。結果を以下の表に示す。
Ａ３７５黒色腫細胞において、本発明に係る化合物のＩＣ５０を、ＨＡ１５と比較した：飢餓状態のＡ３７５黒色腫細胞を、標記化合物によって２４にわたって処理した。細胞を、その後、ブルートリパン排除法を用いて細胞をカウントした。結果を以下の表に示す。
【表10】
【0181】
これらの結果から、本発明に係る化合物は、がんの治療、特に黒色腫細胞に対して活性を有する、ＷＯ２０１４０７２４８６に記載されているベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物であるＨＡ１５よりも有利に優れたＩＣ５０を有することが示された。
【0182】
〔実施例９：正常線維芽細胞におけるＨＡ１５と比較した、２４時間でのＦＨＮにおける本発明に係る化合物の毒性〕
正常ヒト線維芽細胞（ＦＨＮ）を、Ａ３７５細胞（実施例４）で決定したＩＣ５０の濃度またはＩＣ５０の１０倍の濃度で、標記化合物で２４時間処理した。その後、ブルートリパン排除法を用いて細胞をカウントした。「ＯＫ」は、その化合物に毒性がないことを意味する。
正常ヒト線維芽細胞（ＦＨＮ）を、Ａ３７５細胞（実施例４）で決定したＩＣ５０の濃度またはＩＣ５０の１０倍の濃度で、標記化合物で２４時間処理した。その後、ブルートリパン排除法を用いて細胞をカウントした。「ＯＫ」は、その化合物に毒性がないことを意味する。
【表11】
【0183】
これらの結果は、本発明に係る新しいＨＡ１５－誘導体は、正常なヒト線維芽細胞に対して毒性を示さないことを示しており、これは、ＨＡ１５に対して著しく改善された抗増殖効果を考慮すると驚くべき効果である。
【0184】
〔実施例１０：ＨＳＰＡ５発現レベルと化合物の有効性との相関性〕
本発明者らは、黒色腫細胞株におけるＨＳＰＡ５の発現がＨＡ１５に対する感受性と相関することを証明した。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、化合物の有効性ががん組織におけるＨＳＰＡ５の発現と相関していると考えている。
本発明者らは、黒色腫細胞株におけるＨＳＰＡ５の発現がＨＡ１５に対する感受性と相関することを証明した。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、化合物の有効性ががん組織におけるＨＳＰＡ５の発現と相関していると考えている。
【0185】
以下の表に示されるように、複数の種類のがんがＡ３７５以上のＨＳＰＡ５発現レベルを有する。化合物の有効性は、がん組織におけるＨＳＰＡ５発現と相関しているので、本発明に係る化合物の適用性および有効性は、表で引用したすべての適応症に合理的に外挿できる。
【表12】
【0186】
したがって、本発明に係る化合物は、ＨＳＰＡ５を標的として特異的ながん細胞死を誘導することができ、様々なスペクトルのがんの将来の治療に有用である。
【0187】
〔実施例１１：ＨＡ１５に対する本発明に係る化合物の毒性〕
〔Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）細胞数増殖アッセイ〕
簡単に言えば、Ｎｕｃｌｉｇｈｔ Ｇｒｅｅｎ Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ（ｐｕｒｏ）（ｒｅｆ．４６２４）で形質転換したＡ３７５黒色腫細胞を、ＤＭＥＭ１０％ＳＶＦ培地中、２６，０００細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレートに播種した。細胞を１６時間飢餓状態にした後、指示濃度の異なる化合物および１／３００に希釈した１ｍｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウムで処理した。細胞は７２時間、ＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標） Ｓ３ Ｌｉｖｅ－Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍを用いて発現をモニターしながらインキュベートした。アッセイのパラメーターは、使用した対物レンズは２０倍；チャンネル選択：フェーズ＋蛍光（赤色８００ｍｓおよび緑色４００ｍｓ）、スキャンは２時間ごとの間隔で実行された。細胞生存率は、対照条件と比較して、以下の式で求めた：緑色物体総面積（μｍ２／画像）／赤色物体総面積（μｍ２／画像）。
〔Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）細胞数増殖アッセイ〕
簡単に言えば、Ｎｕｃｌｉｇｈｔ Ｇｒｅｅｎ Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ（ｐｕｒｏ）（ｒｅｆ．４６２４）で形質転換したＡ３７５黒色腫細胞を、ＤＭＥＭ１０％ＳＶＦ培地中、２６，０００細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレートに播種した。細胞を１６時間飢餓状態にした後、指示濃度の異なる化合物および１／３００に希釈した１ｍｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウムで処理した。細胞は７２時間、ＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標） Ｓ３ Ｌｉｖｅ－Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍを用いて発現をモニターしながらインキュベートした。アッセイのパラメーターは、使用した対物レンズは２０倍；チャンネル選択：フェーズ＋蛍光（赤色８００ｍｓおよび緑色４００ｍｓ）、スキャンは２時間ごとの間隔で実行された。細胞生存率は、対照条件と比較して、以下の式で求めた：緑色物体総面積（μｍ２／画像）／赤色物体総面積（μｍ２／画像）。
【0188】
結果を図１に示す。この図は、ＨＡ１５に対して、本発明に係る化合物であるＰＢ６２８が、より低いＩＣ５０を示している。したがって、ＰＢ６２８はＨＡ１５よりも低濃度で有効である。
【0189】
〔正常ヒト細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ毒性試験〕
正常ヒト黒色腫細胞および正常ヒト線維芽細胞は、上述のように調製し、維持した。ニースＣＨＵ病院で転移性黒色腫と診断された患者由来の手術廃棄物から新鮮な滅菌された組織を得て、既報（Ｃｅｒｅｚｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６）の通りに処理した。簡単に言えば、生体を解剖し、コラゲナーゼＡ（０．３３ Ｕ／ｍＬ）、ディスパーゼ（０．８５ Ｕ／ｍＬ）、およびＤＮａｓｅ Ｉ（１４４Ｕ／ｍＬ）を用いて３７℃で急速振盪しながら１～２時間消化した。大きな残屑は、７０ｍｍの細胞ストレーナーで濾過して除去した。本研究に参加した各患者から書面によるインフォームド・コンセントを得て、本研究は病院倫理委員会の承認を得た（ニースホスピタルセンターおよびニースソフィアアンティポリス大学、ニース、フランス、第２１０－２９９８号）。
正常ヒト黒色腫細胞および正常ヒト線維芽細胞は、上述のように調製し、維持した。ニースＣＨＵ病院で転移性黒色腫と診断された患者由来の手術廃棄物から新鮮な滅菌された組織を得て、既報（Ｃｅｒｅｚｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６）の通りに処理した。簡単に言えば、生体を解剖し、コラゲナーゼＡ（０．３３ Ｕ／ｍＬ）、ディスパーゼ（０．８５ Ｕ／ｍＬ）、およびＤＮａｓｅ Ｉ（１４４Ｕ／ｍＬ）を用いて３７℃で急速振盪しながら１～２時間消化した。大きな残屑は、７０ｍｍの細胞ストレーナーで濾過して除去した。本研究に参加した各患者から書面によるインフォームド・コンセントを得て、本研究は病院倫理委員会の承認を得た（ニースホスピタルセンターおよびニースソフィアアンティポリス大学、ニース、フランス、第２１０－２９９８号）。
【0190】
正常ヒト線維芽細胞（ＦＨＮ）および正常ヒト黒色腫細胞（ＭＨＮ）を、それぞれＤＭＥＭ１０％ＳＶＦ培地中３５，０００細胞／ウェル、またはカスケード培地中１００，０００細胞／ウェルで１２ウェルプレートにプレーティングした。翌日、細胞を指示濃度の薬剤で処理した。４８時間後、細胞を回収し、トリパンブルー法でカウントした。
【0191】
結果を図２に示す。この図において証明されているように、ＰＢ６２８は、特に線維芽細胞において、そのＩＣ５０より１０倍高い濃度で毒性を示さない。
【0192】
したがって、本発明に係る化合物は、ＨＡ１５よりも低用量で有効であり、毒性も低い。
【図面の簡単な説明】
【0193】
【図1】
【図2】
【国際調査報告】